CN101198606A

CN101198606A - 作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β哌啶子基丙酰胺化合物

Info

Publication number: CN101198606A
Application number: CNA2006800216870A
Authority: CN
Inventors: Y·桥爪; M·广田; H·小池; Y·松本; S·三原; H·中村
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Japan Inc; Pfizer Inc
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-09
Publication date: 2008-06-11
Also published as: JP2008543827A; ZA200710511B; US20080200490A1; EP1893610A2; KR20080012976A; IL187831A0; CA2612299A1; MX2007016217A; WO2006134486A2; NO20080165L; AU2006257274A1; WO2006134486A3

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹和R²独立地代表氢或类似物；R³和R⁴独立地代表氢或类似物；R⁵代表芳基或类似物；－X－Y－代表－CH₂O－或类似物；且n代表0、1或2。这些化合物具有ORL1－受体拮抗剂活性；因此可用于治疗疾病或病症如疼痛、各种CNS疾病等等。

Description

作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β哌啶子基丙酰胺化合物

技术领域

本发明涉及α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β哌啶子基丙酰胺化合物及其药学可接受的盐，并且涉及其医疗用途。此外，本发明涉及包含所述化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。本发明的化合物对ORL-1受体具有结合亲合力。特别是，本发明的化合物对所述受体具有拮抗剂活性。本发明的化合物可用于治疗或预防由所述受体过度活跃而引起的选自疼痛、CNS失调之类的功能失调或医学症状。

背景技术

已经识别出三种类型的阿片受体，μ(mu)、δ(delta)和κ(kappa)。这些受体可以如International Union of Pharmacology(国际药理学联合会)(IUPHAR)所建议的用OP(阿片肽的缩写)和数字下标来表示。也就是说，OP₁、OP₂和OP₃分别对应于δ-、κ-和μ-受体。它们已知属于G-蛋白质-偶联受体，并且分布在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)、末梢和器官中。内源性和合成的阿片样物质被认为是这些受体的配体。据信内源性阿片肽通过与主要类型的阿片受体相互作用来产生其作用。例如，内啡肽已经作为内源性阿片肽被提纯并结合到δ-和μ-受体上。吗啡是公知的非肽阿片类止痛药，并且主要对μ-受体具有结合亲合力。已经广泛使用鸦片剂作为药剂，但是吗啡和海洛因之类的药物会引起一些副作用，例如药物成瘾和欣快症。

Meunier等人报道了从大鼠大脑分离出十七个氨基酸长度的肽作为孤儿(orphan)阿片受体的内源性配体(Nature，卷337，第532-535页，1995年10月12日)，且所述受体现在被称作“阿片受体样1(缩写为ORL-1)受体”。在同一报道中，公开了该内源性阿片配体作为ORL-1受体的激动剂，并称之为“nociceptine(缩写为NC)”。而且，同一配体还被Reinsceid等人称作“孤啡肽FQ(缩写为OFQ或oFQ)”(Science，卷270，第792-794页，1995)。该受体也可以根据1998年IUPHAR的推荐而被标作OP₄(British Journal of Pharmacology，卷129，第1261-1283页，2000)。

国际专利申请号(WO)9429309公开了各种螺-取代的氮杂环(azacycle)化合物，它们是可用于治疗疼痛的神经激肽拮抗剂。

此外，国际专利申请号(WO)9825605公开了各种螺-取代的氮杂环化合物，它们是趋化因子受体活性调节子拮抗剂。

此外，国际专利申请号(WO)0226714公开了各种螺哌啶子基化合物，它们对孤啡肽(Nociceptin)受体表现出结合亲合力。

另外，国际专利申请号(WO)03064425公开了各种螺哌啶子基化合物，它们是ORL1拮抗剂，例如，下列化合物(i)：

化合物(i)在多非利特(dofetilide)结合检定中表现出有效活性，因此具有高的预期HERG钾通道抑制活性。

需要提供作为良好的药物候选并可能具有改进的性能(例如更高的效力、更高的选择性、从胃肠道中更好的吸收、更高的代谢稳定性和更有利的药物代谢动力学性质)的新型ORL1拮抗剂。其它潜在的优点包括根据所针对的疾病的或高或低的血脑屏障渗透、较低的毒性和较低的副作用发生率。特别是，优选的化合物应该有效地结合到ORL1受体上并表现出作为拮抗剂的功能活性，同时对其它受体几乎不表现亲合力。此外，希望提供对HERG钾通道具有较低抑制活性的ORL1拮抗剂。

发明内容

现在已经令人惊讶地发现，本发明的α芳基或杂芳基甲基β哌啶子基丙酸化合物是具有止痛活性(特别是在通过全身给药时)和较低的HERG通道抑制活性的ORL1拮抗剂。本发明的优选化合物还表现出较低的QT延长。

本发明提供了下式(I)的化合物或其药学可接受的盐：

其中R¹和R²独立地代表氢、卤素或(C₁-C₃)烷基；R³和R⁴独立地代表氢、(C₃-C₆)环烷基、或(C₁-C₃)烷基，它们任选被1至3个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代；R⁵代表芳基或杂芳基，各自任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基的取代基取代，杂芳基是5-或6-元芳族杂环基团，其包括(a)1至4个氮原子，(b)一个氧原子或一个硫原子，或者(c)1个氧原子或1个硫原子、以及1或2个氮原子；-X-Y-代表-CH₂O-、-CH(CH₃)O-或C(CH₃)₂O-；且n代表0、1或2。

本发明的化合物是ORL1受体的拮抗剂，并具有许多治疗用途，特别是在包括炎性疼痛和神经性疼痛的疼痛的治疗中。

本发明的化合物可用于疼痛的一般治疗。

疼痛通常分成急性或慢性的。急性疼痛发作突然并且持续时间短(通常为12周或更短)。其通常与特定原因如特定的损伤相关，并且通常急剧且严重。其是在由外科手术、牙科作业、拉伤或扭伤引起的特定损伤后可能发生的疼痛类型。急性疼痛通常不会造成任何永久的心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月并引起显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子是神经性疼痛(例如痛性糖尿病神经病变、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌痛、关节炎痛和慢性术后疼痛。

当由疾病或外伤对身体组织造成显著损伤后，伤害感受器的激活特征改变，并在末梢、损伤周围的局部和伤害感受器终止处的中心出现敏感。这些影响造成疼痛的感觉加重。在急性疼痛中，这些机制在促进保护行为方面是有用的，其可以更好地进行修护过程。正常预期是，一旦损伤愈合，灵敏性恢复正常。但是，在许多慢性疼痛状态下，超敏性远比愈合过程持久，并通常归因于神经系统损伤。这种损伤通常造成与适应不良和异常活性有关的感觉神经纤维异常(Woolf &Salter，2000，Science，288，1765-1768)。

当患者症状中以不适和异常灵敏性为特征时，存在临床疼痛。患者往往相当不同，并且可以表现出各种疼痛症状。这类症状包括：1)自发疼痛，其可以是钝痛、烧痛或刺痛；2)对有害刺激的夸大疼痛反应(痛觉过敏)；以及3)由正常无害刺激引起的疼痛(痛觉超敏-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管苦于各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有类似的症状，但其内部机制可能不同，因此可能需要不同的治疗方案。疼痛也因此可以根据不同的病理生理学分成许多不同的亚型，包括伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。

神经性疼痛目前被定义为由神经系统中的原发性损害或机能障碍而引发或造成的疼痛。神经损伤可以由外伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括具有各种病因的许多病症。这些病症包括但不限于周围神经病变、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛、以及与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏有关的疼痛。

发炎过程是响应组织损伤或外来物质的存在而激发的一系列复杂的生物化学和细胞事件，其造成肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，Textbook of Pain，第45-56页)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿病是发达国家中最常见的慢性炎性症状之一，且类风湿性关节炎是残疾的常见原因。

炎性疼痛的另一类型是内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)有关的疼痛。内脏痛是与内脏有关的疼痛，内脏包括腹腔内的器官。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分成消化内脏痛和非消化内脏痛。引起疼痛的常见胃肠(GI)失调包括机能性肠障碍(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI失调包括目前仅适度可控的多种病症，在FBD方面包括胃食管回流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，在IBD方面包括克罗恩氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些疾病都定期产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛和骨盆痛。

除疼痛外，式(I)的化合物可以有效地用于治疗可使用ORL-1拮抗剂治疗的任何疾病或病症。这类病症包括睡眠障碍；摄食障碍，包括厌食症和贪食症；焦虑和应激状态；免疫系统疾病；运动器官失调；记忆力丧失、认知障碍和痴呆，包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或其它神经变性病理；癫痫或惊厥及与其有关的症状；与谷氨酸盐释放作用、抗癫痫药作用、空间记忆障碍、5-羟色胺释放、抗焦虑药作用、中脑缘多巴胺能药传输、滥用药物的奖赏性质(rewardingpropaerties of drug of abuse)、纹状体的调节以及谷氨酸盐对运动器官活性的影响有关的中枢神经系统障碍；心血管障碍，包括低血压、心动过缓和中风；肾脏疾病，包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)；胃肠失调；气道障碍，包括成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)；代谢失调，包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能障碍；肺功能改变，包括阻塞性肺疾病；以及对麻醉性止痛药的耐药性或依赖性等。

因此，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物。

作为本发明的又一方面，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制造治疗疼痛的药物中的用途。

作为另一方面，提供了一种治疗疼痛的方法，该方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

具体实施方式

本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

本文所使用的术语“(C₁-C₃)烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。

本文所使用的术语“(C₁-C₃)烷氧基”是指烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。

本文所使用的术语“(C₃-C₆)环烷基”指的是3至6个碳原子的饱和碳环基环，包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基及类似基团。

本文所使用的术语“芳基”是指苯基或萘基，优选苯基。

本文所使用的术语“杂芳基”是指5-或6-元芳族杂环基团，其包括(a)1至4个氮原子，(b)一个氧原子或一个硫原子，或者(c)1个氧原子或1个硫原子、以及1或2个氮原子，其包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋咕基(furazanyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基等。

术语“保护基”是指可以通过诸如氢解、水解、电解或光解之类的化学方法裂解的基团。

在优选方面(A)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹和R²独立地代表氢或卤素；更优选氢或氟；最优选R¹和R²代表氢，或者R¹代表氢且R²代表氟；R³至R⁵以及X、Y和n如上所定义。

在进一步优选的方面(B)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹和R²如上述最宽方面或如(A)中的优选、更优选或最优选方面所定义；R³和R⁴独立地代表氢或(C₁-C₃)烷基；更优选R³和R⁴独立地代表氢或甲基；最优选R³和R⁴各自代表甲基；R⁵、X、Y和n如上所定义。

在进一步优选的方面(C)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹、R²、R³和R⁴如上述最宽方面或如(A)或(B)中的优选、更优选或最优选方面所定义，R⁵代表苯基或杂芳基，其中杂芳基是含有1至2个氮杂原子或者1或2个氮杂原子与1个氧原子或1个硫原子的5-至6-元杂芳环基团；更优选R⁵代表吡啶基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基；最优选R5代表噻唑-4-基或吡唑-1-基；X、Y和n如上所定义。

在进一步优选的方面(D)中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上述最宽方面或如(A)、(B)或(C)中的优选、更优选或最优选方面所定义；-X-Y-代表-CH₂O-，且n代表0或1。

各自优选的R¹至R⁵以及X、Y和n的集合是通过下述实施例部分中的R¹至R⁵以及X、Y和n的集合所定义的那些。

本发明的特别优选的化合物包括其中式(I)的各变量选自每个变量的优选集合的那些化合物。本发明的更优选的化合物包括其中式(I)的各变量选自每个变量的更优选或最优选集合的那些化合物。

本发明的具体的优选化合物选自下列物质及其药学可接受的盐：

N，N-二甲基-3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；

N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；

(+)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；

(-)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；

3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；

(+)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；

(-)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；

3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；

3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；

3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；

(+)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；和

(-)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺。

一般合成：

可以根据已知制备方法或者如以下反应方案所示的一般程序或制备方法来制备本发明的式I的化合物。除非另行指明，反应方案及后继论述中的R¹至R⁵和X、Y和n如上所定义。下文中使用的术语“保护基”是指羟基或氨基保护基，其选自T.W.Greene等人编辑的ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(John Wiley &Sons，1999)中所述的典型的羟基或氨基保护基；

下列反应方案例示了式(I)的化合物的制备。

方案1：

其图示了式(I)的化合物的制备。

在上式中，G代表氢原子或羟基。R^a代表具有1至4个碳原子的烷基。L¹代表离去基团。合适的离去基团的例子包括：卤原子，如氯、溴和碘；磺酸酯，如TfO(三氟甲磺酸酯)、MsO(甲磺酸酯)、TsO(甲苯磺酸酯)；及类似基团。

步骤1A

在此步骤中，其中L¹代表卤原子的式1-2的化合物可以通过在反应-惰性溶剂中用卤化剂在卤化条件下将其中G代表氢原子的式1-1的化合物卤化而制备。当R⁵的取代基是羟基时，根据传统方法用保护基保护该羟基。

适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃；1，4-二氧杂环己烷；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；醇，如甲醇或乙醇；卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；以及乙酸。适宜的卤化剂包括，例如，溴、氯、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、四丁基三溴化铵、溴代二甲基溴化锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。该反应可以在0℃至200℃、更优选20℃至120℃的温度下进行。反应时间通常为5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时。

其中L¹代表卤原子或磺酸酯的式1-2的化合物也可以通过在本领域技术人员已知的条件下将其中G代表羟基的式1-1的化合物卤化或磺酸化而制备。

例如，可以在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下使用卤化剂将式1-1的化合物的羟基转化成卤原子。优选的卤化剂包括：氯化剂，如亚硫酰氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、氯化氢、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、或者在如四氯化碳、氯、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)之类的卤素源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯；溴化剂，如溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、三溴化磷、三甲基溴硅烷、或者在如四氯化碳、溴或NCS之类的卤素源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯；以及碘化剂，如氢碘酸、三碘化磷、或者在如碘之类的碘源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯。适宜的溶剂的例子包括：脂肪烃，如己烷、庚烷和石油醚；芳烃，如苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷。该反应可以在-100℃至250℃、更优选0℃至回流温度的温度下进行1分钟至1天，更优选20分钟至5小时。

或者，可以在存在或不存在碱的情况下使用磺化剂将式1-1的化合物的羟基转化成磺酸根。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，此类磺化剂的例子包括：对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲基磺酰氯、甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐或类似物。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，适宜的碱的例子包括：碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者胺，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶。适宜的溶剂的例子包括：脂肪烃，如己烷、庚烷和石油醚；芳烃，如苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷；N，N-二甲基甲酰胺；以及二甲亚砜。该反应可以在-50℃至100℃、更优选-10℃至50℃的温度下进行1分钟至1天，更优选20分钟至5小时。

步骤1B

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用烷基化剂1-2将式1-3的化合物烷基化而制备式1-4的化合物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚或1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：烷基锂，如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；芳基锂，如苯基锂或萘基锂；氨化金属，如氨化钠或二异丙基氨化锂；以及碱金属氢化物，如氢化钾或氢化钠。该反应可以在-50℃至200℃、通常为-10℃至100℃的温度下进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至36小时。

步骤1C

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中在碱的存在下，将式1-3的化合物与式1-5的醛化合物进行醇醛缩合反应而制备式1-6的化合物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚或1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在-50℃至250℃、通常为-10℃至150℃的温度下进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至24小时。

步骤1D

在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中用还原剂来还原式1-6的烯烃化合物而制备式1-4的化合物。适宜的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或其混合物。该还原反应可以在已知的氢化条件下，在金属催化剂(例如，镍催化剂如阮内镍、钯催化剂如Pd-C、铂催化剂如PtO₂、或者铑催化剂如RuCl₂(Ph₃P)₃)的存在下，在氢气氛下或在如肼或甲酸之类的氢源的存在下进行。如果需要，该反应在酸性条件下如在盐酸或乙酸的存在下进行。该反应可以在-50℃至200℃、通常为-10℃至100℃的温度下进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至36小时。

步骤1E

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中在碱的存在下，将式1-4的化合物与甲醛或低聚甲醛进行霍纳-埃蒙斯反应而制备式1-7的化合物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水、或者1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钾或氢化钠。该反应可以在0℃至200℃、通常为50℃至150℃的温度下进行5分钟至72小时、通常为30分钟至50小时。

步骤1F

在此步骤中，可以根据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1541.)而制备式1-8的化合物。式1-10的化合物可以通过将式1-8的化合物与式1-9的enone化合物在反应惰性溶剂中在碱的存在下进行迈克尔加成反应而制备。适宜的溶剂的例子包括：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯。该反应可以在0℃至200℃、通常为25℃至100℃的温度下进行5分钟至60小时、通常为30分钟至30小时。

步骤1G

在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用烷基化剂1-2将式1-10的化合物烷基化而制备式1-11的化合物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：双(三甲基甲硅烷基)氨化锂；双(三甲基甲硅烷基)氨化钠；双(三甲基甲硅烷基)氨化钾；氨化金属，例如氨化钠或二异丙基氨化锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钾或氢化钠。如果需要，该反应可以在存在或不存在如N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、或者N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)之类的添加剂的情况下进行。该反应可以在-100℃至200℃、通常为-80℃至100℃的温度下进行5分钟至72小时、通常为30分钟至36小时。

步骤1H

在此步骤中，式1-11的化合物可以通过在反应惰性溶剂中在存在或不存在碱的情况下将式1-8的化合物通过与式1-7的烯酮化合物进行迈克尔加成反应而制备。适宜的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在0℃至200℃、通常为25℃至100℃的温度下进行1小时至2周、通常为5小时至10天。

步骤1I

在此步骤中，可以通过将式1-11的酯化合物在溶剂中水解而制备式1-12的酸化合物。

水解可以通过传统方法进行。在典型方法中，水解在碱性条件下，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。适宜的溶剂包括例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、和1，4-二氧杂环己烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三胺(hexamethylphospholictriamide)；以及亚砜，如二甲亚砜(DMSO)。该反应可以在-20℃至100℃、通常为20℃至75℃的温度下进行30分钟至48小时、通常为60分钟至30小时。

水解也可以在酸性条件下(例如在卤化氢如氯化氢和溴化氢、磺酸如对甲苯磺酸和苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、以及羧酸如乙酸和三氟乙酸的存在下)进行。适宜的溶剂包括例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、和乙二醇；醚，如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、和1，4-二氧杂环己烷；卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三胺；和亚砜，如二甲亚砜(DMSO)。该反应可以在-20℃至100℃、通常为0℃至65℃的温度下进行30分钟至24小时、通常为60分钟至10小时。

步骤1J

在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中在存在或不存在偶联剂的情况下，将式1-13的胺化合物与式1-12的酸化合物进行偶联反应而制造式(I)的酰胺化合物。如果需要，该反应可以在存在或不存在如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑之类的添加剂的情况下进行。适宜的溶剂的例子包括：丙酮；硝基甲烷；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；环丁砜；二甲亚砜(DMSO)；1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；2-丁酮；乙腈；卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿；以及醚，如四氢呋喃和1，4-二氧杂环乙烷。该反应可以在-20℃至100℃、更优选大约0℃至60℃的温度下进行5分钟至1周、更优选30分钟至24小时。适宜的偶联剂是通常在肽合成中使用的那些，包括，例如，二酰亚胺(例如二环己基碳二亚胺(DCC)和水溶性碳二亚胺(WSC))、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲脲鎓(HBTU)、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓(BEP)、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻(BOP)、偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二乙酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、N，N’-羰二咪唑、苯并三唑-1-基磷酸二乙酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯。如果需要，反应可以在碱的存在下进行，例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺。

或者可以经由酰卤来形成式(I)的酰胺化合物，酰卤本身可以通过式1-12的化合物与如草酰氯、三氯氧磷和亚硫酰二氯之类的卤化剂的反应来获得。所得酰卤随后可以通过与式1-13的胺化合物在与如上所述类似的条件下反应转化成式(I)的酰胺化合物。

方案2

在上式中，R^a和L¹如上定义。

步骤2A

在此步骤中，可以通过式1-8的化合物与式2-1的烯酮化合物的迈克尔加成反应而制备式2-2的化合物。该反应与方案1中步骤1H基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤2B

在此步骤中，可以通过式2-2的化合物的水解而制备式2-3的酸化合物。该反应与方案1中步骤1I基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤2C

在此步骤中，可以通过式1-13的胺化合物与式2-3的酸化合物的偶联而制备式2-4的酰胺化合物。该反应与方案1中步骤1J基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤2D

在此步骤中，式2-4的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下转化成式2-5的化合物。该反应与方案1中步骤1A基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤2E

在此步骤中，可以通过式2-5的化合物与式R⁵H的化合物在碱的存在下在反应惰性溶剂中反应而制备式(I)的化合物。适宜的溶剂的例子包括：乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二氧杂环乙烷。适宜的碱的例子包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在0℃至250℃、通常为-10℃至150℃的温度下进行5分钟至72小时、通常为30分钟至36小时。

方案3

在上式中，R^a和L¹如上对方案1所定义。

步骤3A

在此步骤中，式2-2的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下转化成式3-1的具有离去基团L¹的化合物。该反应与方案2中步骤2D基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤3B

在此步骤中，可以通过用式R⁵H的化合物替换式3-1的化合物的离去基团而制备式3-2的化合物。该反应与方案2中步骤2E基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤3C

在此步骤中，可以通过式3-2的化合物的水解而制备式3-3的化合物。该反应与方案1中步骤1I基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

步骤3D

在此步骤中，可以通过式1-13的胺化合物与式3-3的酸化合物的偶联来制备式(I)的化合物。该反应与方案1中步骤1J基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。

在上述方案1至3中，适宜的溶剂的例子包括在每一步骤中所述的那些溶剂的任何两种或更多种的混合物。

上述一般合成中的起始物料可以在市场上获得，或者可以通过本领域技术人员已知的传统方法获得。

可以通过传统方法如重结晶或色谱提纯法来分离和提纯式(I)的化合物和上述制备方法中的中间体。

上述各种一般方法可用于在所需化合物的逐步形成中的任何阶段引入所需基团，并且要理解的是，这些一般方法可以在这种多段合成中以不同的方式结合。当然应该选择多段方法中的反应次序以使所用反应条件不会影响最终产物中所需的分子中的基团。

评价生物活性的方法：

已经发现式(I)的化合物对ORL1-受体具有亲合力，并且具有ORL-1受体拮抗剂活性。因此，这些化合物可以作为需要这类药剂的哺乳动物受试者、尤其是人类的止痛药、消炎药、利尿剂、麻醉剂、神经保护剂、抗高血压药和抗焦虑药和类似物。亲合力、拮抗剂活性和止痛活性可以分别通过下列试验证实。

对ORL1-受体的亲合力：

ORL-1受体结合检定：

将人ORL1受体转染HEK-293细胞膜(PerkinElmer)在室温下用0.4nM[³H]孤啡肽、1.0毫克小麦胚芽凝集素(WGA)涂布的SPA珠和各种浓度的受试化合物，在最终体积为200微升的含10mM MgCl₂和1mM EDTA的50mM HEPES缓冲剂(pH为7.4)中培养45分钟。通过添加1μM未标注的孤啡肽，测定非特异性结合(NSB)。在反应之后，将检定板以1,000rpm离心1分钟，然后通过WALLAC 1450MicroBeta Trilux测量放射性。

在ORL1受体结合检定中测试实施例的化合物。Ki值列在下表中。

实施例	Ki(nM)
实施例	Ki(nM)	1	1.8
2	2.4	1	1.8
2	2.4	3	2.0
5	3.6	3	2.0
5	3.6	7	3.6
8	2.6	7	3.6
8	2.6	9	3.8
10	7.2	9	3.8
10	7.2	11	1.3
12	140.1	11	1.3
12	140.1	13	1.0

μ受体结合检定：

将人μ受体转染CHO-K1细胞膜(PerkinElmer)在室温下用1.0nM[³H]DAMGO、1.0毫克WGA涂布的SPA珠和各种浓度的受试化合物在最终体积为200微升的含5mM MgCl₂的50mM Tris-HCl缓冲剂(pH7.4)中培养45分钟。通过添加1μM未标注的孤啡肽，测定NSB。在反应之后，将检定板以1,000rpm离心1分钟，然后通过WALLAC 1450MicroBeta Trilux测量放射性。

作为化合物浓度的函数，绘制由此获得的每一NSB百分比。使用S形曲线测定50％结合(即IC₅₀值)。

在该测试中，在下文中出现的工作例中制备的优选化合物表现出对ORL1-受体的结合亲合力高于对μ-受体的结合亲合力。

IC₅₀(ORL1-受体)nM/IC₅₀(μ-受体)nM＜1.0

ORL1受体功能检定：

将人ORL1受体转染HEK-293细胞膜(PerkinElmer)在室温下用400pM[³⁵S]GTPγS、10nM孤啡肽和各种浓度的受试化合物在最终体积为200微升的含1.5毫克WGA涂布的SPA珠的检定缓冲剂(20mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、5μM GDP、1mMDTT，pH7.4)中培养90分钟。在不存在孤啡肽的情况下评估基础结合，并通过添加10μM未标注的GTPγS来测定NSB。通过WALLAC1450 MicroBeta液体闪烁计数器来检测膜结合放射性。

止痛试验：

小鼠甩尾(Tail Flick)试验：

在施用受试化合物之前和之后，记录从辐射热刺激中抽回尾巴的等待时间。截止时间设定为8秒。

小鼠扭体(writhing)试验：

将0.7％(v/v)乙酸的盐水溶液腹膜内注入(0.16毫升/10克体重)小鼠。在乙酸注射之前施用受试化合物。在乙酸注射后，立即将动物置于1升烧杯中，并记录扭体15分钟。

小鼠福尔马林舔爪试验：

通过将20微升2％福尔马林溶液皮下注入小鼠后爪，开始福尔马林诱发的后爪舔食。在福尔马林注射之前施用受试化合物。在福尔马林注射之后记录总舔爪时间45分钟。

大鼠中角叉菜胶诱发的机械痛觉过敏试验：

使用痛觉计(Ugo Basile，Italy)测量对机械疼痛性刺激的反应。在爪子上施加压力直至大鼠抽回后爪。将1％(w/v)λ-角叉菜胶的盐水溶液皮下注入后爪，并在注射之前和之后测量抽回反应。在适当的时间点施用受试化合物。

大鼠中角叉菜胶诱发的热痛觉过敏试验：

使用脚底试验装置(Ugo Basile，Italy)测量对热疼痛性刺激的反应。根据K.Hargreaves等人，Pain 32：77-88，1988中的描述进行该测试。

慢性压迫性损伤模型(CCI模型)：

根据Bennett’s法(Bennett和Xie，Pain 33：87-107，1988)，造成慢性压迫性损伤。在施用受试化合物之前和之后，使用von Frey毛发试验(Stoelting，IL)，评估大鼠的触诱发痛(tactile allodynia)。

局部坐骨神经结扎模型(PSL)：

根据Z.Seltzer等人描述的类似程序进行该试验(A novel behavioralmodel of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciaticnerve injury：Pain，43：205-218，1990)。

Caco-2渗透性

根据Shiyin Yee描述的方法测量Caco-2渗透性(PharmaceuticalResearch，763(1997))。

人多非利特结合检定

将表达HERG产品的HEK-293细胞的细胞糊悬浮在10倍体积的50mM Tris缓冲剂中，该Tris缓冲剂含有1mM MgCl₂、10mM KCl，并且在25℃下用2M HCl调节至pH7.5。使用Polytron匀浆机将细胞匀浆(在最大功率下20秒)，并在4℃下以48,000g离心20分钟。将该丸片以相同方式再悬浮、匀浆，并再离心一次。弃置所得上清液，将最终丸片再悬浮(10倍体积的50mM Tris缓冲剂)，并在最大功率下匀浆20秒。将膜匀浆等分，并在-80℃下储存直至使用。使用ProteinAssay Rapid Kit和ARVO SX板读数器(Wallac)，将等分试样用于蛋白质浓度测定。所有操作、储液和设备始终保持在冰上。对于饱和检定，以200微升的总体积进行实验。通过分别对总或非特异性结合，在室温下在不存在或存在在最终浓度(20微升)下10μM的多非利特的情况下，培养20微升[³H]-多非利特和160微升膜匀浆(每孔20-30微克蛋白质)，测定饱和。所有培养均通过使用Skatron细胞收取器在聚醚酰亚胺(PEI)浸泡过的玻璃纤维过滤纸上迅速真空过滤并随后用50mM Tris缓冲剂(在25℃下pH7.5)洗涤两次来终止。使用PackardLS计数器通过液体闪烁计数量化受体结合放射性。

对于竞争检定，将化合物在96孔聚丙烯板中以半对数形式4点稀释。所有稀释首先在DMSO中进行，然后转移到含1mM MgCl₂、10mMKCl的50mM Tris缓冲剂(在25℃下pH7.5)中，从而使总DMSO浓度等于1％。将化合物在检定板中分成一式三份(4微升)。将完全结合和非特异性结合孔分别作为载体设定在6个孔中，且多非利特的最终浓度为10μM。以5.6x总浓度制备放射性配体，并将该溶液加入每个孔(36微升)。通过添加YSi聚-L-赖氨酸亲近闪烁检验(SPA)珠(50微升，1毫克/孔)和膜(110微升，20微克/孔)来启动检定。在室温下继续培养60分钟。将板在室温下再培养3小时以使珠粒沉降。通过计数Wallac MicroBeta板计数器量化受体结合反射性。

I_HERG检定

使用稳定表达HERG钾通道的HEK 293细胞进行电生理学研究。这种通道在HEK细胞中的稳定转染方法可以在文献中找到(Z.Zhou等人，1998，Biophysical Journal，74，第230-241页)。在实验当天前，从培养烧瓶中收取细胞，并涂到(plated)在带有10％牛胎儿血清(FCS)的标准最小必需培养基(MEM)中的玻璃盖玻片上。将所涂细胞储存在保持在95％O₂/5％CO₂气氛中的37℃培养器中。在收取之后的15到28小时之间研究细胞。

使用标准膜片钳技术以全细胞模式研究HERG电流。在实验过程中，将细胞用具有下列组成(mM)的标准外部溶液浇注；NaCl，130；KCl，4；CaCl₂，2；MgCl₂，1；葡萄糖，10；HEPES，5；使用NaOH调至pH7.4。使用在充满具有下列组成(mM)的标准外部溶液时具有1-3Mohm的电阻的膜片钳放大器和膜片吸液管(patch pipettes)，进行全细胞记录：NaCl，130；MgATP，5；MgCl₂，1.0；HEPES，10；EGTA5，使用KOH调至pH7.2。对于进一步实验，只能接受具有低于15MΩ的通路阻力(access resistance)和＞1GΩ的密封阻力的那些细胞。施加最多80％的串联电阻补偿。没有进行漏减。但是，可接受的通路电阻取决于记录的电流的大小和可以安全使用的串联电阻补偿的水平。在达到全细胞构造和用吸移溶液进行足够时间的细胞渗析(＞5分钟)后，对细胞施加标准电压规程以诱发膜电流。电压规程如下。将膜从-80mV的保持电势去极化到+40mV。此后电压递减(速率每毫秒0.5mV)回到保持电势。在整个实验过程中每4秒对细胞连续施加电压规程(0.25Hz)。测量在递减过程中在大约-40mV附近引起的峰电流振幅。一旦在外部溶液中获得稳定诱发的电流响应，就通过peristalic泵施加赋形剂(在标准外部溶液中0.5％DMSO)10至20分钟。如果赋形剂对照条件下诱发电流响应的振幅变化极小，施加0.3、1、3、10μM的受试化合物10分钟。10分钟包括供应溶液借助泵经过管从溶液储器通到记录室的时间。在室孔中的药物浓度达到所需浓度后细胞与化合物溶液的接触时间大于5分钟。随后是10至20分钟的洗涤期间以评测可逆性。最后，使细胞暴露在高剂量多非利特(5μM)(一种特异性IKr阻断剂)中以评测不灵敏的内生电流。

所有实验都在室温(23±1℃)下进行。使用膜片钳放大器和特定数据分析软件在计算机上在线记录诱发膜电流，在500-1KHz(Bessel-3dB)下过滤，并在1-2KHz下取样。在计算机上离线测量在大约-40mV下出现的最大电流振幅。

药物-药物相互作用检定

该方法基本包括在3μM受试化合物下由荧光探针测定产物生成的抑制百分比。

更具体地，如下进行检定。将化合物用重组CYPs、100mM磷酸钾缓冲剂和荧光探针作为底物预培养5分钟。通过添加由0.5mMNADP(预期；对于2D6 0.03mM)、10mM MgCl₂、6.2mM DL-异柠檬酸和0.5U/ml异柠檬酸脱氢酶(ICD)构成的温热的NADPH生成系统，开始反应。将检定板在37℃下(预期；对于1A2和3A4，在30℃下)培养，在20至30分钟上每分钟进行荧光读数。

在人肝微粒体(HLM)中的半衰期

将受试化合物(1μM)在96深孔板上在100mM磷酸钾缓冲剂(pH7.4)中在37℃下用3.3mM MgCl₂和0.78毫克/毫升HLM(HL101)培养。将反应混合物分成两组，非P450和P450组。仅在P450组的反应混合物中添加NADPH。在0、10、30和60分钟时间点收集P450组的样品等分试样，其中0分钟时间点是指将NADPH添加到P450组的反应混合物中的时间。在-10和65分钟时间点收集非P450组的样品等分试样。将收集的等分试样用含内标的乙腈溶液萃取。将沉淀的蛋白质在离心机(2000rpm，15分钟)中旋转。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。

式(I)的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。

合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸眼、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲葡胺、olamine、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。

对于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择和应用”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

式(I)的化合物的药学可接受的盐可以通过将式(I)的化合物的溶液与适当时的所需酸或碱混合在一起来制备。盐可以从溶液中沉淀，并且可以通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的离子化程度可以从完全离子化到几乎未离子化。

本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂合物”在这里用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学可接受的溶剂分子如乙醇的分子配合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

本发明的范围内包括配合物，例如笼形包合物、药物-宿主包合配合物，其中与前述溶剂合物相反，药物和宿主以化学计算量或非化学计算量存在。还包括含化学计算量或非化学计算量的两种或更多种有机和/或无机组分的药物配合物。所得配合物可以离子化、部分离子化或非离子化。对于这类配合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。

下面所有提到式(I)的化合物的地方都包括其盐、溶剂合物和配合物、以及其盐的溶剂合物和配合物。

本发明的化合物包括如上定义的式(I)的化合物、如下定义的其多晶型物和异构体(包括光学、几何和互变异构体)。

如上所述，本发明包括如上定义的式(I)的化合物的所有多晶型物。

术语“酰胺”是指可以通过如水解之类的生物学方法在体内裂解并形成游离胺或其盐的保护基团。通过将其静脉内注入实验动物如大鼠或小鼠的体内，然后研究动物体液以确定是否可以检测到该化合物或其药学可接受的盐，由此确定化合物是否是这样的衍生物。

用于生成具有氨基的酰胺的基团的优选例子包括：(1)脂肪族烷酰基，例如：烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、庚酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基；卤代烷基羰基，如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基烷酰基，如甲氧基乙酰基；以及不饱和烷酰基，如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；(2)芳香族烷酰基，例如：芳基羰基，如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基；卤代芳基羰基，如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基；烷基化芳基羰基，如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基；烷氧基化芳基羰基，如4-甲氧苯酰基；硝化芳基羰基，如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基；烷氧基羰基化芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；以及芳基化芳基羰基，如4-苯基苯甲酰基；(3)烷氧基羰基，例如：烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和异丁氧基羰基；以及卤素-或三(烷基)甲硅烷基-取代的烷氧基羰基，如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基，如：四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基、和4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；四氢呋喃基或四氢噻吩基，如四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基；(5)甲硅烷基，例如：三(烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；以及被一个或多个芳基和烷基取代的甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；(6)烷氧基甲基，例如：烷氧基甲基，如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；烷氧基化的烷氧基甲基，如2-甲氧基乙氧基甲基；和卤代(烷氧基)甲基，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基；(7)取代乙基，例如：烷氧基化乙基，如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基；和卤代乙基，如2，2，2-三氯乙基；(8)芳基烷基，例如：被1至3个芳基取代的烷基，如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；被1至3个取代芳基取代的烷基，其中一个或多个芳基被一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素或氰基取代基取代，如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-氰基苄基；链烯氧基羰基，如乙烯氧基羰基；芳氧基羰基，如苯氧基羰基；和芳烷氧基羰基，其中芳环可以被1或2个烷氧基或硝基取代，如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。

本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上同分异构类型的化合物、以及其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。

顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员公知的传统技术，例如色谱法和分馏结晶法分离。

每一对映体的制备/分离的传统技术包括由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。

或者，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的旋光化合物如醇反应，或者在式(I)的化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映混合物可以通过色谱法和/或分馏结晶法分离，并通过技术人员公知的方法将一种或两种非对映体转化成相应的纯对映体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(通常为HPLC)，在不对称树脂上用下述流动相以富含光学异构体的形式获得：该流动相由含有0至50％异丙醇(通常为2至20％)和0至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)构成。洗脱物的浓缩提供了富含光学异构体的混合物。

立体异构聚集体可以通过本领域技术人员已知的传统技术分离——参见例如E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学”(Wiley，New York，1994)。

本发明的用于制药用途的化合物可以作为结晶或非晶产品来施用。它们可以例如通过沉淀、结晶、冻干或喷雾干燥或蒸发干燥之类的方法而作为固体栓塞、粉末或薄膜获得。为此可以使用微波或射频干燥。

它们可以单独施用，或者与本发明的一种或多种其它化合物结合或与一种或多种其它药物结合(或作为其任何组合)而施用。通常，它们作为与一种或多种药学可接受的赋形剂结合的制剂来施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于特定给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型性质之类的因素。

ORL1拮抗剂可以有效地与另一药理学活性化合物、或者两种或更多种其它药理学活性化合物结合，特别可用于治疗疼痛。例如，如上定义的ORL1拮抗剂，特别是式(I)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物，可以与一种或多种选自下列的药剂、及其药学可接受的盐和溶剂合物一起同时、依次或独立地施用：

·阿片止痛药，例如吗啡、海洛因、二氢吗啡酮、氧吗啡酮、利富吩、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳屈酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

·非类固醇类抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、联苯丁酮酸、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普嗪、苯基丁氮酮、炎痛喜康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；

·巴比妥酸盐类止痛药，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、异丁巴比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或戊硫代巴比妥；

·具有镇静作用的苯并二氮卓类，例如利眠宁、氯拉卓酸、安定、氟西泮、氯羟安定、去甲羟安定、羟基安定或三唑仑；

·具有镇静作用的H₁拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯屈米或氯环嗪；

·镇静剂，如苯乙哌啶酮、眠尔通、安眠酮或氯醛比林；

·骨骼肌松弛药，例如氯苯氨丁酸、肌安宁、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；

·NMDA受体拮抗剂，例如美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚胺、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地平、EN-3231(MorphiDex_，吗啡和美沙芬的组合制剂)、托吡酯、neramexane或包括NR2B拮抗剂的perzinfotel，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

·α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦索罗辛、氯压定、胍法新、dexmetatomidine、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

·三环抗抑郁药，例如去甲丙咪嗪、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；

·抗惊厥药，例如氨甲酰氮卓、拉莫三嗪、托吡酯或2-丙基戊酸钠；

·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]diazocino[2，1-g][1，7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦、lanepitant、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；

·蕈毒碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、tropsiumchloride、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托铵；

·COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、万络、帕瑞考昔、伐地考昔、德拉昔布、依托考昔或罗美昔布；

·煤焦油镇痛药，特别是扑热息痛；

·精神安定药，如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、甲砜哒嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奥兰氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、ipiprazole、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、奎丙灵、苯噻庚乙胺、bifeprunox、asenapine、lurasidone、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion_或沙立佐坦；

·辣椒素受体激动药(例如resinferatoxin)或拮抗药(例如辣椒平)；

·β-肾上腺素能药，如心得安；

·局部麻醉剂，如脉律定；

·皮质类固醇激素，如地塞米松；

·5-HT受体激动药或拮抗剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，如依来曲普坦、舒马普坦、诺拉替坦、佐米曲普坦或利扎曲坦；

·5-HT_2A受体拮抗剂，如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

·胆碱能药(烟碱酸类)止痛药，如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；

·Tramadol_；

·PDEV抑制剂，如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-氨甲酰、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

·α-2-δ配体，如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

·大麻素(cannabinoid)；

·代谢型谷氨酸受体1型(mGluR1)拮抗药；

·血清素重摄取抑制剂，如舍曲林、舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲西酞普兰、依他普仑、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；

·去甲肾上腺素(降肾上腺素)重摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维路沙嗪(Vivalan_)，尤其是选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波西汀；

·双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯丙咪嗪、氯丙咪嗪代谢物去甲氯丙咪嗪、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；

·可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶腈；2-t[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或二硫化胍基乙基；

·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；

·前列腺素E₂亚型4(EP4)拮抗剂，如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

·白细胞三烯B4拮抗剂；如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色烷-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

·5-脂肪氧合酶抑制剂，如弃白通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504)；

·钠通道阻断剂，如利多卡因；

·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼。

药物组合物适用于输送本发明的化合物，其制备方法是本领域技术人员显而易见的。例如在“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷氏药学大全)”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中可以找到这类组合物及其制备方法。

口服给药

本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞服，从而使化合物进入胃肠道，或者可以使用口腔或舌下服用，由此该化合物直接从口进入血流。

适合口服给药的制剂包括固体制剂，例如药片、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼药、多-和纳米-颗粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜粘附剂)、胚珠、喷雾和液体制剂。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊剂的填充剂，并通常含有载体(如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)、以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。也可以由例如小袋粉剂通过固体的重构制备液体制剂。

本发明的化合物也可用在速溶、迅速崩解的剂型中，例如Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，第981-986页(2001)中所述的那些。

对于片剂，根据剂量，药物可以构成剂型的1重量％至80重量％，更通常构成剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂构成剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。

通常使用粘合剂以赋予片剂粘聚性。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的和类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合二元磷酸氢钙。

片剂还任选含有表面活性剂如十二烷基硫酸钠和吐温-80、以及助流剂如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以构成片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可以构成片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、十八烷基富马酸钠、以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常构成片剂的0.25重量％至10重量wt％、优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。

示例性片剂含有最多大约80％的药物、大约10重量％至大约90重量％的粘合剂、大约0重量％至大约85重量％的稀释剂、大约2重量％至大约10重量％的崩解剂、和大约0.25重量％至大约10重量％的润滑剂。

片剂混合物可以直接压制或用辊压制以形成片剂。或者，片剂混合物或部分混合物在压片前可以湿法、干法或熔融造粒、熔体凝固或挤出。最终制剂可以含有一层或多层，并且可以是包衣或未包衣的；其甚至可以包入胶囊。

在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)，卷1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中论述了片剂。

口服固体制剂可以配制成速释和/或调节受控释放。控释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和编程释放。

在美国专利No.6,106,864中描述了对本发明合适的控释制剂。在Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到其它合适的释放技术的细节，例如高能分散体和渗透和涂布粒子。在WO 00/35298中描述了使用口香糖实现受控释放。

肠道外给药

本发明的化合物也可以直接施用到血流中、肌肉中或内脏器官中。合适的肠道外给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下给药。合适的肠道外给药装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术。

肠道外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选到3至9的pH值)，但是，对于一些应用，它们更适合作为无菌非水溶液或作为要与合适的载体如无菌无热原水联用的干粉形式配制。

肠道外制剂在无菌条件下的制备(例如通过冻干)可以容易地使用本领域技术人员公知的标准制药技术来实现。

可以使用适当的配制技术(例如加入增溶剂)来提高肠道外溶液制备中所用的式(I)的化合物的溶解度。用于无针注射给药的制剂包含粉末形式的本发明的化合物以及合适的载体如无菌无热原水。

肠道外给药制剂可以配制成速释和/或调节控释。控释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和编程释放。本发明的化合物可以作为固体、半固体或触变液配制，以作为提供活性化合物的调节释放的植入式储库(depot)给药。这类制剂的例子包括涂有药物的支架和PGLA微球。

局部给药

本发明的化合物也可以局部施用到皮肤或粘膜上，即经皮或透皮。用于此用途的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴、干胶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。也可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以混入渗透增强剂，例如参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，第955-958页(1999年10月)。

其它局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声波导入以及微针或无针(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射输送。

局部给药制剂可以配制成速释和/或调节控释。控释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和编程释放。

吸入/鼻内给药

本发明的化合物也可以鼻内或通过吸入，通常在使用或不使用合适的推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的情况下，以来自干粉吸入器的干粉(单独地、或者作为混合物如在与乳糖的干混物中、或作为混合组分粒子如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)形式或者作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电液压动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebuliser)的气溶胶喷雾给药。为了鼻内应用，粉末可以包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或适于使活性物质分散、增溶或延长释放的另一试剂、作为溶剂的推进剂、和任选的表面活性剂如三油酸失水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳糖。

在干粉或悬浮液制剂中使用之前，将药物产品微粉化至适合通过吸入输送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的研磨方法如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均化、或喷雾干燥来实现。

用在吸入器或吹入器中的胶囊(由例如明胶或HPMC制成)、泡罩(blisters)和药筒可以配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉和性能改进剂，例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以无水或为一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

适合在使用电液压动力学制造细雾的雾化器中使用的溶液制剂可以在每一下传动中含有1微克至20毫克本发明的化合物，且传动量可以为1微升至100微升不等。典型的制剂可以包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

可以在要进行吸入/鼻内给药的本发明的制剂中添加合适的香料如甲醇和左薄荷脑、或者甜味剂如糖精或糖精钠。

吸入/鼻内给药制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-共-羟基乙酸)配制成速释和/或调节控释。控释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和编程释放。

在干粉吸入器和气溶胶的情况下，借助输送计量剂量(meteredamount)的阀来确定剂量单位。本发明的单位通常设置成施用含有1微克至10毫克式(I)的化合物的计量剂量或“喷(puff)”。总日剂量通常为1微克至10毫克，其可以单剂施用或更通常在一天中作为分剂量施用。

直肠/阴道内给药

本发明的化合物可以例如以栓剂、阴道环或灌肠剂形式经直肠或阴道给药。可可油是传统的栓剂基质，但可以在适当时使用各种替代品。

经眼/耳给药

本发明的化合物还可以直接给药至眼或耳，通常以在等渗的、调节过pH值的无菌盐水中的微粉悬浮液或溶液的形式。其它适用于眼和耳给药的制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(例如，硅酮)植入物、干胶片、镜片和微粒的或囊状的体系，如囊泡或脂质体。

其它技术

本发明的化合物可以与可溶大分子实体，例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物结合，以改进其以上述任何给药模式使用时的溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物利用率和/或稳定性。

药物-环糊精配合物，例如，据发现通常可用于多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合配合物。作为与药物直接络合的替代方式，环糊精可以作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂使用。最常用于这些用途的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以在国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。

多成分药盒(KIT-OF-PARTS)

由于可能需要施用活性化合物的组合，例如用于治疗特定疾病或症状，本发明的范围包括下述情况：两种或更多种药物组合物可以以适合组合物共同给药的药盒形式而方便地组合，其中至少一种组合物含有本发明的化合物。

因此，本发明的药盒包含两种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有本发明的式(I)的化合物)、以及单独容纳所述组合物的装置如容器、分隔瓶、或分开的金属箔小袋。这类药盒的例子是用于包装片剂、胶囊和类似物的常见的泡罩包装。

剂量

为了用于人类患者，本发明的化合物的总日剂量通常为0.1毫克至3000毫克，优选1毫克至500毫克，这当然取决于给药模式。例如，口服可能需要0.1毫克至3000毫克，优选1毫克至500毫克的总日剂量，而静脉内剂量可能仅需要0.1毫克至1000毫克，优选0.1毫克至300毫克。总日剂量可以以单剂或分剂量施用。

这些剂量是基于体重大约65千克至70千克的平均人类受试者。医师能够容易地为体重在此范围以外的受试者如婴儿和老年人确定剂量。

实施例

在下列非限制性实施例中举例说明本发明，其中，除非另行指明：所有操作均在室温或环境温度下进行，即18之25℃；使用旋转蒸发器在减压下用最多60℃的浴温进行溶剂蒸发；通过薄层色谱法(TLC)监测反应；通过至少一个下列技术确定所有分离出的化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60F₂₅₄预涂TLC板或Merck NH₂凝胶(胺涂布硅胶)F_254s预涂TLC板)、质谱法或核磁共振谱(NMR)。仅为了举例说明而给出收率。使用用甲醇预调节的SCX料筒(Varian BondElute)进行阳离子交换柱加工。使用Merck硅胶60(63-200μm)、Wako硅胶300 HG(40-60μm)、Fuji Silysia NH凝胶(胺涂布的硅胶)(30-50μm)、Biotage KP-SIL(32-63μm)或Biotage AMINOSILICA(胺涂布的硅胶)(40-75μm)进行快速柱色谱法。使用Merck硅胶60 F₂₅₄预涂TLC板(0.5或1.0毫米厚度)制备TLC。在Integrity(Waters)质谱仪上获得低分辨率质谱数据(EI)。在ZMD(Micromass)质谱仪上获得低分辨率质谱数据(ESI)。除非另行指明，使用氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂，与作为内标的四甲基硅烷(TMS)相对地，以百万分之份数(ppm)，在270MHz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)、300MHz(JEOL JNM-LA300光谱仪)或600MHz(Bruker AVANCE 600光谱仪)下测定NMR数据；所用的传统缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽，等等。化学符号具有它们的通常含义；L(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq.(当量)，quant.(量化收率)，min(分钟)。

实施例1

N，N-二甲基-3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1，3-噻唑-4-基)丙酸叔丁酯

将4-甲基噻唑(5.85克，59毫摩尔)、N-溴代琥珀酰亚胺(11克，62毫摩尔)和2，2’-偶氮双异丁腈(968毫克，5.9毫摩尔)在四氯化碳(200毫升)中的混合物回流5小时。冷却后，将混合物过滤。向滤液中加入甲苯(100毫升)，并将混合物浓缩，获得4-(溴甲基)-1，3-噻唑(27克)的甲苯溶液。

在0℃下，在氮气氛下，向二乙基磷酰基乙酸叔丁酯(15.6克，62毫摩尔)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，2.48克，62毫摩尔)。45分钟后，在该混合物中加入4-(溴甲基)-1，3-噻唑在甲苯中的溶液(27克)。在室温下搅拌混合物整夜。将该混合物用水骤冷，并用甲苯/乙酸乙酯(1/3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1/2至100％乙酸乙酯)洗脱来提纯，获得7.17克(35％)无色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝1.8Hz)，4.24-4.08(4H，m)，3.55-3.24(3H，m)，1.45-1.30(15H，m).

步骤2.2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯

在0℃下，在氮气氛下，向2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1，3-噻唑-4-基)丙酸叔丁酯(步骤1，7.17克，20.5毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，820毫克，20.5毫摩尔)。10分钟后，向混合物中加入低聚甲醛(1.85克，61.5毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物45分钟。将混合物用碳酸氢钠水溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱来提纯，获得4.25克(92％)无色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，6.23-6.20(1H，m)，5.52(1H，q，J＝1.3Hz)，3.83(2H，s)，1.44(9H，s)；MS(ESI)226(M+H)⁺.

步骤3.3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯

3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1541)和2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯(步骤2)在甲醇(19毫升)中的溶液在室温下搅拌8天。蒸发反应混合物，获得浅黄色糊浆。残余物通过柱色谱法在硅胶(35克)上用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱来提纯，获得无色浆状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)8.75(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23-7.15(3H，m)，7.05-7.02(2H，m)，4.99(2H，s)，3.33-3.21(2H，m)，3.10-2.94(3H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.21-2.15(2H，m)，2.09-2.03(2H，m)，1.88-1.76(4H，m)，1.40(9H，s)；MS(ESI)441(M+H)⁺.

步骤4.3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸盐

向3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯(步骤3)在二氯甲烷(1毫升)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1毫升)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，获得黄色油状的标题化合物。

由(步骤1)根据实施例1步骤3中所示的程序制备标题化合物。

MS(ESI)385(M+H)⁺。

步骤5.N，N-二甲基-3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺

在室温下向3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸盐(步骤4)、二甲胺盐酸盐与三乙胺在二氯甲烷(5毫升)中的搅拌溶液中，相继加入水合1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。

搅拌1天后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)，将该反应骤冷。

用二氯甲烷(15毫升×3)萃取水层，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(2/1/0.1)洗脱的制备薄层色谱法，然后通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3/2)洗脱的制备薄层色谱法提纯，获得36毫克(64％)无色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.75(1H，d，J＝1.8Hz)，7.25-7.15(3H，m)，7.04-7.01(2H，m)，4.99(2H，s)，3.59-3.49(1H，m)，3.21(2H，br.s)，3.10-3.08(2H，m)，3.00(3H，s)，2.92(3H，s)，2.81-2.74(1H，m)，2.54-2.48(1H，m)，2.20-2.13(3H，m)，2.06-1.98(3H，m)，1.87-1.76(5H，m)；MS(ESI)412(M+H)⁺.

步骤6.N，N-二甲基-3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

将N，N-二甲基-3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺(步骤5)和柠檬酸在甲醇(3毫升)和二氯甲烷(0.5毫升)中的溶液蒸发至干，获得白色粉末状的标题化合物。

MS(ESI)412(M+H)⁺；

Anal.calcd.for C₂₉H₃₇N₃O₉S(+1 H₂O)：C，56.03；H，6.32；N，6.76.Found：C，55.70；H，6.20；N；6.53.

实施例2

N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯

将2-(羟甲基)丙烯酸乙酯(4.1克，32毫摩尔)、吡唑(2.6克，38毫摩尔)和碳酸钾(11克，79毫摩尔)在乙腈(30毫升)中的混合物回流20小时，加入水(100毫升)骤冷，并用乙酸乙酯萃取(40毫升×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上，用己烷/乙酸乙酯(7/1)洗脱来提纯，得到1.0克(18％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.57-7.53(1H，m)，7.48-7.45(1H，m)，6.36-6.32(1H，m)，6.28(1H，t，J＝2.0Hz)，5.48-5.44(1H，m)，5.01(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz).

步骤2.3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2] 苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1步骤3中所述的程序由3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃](Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1541)和2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯(步骤1)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.52(1H ，d，J＝1.7Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26-7.16(3H，m)，7.08-7.04(1H，m)，6.22(1H，t，J＝1.7Hz)，5.00(2H，s)，4.55-4.42(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.24-3.15(3H，m)，2.70-2.57(2H，m)，2.24-2.17(2H，m)，2.09-2.00(2H，m)，1.91-1.78(4H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)；

MS(ESI)396(M+H)⁺.

步骤3.3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2] 苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸

在室温下向3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸乙酯(步骤2)在四氢呋喃(5毫升)和甲醇(3毫升)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，蒸发去除甲醇，并用磷酸氢二钠水溶液酸化(pH＝4-5)。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发获得白色固体状的标题化合物。

MS(ESI)368(M+H)⁺，366(M-H)^-。

步骤4.N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺

将3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸(步骤3)、二甲胺盐酸盐、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓和三乙胺在N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯/甲苯(150毫升/50毫升)稀释，并将该混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物装载到阳离子交换柱上。将固定相用甲醇(10毫升)洗涤。将所需混合物用1N在甲醇中的氨(10毫升)洗脱并浓缩。残余物通过柱色谱法在涂有胺的硅胶(40克)上用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱来提纯，获得249毫克(86％)的白色固体状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25-7.15(3H，m)，7.07-7.04(1H，m)，6.19(1H，t，J＝2.0Hz)，4.99(2H，s)，4.51-4.32(2H，m)，3.68-3.59(1H，m)，3.22(2H，br.s)，2.90(3H，s)，2.89(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝12.7，7.5Hz)，2.50(1H，dd，J＝12.7，6.8Hz)，2.23-2.17(2H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.88-1.79(4H，m).

步骤5.N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1的步骤6中所述的程序，由N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(步骤4)制备标题化合物。

MS(ESI)395(M+H)⁺。

实施例3和4

(+)-N，N-二甲基-3-(1 H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐，和

(-)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.(+)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺，和(-)-N，N-二甲基 -3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺

通过手性柱(Chiralpak AD-H，20mm I.D.×250mm(NO.ADH0CJ-DE003)，DAICEL)，用正己烷/2-丙醇/二乙胺＝95/5/0.1作为洗脱剂(流速：10毫升/分钟)，将N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(实施例2步骤3，2.0克)分离成(-)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(较早的峰)和(+)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(较晚的峰)。较早的峰：870毫克(44％)，无色非晶固体；保留时间24分钟；光学纯度≥99％ee；

¹H-NMR数据与N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(实施例2步骤4)相同；

MS(ESI)395(M+H)⁺

较晚的峰：773毫克(49％)，无色非晶固体；保留时间28分钟；光学纯度≥99％ee；

MS(ESI)395(M+H)⁺。

步骤2.(+)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1步骤6中所述的程序由(+)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(步骤1)制备标题化合物。[α]_D ²³＝+0.87(c 0.920，甲醇)；

MS(ESI)395(M+H)⁺。

步骤3.(-)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1的步骤6中所述的程序，由(-)-N，N-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺(步骤1)制备标题化合物。[α]_D ²⁴-1.83(c 0.875，甲醇)；

MS(ESI)395(M+H)⁺；

Anal.calcd.for C₂₉H₃₈N₄O₉(+0.9 H₂O)：C，57.78；H，6.65；N，9.29.Found：C，57.44；H，6.56；N；9.12.

实施例5

3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.1-(2-溴苯基)乙醇

在室温下，向1-(2-溴苯基)乙酮(5克，25.1毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(1.43克，37.7毫摩尔)，将混合物在相同温度下搅拌24小时。加入水以将反应混合物骤冷，并浓缩获得无色残余物。粗材料在二乙醚和水之间分相，随后用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(100克)上，用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱来提纯，获得5.4克(量)无色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.62-7.50(2H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.16-7.10(1H，m)，5.28-5.21(1H，dq，J＝3.5，6.4Hz)，1.96(1H，d，J＝3.5Hz)，1.49(3H，d，J＝6.4Hz).

步骤2.3-[5-氟-2-(羟甲基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯

在-78℃下，用20分钟向1-(2-溴苯基)乙醇(步骤1)在四氢呋喃(25毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入1.59M的丁基锂在四氢呋喃中的溶液(33毫升，51.5毫摩尔)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。在-78℃下，用15分钟向该混合物中逐滴加入3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯在四氢呋喃(10毫升)中的溶液。将所得混合物缓慢升温至室温，并在相同温度下搅拌19小时。加入饱和氯化铵水溶液以使反应混合物骤冷，随后用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(150克)上用己烷/乙酸乙酯(2/1)、随后用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱来提纯，获得浅黄色糊浆状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.19(1H，dd，J＝8.4，6.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，6.90-6.80(1H，m)，4.79(2H，s)，4.43-4.30(2H，m)，4.25-4.06(3H，m)，3.31(1H，s)，2.50-2.22(4H，m)，2.05-1.85(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)322(M+H)⁺.

步骤3.6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-羧酸乙酯

在0℃下，用15分钟向3-[5-氟-2-(羟甲基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(步骤2)在二氯甲烷(30毫升)、三乙胺(1毫升)和吡啶(3毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入甲基磺酰氯(0.54毫升，7.01毫摩尔)。将所得混合物缓慢升温至室温，并在相同温度下搅拌45分钟，随后回流3小时。将反应混合物用水、2N盐酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(70克)上用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱来提纯，获得浅黄色糊浆状的粗制标题化合物。该材料溶解在二乙醚(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中，随后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发获得1.32克(79％)浅黄色糊浆状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.12(1H，dd，J＝8.3，5.0Hz)，6.98-6.88(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，5.00(2H，s)，4.47-4.14(4H，m)，2.37-2.24(2H，m)，2.20-1.85(6H，m)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)306(M+H)⁺.

步骤4.6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷3，1’-[2]苯并呋喃]

将6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-羧酸乙酯(步骤3)在4M氢氧化钠水溶液(10毫升)与乙醇(20毫升)中的溶液回流两天。将反应混合物浓缩，获得无色残余物。将该粗材料在二乙醚和水之间分相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发获得浅黄色糊浆的标题化合物。MS(ESI)234(M+H)⁺。

步骤5.2-(1H-吡唑-1-剂甲基)丙烯酸乙酯

将2-(羟甲基)丙烯酸乙酯(4.1克，32毫摩尔)、吡唑(2.6克，38毫摩尔)和碳酸钾(11克，79毫摩尔)在乙腈(30毫升)中的混合物回流20小时，加入水(100毫升)以骤冷，并用乙酸乙酯(40毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(7/1)洗脱来提纯，获得1.0克(18％)无色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

步骤6.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1的步骤3中所述的程序，由6’-氟-3’H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷3，1’-[2]苯并呋喃](步骤4)和2-(1H-吡唑-1-剂甲基)丙烯酸乙酯(步骤5)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.14-7.06(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，6.77-6.69(1H，m)，6.25-6.18(1H，m)，4.95(2H，s)，4.56-4.40(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.28-3.13(3H，m)，2.70-2.54(2H，m)，2.25-2.13(2H，m)，2.07-1.94(2H，m)，1.92-1.77(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)414(M+H)⁺.

步骤7.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

根据实施例2的步骤3中所述的程序，由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯(步骤6)制备标题化合物。MS(ESI)386(M+H)⁺，384(M-H)^-。

步骤8.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺

根据实施例2的步骤4中所述的程序，由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸(步骤5)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.14-7.06(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，6.77-6.68(1H，m)，6.23-6.17(1H，m)，4.95(2H，s)，4.52-4.30(2H，m)，3.70-3.57(1H，m)，3.28-3.15(2H，m)，2.90(3H，s)，2.89(3H，s)，2.78-2.65(1H，m)，2.55-2.43(1H，m)，2.24-2.13(2H，m)，2.05-1.94(2H，m)，1.93-1.77(4H，m)；MS(ESI)413(M+H)⁺.

步骤9.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1的步骤6中所述的程序，由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(步骤6)制备标题化合物。MS(ESI)413(M+H)⁺。

实施例6和7

(+)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺；和

(-)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺

步骤1

(+)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺和

通过手性柱(Chiralpak AD-H，20mm I.D.×250mm(NO.ADH0CJ-DE003)，DAICEL)，用正己烷/2-丙醇/二乙胺＝97/3/0.1作为洗脱剂(流速：18.9毫升/分钟)将3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(实施例5步骤8，1.88克)分离成(+)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(较早的峰)和(-)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(较晚的峰)。较早的峰：694毫克(37％)，无色非晶固体；保留时间25分钟；光学纯度≥99％ee；

¹H-NMR数据与3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(实施例5步骤8)相同；

MS(ESI)413(M+H)⁺；[α]_D ²³＝+2.20(c＝0.545，甲醇)。

较晚的峰：773毫克(41％)，无色非晶固体；保留时间31分钟；光学纯度≥99％ee；

MS(ESI)413(M+H)⁺；[α]_D ²³＝-2.20(c＝0.547，甲醇)。

实施例8

步骤1.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1的步骤6中所述的程序，由(-)-3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(实施例5步骤8)制备标题化合物。MS(ESI)413(M+H)⁺；

Anal.calcd.for C₂₉H₃₇N₄O₉F(+0.5 H₂O)：C，56.76；H，6.24；N，9.13.Found：C，56.56；H，6.22；N；8.86.

实施例9

3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.4-羟基-4-[2-(3-羟丙基)苯基]哌啶-1-羧酸乙酯

根据实施例5的步骤2中所述的程序，由3-(2-溴苯基)丙-1-醇(J.Am.Chem.Soc.2003，125，3509)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.34-7.10(4H，m)，4.20-3.90(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.25(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.6Hz)，2.10-1.85(6H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz).

步骤2.4，5-二氢-1’H，3H-螺[2-苯并噻平-1，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯

根据实施例5的步骤3中所述的程序，由4-羟基-4-[2-(3-羟丙基)苯基]哌啶-1-羧酸乙酯(步骤1)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.37-7.14(4H，m)，4.22-3.95(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，3.64(2H，t，J＝6.4Hz)，3.45-3.25(2H，m)，3.20-3.08(2H，m)，2.18-1.90(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz).

步骤3.4，5-二氢-3H-螺[2-苯并噻平-1，4’-哌啶]

根据实施例5的步骤4中所述的程序，由4，5-二氢-1’H，3H-螺[2-苯并噻平-1，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯(步骤2)制备标题化合物。

MS(ESI)218(M+H)⁺。

步骤4.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯

根据实施例1的步骤3中所述的程序，由4，5-二氢-3H-螺[2-苯并噻平-1，4’-哌啶](步骤3)和2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯(实施例1步骤2)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14-7.05(1H，m)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-6.85(1H，m)，6.74-6.66(1H，m)，4.94(2H，s)，3.34-3.20(2H，m)，3.12-2.90(3H，m)，2.74-2.53(2H，m)，2.22-2.10(2H，m)，2.07-1.95(2H，m)，1.92-1.74(4H，m)，1.41(9H，s)；MS(ESI)459(M+H)⁺.

步骤5.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸酯

根据实施例1的步骤4中所述的程序，由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯(步骤4)制备标题化合物。MS(ESI)403(M+H)⁺，401(M-H)^-。

步骤6.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基-N，N-二甲基-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺

根据实施例2的步骤4中所述的程序，由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。

步骤7.3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1的步骤6中所述的程序，由3-(6’-氟-3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺(步骤6)制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)

9.11-9.05(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.34-7.25(1H，m)，7.16-7.06(1H，m)，7.02-6.95(1H，m)，4.94(2H，s)，3.65-3.10(4H，m)，3.01(3H，s)，2.98-2.90(2H，m)，2.88-2.75(1H，m)，2.84(3H，s)，2.64(2H，d，J＝15.2Hz)，2.57(2H，d，J＝15.2Hz)，2.30-2.08(4H，m)，2.04-1.80(4H，m)；

MS(ESI)430(M+H)⁺.

实施例10

3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.3-羟基-3-[2-(2-羟乙基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯

根据实施例5的步骤2中所述的程序，由2-(2-溴苯基)乙醇和3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.55-7.46(1H，m)，7.30-7.10(3H，m)，4.47-4.34(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88-3.76(2H，m)，3.18-1.65(10H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)320(M+H)⁺.

步骤2.3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-羧酸乙酯

根据实施例5的步骤3中所述的程序，由3-羟基-3-[2-(2-羟乙基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(步骤1)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.19-6.94(4H，m)，4.42-4.10(4H，m)，3.87(2H，q，J＝7.2Hz)，2.79(2H，t，J＝5.5Hz)，2.31-1.80(8H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)302(M+H)⁺.

步骤3.3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]

根据实施例5步骤4中所述的程序由3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-羧酸乙酯(步骤2)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.23-7.00(4H，m)，3.85(2H，t，J＝5.7Hz)，3.64-3.55(2H，m)，2.78(2H，t，J＝5.7Hz)，2.27-2.20(2H，m)，2.10-1.71(6H，m)；_MS(ESI)230(M+H)⁺.

步骤4.3-(3’，4’-二氢-8H-螺[80氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例1的步骤4中所述的程序，由3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃](步骤3)和2-(1H-吡唑-1-基)丙烯酸乙酯(实施例1步骤1)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.54-7.50(1H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.22-7.05(3H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.25-6.20(1H，m)，4.58-4.44(2H，m)，4.16(2H，q，J＝6.6Hz)，3.86-3.78(2H，m)，3.25-3.16(3H，m)，2.80-2.73(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.18-1.95(6H，m)，1.87-1.76(2H，m)，1.23(3H，t， J＝6.6Hz)；MS(ESI)410(M+H)⁺.

步骤5.3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

根据实施例2的步骤2中所述的程序，由3-(3’，4’-二氢-8H-螺[80氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯(步骤4)制备标题化合物。

MS(ESI)382(M+H)⁺，380(M-H)^-。

步骤6.3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺

根据实施例2的步骤4中所述的程序，由3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸(步骤5)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.39(1H，d，J＝2.3Hz)，7.19-6.98(4H，m)，6.21-6.18(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝13.2，4.9Hz)，4.37(1H，dd，J＝13.2，9.6Hz)，3.83(2H，t，J＝5.4Hz)，3.72-3.66(1H，m)，3.21(2H，br.s)，2.91(6H，s)，2.82-2.66(3H，m)，2.50(1H，dd，J＝12.9，6.9Hz)，2.17-1.96 (6H，m)，1.87-1.77(2H，m)；MS(ESI)409(M+H)⁺.

步骤7.3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1步骤6中所述的程序由3-(3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(步骤6)制备标题化合物。

MS(ESI)409(M+H)⁺.

Anal.calcd.for C₃₀H₄₀N₄O₉(+1.5 H₂O)：C，57.40；H，6.91；N，8.93.Found：C，57.68；H，6.84；N；8.96.

实施例11

3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8- 基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

步骤1.2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇

在0℃下，向(2-溴-5-氟苯基)乙酸(1.29克，5.54毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液中加入氢化锂铝(210毫克，5.54毫摩尔)。将该混合物升温至室温并搅拌3小时。冷却至0℃后，加入2N盐酸(30毫升)，以使反应混合物骤冷，用二乙醚(200毫升)萃取。有机层用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶(40克)上用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱来提纯，得到247毫克(20％)无色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)

7.51(1H，dd，J＝8.8，5.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，6.84(1H，dt，J＝8.4，3.1Hz)，3.93-3.87(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，1.44(1H，t，J＝5.7Hz).

步骤2.3-[4-氟-2-(2-羟乙基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯

根据实施例5的步骤2中所述的程序，由2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇(步骤1)和3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.55-7.45(1H，m)，6.95-6.75(2H，m)，4.50-4.30(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，3.90-3.75(2H，m)，3.20-2.75(2H，m)，2.70-2.20(4H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.85-1.70(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz).

步骤3.6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-羧酸乙酯

根据实施例5的步骤3中所述的程序，由3-[4-氟-2-(2-羟乙基)苯基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(步骤2)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ6.98-6.80(2H，m)，6.78-6.70(1H，m)，4.45-4.10(4H，m)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，2.30-1.80(8H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)；

MS(ESI)320(M+H)⁺.

步骤4.6’-氟-3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]

根据实施例的5步骤4中所述的程序，由6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-羧酸乙酯(步骤3)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.18(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，6.88(1H，dt，J＝8.8，2.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，3.84(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65-3.55(2H，m)，2.76(2H，t，J＝5.5Hz)，2.30-1.65(8H，m)；

MS(ESI)248(M+H)⁺.

步骤5.3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯

根据实施例4的步骤4中所述的程序，由6’-氟-3’，4’-二氢螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃](步骤4)和2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙烯酸乙酯(实施例1的步骤1)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，6.87(1H，dt，J＝8.8，2.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，6.22(1H，t，J＝1.8Hz)，4.60-4.40(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.81(2H，t，J＝5.5Hz)，3.25-3.13(3H，m)，2.74(2H，t，J＝5.5Hz)，2.70-2.55(2H，m)，2.15-1.60(8H，m)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)428(M+H)⁺.

步骤6.3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸

根据实施例2的步骤2中所述的程序，由3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸乙酯(步骤5)制备标题化合物。MS(ESI)400(M+H)⁺，398(M-H)^-。

步骤7.3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺

根据实施例2的步骤4中所述的程序，由3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸(步骤6)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)6.86(1H，dt，J＝8.7，2.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝9.4，2.8Hz)，6.19(1H，t，J＝1.8Hz)，4.51(1H，dd，J＝13.5，4.8Hz)，4.37(1H，dd，J＝13.5，9.4Hz)，3.81(2H，t，J＝5.5Hz)，3.55-3.51(1H，m)，3.30-3.15(2H，m)，2.90and2.89(6H，s)，2.80-2.65(3H，m)，2.49(1H，dd，J＝12.5，6.9Hz)，2.15-1.75(8H，m)；MS(ESI)427(M+H)⁺.

步骤8.3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1步骤6中所述的程序由3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)427(M+H)⁺。

实施例12和13

(+)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐和

(-)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺

步骤1.

(+)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺，和

通过手性柱(Chiralpak AD-H，20mm I.D.×250mm(No.ADH0CJ-DE003)，DAICEL)用正己烷/2-丙醇/二乙胺＝95/5/0.1作为洗脱剂(流速：18.9毫升/分钟)将3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(实施例11步骤8，660毫克)分离成(-)3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(较早的峰)和(+)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(较晚的峰)。

较早的峰：178毫克(29％)，无色非晶固体；保留时间18分钟；光学纯度≥99％ee；

¹H-NMR数据与3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐(实施例11的步骤7)相同；

MS(ESI)427(M+H)⁺。

较晚的峰：200毫克(33％)，无色非晶固体；保留时间21分钟；光学纯度＝99％ee；

MS(ESI)427(M+H)⁺。

步骤2.(+)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺柠檬酸盐

根据实施例1的步骤6中所述的程序，由(+)-3-(6’-氟-3’，4’-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酰胺(步骤1)制备标题化合物。

[α]_D ²⁴＝+6.70(c 0.925，methanol)；MS(ESI)427(M+H)⁺；

Anal.calcd.for C₃₀H₃₉N₄O₉F(+1.2 H₂O)：C，56.28；H，6.52；N，8.75.Found：C，56.01；H，6.58；N；8.59.

Claims

1.下式(I)的化合物或其药学可接受的盐：

其中R¹和R²独立地代表氢、卤素或(C₁-C₃)烷基；

R³和R⁴独立地代表氢、(C₃-C₆)环烷基、或(C₁-C₃)烷基，它们任选被1至3个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代；

R⁵代表芳基或杂芳基，它们各自任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基的取代基取代，杂芳基是5-或6-元芳族杂环基团，其包括(a)1至4个氮原子，(b)一个氧原子或一个硫原子，或者(c)1个氧原子或1个硫原子、以及1或2个氮原子；

-X-Y-代表-CH₂O-、-CH(CH₃)O-或C(CH₃)₂O-；且

n代表0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²独立地代表氢或氟。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，

其中R³和R⁴独立地代表氢或(C₁-C₃)烷基，后者任选被1至3个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，

其中R³和R⁴独立地代表氢或(C₁-C₃)烷基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，

其中R⁵代表苯基或选自吡啶基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基基团的杂芳基；

所述苯基和杂芳基任选被1至3个各自独立地选自氟、氯、羟基或甲基的取代基取代。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，

其中R⁵代表噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，

其中R⁵代表选自噻唑基或吡唑基的杂芳基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，

其中-X-Y-代表-CH₂O-。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中n代表0或1。

10.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物或其药学可接受的盐：

N，N-二甲基-3-(3’H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-1’-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；

11.一种药物组合物，其包括如权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的赋形剂。

12.分别如权利要求1至10中任一项和11所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、或者其药物组合物在制造用于治疗需要用ORL1拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病选自疼痛；睡眠障碍；摄食障碍，包括厌食症和贪食症；焦虑和应激状态；免疫系统疾病；运动器官失调；记忆力丧失、认知障碍和痴呆，包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或其它神经变性病理；癫痫或惊厥及与其有关的症状；与谷氨酸盐释放作用、抗癫痫药作用、空间记忆障碍、5-羟色胺释放、抗焦虑药作用、中脑缘多巴胺能药传输、滥用药物的奖赏性质、纹状体的调节以及谷氨酸盐对运动器官活性的影响有关的中枢神经系统障碍；心血管障碍，包括低血压、心动过缓和中风；肾脏疾病，包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)；胃肠失调；气道障碍，包括成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)；代谢失调，包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能障碍；肺功能改变，包括阻塞性肺疾病；或者对麻醉性止痛药的耐药性或依赖性。

14.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病是疼痛。

15.如权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、以及药物活性剂的组合。