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李颜实验室

PI简介：

李颜博士，2007-2012年在麻省理工学院-新加坡联盟攻读博士学位；2012-2016年在法国巴斯德研究所完成博士后训练， 2016-2018年任助理研究员；2018年获“登峰人才计划”支持，受聘为南京大学教授、医药生物技术国家重点实验室/国家遗传工程小鼠资源库研究员，在模式动物研究所成立课题组；2019年受聘为博导，获得国家重点研发计划青年项目首席（原青年973首席），江苏省“双创人才“及”特聘教授“；2020年获得江苏省”双创团队领军人才；2021年获得国家”优青”；2022年任模式动物研究所教工党组书记；2023年任模式动物研究所所长，同年获得“南京大学青年五四奖章”。主要研究成果发表在Cell，Nature Methods，Nature Cancer，Science Advances，ACS Nano等期刊，多次受邀在国际大会报告，获多项国际国内专利并转化一项。现任国际人源化小鼠大会科学委员会成员、中国细胞生物学会免疫细胞分会委员、中国抗癌协会肿瘤免疫代谢分会委员、江苏省细胞与发育生物学学会理事、Frontiers in Immunology人源化小鼠专刊副主编，为PNAS，Nature Communications等期刊审稿人。

联系方式：

办公室：025-58500960
实验室：025-58500959
研究所邮箱：yanli@nicemice.cn
南大邮箱：yanli@nju.edu.cn

9000万年前，灵长类与啮齿类动物分道扬镳，在进化树上走向了不同的分支。如今，我们却仍然依赖啮齿类动物来模拟和理解人类自身。巨大的物种差异，导致基于小鼠等实验动物所设计和验证的药物，仅有不足一成最终通过临床测试。因此，我们实验室致力于利用通过嵌合人体基因、细胞、组织到免疫缺陷的小鼠模型中，构建新型人源化小鼠模型，从而跨越物种障碍直接在小鼠中揭示人类疾病发生规律，以及开发相应的治疗手段。实验室目前正在进行的有以下四个研究方向：

李颜实验室

一、人体造血系统谱系发育与功能

造血干细胞移植入免疫缺陷小鼠体内后，可体内重建出包括T细胞和B细胞在内的多种人免疫细胞亚群，是替代人体研究造血系统的关键工具。然而，有多种人细胞亚群无法有效在人源化小鼠中重建，导致其对应的发育和功能研究无法进行，例如红细胞、粒细胞等。因此我们开发了新的小鼠品系与技术手段，来促进这些细胞在小鼠体内的发育，并探索人鼠造血系统的异同。例如：

1、我们在人源化小鼠中重建人最大免疫细胞亚群——嗜中性粒细胞，结合临床样本对肿瘤相关免疫抑制性嗜中性粒细胞的本质和来源进行研究，以及研究嗜中性粒细胞对骨环境稳态的调节作用。

2、我们通过补充基质细胞的方式，改善免疫系统人源化小鼠中人红细胞发育，构建具有高水平人红细胞重建的人源化小鼠模型，并应用于人红细胞相关疾病的研究（如疟疾感染，地中海贫血等）。

3、我们发现母胎界面组织驻留免疫细胞有着特殊的来源、时空特征与功能。

二、传染病与肿瘤的药物与疫苗开发评价

从20世纪开始科学家们发现癌症病人肿瘤中的浸润淋巴细胞在体外有杀伤肿瘤的功能，将其回输癌症病人体内时部分病人的病情得到了一定缓解。这一疗法的先驱Steven Rosenberg教授后来开发出了TCR T细胞过继疗法在黑色素瘤病人中取得了良好效果。然而利用人源化小鼠筛选靶向不同肿瘤抗原的强效TCR却尚未取得成功，因为抗原特异免疫反应异常低效。同样，人源化小鼠具备完整的人B细胞发育谱系，抗原特异的体液免疫反应却一直无法达到与人体类似的水平。因此，获取人TCR或者全人抗体依然依赖人体或者基因人源化动物，来源十分受限。因此我们致力于寻找可以有效激活人源化小鼠的抗原特异性反应的手段，同时改善人源化小鼠免疫器官中的基质细胞与免疫细胞的互作，使人源化小鼠成为可以获得全人单克隆抗体和TCR的平台，也可作为疫苗等治疗手段的评价工具。目前我们已获得突破的课题方向有：

1、通过免疫原的设计改造，有效激活人源化小鼠的抗原特异性B细胞反应，获得靶向抗原的单克隆抗体，建立全人单克隆抗体的获取平台。

2、通过优化细胞因子环境和抗原递呈效率，使靶向肿瘤抗原的TCR在人源化小鼠体内完成扩增，进而获得强效杀伤肿瘤的TCR T细胞。

三、肿瘤/自身免疫疾病的人源化建模与治疗

荷瘤（PDX或CDX）+免疫人源化小鼠在肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抗体与CAR-T细胞治疗中，获得了广泛的应用。而自身免疫系统疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)，虽进入到免疫治疗时代，但由于缺乏能够模拟临床疾病指征与药物靶点的动物模型，新药研发亦受到了阻碍。基于优化的新型人源化小鼠模型，我们可以：

1、探索全新的肿瘤免疫治疗方法和检测手段（如多特异性抗体免疫治疗、新型溶瘤病毒、活体细胞因子探针等），

2、成功建立SLE狼疮人源化模型，全面再现了临床病理特征并研发新型的靶向治疗方案。

四、下一代人源化小鼠模型：免疫+X

不仅免疫系统，多种器官组织的研究也受到传统小鼠模型的限制，例如多种人源病毒或细菌无法感染鼠基质细胞，或即使可以感染也呈现出与临床不一致的病理特征。此外肠道菌群在免疫细胞发育和功能中起到重要作用，而小鼠和人在菌群和免疫系统方面都存在巨大差异。基于此，免疫系统人源化小鼠仅仅只是起点，我们还要继续嵌合人的器官和菌群到小鼠中，以期减少传统实验动物使用，真实模拟临床反应的目标，例如：

1、基于免疫系统人源化小鼠，我们将人肝细胞移植到的肝损伤小鼠体内，构建免疫系统/肝脏双人源化小鼠模型，作为肝脏疾病（如病毒性肝炎）的病理研究、疫苗和新药研发的研究平台。

2、通过定植人胎肺至免疫系统人源化小鼠体内，构建肺/免疫系统双人源化小鼠，用于呼吸道病原的感染，进一步筛选抗病毒药物或进行疫苗的开发与评价。

3、通过清除、扰乱人源化小鼠的肠道菌或移植人菌群，探究菌群及其代谢物对人免疫细胞发育和功能的调控。

李颜实验室

代表性论文（#第一作者； *通讯作者）

基金种类	基金项目名称
省科技计划专项资金前沿引领技术基础研究重大项目-攀登项目	基于人源化小鼠的复杂类器官在体构建研究
国家自然科学基金（优秀青年）	免疫系统人源化小鼠模型
国家重点研发计划青年项目（项目首席）	运用人源化小鼠模型解析肠道菌群代谢物调控免疫系统稳态的机理及其在特应性皮炎治疗中的意义
国家自然科学基金（面上项目）	自发特应性皮炎人源化小鼠模型的建立及在抗体免疫治疗的应用
江苏省“双创团队”计划（项目首席）	工程化改造人源化小鼠模型加速肿瘤抗体治疗研发及临床转化
中央高校基本科研业务费-原创交叉项目（联合申报人）	利用邻近化学标记策略研究免疫细胞相互作用
国家重点研发计划（青年项目骨干，任德善博士）	新冠病毒疫苗诱导关键免疫调控网络的精准绘制及干预新策略
国家自然科学基金（青年项目，任德善博士）	转录因子Lyl-1缺失促进小胶质细胞过度活化诱导自闭症谱系样障碍的机制研究
中国博士后科学基金（任德善博士）	应用人源化小鼠平台加速新冠病毒候选疫苗的安全性和有效性评估
江苏省博士后科研资助计划（任德善博士）	构建TLR7 信号通路过度激活诱导的人源化系统性红斑狼疮模型
中央高校基本科研业务费-原创交叉项目（任德善博士）	构建人源化小鼠模型评价微囊化间充质干细胞在系统性红斑狼疮中的疗效