CN101258159A

CN101258159A - 作为孕酮受体调节剂化合物的新c18修饰的反类固醇

Info

Publication number: CN101258159A
Application number: CNA2006800323497A
Authority: CN
Inventors: J·梅辛格; H-H·托勒; B·胡森; C·伯克尔; M·欣纳耶; M·布赫霍尔茨; C·马克; V·克林格尔-布拉尔
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2008-09-03

Abstract

本文描述了表示孕酮受体调节剂的通式(I)的新反类固醇化合物及其生产方法和包含这些化合物的药物制剂。所述的化合物优选用于治疗良性妇科病症，诸如子宫内膜异位和子宫肌瘤，并且用于女性节育和HRT。

Description

作为孕酮受体调节剂化合物的新C18修饰的反类固醇

发明领域

本发明涉及可以为孕酮受体调节剂(即激动剂、部分激动剂和拮抗剂)的反类固醇衍生物及其盐，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的方法和所述化合物的应用。本发明涉及本文披露的化合物在制备产生有益效果的药物中的应用，其中有益效果为本文披露的或本领域技术人员根据说明书和本领域中的一般知识显而易见。本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物中的应用。更具体地说，本发明涉及治疗本文披露或本领域技术人员根据说明书和本领域中的一般知识显而易见的疾病或疾患的新应用。在本发明的实施方案中，本文披露的具体化合物用于制备用于治疗孕酮受体介导的病症或疾患或可以通过调节那些受体治疗的病症或疾患的药物。本发明特别涉及所述的新反类固醇衍生物在激素女性避孕或激素替代疗法中治疗或预防良性妇科病症中的治疗应用，所述的良性妇科病症尤其是子宫内膜异位、子宫肌瘤和功能失调性子宫出血。

发明背景

本文使用的公开文献和其它材料阐明了本发明的背景，将它们且特别是提供有关实施的额外详细描述的情况引入本文作为参考，但并非承认它们为现有技术。

孕酮和孕酮受体

孕酮在月经周期过程中和怀孕中从卵巢或胎盘中大量分泌。孕酮与雌激素一起在月经周期中产生子宫粘膜的周期性改变。在怀孕中，孕酮控制子宫肌层松弛并且保护蜕膜组织功能。在排卵后孕酮水平升高的影响下，子宫粘膜被转化成允许胚胎(胚泡)着床的状态。孕酮以敏感的方式涉及控制排卵过程。已知孕酮具有与雌激素相关的排卵抑制特性。随后的发现因滤泡成熟及其排卵所需的垂体促性腺激素分泌的抑制导致。相反，显然成熟卵泡相当低的孕酮分泌在准备排卵和引起排卵方面起积极的作用。在这方面，垂体机制(促性腺激素分泌时孕酮所谓的时限正反馈)起重要作用。此外，已知孕酮对子宫内膜发挥决定性的影响。子宫内膜增殖因子宫组织中雌激素-介导的有丝分裂抑制而受到抑制。

PR调节剂和SPRMs

在本发明范围内，孕酮受体(PR)调节剂包含可以为表现出高亲和力高特异性的激动剂、部分激动剂(即部分活化剂和/或组织-特异性活化剂)和/或PRs拮抗剂的化合物，其中术语PR始终包含孕酮受体α(PRα)和/或孕酮受体β(PRβ)同功型。一般而言，为结合PR并且模拟天然激素，即孕酮的作用的化合物，即称作激动剂，而抑制所述天然配体作用的化合物为拮抗剂。优选(选择性)PR调节剂-通常称作SPRMs-对PR具有激动和拮抗活性，所述的PR例如使用在表达PR的细胞系中孕酮依赖性酶的测定法在体外测定和/或例如使用传统的生物测定法在体内测定，所述的传统生物测定法为McPhail试验，它可以评价家兔中的孕激素和抗孕激素作用[McPhail，1934]。用于测定所述化合物对PR的激动剂和拮抗剂活性的典型体外测定法是所谓的使用人乳腺癌T47D细胞系的“AP测定法”(孕酮-依赖内源性碱性磷酸酶(AP)表达测定法)[Di Lorenzo，1991和Sobek，1994]。

SPRMs-作为内消旋孕激素(mesoprogestins)-的甚至更为复杂的定义在WO 01/15679中给出：作为联用的孕激素(PR激动剂)和抗-孕激素(PR拮抗剂)，内消旋孕激素表现出对PR的高度结合亲和力，但与纯的内消旋孕激素或抗孕激素相比展示出不同的药效特性。内消旋孕激素具有可以在体外或常用体内生物试验中测定的孕酮激动剂活性；然而，这种活性仍然低于在剂量响应曲线坪值中天然孕酮的活性。因此，内消旋孕激素在中间活性水平下稳定PR的功能，所述的中间活性水平为妇科疗法中的不同临床应用提供理论基础。

在传统的生物测定法中，即评价家兔中孕激素和抗孕激素作用的McPhail试验[McPhail，1934]，孕酮产生的最大McPhail评分为4(根据定义)。然而，根据WO 01/15679中给出的定义，在没有孕酮存在下使用内消旋孕激素治疗产生的McPhail评分高于任意剂量的RU 486(米非司酮)下的评分，即高于0.5-1.0，优选高于2.0-3.0，但在临床相关剂量(即0.01mg-30mg/家兔)下的剂量响应曲线坪值处达到明显低于4的评分。还可以使用诱导McPha il评分在3-4范围的孕酮剂量在McPhail试验中测试内消旋孕激素拮抗孕酮功能的能力。SPRM抑制孕酮的作用达显著性程度，但最大抑制低于使用RU 486或其它纯抗孕激素，诸如奥那司酮诱导的结果。

优选的适应征

PR调节剂广泛应用于调节女性生殖系统并且治疗女性激素依赖疾病(例如综述在Spitz[2003，Steroids]中。特别地，可以通过给予PR调节剂治疗良性妇科病，诸如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(子宫纤维瘤或肌瘤)、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血(功能失调性子宫出血和子宫不规则出血)和痛经。此外，SPRMs还可以用于治疗子宫内膜增生症；脑膜瘤；激素依赖性癌，诸如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌以及女性骨质疏松症。SPRMs还可以用于女性激素替代疗法，即用于治疗绝经后女性的激素病症，诸如，例如热潮红和/或情绪障碍。此外，SPRMs可以用于女性避孕药。

子宫内膜异位是众所周知的妇科病症，它侵害生育年龄女性中的10-15％的女性。其为定义为在子宫腔外存在有活力的子宫内膜腺体和基底细胞的良性疾病。它最频繁地在骨盆区域中发现。在发生子宫内膜异位的女性中，通过逆行性月经进入腹腔(最可能的机制)的子宫内膜细胞具有附着和侵入腹膜内层的能力且然后能够植入并且生长。植入物按照与子宫中子宫内膜类似的方式对月经周期的类固醇激素起反应。浸润损害和来自这些不能脱离身体的损害中的血液导致周围组织的炎症。子宫内膜异位的最常见症状为原发性或后天性痛经、性交困难和(慢性)骨盆痛，尤其是在月经期前及其过程中。其它症状可以包括排尿困难；尿道梗阻和/或膀胱侵害继发的各种泌尿生殖器症状；痛性排便；直肠压力；排便急迫和肠梗阻；出血异常，包括月经过多或子宫不规则出血，不育，原发性或继发性、复发性自然流产。这些症状的出现并不涉及损害的程度。某些具有严重子宫内膜异位的女性为无症状的，而具有轻度子宫内膜异位的女性可能具有重度痛。迄今为止，无可靠的非侵入性试验可用于诊断子宫内膜异位。必需进行腹腔镜检查来诊断该病。按照由美国生育学会(American FertilitySociety)(AFS)设定的4级标准分类子宫内膜异位。I级相当于最轻的疾病，而IV级为最严重的，这取决于子宫内膜异位的位置和程度。在50％不育女性中发现子宫内膜异位。然而，目前尚未证实轻度子宫内膜异位与不育之间的因果关系。中度到重度子宫内膜异位可能导致输卵管损伤和粘连而造成不育。治疗子宫内膜异位的目的在于缓解疼痛，溶解子宫内膜异位组织和恢复生育力(如果需要)。两种常见的治疗为手术或抗炎和/或激素疗法或其联合。

子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)，即由人子宫平滑肌细胞产生的良性克隆肿瘤。它们在达25％的女性中明显并且为子宫切除术唯一最常见的征候。它们导致显著的发病率，包括延长的和重度经血、骨盆压力和疼痛、泌尿器问题，且在稀有病例中为生殖功能障碍。肌瘤的病理生理学尚未得到充分理解。在粘膜下层(子宫内膜下)、壁内(子宫肌层内)和浆膜下层(突出到子宫浆膜间隔外)发现肌瘤，但大部分为3种不同类型的混合形式。Tamaya等研究了平滑肌瘤细胞中的性类固醇受体[1985]。他们证实雌激素受体与孕酮和雄激素受体水平之比在平滑肌瘤中高于在相应的正常子宫肌层中。长期以来手术是治疗肌瘤的主要手段。此外，已经提出治疗肌瘤的医学疗法包括给予各种类固醇，诸如雄激素类固醇达那唑或孕三烯酮、GnRH激动剂和孕激素，其中这种给药通常结合各种严重副作用。

功能失调性子宫出血(功能失调性或异常性子宫出血、子宫不规则出血和月经过多(menorrhagia)、月经超多(hypermenorrhagia))为并非归因于子宫的器质性改变(诸如，例如子宫内膜癌、肌瘤、息肉等)的病理性出血形式；系统性凝血功能障碍或病态怀孕(例如异位妊娠、紧迫流产)[American College of Obstetricians andGynecologists，1982]。正常月经的平均出血约为30ml，其中该期限平均持续5天。如果出血超过80ml，那么将其分类为病态的[Zahradnik，1992]。将子宫不规则出血定义为可能伴随疼痛，也可能不伴随疼痛并且可能与月经或周期无关的出血。如果持续超过7天，那么出血通常超过80ml。月经过多为可能伴随疼痛，也可能不伴随疼痛的月经，一般每隔27-28天出现一次，它在持续超过7天时与大部分出血增加超过80ml的情况相关。月经过多为原因不明的一种综合征，并且是妇科医学中最常见的问题。60％涉及月经过多的女性在5年内进行子宫切除术。将月经超多定义为可能伴随疼痛，也可能不伴随疼痛的月经，一般每隔27-28天出现一次，持续4-5天，其中增加的出血超过80ml，有时甚至将其定义为与超过150ml的出血增加相关。功能失调性子宫出血形式(主要为子宫不规则出血和月经过多)以为青春期和绝经期为典型，其中促滤泡病症、停止排卵和黄体和滤泡持久性簇性出现。功能失调性子宫出血的发生率高并且代表生育年龄女性妇科咨询的最常见的原因之一。因功能失调性子宫出血的咨询率占生育年龄占的33％并且占围绝经期和绝经后期占的69％[Mencaglia等1987]。

上述与治疗子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和功能失调性子宫出血相关的所有情况同样适用于其它良性妇科疾病，特别是子宫腺肌病和痛经。可以按照与本文在涉及子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和功能失调性子宫出血前所述相差无几的方式治疗这些良性妇科疾病。然而，可利用的药物治疗存在相同的主要缺陷，即一旦副作用变得比所治疗的症状更严重且症状在疗法终止后再出现，就必须终止使用它们。

已知作为SPRMs起作用的化合物

在文献中并且近期已经综述了几种来源于类固醇的PR调节剂，例如，参见Spitz[2005]，Spitz[2003，Steroids]，Spitz[2003，Expert Opin Invest Drugs]。Zhang等综述了非-类固醇PR调节剂[2003]。

迄今为止最佳表征的类固醇来源的PR调节剂为Asoprisnil(J-867)：

该化合物属于11β-苯醛肟-取代的雌三烯类的类别，它们对动物和人展示出具有高PR特异性的部分孕酮激动剂/拮抗剂作用[Schubert等，2005]。已经在研发中描述了Asoprisnil口服治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位的可能性(J867)。

从EP 1229906和EP 0648778中得知11β-苯醛肟-取代的雌三烯类作为PR调节剂，它们具有下示一般结构，其中R可以为氢原子或烷基，且R1可以为氢原子、烷基或芳基或任选取代的酰基官能团：

WO 99/45023涉及S-取代的11β-苯醛肟-雌-4，9-二烯-羧酸-硫醇酯。这些化合物具有抗促孕激素特性，而同时具有明显比RU 486相比更减少的抗糖皮质类固醇作用。

在EP 909764中，描述了在低糖皮质类固醇受体亲和力曾存在下具有对PR高结合亲和力的11β-苯醛肟-9α，10α-环氧-雌-4-烯衍生物。

WO 01/44267描述了在芳族侧链上带有氟烷基的新的11β-苯基雌二烯衍生物及其生产方法。化合物或包含这些化合物的药物制剂为抗激素有效的且由此适合于治疗受皮质醇或类皮质激素不利影响的疾病，用于减少分泌的皮质醇，用于哺乳刺激，用于治疗痛经和肌瘤，用于治疗库欣氏病和宫颈成熟，用于改善认知能力，用于治疗子宫内膜异位或用于激素替代疗法(HRT)。

WO 03/093292中披露了17α-氟烷基-11β-苯醛肟-类固醇及其生产方法，包含这些类固醇的药物制剂，尤其是绝经后妇科疾病的替代疗法，诸如子宫肌瘤或痛经症状。

WO 04/014935中描述了额外的11β-苯醛肟-类固醇，特别是4-(3-氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)-苯甲醛肟类，其为用于女性避孕，激素替代疗法和治疗妇科疾病的PR调节剂。

已知其它11β取代的17β-酰基-17α-丙炔基类固醇来自WO 01/18025，而WO 00/34306中描述了具有激动剂或拮抗剂激素特性的17β-酰基-17α-丙炔基-11β-芳基类固醇及其衍生物。此外，WO 99/62928中披露了17β-氨基-和17β-羟基氨基-11β-芳基类固醇；WO 99/62929中披露了17β-硝基-11β-芳基-类固醇，且WO 99/45022中披露了具有激动剂或拮抗剂激素特性的20-酮基-11β-芳基类固醇。

已知类固醇SPRMs的有效性通常因其不需要的副作用特性而减缓，特别是在长期给药过程中。例如，必须衡量合成孕激素，诸如炔诺孕酮作为女性生育控制药的有效性与乳腺癌和心脏病风险度的增加。类似地，如果对慢性适应征，诸如子宫肌瘤、子宫内膜异位和某些激素依赖性癌给药，那么孕酮拮抗剂米非司酮(RU 486)可以导致患者内环境稳定不平衡，这是因作为糖皮质激素受体(GR)拮抗剂的内在交叉反应性所致。

因此，鉴定具有对PR的良好受体-选择性超过其它类固醇激素受体的化合物在改善女性健康方面具有显著价值，这些化合物提供良好的组织-选择性(例如对子宫组织的选择性超过了乳腺组织)且为PR s的激动剂、部分激动剂(即部分活化剂和/或组织-特异性活化剂)和/或拮抗剂。

已知的反类固醇

反类固醇，即具有9β，10α构象的类固醇，是本领域水平中众所周知的。商购可得的化合物地屈孕酮((9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮)具有下式：

其为口服活性孕激素并且一般用于校正体内孕酮缺乏。例如，通过照射和光化反应合成地屈孕酮描述在欧洲专利EP0152138B1(US 4,601,855)和EP0558119B1(US 5,304,291)中。

例如，其它已知的具有促孕活性的反类固醇为披露在US 3,937,700中的1，2-亚甲基-3-酮基-Δ^4，6-双脱氢-6-卤代-9β，10α-类固醇和描述在BE 652,597和US 3,304,314中的3-酮基-Δ^4，6-双脱氢-6-卤代-9β，10α-类固醇。此外，专利申请US 3,555,053中描述了制备6-卤代-或6-烷基-9β，10α-类固醇的方法。某些6，7-脱氢-9β，10α类固醇由Westerhof&Hartog描述[1965]。其它反类固醇的合成披露在Hartog等[1972]有关某些16-亚甲基-17α-乙酰氧基-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮衍生物的描述和Halkes等[1972]有关1，2β-亚甲基-17α-乙酰氧基-9β，10α-孕烷类的描述中。此外，18-烷基-9β，10α-孕烷衍生物由Van Moorselaar&Halkes披露[1969]。然而，迄今为止研发了均具有促孕活性的已知的反类固醇化合物，即为PR激动剂。

因此，仍然存在对研发新化合物的需求，这些化合物治疗性调节PR，并具有改善的激动和/或拮抗模式和具有高于已知化合物的选择性。特别地，存在对用于治疗良性妇科病症的选择性PR调节剂存在需求，所述的良性妇科病症诸如子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生症、痛经和功能失调性子宫出血(月经过多、子宫不规则出血)。

发明概述

本发明的目的在于研发基于已知孕酮激动剂地屈孕酮的反类固醇核的新PR调节剂。本发明的另一个目的在于研发合并了地屈孕酮的已知有益特性与反类固醇核的新修饰的化合物，以便获得PR调节剂，即具有对PR的激动和拮抗特性的化合物，它们适合于治疗需要调节PR的广泛妇科疾病。

令人意外地发现本发明的化合物代表了具有体内对PR的激动和/或拮抗活性的PR调节剂。因此，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

R1选自氢、-OH、-O-(C₁-C₄)烷基、-O-CO-(C₁-C₄)烷基和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基；

R2和R3均为氢或一起形成亚甲基；

R4选自-O-R⁶、杂芳基和芳基；

其中任意的杂芳基或任意的芳基任选被一个或两个独立地选自如下的取代基取代：

-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；-CH₂-O-CO-R¹¹；

-CH₂-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-R¹⁴；-CH＝N-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-CO-R¹¹；

-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴；-CN；-CH₂-NH-CO-NHR¹²；-CH₂-NH-CO-R¹¹；

-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴；-卤素；-O-R⁹；-O-CO-R¹¹；-O-CO-NHR¹²；-NR¹²R¹³；

-NR¹⁰-CO-R¹¹；-NR¹⁰-CO-NHR¹²；-NR¹⁰-CO-O-R¹⁴；-(C₁-C₄)烷基；和

卤化-(C₁-C₄)烷基；

或其中任意的芳基任选被两个与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6，7，或8-元环系的基团取代，所述的环系任选包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子数为0，1，2或3和O和S原子数各自为0，1或2；

R⁶，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基；或

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，所述的环系为饱和、部分不饱和或芳族的；且任选包含1，2或3个额外的选自N，O和S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多个稠合环系的组成部分。

除非在描述该化合物的式中清楚地表明特定的立体化学，否则，本发明化合物的药学上可接受的盐和所有的互变体、立体异构体、外消旋物、对映体及其混合物也属于本发明的范围。可以通过标准拆分技术分离这类异构体，包括分级结晶和手性柱色谱法。此外，本发明的化合物还包括同位素标记的和放射性标记的化合物以及这些化合物常用的前体药物和活性代谢物。

本发明的化合物包括那些由通式(II)表示的化合物：

其中R1-R14均具有与上述指定的相同的定义。

此外，本发明包含包括由通式(III)表示的那些的化合物：

和那些由通式(V)表示的化合物：

其中对于通式(III)的化合物如通式(V)的化合物所述，

R1选自氢、-OH、-O-(C₁-C₄)烷基、-O-CO-(C₁-C₄)烷基，和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基；

R2和R3均为氢或一起形成亚甲基；

R5选自：

-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；-CH₂-O-CO-R¹¹；-CH₂-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-R¹⁴；-CH＝N-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-CO-R¹¹；-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴；-CN；

-CH₂-NH-CO-NHR¹²；-CH₂-NH-CO-R¹¹；-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴；-卤素；-O-R⁹；-O-CO-R¹¹；-O-CO-NHR¹²；-NR¹²R¹³；-NR¹⁰-CO-R¹¹；-NR¹⁰-CO-NHR¹²；-NR¹⁰-CO-O-R¹⁴；-(C₁-C₄)烷基；和卤化-(C₁-C₄)烷基；

R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基；或

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，其为饱和、部分不饱和或芳族的；且任选包含1，2或3个额外的选自N，O和S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的组成部分。

本发明的化合物包括那些由通式(IV)表示的化合物

和那些由(VI)表示的化合物

其中对于通式(IV)的化合物如通式(VI)的化合物所述，R1-R14均具有与上述对通式(III)和通式(V)所述相同的定义。

本发明在另一个方面中涉及药物组合物，其包含药理学活性量的如上所示式I-VI中任意一种的本发明至少一种化合物或其盐或前体药物作为活性组分和至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种药学上可接受的辅助物质，其中R1-R14和n均具有与上述指定的相同的定义。

另外，本发明涉及本发明的化合物或其盐或前体药物，用作药物。

此外，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防PR介导或可以通过调节该受体治疗的病症或疾患的药物中的应用。

此外，本发明涉及有效量的本发明化合物在治疗或预防个体PR介导或可以通过操纵该受体治疗的病症或疾患中的应用，所述的个体优选哺乳动物，特别是人。

优选PR介导或可以通过操纵该受体治疗的病症或疾患选自：子宫内膜异位；子宫肌瘤；子宫平滑肌瘤；子宫内膜增生症；痛经；功能失调性子宫出血；月经过多(menorrhagia)；子宫不规则出血；月经超多(hypermenorrhea)；热潮红；情绪障碍；脑膜瘤；激素依赖性癌，特别是女性性类固醇依赖性癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌；骨质疏松症；库欣综合征；重性抑郁；神经变性疾病；阿尔茨海默病；和脱髓鞘疾病。

本发明在另一个方面中涉及本发明化合物在制备用于女性节育，调节生育率或女性激素替代疗法(治疗绝经后女性的激素紊乱)的药物中的应用。

此外，本领域技术人员可以理解本发明的化合物，包括包含这些化合物的药物组合物和制剂可以用于各种联合疗法，以便治疗上述疾患和疾病。因此，本发明的化合物可以与其它激素，特别是雌激素化合物和雌激素受体调节剂和其它疗法联用，所述的其它疗法包括，但不限于：化疗剂，诸如细胞生长抑制剂和细胞毒性剂；免疫调节剂，诸如干扰素、白细胞介素、生长激素和其它细胞因子；激素疗法；手术和放疗。

特别地，本发明的药物组合物进一步包含至少一种低剂量的天然或合成雌激素或其前体药物；优选雌激素作为天然雌激素使用，例如作为获自怀孕母马尿的结合雌激素(马结合雌激素)。或者，可以将雌激素作为相应的3-氨基磺酸盐(酯)提供。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物为子宫内避孕器(IUD)的形式，透皮贴剂或凝胶形式。

此外，本发明还涉及治疗具有PR介导或可以通过调节该受体治疗的疾患的个体，即哺乳动物，诸如人的方法，包含对所述的个体给予有效治疗所述疾患的用量的本发明化合物或其盐或前体药物。关注给予本发明化合物与用于治疗上述疾患的其它药物的组合。

所治疗的疾患包括，但不限于：子宫内膜异位；子宫肌瘤；子宫平滑肌瘤；子宫内膜增生症；痛经；功能失调性子宫出血；月经过多(menorrhagia)；子宫不规则出血；月经超多(hypermenorrhea)；热潮红；情绪障碍；脑膜瘤；激素依赖性癌，特别是女性性类固醇依赖性癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌；骨质疏松症；库欣综合征；重性抑郁；神经变性疾病；阿尔茨海默病；和脱髓鞘疾病。另外，可以使用女性激素替代疗法缓解所治疗的疾患。

本发明在另一个方面中涉及调节个体生育率的方法(例如本发明的化合物在避孕药、抗妊娠药(contragestational agents)或堕胎药，用于体外受精和维持妊娠中的应用)，包含对所述的个体给予药学有效量的本发明化合物或其盐或前体药物。优选本发明提供了使个体避孕的方法，包含对所述的个体给予药学有效量的本发明化合物或其盐或前体药物。

本发明的化合物，包括包含这些化合物的药物组合物和制剂可以与一种或多种雌激素化合物或雌激素受体调节剂联用或结合使用，特别是用于女性激素替代疗法，作为生育率调节剂和治疗骨质疏松症。

按照本发明的另一个方面，披露了调节个体PR的方法，包含对所述的个体给予有效调节PR的用量的本发明化合物或其盐或前体药物。优选所述的调节为活化。

另外，本发明的化合物在例如放射性标记或同位素标记时作为配体具有在测定细胞背景或提取物中存在PR的测定法中的应用。它们因其选择性活化PRs的能力而特别有用，且由此可以用于测定这类受体的存在，其它类固醇受体或相关胞内受体的存在。因此，本发明还涉及测定细胞或细胞提取物中存在孕酮受体(PR)的方法，包含：(a)标记本发明的化合物或其盐或前体药物；(b)使所述细胞或细胞提取物接触所述标记的化合物；和(c)测试收缩的细胞或细胞提取物以便测定存在孕酮受体。

发明详述

定义：

下列术语用于描述本发明。除非另作陈述，否则根据如下含义定义术语：

术语“包含”和“包括”在本文中以开放式的非限制性含义使用。

除描述化合物的式明确显示出特定的立体化学，否则措词“化合物”在本文中应理解为覆盖任意和所有的异构体(例如对映体、立体异构体、非对映体、旋转异构体(rotomers)、互变体)或异构体、前体药物任意的混合物和所述化合物任意的药学上可接受的盐。

如果复数形式用于化合物，盐等，那么其含义也为单数化合物，盐等。

本文所用的术语“前体药物”表示本发明化合物衍生物是药物前体，在通过任意已知的途径对患者给药后，它们通过化学或生理过程在体内释放更具活性的代谢物药物。前体药物为用于克服应用母体药物分子的某些屏障的药物分子的生物可逆衍生物。这些屏障包括，但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和寻靶限制(MedicinalChemistry：Principles and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Pro-drugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed和investigational pro-drugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。特别地，前体药物为本发明化合物的衍生物，其中官能团携带额外的取代基，它们在体内可以在生理条件下被裂解且由此释放化合物的活性要素(例如前体药物在接触生理pH或通过酶作用被转化成所需的药物形式)。上述化合物的前体药物也属于本发明的范围。代谢成具有通式(I)的化合物的前体药物属于本发明。特别地，涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应而生成具有通式(I)的化合物，其中存在额外的基团，它易于在给药后被除去，例如，但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。

可以将本发明任意化合物合成为掺入各种药物组合物中的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”意指对本发明化合物所给予的受试者而言为药学上可接受的且基本上无毒性的盐形式。式I-VI之一的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无毒性的有机或无机酸或无机碱形成的常规的和化学计算的酸加成的盐或碱-加成的盐。

例如，本发明具有碱性氮原子的化合物优选与有机或无机酸形成酸加成的盐。合适的无机酸包括，但不限于：卤酸，诸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸包括，但不限于羧酸、膦酸或磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、烟酸、水杨酸、富马酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、硬脂酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、戊二酸、2-或3-甘油磷酸和其它本领域技术人员众所周知的无机酸和羧酸。通过使游离碱形式接触足量的所需酸而以常规方式产生盐而制备盐。

包含酸性取代基的本发明的化合物还可以与无机或有机碱成盐。用于成盐的合适的碱的实例包括，但不限于：无机碱，诸如碱金属或碱土金属(例如钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物和那些来源于氢氧化铵的碱(例如季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵)。还关注与药学上可接受的胺类形成的盐，所述的药学上可接受的胺类诸如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、N-甲基葡糖胺、苄胺类、哌啶类、吡啶类、哌嗪类和吡咯烷类等。某些化合物实际上为酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。可以按照本领域技术人员众所周知的操作步骤，通过加热酸性化合物与任意上述碱制备苯酚类的盐。

本文所用的术语“组合物”指定包括包含指定量的具体组分的产品以及直接或间接由具体量的具体组分组合产生的任意产品。

本文所用的术语“有效量”意指足以明显和肯定地改变所治疗的症状和/或疾患(例如提供肯定的临床反应)的化合物或组合物用量。用于药物组合物的活性组分的有效量随所治疗的具体疾患、该疾患的严重性、治疗期限、同时使用疗法的性质、所用的具体组分、所用特定药学上可接受的赋形剂/载体等属于主治医师知识和专业知识范围的因素的不同而改变。

术语“介导”意指影响(affect)或影响(influence)。因此，例如，孕酮受体介导的疾患为那些孕酮受体起作用的疾患。已知孕酮受体在如下情况中起作用，包括：例如不育、避孕、维持妊娠和终止、雌性激素缺乏、功能失调性子宫出血、子宫内膜异位、心境障碍、骨质疏松症和激素依赖性癌。

本文所用的术语“孕酮受体”始终包含孕酮受体α(PRα)和/或孕酮受体β(PRβ)同功型。类似于其它类固醇激素受体，PR在某些生物体，包括人的两种同功型中表达。人PRα为人PRβ的截短形式且在N-末端上缺少164个氨基酸。两种同功型在DNA-结合和配体-结合域上相同并且诱导孕激素-介导的基因转录，但表现出原因不明的不同反式激活性能(例如，参见WO 02/054064)。

术语“选择性(selective)”和“选择性(selectivity)”意指展示出对特定受体的反应性(例如孕酮受体)，但对另一种受体未展示出明显的交叉反应性(例如糖皮质激素受体、雄激素受体和/或雌激素受体)的化合物。因此，例如，本发明的选择性化合物可以展示出对孕酮受体的反应性，但未展示出对其它类固醇激素受体的明显交叉反应性。在一个实施方案中，本发明的化合物具有的对PR的选择性至少约为10倍，对PR的选择性至少约为50倍，对PR的选择性至少约为100倍，对PR的选择性至少约为250倍，或对所需靶标的选择性至少约为500倍。

下列术语用于描述用于本发明的化学组合物的各种成分。除非另有清楚地描述，否则如下定义术语：

除非在相应的化合物式中有清楚地描述，否则任意的不对称碳原子可以存在于(R)-，(S)-或(R，S)-构象中，优选在(R)-或(S)-构象中，无论是否最具活性。除非在相应的化合物式中清楚地描述立体化学，否则双键或环上的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。

按照常用的反类固醇构象的定义，本发明的化合物在其类固醇核结构内具有确定的立体化学(即具有9β，10α构象的类固醇)：

反类固醇核结构内的立体化学始终如相应的化合物式中所示并且不应在本发明范围内改变，而在携带额外侧链的类固醇核的碳原子上的立体化学和在侧链自身内的任意的不对称碳原子的立体化学不固定。因此，除非在式中清楚地指示了特定立体化学，否则术语“通式(I)的化合物”或“通式(II)的化合物”等也包含所述化合物的立体异构体。相应式中所示的立体化学的含义超过了一般术语“立体异构体”。

本发明的化合物可以在分子上进一步包含不对称中心，例如手性碳原子，这取决于不同取代基的性质。就这类不对称中心而言，化合物由此可以以两种旋光立体异构体形式或作为外消旋物存在。在某些实例中，因有关邻接具体化合物的两个芳族环的中心键的旋转受限而也可以存在不对称。除非在表示相应化合物的式中清楚地描述了特定的立体化学，否则指定所有的异构体(包括对映体和非对映体)因不对称中心的性质或如上所述的旋转受限而作为单独的、纯的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物包括在本发明的范围内。

术语″取代的″意指带有一个或多个取代基的特定基团或部分。如果任意的基团可以携带多个取代基和提供各种可能的取代基，那么取代基是独立地选择的且不一定相同。术语″未被取代的″意指不带有取代基的特定基团。术语″任选取代的″意指未被取代或被一个或多个取代基取代的特定基团。

术语“卤素”意指氟(F，氟-)，溴(Br，溴-)，氯(Cl，氯)和碘(J，碘-)原子。术语“二卤”，“三卤”和“全卤”分别意指两个、三个和四个取代基，它们各自独立地选自氟、溴、氯、和碘原子。

术语“羟基”意指基团-OH。

术语“氧代”意指基团＝O。

术语“氨基甲酰基”意指基团-CO-NH₂。

术语“腈”或“氰基”意指基团-CN。

术语“羰基”意指基团-CHO。

术语“酮缩醇”意指因两个分子的包含1-6个碳原子的单羟基脂族醇(例如甲醇、异丙醇、三氯乙醇等)与一个分子的包含氧代基团的类固醇反应，或因一个分子的包含2-6个碳原子的二羟基脂族醇(例如乙二醇、1，3-丙二醇等)与一个分子的包含氧代基团的类固醇反应而获得的缩酮化氧代基团。

就本发明的目的而言，包含不同烃碳含量的部分由前缀指示，它指定了该部分上碳原子的最小和最大数，即前缀C_i-C_j定义了包含整数“i”到整数“j”的碳原子数。因此，C₁-C₄-烷基意指包括1-4个碳原子的烷基或甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体形式。

术语“烷基”表示可以为直链，环状或带有单一或多个分支的支链的烃基，其中烷基一般包含1-12个碳原子。在一个实施方案中，术语“烷基”表示1-4个碳原子的直链或支链(带有单一或多个分支)烷基，以术语(C₁-C₄)烷基为典型。术语(C₁-C₄)烷基进一步以诸如这类基团为典型：甲基；乙基；正-丙基；异丙基；正-丁基；仲-丁基；异丁基；和叔-丁基。烷基或(C₁-C₄)烷基可以为部分不饱和的，形成诸如这类基团：例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)和丁烯基。术语“烷基”进一步包含环烷基，优选环(C₃-C₄)烷基，意指环丙基或环丁基，及其异构体形式，诸如甲基环丙基。环烷基还可以为部分不饱和的。此外术语“烷基”包括包含4-12个碳原子的环烷基-烷基，优选“-(C₁-C₄)烷基-环(C₃-C₈)烷基，其意指被环(C₃-C₈)烷基取代的1-4个碳原子的烷基。因此，术语(C₁-C₄)烷基还包含环丙基甲基。

术语“亚甲基”意指-CH₂-并且可以为任选取代的。

卤化烷基，优选卤化(C₁-C₆)烷基为取代基，其中烷基部分(优选(C₁-C₄)烷基，最优选甲基)部分或完全被卤素取代，一般被氯和/或氟取代。这类取代基的优选实例为三氟甲基、二氯甲基、五氟乙基、二氯丙基、氟甲基和二氟甲基。

本文所用的术语“芳基”或“Ar”意指包含6-14个，更优选6-10个碳原子并且带有至少一个芳族环或多个稠合环的芳族碳环基，其中至少一个环为芳族的。优选芳基为苯基、萘基、茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢-萘-1-基；最优选芳基为苯基。

术语“杂芳基”意指芳族碳环基，它具有单一4-8元环或者具有包含6-14个、更优选6-10个环原子并且包含至少一个选自N、O和S的杂原子的多稠合环，在至少一个环内，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0或1；在基团中，至少一个杂环为芳族的。这类基团的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、1，3-二氢-苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并[b]噻吩等。优选杂芳基为喹啉基、呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩、吡啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基。最优选杂芳基意指呋喃基或吡啶基。

除本文内明确示范的取代基外，芳基还可以被两个基团取代，这两个基团与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6，7或8元环系，所述的环系任选包含1，2或3个选自N、O或S的杂原子，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2。优选与相邻碳原子连接的两个基团合并成饱和的环5或6元环系，所述的环系任选包含1，2或3个选自N和O的杂原子，N原子数为0，1，2或-3且O原子数各自为0，1或2。该环系可以任选进一步被氧代基团取代。优选的这类取代芳基的实例为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯和1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

术语“芳基-(C₁-C₄)烷基”意指被芳基取代的(C₁-C₄)烷基，其中芳基为苯基、萘基、茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢-萘-1-基，优选芳基为苯基或萘基，形成这类基团：例如苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、萘基甲基或萘基乙基。烷基链可以为部分不饱和的，诸如乙烯基。芳基部分可以任选如本文定义的被取代。

声明：当两个侧链(例如R¹²和R¹³)结合在单一N上时，例如在取代基-CO-NR¹²R¹³或-NR¹²R¹³内时，它们，包括连接它们的N可以合并成4-，5-，6-，7-或8个原子的杂环，并且可以任选包含1，2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该还可以为多稠合环系的组成部分，其中某些环可以为芳族的。这类包括连接相应侧链的N的杂环系优选实例为：

上述杂环系可以任选被1，2或3个取代基取代，中心取代基可以与杂环系任意的碳或氮原子连接。取代的杂环系的优选实例为：

杂环系的任选的1，2或3个独立选择的取代基可以选自-(C₁-C₄)烷基、卤化-(C₁-C₄)烷基、卤素、羟基、氧代、腈、芳基、芳基-(C₁-C₄)烷基-和杂芳基。优选杂环系任选被一个或两个独立地选自羟基、氧代、(C₁-C₄)烷基、芳基或芳基-(C₁-C₄)烷基的一个或两个取代基取代。

化合物编号(命名法)

此外，在维持类似结构，但不同取代基的化合物的命名中的一致性的尝试中，按照下列一般指导原则命名本文所述的化合物。还提供了用于这类化合物上取代基的位置的编号系统。

按照下列一般方案编号孕烷衍生物的类固醇核的C-原子：

地屈孕酮-((9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮-具有下式：

反孕酮-((9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮-具有下式：

一般使用罗马式I，II，III等命名结构式。使用作为相应式的罗马式中相同编号和另外的字母或编号指示中间体相同的编号，例如X-H指的是在通式X范围中的具体衍生物。将本发明的化合物命名为1号，2号等。

实施方案(从属权项和另外的实施方案)

在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

R2和R3均为氢或一起形成亚甲基；

R4选自-O-R⁶、杂芳基和芳基；

其中任意的芳基任选被一个或两个独立地选自如下的取代基取代：

-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；-CH＝N-O-R¹⁴；

-CH＝N-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-CO-R¹¹；-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴；

-CH₂-NH-CO-NHR¹²；-CH₂-NH-CO-R¹¹；和-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴；

-卤素和-O-R⁹；

或其中任意的芳基任选被两个与相邻碳原子连接并且合并成的基团取代饱和或部分不饱和的环5，6或7-元环系，所述的环系任选包含1或2个选自N和O的杂原子，N原子数为0，1或2且O原子数为0，1或2；

R⁶，R⁹，R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基；或

R¹²和R¹³与连接R¹²和R¹³的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，所述的环系为饱和、部分不饱和或芳族的；且任选包含1，2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的组成部分。

在一个实施方案中，R¹²和R¹³与连接R¹²和R¹³的氮原子一起形成杂环5-，6-或7-元环系，其为饱和或部分不饱和的；且任选包含1或2个额外的选自N和O的杂原子，额外的N原子数为0，1或2且O原子数为0或1。

在另一个实施方案中，通式(I)化合物的取代基R1选自氢和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基。

此外，本发明优选涉及通式(I)的化合物，其中取代基R2和R3均表示氢。

在另一个实施方案中，通式(I)化合物内的取代基R4选自-OH、-苯基、呋喃基和吡啶基；

其中任意的苯基任选被一个或两个，优选一个在间-位或对-位上的取代基取代，所述的取代基独立地选自-CHO、-CO-O-R⁹、-CO-NR¹²R¹³、-CH₂-O-R⁹、-CH＝N-O-R¹⁴、-CH＝N-O-CO-NHR¹²、-卤素和-O-R⁹；

或其中任意的苯基任选被两个基团取代，这两个基团与相邻碳原子连接并且合并成饱和环5-，6-或7-元环系，所述的环系任选包含1或2个O-原子；且

其中R⁹，R¹²，R¹³和R¹⁴独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基；或

R¹²和R¹³与连接R¹²和R¹³的氮原子一起形成饱和杂环5-，6-或7-元环系，其任选包含1个额外的选自N和O的杂原子，

优选本发明的化合物具有下通式(II)：

其中取代基的定义如本文上述对通式(I)化合物中所述。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式(III)的化合物：

且特别是涉及通式(V)的化合物：

其中

R1选自氢和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基；

R2和R3均为氢；

R5选自-CHO、-CO-O-R⁹、-CO-NR¹²R¹³、-CH₂-O-R⁹、-CH＝N-O-R¹⁴、-CH＝N-O-CO-NHR¹²、-卤素和-O-R⁹，且

R⁹，R¹²，R¹³和R¹⁴独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基；或

R¹²和R¹³与连接R¹²和R¹³的氮原子一起形成杂环5-，6-或7-元环系，其为饱和或部分不饱和的；且任选包含1或2个额外的选自N和O的杂原子，额外的N原子数为0，1或2且O原子数为0或1。

优选本发明的化合物具有下通式(IV)：

或具有下通式(VI)：

其中取代基的定义如本文上述对通式(III)的化合物和通式(V)的化合物所述。

本发明有代表性的PR调节剂化合物(即激动剂、部分激动剂和拮抗剂)包括：

18-[2-(4-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-((9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(1号)；

18-[2-(4-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-((9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(2号)；

18-[2-(4-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-3，20-二氧代-((9β，10α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(3号)；

18-[2-(4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-((9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(4号)；

18-[2-(4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-((9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(5号)；

18-[2-(4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-3，20-二氧代-((9β，10α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(6号)；

18-[2-(4-羟甲基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(7号)；

18-(2-[4-羟甲基-苯基]-乙基)-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4-烯-17-基-碳酸乙酯(8号)；

18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(9号)；

18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(10号)；

18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4-烯-17-基-碳酸乙酯(11号)；

18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(12号)；

18-[2-(4-甲酰氨基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(13号)；

18-[2-(4-甲酸-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(14号)；

18-[2-(4-甲酸-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(15号)；

18-[2-苯基]-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(16号)；

18-[2-苯基]-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(17号)；

18-[2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(18号)；

18-[2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(19号)；

18-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(20号)；

18-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(21号)；

18-[2-吡啶-3-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(22号)；

18-[2-吡啶-3-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(23号)；

18-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(24号)；

18-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(25号)；

18-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(26号)；

18-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(27号)；

18-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(28号)；

18-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(29号)；

18-[2-(3-三氟-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(30号)；

18-[2-(3-三氟-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(31号)；

18-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(32号)；和

18-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(33号)。

给药剂型(药物制剂)

本发明的方法主要指定用于治疗哺乳动物，优选人和其它灵长类由孕酮受体介导的疾病、病症或疾患或可以通过调节那些受体治疗的疾患。特别地，本发明涉及所述的新反类固醇衍生物在治疗或预防女性激素避孕或激素替代疗法中的良性妇科病症，尤其是子宫内膜异位和子宫肌瘤中的治疗应用。

可以通过口服，皮肤，非肠道，注射，肺部或鼻部递送或通过舌下或通过局部给药，即通过直肠，阴道或在子宫内腔内以单位剂型给予所述的化合物。术语“通过注射给药”包括静脉内，关节内，肌内，(例如通过长效注射剂，其中活性化合物从长效制剂中缓慢释放入血液并且从那里被携带到靶器官)，腹膜内，真皮内，皮下和鞘内注射以及输注技术的应用。皮肤给药可以包括局部施用或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒性的药学上可接受的助剂结合存在，诸如赋形剂、佐剂(例如缓冲剂)、载体、惰性固体稀释剂、悬浮剂、防腐剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、食品添加剂、生物利用度促进剂、包衣材料、制粒剂和崩解剂、粘合剂等，而如果需要还可以存在其它活性组分。

例如，可以将药物组合物配制成速释，缓释，脉冲式释放，两步或多步释放，长效或其它类型释放的制剂。

可以按照本领域公知的方法进行本发明药物组合物的制备，并且在下文进一步的详细描述中解释。根据指定的给药方式以及所用特定活性化合物的特性，诸如溶解度，生物利用度等的不同，可以使用通常公知和常用的药学上可接受的助剂和其它合适的稀释剂，矫味剂，甜味剂，着色剂等。合适的助剂和其它组分可以为，诸如为制药，化妆品和相关领域推荐的并且优选在European Pharmacopoeia，FDA批准或“GRAS”目录中引述的(‘边缘安全’(GRAS)食品添加剂的FDA目录)。

通式(I)的化合物或包含所述化合物中的一种或多种的组合物的一种施用方式为口服施用，例如，通过片剂，丸剂，锭剂，硬胶囊和软胶囊，颗粒，丸剂，水溶液，液体，油或其它溶液，乳剂，诸如水包油型乳剂，脂质体，水或油混悬液，糖浆剂，酏剂，固体乳剂，固体分散体或可分散粉末。为了制备口服给药用的药物组合物，可以将适合于如上所述的本发明目的的化合物与通常公知和常用的佐剂和赋形剂混合，诸如，例如阿拉伯树胶、滑石粉、淀粉、糖类(诸如，例如，甘露糖、甲基纤维素、乳糖)、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、水或非-水溶剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂(例如芳香油)、溶解促进剂(例如苯甲酸苄酯或苄醇)或生物利用度促进剂(例如Gelucire^TM)。在药物组合物中，还可以将活性组分分散于微粒，例如纳米粒组合物中。

为了进行非肠道给药，可以将活性剂溶于或悬浮于生理学可接受的稀释剂，诸如，例如水，缓冲剂，含有或不含增溶剂、表面活性剂、分散剂或乳化剂的油。作为油，可以使用例如，但不限于橄榄油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般而言，为了进行非肠道给药，活性剂可以为水，脂质，油或其它类型的溶液或混悬液的形式，乃至以脂质体或纳米-混悬液的形式给药。

可以通过合适的贴剂进行透皮施用，所述的贴剂是特别为活性剂的透皮递送设计的，其中任选存在特异性渗透促进剂。此外，还可以将乳剂，软膏剂，糊剂，霜剂或凝胶用于透皮递送。

另一种合适的给药方式在于通过阴道内装置(例如阴道环)或子宫内系统(IUS)和宫内避孕器(IUD)，它们分别包含用于在延长时间期限内控释活性剂的储器。将这类IUS或IUDs(例如作为MIRENA^TM)导入子宫腔，其中它持续释放确定量的激素达5年(或直到该系统被取出)。

为了进行直肠或阴道给药，还可以以栓剂的形式给予所述的化合物。可以通过将药物于合适的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述的无刺激性赋形剂在常温下为固体，但在直肠或阴道温度下为液体且由此在直肠或阴道内熔化以便释放药物。

另一种药物制剂为指定用于化合物对生殖器官的局部，局限性和/或区域给药的制剂，特别是对选自子宫、输卵管、腹膜腔、骨盆盲路、卵巢和泌尿生殖道的身体区域，其给药量可有效治疗各种疾患，特别是女性生殖系统的局部病，诸如骨盆、子宫、宫颈和阴道疾病，正如例如在EP 0977555 A1，US 5,993,856，US 6,652,874或US 6,416,778中所述。该制剂包含药物颗粒，优选微粒或纳米粒的形式，适合于区域给予有效量的药物，其中有效量为产生低血清药物水平和比全身给药减少的副作用的剂量。特别地，该制剂包含促进将药物快速吸收入血流的载体，控制药物释放的载体或促进农选自液体混悬液或分散液、水凝胶混悬液或分散液、局部用软膏剂、霜剂、洗剂和泡沫的药物附着的载体。

另一种施用方式在于通过植入包含惰性材料的长效植入物，所述的惰性材料诸如生物可降解的聚合物或合成硅氧烷类，诸如，例如硅橡胶。设计这类植入物是为了在延长时间期限内(例如3-5年)以受控方式释放活性剂。

本领域技术人员可以理解，特定的给药方法取决于各种因素，所有这些因素通常均需要在给予治疗剂时考虑到。然而，还可以理解，用于任意指定患者的本发明活性剂的确切剂量依赖于各种因素，包括，但不限于所用的具体化合物的活性，特定配制的组合物，给药方式，给药时间，给药途径和特定的部位，宿主和所治疗的疾病，还有患者的年龄，患者的体重，患者的一般健康状况，患者的性别，患者的膳食，排泄率，药物组合和进行疗法的疾患的严重性。本领域技术人员还可以理解，治疗的最佳过程，即治疗方式和每日剂量次数的式I化合物或其药学上可接受的盐的指定持续确定天数可以由本领域技术人员使用常规的治疗试验确定。用于指定的一组条件的最佳剂量可以由本领域技术人员使用常规的剂量-测定试验，根据指定化合物的实验数据确定。为了进行口服给药，一般使用的典型每日剂量约为0.001μg/kg-约10mg/kg总体重，其中治疗过程可以在适当时间间隔重复。以化学上等同于全部活性化合物的重量水平的重量水平给予前体药物。非肠道给药用的每日剂量一般在约0.001μg/kg-约10mg/kg总体重。每日直肠剂量方案一般在约0.001μg/kg-约20mg/kg总体重。每日阴道剂量方案一般在约0.001μg/kg-约10mg/kg总体重。每日局部剂量方案一般在约0.01μg-约10mg，每日给药1-4次。透皮浓度一般需要维持0.001μg/kg-10mg/kg总体重的每日剂量。在延长时间期限，即约几周到几年内释放药物化合物的给药剂型的总剂量依赖于给药时间，装置的类型(阴道内装置、子宫内系统、宫内避孕器、植入物等)和特定装置的释放性能类型。一般而言，活性化合物的每日释放剂量在约0.001μg/kg-约1mg/kg总体重。因为所述的装置通常仅需要达到活性化合物的一定局部和/或区域浓度，所以每日释放剂量可以比例如口服给药降低。

缩写和首字母缩写

作为本文使用的，下列术语具有所示的含义。

abs 无水

ACN 乙腈

AP 碱性磷酸酶

approx 约

aq 含水

AR 雄激素受体

conc. 浓

d 天

DCC 二环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷CH₂Cl₂

DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌

DEE 乙醚

DHP 3，4-二氢-[2H]-吡喃

DIBAH 二异丁基-铝-氢化物

DIPE 二异丙醚

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMAP 4-(N，N-二甲氨基)-吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

EDCI·HCl 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

ER 雌激素受体

EtOAc 乙酸乙酯

GR 糖皮质激素受体

GRAS ‘边缘安全’

h 小时

HOBT 羟基苯并三唑-水合物

IUD 宫内避孕器

LAH 氢化铝锂

LTA 四乙酸铅

MeOH 甲醇

min 分钟

MTBE 甲基叔丁醚

NMMO N-甲基吗啉-N-氧化物

NMR 核磁共振

PCC 氯铬酸吡啶

PG 保护基

PR 孕酮受体

pTosOH 对甲苯磺酸

RT 室温

sat 饱和的

SPRM 选择性孕酮受体调节剂

TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基

TBME 叔丁基甲基醚

TEA 三乙胺

TEMPO 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基

THF 四氢呋喃

THP 四氢吡喃

TLC 薄层色谱法

TMOF 原甲酸三甲酯

TMSCl 三甲基甲硅烷基氯

TPP 三苯膦

一般制备方法

可以通过使用公知的化学反应和操作步骤由9β，10α-类固醇制备本发明的化合物。尽管如此，但是提供下列一般制备方法有助于读者合成本发明的SPRM化合物，在下文的实验部分详细提供了具体的描述以便解释制备实施例。这些方法中的所有可变基团均在一般性描述中描述，只要它们在下文中没有特别的定义。

公认无法通过下列各方法制备具有每个请求的任选官能团的本发明化合物。在每种方法范围内，任选的取代基可以出现在试剂或中间体上，它们可以作为保护乃至不参与反应的基团。使用本领域技术人员众所周知的方法，在提供本发明化合物的合成方案过程中将这些基团引入和/或除去。

流程图

用于合成本发明化合物的一般方案的步骤顺序如下所示。在各方案中，R基团(例如R1，R2等)相当于在描述和实施例中注意到的具体取代模式。然而，本领域技术人员可以理解，在式I，II和III化合物的所示位置上本文披露的其它官能团也包含用于在方案内结构上类似位置的可能的取代基。

中间体：式XVI的18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇

可以按照美国专利号US 3,555,053和如van Moorselaar和Halkes[1969]所述和如下列一般方案I中展示的进行，在C1-C2位被亚甲基任选取代的式XVI的第一种关键中间体18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇的合成：

其中PG和PG^*表示类固醇核酮基官能团的常用保护基(例如形成二烷基或环酮缩醇衍生物)。

方案I

将在1，2位被亚甲基任选取代的商购可得的地屈孕酮(9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮)用作起始材料。可以按照Halkes等[1972]和美国专利号US 3,937,700对17α-羟基-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮所述的众所周知的操作步骤，通过脱氢和随后与二甲基·亚甲基氧化锍(Dimethylsulfoxonium methylide)反应引入1，2-亚甲基。然后在还原条件下将通式IX的任选1，2亚甲基取代的9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮转化成相应的通式X的9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9β，10α-孕酮)(步骤a)。在步骤b中，使通式X的化合物与HCN反应而生成相应的式XI的20-氰基-20-羟基化合物，随后在有碘和四乙酸铅存在下照射而得到通式XII的18-氰基衍生物(步骤c)。然后通过缩酮化，优选使用二羟基醇保护所述18-氰基衍生物的两个氧代-基团，在有催化剂存在下生成通式XIII的18-氰基-3，20-二酮缩醇衍生物(步骤d)，然后将其通过异构化、部分去缩酮化且将Δ5-二酮缩醇和Δ4-20-一酮缩醇衍生物的所得混合物进行色谱分离，转化成相应的通式XV的Δ5-18-氰基-3，20-缩酮化二酮(步骤e和f)。随后用还原剂，诸如二异丁基-铝-氢化物(DIBAH)处理通式XV的Δ5-18-氰基-3，20-二酮缩醇而得到醛亚胺中间体，使其水解成所需的18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二缩酮化合物通式XVI(步骤g)。

式XVI的18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇的羰基官能团的衍生

下一步反应的目的在于使用如下列一般方案II中所示的维蒂希加成反应(步骤h)在反类固醇核的C18位上衍生甲酰基：

方案II

其中PG和PG^*表示类固醇核的酮基官能团的常用保护基(例如形成二烷基或环酮缩醇衍生物)，R²，R³具有上述含义，且其中R⁷表示氢或杂芳基或芳基残基。杂芳基或芳基残基任选在杂芳基或芳基上被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CH₂-O-PG^**、-CH₂-O-R⁹′、-CO-O-PG^**、-CO-O-R⁹′、-CO-NR¹²′R¹³′、-CN、-卤素、-O-PG^**、-O-R⁹′、-N(PG^**)₂、-NPG^**R¹⁰、-NR¹²′R¹³′、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基，其中PG^**表示羟基或胺官能团的常用保护基，且其中R⁹′，R¹²′和R¹³′表示-(C₁-C₄)烷基或卤化-(C₁-C₄)烷基，或R¹²′和R¹³′与连接它们的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，其为饱和的，部分不饱和的或芳族的；且任选包含1，2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的组成部分。或者，R⁷的芳基部分任选被两个基团取代，这两个基团与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6，7或8元环系，所述的环系任选包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2。

合适的保护基PG^**或本申请中提及的其它保护基为本领域中公知的并且可以由本领域技术人员常规地选择；有关在有机合成中添加和随后除去保护基的更多信息可以在如下文献中找到：T.W.Greene&P.G.M.Wuts“Protective groups in Organic Synthesis”JohnWiley&Sons，最新版。

可以通过接触强碱，诸如苯基锂或丁基锂，由相应的三苯基卤化磷鎓盐(Ph₃P-CH₂-R⁷)Hal新制备维蒂希试剂-Ph₃P＝CH-R⁷正膦(Phorphoran)(或磷鎓-内鎓盐)。相应的三苯基卤化磷鎓盐(Ph₃P-CH₂-R⁷)Hal为商购可得的或可以通过本领域技术人员公知的方法合成，例如由相应的商购可得的卤化物衍生物启始，通过与三苯膦(TPP)反应合成。如果必要，可以由相应的羟基衍生物制备卤化物衍生物。然后使新制备的维蒂希试剂与通式XVI的18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇的羰基官能团反应而生成相应的通式XVII的不饱和加成产物(步骤h)。

额外的反应步骤根据R⁷性质的不同是不同的。

A：R ⁷ 表示氢

通式I化合物的合成，其中R ⁴ 表示-O-R ⁶ ：

就R⁷表示氢而言，接下来的反应步骤由通式XVII的18-乙烯基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇启始进行以便生成通式I的衍生物，其中R⁴表示-O-R⁶，且R⁶为氢、-(C₁-C₄)烷基或卤化-(C₁-C₄)烷基。

因此，按照下列一般方案I I I中所示的反应获得本发明通式XIX和XXII的化合物：

方案III

其中PG和PG^*表示类固醇核的酮基官能团的常用保护基(例如形成二烷基或环酮缩醇衍生物)，PG^**表示羟基官能团的常用保护基(例如酰基)，且R²，R³和R⁶具有上述指定的含义。任选通过硼氢化和随后的氧化将通式XVII的1，2-亚甲基取代的18-乙烯基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇转化成相应的R6表示氢的通式XVIII的18-(2-羟乙基)-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇，以便提供醇(步骤i)。在任选的步骤j中，使R6表示氢的通式XVIII的醇与合适的(C₁-C₄)-烷基-卤化物反应而生成相应的通式XVIII的18-(2-烷氧基乙基)-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇。然后使获得的通式XVIII(其中R6＝H)或XVIII的衍生物进行脱缩酮化，从而分别提供通式XIX和XIX(其中R6＝H)的18-(2-烷氧基乙基)-或18-(2-羟乙基)-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(步骤k)。获得的化合物归入通式I化合物的范围并且属于本发明的化合物。为了在类固醇核的6，7-位上再导入第二个双键，必须首先保护化合物XIX(其中R6＝H)的游离羟基(步骤1)。步骤m的脱氢反应任选在游离羟基脱保护后提供相应的通式XXII的(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮衍生物(步骤n)。

A：R ⁷ 表示任选取代的芳基或杂芳基

通式I化合物的合成，其中R ⁴ 表示任选取代的芳基或杂芳基：

如果R⁷表示任选取代的芳基或杂芳基，下一步由通式XVII的中间体启始的反应为按照下列一般方案IV还原不饱和侧链以便生成相应的通式XXIII的18-(R⁷-取代的)-乙基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇：

方案IV

其中PG、PG^*和R⁷具有与上述一般方案II中所述相同的含义，但R⁷不能表示氢。还原优选通过催化氢化进行(步骤o)。

由通式XXIII的18-(R⁷-取代的)-乙基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇启始，可以制备下列通式XXVI和XXVII的化合物，它们归入通式I的范围并且表示本发明表现出孕酮受体调节特性的化合物：

其中R²，R³具有上述含义并且R⁴表示如本文内对本发明通式(I)化合物所定义的任选取代的芳基或杂芳基。通过一系列不同的反应步骤生产通式XXVI和XXVII的这些化合物，所述的反应步骤包含至少一个脱缩酮化步骤(步骤p)和进一步的脱氢步骤(步骤q)，条件是4，6-二烯为所需产物，如一般方案V中展示出的。根据通式XXIII的起始中间体的不同，特别是根据R⁷上芳基或杂芳基部分的取代基类型的不同，必须进行进一步的反应以便获得所需的取代基R⁴。这些转化反应更具体地描述在下文中，其中如果在总体反应方案中最适宜出现脱缩酮化反应(步骤p)和脱氢(步骤q)的情形下，即还在R⁷和/或彼此独立地修饰后，那么可以进行脱缩酮化反应(步骤p)和脱氢(步骤q)。

下列方案V表示一般化合物XXIII通过脱缩酮化(步骤p)转化成化合物XXIV和通过脱氢(步骤q)转化成XXV，这些化合物相当于所需的化合物XXVI和XXVII，条件是R⁷已经表示所需的残基R⁴或可以通过一个或多个额外的反应步骤转化成R⁴。

其中R²，R³，PG，PG^*，R⁷和R⁴具有如上述指定的含义。

如果R⁷已经表示所需的残基R⁴或易于转化成R⁴(即当R⁷表示杂芳基或芳基残基时，所述的杂芳基或芳基残基在杂芳基或芳基上任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CH₂-O-R⁹′、-CO-O-R⁹′、-CO-NR¹²′R¹³′、-CN、-卤素、-O-R⁹′、-NR¹²′R¹³′、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基，其中R⁹′，R¹²′和R¹³′表示-(C₁-C₄)烷基或卤化-(C₁-C₄)烷基，或R¹²′和R¹³′与连接它们的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，其为饱和的，部分不饱和的或芳族的；且任选包含1，2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的组成部分；或其中R⁷的芳基部分任选被两个基团取代，这两个基团与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6，7或8-元环系，所述的环系任选包含1，2或3个选自N、O和S的杂原子，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2)，那么使通式XXIII的18-(R⁷-取代的)-乙基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇中间体进行脱缩酮化步骤p而生成化合物XXIV，任选随后直接进行氧化步骤q而生成化合物XXV，由此提供所需通式XXVI和XXVII的化合物。

如果R⁷表示杂芳基或芳基残基，所述的杂芳基或芳基残基在杂芳基或芳基上任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CH₂-O-PG^**、-CO-O-PG^**、-O-PG^**、-N(PG^**)R¹⁰、-N(PG^**)₂或-CN，且其中一个取代基还可以选自-CH₂-O-R⁹′、-CO-O-R⁹′、-CO-NR¹²′R¹³′、-卤素、-O-R⁹′、-NR¹²′R¹³′、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基，那么R⁷及其芳基或杂芳基部分上的取代基的必要修饰一般分别以脱保护步骤开始，通过从上述取代基中除去PG^**基团来进行，由此分别得到官能团-CH₂-OH、-CO-OH、-OH、-NHR¹⁰和-NH₂。就取代基-CN而言，任选的额外修饰包括使用常用还原剂，诸如在THF中的氢化铝锂，在醇溶剂中的硼氢化钠或通过使用例如阮内镍催化还原将氰基还原成-CH₂-NH₂取代基。

R⁷的芳基或杂芳基部分上取代基的这种修饰步骤产生通式XXIII、XXIV或XXV化合物的衍生物，它们在反类固醇核的C18位上携带修饰的R⁷-乙基残基，称作R⁷¹-乙基残基，或直接提供通式XXVIII、XXVI或XXVI的化合物，条件是修饰的R⁷残基(即R⁷¹残基)已经表示所需的残基R⁴。因此，修饰的残基R⁷¹优选表示芳基或杂芳基，它们任选被一个或两个独立地选自-CH₂-OH、-COOH、-OH、-NHR¹⁰、-NH₂和-CH₂-NH₂取代基和如上述对残基R⁷所述的基团的取代基取代。

如上所述，可以进行中间体18-(2-R^7/71/4-取代的-乙基)-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇衍生物的脱缩酮化而产生相应的(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(步骤p)，任选之后或之前进行脱氢步骤q，以便分别提供本发明通式XXVI和XXVII的化合物，其中它在最合适的情况下出现。

有必要进行R⁷¹的进一步衍生而获得所需通式XXVI或XXVII的化合物，其中R⁴表示如上述定义的任选取代的芳基或杂芳基，优选芳基或杂芳基被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：-CHO；-CH₂-O-CO-R¹¹；-CH₂-O-CO-NHR¹²；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-O-CO-R¹¹；-O-CO-NHR¹²；-NR¹⁰-CO-R¹¹；-NR¹⁰-CO-NHR¹²；-NR¹⁰-CO-O-R¹⁴；-CH₂-NH-CO-NHR¹²；-CH₂-NH-CO-R¹¹；和-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴，其中一个取代基还可以选自-CH₂-O-R⁹、-卤素、-O-R⁹、-NR¹²R¹³、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基，其中R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴具有上述含义。如果R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³和/或R¹⁴表示氢，那么中间体的氧或氮原子保护在总体反应方案中可能是必要的。

A)R ⁷¹ 芳基或杂芳基上-CH ₂ -OH取代基的衍生

如果R⁷¹表示被至少一个-CH₂-OH取代的芳基或杂芳基，那么这种衍生可以包括，例如使用Jones试剂将-CH₂-OH氧化成羰基-CHO。或者，例如，可以使用二甲亚砜(＝DMSO)作为氧化剂在有亲电体，例如二环己基碳二亚胺或草酰氯存在下进行氧化反应(所谓的″Swern氧化″)。此外，还可以使用氯铬酸吡啶(＝PCC)作为氧化剂进行选择性氧化。

另一种选择在于在有催化量的稳定有机硝酰基存在下进行氧化反应。上述反应可以通过在有有机硝酰基存在下的电氧化进行。或者，氧化反应可以在有硝酰基和至少一摩尔当量的共氧化剂存在下进行，所述的共氧化剂选自间-氯过苯甲酸、高价金属盐、亚溴化钠、次氯酸钠或次氯酸钙、N-氯代琥珀酰亚胺或高价碘(hypervalent iodine)化合物，诸如[双(乙酰氧基)碘]苯。优选共氧化剂为次氯酸钠。稳定的有机基团优选包含完全α-取代的哌啶-1-氧基，诸如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基(TEMPO，游离基)。

所得羰基官能团可以进一步被官能化(参见下文)。

-CH₂-OH取代基的另一种可能的修饰包含反应游离羟基与如下物质反应：a)适当取代的异氰酸酯R¹²-N＝C＝O而生成相应的化合物，其中所需的R⁴侧链表示携带至少一个取代基-CH₂-O-CO-NHR¹²的芳基或杂芳基；或b)酯化反应中的适当取代的羧酸R¹¹-CO-OH或其更具反应性的衍生物(例如酸酐或酰基氯)而生成相应的化合物，其中所需的R⁴侧链表示携带至少一个取代基-CH₂-O-CO-R¹¹的芳基或杂芳基。

B)R ⁷¹ 芳基或杂芳基上-COOH取代基的衍生

如果R⁷¹表示被至少一个-COOH取代的芳基或杂芳基，那么-COOH取代基可以通过使用醇R⁹-OH或合适的胺R¹²R¹³NH经本领域技术人员众所周知的反应(例如EDCI偶联)进行亲核取代被修饰成酯或酰胺衍生物，由此产生一般化合物XXIII、XXIV或XXV的衍生物，其中残基R⁴表示分别携带至少一个取代基-CO-O-R⁹和-CO-NR¹²R¹³的芳基或杂芳基。

C)R ⁷¹ 芳基或杂芳基上-OH取代基的衍生

如果R⁷¹表示被至少一个-OH取代基取代的芳基或杂芳基，那么游离羟基取代基可以与如下物质反应：a)适当取代的异氰酸酯R¹²-N＝C＝O而生成相应的化合物，其中所需的R⁴侧链表示携带至少一个取代基-O-CO-NHR¹²的芳基或杂芳基；或b)酯化反应中的适当取代的羧酸R¹¹-CO-OH或其更具反应性的衍生物(例如酸酐或酰基氯)而生成相应的化合物，其中所需的R⁴侧链表示携带至少一个取代基-O-CO-R¹¹的芳基或杂芳基。

D)R ⁷¹ 芳基或杂芳基上-NHR ¹⁰ 或-NH ₂ 取代基的衍生

如果R⁷¹表示被至少一个-NHR¹⁰和/或-NH₂取代的芳基或杂芳基，那么随后的反应可以产生在R⁴的芳基或杂芳基上带有至少一个-NH-CO-R¹¹、-NH-CO-NHR¹²或-NH-CO-O-R¹⁴和-NR¹⁰-CO-R¹¹、-NR¹⁰-CO-NHR¹²或-NR¹⁰-CO-O-R¹⁴取代基的化合物，通过胺官能团-NH₂或-NHR¹⁰分别与适当取代的酰基卤R¹¹-CO-Hal，适当取代的异氰酸酯R¹²-N＝C＝O和适当取代的氯甲酸酯R¹⁴-O-CO-Cl的反应来进行。

E)R ⁷¹ 芳基或杂芳基上-CH ₂ -NH ₂ 取代基的衍生

如果R⁷¹表示被至少一个-CH₂-NH₂取代的芳基或杂芳基，那么随后的反应可以产生在R⁴的芳基或杂芳基上带有至少一个-CH₂-NH-CO-NHR¹²、-CH₂-NH-CO-R¹¹和-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴取代基的化合物，通过胺官能团-CH₂-NH₂分别与适当取代的异氰酸酯R¹²-N＝C＝O，适当取代的酰基卤R¹¹-CO-Hal或酯R¹¹-CO-OH和适当取代的氯甲酸酯R¹⁴-O-CO-Cl的反应来进行。

在A，B，C，D或E中概括的上述反应中的某些在3，20-二酮基脱缩酮化前进行。

如果已经脱缩酮化的18-(2-R⁷¹-取代的-乙基)-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮衍生物携带表示被至少一个-CH₂-OH取代的芳基或杂芳基的残基R⁷¹，那么如上所述将所述的-CH₂-OH氧化成羰基-CHO产生用于进一步官能化的有价值的通式XXX的起始化合物：

其中R²和R³具有如上所述的含义；

其中环A表示芳基或杂芳基；且

其中R¹⁵表示选自如下的取代基：氢；-CH₂-OR⁹′；-CO-O-R⁹′；-CO-NR¹²′R¹³′；-卤素；-OR⁹′；-NHR¹⁰′；-NR¹²′R¹³′；-(C₁-C₄)烷基；卤化-(C₁-C₄)烷基；-CH₂-O-CO-R₁₁；-CH₂-O-CO-NHR¹²′；-O-CO-R¹¹′；-O-CO-NHR¹²′；-NR¹⁰′-CO-R¹¹′；-NR¹⁰′-CO-NHR¹²′；和-NR¹⁰′-CO-O-R¹⁴′，且R¹⁵优选表示氢；且

其中R⁹′，R¹⁰′，R¹¹′，R¹²′，R¹³′和R¹⁴′具有本文对R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴所述的含义，但不表示氢，或表示常用保护基PG^**。

芳基或杂芳基A上羰基官能团的衍生可以产生选自-CH＝N-O-R¹⁴、-CH＝N-O-CO-NHR¹²、-CH＝N-O-CO-R¹¹和-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴的取代基，并且可以通过美国专利号US 5,693,628中的羰基官能团反应来进行：例如，可以使羰基与通式NH₂-O-Y的化合物反应，其中Y为氢原子、-(C₁-C₄)烷基残基或卤化-(C₁-C₄)烷基残基，相应地生成在A上具有-CH＝N-O-R¹⁴取代基的化合物。通式NH₂-O-Y的化合物以这类化合物的形式存在，或在选择的反应条件下释放通式NH₂-O-Y的化合物的形式存在。优选该反应使用等摩尔的相应起始反应物(educt)进行。可以通过羟基-亚氨基-甲基的众所周知的反应进一步修饰所得在芳基或杂芳基A上具有-CH＝N-OH取代基的化合物，例如通过在惰性溶剂中与适当取代的异氰酸酯R¹²-N＝C＝O反应形成相应的尿烷衍生物-CH＝N-O-CO-NHR¹²；酯化生成相应的-CH＝N-O-CO-R¹¹侧链，通过在有碱存在下使用酰化试剂，诸如适当取代的酰基卤R¹¹-CO-Hal或酸酐(R¹¹-CO)₂O；或通过与适当取代的氯-甲酸酯衍生物R¹⁴-O-CO-Cl反应形成相应的-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴衍生物。

由于使用了上述反应，所以可能生成本发明通式XXVI的化合物。可以进行提供本发明通式XXVI I的化合物的任选脱氢步骤q，其中它在总体反应方案中最合适的情况下出现，最优选在将NH₂-O-Y添加到羰基官能团上前出现。

在下列针对通式IV化合物反应方案VI中展示本发明通式III或V的优选化合物

且特别是通式IV或VI的化合物合成的综述

其中R¹仍然表示H(在下文中分别命名为通式IV-H和VI-H的化合物)。然而，显然相同的反应可以应用于提供通式VI的化合物：

方案VI

其中R⁵可以具有本文中所述的含义或来自可以通过上述对衍生R⁷和/或R⁷¹的芳基或杂芳基的任选取代基以提供所需残基R⁴所述的反应衍生所需R⁵残基的残基。如上所述，反应步骤h意指维蒂希加成，步骤o意指氢化，步骤p意指3，20二酮基官能团的脱缩酮化，且步骤q意指类固醇核6，7键的脱氢。R⁵衍生的反应可以在它最适合出现的情况下进行，即在脱缩酮化(步骤p)和/或脱氢(步骤q)之前或之后。

类固醇核C17位上其它官能团的引入以便生成本发明通式II或 VIII的化合物

其中R¹表示-OH、-O-(C₁-C₄)烷基、-O-CO-(C₁-C₄)烷基和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基，且其中R²，R³和R⁴具有如本文中所述的含义。

C17位的衍生可以从不同的中间体开始，这取决于R⁴侧链及其前体R⁷和R⁷¹和侧链上的取代基R¹⁵或R⁵的稳定性和反应性。因此，起始材料优选分别为通式XXIV或XXVI的中间体化合物之一或其中任意的中间体或相应的在通式XXIII和XXVIII C3和C20位上具有仍然被保护的酮基官能团的衍生物。然而，在进一步修饰C17位前，必须通过脱缩酮化(步骤p)使C3和C20位上的氧代基团脱保护。因此，优选将下列中间体化合物之一用作衍生C17官能团的起始材料，其中必须通过添加合适的保护基PG^**来保护R⁷，R⁷¹或R⁴侧链上任意的反应基团，诸如羟基或氨基官能团。

如下列一般反应方案VII中所示，C17位的官能化从在C17α位上引入-OH开始(并且按照美国专利号US 3,555,053和Halkes&vanMoorselaar[1969]中所示的反应：

方案VII

其中R²和R³，R⁷，R⁷¹和R⁴具有如上所述的含义，并且R⁷，R⁷¹或R⁴侧链，诸如羟基或氨基官能团上任意的反应基团被合适的保护基PG^**保护。

反应方案VII从通过使用合适的还原剂，诸如氢化铝锂(LAH)还原通式XXIV或XXVI的18-(R^7/71/4-取代的)-乙基-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮得到相应的通式XXXI的3，20-二醇开始。然后通过选择性氧化剂，诸如在芳族溶剂中的2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)或二氧化锰选择性再氧化该一般化合物的3-羟基。通过在吡啶中使用甲苯磺酰氯甲苯磺酰化且随后用沸腾的吡啶处理产生的甲苯磺酸酯使所得通式XXXI I的18-(R^7/71/4-取代的)-乙基-20-羟基-(9β，10α)-孕-4-烯-3-酮进一步脱水而得到通式XXXIII的17，20不饱和的衍生物，为顺式与反式异构体的混合物。然后使用氧化胺，诸如N-甲基吗啉-N-氧化物(NMMO)作为化学计量的氧化剂和额外的过氧化氢在有催化量的四氧化锇存在下氧化后一种化合物而得到相应的通式XXXIV的17α-羟基-18-(R^7/71/4-取代的)-乙基-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮。

可以通过在C17碳原子上的羟基上进行醚化，酯化或羧化反应进一步修饰通式XXXIV的化合物，而得到通式XXXV、XXXVI或XXXVII的化合物，其中该反应一般描述在比利时专利说明书BE 577,615或美国专利号US 3,937,700中并且展示在下列一般方案VIII中：

方案VIII

其中R²和R³，R⁷，R⁷¹和R⁴具有如上所述的含义，并且R⁷，R⁷¹或R⁴侧链上任意的反应基团，诸如羟基或氨基官能团被合适的保护基PG^**保护。

合适的酰化试剂为在有催化剂存在下或在有酸性粘合剂存在下的羧酸、羧酸酐类或羧酸氯化物，所述的催化剂诸如对-甲苯磺酸，三氟乙酸，酸酐或吡啶-HCl，所述的酸性粘合剂诸如有机碱，例如可力丁。酰化反应在有溶剂存在下进行，诸如烃，例如苯或甲苯。反应温度可以在室温到所用溶剂的沸点之间变化。由于-如果起始材料除17-OH外包含一个或多个额外的OH-基团-它们还被酯化，所以额外的OH-基团必需预先被保护。

烷基化反应通过下列方法进行：

1.在有Ag₂O存在下与烷基卤的反应。

2.在弱酸性，弱碱性或中性介质中二氢吡喃或二氢呋喃的反应。

可以通过在有Ag₂CO₃存在下与烷基卤反应举行C17α羟基的羧化。

为了到达通式II或VIII的指定化合物上，分别在通式XXXIV、XXXV、XXXVI或XXXVII的化合物的R⁷，R⁷¹和R⁴残基上进一步修饰以便生成所需的侧链；特别是可以除去任意的保护基PG^**，并且可以如上所述进一步衍生R⁷或R⁷¹的芳基或杂芳基上的取代基，诸如-CH₂-OH、-CO-OH、-OH、-NHR¹⁰或-CH₂-NH₂。此外，必须进行得到式II的4，6不饱和衍生物的脱氢步骤q，其中它在总体反应方案中最合适的情况下出现。

图

图1：通过在排卵后第10-第17天的整个治疗期中测定血清孕酮分布型评价的地屈孕酮(PR激动剂)、米非司酮(PR拮抗剂)和本发明的化合物在豚鼠中的抗黄体溶解活性。

图2：使用地屈孕酮(PR激动剂)、米非司酮(PR拮抗剂)和本发明的化合物治疗后在豚鼠中的子宫PR表达的免疫组织学评分(一个条表示一只动物)。

实验部分

实验

在下列详细合成操作步骤中提供了本发明化合物的实施例。在单一化合物合成中，除非另作陈述，否则所有反应均进行磁性搅拌或在定轨振荡器上振摇。通过注射器或套管转移敏感性液体和溶液，并且通过橡胶隔片导入反应容器，在这些情况中，反应在干燥氩气或干燥氮气的正压下进行。使用无需进一步纯化的商品级试剂和溶剂。

除非另作陈述，否则术语“在减压下浓缩”意指在约15mm Hg下使用Buchi或Heidolph旋转蒸发器(“Rotavapor”)或真空离心机(“GeneVac”)。所有温度均按未校准的摄氏度(℃)报导。除非另作陈述，否则所有的份数和百分比均按体积计。

除非另作陈述，否则使用

预-涂敷的玻璃-裱褙的硅胶或铝片60A F-254 250μm板进行薄层色谱法(TLC)。通过下列技术中的一种或多种对平板进行显影：(a)紫外线照射(254nm或266nm)；(b)接触碘蒸汽或碘蒸汽与磷钼酸且随后加热；(c)使用Schlittler试剂溶液喷雾平板，随后加热；(d)使用茴香醛溶液喷雾平板，随后加热；和/或(e)使用Rauxz试剂溶液喷雾平板，随后加热。

使用Reichert Thermovar熔点仪或Mettler DSC822自动化熔点仪测定熔点(mp)并且未校准。

使用Bruker ARX(400MHz)或Bruker ADVANCE(500MHz)分光计与Me₄Si(δ0.00)或残留质子化溶剂(CHCl₃δ7.26；CHD₂ODδ3.30；DMSO-d₅δ2.50)作为标准品测定质子(1H)核磁共振(NMR)光谱。使用Bruker ARX(100MHz)分光计与Me₄Si(δ0.00)或溶剂(CDCl₃δ77.05；CD₃OD δ49.0；DMSO-d₆δ39.45)作为标准品测定碳(¹³C)NMR光谱。

化合物的NMR光谱和元素分析与指定结构一致。

重要性的中间体或参比实施例-详细描述

式XVI-H的中间体18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇

按照一般方案I中所示的反应进行式XVI-H的第一种关键中间体18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇的合成：

并且如下文更具体地描述。

9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9β，10α-孕酮或反孕酮)[X-H]

在还原条件下将式IX-H的商购可得的地屈孕酮(9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮)转化成相应的式X-H的9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9β，10α-孕酮)(步骤a)。

将50g地屈孕酮(160mmol)溶于550ml甲苯。将0.75g的Pd/CaCO₃(5％Pd)(1.5％起始反应物)在100ml甲苯中的混悬液导入氢化烧瓶，给其中充氢气。在剧烈搅拌该混合物的同时氢化催化剂。然后将地屈孕酮溶液注入烧瓶；通过用2×50ml批次的甲苯冲洗加入残留的地屈孕酮。在剧烈搅拌下进行氢化，直到吸收了3.6升H₂(约1小时)。然后将烧瓶抽真空并且充氩气(3x)。通过硅藻土抽滤混悬液并且用一定量的甲苯再洗涤。在真空中除去溶剂并且将所得残余物再溶于约90ml DCM。通过添加900ml温己烷启动结晶并且通过使该混合物过夜完成。通过抽滤取出形成的晶体并且用100ml 10％DCM/己烷再洗涤。真空干燥得到36.9g(X-H)([α]D₂₀＝-60(c＝1，CHCl₃))。从母液中完全除去溶剂并且将残余物(约13g)溶于约20ml DCM。通过添加150ml己烷启动结晶。在抽滤和洗涤后，获得7.3g(X-H)的二次结晶体。总收率：44.2g(X-H)(88％)。

20-氰基-20-羟基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮[XI-H] (9β，10α-孕酮20羟腈)

在步骤b中，使9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(X-H)与HCN反应而生成相应的式XI-H的20-氰基-20-羟基化合物。

仪器：准备带有机械搅拌器、内部温度计、两颈附件、滴液漏斗和气体放电接头的500ml三颈烧瓶与5个下游连接的洗瓶(1×空，1×充入CaCl₂，1×空，1×浓KOH和最终的碱性H₂O₂溶液；用于吸收和分解过量的HCN)。在压力均等化管内具有关闭接头的滴液漏斗的上端安装带有加套的蟠管冷凝器直形连接器。可以由接头关闭的3个额外的洗瓶(1×空，1×浓KOH和1×碱性H₂O₂溶液)与连接器的抽吸孔连接。补给HCN气体的管通过加套的蟠管冷凝器上端处的毛玻璃样接头连接。将三颈烧瓶固定在循环冷凝器的冷却浴中；循环泵经加套的蟠管冷凝器通过冷却液体。氢氰酸气体在1升的三颈烧瓶中放出。将烧瓶放入可通过磁搅拌器加热的水浴。在其上过滤的是滴液漏斗(带有氩气入口)和向下倾斜的(未冷却的)蒸馏桥。接收器由带有连接器的250ml圆底烧瓶组成，其中的抽吸孔与串联并且填充了玻璃棉和用于干燥HCN气体的氯化钙的3个额外的洗瓶连接。将接收器和洗瓶保持在约50℃温度的水浴中，以便防止HCN冷凝。从最终洗瓶中伸出的管与上述随后冷凝了氢氰酸的加套的蟠管冷凝器上部连接。所有接点均用夹子夹紧/用金属线扎紧且由此固定以防止无意中松弛。来自仪器的两个出口(来自5个串联洗瓶的下游和来自3个串联的洗涤平的下游)直接通过通风橱；保持手握防毒面具。

反应：1.)开始将35g(111mmol)9β，10α-孕酮导入500ml三颈烧瓶并且悬浮于425ml MeOH中。将该混合物在RT下搅拌30分钟，由此在整个仪器中提供惰性氩气，且然后冷却至约-5℃(在缓慢的氩气流中)。向该混悬液中加入4.7ml三乙胺(33mmol)。2.)将50ml水导入1升的三颈烧瓶，加入104g浓H₂SO₄(95％；1.0mol)和0.6g硫酸铁(II)，且将水浴调整至70℃。然后给滴液漏斗添加在140ml水中的82g氰化钠(1.67mol)。3.)开启冷却剂循环泵并且冷却加套的蟠管冷凝器以便冷凝HCN气体。通过缓慢滴加氰化物溶液到1升的三颈烧瓶中放出的HCN在加套的蟠管冷凝器中一定时间后冷凝并且滴入500ml烧瓶上的滴液漏斗(约45分钟后，获得58ml液体HCN)。谨慎地注入氩气以便将仪器中任何残留的HCN转移至加套的蟠管冷凝器。4.)然后在15分钟内将液体HCN滴加到搅拌的9β，10α-孕酮混悬液中。一旦温度均衡，就将该反应混合物在-8至-3℃下搅拌2天。通过TLC分析(CHCl₃/MeOH 95∶5(vol.∶vol.)监测反应进程；起始反应物R_f：约0.7；产物R_f：约0.5)。

后处理：给仪器充氩气以便驱动HCN残留物进入洗瓶。给在500ml烧瓶上的滴液漏斗充100ml稀硫酸，将其滴加到所述反应混合物中2小时，其中在缓慢的氩气流中驱动过量的HCN进入洗瓶。然后将该反应混合物加入到1升预先冷却的(5℃)DCM中并且通过使用氩气发泡除去最终的残留气体。分离各相并且用冷DCM(2×200ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(酸化冰水，2×200ml)。在干燥(Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂后，获得38.1g淡黄色晶体形式的(XI-H)(收率100％)。

18-氰基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(18-氰基-反孕酮) [XII-H]

在步骤c中，通过在有碘和四乙酸铅(LTA)存在下照射将式XI-H的20-氰基-20-羟基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮转化成式XII-H的18-氰基衍生物。

作为仪器，准备带有磁搅拌器、加套的蟠管回流冷凝器和氩气连接件的1升的石英烧瓶并且安装高压汞汽灯(400W，Philips HPA400/30SD-C)和铝反射器(间距约5cm)。给烧瓶充氩气并且导入24gLTA(使用KOH/氩气预干)。在添加10g CaCO₃和550ml环己烷后，将该混悬液在氩气环境中加热至回流1/2小时且随后冷却至约35℃。制备8.5g羟腈(XI-H)在250ml DCM中的溶液且然后加入到通过冷凝器的四乙酸铅混悬液中。在缓慢氩气流中加入2.1g碘。在三个通道中进行照射，各约6分钟；在每种情况中，随后将烧瓶旋转三分之一并且再加入2.1g碘。然后选择缓慢氩气流中除去烧瓶内壁上的结壳并且再加入20.1g四乙酸铅和2.1g碘，随后再如上所述进行地照射3个通道(各约6分钟)。通过TLC分析控制反应进程(EtOAc/己烷50∶50(vol.∶vol.)；起始反应物R_f：0.5；产物R_f：0.25)。后处理：将该反应混合物冷却并且保持稳定以便沉降。单独保持上清液并且用硫代硫酸钠溶液(约100g/ml；2×200ml)洗涤。在布氏漏斗上冲洗剩余的固体/淤浆并且抽滤，且然后用DCM(2×100ml)洗涤。弃去固体，并且将收集的滤液与硫代硫酸盐溶液一起振摇。用DCM反萃取合并的硫代硫酸盐洗涤溶液。合并有机相并且用Na₂SO₄干燥；然后在真空中除去溶剂。将油性残余物储存在-20℃下。在进行4-5次反应后，合并获得的总反应产物并且进行硅胶柱色谱(流动溶剂EtOAc/己烷50∶50)。由作为起始反应物的38g羟腈XI-H获得24.5g(XII-H)，为淡黄色冻结的泡沫形式(收率65％)。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：5.75(m，1H，H-4，很小的偶联)；2.80(t，1H)；2.32(s，3H，21-CH3)；1.4(s，3H，19-CH3)；2.55-1.1(～21脂族H)；1.1(m，1H，脂族H)。

18-氰基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇[XIII-H]

在步骤d中，通过使用乙二醇缩酮化保护式XII-H的18-氰基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮的两个氧代基团而得到式XIII-H的18-氰基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇。

将21.5g 18-氰基-反孕酮(XII-H)(63.3mmol)悬浮于150ml乙二醇中。加入21ml TMOF(0.19mol)并且搅拌约1/4小时。然后加入150ml庚烷和50ml二噁烷。将该混合物在RT下搅拌1/2至1小时。加入0.12g pTosOH水合物并且将该混合物在RT下再搅拌过夜。在18小时后，通过TLC分析控制该反应混合物(EtOAc/己烷50∶50(vol∶vol)；起始反应物R_f：0.2；产物R_f：0.5)。在将1ml可力丁加入到反应混合物中后，加入700ml甲苯和900ml半饱和NaHCO₃溶液并且将该混合物剧烈搅拌约5分钟。分离各相并且用甲苯(2×200ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(3×400ml H₂O)，其中合并水洗涤液并且用甲苯反萃取。用K₂CO₃干燥合并的有机相。在真空压力下除去溶剂。在200ml DEE中使残余物沸腾并且在搅拌的同时冷却。在约1小时后，抽滤该混合物并且再用一定量DEE洗涤而得到15.5g(XIII-H)的淡黄色晶体。

在真空中蒸发母液并且将残余物悬浮于200ml DIPE中并且使其暂时达到沸腾。通过添加5ml异丙醇实现完全溶解。在添加约5g活性炭后，使该混合物再次达到沸腾并且在搅拌下缓慢冷却(1小时)。通过硅藻土抽滤该混合物并且再用DIPE洗涤。将滤液蒸发至约80ml，暂时沸腾并且在搅拌下缓慢冷却(18小时)。通过抽滤取出二次结晶体，用DEE洗涤并且在真空中干燥而又得到3g(XIII-H)的淡黄色晶体。

在真空中从母液中除去溶剂，使残余物(约8g)进行柱色谱(Al₂O₃(中性)，流动溶剂：MTBE/己烷约75∶25)，且又获得淡黄色冻结泡沫形式的4.2g(XIII-H)。

(XIII-H)的总收率22.7g(84％)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：5.23(s，1H，H-4)；4.20-3.85(m，8H，乙烯-H)；2.56-2.33(m，4H，脂族H)；2.22-1.52(m，～17H，脂族H)；1.29(s，3H，21-CH 3)；1.20(s，3H，19-CH 3)；0.95(m，1H，脂族H)。

18-氰基-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇[XV-H]

在步骤e和f中，通过异构化，部分脱缩酮化和所得Δ5-二酮缩醇和Δ4-20-一酮缩醇衍生物的混合物的色谱分离将式XIII-H的18-氰基-3，20-二酮缩醇衍生物转化成相应的式XV-H的Δ5-18-氰基-3，20-缩酮化二酮。

在带有磁搅拌器，具有

分子筛柱/通流提取器和氩气瓶的烧瓶中，最初导入200ml苯，53g乙二醇和0.25g p-TosOH水合物并且在回流状态下加热，其中缩合产物通过分子筛柱滴下(约1-2小时)。冷却该溶液。然后加入24.1g二酮缩醇XIII-H(56.4mmol)在100ml苯中的溶液。在惰性氩气环境中，在回流状态下持续加热该混合物。异构化过程在约8-16小时后完成；通过TLC分析控制反应进程(EtOAc/己烷20∶80(vol.∶vol.)；Δ4(XIII-H)：R_f：0.2；Δ5(XV-H)：R_f：0.22；一酮缩醇(XIV-H)：R_f：0.1)。后处理：加入10g K₂CO₃(无水)并且剧烈搅拌该混合物(5分钟)。在添加0.5升半饱和的NaHCO₃溶液和剧烈搅拌后，分离各相并且用苯(3×150ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(200ml饱和NaHCO₃溶液，200ml水；反萃取洗涤液)，用K₂CO₃干燥)并且在真空中除去溶剂。

然后将所得异构体混合物(Δ-4/Δ-5)(约25g)溶于5升三颈烧瓶中的900ml CNA。加入380ml硼酸盐缓冲液(5g NaB₄O₇·×10H₂O溶于500ml水，通过添加18％HCl溶液达到pH 8)。然后将977mg硝酸铈铵(Ce(NH₄)₂(NO₃)₆，1.78mmol)溶于20ml水和20ml CNA的溶液加入到异构体混合物中。将所得混合物在RT下搅拌15分钟。通过TLC分析进行控制。在20分钟后，加入1.3升水和1.3升DEE并且剧烈搅拌该混合物。分离各相并且用DEE(2×750ml)萃取水相。洗涤合并的有机相并且干燥(Na₂SO₄)。使除去溶剂的残余物进行柱色谱(中性Al₂O₃，流动溶剂：MTBE/己烷75∶25)。获得9.1g XV-H的无色晶体(38％收率)(熔点：150-151℃)。进一步洗脱后，获得约11.1g一酮缩醇(XIV-H)，为冻结泡沫。按照与反应步骤d类似的方式再次使一酮缩醇缩酮化而得到二酮缩醇(XIII-H)并且按照这种方式再利用。

18-甲酰基-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇 [XVI-H]

在步骤g中，用还原剂，诸如二异丁基-铝-氢化物(DIBAH)处理式XV-H的Δ5-18-氰基-3，20-二酮缩醇而得到醛亚胺中间体，使其水解成所需的式XVI-H的18-甲酰基-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇化合物。

在氩气中预加热的带有磁搅拌器、隔片、接通氩气的回流冷凝器和气泡计数器的250ml圆底烧瓶中导入2.5g 18-氰基-Δ-5-二酮缩醇(XV-H)(5.85mmol；在真空中用P₂O₅干燥)并且在提供惰性氩气中溶于110ml甲苯。将该溶液冷却至0至5℃且然后通过注射器滴加7.25ml DIBAH(在甲苯中20％，0.86g/ml)。将该混合物再搅拌15分钟。然后加入24ml乙醇，随后添加60ml H₂O和2.5ml 2N NaOH溶液。将该混合物加热至忽略并且沸腾，直到停止放出气体为止(约1/2小时)。冷却该反应混合物并且分离成各相。用饱和NaCl溶液和饱和NaHCO₃溶液(各50ml)稀释水相并且用甲苯(2×75ml)萃取。洗涤合并的有机相(半饱和NaHCO₃溶液)并且干燥(MgSO₄)。在真空中除去溶剂而使残余物降至约15-20ml(浴温40℃)。不再纯化这一包含产物(XVI-H)的粗溶液，而是即刻用于进一步的反应步骤h，通过滴加到平行制备的内鎓盐溶液中添加维蒂希试剂来进行，并且可利用手控，且无需延迟进行反应而得到相应的式XVII的维蒂希加合物。

维蒂希试剂Ph ₃ P＝CH ₂ -R ⁷ 的制备，其中R⁷表示氢或任选取代的杂芳基或芳基残基。维蒂希试剂-Ph₃P＝CH-R⁷正膦(或磷鎓-内鎓盐)-始终由相应的三苯基卤化磷鎓盐(Ph₃P-CH₂-R⁷)Hal制备，其为商购可得的或可以通过本领域技术人员公知的方法，通过接触强碱，诸如苯基锂或丁基锂合成。

残基R7表示氢或杂芳基或芳基残基，其任选在杂芳基或芳基上被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CH₂-O-PG^**、-CH₂-O-R⁹′、-CO-O-PG^**、-CO-O-R⁹′、-CO-NR¹²′R¹³′、-CN、-卤素、-O-PG^**、-O-R⁹′、-N(PG^**)₂、-NPG^**R¹⁰、-NR¹²′R¹³′、-(C₁-C₄)烷基和卤化-(C₁-C₄)烷基，其中PG^**表示羟基或胺官能团的常用保护基，且其中R⁹′，R¹²′和R¹³′表示-(C₁-C₄)烷基或卤化-(C₁-C₄)烷基，或R¹²′和R¹³′与连接它们的氮原子一起形成杂环4，5，6，7或8-元环系，其为饱和的，部分不饱和的或芳族的；且任选包含1，2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的组成部分。或者，R⁷的芳基部分任选被两个基团取代，这两个基团与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6，7或8元环系，所述的环系任选包含1，2或3个选自N、O和S的杂原子，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2。

维蒂希试剂的优选实例包括：

实施例-详细描述

为了更完整地解释本发明的性质及其实施方式，提供下列实施例，但它们不应起限定作用。

1.)18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(40号)和 18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(＝18-(2-羟乙基)-地屈孕酮)(41号)。

通过如一般反应方案II(步骤h，维蒂希加成)和III内所示的反应获得本发明的这两种化合物。

1.a)：18-乙烯基-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇 (XVII-H)

通过下列方案的维蒂希加成制备这种中间体化合物：

将12.5g干燥甲基三苯磷鎓溴化物(35.1mmol)悬浮于200ml THF中。在惰性氩气环境中，用干冰/丙酮将该混合物冷却至约-65℃。然后滴加14ml BuLi(在己烷中2.5M；35.1mmol)。将该混合物在-65℃下搅拌30分钟；然后在30分钟内使温度升至RT。进一步搅拌该溶液，直到它几乎变澄清(～1小时)。然后将该溶液冷却至-65℃并且加入1.5g粗18-甲酰基-Δ-5-二酮缩醇(XVI-H)(溶于20ml甲苯)(3.51mmol)。将该混合物在-65℃下持续搅拌1/2小时且然后使温度缓慢升至RT下1/2小时且再在RT下搅拌过夜。通过TLC分析控制反应进程(EtOAc/己烷30∶70(vol.∶vol.)。起始反应物：R_f 0.25；产物：R_f 0.5)。24-48小时反应时间后，将该批量加入到0.5升水和200ml EtOAc混合物中并且剧烈搅拌。分离各相并且用EtOAc(2×200ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(饱和NaHCO₃)，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中除去溶剂。使所得残余物进行硅胶柱色谱(流动溶剂MTBE/己烷约10∶90)。收率：获得1.0g(XVII-H)，为无色冻结泡沫。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：6.1(m，1H，烯烃H)；5.35(m，1H，H-6)；5.05(d，1H，烯烃H)；4.95(d，1H，烯烃H)；4.05-3.80(m，8H，乙烯H)；2.6(dd，1H，脂族H)；2.35-1.1(m，21H，脂族H)；1.33(s，3H，21-CH₃)；1.21(s，3H，19-CH₃)。

1.b)：18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇(XVIII-OH)

通过下列方案(方案III中的步骤i)的硼氢化和随后氧化将式XVII-H的乙烯基衍生物转化成18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇：

将0.79g 18-乙烯基-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇3，20-二亚乙二氧基酮缩醇(XVII-H)(1.84mmol)溶于10ml THF。在惰性氩气环境中，用干冰/丙酮将该溶液冷却至-65℃；然后加入2mlBH₃·THF(1M，2.0mmol)并且搅拌该混合物且缓慢升至-30℃(1小时)，并且在-30至-20℃下再搅拌2至3小时。通过TLC分析控制反应进程(EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)；起始反应物R_f 0.8；产物R_f0.45：将反应混合物样品加入到1/4ml 2N NaOH中并且振摇；1分钟后，加入5滴H₂O₂和一定的MTBE并且再次振摇；照常使斑点显影)。后处理：使温度升至约-10℃并且加入10ml 2N NaOH。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入2ml H₂O₂溶液(35％)且在35℃下将该混合物再搅拌15分钟。将该批量加入到50ml水和50ml DEE的混合物中并且剧烈振摇。分离各相并且用DEE(2×20ml)萃取水相。洗涤合并的有机相，干燥并且在真空中除去溶剂。收率：获得0.83g(XVIII-OH)(100％)，为无色滴加泡沫。

1.c)：18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(40号)

按照一般方案III的步骤k将式XVIII-OH的二酮缩醇衍生物转化成18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(号40)：将0.83g18-(羟乙基)-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇(XVIII-OH)(1.87mmol)溶于40ml丙酮。然后加入3ml 18％H₂SO₄并且将该混合物在RT下搅拌约18小时。通过TLC分析控制反应进程(EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)；起始反应物R_f：0.45；产物R_f：0.2)。后处理：用150ml半饱和NaHCO₃溶液稀释该批量并且与DEE(150ml)一起搅拌。分离各相并且用DEE(2×100ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(H₂O，饱和NaCl)，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中除去溶剂。将所得物质溶于20ml温MTBE，接种并且在+5℃下保持稳定，以便结晶。通过抽滤除去晶体并且在真空中干燥。收率：获得317mg无色晶体(40号)(约47％)。另外进一步使用粗母液。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：5.73(s，1H，H-4)；3.5(m，2H，2x H-23，在D₂O交换后变成三重峰)；2.6-1.1(m，25H，脂族H和OH)；2.23(s，3H，21-CH₃)；1.39(s，3H，19-CH₃)。

1.d)：18-(2-乙酰氧基乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮 (XX-Ac)

为了再在类固醇核的6，7-位上导入第二个双键，必须如下列方案中所示保护游离羟基(相当于一般方案III中的步骤1)：

将0.42g 18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(号40)(粗品，约1.17mmol)溶于20ml CH₂Cl₂。首先，加入14.3mg4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(DMAP)(117μmol)且然后加入287μl吡啶(3.5mmol)。在添加122μl Ac₂O(1.29mmol)后，将该反应混合物在RT下搅拌8小时(TLC分析：EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)，起始反应物R_f：0.2；产物R_f：0.5)。后处理：在真空中除去溶剂；将残余物再溶于MTBE(75ml)。使用2×20ml 1％HCl，30ml 1/2饱和NaHCO₃进行洗涤。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)并且在真空中除去溶剂。将物质溶于3-4ml温MTBE，加入己烷，直到出现混浊为止，接种该批量并且在RT下保持过夜以便结晶。通过抽滤除去晶体并且在真空中干燥。收率：获得282mg无色晶体(XX-Ac)(60％)。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：5.67(s，1H，H-4)；3.88(m，2H，2xH-23)；2.5-1.1(m，24H，脂族H)；2.15(s，3H，21-CH₃)；1.98(s，3H，OAc)；1.32(s，3H，19-CH₃)。

1.e)：18-(2-乙酰氧基乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮 (XXI-Ac)

通过如下列方案中所示的脱氢将18-(2-乙酰氧基乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(XX-Ac)转化成相应的4，6不饱和衍生物(相当于一般方案III中的步骤m)：

在具有隔片和磁搅拌器的100ml尖嘴烧瓶中导入25ml无水二噁烷并且-在冰冷却下-导入氯化氢气体；测定盐酸含量并且用二噁烷稀释，以便建立约90mg HCl/ml的含量。用氧化铝(中性)在DEE中的淤浆填充柱(4×18cm)并且谨慎使用醚盐酸(200ml，饱和约40mgHCl/ml)的条件。用200ml DEE冲洗柱。然后将317mg乙酰氧基类固醇(XX-Ac)(819μmol)和240mgDDQ(1.06μmol)溶于3ml二噁烷(无水)并且在RT下搅拌至溶解。在搅拌下通过套管将该溶液加入到上述(滴定的)盐酸/二噁烷溶液中。将该反应混合物在RT下再搅拌20分钟。然后用150ml DEE稀释该批量并且即刻导入上述氧化铝柱。用1升的DEE冲洗柱并且再用EtOAc/己烷50∶50洗脱。在总计20个级分中，各自获得200ml。首先洗脱非极性第二批产物。合并随后的级分(包含产物)并且在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法超纯化残余物(流动溶剂DCM/MeCN约97∶3-90∶10)。收率：获得205mg(XXI-Ac)，为黄色油状物(65％)。

1.f)：18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(41号)

通过相当于一般方案III中的步骤n的反应使18-(2-乙酰氧基乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(XXI-Ac)脱保护以便提供所需的18-(2-羟乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮-本发明的化合物41号。

在具有磁搅拌器的100ml尖嘴烧瓶中导入205mg乙酰氧基类固醇(XXI-Ac)(514μmol)并且溶于11ml二噁烷。加入溶于2.5ml水的32.5mgLiOH·H₂O(772μmol)并且将该混合物在RT下搅拌4小时(使用EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)进行TLC分析；起始反应物R_f 0.3；产物R_f0.1)。后处理：向反应混合物中加入200ml水并且通过与3×50ml MTBE一起振摇萃取。洗涤合并的有机相(H₂O)并且干燥(Na₂SO₄)。在除去溶剂后，进行色谱纯化(流动溶剂：EtOAc/己烷40∶60-70∶30)。在高度真空中谨慎干燥后，获得154mg号41化合物，为淡黄色固体(83％)。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：6.1(m，2H，H-5，H-6)；5.59(s，1H，H-4)；3.65(t，2H，2x H-23)；2.99(dd，1H，脂族H)；2.5-0.95(m，21H，脂族H，OH)；2.05(s，3H，21-CH₃)；1.26(s，3H，19-CH₃)。(按照NMR，物质仍然包含约10％未确定的杂质，不能分离)。

2.)18-(2-[4-羟甲基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(7号)

通过分别如一般反应方案II(步骤h，维蒂希加成)，IV，V和VI中所示的反应获得本发明的这种7号化合物。

2.a)18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙烯基)-9β，10α-孕 -5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇(XVII-2)

通过下列方案的维蒂希加成制备该该中间体化合物：

导入8.2g干燥的磷鎓盐(11.7mmol)并且悬浮于250ml无水THF中。在惰性氩气环境中，用干冰/丙酮将该混合物冷却至-65℃；然后滴加5ml BuLi(在己烷中2.5M；12.6mmol)。在-65℃下持续搅拌30分钟，然后在30分钟内使温度升至RT，并且将该混合物再搅拌15分钟，直到该溶液几乎变澄清。然后将该溶液再冷却至-65℃并且在5分钟内滴加18-甲酰基二酮缩醇(XVI-H)(2.5g粗18-甲酰基-Δ-5-二酮缩醇(XVI-H)，溶于20ml甲苯)(5.85mmol)的甲苯溶液。在-65℃下再持续搅拌30分钟；然后在1小时内使温度缓慢升至RT，并且在极为缓慢的氩气流中将该混合物在RT下再搅拌过夜(使用EtOAc/己烷30∶70(vol.∶vol.)进行TLC分析；起始反应物R_f0.2；产物R_f0.5)。后处理：在约24-48小时后，将该批量加入到1升水和250ml EtOAc的混合物中并且剧烈搅拌。分离各相并且用EtOAc(3×250ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(饱和NaHCO₃，H₂O)，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中除去溶剂。使残余物进行硅胶柱色谱(流动溶剂MTBE/己烷约20∶80)。收率：获得2.09g(XVII-2)，为无色冻结泡沫；该化合物作为顺式/反式混合物存在并且仅在进一步氢化后清楚地表征。

2.b)18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-9β，10α-孕 -5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇(XXIII-2)

以化合物XVII-2为原料的下一步反应为按照方案(相当于一般方案IV中的步骤o)还原不饱和的侧链而生成相应的18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇XXIII-2：

将330mg催化剂(钯/碳酸钙(5％))悬浮于30ml甲苯和36ml乙醇中。然后通过在H₂气环境中搅拌氢化催化剂。将2.05g维蒂希加合物(XVII-2)(2.65mmol)溶于30ml甲苯，使用氩气脱气并且加入到氢化催化剂中并且在剧烈搅拌下氢化3小时(TLC分析：EtOAc/己烷20∶80(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.7；产物R_f0.72)。后处理：通过硅藻土床抽滤该反应混合物并且用甲苯再洗涤。在真空中蒸发滤液。收率：获得2.1g(XXIII-2)，为无色冻结泡沫。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：7.1-7.7(14H，芳族H)；5.35(bs，1H，烯烃H)；4.75(d，2H，苄基H)；3.75-4.00(m，8H，亚乙基酮缩醇-H)；1.1(s，9H，t.-Bu)；0.8-2.65(脂族H)。

2.c)18-(2-[4-羟甲基)-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-5-烯-3，20- 二亚乙二氧基酮缩醇(XXIII-3)

以化合物XVIII-2为原料的下一步反应为按照下列方案除去侧链上的保护基而生成相应的18-(2-[4-羟甲基]-苯基)-乙基)类固醇XXIII-3：

将2g类固醇(XXIII-2)(2.6mmol)溶于40ml THF。在添加2.71ml氟化四丁基铵(TBAF)(在THF中1M，5％H₂O；2.71mmol)，将该混合物在RT下搅拌1.5小时(TLC分析：EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.6；产物R_f0.2)。后处理：在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于50ml DEE和50ml水。在充分搅拌后，分离各相并且用DEE(2×50ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(H₂O)并且干燥(MgSO₄)。在真空中除去溶剂后，对残余物进行硅胶色谱(流动溶剂MTBE/己烷约30∶70-75∶25)。收率：获得1.36g(XXIII-3)，为无色冻结泡沫。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：7.28-7.13(m，4H，芳族H)；5.35(m，1H，烯烃H)；4.65(d，2H，苄基H)；3.85-4.00(m，8H，亚乙基酮缩醇-H)；3.73(s，1H，OH，H-D ex.)；0.85-2.6(脂族H)。

2.d)18-(2-[4-羟甲基]-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20- 二酮(7号)

按照一般方案V的步骤p的化合物XXIII-3的脱缩酮化得到相应的7号反孕酮衍生物化合物。

向1.19g二酮缩醇XXIII-3(2.22mmol)在65ml丙酮中的溶液中加入4ml稀(20％)硫酸并且在RT下搅拌5小时(TLC分析：EtOAc/己烷50∶50(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.4；产物R_f0.2)。后处理：在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于250ml DEE和250ml水的混合物。在充分搅拌后，分离各相并且用3×DEE萃取水相。洗涤合并的有机相(饱和NaHCO₃，H₂O，饱和NaCl)并且干燥(MgSO₄)。在真空作家和除去溶剂后，获得1.0g 7号化合物，为无色冻结泡沫。

3.)18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9号)

通过氧化18-(2-[4-羟甲基]-苯基)-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(7号)获得18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9号)。

将32ml水和4g NaHCO₃加入到1.6g 7号化合物(3.57mmol)在40ml DCM中的溶液中。将该混合物冷却至0-5℃。在添加17mg2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基(TEMPO)(107μmol)后，在剧烈搅拌下滴加2.2ml NaOCl溶液(13％，4.6mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌1小时(TLC分析：EtOAc/己烷50∶50(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.3；产物R_f0.5)。再加入NaOCl-溶液的其它批次，直到获得完全转化。后处理：分离各相；用水稀释水相并且用DCM(2×40ml)萃取。洗涤合并的有机相(H₂O)并且干燥(Na₂SO₄)。在真空中除去溶剂后，获得1.7g残余物，使其进行硅胶色谱(流动溶剂MTBE/己烷50∶50)。收率：获得1.56g 9号化合物，为无色冻结泡沫。

4.)18-(2-[4-肟基甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯 -3，20-二酮(1号)

通过转化18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9号)获得18-(2-[4-肟基甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(1号)。

将溶于100ml CNA的0.9g醛类固醇(9号)(2.02mmol)与14ml乙酸盐缓冲液(溶于50ml H₂O并且用HOAc调整至pH 5.0的2.6g NaOAc)和147mg NH₂OH·HCl(2.12mmol)混合并且在RT下搅拌3-5小时(TLC分析：CHCl₃/MeOH 95∶5(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.7；产物R_f0.3)。后处理：将该反应混合物倾入200ml水并且与200ml DEE一起充分搅拌。分离各相并且用DEE(3×100ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(H₂O)并且干燥(Na₂SO₄)。在真空中除去溶剂后，获得0.89g半-结晶残余物，对其进行硅胶色谱(流动溶剂CH₂Cl₂/MeOH 100∶0-99.5∶0.5)。合并包含产物的级分并且从MTBE中结晶。收率：获得0.56g 1号化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.05(s，1H，CH-肟)；7.40(d，2H，芳族H)；7.10(d，2H，芳族H)；5.65(s，1H，H-4)；2.5-1.05(m，26H，脂族H)；2.15(s，3H，21-CH₃)；1.30(s，3H，19-CH₃)。

5.)18-(2-[4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基]-乙基)-9 β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(4号)

通过18-(2-[4-肟基甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(号1)与乙基异氰酸酯反应获得18-(2-[4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(4号)。

在带有回流冷凝器、氩气连接器和磁搅拌器的25ml Schlenk烧瓶中在惰性氩气环境中提供溶于4ml甲苯和4ml ACN的0.312g醛肟类固醇(1号)(675μmol)。然后加入9.4μl三乙胺(TEA)(68μmol)且随后加入105μl异氰酸乙酯并且在65℃下搅拌该混合物。在间隔1小时后，通过注射器再加入两份各105μl异氰酸乙酯(总计加入4.05mmol异氰酸乙酯)。在氩气环境中和65℃下再搅拌该混合物。如果必要，再加入异氰酸乙酯/TEA，直到获得完全转化(24-48小时)(TLC分析：EtOAc/己烷70∶30(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.6；产物R_f0.4)。后处理：在真空中除去溶剂并且在高度真空中反萃取出过量的异氰酸乙酯/三乙胺(1/4小时)。通过硅胶色谱法纯化获得的残余物(约0.47g)(流动溶剂DCM/MeOH 100∶0 to 99∶1)。收率：获得0.36g 4号化合物，为无色冻结泡沫。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：8.30(s，1H，CH-肟)；7.57(d，2H，芳族H)；7.21(d，2H，芳族H)；6.23(t，1H，NH)；5.73(s，1H，H-4)；3.39(m，2H，CH₂)；2.63-1.1(m，～26H，脂族H)；2.2(s，3H，21-CH₃)；1.25(t，3H，CH₃)；1.2(s，3H，19-CH₃)。

6.)18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(10号)

通过一般方案V中的步骤q对18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(9号)脱氢获得18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(10号)。

如上述实施例1.e)所述，使用下列用量的试剂进行该反应：

15ml二噁烷/HCl(约170mg HCl/ml)

填充氧化铝(中性)在DEE中的淤浆的柱(4×12cm)

250ml醚盐酸(约70mg HCl/ml)

500ml DEE

250mg 18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-反孕酮(9号)(560μmol)

153mg DDQ(672μmol)

2ml二噁烷(无水)

300ml DEE

2升EtOAc/己烷50∶50

收率：获得0.23粗产物，将其溶于2ml DCM。用20ml MTBE稀释该混合物，接种并且在RT下保持过夜，以便结晶。在抽滤并且用MTBE洗涤，获得122mg 10号化合物，为淡黄色晶体。母液仍然包含一定量的产物，可以通过柱色谱法分离它。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：10.00(s，1H，CHO)；7.83(d，2H，芳族H)；7.38(d，2H，芳族H)；6.16(m，2H，H-5，H-6)；5.66(s，1H，H-4)；3.00(dd，1H，H-17(？)；2.75(t，2H，脂族H)；2.57-2.39(m，3H，脂族H)；2.20(m，1H，脂族H)；2.10(s，3H，21-CH3)；2.02-1.53(m，11H，脂族H)；1.35-1.2(m，3H，脂族H)；1.20(s，3H，19-CH₃)；0.95(m，1H，脂族H)。

7.)18-(2-[4-肟基甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(2号)

通过转化18-(2-[4-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(10号)获得18-(2-[4-肟基甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(2号)。

将溶于130ml CNA的454mg醛类固醇(10号)(1.03mmol)与溶于5ml乙酸盐缓冲液(在50ml H₂O中的2.6g NaOAc，用HOAc调整至pH 5.0)的76mg NH₂OH·HCl(1.09mmol)混合。在用2.2ml乙酸盐缓冲液冲洗后，将该混合物在RT下搅拌18小时(TLC分析：CHCl₃/MeOH95∶5(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.7；产物R_f0.3)。后处理：在真空中除去溶剂，使残余物降至40ml，用600ml水稀释并且与200mlMTBE一起剧烈搅拌。分离各相并且用DEE(2×150ml)萃取水相。洗涤合并的有机相(H₂O)并且干燥(Na₂SO₄)。在真空中除去溶剂后，获得0.55g残余物，使其进行硅胶色谱(流动溶剂CH₂Cl₂/MeOH 100∶0-95∶5)。合并包含产物的级分并且从MTBE/己烷结晶。在抽滤并且干燥后，获得223mg 2号化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：8.05(s，1H，CH-肟)；7.45(d，2H，芳族H)；7.15(d，2H，芳族H)；6.08(m，2H，H5，H6)；5.60(s，1H，H-4)；3.15(s，1H，OH(？)；2.95(m，1H，脂族H)；2.6-0.9(m，21H，脂族H)；2.0(s，3H，21-CH₃)；1.15(s，3H，19-CH₃)。

8.)18-(2-[4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基]-乙基)-9 β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(5号)

通过18-(2-[4-肟基甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(2号)与异氰酸乙酯反应获得18-(2-[4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(5号)。

在带有回流冷凝器、氩气连接器和磁搅拌器的25ml Schlenk烧瓶中将溶于2.4ml甲苯和2.4ml ACN的173mg醛肟类固醇(2号)(376μmol)与10.5μl TEA(75μmol)混合。然后加入178μl异氰酸乙酯并且将该反应混合物在65℃下和氩气环境中搅拌18小时(TLC分析：EtOAc/己烷70∶30(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.6；产物R_f 0.5)。后处理：在真空中除去溶剂并且在高度真空中反萃取出过量的异氰酸乙酯(1/4小时)。通过硅胶色谱法纯化残余物(0.2g)(流动溶剂MTBE/己烷80∶20-95∶5)。收率：获得165mg 5号化合物，为淡黄色冻结泡沫。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：8.25(s，1H，CH-肟)；7.55(d，2H，芳族H)；7.2(d，2H，芳族H)；6.1(m，2H，H-5，H-6)；5.60(s，1H，H-4)；3.33(m，2H，CH₂)；2.92(d，1H，脂族H)；2.65-0.9(m，23H，22脂族H，1x OH)；2.02(s，3H，21-CH₃)；1.15(t，3H，CH₃)；1.12(s，3H，19-CH₃)。

9.)18-[2-(4-甲酸-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(14号)

通过一般反应方案II(步骤h，维蒂希加成)，IV和V获得本发明的这种14号化合物。如上述实施例2中所述进行反应)。

9.a)18-(2-[4-甲氧羰基-苯基]-乙烯基)-9β，10α-孕-5-烯 -3，20-二亚乙二氧基酮缩醇XVII-4

通过使用下列磷鎓盐作为原料试剂进行维蒂希加成制备这种中间体化合物：

给安装了磁搅拌器、隔片和起泡器的500ml RB烧瓶中充氩气并且将6.56g干磷鎓盐(13.4mmol)悬浮于250ml甲苯(abs)。在氩气惰性气体环境下的真空中蒸馏出30ml甲苯。然后加入KOtBu(1.5g，13.4mmol)并且在RT下搅拌该反应混合物(1小时)。持续搅拌以使内含物沉降。在安装了隔片和磁搅拌器的单独的适当干燥的RB烧瓶中在氩气环境中将2.3g粗18-甲酰基-Δ-5-二酮缩醇(XVI-H)溶于50ml甲苯。通过套管加入新制备的澄清的内鎓盐-溶液。将该反应混合物在65℃下和缓慢的氩气流中搅拌过夜。TLC控制仅显示转化不完全，可以在90℃下再搅拌1.5小时得以适度改善(TLC分析：EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)；起始反应物R_f 0.3；产物R_f 0.4)。后处理：将该反应混合物倾倒在1/2升的饱和碳酸氢钠水溶液上并且剧烈搅拌。在沉降后分离各层并且用甲苯(2×200ml)萃取水层。用H₂O洗涤合并的有机萃取物并且用无水Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂并且使用EtOAc/己烷(20∶80)进行中色谱而得到0.97g化合物XVII-4，为无色冻结泡沫。

¹H-NMR：7.98(d，2H，芳族H)；7.37(d，2H，芳族H)；6.7-6.1(4个峰，2H，烯烃-H，～2∶1顺式/反式)；5.36(m，1H，H-6)；4.1-3.9(m，8H，乙烯-H)；3.9(s，3H，OMe)；2.6-1.15(脂族-H)。

9.b)18-(2-[4-甲氧羰基-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-5-烯 -3，20-二亚乙二氧基酮缩醇XXIII-4

以化合物XVII-4为原料的下一步反应为按照一般方案IV中的步骤o还原不饱和侧链生成相应的18-(2-[4-甲氧羰基-苯基]-乙基)-(9β，10α)-孕-5-烯-3，20-二酮缩醇XXIII-4。

在安装了磁搅拌器、隔片、带有氢进入管(量气管)的三向接头和氩气瓶的250ml Schlenk烧瓶中充氩气并且将35mg催化剂(钯/碳酸钙(5％))悬浮于20ml乙醇。将烧瓶反复抽真空并且充氩气(3×)，且然后抽真空3×并且充氢。然后在剧烈搅拌下氢化催化剂。用氩气给0.84g维蒂希加合物(XVII-4)(1.51mmol)在20ml甲苯中的溶液脱气并且通过注射器加入到烧瓶中。在用2.5ml甲苯冲洗后者后，在剧烈搅拌下将起始反应物氢化3小时(TLC分析：EtOAc/己烷30∶70(vol.∶vol.)；起始反应物R_f 0.3；产物R_f 0.35.后处理：给烧瓶抽真空并且充氩气(3x)。将该反应混合物通过硅藻土床抽滤并且用一定量的甲苯/乙醇再洗涤。在真空中浓缩滤液。收率：获得0.82g(XXIII-4)，为无色冻结泡沫。

9.c)18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-5-烯-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇XXIII-5

以化合物XXIII-4维原料的下一步反应为除去侧链上的保护基以便生相应的18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)类固醇XXIII-5。

在安装了磁搅拌器的250ml圆底烧瓶中，将0.8g酯(XXIII-4)(1.42mmol)溶于30ml二噁烷。在添加20ml MeOH后，在40℃和搅拌下滴加溶于8ml水的119mg LiOH×H₂O(2.83mmol)。在氩气环境中持续搅拌30小时(TLC分析EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.5；产物R_f0.3)。后处理：用乙酸(在2ml二噁烷中170mg)近似中和该反应混合物并且在减压下蒸发溶剂。将残余物反复溶于二噁唑烷并且在真空中干燥(2×20ml)。将由此获得的粗产物不经进一步纯化用于脱缩酮化。

9.d)18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(14号)

化合物XXIII-5按照一般方案V步骤p的脱缩酮化得到相应的反孕酮衍生物14号化合物。如上述实施例2.d)中所述，使用下列用量的试剂进行该反应：

0.8g 18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-Δ-5-反孕酮-3，20-二亚乙二氧基酮缩醇(XXIII-5)(粗品，约1.4mmol)；100ml丙酮；5ml硫酸(20％)。

TLC分析：EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)起始反应物R_f0.3；产物R_f0.15.后处理：将4g NaHCO₃和10ml水加入到反应混合物中并且持续搅拌5分钟，随后在真空中浓缩至10ml。然后用DCM和水(100ml+100ml)稀释该反应混合物。通过添加5％盐酸将pH调整至1。在充分搅拌后，分离各相。用DCM(2×50ml)萃取水相。用H₂O洗涤合并的有机萃取物并且干燥(Na₂SO₄)。在真空中除去溶剂后，获得0.70g 14号化合物，为淡黄色冻结泡沫。

¹H-NMR：8.0(d，2H，芳族H)；7.23(d，2H，芳族H)；5.74(s，1H，H-4)；2.2(s，3H，Me-21)；1.4(s，3H，Me-19)；2.7-1.2(脂族H)。

10.)18-[2-(4-甲酸-苯基)-乙基]-9β，10α-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(15号)

通过一般方案V中步骤q使18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(14号)脱氢获得18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(15号)。

在氩气环境中将300mg 18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-反孕酮(14号)(649μmol)溶于5ml二噁烷。加入7.5ml二噁烷/HCl(包含100mgHCl/ml)。将在10ml二噁烷中的162mg DDQ(713μmol)加入到该反应混合物中并且搅拌(10分钟)，随后在持续搅拌下用3.4g乙酸钠、25ml水和25ml DCM的混合物处理。分离各相，用5％盐酸(pH～2)酸化水相并且再次萃取(DCM，3×10ml)。用水洗涤合并的有机萃取物并且用Na₂SO₄干燥。在真空中蒸发溶剂，对残余物进行硅胶柱色谱(溶剂系统DCM/MeOH 2％)而得到0.21g化合物15号，为黄色冻结泡沫。

TLC分析：DCM/MeOH 90∶10；起始反应物/产物R_f0.3。

¹H-NMR：8.0(d，2H，芳族H)；7.24(d，2H，芳族H)；6.16(m，2H，H-5，H-6)；5.7(s，1H，H-4)；2.2(s，3H，Me-21)；1，3(s，3H，Me-19)；2.75-1.2(脂族H)。

11.)18-[2-(4-甲酰氨基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(13号)

通过亲核取代将18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(14号)转化成相应的13号酰胺。

在安装了磁搅拌器和冰浴的25ml梨形烧瓶中将215mg18-(2-[4-甲酸-苯基]-乙基)-地屈孕酮(467μmol)加入到2.2ml THF和2.2ml CNA中。在添加66.2mg羟基苯并三唑-水合物(HOBT)(490μmol)后，将烧瓶冷却至0℃；然后加入溶于0.25ml THF的101mg二环己基碳二亚胺(DCC)(490μmol)，随后添加3.8ml ACN/NH₃(6.3mgNH₃/ml；1.4mmol NH₃)。在RT下持续搅拌过夜(TLC分析：EtOAc/己烷80∶20+3滴HAc/5ml；起始反应物R_f0.6；产物R_f0.2)。后处理：将该反应混合物通过硅藻土过滤并且用少量THF洗涤。弃去固体。在真空中除去滤液并且将剩余的残余物溶于20ml DCM且进行反复洗涤(1％HCl，1％NaOH和H₂O)。用无水MgSO₄干燥合并的有机层。在真空中蒸发溶剂，用硅胶柱进行色谱，使用EtOAc/己烷(80∶20)作为溶剂而得到0.193g 13号化合物，为有泡沫的固体。

¹H-NMR：7.3(d，2H，芳族H)，7.22(d，2H，芳族H)；6.17(m，2H，H-5，H-6)；6.05(br.s，2H，NH2)；5.7(s，1H，H-4)；2.7-1.2(脂族H)。

12.)类固醇核C17α位上羟基的引入

一般反应方案VII中所示(并且按照美国专利号US 3,555,053和Halkes&van Moorselaar[1969]中所示的反应在7号化合物的C17α位上引入-OH。

12.a)18-(2-[4-TBDPS-氧基甲基-苯基]-乙基)-(9β，10α)-孕 -4-烯-3，20-二酮(XXVI-1)

首先，必须用如下列反应方案中所示的合适的保护基保护7号化合物侧链上的游离羟基：

将7.35g 18-(2-[4-(羟甲基)-苯基]-乙基)-反孕酮(号7)(16.4mmol)溶于125ml干DMF；然后加入咪唑(2.0g，29.5mmol)并且在搅拌下将内含物冷却至0至5℃。加入7.2g叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPS-Cl)(26.2mmol)并且持续搅拌过夜(0℃→RT)。TLC分析：EtOAc/己烷50∶50(vol.∶vo l.)；起始反应物R_f0.25；产物R_f0.6.后处理：在剧烈搅拌下将该反应混合物倾入0.5升H₂O和0.5升DEE。分离各相并且用DEE(2×200ml)萃取水相。用H₂O和饱和NaCl-溶液洗涤合并的有机萃取物并且用无水Na₂SO₄干燥。使在真空中除去溶剂后获得的残余物进行硅胶柱色谱，同时用EtOAc/己烷(30∶70)洗脱而得到10.7g产物(XXVI-1)，为无有泡沫的固体。

¹H-NMR(CDCl₃)；7.68(d，4H，芳族H)；7.4(d，2H，芳族H)；7.35(m，4H，芳族，H)，7.24(d，2H，芳族H)；7.10(d，2H，芳族H)；5.72(s，1H，H-4)；2.5-1.2(m，26，脂族H)；2.2(s，3H，21-CH₃)；1.4(s，3H，19-CH₃)；1.1(s，9H，t-Bu)

12.b)18-(2-[4-TBDPS-氧基甲基-苯基]-乙基)-(9β，10α)-孕 -4-烯-3，20-二醇(XXXI-1)

然后将获得的产物XXVI-1还原成相应的式XXXI-1的3，20-二醇：

将安装了磁搅拌器，温度计和滴液漏斗的500ml 3-颈圆底烧瓶放入冰-盐浴并且充氩气。在正氩气压力下，将1.8g LAH(48mmol)放入烧瓶，冷却至-10℃并且在剧烈搅拌下加入100ml THF。在-10℃--5℃下滴加溶于100ml abs THF的10.7g 18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-反孕酮(XXVI-1)(16mmol)(1/4小时)并且在-10℃下搅拌30分钟(TLC分析：EtOAc/己烷30∶70(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.25；产物R_f0.2)。后处理：在充分冷却下向反应混合物中滴加2ml水，随后滴加2ml 15％NaOH水溶液和6ml水。在搅拌下使该反应混合物缓慢达到RT并且加入0.3升DEE和200ml 15％NaOH水溶液。分离各相并且用DEE(200ml)萃取水相。用15％NaOH水溶液(15ml)，10g酒石酸钾钠和200ml DEE处理水相，并且搅拌约1/2小时。在分离后，合并有机萃取物，洗涤(H₂O，饱和NaCl水溶液)并且用Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂而得到11.3g(XXXI-1)，为无色有泡沫的固体(粗产物)。

12.c)18-(2-[4-TBDPS-氧基甲基-苯基]-乙基)-(9β，10α)-孕 -4-烯-3-酮-20-醇(XXXII-1)

然后按照下列反应方案将中间体化合物XXXI-1的3-羟基选择性再氧化而得到化合物XXXII-1：

向溶于150ml DCM的11.3g粗18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二醇(XXXI-1)(～15，6mmol)中加入25g MnO₂(Aldrich，颗粒大小＜5μm)并且将该混合物剧烈搅拌过夜。TLC分析：DCM/Et₂O5∶0.5(vol.∶vol.)；起始反应物R_f 0.3；产物R_f0.4.在搅拌下再向该反应混合物中加入部分MnO₂(3-5g)以使反应完成。后处理：过滤内含物并且用少量DCM洗涤。在回流(2分钟)和搅拌下用DCM反复处理和洗涤(3×150ml)固体饼状物。在搅拌下冷却至RT后，过滤固体。合并滤液并且在真空中除去溶剂而得到10.4g残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM/MeCN作为溶剂。合并包含产物的级分。在真空中除去溶剂而得到8.6g(XXXII-1)，为有泡沫的固体。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.7(d，4H，芳族H)；7.35(m，6H，芳族H)；7.25(d，2H，芳族H)；7.15(d，2H，芳族H)；5.7(s，1H，H-4)；4.7(s，2H，苄基H)；3.65(m，1H，H-20)；2.6(t，2H)；2.4-0.9(m，24H，脂族H)；1.4(H-D-可交换)，1.35(s，3H，19-CH 3)；1.15(d，3H，21-Me)；1.1(s，9H，t-Bu)

12.d)18-(2-[4-TBDPS-氧基甲基-苯基]-乙基)-9β，10α-孕 -4，17(20)-二烯-3-酮(XXXIII-1)

然后通过在吡啶中用甲苯磺酰氯甲苯磺酰化使化合物XXXII-1且随后用沸腾的吡啶处理生成的甲苯磺酸酯进一步脱水以便获得式XXXIII-1的17，20不饱和衍生物，为顺式和反式异构体的混合物。

将8.6g 18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-3-酮-4-烯-20-醇(XXXII-1)(12.5mmol)溶于120ml吡啶并且加入4.76g pTosCl(25mmol)和80mg DMAP。将该混合物在RT下和氩气环境中搅拌48小时。使温度升至60℃(浴)并且再持续搅拌18小时。TCL分析：EtOAc/己烷30∶70(vol.∶vol.)；起始反应物R_f 0.25；中间体(可能为20-甲苯磺酸酯)R_f0.3；产物R_f0.6.后处理：在真空中蒸发溶剂。用75ml水洗涤残余物，用150ml DEE稀释并且充分搅拌。观察到三相。分离有机相。将中间的油相与水相合并并且用DEE(3×200ml)萃取。用4×150ml 3％KHSO₄水溶液，1×150ml饱和NaHCO₃水溶液和1×150ml饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相和萃取物。如上所述反复萃取洗涤液并且纯化。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。在真空中除去溶剂后，使残余物进行柱色谱(溶剂系统MTBE/己烷10∶90)而得到6.39g(XXXIII-1)，为无色有泡沫的物质。

12.e)18-(2-[4-TBDPS-氧基甲基-苯基]-乙基)-17α-羟基-9 β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(XXXIV-1)

然后使用NMMO作为化学计量氧化剂和额外的过氧化氢在有催化量的四氧化锇存在下氧化获得的化合物XXXIII-1而得到化合物XXXIV-1。

向溶于400ml叔丁醇的6.39g 18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-9β，10α-孕-4，17(20)-二烯-3-酮(XXXIII-1)(9.52mmol)中加入5.4ml吡啶和1.9ml四氧化锇溶液(在叔丁醇中4％；238μmol)。在RT下搅拌20分钟后，在RT下搅拌54小时的同时加入溶于50ml叔丁醇和2.04ml 35％H₂O₂水(23.8mmol)的2.79g NMMO(23.8mmol)。TLC分析：EtOAc/己烷40∶60(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.75；产物R_f0.35.后处理：通过添加120ml H₂O和12g Na₂S₂O₄，随后剧烈搅拌(10分钟)对反应混合物进行后处理。在添加50ml NaHSO₃水溶液(35％)后，持续搅拌约30分钟。用DEE(5×150ml)去该反应混合物。用2×200ml KHSO₄水溶液(3％)，200ml饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物。再次萃取所有的洗涤液。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物。使除去溶剂后获得的残余物进行硅胶柱色谱而得到3.56g(XXXIV-1)，为无色有泡沫的固体。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.62(d，4H，芳族H)；7.3(m，6-H，芳族H)；7.25(d，2H，芳族H)；7.03(d，2H，芳族H)；5.65(s，1H，H-4)；4.65(s，2H，苄基-H)；2.7-0.8(m，26H，脂族)；2.2(s，3H，21-Me)；1.35(s，3H，19-Me)；1.0(s，9H，t-Bu)。

13.)18-(2-[4-TBDPS-氧基甲基-苯基]-乙基)-3，20-二氧代-(9 β，10α)-孕-4-烯-17-基-碳酸乙酯XXXVII-1

然后在有乙基碘(ethyl-jodide)和Ag₂CO₃存在下使实施例12e)中获得的化合物XXXIV-1羧化而得到17-碳酸乙酯化合物，平均收率为70％。该反应按照一般方案VIII进行：

向溶于55ml DMF中的2.3g 18-(2-[4-(TBDPS-氧基甲基)-苯基]-乙基)-17-羟基-9β，10α-孕-4-烯-3，20-二酮(XXXIV-1)(3，27mmol)中加入5.3ml乙基碘(156g/mol；20eq.)和18g Ag₂CO₃(275.8g/mol；20eq.)并且在70℃下搅拌该混合物(1小时)。TCL分析：EtOAc/己烷40∶60(v∶v)；起始反应物R_f0.4；产物R_f0.5。再加入1.3ml乙基碘和4.6g Ag₂CO₃并且持续搅拌1小时。将该混合物冷却并且除去固体(Ag-盐)。在真空中除去剩余滤液中的溶剂后，使残余物进行柱色谱(硅胶，溶剂系统EtOAc/己烷20∶80)而得到1.8g(XXXVII-1)，为无色有泡沫物质。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，61(d，4H，芳族-H)；7，36-7，28(m，6H，芳族-H)；7，18(m，2H，芳族-H)；7，04(m，2H，芳族-H)；5，66(s，1H，H-4)；4，66(s，2H，苄基-H)；4，10(m，2H，CH₂(OEt))；2，95(m，1H)；2，1(s，3H，21-CH₃)；1，4(s，3H，19-CH₃)；1，25(t，3H，CH₃(OEt))；1，0(s，9H，tBu)；2，55-0，8(m，脂族-H)。

14.)18-(2-[4-羟甲基-苯基]-乙基)-3，20-二氧代-(9β，10α)- 孕-4-烯-17-基-碳酸乙酯(8号)，18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4-烯-17-基-碳酸乙酯(11号)和 18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4，6- 二烯-17-基-碳酸乙酯(12号)

然后用TBAF使实施例13.)中获得的化合物XXXVII-1脱甲硅烷基化而生成相应的18-(2-[4-羟甲基-苯基]-乙基)-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4-烯-17-基-碳酸乙酯(8号)，随后用NaOCl氧化而得到醛(11号)。以250mg的规模分三批进行醛(11号)的DDQ脱氢而得到相应的地屈孕酮衍生物(12号)。获得的平均收率约为60％。分别如上述实施例2c，3，和1e中所示进行反应。

18-(2-[4-羟甲基-苯基]-乙基)-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕 -4-烯-17-基-碳酸乙酯(8号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，2(d，2H，芳族-H)；7，1(d，2H，芳族-H)；5，6(s，1H，H-4)；4，6(s，2H，苄基-H)；4，1(m，2H，CH₂(OEt))；2，9(m，1H)；2，1(s，3H，21-CH₃)；1，4(s，3H，19-CH₃)；1，25(t，3H，CH₃(OE t))；2，5-1，0(m，脂族-H)。

18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕 -4-烯-17-基-碳酸乙酯(11号)

起始反应物：0.81g化合物8号(1.5mmol)

TLC分析：EtOAc/己烷50∶50(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.4；产物R_f0.6

产物：780mg 11号化合物，为无色有泡沫物质。

18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕 -4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(12号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9，9(s，1H，CHO)；7，7(d，2H，芳族-H)；7，25(d，2H，芳族-H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；4，1(m，2H，CH₂(OEt))；2，95(m，1H)；2，1(s，3H，21-CH₃)；1，35(s，3H，19-CH₃)；1，2(t，3H，CH₃(OEt))；2，6-0，8(m，脂族-H)。

15.)18-[2-(4-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-3，20-二氧代-((9 β，10α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(3号)和18-[2-(4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-3，20-二氧代-((9β，10α)-孕 -4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(6号)

然后通过如实施例7中所述的反应将醛18-[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-3，20-二氧代-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(12号)转化成相应的肟衍生物(3号化合物)并且通过色谱法纯化。然后使纯化的3号化合物在如实施例5和8中所述的反应中进一步反应而得到6号氨基甲酰基肟化合物。

18-[2-(4-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-3，20-二氧代-((9β，10 α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(3号)

起始反应物：480mg化合物号12(901μmol)

TLC分析：氯仿/MeOH 95∶5(vol.∶vol.)；起始反应物R_f0.7；产物R_f0.3

产物：376mg 3号化合物，为淡黄色有泡沫物质

18-[2-(4-N-乙基氨基甲酰基-肟基-甲酰基苯基)-乙基]-3，20- 二氧代-((9β，10α)-孕-4，6-二烯-17-基-碳酸乙酯(6号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8，3(s，1H，CH＝N)；7，6(d，2H，芳族-H)；7，2(d，2H，芳族-H)；6，2(m，3H，H-5，H-6，NH)；5，7(s，1H，H-4)；4，15(m，2H，CH₂(OEt))；3，4(m，2H，CH₂(NEt))；3，0(m，1H)；2，15(s，3H，21-CH₃)；1，4(s，3H，19-CH₃)；1，3(t，3H，OCH₂ CH ₃)；1，25(t，3H，NCH₂ CH ₃)；2，6-1，1(m，脂族-H)。

16.)分别按照一般反应方案II，IV，V和VI中所示的一般操作步骤制备下列额外的示例化合物

按照如对实施例2和实施例9所示的反应，使用相应的维蒂希试剂Ph₃P＝CH-Ar或Ph₃P＝CH-HetAr以中间体化合物XVI-H为原料进行下列反孕酮衍生物16，18，20，22，24，26，28，30和32号的合成(反应2a和9a，维蒂希，相当于一般方案的步骤h；实现不饱和侧链还原的反应2b和9b相当于一般方案中的步骤o；反应2d和9d，C18取代化合物的脱缩酮化，提供相应的反孕酮衍生物，并且相当于一般方案中的步骤p)。如对实施例1e和6所述进行的获得的反孕酮化合物的脱氢提供相应的地屈孕酮衍生物17，19，21，23，25，27，29，31和33号(该反应相当于一般方案中的步骤q)。

18-[2-苯基-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(16号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-苯基

18-[2-苯基-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(17号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，25-7，1(m，5H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；2，9(m，1H)；2，6(m，2H，烯丙基H)；2，5-0，9(m，脂族H)；2，0(s，3H，21-CH₃)；1，1(s；3H，19-CH₃)。

18-[2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基]-(9β，10α)-孕 -4-烯-3，20-二酮(18号)

维蒂希试剂：

18-[2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基]-(9β，10α)-孕 -4，6-二烯-3，20-二酮(19号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6，65(m，3H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，9(s，2H，CH₂-乙缩醛)；5，6(s，1H，H-4)；2，95(m，1H)；2，05(s，3H，21-CH₃)；1，1(s；3H，19-CH₃)；2，6-0，9(m，脂族H)。

18-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(20号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-(3，4-二氟苯基)

18-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(21号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，0(ddd，1H，芳族H)；6，9(ddd，1H，芳族H)；6，8(m，1H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；2，9(d，1H)；2，5(m，2H，烯丙基H)；2，5-0，85(m，脂族H)；2，0(s，3H，21-CH₃)；1，1(s；3H，19-CH₃)。

18-[2-吡啶-3-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(22 号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-(吡啶-3-基)

18-[2-吡啶-3-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮 (23号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8，7(s，1H，芳族H)；8，6(d，1H，芳族H)；8，15(d，1H，芳族H)；7，8(t，1H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；2，95(m，1H，脂族H)；2，85(m，2H，烯丙基H)；2，5-0，9(m，脂族H)；2，05(s，3H，21-CH₃)；1，1(s；3H，19-CH₃)。

18-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(24号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-(3-甲氧基苯基)

18-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(25号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，15(m，1H，芳族H)；6，75(m，1H，芳族H)；6，7(m，2H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；3，75(s，3H，0Me)；2，95(m，1H)；2，6(m，2H，烯丙基H)；2，5-0，9(m，脂族H)；2，0(s，3H，21-CH₃)；1，1(s；3H，19-CH₃)。

18-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(26号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-(4-甲氧基苯基)

18-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(27号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，05(d，2H，芳族H)；6，8(d，2H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；3，7(s，3H，0Me)；2，95(m，1H)；2，55(m，2H，烯丙基H)；2，5-0，9(m，脂族H)；2，0(s，3H，21-CH₃)；1，1(s；3H，19-CH₃)。

18-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯 -3，20-二酮(28号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-(3，5-二甲氧基苯基)

18-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(29号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6，35-6，25(m，3H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；3，73(s，6H，2OMe)；2，95(m，1H)；2，6-0，9(脂族H)；2，0(s，3H，21-CH₃)；1，15(s；3H，19-CH₃)。

18-[2-(3-三氟-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯 -3，20-二酮(30号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-(3-三氟甲氧基苯基)

18-[2-(3-三氟-甲氧基-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯 -3，20-二酮(31号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，25(m，1H，芳族H)；7，07(m，1H，芳族H)；7，0(m，2H，芳族H)；6，1(dd，1H，H-6)；6，07(d，1H，H-5)；5，6(s，1H，H-4)；2，9(m，1H)；2，6(m，2H，烯丙基H)；2，5-0，9(m，脂族H)；2，0(s，3H，21-CH₃)；1，15(s；3H，19-CH₃)。

18-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-(9β，10α)-孕-4-烯 -3，20-二酮(32号)

维蒂希试剂：Ph₃P＝CH-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]

18-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(33号)

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7，3(d，1H，芳族H)；7，25(d，1H，芳族H)；7，2(d，1H，芳族H)；7，1(d，1H，芳族H)；6，1(m，2H，H-5，H-6)；5，6(s，1H，H-4)；3，6(m，8H，吗啉代-H)；2，95(m，1H)；2，6(m，2H，烯丙基H)；2，6-0，9(脂族H)；2，1(s，3H，21-CH₃)；1，2(s；3H，19-CH₃)。

生物测试材料和方法

I.孕酮受体结合测定

在CEREP(Celle l’Evescault，France)进行孕酮受体(PR)结合测定。

操作：

使用3H-R5020作为配体和子宫组织作为孕酮受体源测定与牛孕酮受体(Assay Cat No：孕酮受体-814)的结合。本测定如Hurd&Moudgil[1988]所述进行。

可以使用3H-R5020作为配体和MCF7细胞作为孕酮受体源测定与人孕酮受体(Assay Cat No：孕酮受体-814h)的结合。本测定如Eckert&Katzenellenbogen[1982]所述进行。

本测定无法在两种孕酮受体同功型PRα和PRβ之间进行区分。

结果

将受体结合测定结果表示为牛PR的各pKi值，通过测定每种化合物的浓度范围的结合活性来测定这些值。将选择的化合物的数据概括在下表中：

II.孕酮-依赖性碱性磷酸酶表达测定

使用T47D人乳腺癌细胞检验碱性磷酸酶表达的孕酮-依赖性调节[Keydar等，1979]。本测定如Di Lorenzo等(1991)所述进行，其中的改变为使用地屈孕酮作为对比孕激素以便测定拮抗和激动活性。

操作

细胞系购自CLS Cell Lines Service(Hildastrasse 21，D-69214Eppelheim，Germany)。

简言之，将细胞在使用下列生长培养基的96-孔平板中以40,000个细胞/孔铺板：RPMI 1640，其含有：10％FBS，1mM Sodium PyruvatMEM，10mM Hepes，0.01mg/ml牛胰岛素和25μg/ml庆大霉素。在培养24小时后，用包含2％胎牛血清的培养基替代生长培养基并且向各孔中加入测试化合物，以便获得合适的化合物浓度：为了测定激动活性，仅加入测试化合物；为了测定拮抗活性，再加入地屈孕酮作为标准孕酮激动剂至终浓度为1nM。培养48小时后，除去培养基并且用200μl不含钙和镁(PBS(-))的Dulbecco磷酸-缓冲盐水洗涤细胞。

然后在22℃下用3.7％甲醛将细胞固定在磷酸-缓冲盐水中15分钟。在用PBS洗涤细胞后，向各孔中加入100μl对-硝基-苯酚(pNPP)溶液(pNPP Liquid Substrate System；Sigma)并且在室温避光下孵育2小时。使用100μl 1N NaOH终止反应并且使用分光光度计(Victor，Perkin Elmer)在405nm处测定吸收度。

将结果表示为在一定浓度的测试化合物下碱性磷酸酶诱导率(使用1nM地屈孕酮为100％)或抑制率(与1nM地屈孕酮产生的碱性磷酸酶诱导率相比)。

计算：

％刺激＝(作用化合物-基础值)/(地屈孕酮1nM作用-基础值)*100

％1nM地屈孕酮抑制＝100*{1-[(化合物作用-基础值)/(地屈孕酮1nM作用-基础值)]}

就每种化合物而言，分别测定100nM化合物浓度下的％抑制(PI)和％刺激(PS)。就选择的化合物而言，对几种不同浓度测定相应的值，且随后对测试化合物浓度绘图并且用于分别计算IC50值(就拮抗剂效率而言；IC50值为将最大响应减少50％所需的浓度(nM))和EC50值(就激动效率而言；EC50值为产生50％最大响应的有效浓度(nM)。

结果

将AP测定结果列在下表中。

III.Clauberg-McPhail测定

使用McPhail测定评价本发明选择的PR调节剂化合物的体内活性。Clauberg或McPhail测定法为使用家兔测定孕前活动的传统测定法并且能够评价化合物的孕激素和抗孕激素作用[McPhail，1934]。使用家兔的原因是因为在家兔中观察到的结果已经证实为在人活性中的良好指示剂和预测剂。在本测定中，最初用雌二醇处理未成熟家兔，诱导子宫生长。随后用孕激素处理，导致子宫腺内含物显著改变。正是这种腺成分的改变成为孕激素孕前活动的测量值。使用子宫的染色切片对这些腺改变进行组织学测定。

操作

在6-周龄幼年雌性家兔(New Zealand白色)中进行试验。从第1天到第6天，使用5.0μg/kg/天17β-雌二醇(s.c.，0.5ml/kg/天)预处理所有家兔，以便诱导子宫内膜增生。从第7-11天，以0,001-10mg/kg/天的剂量范围施用测试化合物(0.5ml/kg/天)。在雌二醇预处理后仅接受媒介物的组用作阴性对照组。仅接受孕酮以便诱导子宫内膜分化的第二组用作阳性对照组。通过以适当剂量联合给予孕酮和测试化合物测定拮抗活性。

评价

在第12天进行解剖。作为孕激素活性的参数，通过光学显微镜检查测定McPhail指数(即分化程度)(评分：1-4；1＝无腺体分化，4＝最大分化)。

通过定义，孕酮产生最大McPhail评分为4；在没有孕酮存在下使用PR拮抗剂处理产生的McPhail评分明显低于在临床相关剂量下的剂量响应曲线坪值下4的评分(即0.01mg-10mg/家兔)。优选SPRM产生的McPhail评分高于在任意剂量的RU 486(米非司酮)下的评分，即高于0.5-1.0，优选高于2.0-3.0。还可以使用诱导McPhail评分在3-4的孕酮剂量在McPhail试验中测试SPRMs拮抗孕酮功能的能力。SPRM将孕酮的作用抑制到显著程度，但最大抑制低于可使用RU 486或其它纯抗孕素，诸如奥那司酮诱导的值。

结果

本发明优选的化合物产生的McPhail评分高于0.5-1.0，优选高于2.0-3.0。在拮抗方式中，本发明优选的化合物表现出对给予的孕酮作用的显著抑制；然而，它们表现出的最大抑制明显低于可使用纯的抗孕素诱导的值。

IV.豚鼠模型

如何使用循环性的豚鼠评价孕酮拮抗剂(PAs)和孕酮受体调节剂(PRMs)在体内PR激动和拮抗活性的测定法由Elger等[2000]和WO 04/014935中描。在本测定中，纯的PR拮抗剂在卵巢周期结束时抑制黄体溶解，而PR激动剂和SPRMs支持黄体溶解，即这是一种揭示SPRMs的残留活性的极为敏感性的体内方法。抑制黄体溶解通过如下情况反映出来：第10-17天时的血清孕酮水平升高和子宫前列腺素F2_α抑制以及子宫和卵巢中的某些组织学特征，诸如孕酮受体表达增加和子宫内腺体分化减少以及直到第18天时大量完整黄体的持久性。

操作

成年雌性豚鼠(Dunkin Hartley品系，Crl:HA；体重500-700g)购自Charles River(Sulzfeld，Germany)。每周三次从隐静脉中抽取血样以便通过测定孕酮水平监测卵巢周期。在周期的第10-17天时，每天一次使用溶于苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4vol)的10mg/kg s.c.测试化合物处理表现出至少两个有规则卵巢周期的动物。在该治疗期限过程中，每天一次采集血样用于孕酮测定。在第18天时，通过CO₂-窒息处死动物。采集卵巢和子宫并且处理用于组织学分析。

评价

在第10到第17天治疗期中通过评价血清孕酮分布型评价抗黄体溶解活性(图1)。孕酮水平并未下降，即当给予抗孕素，如米非司酮(RU486)时，黄体溶解得到抑制。使用孕激素(例如地屈孕酮)和SPRMs，孕酮水平下降，即未观察到黄体溶解抑制。

通过测定PR表达程度评价对子宫的抗孕激素作用。通过使用DAKOEnvision法，按照制造商的说明和小鼠-抗-人孕酮受体抗体(1∶20稀释，DAKO Diagnostika，Hamburg，Germany)在子宫5-μm横切片中的免疫组织化学染色PR。将最小组织学评分为0指定为不具有PR表达的切片，而将最大评分为3指定为根据染色强度和PR-阳性细胞数量判定的强PR表达(图2；1个条表示1只动物)。PR-激动剂诱导子宫PR表达，而PR-拮抗剂阻断PR并且增加PR表达。

结果

类似于已知的激动剂和SPRMs，本发明的化合物支持黄体溶解(图1)，但不同于纯的激动剂，它们不会减少子宫PR表达(图2)。

V.概述

本发明的化合物和药物组合物为极其有效的PR调节剂，然而，其绝对激动活性保持低于在剂量响应曲线坪值中天然孕酮的水平，并且其绝对拮抗活性保持低于已知抗孕素，诸如奥那司酮或米非司酮(RU 486)的水平。

例如，本发明的化合物和组合物可以在低于10μM的浓度下展示出50％的孕酮受体的最大活化。本发明的某些化合物和组合物在低于1μM的浓度下展示出50％的PR的最大活化，并且某些在低于100nM乃至10nM下可以展示出这类活性。

在本发明的另一个优选的实施方案中，所述化合物在低于1μM，优选低于100nM且甚至更优选低于10nM的浓度下提供了在AP测定的拮抗方式中测定的50％的最大抑制，且另外，在低于10μM，优选低于1μM且甚至更优选低于100nM的浓度下提供了使用本文所述范围的激动AP测定法测定的50％最大活化。

典型药物组合物

下列实施例提供了例证的药物组合物配方：

I.硬胶囊

使用下列组分制备硬胶囊：

组分用量(mg/粒胶囊)

号5化合物 1

干淀粉 105

硬脂酸镁 14

总计 120

混合上述组分并且以120mg用量填充入硬胶囊。

II.片剂

使用下列组分制备片剂：

组分用量(mg/片)

号5化合物 1

微晶纤维素 209

蒸气沉积二氧化硅 10

硬脂酸 10

总计 230

掺合所述成分并且压制成各自重230mg的片剂。

III.栓剂

如下制备各自包含1mg活性组分的栓剂：

组分用量(mg/栓剂)

号5化合物 1

饱和脂肪酸甘油酯类 2,000

总计 2,001

使活性组分通过适当大小的网筛并且使用最低必要的加热悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类中。然后将该混合物倾入标称2g容量的栓剂模中并且使其冷却。

IV.静脉内制剂

可以如下制备静脉内制剂：

组分用量

号5化合物 5mg

等渗盐水 1000ml

甘油 100ml

将化合物溶于甘油且然后使用等渗盐水缓慢稀释该溶液。

一般规定

本发明的范围并不限于实施例的描述。本发明在不脱离本发明范围和实质的情况下的变型和改变对本领域技术人员而言显而易见。因此，可以理解本发明的范围由待批权利要求定义，而不是由借助于实例方式提供的具体实施例确定。

引证的参考文献

并非将本申请上下文中引证的任意参考文献视为承认这类参考文献为针对本申请的现有技术。

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Claims

1.通式(I)的化合物及其所有的互变体、立体异构体、前体药物和盐：

其中

R2和R3均为氢或一起形成亚甲基；

R4选自-O-R⁶、杂芳基和芳基；

-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；-CH₂-O-CO-R¹¹；

-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴；-CN；-CH₂-NH-CO-NHR¹²；-CH₂-NH-CO-R¹¹；

卤化-(C₁-C₄)烷基；

或其中任意的芳基任选被两个与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6，7或8-元环系的基团取代，所述的环系任选包含1，2或3个选自N、O和S的杂原子，N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，其为饱和、部分不饱和或芳族的；且其任选包含1，2或3个额外的选自N、O和S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的部分。

2.权利要求1的通式(I)的化合物，其中

R4选自-O-R⁶、杂芳基和芳基；

-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；-CH＝N-O-R¹⁴；

-CH＝N-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-CO-R¹¹；-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴；

-CH₂-NH-CO-NHR¹²；-CH₂-NH-CO-R¹¹；-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴；

-卤素和-O-R⁹；

或其中任意的芳基任选被两个与相邻碳原子连接并且合并成饱和或部分不饱和的环5，6或7-元环系的基团取代，所述的环系任选包含1或2个选自N和O的杂原子，N原子数为0，1或2且O原子数为0，1或2；

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成杂环5-，6-或7-元环系，其为饱和或部分不饱和的；并且其任选包含1或2个额外的选自N和O的杂原子，额外的N原子数为0，1或2且O原子数为0或1。

3.权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中

R1选自氢和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基；

R2和R3均为氢；

R4选自-OH、-苯基、呋喃基和吡啶基；

其中任意的苯基任选被一个或两个间-或对-位或既有间位又有对位上的一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；-CH＝N-O-R¹⁴；-CH＝N-O-CO-NHR¹²；-卤素和-O-R⁹；

或其中任意的苯基任选被两个与相邻碳原子连接并且合并成饱和的环5，6或7-元环系的基团取代，所述的环系任选包含1或2个O原子；且

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成饱和杂环5-，6-或7-元环系，其任选包含1个额外的选自N和O的杂原子。

4.权利要求1-3中任意项的化合物，其中该化合物具有通式(II)：

5.权利要求1的化合物，其中该化合物具有通式(III)：

其中

R2和R3均为氢或一起形成亚甲基；

R5选自-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；

-CH₂-O-CO-R¹¹；-CH₂-O-CO-NHR¹²；-CH＝N-O-R¹⁴；-CH＝N-O-CO-NHR¹²；

-CH＝N-O-CO-R¹¹；-CH＝N-O-CO-O-R¹⁴；-CN；-CH₂-NH-CO-NHR¹²；

-CH₂-NH-CO-R¹¹；-CH₂-NH-CO-O-R¹⁴；-卤素；-O-R⁹；-O-CO-R¹¹；

-O-CO-NHR¹²；-NR¹²R¹³；-NR¹⁰-CO-R¹¹；-NR¹⁰-CO-NHR¹²；-NR¹⁰-CO-O-R¹⁴；

-(C₁-C₄)烷基；和卤化-(C₁-C₄)烷基；

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-元环系，其为饱和、部分不饱和或芳族的；其任选包含1，2或3个额外的选自N，O和S的杂原子，额外的N原子数为0，1，2或3且O和S原子数各自为0，1或2；且该环任选为多稠合环系的部分。

6.权利要求5的通式(III)的化合物，其中：

R1选自氢和-O-CO-O-(C₁-C₄)烷基；

R2和R3均为氢；

R5选自-CHO；-CO-O-R⁹；-CO-NR¹²R¹³；-CH₂-O-R⁹；

-CH＝N-O-R¹⁴；-CH＝N-O-CO-NHR¹²；-卤素；和-O-R⁹，且

R¹²和R¹³与R¹²和R¹³连接的氮原子一起形成杂环5-，6-或7-元环系，其为饱和或部分不饱和的；且其任选包含1或2个额外的选自N和O的杂原子，额外的N原子数为0，1或2且O原子数为0或1。

7.权利要求5和6中任意项的化合物，其中该化合物具有通式(V)：

8.权利要求1的化合物，选自如下示例化合物：

18-[2-(4-甲酸-苯基)-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(14号)；

18-[2-苯基]-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(16号)；

18-[2-苯基]-乙基]-(9β，10α)-孕-4，6-二烯-3，20-二酮(17号)；

18-[2-吡啶-3-基-乙基]-(9β，10α)-孕-4-烯-3，20-二酮(22号)；

9.药物组合物，包含药理学活性量的权利要求1-8中任意项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物作为活性组分和至少一种药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质。

10.权利要求9的药物组合物，进一步包含至少一种低剂量的天然或合成的雌激素或其前体药物。

11.权利要求10的药物组合物，其中所用的雌激素为天然雌激素。

12.权利要求9-11中任意项的药物组合物，其中该药物组合物为宫内避孕器、透皮贴剂或凝胶的形式。

13.如权利要求1-8中任意项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物，用作药物。

14.权利要求1-8中任意项的化合物在制备用于治疗或预防由孕酮受体介导或可以通过调节该受体治疗的病症或疾患的药物中的应用。

15.有效量的权利要求1-8中任意项的化合物在治疗或预防个体由孕酮受体介导或可以通过调节该受体治疗的病症或疾患中的应用。

16.权利要求14或权利要求15的应用，其中所述由孕酮受体介导或可以通过调节该受体治疗的病症或疾患选自：子宫内膜异位；子宫肌瘤；子宫平滑肌瘤；子宫内膜增生症；痛经；功能失调性子宫出血；月经过多；子宫不规则出血；月经超多；热潮红；情绪障碍；脑膜瘤；激素依赖性癌；女性骨质疏松症；库欣综合征；重性抑郁；神经变性疾病；阿尔茨海默病；和脱髓鞘疾病。

17.权利要求16的应用，其中所述的激素依赖性癌选自女性性类固醇依赖性癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌。

18.权利要求1-8中任意项的化合物在制备用于女性节育，调节生育率或女性激素替代疗法的药物中的应用。

19.治疗具有由孕酮受体介导的疾患或可以通过调节该受体治疗的疾患的个体的方法，包含对所述的个体给予有效治疗所述疾患的用量的权利要求1-8中任意项的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。

20.权利要求19的方法，其特征在于所述由孕酮受体介导或可以通过调节该受体治疗的疾患选自：子宫内膜异位；子宫肌瘤；子宫平滑肌瘤；子宫内膜增生症；痛经；功能失调性子宫出血；月经过多；子宫不规则出血；月经超多；热潮红；情绪障碍；脑膜瘤；激素依赖性癌；女性骨质疏松症；库欣综合征；重性抑郁；神经变性疾病；阿尔茨海默病；和脱髓鞘疾病。

21.权利要求20的方法，其中所述的激素依赖性癌选自女性性类固醇依赖性癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌。

22.权利要求19的方法，其中使用女性激素替代疗法缓解所述的疾患。

23.调节个体生育率的方法，包含对该个体给予药学有效量的权利要求1-8中任意项的化合物。

24.对个体提供避孕的方法，包含对该个体给予药学有效量的权利要求1-8中任意一项的化合物。

25.调节个体孕酮受体的方法，包含对该个体给予有效调节孕酮受体的用量的权利要求1-8中任意一项的化合物。

26.权利要求25的方法，其中所述的调节为活化。

27.测定细胞或细胞提取物中孕酮受体存在的方法，包含：(a)标记权利要求1-8中任意一项的化合物；(b)使细胞或细胞提取物接触所述的标记化合物；和(c)测试接触的细胞或细胞提取物以便测定孕酮受体的存在。