铜绿假单胞菌感染，抗菌药选用有讲究
原创 白萝卜蔡 医学界呼吸频道 收录于话题 #高分病例 37个
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阿奇霉素属于大环内酯类抗菌药物之一，这类药物常用于治疗肺炎链球菌等革兰氏阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道感染和软组织感染。对嗜肺军团菌、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、幽门螺杆菌（克拉霉素）及部分立克次体也有效[1]。但同时这类药物（尤其是阿奇霉素）因其独特的抗菌外作用，越来越受到了临床的青睐。
案例
1.基本信息
患者男，56岁，因“反复浮肿3+年，反复咳嗽2+年”于2021年8月27日入我院；
2.现病史
3+年前患者无明显诱因出现双下肢浮肿，逐渐蔓延至颜面部、眼睑，伴泡沫尿，无恶心、呕吐，无血尿、尿痛等症状，后到我院就诊，经肾脏穿刺病理检查考虑“肾病综合症（微小病变性肾病）”，经积极保肾排毒、抑制免疫、降低尿蛋白等治疗好转后出院，院外长期口服“泼尼松片、百令胶囊”等药物治疗。
2+年前患者因反复出现咳嗽、咳痰，痰不易咳出，多次就诊我院肾内科及呼吸内科，期间诊断支气管炎并反复使用抗生素。
2020年12月，患者因“受凉后再次出现咳嗽、咳痰，为黄色脓痰，易咳出”而住院，期间痰液检出铜绿假单胞菌，同时复查尿常规、生化提示病情复发，经予以甲泼尼龙、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶等对症治疗好转后出院，继续口服左氧氟沙星（0.2g bid×1周）及泼尼松片治疗。
2021年8月17日，门诊复查血常规示WBC 11.19×109/L、N% 70.8%。建议醋酸泼尼松片逐渐减量至12.5mg/d。
3.否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病史；否认“肝炎、伤寒、结核”等传染病史，对“磺胺”类药物过敏，否认食物过敏史。
4.入院查体：T 36.3℃，P 93次/分，R 20次/分，BP 118/76mmHg，神志清楚，颜面眼睑无浮肿，睑结膜、甲床无苍白，咽无充血，双扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，双肺可闻及明显湿性啰音，心率93次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩击痛，肋脊点、肋腰点及双输尿管点无压痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
5.辅助检查：
血常规：WBC 11.34×109/L，N# 8.16×109/L，N% 72.0%，L% 18.7%，Hb 158g/L；
24小时尿蛋白定量0.12g/24h：尿β2微球蛋白0.35mg/L。
ESR 77 mm/h：
电解质：钾3.34mmol/L；
葡萄糖3.45mmol/L；
六色淋巴细胞亚群（TBNK）：CD4/CD8比值0.68 ↓，B淋巴细胞百分比1.48% ↓，B淋巴细胞绝对计数29.96×106/L ↓，其余无异常；
粪便常规、癌胚抗原、糖类抗原CA72-4、甲功三项、肝功能、肾功、血脂、心肌酶、C反应蛋白、血β2微球蛋白、尿常规、尿本周氏蛋白测定、类风湿因子、抗“O”、HIV初筛试验、丙肝抗体、梅毒抗体及滴度、细胞7因子、免疫全套、抗核抗体ANA均未见明显异常。
胸部CT示：1.支气管炎并双肺感染，建议系统治疗后复查。2.心影形态、大小、密度无明显异常。
图1 （8/28 肺部CT截图）
心脏彩超：左房轻度增大；二尖瓣轻度关闭不全；三尖瓣轻度关闭不全；肺动脉高压（轻度）；左心收缩功能正常，舒张功能减退。
心电图：窦性心律、正常心电图。
6.入院诊断：1、原发性肾病综合征（微小病变性肾病）；2、支气管炎并双肺感染。
7.入院检查治疗
8/28-8/30：头孢噻肟2g q8h ivgtt、乙酰半胱氨酸泡腾片、百令胶囊、培哚普利叔丁胺片、阿法骨化醇软胶囊治疗，期间患者仍咳嗽，咳黄色粘痰，双肺可闻及湿性啰音，较前无改善。
9/1-9/3：头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0g ivgtt q8h，行支气管镜检查：双侧支气管正常。肺泡灌洗液、痰液均检出铜绿假单胞菌（非多重耐药菌），抗酸染色涂片阴性。患者咳嗽、咳痰情况较前缓解。
表1
9/4-9/12：更换为头孢他啶2.0g q12h ivgtt患者咳嗽、咳痰较前进一步减少，双肺啰音较前减少，其中左肺明显减少。复查肺部CT：慢性支气管炎、肺气肿并双肺感染。此次复查较前稍有吸收减少。
9/14-9/18：患者仍有咳嗽、咳少量白色粘痰，双肺仍可闻及少量湿性啰音，无明显改善。增加吸入用布地奈德混悬液、茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂改善肺功能。真菌G实验阴性。给予美沙拉嗪+泼尼松30mg口服，效果差。
9/19：因持续咳嗽、咳痰，治疗后未达到痊愈，邀请临床药师制定后续抗感染治疗方案。会诊意见：
1.患者病情获悉：目前的检查未提示存在侵袭性念珠菌肺炎、侵袭性曲霉菌肺炎可能，考虑铜绿假单胞菌肺炎可能性大。头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶已经治疗超过2周，患者呼吸道症状已明显好转，但未痊愈，结合患者既往曾检出PA，考虑患者症状与PA慢性感染有关，患者目前无禁忌，建议予以阿奇霉素片0.25g一周三次服用，以抑制PA生物被膜形成，同时减少气道分泌物，该药可长期服用（目前研究显示3-12个月安全性佳），期间注意胃肠道反应，检测肝功能。
2.不排除其他病原感染可能，建议必要时行肺穿组织培养，真菌GM血清试验、隐球菌荚膜抗原检测，肺泡灌洗液mNGS检测，以明确诊断病原体，期间避免使用白蛋白、球蛋白制剂、半合成青霉素类抗菌药物。
9/20-9/23：患者偶有咳嗽，咳极少量白色粘痰，双肺未闻及明显干湿性啰音。肺部CT提示支气管炎征象。
9/24患者出院，院外继续口服阿奇霉素0.25g/d，一周三次。
表2 住院期间及随访期间感染标志物检查变化趋势
出院后患者每月门诊随访一次，期间无明显咳嗽、咳痰、腹痛腹泻，复查肝功能谷丙转氨酶、胆红素无异常。
2022年2月23日复查胸部CT：慢性支气管炎征象。告知患者停止继续服用阿奇霉素，继续服用泼尼松片治疗。
图2 （2022.2.23肺部CT截图）
讨论
1.PA是条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植，感染多继发于免疫功能低下的患者。当这些患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能。PA感染的高危因素：（1）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管。（2）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；（3）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、囊性纤维化；（4）长期住院，尤其是ICU；（5）曾长期使用三代头孢菌素、碳青霉烯类或含酶抑制剂青霉素等抗菌药物[3]。
2.PA菌生物被膜的形成，对内部细菌起到保护作用，以此抵御外来物入侵，是抗菌药物难以发挥作用，从而造成感染慢性化，难以清除。大环内酯类药物通过抑制铜绿假单胞菌自诱导物的产生，阻断了群感效应，进而抑制了生物被膜的形成及毒性因子的释放[2]。
3.2014年《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》指出，抑制生物被膜的形成也有助于慢性PA感染的治疗。大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、阿奇看素和罗红霉素等自身没有抗PA的作用，但都能抑制生物被膜的形成，同时可增强吞噬细胞的吞噬作用，其中以阿奇霉素的作用最强。但这些药物的临床疗效究竟如何，其最适当的剂量和疗程是多少，长期使用的不良反应如何以及对细菌耐药的影响等，还需要进一步的研究结果证实[3]。
4.阿奇霉素的使用疗程。2017年《欧洲成人支气管扩张症治疗指南》中推荐每年急性加重≥3次患者可应用长期抗菌药物治疗(≥3个月)，有慢性铜绿假单胞菌感染者推荐吸入抗菌药物治疗如多黏菌素等，而对吸入药物有禁忌、不耐受、不可行者，推荐大环内酯类药物（阿奇霉素、红霉素)，若吸入抗菌药物仍频繁加重者，推荐加用大环内酯类药物或替换原吸入药物，同时应关注其腹泻及耐药等不良反应[4]。
2021年《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识》推荐接受（≥3月）口服小剂量大环内酯类抗菌药物治疗，阿奇霉素的不良反应发生率可能与剂量有关，建议起始剂量为250mg（3次/周至1次/d），然后根据临床疗效和不良反应时间调整或停药[5]。
2020年英国胸科协会（BTS）发布的成人呼吸系统疾病长期大环内酯类药物应用指南中，推荐哮喘患者治疗6-12个月；每周3次使用阿奇霉素250mg的起始剂量可将副作用降至最低。
5.长期使用使用阿奇霉素需要注意患者是否胃肠道不适，警惕其心脏毒性，询问是否有心脏病史、低血钾值，脉率减慢，脉率缓慢、家族性猝死史或已知的Q-T间隔延长。使用药物之后需要随访肝功能[6]。
小结：
案例中的患者虽无结构性肺疾病如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病，但存在铜绿假单胞菌慢性感染，时有急性发作，此次入院使用敏感抗菌药物后症状能缓解，但达不到痊愈，综合相关循证医学证据后，建议给予小剂量阿奇霉素治疗，随后患者症状得到了进一步的缓解，并且随访的6个月内未出现支气管炎急性发作，肺部病灶也得到了吸收减少，期间未发生明显胃肠道不适、肝功能损害，证明了小剂量阿奇霉素治疗PA慢性感染的可行性，为临床治疗铜绿假单胞菌下呼吸道慢性感染提供了参考。
参考文献：
[1]Zarogoulidis P , Papanas N , Kioumis I , et al. Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2012, 68(5):479-503.
[2]董颖,程思珺,金丽媛,等. 铜绿假单胞菌的群感效应及大环内酯类药物的临床治疗研究进展[J]. 国际呼吸杂志,2020,40(12):936-939. DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20191201-01694.
[3]中华医学会呼吸病学分会感染学组. 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2014(1). DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2014.01.005.
[4]POLVERINO, EVA, GOEMINNE, PIETER C., MCDONNELL, MELISSA J., et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis[J]. The European respiratory journal :,2017,50(3). DOI:10.1183/13993003.00629-2017.
[5]支气管扩张症专家共识撰写协作组,中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2021(4). DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200617-00717.
[6]D Smith, Rand I D , Addy C L , et al. British Thoracic Society guideline for the use of long-term macrolides in adults with respiratory disease[J]. Thorax, 75(5):370-404.
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：白萝卜蔡
审核专家：孙丹雄
责任编辑：戴戴 章丽
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