肝病三部曲：慢性肝炎、肝硬化、肝癌——淺談 B 型肝炎病程與治療

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台灣肝癌每年約有上萬名新確診的肝癌個案，其中又以 45 歲以上、具備勞動生產力的族群佔多數 。而肝癌因早期症狀不明顯，直到腫瘤較大才可能出現腹脹、腹痛、黃疸等症狀，等到確診肝癌時已有約三成患者為不適合手術治療的晚期^〔1〕，且疾病惡化速度快^〔2〕。臺大醫院癌症微創中心黃凱文主任指出，根據最新的癌症登記報告，110 年新增的罹病數中 45 歲以上男性近七成^〔1〕。可見對於勞動階級的威脅之大，罹病後可能嚴重他們的生活與生計。

晚期肝癌新藥藏自費風險，健保申請成功率不到五成

針對早期肝癌，一般會先評估進行手術治療。黃凱文醫師說明，中晚期肝癌除了使用手術局部治療外，若病人的狀況許可，還可進行全身性藥物治療，包括標靶藥物、免疫藥物等。晚期肝癌的健保用藥中，目前有一線藥物三種藥物，病人只要符合相關條件，醫師便會協助申請使用，其中有一項是新通過的標靶加免疫藥物的免疫治療組合^〔3〕。

然而最新的藥物並不一定對病患就是最好的藥物。黃凱文醫師提醒：「目前健保規定三種藥物中只能擇一給付，倘若治療效果不明顯想改用其他藥物，接下來病人有可能要自費使用。」而新藥標靶加免疫的治療組合，相對於另外兩款藥物，健保給付條件較嚴格，如果半年內腫瘤沒有持續縮小，健保便不再給付^〔4〕。若要自費繼續使用，經濟負擔就相當沉重。

「就我個人的經驗而言，第一次申請新藥大約只有四成晚期病人可以滿足健保給付條件，而後續第二、三次申請中，目前僅有一半病人能夠續用新藥。」對於健保續用狀況，黃凱文醫師如此分享。

選擇適合的治療方式，穩定用藥維持生活品質

健保通過新藥後，肝癌治療選擇增加，黃凱文醫師指出，標靶加免疫的治療組合與口服標靶藥物的反應率、治療成效相近，不過標靶加免疫的治療組合採用針劑注射，病人需要每三週回診接受治療；而口服標靶藥，只要在家服藥每日一到兩次，病人無需每月來回跑醫院，回診次數相對少很多，對生活及工作影響也較小。

現階段晚期肝癌的治療，標靶藥物與免疫藥物都能發揮治療成效。在這些治療選項中並沒有絕對較好的選擇，重點在於適不適合。黃凱文醫師說明，醫師都會與家屬、病人詳細討論。綜合考量，每個人的健康狀況、家庭環境、經濟考量後，共同決策選擇合適的藥物。

由於肝癌早期沒有症狀，具有危險因子的民眾一定要定期追蹤檢查，早期發現、早期治療能夠達到較佳的預後。黃凱文醫師提醒，B 型肝炎或 C 型肝炎帶原者應該及早接受治療，現在已有成效卓越的抗病毒藥物，能夠避免肝臟持續發炎，降低罹癌風險。若確診中晚期肝癌，請不要灰心。黃凱文醫師說，肝癌的治療藥物持續在進步，治療選擇也越來越多。病人只要和醫療團隊密切配合，按部就班接受治療，便有機會達到長期存活！

筆記重點整理

一、 肝癌初期大多沒有症狀，在台灣，新增的肝癌個案中約三成肝癌患者在確定診斷時便是中晚期肝癌，不適合接受手術治療。肝癌的危險因子有很多，包括病毒性肝炎（如 B 型肝炎、C 型肝炎）、肝硬化、脂肪肝、體重過重、酒精性肝炎、抽菸、黃麴毒素、家族病史等。

二、 針對早期肝癌，一般會先評估進行手術或消融治療。而中晚期肝癌，除了使用手術局部治療外，若病人的狀況許可，還可進行全身性藥物治療，包括標靶藥物、免疫藥物等。

三、 標靶加免疫的治療組合與口服標靶藥物的反應率、治療成效相近，不過標靶加免疫的治療組合採用針劑注射，病人需要每三周回診接受治療，而口服標靶藥，只要在家服藥每日一到兩次，有助減少回診次數，對生活與工作的影響較小。

四、 新藥的健保給付條件相對較嚴苛，如果半年內腫瘤沒有持續縮小，健保便不再給付，患者需要自費使用藥物。

五、 現階段晚期肝癌的治療，標靶藥物與免疫藥物都能發揮治療成效。在這些治療選項中並沒有絕對較好的選擇，重點在於適合患者個人的狀況。

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參考資料

1. 衛生福利部 110 年癌症登記報告
2. Nathani, P., Gopal, P., Rich, N., Yopp, A., Yokoo, T., John, B., Marrero, J., Parikh, N., & Singal, A. G. (2021). Hepatocellular carcinoma tumour volume doubling time: a systematic review and meta-analysis. Gut, 70(2), 401–407. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321040
3. 衛生福利部 全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議藥品部分第 62 次會議紀錄
4. 衛生福利部 藥品給付規定

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「醫師，這次的抽血報告還好嗎？」30 多歲的陳先生問。

「數值又進步了！」醫師翻開病歷說，「這次的血小板是 16 萬／UL，已經在正常範圍。」

「肝硬化的狀況呢？」陳先生問。

「肝臟也有漸漸改善喔。」

患者從小便是 B 型肝炎帶原，但都沒有追蹤治療。當初到門診檢查時，已進展到肝硬化。高雄長庚紀念醫院胃腸肝膽科主任洪肇宏醫師指出，正常的血小板濃度約 15 萬／UL 至 45 萬／UL，患者的血小板濃度只有 5 萬／UL，相當不理想。

經過討論後，患者開始接受 B 肝口服抗病毒藥物治療，口服抗病毒藥物能夠有效降低體內的病毒量。洪肇宏醫師說，經過長期治療後，我們能觀察到肝臟的狀況逐漸改善，血小板濃度也回復到正常範圍內。

「B 型肝炎帶原者一定要定期追蹤，及早接受治療。」洪肇宏醫師強調，「肝硬化是有機會逆轉的！」

肝病是台灣的國病，B 型肝炎是導致慢性肝炎的主要原因之一。洪肇宏醫師說，B 肝帶原者多數沒有症狀，必須抽血檢測才知道是否有 B 型肝炎帶原。過去，台灣有很多 B 型肝炎帶原者是經由母嬰傳染，也就是由媽媽傳給嬰兒。如果知道母親有 B 型肝炎的民眾特別需要去檢測，確認自己是否有 B 型肝炎帶原。

B 型肝炎病毒可能爆肝又致癌

B 型肝炎病毒在造成慢性肝炎的時候常常沒有明顯症狀，容易讓人輕忽。洪肇宏醫師說，部分患者可能出現倦怠、噁心、食慾不振、黃疸、茶色尿等症狀。如果出現猛爆性肝炎，會導致嚴重黃疸、肝腦病變，患者可能昏迷，甚至死亡。

長期發炎的肝臟會漸漸進展為肝硬化，洪肇宏醫師說，患者可能出現腹水、黃疸、凝血功能障礙、食道靜脈瘤出血、肝昏迷等狀況。

過去 B 型肝炎的治療是使用干擾素，採用皮下注射，副作用較多，效果也不甚理想。洪肇宏醫師說，目前大多使用 B 型肝炎口服抗病毒藥物，透過抑制病毒複製，有效降低血中的病毒量。

新一代 B 型肝炎抗病毒藥物採用口服，一天一顆，且不會受到飲食影響，可於飯前或飯後使用。此外，新一代 B 型肝炎抗病毒藥物較不受肝、腎功能影響，不須隨肝、腎功能調整劑量，便利性高。相較於干擾素類藥物，口服抗病毒藥的副作用較小。

接受治療時，請留意幾個重點。洪肇宏醫師提醒，第一個是要規則服藥、一天一顆，不可以任意改成兩天吃一顆或三天吃一顆，因為藥物濃度不穩定容易使病毒產生突變。

第二個是要規則追蹤，因為病毒可能產生抗藥性，所以在服藥期間，必須規則追蹤，若發現有抗藥性，便得更換藥物。第三個是在療程結束後，也要按時回診，因為 B 型肝炎病毒可能再復發，而有產生急性肝炎的可能性。

很多 B 型肝炎帶原者都有一些慢性疾病，例如糖尿病、高血壓等，洪肇宏醫師說，這些慢性病的藥物與口服抗病毒藥物大多沒有衝突，患者在使用口服抗病毒藥物時，也可以服用原來的藥物。因為新一代口服抗病毒藥物，不需要因為肝腎功能來調整劑量，對慢性病患者較為方便。

「在健保提供的療程結束後，患者一定要規則追蹤。」洪肇宏醫師說，「因為約 5% 患者會產生急性肝炎，約 1% 患者會產生猛爆性肝炎，必須提高警覺。如果擔心停藥後出現急性肝炎的風險，也可以選擇自費使用 B 肝口服抗病毒藥物，持續抑制 B 型肝炎病毒。」

接受 B 型肝炎口服抗病毒藥物治療雖然無法根治 B 型肝炎，但是長期接受口服抗病毒藥物治療，有助於改善肝臟的狀況，可望逆轉肝硬化，而且也能夠將低罹患肝癌的風險。

貼心小提醒

B 型肝炎會導致肝硬化，甚至肝癌，但是很多 B 型肝炎帶原者卻因為沒有明顯症狀，而容易忽略。洪肇宏醫師說，目前國健署有提供免費肝炎篩檢，45 歲至 79 歲民眾（原住民提早至 40 歲），都可以接受一次 B 型、C 型肝炎篩檢。如果不知道自己是否有 B 型肝炎帶原，請趕快至醫療院所篩檢。

目前的口服抗病毒藥物已可有效抑制 B 型肝炎病毒，請務必把握治療時機！

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貝多芬，是歷史上最知名的音樂家之一。2023 年問世的論文報告貝多芬的基因組，得知他有肝硬化的遺傳高風險，另外還感染 B 型肝炎病毒，令台灣人肝同身受。

貝多芬留下很多頭髮，哪些是真的？

貝多芬在公元 1770 年 12 月 16 日出生，1827 年 3 月 26 日去世。他在生前就非常知名，去世後名聲歷久不衰，相關研究很多，這項研究從遺傳學切入，獲得寶貴的新觀點。

貝多芬去世後留下一些遺物，但是不見得是真品。這項研究由 8 份獨立收藏的頭髮抽取 DNA，據說源自貝多芬不同年紀留下的頭髮。

8 份樣本，有 1 份「Kessler」的 DNA 含量不足，其餘 7 份足夠分析。5 份長期由不同人保存，遺傳訊息卻完全一致，應該就是貝多芬本人的。其餘 2 份看來分屬沒有關係的 2 個人，顯然不是貝多芬的頭毛。

值得一提的是，「Hiller」頭毛之前檢驗出重金屬，有人藉此提出貝多芬去世前健康惡化，和重金屬中毒有關。但是這回得知這根本不是貝多芬的頭髮，推翻此一論點。

貝多芬的Y染色體，有點謎

從 5 個獨立來源獲得的古代 DNA，能拼湊出完整的基因組，覆蓋率高達 24。遺傳上看來是一位歐洲中部的男生，血緣上沒有特殊之處。Y 染色體型號為 I1a-Z139，也是歐洲的常見型號。

由不同頭髮中取樣拼湊而成的基因組，幾乎可以確認來自貝多芬本人。然而，和貝多芬家族如今的親戚比對，Y 染色體卻不一樣。

音樂家貝多芬在 1770 年出生，名字為 Ludwig van Beethoven。歷史可考有一位 1535 年出生、1609 年去世的祖先 Aert van Beethoven，比他更早好幾代，並且有男性後裔流傳至今。

歐洲的姓是父系傳承，Y 染色體也是；所以同姓的人 Y 染色體應該類似，只有歷代突變累積的少數差異。然而比對發現，如今五位貝多芬的 Y 染色體皆為 R-FT446200，和音樂家貝多芬不同。

如果歷史記載正確，這五位應該都是 Aert 的直系後裔。論文推測，從 Aert 到音樂家貝多芬的兩百多年間，或許發生過某些缺乏紀錄的事。

另一方面，貝多芬類似款式的 Y 染色體，如今依然存在，而且在歐洲人資料庫中可以搜尋到 5 款，估計共同祖先能追溯到一千年前。奇妙的是，五群人的姓氏都不一樣，而且都沒有人姓貝多芬。

爆肝的遺傳風險

有很明確的記載指出，貝多芬 56 歲去世前便長期健康欠佳，有腸道和肝的毛病。另外聽力問題也很出名，身為史上一流音樂家，貝多芬的聽覺竟然從 20 多歲起逐漸退化，去世前聽力極差，原因成謎。

這些問題和遺傳有關嗎？人類遺傳學研究已經找到不少與疾病、健康有關的風險因子，檢查發現，聽力與腸道方面的毛病，貝多芬沒有配備哪些 DNA 變異明顯有關，後天因素的影響也許更大。

貝多芬的肝實際上大有問題，遺傳上看來，幾處基因上也具備高風險的變異。純以 DNA 來說有酗酒傾向，而他晚年確實會酗酒。

不過風險最明確的是 PNPLA3 基因，貝多芬在此基因 rs738409 位置，配備的一對變異與「肝硬化」高度相關，也就是先天上，肝硬化的機率更高。

最終命運：肝硬化×酗酒×B型肝炎？

另一很難想像的發現是，貝多芬去世前不久留下的「Stumpff」頭髮中，偵測到 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。

儘管出乎意料，最近確實有研究報告，在病患的頭髮中檢驗到 B 肝病毒。因此頭髮中的病毒 DNA 或許不是後人汙染，而真的是曾經感染貝多芬的病毒。

B 肝病毒有很多款，貝多芬感染的型號是歐洲常見款式 D2。他在 1827 年 3 月去世，留下這些頭髮的日期則早於 1826 年冬天，由此可知去世前幾個月，貝多芬正在感染 B 型肝炎。

即使體內有 B 肝病毒，也不見得能在頭髮中偵測到，所以更早留下的頭髮中沒有病毒，不等於他當時沒有感染。貝多芬也有可能是長期感染的慢性帶原者。

貝多芬中年起健康明顯走下坡，去世前幾年或許同時受到肝硬化、酗酒、B 型肝炎的夾擊，才會導致嚴重的肝病問題。

歷史記載 1826 年 12 月時，貝多芬出現黃疸、四肢腫脹，很像肝功能衰竭的症狀。他就此臥床，直到長眠。

貝多芬，我們懷念他。大家也要注意健康，小心肝。

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參考資料

1. Begg, T. J. A., Schmidt, A., Kocher, A., Larmuseau, M. H., Runfeldt, G., Maier, P. A., … & Krause, J. (2023). Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology.
2. Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。