CN101300012B - 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的呼吸系统或胃肠疾病的方法，所述的方法包括向需要它的个体给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中D、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。

Description

作为P2X3和P2X2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的应用
本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物和方法，更特别涉及使用P2X3和/或P2X2/3拮抗剂治疗泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和紊乱的方法。
膀胱具有两个重要的生理学功能：储存尿液和排空尿液。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值；和(2)出现神经反射(称为排尿反射)使得膀胱排空，或者如果没有发生反射，至少产生了想要排尿的意识。尽管排尿反射是一种自发的脊髓反射，但它也可以被大脑皮层中枢或脑中枢抑制或介导。
通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的嘌呤类化合物发挥着广泛的生理学和病理学作用(参见：Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206.)。ATP和(在更小的程度上的)腺苷可以刺激感觉神经末端，产生强烈疼痛以及显著增加的感觉神经放电。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体为ATP-门控的阳离子通道家族。已知嘌呤能受体，特别是P2X受体能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆，包括：六种同源受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；三种异源受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(参见，例如Chen等人，(1995)Nature 377：428-431；Lewis等人，(1995)Nature377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和染色体图谱也已报道(Souslova等人，(1997)Gene 195：101-111)。在体外，P2X2和P2X3受体亚基必须共同表达才能产生具有在一些感觉神经元中观察到的特性的ATP-门控的电流(Lewis等人，(1995)Nature 377：432-435)。
在啮齿类和人类膀胱上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。数据 显示膨胀使得ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等人，(1997)J.Physiol.505：503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信号传向位于上皮下组分(例如泌尿道上皮下的固有层)的感觉神经元中发挥了作用(Namasivayam等人，(1999)BJU Intl.84：854-860)。在包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元的多种神经元中研究了P2X受体(Zhong等人，(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，因此P2X受体的调节剂可以用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或病症。
最近的报道也揭示了内源性的ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用(Tsuda等人，(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。在脊髓背根神经节神经末梢上P2X受体的ATP-诱导的激活能够刺激谷氨酸盐释放，谷氨酸是参与疼痛感受信号传导的重要神经递质(Gu和MacDermott，Nature 389：749-753(1997))。在牙髓的疼痛感受神经元上已经鉴定出P2X3 受体(Cook等人，Nature 387：505-508(1997))。因此，从损伤的细胞中释放的ATP可以通过激活位于感受疼痛的感觉神经末梢的含有P2X3和/或P2X2/3的受体而导致疼痛。这与人类水疱基础模型中进行皮内施用ATP所诱导的疼痛是一致的(Bleehen，Br J Pharmacol 62：573-577(1978))。在动物模型中显示P2X拮抗剂可以作为镇痛药(Driessen和Starke，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 350：618-625(1994))。该证据显示P2X2和P2X3参与了感受疼痛，并且P2X受体的调节剂可以用作镇痛药。
因此，需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、症状和病症的方法，也需要用作包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂在内的P2X受体调节剂的化合物。本发明满足了这些需要以及其它需要。
其它研究者发现P2X3受体在人类结肠中表达，并且在炎症结肠中表达的水平要高于正常结肠(Yiangou等人，Neurogastroenterol Mot(2001)13：365-69)。其它研究者已经在肠内的膨胀或腔内压力的检测中发现了P2X3受体，并且发现其引发反射性收缩(Bian等人，J Physiol(2003) 551.1：309-22)，认为其与结肠炎相关(Wynn等人，Am J Physiol GastrointestLiver Physiol(2004)287：G647-57)。
Inge Brouns等人(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺的神经上皮小体(NEB)中表达，显示该受体参与了肺中的疼痛传递。最近，其它人在肺NEB的pO2检测中发现了P2X2和P2X3受体(Rong等人，J Neurosci(2003)23(36)：11315-21)。
本发明提供了由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节来治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体给予有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800405247D00031
其中：
X为-CH2-、-O-、-C(O)-、-CHOH-、-S(O)n-、或-NRc-，其中n为0-2，Rc为氢或烷基；
Y为氢或-NRdRe，其中Rd和Re其中一个为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；
D为任选的氧；
R1为烷基、链烯基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基；
R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选地被取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，且每个Rg独立地为氢或烷基；或R3和R4可一起构成亚烷基二氧基；或R3 和R4与其所连接的原子可以一起构成五元或六元环，其任选的包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；或R2和R3一起构成亚烷基二氧基；或R2 和R3与其所连接的原子可以一起构成五元或六元环，其任选的包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；
R6是氢、烷基、卤素、卤代烷基、氨基或烷氧基；且
R7和R8其中一个为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
可用本发明治疗的呼吸系统疾病的实例包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。本发明同样提供了药物组合物和制备它们的方法。
所述胃肠疾病的实例包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道病症、肾绞痛、腹泻为主的IBS、与胃肠道膨胀有关的疼痛等。
除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下文所给出的定义。必须强调的是：除非文中另有清楚的说明，在说明书和权利要求中所使用的“一个”、“一种”和“该”等单数形式包括所述指代物的复数形式。
“激动剂”是指能够增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”是指具有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，只含有碳原子和氢原子。“低级烷基”指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔- 丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-基团，其中Ra为本文所定义的烷基，且Rb为本文所定义的亚烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”是指式-R’-R”基团，其中R’为氧代，且R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式-R’-R”基团，其中R’为-SO2-，且R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R′-R″-R′″基团，其中R’为亚烷基，且R″为-SO2-，且R′″为所定义的烷基。
“烷基氨基”是指式-NR-R′基团，其中R为氢或烷基，且R′为本文所定义的烷基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′基团，其中R为氢或烷基，且R′为本文所定义的烷基。
“烷基硫烷基”是指式-SR基团，其中R为本文所定义的烷基。
“氨基烷基”是指-R-R′基团，其中R′为氨基，且R为本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”中的氨基可以被烷基取代一次或二次，分别得到“烷基氨基烷 基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指-OR-R′基团，其中R′为氨基，且R为本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”是指式-NR′SO2-R基团，其中R为烷基，且R′为氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR′R″基团，其中R为亚烷基，且R′和R″各自独立地为氢或本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的炔基。
“拮抗剂”是指能够减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”是指包含单、双或三环的芳环的单价环芳烃基团。芳基可以如本文所定义被任选地取代。芳基的实例包括但不限于任选地取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基(isopropylidenyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以交换使用，是指基团-RaRb，其中Ra为本文所定义的亚烷基，且Rb为本文所定义的芳基；芳烷基的实例如苯基烷基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳烷基”表示式-R-R′的基团，其中R为亚烷基，且R′为本文所定义的芳基。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”是指式-O-R-R″基团，其中R为亚烷基，R′为本文所定义的芳基。
“氰基烷基”是指式-R’-R”基团，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为氰基或腈。
“环烷基”是指单价饱和的碳环基团，包括单环-或双环。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，除非特别说明，其中每一个取代基可以独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”基团，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为本文所定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文所定义的烷基，其中1、2或3个氢原子被独立地选自下列基团的取代基所取代：-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，可以理解杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指具有至少一个芳环、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子而剩余的环原子为C的5-12个环原子的单环或双环基团，可以理解，杂芳基的连接点在芳环上。所述杂芳环可以如本文所定义任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选地被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹 啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂 
Figure S2006800405247D00081
基、二氮杂 
Figure S2006800405247D00082
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指式-O-R-R″基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以交换使用，是指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素所替代。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基，剩余的环原子构成亚烷基。
“杂环基”是指具有1-3个环并含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。杂环基环可以如本文所定义被任选取代。杂环基的实例包括但不限于任选地取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂 
Figure S2006800405247D00083
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四 氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”是指式-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′基团，其中R为氢或本文所定义的烷基，R′为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，R″为本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH基团，其中每一个R为亚烷基并且可以是相同或不同的。
“羟基烷基”是指被一或多个(优选1、2或3个)羟基取代的本文所定义的烷基，前提是相同的碳原子上不能携有多于1个羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指本文所定义的环烷基，其中环烷基上的1、2或3个氢原子被羟基取代基取代。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR′-C(O)-NR″R′″基团，其中R′、R″和R′″均独立地为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″均独立地为氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH基团。
“亚磺酰氨基”是指式-SO2-NR′R″基团，其中R′、R″和R′″均独立地为氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”一起使用时，“任选地取代的”是指任选地被1-4个(优选1或2个)选自下列的取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n为0-5的整数，R’和R”独立为氢或烷基，R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0-5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”是指在合成有机化学中与之相关的常规意义的基团，即，在取代反应条件下可以被取代的离子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地取代的苄基氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指能与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文所定义的激动、拮抗等。
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能但无需发生，本术语包括了其中事件或情况可能发生的实例，也包括不发生的实例。
“疾病”和“疾病状态”是指疾病、病症、症状、紊乱或指征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或称DCM、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的说明，本发明的反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“药学上可接受的”是指在制备药物组合物中使用通常为安全、无毒、在生物学或其它方面不需要的，包括那些对于兽药或人用药可以被接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”是指那些如本文所定义的在药学上可接受的盐，它们具有母体化合物的需要的药理学活性。这类盐包括：
与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙二酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者所述酸性质子与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应该理解，所有提及药学上可接受的盐的情况，同样也包括酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。
“保护基团”是指在合成化学常规定义中能够选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团。本发明的某些方法有赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”可以本文中交换使用，是指那些在合成过程中保护氮原子免于不需要的反应的有机基团。典型的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去和具有耐受后续反应的性能的基团。
“溶剂化物”是指溶剂加成的形式，它包括化学计量或非化学计量的溶剂量。某些化合物在结晶固体状态下具有能够捕获固定摩尔比的溶剂分子的趋向，因此形成了溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，如果溶剂为醇，则形成的溶剂化物为醇化物。水合物通过与一个或多个水分子结合形成，其中水保持其分子状态H2O，这类结合能够形成一或多水合物。
“个体”是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳纲的成员，包括但不限于人类；非人类的灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，例如兔、犬和猫；试验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不代表特定的年龄或性别。
与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道疾病”或“尿路病”是指在泌尿道中的病理变化。泌尿道疾病的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度症、骨盆过度敏感、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱活动过度等。
与“泌尿道症状”互换使用的“与泌尿道相关的疾病状态”或“泌尿道疾病状态”或“尿路病”是指在泌尿道中的病理变化，或者是指膀胱平滑肌机能障碍或引起尿储存或排出紊乱的神经支配障碍。泌尿道症状包括但不限于膀胱活动过度症(也称为逼尿肌机能亢进)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆过度敏感。
“膀胱活动过度症”或“逼尿肌机能亢进”包括但不限于显示为下列症状变化：尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿阈值改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)、逼尿肌不稳定等。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、尿速低、初期排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道过度下移、自身括约肌功能障碍、混合性尿失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆过度敏感”包括但不限于骨盆疼痛、间质性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。
“呼吸道疾病”是指(非限定性地)慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠疾病”(“GI病”)是指(非限定性地)肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆道疾病、肾绞痛、腹泻为主的IBS、与GI膨胀有关的疼痛等。
“治疗有效量”是指对患者给药来治疗疾病状态时足以有效治疗该疾病状态的化合物的量。“治疗有效量”取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对的健康情况、给药途径和形式、主治医师或兽医师的判断以及其它因素。
当其指变量时，术语“如上所定义的”和“本文所定义的”应参考该变量最宽的定义，并且如果有的话，还应参考优选的定义、更优选的定义和最优选的定义。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使患者的疾病状态的临床症状不再发展，所述患者可能患有或者倾向于罹患疾病状态但还没有经历或表现出该疾病状态的症状，
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
当指化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下添加或混和两种或多种反应物以产生指定的和/或需要的产物。应当理解的是，产生指定的和/或需要的产物的反应并非要直接自最初加入的两种反应物的反应而产生，即在混合物中可能存在产生的一个或多个中间体，它们最终形成指定的和/或需要的产物。
一般而言，在本申请中术语的命名法是依据AUTONOMTM v.4.0，它是一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute电脑化系统。本文所示的化学结构采用 
Figure S2006800405247D00131
版本绘制。本文结构中在碳、氧或氮原子 上显示的任何开放的化合价说明存在氢原子。
本文中的所有专利和出版物均以其全部内容引入本文作为参考。
在本发明的某些实施方案中，所述呼吸系统疾病可以是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或支气管痉挛。
在本发明的某些实施方案中，所述胃肠疾病可以是肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道病症、肾绞痛、腹泻为主的IBS或与GI膨胀有关的疼痛。
在本发明的很多实施方案中，所述疾病为选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛的呼吸系统疾病。
在本发明的很多实施方案中，所述疾病为选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道病症、肾绞痛、腹泻为主的IBS或与GI膨胀有关的疼痛的胃肠疾病。
在很多式I的实施方案中，Y为-NRdRe。
在式I的某些实施方案中，R5和R6为氢。
在式I的某些实施方案中，R2为氢。
在式I的某些实施方案中，X为-CH2-或-O-。优选X为O。
在式I的某些实施方案中，D不存在。
在式I的某些实施方案中，R1为烷基、链烯基或环烷基。优选R1为乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选的R1为异丙基。
在式I的某些实施方案中，R7和R8之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式I的某些实施方案中，R7和R8之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式I的某些实施方案中，Rd和Re之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂 芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式I的某些实施方案中，Rd和Re之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式I的某些实施方案中，R3和R4各自独立地为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R3为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选的R3为甲氧基、氟或氯。更优选的R3为甲氧基。在某些实施方案中R3为羟基。
在式I的某些实施方案中，R4为卤素、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选的R4为甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选的R4为甲氧基、溴、氯或碘。在特定的实施方案中R4可以是甲氧基，而另一些实施方案中R4 可以是碘。
在式I的某些实施方案中，R7、R8、Rd和Re为氢。
在式I的某些实施方案中，R4为杂芳基。在一些实施方案中所述的杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基、或吡咯基。更具体的说，所述杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫代-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式I的某些实施方案中，R3和R4与其连接的原子可以一起构成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子。在很多这类实施方案中，R3和R4与其连接的原子可以一起构成：具有一个氮原子的五元芳环，即吡咯环；具有两个氮原子的五元芳环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮原子和一个氧原子的五元芳环，即噁唑或异噁唑环；具有一个 氮原子和一个硫原子的五元芳环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧原子的五元芳环，即呋喃环；或具有一个硫原子的五元芳环，即噻吩环。
在式I的某些实施方案中，R2和R3与其连接的原子可以一起构成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子。在很多这类实施方案中，R3和R4与其连接的原子可以一起构成：具有一个氮原子的五元芳环，即吡咯环；具有两个氮原子的五元芳环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮原子和一个氧原子的五元芳环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮原子和一个硫原子的五元芳环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧原子的五元芳环，即呋喃环；或具有一个硫原子的五元芳环，即噻吩环。
在一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基、卤素、链烯基或选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基的杂芳基，且R5和R6为氢。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基、卤素或链烯基，且R5和R6为氢。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基的杂芳基，且R5和R6为氢。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基、卤素或链烯基，R5和R6为氢，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、 噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基的杂芳基，R5和R6为氢，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、乙酰基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基或卤素，且R5和R6为氢。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R2为氢，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基或卤素，R5和R6为氢，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基或碘，R2为氢，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘，且R5和R6为氢。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基或碘，R2为氢，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6为氢，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基，R2为氢，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘，且R5和R6为氢。
在另一个优选的实施方案中，式I中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基，R2为氢，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6为氢，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在某些实施方案中，本发明提供了由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节来治疗呼吸系统疾病或胃肠疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的式II化合物
Figure S2006800405247D00181
其中
X为-CH2-或-O-；
R1为烷基、链烯基、环烷基、环烯基或卤素；
R3和R4各自独立地是烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选的取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf 其中m和n各自独立地为0或1，Z为O为NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每个Rg独立的为氢或烷基，或R3和R4可一起形成亚烷基二氧基，或R3和R4与其连接的原子一起组成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式II的某些实施方案中，R1为烷基、链烯基或环烷基。优选的R1 为乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选的R1为异丙基。
在式II的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式II的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为：烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式II的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式II的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为：烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式II的某些实施方案中，R3和R4各自独立地为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式II的某些实施方案中，R3为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选的R3为甲氧基、氟或氯。更优选的R3为甲氧基。在某些实施方案中，R3为羟基。
在式II的某些实施方案中，R4为卤素、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选的R4为甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选的R4为甲氧基、溴、氯或碘。在特定的实施方案里R4可以是甲氧基，而其他实施方案中R4可以是碘。
在式II的某些实施方案中，R7、R8、Rd和Re为氢。
在式II的某些实施方案中，R4为杂芳基，在某些实施方案中，所述的杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体的说，所述杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯- 噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫代-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式II的某些实施方案中，R3和R4与其连接的原子可以一起构成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子。在很多这类实施方案中，R3和R4与其连接的原子可以一起构成：具有一个氮原子的五元芳环，即吡咯环；具有两个氮原子的五元芳环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮原子和一个氧原子的五元芳环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮原子和一个硫原子的五元芳环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧原子的五元芳环，即呋喃环；或具有一个硫原子的五元芳环，即噻吩环。
在一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基、卤素、链烯基或选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基的杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基、卤素或链烯基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基的杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基、卤素或链烯基，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为选自四唑基、吡唑基、噁 唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基的杂芳基，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、乙酰基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R3为烷氧基、羟基或卤素，且R4为烷氧基或卤素。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R3为烷氧基、羟基或卤素，R4为烷氧基或卤素，R7和R8为氢，Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基或碘，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基或碘，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘。
在另一个优选的实施方案中，式II中的X为-O-或-CH2-，R1为异丙基，R3为甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4为甲氧基、氯、溴或碘，R7和R8为氢，且Ra和Rb其中之一为氢，另一个为氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在某些实施方案中本发明提供了由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节来治疗呼吸系统疾病或胃肠疾病的方法，所述的方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的式III化合物
其中
R1为异丙基、异丙烯基、环丙基或碘；
R3和R4各自独立地是烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选地取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每个Rg独立的为氢或烷基，或R3和R4可一起形成亚烷基二氧基，或R3和R4与其连接的原子一起形成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在其他实施方案中，本发明提供了由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节来治疗呼吸系统或胃肠疾病的方法，所述的方法包括向需要该治疗的个体 施用有效量的式IV化合物
Figure S2006800405247D00231
其中：
R1为烷基、链烯基、环烷基、环烯基或卤素；
R3和R4各自独立地为烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选地取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每个Rg独立的为氢或烷基，或R3和R4可一起形成亚烷基二氧基，或R3和R4与其连接的原子一起形成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式IV的某些实施方案中，R1为烷基、链烯基、环烷基或卤素。优 选的R1为乙基、环丙基、异丙烯基、异丙基或碘。更优选的R1为异丙基或碘。
在式III或式IV的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式III或式IV的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式III或式IV的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式III或式IV的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式III或式IV的某些实施方案中，R3和R4各自独立地为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式III或式IV的某些实施方案中，R3为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选的R3为甲氧基、氟或氯。更优选的R3为甲氧基。在某些实施方案中R3为羟基。
在式III或式IV的某些实施方案中，R4为卤素、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选的R4为甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选的R4为甲氧基、溴、氯或碘。在特定的实施方案中R4可以是甲氧基，而其他实施方案中R4可以是碘。
在式III或式IV的某些实施方案中，R7、R8、Rd和Re为氢。
在式III或式IV的某些实施方案中，R4为杂芳基。在某些实施方案中所述的杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体的说，所述杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、 噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫代-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式III或式IV的某些实施方案中，R3和R4与其连接的原子一起组成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子。在很多这类实施方案中，R3和R4与其连接的原子可以一起构成：具有一个氮原子的五元芳环，即吡咯环；具有两个氮原子的五元芳环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮原子和一个氧原子的五元芳环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮原子和一个硫原子的五元芳环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧原子的五元芳环，即呋喃环；或具有一个硫原子的五元芳环，即噻吩环。
在其他实施方案中，本发明提供了由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节来治疗呼吸系统或胃肠疾病的方法，所述的方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的式V化合物
Figure S2006800405247D00251
其中：
R3和R4各自独立地为烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选地取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf， 其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每个Rg独立的为氢或烷基，或R3和R4可一起形成亚烷基二氧基，或R3和R4与其连接的原子一起组成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在其他实施方案中，所述的治疗方法可以使用式VI的化合物
Figure S2006800405247D00261
其中：
R3和R4各自独立地为烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选地取代的苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、 烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每个Rg独立的为氢或烷基，或R3和R4可一起形成亚烷基二氧基，或R3和R4与其连接的原子一起组成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R3和R4各自独立地为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R3为卤素、烷氧基、卤代烷氧基 或羟基。优选的R3为甲氧基、氟或氯。更优选的R3为甲氧基。在某些实施方案中R3为羟基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R4为卤素、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选的R4为甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选的R4为甲氧基、溴、氯或碘。在特定的实施方案中R4可以是甲氧基，而在其他实施方案中R4可以是碘。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R7、R8、Rd和Re为氢。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R4为杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体的说，所述的杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫代-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方案中，R3和R4与其连接的原子一起组成五元环或六元环，其任选地包括一个或二个选自O、S和N的杂原子。在很多这类实施方案中，R3和R4与其连接的原子可一起构成：具有一个氮原子的五元芳环，即吡咯环；具有两个氮原子的五元芳环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮原子和一个氧原子的五元芳环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮原子和一个硫原子的五元芳环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧原子的五元芳环，即呋喃环；或具有一个硫原子的五元芳环，即噻吩环。
在某些实施方案中，本发明的方法可以使用式(VII)的化合物给药
Figure S2006800405247D00291
其中：
X为-CH2-或-O-；
R1为烷基、链烯基、环烷基、环烯基或卤素；
R2为氢、烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选地取代的苯氧基、或-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，且每个Rg独立地为氢或烷基；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；
Q为CR9，A和E其中之一为O、S或NR10，另一个为CR9或N；或
Q为N，A和E其中之一为NR10，另一个为CR9；
R9各自独立地为氢、烷基、卤素或烷氧基；且
R10为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
在式VII的某些实施方案中A为NR10，Q和E为CR9。
在式VII的某些实施方案中E为NR10，A和Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中Q为NR10，A和E为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为O，E为N，Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为N，E为O，Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为S，E为N，Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为N，E为S，Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中E为S，A和Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中E为O，A和Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为S，E和Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为O，E和Q为CR9。
在式VII的某些实施方案中A为NR10，Q为N，E为CR9。
在式VII的某些实施方案中E为NR10，Q为N，A为CR9。
在式VII的某些实施方案中R2为氢。
在式VII的某些实施方案中X为-CH2-或-O-。优选X为O。
在式VII的某些实施方案中，R1为烷基、链烯基或环烷基。优选的R1为乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选的R1为异丙基。
在式VII的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式VII的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式VII的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基 烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式VII的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式VII的某些实施方案中，R7、R8、Rd和Re为氢。
在本发明的其他实施方案中，所述的治疗方法可以使用式(VIII)的化合物：
Figure S2006800405247D00311
其中：
X为-CH2-或-O-；
R1为烷基、链烯基、环烷基、环烯基或卤素；
R4为氢、烷基、链烯基、氨基、卤素、酰胺基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、任选的取代的苯氧基、或-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地为0或1，Z为O或NRg，Rf为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每个Rg独立地为氢或烷基；
R7和R8其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；且
Rd和Re其中之一为氢，另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、 烷基磺酰基烷基、氨基羰基氧基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基；
Q为CR9，A和E其中之一为O、S或NR10，另一个为CR9或N；或
Q为N，A和E其中之一为NR10，另一个为CR9；
R9各自独立地为氢、烷基、卤素或烷氧基，且
R10为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
在式VIII的某些实施方案中A为NR10，Q和E为CR9。
在式VIII的某些实施方案中E为NR10，A和Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中Q为NR10，A和E为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为O，E为N，Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为N，E为O，Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为S，E为N，Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为N，E为S，Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中E为S，A和Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中E为O，A和Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为S，E和Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为O，E和Q为CR9。
在式VIII的某些实施方案中A为NR10，Q为N，E为CR9。
在式VIII的某些实施方案中E为NR10，Q为N，A为CR9。
在式VIII的某些实施方案中X为-CH2-或-O-。优选X为O。
在式VIII的某些实施方案中R1为烷基、链烯基或环烷基。优选的R1 为乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选的R1为异丙基。
在式VIII的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式VIII的某些实施方案中，R7和R8其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式VIII的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、乙酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环基或杂环基烷基。
在式VIII的某些实施方案中，Rd和Re其中之一为氢，另一个为烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式VIII的某些实施方案中，R7、R8、Rd和Re为氢。
在式VIII的某些实施方案中，R4为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式VIII的某些实施方案中，R4为卤素、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选的R4为甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选的R4为甲氧基、溴、氯或碘。在特定的实施方案中R4可以是甲氧基，而另一些实施方案中R4可以是碘。
在式VIII的某些实施方案中R4为杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体的说，所述的杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫代-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在本发明的实施方案中，任何的R7、R8、Rd或Re为杂环基或包括杂环基的基团。这类杂环基或杂环基部分可以是哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻喃基或1，1-二氧代四氢噻喃基。更优选的杂环基或杂环基部分 可以是哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基-哌啶-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基或1，1-二氧代四氢噻喃-4-基。
当任何的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh为烷基或包含烷基部分时，所述的烷基优选低级烷基，即C1-C6 烷基，更优选C1-C4烷基。
根据本发明的方法，将代表性的化合物示于表1。
表1
  #   命名
  1   N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  2   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  3   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-异噁唑-5-基甲基-嘧啶-2，4-二  胺
  4   N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  5   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  6   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二  胺
  7   3-[2-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-  二醇
  8   N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺
  9   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  10   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  11   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-苯乙基-嘧啶-2，4-二胺
  12   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  13   N4-异丁基-N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二  胺
  14   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  15   N2，N4-二异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  16   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-异丙基-嘧啶-2，4-二胺
  17   2-[2-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇
  18   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  19   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶  -2，4-二胺
  20   N2-苄基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  21   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(4-甲磺酰基-环己基)-嘧啶-2，4-  二胺
  22   N2-环丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  23   N4-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  24   N2-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  25   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶  -2，4-二胺
  26   2-[4-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基]-乙醇
  27   5-(2-仲丁基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  28   N2-叔丁基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  29   N2-异丁基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  30   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-环丙基-嘧啶-2，4-二胺
  31   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-苯氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  32   N4-异丁基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  33   N4-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  34   N4-苄基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  35   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二  胺
  36   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
  37   N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  38   N4-乙基-N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  39   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-2，4-二
  胺
  40   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
  41   5-(4，5-二氯-2-异丙基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  42   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-乙基-嘧啶-2，4-二胺
  43   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  44   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-嘧啶-2-基-嘧啶-2，4-二胺
  45   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
  46   N4-苄基-N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  47   1-(4-{2-[4-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基]-丙  基}-哌嗪-1-基)-乙酮
  48   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺
  49   N4-环丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  50   5-(5-乙氧基-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  51   N2-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-  二胺
  52   N2-环丁基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  53   N2-(2-氯-苯基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  54   5-(4-氯-2-异丙基-5-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  55   5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  56   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
  57   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  58   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2，N4-二苯基-嘧啶-2，4-二胺
  59   5-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  60   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-异丁基-嘧啶-2，4-二胺
  61   5-(6-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  62   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  63   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  64   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  65   5-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  66   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  67   N2-苄基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  68   2-[2-异丙基氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-4-基氨基]-  乙醇
  69   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-  二胺
  70   N2-(4-氯-苯基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  71   5-(2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  72   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  73   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-异丙基-嘧啶-2，4-二胺
  74   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
  75   N2-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  76   5-(2-乙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  77   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N2-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  78   N2-叔丁基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  79   N2-苄基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  80   5-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  81   N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺
  82   N2-苄基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  83   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-  二胺
  84   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二  胺
  85   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-4-基胺
  86   3-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-戊
  -1，5-二醇
  87   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-环己基-嘧啶-2，4-二胺
  88   2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丁-1-  醇
  89   1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮
  90   5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  91   (2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇
  92   5-[5-氯-2-(2-氟-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  93   (5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯基)-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-甲醇
  94   2-[4-氨基-5-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丁-1-醇
  94   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(3-乙磺酰基-1-甲基-丙基)-  嘧啶-2，4-二胺
  95   5-(5-溴-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  96   5-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  97   5-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  98   5-(2-乙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  99   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
  100   5-(4，5-二甲氧基-2-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  101   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸
  102   5-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  103   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  104   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈
  105   4-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶  -1-甲酸乙酯
  106   [5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲
  107   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(1-环丙基-乙基)-嘧啶-2，4-二  胺
  108   5-(5-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  109   5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  110   N4-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  111   N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺
  112   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-四唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  113   5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  114   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  115   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(1，1-二氧代-六氢-1-λ6-噻喃  -4-基)-嘧啶-2，4-二胺
  116   甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶  -2-基氨基]-丙基酯
  117   5-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  118   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  1-(4-{2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨  基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮
  119   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-嘧  啶-2，4-二胺
  120   2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-  丙-1-醇
  121   5-(2-乙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  122   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(四氢-噻喃-4-基)-嘧  啶-2，4-二胺
  123   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃  -4-基)-嘧啶-2，4-二胺
  1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮
  124   5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  125   5-(2-碘-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  126   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺
  127   4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚
  128   5-(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  129   3-[4-氨基-5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-戊  -1，5-二醇
  130   5-(2-乙基-5-碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  131   5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧基-嘧啶-2，4-二胺
  132   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  133   5-(5-碘-2-异丙烯基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  134   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  135   5-(5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  136   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  137   4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2-碘-5-异丙基-苯酚
  138   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  139   (S)-2-[4-氨基-5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-  丁-1-醇
  140   5-(4-碘-2-异丙基-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  141   5-(4-溴-2-异丙基-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  142   5-(2-乙基-5-碘-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  143   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  144   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  145   [4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙腈
  146   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  147   (R)-2-[4-氨基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基  氨基]-丁-1-醇
  148   5-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  149   (S)-2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-  丙酸
  150   5-[5-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二  胺
  151   5-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  152   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧  啶-2，4-二胺
  153   5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  154   5-(5-溴-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  155   (S)-2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-  丙酸3-羟基-2-羟甲基-2-甲基-丙基酯
  156   5-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  157   5-(2-乙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  158   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-  二胺
  159   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  160   5-(5-咪唑-1-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  161   N2-异丙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二  胺
  162   2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇
  163   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-苯基-嘧啶-2，4-二胺
  164   5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
  165   5-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-氧)-嘧啶-2，4-二胺
  166   2-[4-氨基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨  基]-乙醇
  167   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  168   5-[5-碘-2-异丙基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  169   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧  啶-2，4-二胺
  170   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  171   5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  172   1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-  脲
  173   N2-环丙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二  胺
  174   2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙酰胺
  175   5-[5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-  二胺
  176   N2-苄基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  177   N2-乙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  178   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-  基)-嘧啶-2，4-二胺
  179   1-[4-氨基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-  丙-2-醇
  180   N2-异丁基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二  胺
  181   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
  182   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-6-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙  酯
  183   5-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  184   5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  185   N2-(4-氟-苯基)-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-  二胺
  186   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二  胺
  187   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  188   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(四氢-吡喃-4-基)-嘧  啶-2，4-二胺
  189   1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇
  190   5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-  二胺
  191   5-(2，5-二异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  192   5-(5-苯并[b]噻吩-3-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  193   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  194   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  195   5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  196   5-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苄基]-嘧啶-2，4-二胺
  197   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  198   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻吩-3-基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  199   5-(5-呋喃-3-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  200   5-(2-异丙基-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  201   5-[5-碘-2-异丙基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  202   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-嘧啶-2-基-嘧啶-2，4-二胺
  203   5-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  204   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  205   1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-  脲
  206   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
  207   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
  208   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-甲基-嘧啶-2，4-二胺
  209   5-[5-碘-2-异丙基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  210   N-[2-乙酰基氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-4-基]-乙
  酰胺
  211   5-[4-(2-氟-苄氧基)-5-碘-2-异丙基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  212   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  213   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  214   2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇
  215   5-(6-异丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  216   5-[5-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苄基]-嘧啶-2，4-二胺
  217   5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-3-腈
  218   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  219   5-(7，8-二碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶  -2，4-二胺
  220   5-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二  胺
  221   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-[(S)-1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-  二环[2.2.2]辛-1-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺
  222   5-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2-炔基氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  223   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  224   5-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  225   5-[5-碘-2-异丙基-4-(嘧啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
  226   5-(4-苄氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  227   5-(4-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  228   5-(6-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  229   5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
  230   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
  231   1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷  -2-酮
  232   5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
 233   5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 234   5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 235   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 236   1-[4-氯-2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙醇
 237   1-[4-氯-2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙醇
 238   2-[2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇
 239   6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
 240   5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 241   5-[5-碘-2-异丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 242   5-[5-碘-2-异丙基-4-(3，4，5-三甲氧基-苄氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 243   2-[2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇
 244   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 245   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 246   5-[5-碘-2-异丙基-4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二  胺
 247   5-[5-碘-2-异丙基-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 248   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 249   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二  胺
 250   5-(4′-氟-4-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 251   5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-  二胺
 252   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈
 253   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 254   5-(2-异丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 255   5-(5-乙烷磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 256   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
 257   1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑  -2-硫醇
 258   5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-  二胺
 259   5-[5-碘-2-异丙基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 260   5-(4-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 261   5-(5-碘-4-异丙基-2-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
 262   5-(5-氟-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 263   5-(4′-氟-5-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 264   5-[4-(3-氟-苄氧基)-5-碘-2-异丙基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 265   5-(4-溴-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 266   5-(4-呋喃-2-基-2-异丙基-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 267   2-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇
 268   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-6-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
 269   5-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-5-碘-2-异丙基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
 270   5-(5-碘-2-异丙基-4-苯乙氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 271   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 272   5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-2，4-二  胺
 273   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-乙基-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺
 274   5-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-  二胺
 275   5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 276   5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲  酰胺
 277   5-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-  二胺
 278   5-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
 279   5-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
 280   6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙  酯
本发明化合物可以根据下面所示的说明性合成反应流程中描述的各种方法制备。
制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可从商业上购买，例如Aldrich Chemical Co.，或者可以根据下列参考文献中的本领域技术人员已知的方法制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carboncompounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补；OrganicReactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程只是用于说明本发明化合物采用的某些合成方法，对这些合成反应流程可以进行各种修改，并且本领域技术人员可以参考包含在本申请中的公开内容来进行这些修改。
如果需要，可以采用常规技术对该合成反应流程的原料和中间体进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以采用常规方法进行定性，包括物理常数和色谱数据。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选在惰性气氛中、于大气压下、于约-78℃至约150℃的温度范围内进行，温度更优选约0℃至约125℃，最优选和方便地在约室温下(例如约20℃)进行。
下述的方案A说明了可用于制备式(I)的具体化合物的合成路线，其中X为亚甲基，Y为-NRdRe，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rd和Re 如本文所定义。
Figure S2006800405247D00481
方案A
在方案A的步骤1中，将苯甲醛a用4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶衍生的格氏试剂b或类似的碘代嘧啶进行烷基化，得到α-羟基苄基嘧啶c。该步骤中使用的碘代嘧啶可按照Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.，34 1986，2719页中描述的方法制备。多取代的苯甲醛a可从商业上购得或由本领域技术人员通过熟知的技术容易地制备。在很多情况下，“被保护的醛”如亚胺或噁唑啉可用于向苯甲醛a引入所需要的官能团，此后将所述的被保护的醛脱保护，以提供游离的醛基。此类醛基保护方法在下述实验性的实施例中给出。
步骤1的反应可以在烷基溴化镁存在下、于干燥的极性非质子溶剂中进行。
在步骤2中，α-羟基苄基嘧啶c被还原，生成苄基嘧啶d。步骤2的还原可以采用三乙基硅烷和三氟乙酸在极性溶剂条件下完成。
在步骤3中，首先将胺e与苄基嘧啶d进行胺化反应，生成苄基氨基嘧啶f。胺e可以包括任何具有本发明所述官能团R7或R8的合适的伯胺或仲胺。胺e可以包括如铵、甲胺、乙胺、异丙胺、苯胺、苄基胺、苯乙胺、环丙基胺、二甲基胺、氮丙啶、吡咯烷、哌啶等。步骤3的胺化可以通过在过量胺e存在下、于密封条件中加热苄基嘧啶d来进行。
在步骤4中，对苄基氨基嘧啶f的甲硫基进行氧化，制备氨基甲磺酰基苄基嘧啶g。步骤4的氧化可采用间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)、 
Figure S2006800405247D00491
或类似的氧化剂在弱极性溶剂条件下进行。
步骤5中发生了二次胺化反应，将氨基甲磺酰基苄基嘧啶g用胺h处理来置换甲磺酰基团，得到二氨基苄基嘧啶I。所述的二氨基苄基嘧啶i 是一种式(I)的化合物，可用于本发明的方法中。步骤5的胺化作用可以通过在过量胺h存在的条件下、于温和的压力下、在极性溶剂中加热氨基甲磺酰基苄基嘧啶g来进行。
对于本领域技术人员而言，上述方案可进行多种改变，并且通过阅读本发明所公开的内容可以得到进行这类改变的提示。例如，步骤1中可用多种嘧啶试剂来替代碘代嘧啶b。在这类变通方法中，如下文的实验性实施例所述，苯甲醛a可用5-锂-2，6-二甲氧基嘧啶(Mathson等人，JOC 55(10)1990 3410-12)处理形成二甲氧基苄基嘧啶醇，其随后用MnO2进行氧化。生成的酮可进行胺化，置换所述的甲氧基，得到本发明所述的二氨基苄基嘧啶。
下述的方案B说明了可用于制备式(I)的具体化合物的另一种方法，其中X为O，Y为-NRdRe，R7和R8为氢，R1、R2、R3、R4、R5、Rd和Re 如本文所定义。
Figure S2006800405247D00492
方案B
在方案B的步骤1中，通过苯酚j和卤代乙腈如碘代乙腈k反应来进行O-烷基化，生成氰基醚l。多取代的苯酚j可从商业上购得或由本领域技术人员以常规技术制备。例如，上述方案A中的取代的苯甲醛类可采用过酸如mCPBA通过Baeyer-Villiger氧化反应转化成相应的苯酚i，该方法如下述的实验性的实施例所述。步骤1的烷基化可在极性非质子溶剂条件下、在弱碱存在下完成。
在步骤2中，通过氰基醚l与强碱例如氢化钠反应，继而通过引入酯 m形成烯醇化物(未显示)，随后通过加入碘甲烷或其他卤代烷基进行烷基化而形成氰基烯醇醚化合物n。该步骤可以在极性非质子溶剂条件下进行。
在步骤3中，氰基烯醇醚n在碱存在下、于极性非质子条件下与胍化合物o反应，生成二氨基嘧啶(VI)。该二氨基嘧啶(VI)是可用于本发明所述方法的式(I)化合物。
正如上述方案A中讨论的那样，方案B的方法可以有很多变化，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如，采用还原性胺化或类似技术来选择性地胺化二氨基嘧啶p的-NH2基团，可用于引入式(I)的R7和R8 官能团。
方案C还显示了另一种可用于制备目的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。方案C代表了“奥美普林”和“甲氧苄啶”抗菌药物的公知的合成技术。该合成工艺已由Manchand等人在J.Org.Chem.1992，57，3531-3535中报道。
Figure S2006800405247D00501
方案C
在方案C的工艺中，在步骤1中在甲醇钠存在条件下用丙烯腈处理苯 甲醛衍生物a获得苯基甲氧基甲基肉桂腈化合物q，其在步骤2中与胍反应生成二氨基嘧啶r。二氨基嘧啶r是一种式(I)的化合物，其中X为-CH2-，Y为-NH2，R6、R7和R8为氢。
对于R1和R5较小的苯甲醛衍生物a而言，其使步骤1中的醛官能团和步骤2中的甲氧基甲基肉桂腈官能团的位阻相对较小，此时方案C的方法是有效的。然而，当R1引入异丙基或更大的烷基时，步骤1的产率降低到近于0。下表2简述了方案C中不同的苯甲醛衍生物原料所得到的相对产率。
表2
  R1   R2   R3   R4   R5   产率％
  1   H   -H   -OMe   -OMe   -H   67％
  2   -OMe   -H   -OMe   -OMe   -H   37％
  3   -CH3   -H   -OMe   -OMe   -H   34％
  4   -Et   -H   -OMe   -OMe   -H   18％
  5   -异丙基   -H   -OMe   -OMe   -H   ＜1％
表2中的化合物1-3是可从商业购买上的苯甲醛衍生物，它们都可以完成二氨基嘧啶类的有效合成。引入乙基作为R1显著降低了方案C的产率，并且当引入异丙基或更大的烷基作为R1时，方案C的反应基本上得不到产物。
制备本发明所述化合物的具体细节见下文的实施例部分。
本发明化合物用于治疗多种泌尿生殖疾病、病症和紊乱，包括与膀胱出口梗阻以及尿失禁病症有关的泌尿道疾病，例如膀胱容量减少；尿频；急迫性尿失禁；压力性尿失禁；膀胱活动过度；良性前列腺肥大(BPH)；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿；尿急；膀胱活动过度；骨盆敏感过度；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎和自发性膀胱敏感过度以及其它与膀胱活动过度有关的症状。
本发明化合物也期望用作治疗与多种原因导致的疼痛有关的疾病和病 症，包括但不限于炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；经前痛；中枢痛；烧伤痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血损伤；间质性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)以及与功能性肠道疾病例如肠易激综合征有关的疼痛。
另外，本发明化合物用于治疗呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
另外，本发明化合物用于治疗胃肠疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆疾病、肾绞痛、腹泻为主的IBS、与GI膨胀有关的疼痛等。
本发明包括药物组合物，它包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋体或非外消旋体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体，还任选地含有其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明化合物以治疗有效量给药，通过任何可接受的给药方式来给予相同用途的成分。适当的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，更优选每日1-30mg，该剂量取决于多种因素，例如，待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和健康情况、所用化合物的效能、给药的途径和方式、给药方案所涉及的适应症以及参与的医师的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域技术人员无需过多的试验，就能够根据自身的知识和本申请的公开内容来确定对于给定疾病而言的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物可以以药物制剂的形式给药，包括合适的口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或肠胃外的(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药形式，或者采用适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药模式通常为采用方便的日剂量方案的口服模式，所述方案可以根据病痛的程度进行调节。
将本发明的一种或多种化合物以及一或多种常规辅料、载体或稀释剂一起构成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以包括按传统比例的常规成分，可以含有或不含有另外的活性化合物或成分，单 位剂型可以含有任何与预定的日剂量范围相称的、合适的有效量的活性成分。药物组合物可以为口服固体形式，例如片剂或填充胶囊，半固体、粉末、缓释制剂；或者为液体形式，例如溶液、混悬液、溶剂、酏剂、或口服填充胶囊；或者为直肠或阴道给药的栓剂形式；或者为胃肠外使用的无菌注射溶液形式。因此，适宜的代表性的单位剂型为每片含有约1mg活性成分的制剂，或者更广泛而言，每片含有约0.01至约100mg的活性成分。
本发明化合物可以制备为多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以含有作为活性成分的本发明的一种化合物或多种化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或者是液体。固体制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一或多种物质，也可以用作：稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊材。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，它可以与精细粉碎的活性成分混和。在片剂中，活性成分通常与具有必需粘性的载体以适当的比例混和，然后压制成需要的形状和大小。粉末和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体的囊材形成的制剂，得到活性成分(含有或不含载体)被与之相关的载体所包裹的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以为适用于口服给药的固体形式。
其它适用于口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬液以及在使用前迅速转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以制备成溶液，例如丙二醇水溶液，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性成分溶于水并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂可以制备水溶液。通过将微粉化的活性成分和粘性物质分散到水中可以制备水混悬液，所述粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知的助悬剂。固体制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，除了活性成分外，还可以包 含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以制成肠胃外给药的形式(例如通过注射使用，如快速推注或持续输液)，可以是单位剂型的安瓿、预填充式注射器、小容量输液或添加了防腐剂的多剂量容器形式。该组合物可以采用油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如在含水的聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯类(例如油酸乙酯)，还可以包括制剂成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，它是对灭菌的固体进行无菌分离或者通过溶液的冷冻干燥而获得的，其在使用前以合适的溶媒(例如无菌、无热原的水)进行配制。
本发明化合物可以制成用于表皮局部给药的软膏、霜剂或洗剂或者透皮贴剂的形式。软膏和霜剂可以例如采用水性或油性基质以及加入适当的增稠剂和/或成凝胶剂来制备。洗剂可以采用水性或油性基质制备，通常也包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、增稠剂或着色剂。适用于口腔内局部给药的制剂包括锭剂，它含有活性成分以及矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂，它含有活性成分以及惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；口腔洗剂，它含有活性成分以及适当的液体载体。
本发明化合物可以制成栓剂给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油熔化，然后通过例如搅拌将活性成分均匀分散其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明化合物可以制成阴道给药的形式。除了活性成分外，阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、软膏或喷雾剂还可以含有本领域已知的适宜的载体。
本发明化合物可以制成鼻腔给药的形式。溶液剂或混悬液可以通过常规方法直接用于鼻腔，例如采用滴管、吸管或喷雾。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在使用滴管或吸管的多剂量形式的情况下，患者自己可以给予适当的、预定体积的溶液或混悬液。在喷雾的情况下，可以通过 例如计量自动喷雾泵的方法给药。
本发明化合物可以制成气雾剂的形式给药，特别是用于呼吸道的气雾剂，包括鼻腔内给药。化合物通常具有例如约5微米或更小的颗粒尺寸。此类颗粒尺寸可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化的方法获得。将活性成分与适当的抛射剂一起置于加压容器中，所述抛射剂例如氯氟烃(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适当的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以是干粉的形式，例如化合物在适当的粉末基质中的粉末混合物，所述基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂型，例如明胶的胶囊或药筒或者泡罩包装，粉末可以自其中通过吸入器的方式给药。
当需要时，制剂可以采用肠衣制备，用于活性成分的缓释或控释给药。例如，本发明化合物可以制成透皮或皮下药物递送装置。当需要化合物为缓释时和当患者对治疗方案的依从性是至关重要的时，该递送系统就更为有益。透皮传递系统中的化合物通常附着在具有皮肤粘性的固体支撑物上。有关的化合物也可以与透皮促进剂如Azone(1-十二烷氮杂环庚-2-酮)合用。缓释递送系统可以通过外科或注射的方式皮下植入皮下层。皮下植入物是将化合物包封在脂质可溶性膜(例如硅酮橡胶)或生物可降解的聚合物(例如聚乳酸)中制成的。
药物制剂优选为单位剂量形式。在此类剂型中，制剂被细分为含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以为包装的制剂，所述的包装含有不同数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在安瓿或小瓶中的粉末。同样，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂自身，或者它可以是适宜数量的任何此类包装形式。
其它合适的药物载体及其制剂描述于Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。下面描述了包含本发明化合物的代表性的药 物制剂。
实施例
下列制备和实施例用来使本领域技术人员能够更容易地理解和实施本发明。它们不应被理解为限定本发明的范围，只是用于描述和代表本发明。
下面的缩写可以用于这些实施例中：DCM：二氯甲烷/亚甲基氯；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；RT：室温(环境温度)；min：分钟。
制备1：N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍
步骤1  二-苄氧羰基-N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍
向R-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.59g，8.0mmol)的50mL的THF溶液中加入吡唑甲脒(3.0g，8.0mmol，其制备按照Berbatowicz等人，Tetrahedron 341993 p.3389的方法)。16小时后真空浓缩混合物。用快速色谱法进行纯化(93∶7乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到白色粉末状的二-苄氧羰基-N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(3.0g，97％)。
步骤2  N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍
向二-苄氧羰基-N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍的75mL的EtOH溶液中加入10％Pd/C(0.10g)。在一个大气压的H2气氛下搅拌混合物，16小时后用硅藻土过滤混合物，真空浓缩得到N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(0.44g，69％)。
按照上述方法，采用适宜的胺可同样制备以下的胍化合物：
N-(3-乙烷磺酰基-1-甲基-丙基)-胍；
4-胍基-哌啶-1-甲酸乙酯；
N-(1-环丙基-乙基)-胍；
N-(四氢-噻喃-4-基)-胍；
N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-胍；
N-(1-羟基甲基-丙基)-胍；
N-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胍；和
N-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙基]-胍。
实施例1：5-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苄基]-嘧啶-2，4-二胺
该实施例的合成方法概述于方案D。
Figure S2006800405247D00571
方案D
步骤1.2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑
该步骤中使用的噁唑啉，即4，4-二甲基-2-(2，4，5-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑是根据Meyers等人在J Org Chem 43 1978，pp.1372-1379中报道的方法制备的。
向快速搅拌的镁屑(1.32g，54.5mol)的35mL THF混悬液中一次性地加入1，2-二溴乙烷(0.10mL)。以维持内部温度为40℃的速度将2-溴-1-苯基丙烷(10.86g，54.5mmol)加入。2.5小时后将混浊的悬浮液通过导管转移至所述噁唑啉，即4，4-二甲基-2-(2，4，5-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑(10.013g，36.4mmol)的50mL THF溶液中。18小时后将溶液冷却至0℃，缓慢添加10％NH4Cl来猝灭反应。加入500mL的H2O并用乙酸乙酯萃取混合物，用水清洗，随后用盐水清洗。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗固体。通过快速色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化获得澄清的粘稠油状的2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(7.833g，41％)。
步骤2.2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-噁唑鎓碘化物
向2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(7.515g，21.3mmol)的50mL NO2CH3溶液中加入碘甲烷(2.65mL，42.5mmol)。加热溶液至110℃。3小时后冷却溶液，真空浓缩获得2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-噁唑鎓碘化物(10.108g)的橙色固体。
步骤3.4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲酯
向2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-噁唑鎓碘化物(5.132g，10.4mmol)的52mL甲醇溶液中加入4M的NaOH(5.2mL，20.7mmol)。溶液加热回流。16小时后冷却至0℃，用浓盐酸酸化至pH＝1。将混合物用乙酸乙酯进行萃取，用水清洗，随后用盐水清洗。 合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗的酸(3.228g)。将一部分酸(2.919g，9.73mmol)溶解于70mL苯和20mL的MeOH的混合物中，滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(6.3mL，2.0M的己烷溶液)。30分钟后真空浓缩所述溶液，获得油状的4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.886g)。
步骤4.[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇
在-78℃下历经10分钟，向4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.886g，9.2mmol)的100mL的THF溶液中加入二异丁基氢化铝(22.9mL，1.0M的THF溶液)。将混合物搅拌1小时，加热至RT。1.5小时后向混合物中缓慢加入50mL饱和的罗谢尔盐来猝灭反应。快速搅拌30分钟后用硅藻土过滤混合物，并真空浓缩。加入水，用乙酸乙酯萃取浆体，用水清洗，随后用盐水清洗。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油。通过快速色谱(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化获得澄清油状的[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇(1.269g，48％)。
步骤5.4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛
将氯甲酸吡啶鎓盐(1.253g，5.8mmol)的40mL的CH2Cl2溶液冷却至0℃。滴加[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇(1.110g，3.88mmol)的5.0mL的CH2Cl2溶液，并搅拌45min。混合物用200mL的Et2O稀释，硅藻土过滤，真空浓缩得到暗褐色的油。通过快速色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化获得澄清油状的4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛(0.840g，76％)。
步骤6.[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇
将新蒸馏的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.85mL，5.0mmol)溶解于20mL的THF中，冷却至0℃。历经5分钟滴加正丁基锂(2.0mL，2.5M的己烷溶液)，搅拌混合物30min，接着冷却至-78℃。历经5分钟滴加2，4-二甲氧基嘧啶(0.353g，2.52mmol)。45分钟后将所述溶液通过干冰冷却的导管转移至-78℃下的4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛(0.717g，2.52mmol)的 20mL的THF溶液中。搅拌1小时后将溶液加热至RT，缓慢滴加50mL的10％NH4Cl猝灭。加入100mL的H2O后将混合物用乙酸乙酯萃取，用水清洗，随后用盐水清洗。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到橙色油。通过快速色谱(3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到澄清油状的[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.551g，52％)。
步骤7.[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮
向[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.418g，0.9mmol)的20mL甲苯溶液中加入MnO2(0.335g，4.7mmol)。加热回流混合物，通过迪安-斯脱克分水器去除H2O。1小时后冷却混合物，硅藻土过滤，真空浓缩得到粗油。通过快速色谱(7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化得到澄清油状的[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮(0.258g，62％)。
步骤8.(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮
向密闭管中的氨(15mL，7.0M在MeOH中)溶液中加入5.0mL的[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮(0.212g，0.5mmol)的甲醇溶液。混合物加热至80℃。16小时后冷却所述溶液，真空浓缩得到深色固体。通过快速色谱纯化(95∶5CH2Cl2/MeOH)得到白色固体的(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮(0.162g，86％)。
步骤9.5-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苄基]-嘧啶-2，4-二胺
历经5分钟向(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮(0.413g，0.4mmol)的10mL THF溶液中加入LiAlH4 (0.73mL，1.0M在THF中)。气体生成终止后，加热回流混合物。3小时后冷却混合物至0℃，用Fieser法猝灭。30分钟后用硅藻土过滤，真空浓缩得到粗的白色固体。向该固体在5mL的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸 (1.1mL，14.0mmol)，继而加入三乙基硅烷(0.4mL，2.8mmol)。30分钟后加入50mL的10％K2CO3，用乙酸乙酯萃取混合物，随后用盐水洗涤。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(95∶5CH2Cl2)纯化，得到白色泡沫状的5-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苄基]-嘧啶-2，4-二胺(0.066g，58％)；熔点(盐酸盐)为227.1-227.4℃。
使用上述实施例1的方法，但是将步骤1中的2-溴-1-苯基丙烷替换为2-溴丙烷或其他烷基溴化物、将步骤8中的氨换为不同的烷基或苄基胺类，可在基本相同的反应条件下得到多种化合物。采用实施例1的方法制备的其他化合物见表1。
实施例2：5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案E。
Figure S2006800405247D00611
方案E
步骤1.2-溴-5-异丙基-苯酚
将3-异丙基苯酚(4.975g，36.5mmol)在37mL的CCl4中的溶液冷却 至-20℃。将溴(1.9mL，38.4mmol)溶于5.0mL的CCl4，以使得内部温度维持在-10℃以下的速率滴加至上述溶液。将混合物加热至RT。12小时后将所述混合物溶于100mL CH2Cl2，用水清洗，随后用盐水清洗。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到8.663g的2-溴-5-异丙基-苯酚和4-溴-5-异丙基苯酚的黑色油状的1∶1混合物。这两个异构体是不可拆分的，其一起用于下述步骤2中。
步骤2.1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯
向来自步骤1中的2-溴-5-异丙基-苯酚和4-溴-5-异丙基苯酚(8.663g，40.3mmol)、K2CO3(16.710g，120.9mmol)在50mL DMF的混合物中边搅拌边加入碘甲烷(3.0mL，48.3mmol)。将所述的混合物加热至50℃持续4小时。冷却至RT后加入300mL H2O，用乙醚(Et2O)萃取溶液，用水清洗，随后用盐水清洗。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到浅黄色油状的1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，72％)的不可拆分的1∶1混合物。将上述的位置异构体直接用于下面的步骤3中。
步骤3.5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛
在0℃下向来自步骤2的1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，28.9mmol)在100mL的1，2-二氯乙烷的溶液中加入TiCl4(6.3mL，57.8mmol)。10分钟后加入二氯甲氧基甲烷(Cl2CHOMe)(2.6mL，28.9mmol)，加热回流混合物。3小时后将混合物倒于冰上冷却，用50mL的2M HCl酸化。得到的浆体用CH2Cl2萃取，以盐水洗涤。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到暗绿色油。通过快速色谱(96∶4己烷/乙酸乙酯)纯化得到橙色油状的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.876g，39％，6.621g，72％)1∶1的不可拆分的异构体混合物，其直接用于步骤4。
步骤4.5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
向来自步骤3的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.87g，11.2mmol)的25mL CH2Cl2溶液中加入mCPBA(2.31g， 13.4mmol)。16小时后将混合物溶于150mL的CH2Cl2，用饱和NaHCO3 洗涤，随后用盐水清洗。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到油状物，随后溶于50mL MeOH和30mL 4M NaOH。2小时后蒸发混合物，用水稀释，以浓盐酸酸化至pH＝1。所述混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，用100mL盐水清洗。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚和2-溴-5-异丙基-4-甲氧基-苯酚的混合物残余物。这些位置异构体可通过快速色谱分离(梯度∶己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)得到黄色油状的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.929，34％)，其用于后续的步骤，以及黄色固体的2-溴-5-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.404g，15％)。
步骤5.(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈
向来自步骤4的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.831g，3.4mmol)和K2CO3(0.562g，4.1mmol)在17mL二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物中加入碘乙腈(0.594g，3.6mmol)。加热混合物至60℃持续30分钟，使其冷却至RT。冷却至RT后将所述混合物溶于50mL的H2O中，用1∶1甲苯/乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗的固体。通过快速色谱纯化(1∶1己烷/CH2Cl2)得到白色固体的(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.611g，63％)。
步骤6.2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈
用无水己烷洗涤氢化钠(0.122g，5.0mmol，60％w/w)，在氮气流下蒸发。加入10mL的THF，将混合物冷却至0℃。分批加入(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.577g，2.03mmol)。30分钟后加入甲酸乙酯(4.9mL，60.9mmol)并加热溶液至80℃。4.5小时后冷却混合物，一次性加入5.0mL碘甲烷。16小时后溶液用H2O猝灭，真空浓缩，用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯)得到白色固体的2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.319g，48％)。
步骤7.5-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.282g，0.9mmol)和碳酸胍(0.078g，0.4mmol)的10.0mL二甲基亚砜(DMSO)溶液中加入甲醇钠(1.0mL，1.0M的MeOH溶液)。将所述混合物加热至120℃，用短程冷凝器收集甲醇。3小时后冷却混合物，真空浓缩得到粗的油。通过快速色谱纯化(95∶5，CH2Cl2/MeOH)得到17(0.246g，77％)，其为粉色固体，质谱数据M+H＝352。上述方法可在步骤1中采用多种不同的酚和/或在步骤7中采用不同取代的胍，在基本相同的反应条件下得到其他化合物。表1列出了根据实施例2的方法制备的其他化合物。
实施例3：N4-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案F。
Figure S2006800405247D00641
方案F
步骤1.(1-异丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-胺
向2，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.10g，102.4mmol)的200mL甲苯溶液中加入2，4-二甲基戊基-3-胺和对甲苯磺酸(0.1g)。将混合物加热回流。产生的H2O用迪安-斯脱克分水器去除。3小时后，冷却所述溶液，用50mL饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩溶液得到黄色糖浆体。通过Kügel-Rhor蒸馏纯化(80℃，200mTorr)得到(1-异丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-胺(28.70g，96％)的浅黄色固体。
步骤2.(2-异丙基-4，5-二甲氧基-亚苄基)-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
在-78℃下向(1-异丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-胺(1.024g，3.5mmol)的35mL THF溶液中历经5分钟内滴加异丙基锂(6.0mL，0.7M的戊烷溶液)。将所述溶液在-78℃下搅拌30分钟。加热至室温45分钟后向所述混合物加入5mL的10％NH4Cl猝灭，真空浓缩。加入100mL的H2O，用乙酸乙酯萃取后以水和盐水洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的(2-异丙基-4，5-二甲氧基-亚苄基)-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺。
步骤3.2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛
将(2-异丙基-4，5-二甲氧基-亚苄基)-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺溶解于30mL的THF中，加入HCl(4.1mL，4M)，加热回流混合物。3小时后将混合物进行冷却，真空浓缩。加入100mL H2O，用乙酸乙酯萃取后以水和盐水洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到橙色油。通过快速色谱纯化(85∶15己烷/乙酸乙酯)得到澄清油状的2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(0.331g，43％)。
步骤4.(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇
该步骤中使用的4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶根据Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.，34 1986，2719页描述的方法制备。
在-40℃下历经5分钟向含4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶(1.10g，3.9mmol)的20mL THF溶液中加入异丙基溴化镁(2.3mL，2M的THF溶液)。30分钟后加入从步骤3得到的2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(1.04g，4.6mmol)，加热溶液至室温。混合物加入盐水进行猝灭，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯)得到淡黄色固体的(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.168g，82％)。
步骤5.4-氯-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶
向(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇 (6.5g，17.6mmol)的200mL CH2Cl2溶液中加入三乙基硅烷(28.0mL，176mmol)和三氟乙酸(TFA)(70mL，881mmol)。2小时后真空浓缩所述溶液，加入10％K2CO3，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)得到澄清油状的4-氯-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(5.60g，91％)。
步骤6.乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺
向含有4-氯-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(0.212g，0.6mmol)的玻璃高压罐中通过冷却的指型冷凝管加入乙胺。容器盖上后加热至50℃。16小时后将溶液冷却至室温，蒸发浓缩后溶于水。混合物用乙酸乙酯萃取后以水和盐水洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)得到白色固体的乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺(0.136g，63％)。
步骤7.乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺
向乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺(0.129g，0.4mmol)的20mL 1∶1的H2O/THF溶液中加入 
Figure S2006800405247D00661
(0.461g，0.8mmol)在4.0mL的H2O中的溶液。2小时后，加入50mL的H2O，混合物用乙酸乙酯萃取后以水和盐水洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色泡沫状的乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺(0.131g，92％)。
步骤8.N4-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
向微波反应器管中的乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺(0.078g，0.2mmol)加入2.0mL二甲氧基乙烷和0.5mL浓NH4OH。将所述的管盖上，放入微波反应器中。将内部温度加热至145℃。2小时后再加入另一份0.4mL的浓NH4OH，继续加热混合物2小时，随后冷却并进行真空浓缩。通过快速色谱纯化(96∶4，CH2Cl2/MeOH)，得到浅黄色固体的N4-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺 (0.031g，47％)，质谱数据M+H＝329。在上述方法的步骤1与步骤6和8中分别采用不同的烷基锂试剂和/或取代的胺，可在相同或非常相近的反应条件下制备其他化合物。表1列出了根据实施例3所述的方法制备的其他化合物。
实施例4：2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-1-丙醇
该实施例中使用的合成方法概述于方案G。
Figure S2006800405247D00671
方案G
步骤1.2-氯-5-异丙基-苯酚
将350mL的3-异丙基苯酚(10.0g，73.4mmol)的9∶1苯/CHCl3溶液冷却至0℃。历经5分钟滴加次氯酸叔丁基酯(8.77g，80.8mmol)，并将混合物加热至RT。16小时后真空浓缩所述混合物，得到粗的油。通过快速色谱纯化得到浅黄色油状的2-氯-5-异丙基-苯酚和4-氯-3-异丙基-苯酚的7∶3 不可拆分的异构体混合物(6.540g，52％)。将此位置异构体的混合物用于后续的步骤。
步骤2.1-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯
向步骤1所得的2-氯-5-异丙基-苯酚和4-氯-3-异丙基-苯酚(8.694g，47.1mmol)的50mL DMF溶液中加入K2CO3。加入碘甲烷(3.5mL，56.5mmol)，加热混合物至50℃。4小时后加入水。混合物用乙酸乙酯萃取后以水和盐水清洗。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状的1-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯的不可拆分的7∶3混合物(9.289g)，其直接用于下述步骤。
步骤3.5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛
采用实施例2的步骤3的方法，将1-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯的混合物(3.715g，20.1mmol)用TiCl4继而Cl2CHOMe处理，得到黄色油状的5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛的混合物。该位置异构体可用快速色谱进行分离(梯度∶己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)，得到浅黄色固体的5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛(1.269g，30％)。
步骤4.5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
采用上述实施例2的步骤4的方法，从5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛(3.203g，15.1mmol)得到澄清油状的5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(1.768g，58％)。
步骤5.(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈
向5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(10.36g，51.6mmol)的40mL的DMF溶液中加入K2CO3(8.55g，62.0mmol)，并加热混合物至65℃。15分钟后加入碘乙腈(9.05g，54.2mmol)，将混合物加热至80℃持续1小时。冷却所述混合物，倒入冰水混合物并用1∶1甲苯/己烷萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过短的硅胶柱纯化，得到白色固体的(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(11.97g，97％)。
步骤6.2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈
在5℃下向(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(1.44g，6.0mmol)和甲酸乙酯(2.2g，29.2mmol)在7mL的1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入一份95％的NaH(0.15g，6.0mmol)。将混合物加热至RT。1小时后再加入一份95％的NaH(0.15g，6.0mmol)。1小时后加入10mL的碘甲烷，将混合物搅拌16小时。真空浓缩混合物，加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(85∶15己烷/乙酸乙酯)得到白色固体的2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(1.41g，84％)。
步骤7.2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇
向2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.20g，0.7mmol)的1mL的DMSO溶液中加入制备1中的N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(0.10g，0.8mmol)。所述溶液加热至120℃。45分钟后冷却该溶液，溶于水后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(95∶5，CH2Cl2/MeOH)得到固体的2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇(0.128g，50％)，质谱数据M+H＝366。
实施例5：2-[4-氨基-5-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丁-1-醇
向来自制备1的N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(0.15g，1.1mmol)的1mL无水DMSO溶液中加入来自实施例4中步骤6的2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.23g，0.9mmol)。混合物加热至120℃持 续3小时，将其冷却，加入20mL水，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机溶液用水清洗(3×50mL)，随后用盐水洗涤。所述溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物通过硅胶柱色谱纯化，用2％的MeOH/DCM洗脱，合并含有产物的流分，减压蒸馏得到粗产物。将产物混悬于2mL乙醚中，加入0.6mL的1M HCl/乙醚(1.5当量)。30分钟后过滤固体，用乙醚洗涤得到160mg的2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇的盐酸盐：质谱M+H＝367，熔点111.4-116.9℃。
利用上述方法，可在基本相同的反应条件下使用多种不同的酚衍生物和氨基胍制备其他化合物，如表1所示。
实施例6：N2-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00701
根据实施例5的方法，采用2-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(采用实施例4的方法制备)和制备1中的N-(四氢-噻喃-4-基)-胍制备5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N2-(四氢-噻喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺。
向5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N2-(四氢-噻喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺(0.19g，0.46mmol)在25mL甲醇与25mL水的混合溶液中加入OXONE(1.73g，1.4mmol)。该混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释后以EtOAc萃取(3×50mL)。将有机溶液用盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤并浓缩所述溶液。残余物在制备型TLC板(20×40cm)上经EtOAc展开纯化。回收的产物用1.5当量的1M HCl/乙醚搅拌，得到25mg的N2-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二 胺盐酸盐：质谱(M+H)：441，熔点255.1-257.8℃。
实施例7：甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基酯
Figure S2006800405247D00711
室温下向来自实施例4的2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇(0.22g，0.6mmol)的20mL的THF溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.97g，6mmol)。搅拌所述混合物2小时，加入甲胺(3mL，2M/THF，0.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜，减压浓缩，用水稀释(75mL)后以乙酸乙酯萃取(2×75mL)。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤浓缩该溶液。残余物用两块制备型硅胶TLC板(20×40cm)纯化，经5％的MeOH/DCM展开，得到143mg的甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基酯：质谱(M+H)：424，MP：63.5-69.4℃。
实施例8：5-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案H。
Figure S2006800405247D00712
方案H
该实施例按Manchand等人，J.Org.Chem.1992，57，3531-3535所述的方法进行。简而言之，步骤1中将4，5-二甲氧基-2-甲基-苯甲醛和甲醇钠溶解于冷甲醇中，室温下在氮气气氛中搅拌18小时。混合物冷却至-15℃， 收集粗的3-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-丙烯腈的滤液。
在步骤2中，将3-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-丙烯腈和甲醇钠溶解于无水DMSO中，在85℃下于氮气气氛中搅拌3.5小时，随后边搅拌边加入碳酸胍，将溶液加热至125℃持续3小时，之后通过迪安-斯脱克分水器除去甲醇。溶液冷却至RT，用水稀释，粗滤液在DMF中重结晶，得到白色固体的5-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺。熔点：232℃，质谱数据(M+H)：275。
按照实施例8制备的其他化合物见表1。
实施例9：5-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺 该实施例中使用的合成方法概述于方案I。
Figure S2006800405247D00721
方案I
根据Leonardi等人报道的方法：Eur.J.Med.Chem.(1994)29，551-559，由1-{2-[(5-苄氧基)-4-(1-甲基乙基)-2-硝基苯基]乙烯基}-吡咯烷制备该实施例的步骤1中所用的5-苄氧基-6-异丙基-1H-吲哚。步骤3的甲基 化作用同样根据Leonardi等人描述的方法进行。
步骤1.5-苄氧基-6-异丙基-3-甲基-1H-吲哚
该步骤中进行的甲基化反应按照Marino等人报道的吲哚烷基化方法进行：J.Am.Chem.Soc.(1992)，114，5566-5572。将5-苄氧基-6-异丙基-1H-吲哚(0.855g，3.22mmol)溶于20mL无水THF，将所述溶液在冰浴上冷却。向溶液中滴加乙基溴化镁(4.9mL，4.9mmol的乙醚溶液)，室温下搅拌溶液4小时。随后加入碘甲烷(1.42g，10mmol)，室温下持续搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到325mg的5-苄氧基-6-异丙基-3-甲基-1H-吲哚。质谱(M+H)：280。
步骤2.5-苄氧基-6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚
向3mL甲苯中加入5-苄氧基-6-异丙基-3-甲基-1H-吲哚(0.320g，1.15mmol)、KOH(0.264g，4.7mmol)、苄基三丁基氯化铵(0.071g，0.230mmol)和碘甲烷(0.107mL，1.72mmol)。反应混合物在90℃下搅拌4小时，冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空挥发得到粗的油，通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)得到270mg的5-苄氧基-6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚。
步骤3.6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇
向10mL甲醇中加入5-苄氧基-6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚(0.270g，1.30mmol)和10％的Pd/C(0.150g)，室温下在55psi下将混合物在Parr设备中氢化1.5小时，通过过滤除去催化剂，真空下去除溶剂。残余物通过快速色谱纯化(5％的乙酸乙酯/己烷)，得到210mg的6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇。
步骤4.(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈
采用上述实施例2中步骤5的方法，通过用碘乙腈处理6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇制备(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈。
步骤5.2-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯 腈
采用上述实施例2中步骤6的方法，通过用碘甲烷和氢化钠处理(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈制备2-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈。
步骤6.5-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
采用上述实施例2中步骤7的方法，通过用碳酸胍和甲醇钠处理2-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈制备5-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。将原料溶解于2.5mL纯乙醇中搅拌，加入820mL的1N HCl的乙醚溶液。将乙醚缓慢加入，直到小晶体形成，随即将溶液放入-10℃的冰箱中保存18小时，过滤收集形成的固体，用乙醚清洗，真空下于45℃干燥得到171mg所述化合物的盐酸盐，Mp：185.1℃。
5-(6-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺同样按上述方法制备，但省略了步骤1的3-甲基化反应，MS(M+H)：298.
实施例10：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案J。
Figure S2006800405247D00741
方案J
步骤1.(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
向2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯酚(3.933g，21.8mmol)的丙酮溶液(100mL)中加入碳酸钾(20g，145mmol)和溴代乙酸乙酯(5ml，45.1mmol)。将混合物回流过夜，用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，残余物分配于乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机溶液。残余物用硅胶柱色谱纯化(10％到15％二氯甲烷的己烷溶液)，得到白色固体的(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(4.78g，82％)。
步骤2.2-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙酯
室温下向(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(4.42g，16.6mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷溶液(60mL)中加入氢化钠(60％，在矿物油中，3.5g，87.5mmol)。搅拌5分钟后，加入甲酸乙酯(40mL，495mmol)。将混合物在85℃加热7小时，冷却至RT后，加入碘甲烷，搅拌过夜。减压浓缩溶剂，残余物分配于乙酸乙酯和水中。将有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机溶液。残余物用硅胶柱色谱纯化(10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到浅黄色油状的2-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙酯(1.19g，23％)。
步骤3.2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮
向NaOMe溶液[由钠(0.05g，2.17mmol)于无水甲醇(5mL)中制备]中加入碳酸胍，5分钟后，加入2-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙酯(0.22g，0.713mmol)的无水DMSO溶液(10mL)。在120℃加热混合物3小时，冷却后分配于乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机溶液。残余物用硅胶柱色谱纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％浓NH4OH)，得到浅黄色固体的2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮(0.045g，22％)。质谱M+H＝290。
步骤4.4-氯-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺
将2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮在磷酰氯中的混合物(5mL)在110℃加热40分钟，室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，加入冰水。所述水溶液用碳酸钾碱化至pH9，用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机溶液，得到黄色固体的4-氯-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(0.043g，88％)，质谱M+H＝308。
步骤5.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺
将4-氯-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(0.043g，0.14mmol)在苯胺(4mL)中的混悬液置于密封管中，在100℃加热过夜。加入二氯甲烷，通过硅藻土过滤除去不溶性固体。合并的二氯甲烷滤液用水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机相。残余物用硅胶柱色谱纯化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黄色油状的产物，其进一步采用制备型TLC和HPLC纯化(5-100％的乙腈在水与0.1％三氟醋酸中的溶液)得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺，M+H：365。
实施例11：5-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00761
步骤1.4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯
在-78℃下向二氯化二茂锆(1.76g，6.02mmol)的无水THF溶液(25mL)中缓慢加入乙基溴化镁(12mL，1M的THF溶液，12mmol)。在-78℃下搅拌该绿色溶液15分钟，加热至2℃，直到反应液颜色变红(15min)。加入3，4-二甲氧基-苯甲醛(1.00g，6.02mmol)的无水THF(20mL)溶液，将反应历经1.5小时加热到室温。减压除去溶剂，加入DCM(20mL)。反应混合物冷 却至0℃，加入氯化钛(IV)(6mL，在二氯甲烷中的1M溶液，6mmol)。将反应历经30分钟加热到室温，用饱和氯化铵溶液猝灭。用硅藻土过滤混合物，并分配于DCM和水中。将合并的DCM相用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(梯度：8％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯的黄色油状产物(0.2g，19％)。参考文献：VincentGandon等人，Eur.J.Org.Chem.2000，3713。
步骤2.5-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
按照上述实施例2中步骤1和步骤3-7的方法，由4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯制备5-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
实施例12：5-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00771
步骤1.1-氯-4-环丙基-2-甲氧基-苯
室温下向4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(1.45g，6.55mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入{1，3-二(二苯基膦基)-丙烷}二氯化镍(II)和环丙基溴化镁(46mL，0.5M的THF溶液，23mmol)。室温下搅拌溶液2小时，接着加热至65℃持续48小时，加入盐酸水溶液(1N，20mL)，并冷却混合物至RT，搅拌30分钟。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水中。合并的有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(2％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色油状的1-氯-4-环丙基-2-甲氧基-苯(0.81g，67％)。
步骤2.5-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
采用上述实施例2的步骤1和步骤3-7的方法，由4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯制备5-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
实施例13：5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00781
向根据实施例2制备的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.32g，1.17mmol)和甲磺酸酐(0.81g，4.67mmol)的混合物中加入三氟甲磺酸(0.45g，3.00mmol)，将混合物在80℃加热16小时，倒入冰水，用饱和的NaHCO3溶液碱化，萃取至DCM中。经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱纯化(3％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％的NH4OH)，得到白色固体的5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.248g，90％；0.107g)，质谱(M+H)：353。
实施例14：5-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00782
步骤1  5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
室温下向5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.40g，1.44mmol)的冰醋酸(4mL)溶液中加入一氯化碘(0.28g，1.76mmol)的冰醋酸溶液(4mL)。加入水(6mL)，将反应物搅拌16小时，之后再次加入另一份一氯化碘(0.4g，2.47mmol)的冰醋酸溶液(4mL)。室温下再搅拌反应液1小时，用饱和的NaHCO3溶液碱化该酸性溶液，DCM萃取。有机层用Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(5％CH3OH的CH2CL2 溶液，含0.1％NH4OH)，得到浅褐色固体的5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.536g，92％)，M+H 400。
步骤2.5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈
将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.37g，0.925mmol)和CuCN(0.12g，1.39mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃加热3小时，加入水(100mL)，并收集沉淀物。残余物用甲醇的DCM溶液(10％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)研磨以使产物从其铜络合物中释放出来，并过滤。浓缩滤液，用快速色谱纯化(3％CH3OH的CH2Cl2 溶液，含0.1％NH4OH)，得到白色固体的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.12g，44％)：M+H 300。
步骤3.5-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
向120℃下的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.2g，0.67mmol)的热的二甲苯溶液(15mL)中加入叠氮基三丁基锡(1.10g，0.67mmol)，将混合物加热2小时。随后加入另一份叠氮基三丁基锡(1.10g，3.34mmol)，混合物再加热5小时。随后冷却至0℃，通入HCl气体5分钟。过滤收集固体，用CH2Cl2(3×5mL)洗涤。通过制备型HPLC(15-95％CH3CN的水溶液，10分钟梯度)纯化所述固体，得到白色固体的5-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(62mg，25％)。M+H 343。
实施例15：5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
步骤1.5-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧
啶-2，4-二胺
向冷却的(0℃)5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.138g，0.461mmol)在无水甲醇(15mL)中的混悬液通入HCl气体10分钟，冷藏过夜。减压蒸发溶剂得到黄色固体，将其溶于无水甲醇(10mL)，加入乙二胺(0.034mL，0.509mmol)，并将反应混合物回流20小时，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(梯度：7-50％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％浓NH4OH)，从甲醇/乙酸乙酯/乙醚的混合溶剂中结晶得到白色固体的5-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.053g，33％)。
步骤2.5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
向5-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.033g，0,096mmol)的无水二氯甲烷溶液(25mL)中加入锰酸钡(0.4g，1.56mmol)。反应混合物回流过夜，之后再加入锰酸钡(0.1g)，混合物继续回流6小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。产物用制备型TLC纯化(8％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％浓NH4OH)，得到浅黄色固体的5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.026g， 41％)。
实施例16：1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮和1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮
Figure S2006800405247D00811
向5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺的无水二氯甲烷溶液(20mL)中加入三氟醋酸(0.06mL，0.77mmol)、乙酰氯(0.31mL，4.37mmol)和三氯化铝(583mg，4.37mmol)。室温下搅拌22小时后，在0℃加入水(1.2mL)。混合物采用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。向残余物中加入氢氧化钠水溶液(0.2M，10mL)，混合物在100℃加热1小时。冷却后用DCM萃取。DCM层以无水硫酸镁干燥，浓缩，采用硅胶柱色谱经96/4/0.1的DCM/甲醇/氢氧化铵洗脱纯化，得到灰白色固体的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(72mg，31％)，MS(M+H)＝317。还回收了浅黄色固体的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮(43mg，20％)，MS(M+H)＝303。
实施例17：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸
Figure S2006800405247D00812
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(50mg，0.17mmol，根据实施例15制备)的乙醇混悬液(1mL)中加入氢氧化钠(174mg，4.34mmol，溶于1mL水)。整夜回流后，冰浴中冷却反应液，加入盐酸溶液(3M)直至反应液pH值为7。收集白色固体沉淀物，用少量水 和DCM洗涤，干燥得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸：(51mg，96％，MS(M+H)＝319)，将其转化为盐酸盐。
实施例18：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure S2006800405247D00821
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(49mg，0.16mmol，根据实施例15制备)的乙醇混悬液(1mL)中加入氢氧化钠(64mg，1.60mmol，溶于1mL水)。反应液在110℃加热5小时，冷却，用DCM(25mL)洗涤，浓缩DCM层，通过制备型TLC板纯化(92/8/0.5，DCM/甲醇/氢氧化铵)，得到白色固体的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(9mg，17％，MS(M+H)＝318)，将其转化为盐酸盐。
实施例19：[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲
Figure S2006800405247D00822
步骤1.5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向在Parr反应釜中的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.1g，6.58mmol)的乙醇混悬液(150mL)中加入10％的钯/炭(210mg)。在35psi下于Parr氢化反应釜中氢化过夜后，反应液用硅藻土过滤。将硅藻土层用乙醇和乙酸乙酯洗涤，并浓缩滤液。经硅胶柱色谱纯化(92/8/0.1，DCM/甲醇/氢氧化铵)得到淡橙色固体的5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧 基)-嘧啶-2，4-二胺(468mg，25％，(M+H)+＝290)，其进一步转化为盐酸盐。
步骤2.[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(314mg，1.09mmol)在水中的混悬液(3mL)中加入乙酸(0.25mL，4.34mmol)。一旦所有的固体溶解后，滴加氰酸钠(71mg，1.09mmol，溶于1.5mL水)。30分钟后，浓缩反应液，用硅胶柱色谱纯化，经92/8/0.1的DCM/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到灰白色固体的[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲(244mg，68％，M+H)+＝333)，其进一步转化为盐酸盐。
实施例20：N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺
Figure S2006800405247D00831
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.35mmol，根据实施例17制备)的无水DCM溶液(10mL)中加入无水吡啶(0.03mL，0.38mmol)。0℃下向该混合物中加入乙酰氯(0.03mL，0.38mmol)。室温下搅拌1小时后，浓缩反应液，用制备型TLC(93/7/0.5，DCM/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到灰白色固体(74mg的二-和三-乙酰基化产物的混合物)。加入氢氧化钠水溶液(0.2M，2mL)，混合物回流1小时，冷却，用DCM洗涤(10mL)。DCM层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到白色固体的N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺(53mg，46％，M+H+＝332)，将其转化为盐酸盐。
实施例21：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案K。
Figure S2006800405247D00841
方案K
步骤1.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚
在0℃下向甲基溴化镁(221mL，665mmol)的800mL THF溶液中历经30分钟分批加入1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(20.21g，302mmol)。将混合物加热至室温。16小时后缓慢加入10％的NH4Cl进行猝灭，小心地用浓盐酸酸化至pH＝1(缓慢加入)，并用Et2O萃取。合并的有机物用水洗涤后用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄褐色固体的2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，100％)。
步骤2.2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
向2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，278mmol)的550mLAcOH溶液中加入10％的Pd/C(浆体状，溶于20mLH2O)。分批加入甲酸铵(87.52g，1388mmol)。混合物在100℃加热1小时，冷却后用一层硅藻土过滤，硅藻土层用乙酸乙酯洗涤。母液与水混合，以乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水洗涤后用盐水清洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到浅黄色油状的2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(44.74g，97％)。
步骤3.甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯
将2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(56.91g，342mmol)、TEA(57.3.0mL，411mmol)的750mL CH2Cl2溶液冷却至0℃。以维持内部温度＜10℃的速率 滴加对甲苯磺酰氯(68.54g，360mmol)的250mL CH2Cl2溶液。将混合物加热至室温。16小时后，加入水，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗的固体，经过己烷重结晶得到白色针状的甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯(81.67g，74％)。
步骤4.甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯
历经20分钟，向甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯(19.00g，59mmol)的118mL AcOH溶液中加入236mL发烟HNO3。16小时后将溶液倒入2L快速搅拌的冰水混合物中。15分钟后过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥(50℃)，得到浅黄色固体(21.27g，98％)的甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯和甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯基酯(不可分离的7∶1混合物)。
步骤5.2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酚
将甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯和2-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯基酯(21.20g，58mmol)以及175mL的2M KOH在350mL的EtOH中的溶液加热至100℃。45分钟后冷却混合物，蒸发并加入1L水。溶液用12M HCl酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水洗涤后用盐水清洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗的油通过快速色谱纯化(梯度：95∶5至4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体的3-氨基-2-异丙基-5-硝基-苯酚(10.03g，81％)以及黄色油状的3-氨基-2-异丙基-3-硝基-苯酚(1.32g，11％)。
步骤6.(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈
将3-氨基-2-异丙基-5-硝基苯酚(9.94g，47mmol)、K2CO3(13.00g，94mmol)和甲苯磺酸氰基甲基酯(10.93g，52mmol)在500mL DMF中的混合物加热至50℃。16小时后冷却混合物，倒入500mL的H2O中，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并的有机物用水洗涤后用盐水清洗，过滤并真空浓缩。粗固体用EtOH重结晶得到(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈的黄色结晶体(8.95g，76％)。
步骤7.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.785g，35.5mmol)和Brederick试剂(14.6mL，70.9mmol)的混合物加热至100℃。45分钟后减压蒸发混合物(50℃，50mtorr)得到橙色固体。将所述固体加入盐酸苯胺(9.19g，70.9mmol)的150mL EtOH溶液中，加热回流混合物。16小时后再次加入盐酸苯胺(4.596g，35.5mmol)，持续回流4小时。真空浓缩溶液，倒入H2O中。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗，Na2SO4干燥后过滤并真空浓缩，得到黄绿色的固体。将粗产物加入200mL NMP和碳酸胍(17.70g，98mmol)的混合物中，加热至130℃。5小时后冷却混合物，倒入2L冰水混合物中。过滤所得沉淀，H2O洗涤，真空干燥(50℃)。粗固体用EtOH重结晶，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8.14g，63％，3步)的黄色结晶体(与EtOH发生1∶1溶剂化)，(M+H)+＝320。
实施例22：1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲
步骤1.5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.953g，9.2mmol)的250mL EtOH和25AcOH的溶液中加入10％的Pd/C。混合物置于H2压强为50psi的Parr加氢反应釜中。2.5小时后通过一层硅藻土过滤混合物。所述的硅藻土层用乙酸乙酯洗涤，将溶液在真空下进行部分浓缩。产物溶于500mL的H2O中，冷却至0℃。溶液用50％NaOH调节pH至12，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物先后用H2O和盐水清洗，用Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩，得到暗桔色固体的5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.156g，82％)。
步骤2.1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲
在密闭管中将5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.117g，0.4mmol)和异氰酸乙酯(0.034g，0.5mmol)的4mL甲苯溶液加热至100℃。5小时后冷却溶液，真空浓缩得到棕色固体。通过快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，97∶3)得到白色固体的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲(0.120g，83％)；(M+H)＝361。
实施例23：1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲
Figure S2006800405247D00871
按照上述的方法，将5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.309g，1.1mmol)转化成白色固体的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲(0.122g，28％)；[MH]+＝408。
实施例24：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00872
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.303g，1.0mmol)的15mL AcOH溶液中加入2，5-二甲氧基吡喃(0.152g，1.2mmol)。 将溶液加热回流，2小时后冷却，倒在冰/H2O上。用50％的NaOH调节至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并的有机物用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到棕色固体。通过快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)得到浅黄色固体的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡咯-l-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.244g，72％)。(M+H)＝340。
类似地，从5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.313g，1.1mmol)和2，5-己烷二酮(0.14mL，1.2mmol)制备5-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.259g，64％)。(M+H)＝368。
实施例25：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00881
按照Harada等人描述的方法：Heterocycles 1998，48，695-702，在0℃下向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.8mmol)的5mL甲醇溶液中加入三甲胺(0.308g，3.0mmol)和1，1-二氯乙基肼甲苯磺酸盐(0.388g，1.4mmol)。加热溶液至50℃。4小时后真空浓缩混合物，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(94∶6，CH2Cl2/MeOH)得到白色固体的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.145g，31％)；[MH]+＝342。
实施例26：1-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮
Figure S2006800405247D00891
步骤1.4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.4mmol)的15mL CHCl3和Na2HPO4(0.392g，2.8mmol)的溶液中滴加4-氯丁酰氯(0.194g，1.4mmol)。4.5小时后，加入H2O和CH2Cl2，搅拌混合物15分钟，用2N的Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色泡沫状的4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺(0.495g，91％)；[MH]+＝394。
步骤2.1-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮
向5mL的1.9M NaOMe的MeOH溶液中加入4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺(0.495g，1.3mmol)。6小时后真空浓缩溶液。残余物溶于乙酸乙酯，用H2O和盐水清洗，Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体的1-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮(0.230g，47％)；[MH]+＝358；mp(HCl盐)＞300℃。
实施例27：1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇
Figure S2006800405247D00901
步骤1.5-(2-异丙基-5-异硫氰酸根合-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.100g，0.4mmol)在1mL的H2O和TFA(0.040g，0.4mmol)中的溶液中加入硫光气(0.040g，0.4mmol)。1小时后混合物用2M NaOH中和，用CH2Cl2萃取，合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色泡沫状的5-(2-异丙基-5-异硫氰酸根合-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.042g，36％)。[MH]+＝334。
步骤2.1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇
向氨基乙缩醛(0.173g，1.3mmol)的10mL EtOH溶液中加入异硫氰酸盐(0.430g，1.3mmol)的2mL EtOH溶液。加热回流混合物，30分钟后冷却，真空浓缩，用1M HCl混悬，并再回流30分钟，用饱和的NaHCO3 中和，CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇(0.298g，50％)。[MH]+＝373。
实施例28：5-(5-咪唑-1-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将5-碘-二氨基嘧啶(0.294g，0.74mmol)、咪唑(0.120g，1.8mmol)、CuI(0.070g，0.4mmol)和Cs2CO3(0.616g，1.9mmol)在4mL的DMF中的混悬液加热至100℃。72小时后冷却混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(94∶6，CH2Cl2/MeOH)纯化，得到白色固体的5-(5-咪唑-1-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.020g，8％)；[MH]+＝341。
实施例29：2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-氧)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇
在0℃下向甲基溴化镁(83.4mmol，27.8mL，3.0M，在Et2O中)在83mLTHF的溶液中分批加入1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.523g，8.3mmol，根据实施例16制备)。16小时后冷却混合物至0℃，加入10％NH4Cl猝灭。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机物用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗固体溶于31mL DMF，加入K2CO3(0.65g，4.7mmol)和碘甲烷(0.098mL，1.6mmol)，加热混合物至50℃。分别在1、2和3小时各加入一份碘甲烷(0.019mL，0.6mmol)，16小时后冷却所述混合物，10％NH4Cl，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体的2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.711g，产量)。[MH]+＝333。
实施例30：5-(2，5-二异丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00921
向2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.350g，1.1mmol)的10mL CH2Cl2溶液中加入三氟醋酸(4.0mL，52.6mmol)和三乙基硅烷(1.7mL，10.5mmol)。30分钟后加入饱和NaHCO3，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗的油。通过快速色谱纯化(96∶4，CH2Cl2/MeOH)得到白色固体的5-(2，5-二异丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.225g，68％)，[MH]+＝317。
实施例31：1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇
Figure S2006800405247D00922
在0℃下向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.500g，8.3mmol)的100mL MeOH溶液中缓慢加入NaBH4(1.566g，41.4mmol)。将溶液加热至室温，20小时后，加入饱和的NH4Cl，真空浓缩混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(9∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到白色泡沫状的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，60％)；[MH]+＝301。
实施例32：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D00931
在-78℃下向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，5.3mmol)的30mL CH2Cl2溶液中加入DAST(0.935g，5.8mmol)。搅拌1.5小时后，加入饱和的NaHCO3，用CH2Cl2萃取混合物。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(95∶5，CH2Cl2/MeOH)，得到泡沫状的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，3％)([MH]+＝301)和泡沫状的5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.075g，4％)。[MH]+ ＝303。
实施例33：5-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案M。
Figure S2006800405247D00932
方案M
步骤1.环己基-(3-甲氧基-亚苄基)-胺
根据实施例3的步骤1，将3-甲氧基苯甲醛(10.105g，74.2mmol)转化成澄清油状的环己基-(3-甲氧基-亚苄基)-胺(15.08g，94％)。
步骤2.2-乙基-3-甲氧基苯甲醛
在-15℃下向2，2，6，6-四甲基哌啶(4.67g，33mmol)的75mL THF溶液中 滴加正丁基锂(12.6mL，32mmol，2.5∶1溶于己烷)，同时维持内部温度低于-10℃。15分钟后将环己基-(3-甲氧基-亚苄基)-胺(3.259g，15.0mmol)在5.0mL THF中的溶液加入，并在-15℃下搅拌所述溶液。1小时后冷却溶液至-78℃。一次性加入碘乙烷(11.9mL，150mmol)并历经45分钟将溶液加温至室温，倒入10％NH4Cl中，用Et2O萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到油状的粗的亚胺。将所述油状物溶于90mL THF和HCl(22mL，89mmol，4.0M)中，加热回流。2后冷却所述溶液。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机物用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗油。通过快速色谱纯化(98∶2，己烷/乙酸乙酯)得到澄清油状的2-乙基-3-甲氧基苯甲醛(1.543g，63％，两步)。
步骤3.5-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺
根据实施例3的步骤4-8，从2-乙基-3-甲氧基苯甲醛(1.025g，6.24mmol)得到浅黄色固体的5-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺(0.154g，10％，两步)。[MH+]＝259。
实施例34：5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案M。
Figure S2006800405247D00941
方案M
步骤1.5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺
向NH3在25mL EtOH中的饱和溶液中加入4-氯-5-(5-氯-2-异丙基-4- 甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(0.580g，1.6mmol)。于密闭反应管中加热所述溶液至85℃。3天后冷却溶液，真空浓缩，混悬于CH2Cl2。过滤沉淀物，真空浓缩母液。通过快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)得到白色固体的5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(0.504g，92％)。
步骤2.5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺
向4-氯-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(0.320g，0.9mmol)在15mL THF和15mL H2O中的溶液中分批加入Oxone(1.227g，2mmol)。16小时后真空浓缩所述溶液，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化得到白色固体的5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺(0.333，96％)。
步骤3.5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺(0.050g，0.1mmol)的3mL DME溶液中加入0.5mL的2，2，2-三氟乙基胺。微波炉中加热混合物(130℃，10barr)。22小时后真空浓缩所述混合物。通过制备型反相HPLC纯化，得到白色固体的5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺的TFA盐(0.010g，19％)；[MH]+＝389。
类似的，使用2-甲氧基乙基胺从5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺(0.100g，0.3mmol)制得白色固体的5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.068g，63％)；[MH]+＝365。
实施例35：5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中使用的合成方法概述于方案N。
Figure S2006800405247D00961
方案N
步骤1.1-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮
在-10℃下向AlCl3(8.89g，59mmol)在CH2Cl2中的混合物中滴加乙酰氯(4.1mL，58mmol)，同时维持内部温度低于0℃。20分钟后，将2-氯-1，4-二甲氧基苯(10.0g，8.3mmol)溶于8mLCH2Cl2中，滴加至上述溶液中，同时维持内部温度低于0℃。20分钟后混合物加热至室温1小时，随后加热回流。21小时后冷却溶液，倒入冰与浓盐酸的混合物中，以DCM萃取。合并的有机物在真空下浓缩，从H2O/EtOH中重结晶，得到固体的1-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(8.78g，85％)。
步骤2.5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚
0℃下向1-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(9.80g，49mmol)的90mLTHF溶液中加入甲基溴化镁(37mL，112mmol，3.0M在Et2O中的溶液)。2小时后用10％NH4Cl猝灭反应，混合物用2M HCl调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水清洗后用盐水洗涤。MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗的固体。通过快速色谱纯化得到乙醇5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(11.85g，大于100％)的黄色固体。
步骤3.[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
向5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(2.00g，9mmol)和K2CO3(2.55g，19mmol)的50mL DMF混合液中加入甲苯磺酰基氰基乙基酯(2.34g，11mmol)。将混合物在常温下搅拌。16小时后将混合物倒入 200mL的水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水清洗后用盐水洗涤。Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗固体。通过快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)得到白色固体的[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(1.62g，69％)。
步骤4.5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈
在-78℃下向含[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(1.432g，5.6mmol)的50mL CH2Cl2溶液中滴加DAST(0.77mL，5.9mmol)。1.5小时后溶液加热至室温，用饱和的NaHCO3溶液猝灭，CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤。Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅褐色油状的5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈(1.543g)和(5-氯-2-异丙烯基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的不可拆分的混合物(9∶1)。
步骤5.5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二 胺
如实施例2的步骤6和7所述，将5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈(1.447g，4.2mmol)转化成黄色固体的5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.263g，10％，三步)。mp＝220.1-220.6℃(HCl盐)；[MH]+＝328。
类似的，从3-氟-1，4-二甲氧基苯开始，在步骤4中用Pd/C代替DAST进行氢化制备5-(5-氟-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.778g，42％)；mp(HCl盐)＝239-241℃；[MH]+＝293。
实施例36：5-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案O。
Figure S2006800405247D00971
方案O
步骤1.3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛
历经10分钟向3，4-二羟基苯甲醛(15.48g，112mmol)的500mL AcOH溶液中滴加溴(6.1mL，118mmol)在50mL AcOH中的溶液。4小时后将混合物倒入冷水中。过滤沉淀物，用冷水清洗，真空干燥得到灰色固体的3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(11.64g，48％)。
步骤2.8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛
向3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(20.78g，95mmol)的480mL DMF溶液中加入K2CO3(52.95g，383mmol)和1，2-二溴乙烷(8.7mL，101mmol)。将混合物加热至100℃。18小时后加入1，2-二溴乙烷(1.0mL)。2小时后将所述混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机物用盐水洗涤。Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗固体通过快速色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯)得到白色固体的8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(15.82g，99％)。
步骤3.(8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基亚甲基)-环己基-胺
按照实施例3中的方法(步骤1)，从8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(15.63g，64mmol))和环己基胺(7.02g，71mmol)制得8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基亚甲基)-环己基-胺(24.2g)的粘稠油状物，其不纯化即可用于后续步骤。
步骤4.8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛
根据实施例33的步骤2的方法，从8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基亚甲基)-环己基-胺(23.09g，71mmol)制备8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(3.67g，24％)。
步骤5.8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇
采用实施例2(步骤4)中描述的方法，将8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(3.674g，13.5mmol)转化为白色固体状的8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(3.182g，91％)。
步骤6.(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈
采用实施例21步骤6所述方法，将8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(3.182g，12.3mmol)转化为氰基甲基醚，即8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈(2.30g，63％)。
步骤7.5-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1.4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
按实施例2的步骤6和7的方法，将8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈(2.30g，8.7mmol)转化为黄色固体状的5-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1.4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.951g，32％)，mp＝291-293℃；[MH]+＝368。
实施例37：5-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氧-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的方法概述于方案P。
Figure S2006800405247D00991
Figure S2006800405247D01001
方案P
步骤1.2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇
向2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(30.0g，183mmol)的500mLCH2Cl2 溶液中加入mCPBA(37.85g，219mmol)。加热所述混悬液至50℃。16小时后加入饱和NaHCO3，用CH2Cl2萃取混合物。合并的有机物用真空浓缩，溶于甲醇，加入200mL的4M NaOH。2小时后混合物用4M HCl酸化，乙酸乙酯萃取，合并的有机物用饱和NaHCO3清洗后用盐水洗涤，真空浓缩，溶于CH2Cl2。过滤溶液除去沉淀。用饱和NaHCO3搅拌所述滤液1小时，分离后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-6-醇(26.92g，94％)。
步骤2.6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯
向K2CO3(47.54g，344mmol)和Bu4NI(1.256g，3.4mmol)在DMF中的混合物中加入2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(26.2g，172mmol)和碘甲烷(16.1mL，258mmol)。16小时后过滤混合物。所述溶液与H2O混合，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)得到甲基6-甲氧基-2，3-二氢-苯并-[1，4]二噁烯(24.23g，85％)的澄清油状物。
步骤3.6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基-硼酸
在-78℃向甲基醚X(10.0g，60mmol)的50mL THF溶液中滴加正丁基锂(36mL，90mmol，2.5M的己烷溶液)。1小时后将溶液加热至室温。过1小时后，将溶液冷却至-78℃，加入硼酸三甲酯(13.6mL，120mmol)。加热溶液至室温，16小时后加入水猝灭，将所得混合物用AcOH酸化，乙酸乙酯萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3清洗，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得油状物与甲苯共沸，得到油状的6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基-硼酸(13.72g，98％)。
步骤4.5-异丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯
向2-溴丙烯(5.4mL，59mmol)的200mL DME溶液中加入Pd(Ph3P)4 (3.116，2.8mmol)。30分钟后加入6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基-硼酸(13.320g，58.6mmol)和K2CO3(8.099g，58.6mmol)。混合物加热回流，16小时后冷却混合物，用硅藻土过滤，真空浓缩。将残余物溶于水，乙酸乙酯萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3清洗，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到油状的异戊二烯5-异丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(5.542g，不可拆分的产物/原料1∶1的混合物)。
步骤5.5-异丙基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯
向5-异丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(5.00g，x mmol)的80mL MeOH溶液中加入10％Pd/C(0.18g)。混合物置于50psi的H2环境下，16小时后用硅藻土过滤混合物。真空浓缩溶液。通过快速色谱纯化(97∶3己烷/乙酸乙酯)，得到澄清油状的异丙基5-异丙基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(2.458g，从硼酸计算产率为21％)。
步骤6.5-异丙基-6-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯
在-78℃下向5-异丙基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(1.011g，4.9mmol)的15mL CH2Cl2溶液中加入BBr3(7.3mL，7.3mmol)。将溶液加热至室温。16小时后冷却所述溶液至-78℃，用水猝灭，加热至室温，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到浅黄色油状的5-异丙基-6-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(0.622g，63％)。
步骤7.5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈
按实施例2(步骤5)中描述的方法，将5-异丙基-6-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(0.622g，3.2mmol)转化为澄清油状的5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈(0.544g，72％)。
步骤8.5-(5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
按实施例21的步骤6中描述的方法，将5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁烯-6-基氧基)乙腈(0.544g，2.3mmol)转化为黄色泡沫状的5-(5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.560g，86％)。
步骤9.5-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-(7，8-二碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(250mg，0.83mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入ICl(0.670g，4.13mmol)在3mLAcOH和2mL H2O中的溶液。20小时后反应用Na2CO3中和，CH2Cl2萃取。合并的有机物用10％NaHSO3清洗，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(97∶3CH2Cl2/MeOH)，得到黄色固体的5-(7，8-二碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.049g，10％)([MH]+＝555)和泡沫状的5-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.050g，14％)，[MH]+＝429。
实施例38：2-[2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-1-丙醇
该实施例中采用的合成方法概述于方案Q。
Figure S2006800405247D01021
方案Q
步骤1.1-(2-羟基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮
向氢化钠(0.044g，1.1mmol，60％的矿物油溶液)在0.5mL的DMF中的悬浮液中加入5-碘-2-乙酰基-4-甲氧基苯酚钠(0.292g，1mmol，根据实施 例35制备)的1.5mL DMF溶液。10分钟后，加入氯代甲氧基甲烷(0.079g，1.0mmol)。30分钟后混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(88∶12＝己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体的1-(2-羟基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮(0.314g，85％)；[MH]+ ＝337。
步骤2.1-碘-4-异丙烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯
向溴化甲基三苯基鏻(0.457g，1.3mmol)在8mL THF的混悬液中加入六甲基二硅氮化钠(1.3mL，1.29mmol，1.0M的THF溶液)。1.5小时后滴加1-(2-羟基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮(0.288g，0.9mmol)的8mL THF溶液。20小时后用硅藻土过滤混合物，CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到1-碘-4-异丙烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯(0.224g，78％)的无色液体；[MH]+＝335。
步骤3.2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚
向NaBH4(0.051g，1.3mmol)的4mL DME混合物中加入TiCl4(0.67mL，0.67mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。1小时后，加入2-甲基1-碘-4-异丙烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯(0.224g，0.7mmol)的4mL DME溶液，20小时后混合物用H2O猝灭，乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。向该油状物的3mL异丙醇溶液中加入3mL的6M HCl。3小时后混合物用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。通过制备型TLC(70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化得到澄清油状的2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚(0.080g，30％)；[MH]+＝309。
步骤4.[2-(2-羟基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈
根据实施例21的步骤6中描述的方法，将2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚(0.080g，0.3mmol)转化为白色固体的[2-(2-羟基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈(0.076g，84％)；[MH]+＝348。
步骤5.2-[2-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇
采用实施例21的步骤7中的方法，将[2-(2-羟基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈(0.488g，1.4mmol)转化为白色固体的2-[2-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇(0.459g，79％)；mp(HCl盐)＝290.1-292.2℃；[MH]+＝417。
实施例39：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800405247D01041
步骤1.5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯
搅拌嘧啶(0.400g，1.5mmol)在2mL氯磺酸中的混合物20分钟，将混合物倒在冰上。过滤沉淀，用冷水洗涤，真空干燥得到白色固体的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.515g，95％)；[MH]+＝373。
步骤2.5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
在-78℃下向10mL甲胺的螺旋盖试管中加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.300g，0.8mmol)。混合物加热至室温。20小时后浓缩混合物，用水清洗，真空干燥得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺(0.170g，57％)的白色固体；mp(盐酸盐)＝252.3-252.9℃；[MH]+＝367。
类似的，将甲胺替换为乙胺，制备5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-乙基-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(0.186g，61％)的白色固体；mp(盐酸盐)＝260-265℃，[MH]+＝382。
实施例40：5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-3，4-二氢-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01051
向5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-3，4-二氢-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，0.129mmol)和碘甲烷(9μl，0.145mmol)的丙酮溶液(5mL)中加入KOH(0.055g，0.98mmol)，将混合物加热至30℃持续20分钟，通过硅藻土过滤混合物，用CH2Cl2洗涤，将合并的有机溶液真空浓缩。产物通过制备型TLC硅胶板纯化，用5％MeOH/CH2Cl2/NH4OH洗脱4次得到5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-3，4-二氢-嘧啶-2，4-二胺(0.024g，52％)。质谱：M+H：355。
实施例41：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲 基-苯甲酰胺
Figure S2006800405247D01052
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸(180mg，0.57mmol，按实施例17制备)的无水DCM混悬液(5.6mL)中依次加入三氟醋酸(0.08mL，1.14mmol)和亚硫酰氯(0.36mL，5.65mmol)。1小时后浓缩反应物，向残余物中加入无水DCM(4.5mL)和二甲胺(2.84mL的2M在THF中的溶液，5.65mmol)。室温下搅拌2小时后，过滤并浓缩反应液。通过硅 胶柱色谱纯化，用95/5/0.1到93/7/0.1的DCM/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到浅黄色固体的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(40mg，20％)，MS(M+H)＝346。
类似的采用甲胺代替二甲胺，制备浅黄色固体的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，15％)，MS(M+H)＝332。
实施例42：4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚
Figure S2006800405247D01061
0℃下向5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.21g，0.52mmol)的DCM混悬液(15ml)中加入BBr3(0.26g，1.05mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。用水猝灭，用饱和NaHCO3碱化。过滤收集不溶性固体，滤液用水清洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。合并的残留物通过快速硅胶色谱纯化(3-5％甲醇的DCM溶液，含0.1％NH4OH)得到所需产物(0.174g，86％)，(M+H)＝387。
实施例43：5-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01062
向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(200mg，0.43mmol)的无水DMF溶液(2mL)中加入无水碳酸钾(414mg，3.00mmol)和炔丙基氯(0.03mL，0.43mmol)。室温下搅拌过夜，反应物用DCM、水和盐水萃取。DCM层用无水硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(95/5/0.1，DCM/甲醇/氢氧化铵)得到白色固体的5-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2- 炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(131mg，71％)，MS(M+H)＝425。
实施例44：N-[2-乙酰基氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺
Figure S2006800405247D01071
向5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.10mmol)溶于无水嘧啶的溶液(1mL)中加入乙酰氯(0.04mL，0.44mmol)。室温下搅拌30分钟后，浓缩所述反应物。将残余物溶于DCM，用水清洗，真空浓缩。通过制备型TLC(95/5，DCM/甲醇)纯化得到N-[2-乙酰基氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(7mg，18％)，MS(M+H)＝371。
实施例45：5-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例采用的合成方法概述于方案Q。
Figure S2006800405247D01072
方案Q
步骤1.N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒
向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(100mg，0.32mmol，根据实施例16制备)的无水DMF溶液(0.6mL)中加入DMF缩二甲醇(0.17mL，1.26mmol)，反应物加热至114℃过夜。浓缩反应混合物得到N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒。
步骤2.1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮
将步骤1中得到的N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒溶于甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)。室温下搅拌5天后浓缩反应液，通过制备型TLC板纯化(92/8/0.5，DCM/甲醇/氢氧化铵)得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(34mg，29％)的白色固体。
步骤3.5-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(30mg，0.08mmol)溶于甲醇(1.5mL)和水(0.4mL)的混合物中的溶液中加入盐酸羟胺(14mg，0.20mmol)，将反应物回流1小时。通过制备型TLC板纯化(92/8/0.5，DCM/甲醇/氢氧化铵)得到白色固体的5-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8mg，29％)，MS(M+H)＝342。
实施例45：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01091
向5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(600mg，1.5mmol，由实施例14的步骤1制备)在N，N-二甲基乙酰胺(4.8mL)中的溶液中加入乙酸钾(221mg，2.24mmol)，噻唑(0.53mL，7.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)。在115℃加热过夜后，冷却反应物，用DCM(100mL)和水(2×100mL)萃取。DCM层采用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用95/5/0.1的DCM/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到浅黄色固体的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(49mg，9％)。MS(M+H)＝358。
实施例46：5-(2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案R.
Figure S2006800405247D01092
方案R
步骤1.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚
0℃下向甲基溴化镁(24mL的3M乙醚溶液，72.2mmol)在无水THF(20mL)的溶液中加入2’-羟基-6’-甲氧基苯乙酮(4g，24.1mmol)的无水 THF溶液(40mL)，添加时维持温度低于11℃。室温下搅拌1.5小时后，缓慢加入10％的氯化铵溶液(30mL)，并用冰浴维持温度低于22℃。缓慢加入水(300mL)，反应液用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体的2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚(4.52g)。
步骤2.2-异丙基-3-甲氧基-苯酚
向2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚的乙酸溶液中(50mL)加入10％钯/碳(500mg)、水(6mL)和甲酸铵(7.82g，124mmol)。回流1小时后，冷却反应液，通过硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯(500mL)洗涤。滤液中加入水(300mL)，用固体碳酸氢钠碱化所述混合物(pH＝8)。收集乙酸乙酯层用水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-异丙基-3-甲氧基-苯酚(3.68g，92％)的浅黄色固体。
步骤3.5-(2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
利用上述步骤3的2-异丙基-3-甲氧基-苯酚，根据实施例2的步骤5-7的方法制备5-(2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(M+H)＝275。
类似地制备了5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(M+H)＝275。
实施例47：5-(5-乙磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01101
向亚硫酸钠(541mg，4.29mmol)的水溶液(20mL)中加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(400mg，1.07mmol)，反应在80℃加热1小时。加入碳酸氢钠(361mg，4.29mmol，溶于5mL水)、二噁烷(20mL)和碘乙烷(0.10mL，1.29mmol)，在80℃继续加热2小时。浓缩反 应物，用二氯甲烷(150mL)和水(20mL)萃取。DCM层用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(95/5/0.1，DCM/甲醇/氢氧化铵)得到白色固体的5-(5-乙磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(77mg，20％)，MS(M+H)＝367。
实施例48：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例采用的合成方法概述于方案S。
Figure S2006800405247D01111
方案S
步骤1.1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯
向2-异丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-苯(10g，31.25mmol)的HOAc溶液(10ml)中加入ICl(9.6g，59.26mmol)在HOAc(10mL)和H2O(5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液碱化。该水溶液用EtOAc萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯(12.35g，89％)。
步骤2.1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯
在120℃油浴温度下，向1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯(0.5g，1.12mmol)、CuI、KF的无水DMF(10mL)溶液的热混合物中历经30分钟分批加入三氟碘甲烷(0.64g，4.48mmol)。将反应混合物加热4小时，倒入水中(100mL)。过滤收集不溶性固体，用二氯甲烷研磨，过滤浓缩得到固体的1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯(0.45g， 100％)。
步骤3.2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚
将1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯(0.40g，1.03mmol)和NaOH(0.5g，12.5mmol)在MeOH(5ml)和H2O(5ml)中的溶液在90℃加热2小时。冷却的反应混合物用3N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤浓缩得到油状的所需要的2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚(0.194g，81％)。
步骤4.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
根据实施例2的步骤5-7的方法，将2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚转化为5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝343。
实施例49：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的方法概述于方案T。
Figure S2006800405247D01121
方案T
步骤1.1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮
室温下向2-异丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-苯(5.3g，16.56mmol)在DCE(50mL)的透明溶液中加入乙酰氯(2.0g，24.84mmol)和AlCl3(3.3g，24.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，用H2O(10mL)猝灭。猝灭后10分钟，用CH2Cl2萃取所述水溶液。合并的萃取物用水洗涤，Na2SO4 干燥，过滤浓缩。通过硅胶快速色谱(0-30％EtOAc的己烷溶液)得到白色固体的1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(4.7g，79％)。
步骤2.2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮
向CuBr2(0.25g，1.10mmol)和EtOAc(1mL)的热混合物中加入1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.2g，0.55mmol)的CHCl3 (1mL)溶液。将反应混合物回流16小时，过滤，浓缩得到油状的2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.23g，95％)。
步骤3.4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噻唑
向2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.23g，0.51mmol)的无水二噁烷(5mL)溶液中加入Na2CO3(1.1g，10.12mmol)和硫代酰胺(5mL，0.31g，5.06mmol)。反应混合物回流3小时，分配在水和二氯甲烷中。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤浓缩。经硅胶快速色谱(30％的EtOAc溶于Hex的溶液)得到油状的4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噻唑(0.19g，95％)。
步骤4.2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚
将4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噻唑(1.0g，2.27mmol)和K2CO3(1.6g，11.34mmol)在无水MeOH(10mL)中的混合物回流8小时。真空去除溶剂，将残余物分配在二氯甲烷和水中。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚。
步骤5.(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈
将步骤4中得到的粗的2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚、溴乙腈(0.33g，2.72mmol)和K2CO3(0.94g，6.81mmol)在无水乙腈(30mL)中的溶液在60℃加热3小时。反应混合物分配在EtOAc和水中，合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(10-20％EtOAc的己烷溶液)，得到油状的(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈(0.47g，72％)。
步骤6.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 将(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈(0.27g，0.94mmol)和 Brederick试剂(0.35g，2.01mmol)的混合物在100℃加热2小时。减压除去过量的Brederick试剂。将残余物溶于无水EtOH(10mL)，并加入盐酸苯胺(0.38g，2.93mmol)。反应混合物在80℃加热18小时，用EtOAc和水分层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。加入碳酸胍(0.27g，1.49mmol)和NMP(10mL)并在120℃加热10小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤浓缩。经硅胶快速色谱(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到固体的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.15g，68％)，(M+H)＝358。
实施例50：5-[5-(N′-亚丙烯基-肼基甲基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01141
向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(0.25g，0.67mmol)的EtOH(6mL)溶液中加入水合肼(0.076g，1.2mmol)。室温下搅拌反应混合物16小时并浓缩。粗产物在EtOH/EtOAc中重结晶，得到5-[5-(N′-亚丙烯基-肼基甲基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.228g，100％)，(M+H)＝341。
实施例51：2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇
Figure S2006800405247D01151
步骤1.5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-三甲基硅氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
将4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(0.3g，0.78mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(0.28g，1.17mmol)和K2CO3(0.22g，1.56mmol)的无水DMF(5mL)混合物在50℃加热16小时。真空除去溶剂，残余物分配在二氯甲烷和水中。合并的有机萃取物用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％的NH4OH)，得到固体的5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-三甲基硅氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.38g，90％)。
步骤2.2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇
将5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-三甲基硅氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.38g，0.69mmol)的HOAc/THF/H2O溶液(比例为3∶1∶1.95mL)在65℃下加热16小时。将反应混合物的pH值调节至9，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(5％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)得到白色固体的2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇(0.25g，86％)。(M+H)＝431
实施例52：5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure S2006800405247D01161
步骤1.5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈
向N2-乙基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.65g，4.12mmol)的无水DMF溶液(10mL)中加入CuCN，反应混合物在120℃加热3小时。将所述混合物倒入水(200mL)中，过滤收集不溶部分。固体用10％MeOH/二氯甲烷/0.1％NH4OH溶液(100mL)研磨，并再次过滤。浓缩滤液，硅胶快速色谱(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)纯化，得到白色固体的5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.87g，71％)。
步骤2.5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
向5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.3g，0.92mmol)的EtOH/H2O(1∶1，10mL)溶液中加入NaOH(0.37g，9.17mmol)的水溶液(1mL)。反应混合物在100℃加热24小时，用3N HCl中和。真空除去乙醇，剩余的水溶液用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(3-8％EtOAc的己烷溶液)得到白色固体的5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.086g，27％)。(M+H)＝346。
实施例53：N2-乙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01171
将N2-乙基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.30g，0.99mmol)、甲磺酸酐(1.0g，5.96mmol)和三氟甲磺酸(0.37g，2.48mmol)的混合物在70℃加热2小时，将该热反应混合物倒入冰水中，用饱和的NaHCO3溶液碱化，接着将所述水溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水清洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(1％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)得到固体的N2-乙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(87mg，23％)。(M+H)＝381。
实施例54：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01172
步骤1.甲苯-4-磺酸5-(2-甲酰氧基-乙酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯
将2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.2g，0.45mmol)和甲酸钠(0.040g，0.60mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到，甲苯-4-磺酸5-(2-甲酰氧基-乙酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯。
步骤2.4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑
将上述粗的甲苯-4-磺酸5-(2-甲酰氧基-乙酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯和醋酸铵(0.17g，2.25mmol)的HOAc(5mL)溶液在100℃加热2小时。将反应混合物分配在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液中。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(30-50％EtOAc的己烷溶液) 得到白色固体的4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑(25mg，14％)。
步骤3.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
采用实施例49的步骤4-6的方法，将4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑转化成5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝342。
实施例55：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
步骤1.5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺
Figure S2006800405247D01181
将5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.25g，0.79mmol，根据实施例52的方法制备)和Lawesson试剂(0.96g，2.37mmol)在无水THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩。经硅胶快速色谱(5％CH3OH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)得到黄色固体的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.201g，76％)。
步骤2.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01182
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.23g，0.69mmol)的HOAc(5mL)溶液中加入溴乙醛缩二乙醇(0.18g，0.9mmol)和催化剂TsOH(5mg)。反应混合物在110℃加热16小时，用饱 和NaHCO3溶液碱化。用二氯甲烷萃取该水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)得到黄色固体的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.070g，28％)。(M+H)＝358。
实施例56：5-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01191
向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(0.2g，0.52mmol)的无水DMF(2mL)溶液中分批加入EtBr(57mg，0.52mmol)。将反应混合物分配在EtOAc和H2O中，有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)得到黄色固体的5-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.17g，28％)。(M+H)＝415。
实施例57：5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案U。
Figure S2006800405247D01192
Figure S2006800405247D01201
方案U
根据方案1制备该实施例的步骤1中所用的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈。
步骤1  5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羟基-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲脒
在该步骤中进行的苯甲脒化反应根据Meyer等人报道的方法进行：Synthesis 2003，6，899-905页。向盐酸羟胺(0.099g，1.43mmol)和碳酸氢钠(0.119g，1.42mmol)在乙醇(1.4mL)与水(0.3mL)中搅拌的混合物中加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.385g，1.29mmol)，将该混合物加热回流5小时。加入第二批盐酸羟胺(0.049g，0.71mmol)和碳酸氢钠(0.060g，0.71mmol)。2小时后冷却混合物，真空浓缩，用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水清洗，接着干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到黄色泡沫状的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羟基-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲脒(355mg)。其不经过进一步纯化直接使用。
步骤2  N-[2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺和N-[4-甲酰氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺
在该步骤中进行的甲酰化反应按照Kitamura等人报道的方法进行：Chem.Pharm.Bull.2001，49，268-277页。在室温下向氮气保护下的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羟基-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲脒(0.350g，1.05mmol)在原甲酸三甲酯(1.12g，10.5mmol)中的混悬液中加入三氟化硼乙醚络合物(1滴)，接着加热回流混合物 
Figure S2006800405247D01202
小时。随后冷却所述混合物， 用DCM(60mL)稀释。继而用水(20mL)和盐水(20mL)清洗，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到N-[2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺和N-[4-甲酰氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺混合物的黄色固体(260mg)。其不经过进一步纯化直接使用。
步骤3  5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将N-[2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺和N-[4-甲酰氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺(0.164g)在三氟乙酸(10mL)中的混合物加热回流24小时。冷却所述混合物，真空浓缩。残余物用快速色谱纯化(0-5％甲醇的DCM溶液)得到76mg的5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺的三氟乙酸盐。(M+H)+＝343；MP 135-138.5℃。
实施例58：5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案V。
Figure S2006800405247D01211
Figure S2006800405247D01221
方案V
步骤1.2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
在氮气气氛下于0℃搅拌2，4-二甲氧基苯胺(30.6g，0.2mol)、TEA(27.9mL，0.2mol)在600mL二氯甲烷中的混合物。滴加氯代乙酰氯(16mL，0.2mol)，反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后继续搅拌2小时，期间将反应混合物加热至室温。加入1N HCl猝灭反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液。所述的混合水溶液用EtOAc萃取，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发得到45.58g粗的2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺。MS(M+H)＝230。
步骤2.2-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
将2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(45.8g，0.2mol)溶于1000mL二氯甲烷中，0℃下于氮气中搅拌所述反应混合液。历经30分钟分批加入三氯化铝(78.9g，0.6mol)，随后将反应混合物在室温下搅拌17小时。减压浓缩至200mL，倒在冰上。过滤除去固体，滤液溶于乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤减压蒸发得到39.67g的2-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。MS(M+H)＝216。
步骤3.7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
向1000mL丙酮中加入2-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(390.0g，0.18mol)和粉末状的碳酸钾(27.6g，0.2mol)，将反应混合物在氮气中回流8小时。冷却混合物，过滤除去固体，减压浓缩液体，得到32.56g粗的7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。(M+H)＝180。
步骤4.7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
0℃下于氮气中搅拌7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(11.61g，0.065mol)的100mL无水DMF溶液。历经30分钟分批加入氢化钠(60％，2.85g，0.072mol)，随后滴加碘甲烷(4.44mL，0.071mol)。反应混合物在0℃搅拌2.5小时，随后倒入1400mL水中。所得水溶液混合物用400mL EtOAc萃取4次，合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，减压蒸发得到13.07g的7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。(M+H)＝194。
步骤5.7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(13.07g，0.68mol)加入100mL无水THF中，将反应混合物在氮气中回流。历经一小时滴加硼烷-二甲基硫醚(13.6mL，0.136mol)，反应混合物回流2小时。冷却所述混合物，加入50mL的10％HCl水溶液猝灭。过滤除去沉淀，减压浓缩液体得到11.17g的7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。(M+H)＝180。
步骤6.1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮
在0℃下于氮气中搅拌7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(11.17g，0.625mol)在400mL的1，2-二氯乙烷中的溶液。分批加入三氯化铝(8.3g，0.625mol)，随后滴加乙酰氯(4.9mL，0.678mol)。反应混合物在0℃搅拌2.5小时，加入三氯化铝(3g)，室温下搅拌混合物24小时。将反应混合物倒入冰中，加入550mL的3N HCl。所述混合物水溶液用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发得到10.48g的1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮。(M+H)＝222。
步骤7.6-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
将1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮(10.48g，0.473mol)溶于25mL无水THF中，0℃下于氮气气氛中搅拌反应混合物。滴加甲基溴化镁(22mL的3M在Et2O中的溶液，0.15mol)，0℃下搅拌混合物2小时。反应通过滴加50mL的10％氯化铵水溶液猝灭，随后加入水。混合物水溶液用EtOAc萃取，合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤，减压蒸发。残余物用95mL乙酸溶解，于氮气中在室温下搅拌反应混合物。 加入甲酸铵(14.92g)和10％钯/活性碳(1.0g)，反应混合物在120℃加热三小时。冷却混合物，过滤除去固体，滤液用水稀释，加入固体碳酸氢钠中和。所得水溶液用EtOAc萃取，合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤，减压蒸发，得到9.97g的6-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
步骤8.5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将6-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(2.21g，0.01mol)溶于20mL二氯甲烷，将反应混合物冷却至-65℃。历经15分钟滴加三溴化硼(12mL，1M的二氯甲烷溶液，0.012mol)，搅拌所述的反应混合物5.5小时。期间将该反应混合物加热至0℃。随后反应混合物在室温下搅拌24小时，冷却至0℃，缓慢加入甲醇直到放热曲线停止。反应混合物分配在水和二氯甲烷中，将有机相进行干燥(MgSO4)、过滤，减压蒸发，得到1.38g的5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝208。
步骤9.5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧 啶-2，4-二胺
按照实施例49的步骤4-6中的方法，将5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺转化为5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝316，Mp＝167.3-170.1℃。
实施例59：5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01241
将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1mmol)、 呋喃2-硼酸(285mg，1.5mmol)和Pd(Ph3)2Cl2(50mg)溶于13mL脱气的二噁烷中，置于螺口的耐压烧瓶中。加入碳酸氢钠(2mL，2M的水溶液)，加热反应混合物至105℃持续40小时。冷却反应混合物，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，干燥(MgSO4)、过滤、减压蒸发。残余物用快速色谱纯化(3％-5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％氢氧化铵)得到53mg的5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝339，Mp＝253.7-254.6℃。
实施例60：5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01251
将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1.0mmol)、乙酸钾((147mg)、Pd(Ph3)2Cl2(40mg，溶于2mL二甲基乙酰胺)和噻唑加入螺口耐压烧瓶中，加热至155℃持续40小时。冷却反应混合物，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，干燥(MgSO4)、过滤，减压浓缩。残余物通过快速色谱纯化(3％-5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％氢氧化铵)得到61mg的5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝356，Mp＝199.1-203.3℃。
实施例61：5-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案W。
Figure S2006800405247D01261
方案W
步骤1.1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-5-甲氧基-苯基]-乙酮
向1-(2-苄氧基-4-氟-5-甲氧基-苯基)-乙酮(4.25g，15.5mmol)的3mLDMF溶液中加入1-苄基-哌嗪(5.4mg，30.9mmol)和碳酸钾(4.28g，30.9mmol)。氮气气氛下加热反应混合物至130-140℃持续18小时。反应混合物冷却至RT，倒入冰水，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，减压蒸发。残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯8.5∶1.5)得到4.5g(73％)的1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-5-甲氧基-苯基]-乙酮的固体。MP＝90-92℃。
步骤2.2-[2-苄氧基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇
将1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-5-甲氧基-苯基]-乙酮(4.25g，11.3mmol)溶于100mL无水THF中，所得溶液冷却至0℃，在氮气下搅拌。滴加甲基溴化镁(5.6mL，16.9mmol)，0℃下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物在室温下再搅拌12小时，随后倒入冰水中，用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液清洗，干燥(MgSO4)、过滤，减压蒸发。所得残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯8∶2)得到4.73g(94％)的2-[2-苄氧基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇的固体。MP＝94-96℃。
步骤3.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚
室温下将2-[2-苄氧基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(2.01g，4.5mmol)和10％Pd/C(0.28g)在EtOH(60mL)中的混合物在50psi下氢化12小时。过滤反应混合物除去催化剂，减压浓缩滤液，得到1.1g(92％)的2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚。
步骤4.2-异丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚
室温下在氮气中向2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚(0.5g，1.9mmol)在DCM中搅拌的混悬液中依次加入三氟乙酸(7.2mL，93.86mmol)和三乙基硅烷(3.0mL，18.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，接着减压蒸发。将残余物分配在DCM和饱和碳酸钾水溶液中。分离有机层，用水洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，得到0.47g(99％)油状的2-异丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚。
步骤5.2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚
0℃下在氮气中向2-异丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚(0.47g，1.88mmol)在DCM中搅拌的溶液中依次加入TEA(0.26mL，1.89mmol)和甲磺酰氯(0.15mL，1.89mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5分钟，随后加热至室温。所述反应混合物分配在DCM和水中，分离有机层，用水清洗、干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，3∶2)得到0.1g(16％)油状的2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚。
步骤6.5-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
采用实施例49的步骤4-6的方法，将2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚转化为5-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝437，Mp＝115-117℃。
实施例62：5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案X。
Figure S2006800405247D01281
方案X
步骤1  N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺
将嘧啶(100mL)冷却至0℃，边搅拌边加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(20.14g，206mmol)。搅拌所述溶液10分钟，历经30分钟通过加料漏斗加入丁酰氯(19.5mL，20g，188mmol)的50mL二氯甲烷溶液。5分钟后形成沉淀，搅拌混悬液，加热至室温。持续搅拌2小时，用水稀释反应液，用二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷层，用1N HCl清洗2次，并用盐水洗涤1次。加入乙醚(100mL)以促进乳化液分离，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤所述溶液，真空除去溶剂得到油状的N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(22.1g，89％)。
步骤2.1-噻吩-3-基-丁-1-酮
将3-溴噻吩(11g，67mmol)的己烷溶液(110mL)在丙酮/水浴下冷却至-20℃，历经10分钟缓慢加入n-BuLi(28mL，71mmol，2.5N的己烷溶液)，随后在-20℃下搅拌10分钟。历经5分钟加入THF(10mL)，同时快速搅拌。 大约在加入2/3的溶液后出现沉淀。加入全部THF后，反应混合物在-20℃下搅拌20分钟，随后加入20ml己烷，将反应混合物加热至0℃，历经5分钟通过导管加入N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(9.29g，71mmol)的20mL己烷溶液，在0℃下搅拌所述反应混合物1.5小时。随后用水猝灭反应混合物，加入1N HCl(75mL)，乙醚萃取2次，用1N HCl和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂得到油状物。通过快速色谱分离(5％EtOAc/己烷)得到6.7g，64％的油状的1-噻吩-3-基-丁-1-酮。
步骤3.2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮
将1-噻吩-3-基-丁-1-酮(6.7g.43mmol)在210mL乙醚中的溶液冷却至0℃，依次滴加0.6mL冰醋酸和溴(2.26mL，46mmol)。将反应混合物经数小时加热至室温。混合物用水、1N硫代硫酸钠、盐水清洗，随后用硫酸镁干燥。减压去除溶剂得到油状物，经色谱分离(5％EtOAc/己烷)得到6.1g油状的2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮，79％。
步骤4.5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮
将EtMgBr(6.69mL，13mmol，2M的乙醚溶液)在苯(10mL)中的溶液冷却至0℃，缓慢加入tBuOH(1.28mL，13mmol)。0℃下搅拌反应混合物5分钟，随后加入丙酮(530μl，7mmol)，继而通过导管加入2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮(1.3g，6mmol)在3mL苯中的溶液。加热回流反应混合物1小时，加入丙酮(250μl)。继续加热回流反应混合物2小时。冷却反应物，用1NHCl(10mL)猝灭，经乙醚萃取三次，用硫酸镁干燥。真空去除溶剂，残余物经色谱(5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到247mg的2-溴-1-噻吩-3-基-丁基-1-酮的原料和520mg的5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮，44％。
步骤5.4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇
将5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮(410mg，2mmol)溶于15mL苯，加入对甲苯磺酸一水合物(408mg，2mmol)。加热回流反应混合物30分钟，冷却，用乙醚稀释，以饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空浓缩得到370mg白色固体状的4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇，98％。
步骤6.(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-乙腈
将4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇(438mg，2mmol)溶于10mL DMF，冷却反应混合物至0℃。加入氢化钠(66mg，3mmol)，在0℃下搅拌反应混合物30分钟，加入溴乙腈(170μl，3mmol)，0℃下继续搅拌反应混合物10分钟，随后加热至室温。室温下1小时后用水猝灭反应，用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空去除溶剂，残余物经色谱纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到422mg油状的(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-乙腈，80％。
步骤7.3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈
将3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈(422mg，2mmol)溶于2.5mL叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷中，加热反应混合物至100℃持续1小时。冷却反应物至室温，在60℃下于1mm的真空下浓缩，残余物用高真空泵处理1小时，得到油状的3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈，595mg，98％。
步骤8.2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈
将3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈(590mg，2mmol)与盐酸苯胺(1.1g，9mmol)的5mL无水乙醇溶液加热回流2小时。在另一个烧瓶中将盐酸胍(0.850mg，9mmol)和甲醇钠(1.83mL，9mmol，4.9M的甲醇溶液)在1mL乙醇中混合。通过移液枪将所述胍溶液加入反应混合物中，加热回流5小时，随后冷却。真空去除溶剂，残余物经色谱纯化(5％MeOH/二氯甲烷/1％NH4OH)，得到368mg的2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈，61％。还得到50mg的5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，9％。
步骤9.5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈(360mg，1mmol)、盐酸胍(411mg，4mmol)和甲醇钠(880μl，4mmol，4.9M的甲醇溶液)在5ml无水乙醇中加热回流2小时。通过移液枪加入预先混合的盐酸胍(411mg，4mmol)和甲醇钠(880μl，4mmol，4.9M的甲醇溶液)在 1mL EtOH中的溶液，将该反应混合物加热回流2小时。冷却反应物，用水稀释，用EtOAc萃取2次，用盐水清洗，硫酸镁干燥。真空去除溶剂得到241mg白色固体的5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(74％)。质谱M+H＝301，M.P.＝181℃。将175mg该产物从MeOH和HCl/乙醚重结晶得到98mg相应的盐酸盐，49％。质谱M+H＝301，M.P.＞300℃。
实施例63：5-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
该实施例中采用的合成方法概述于方案Y。
Figure S2006800405247D01311
方案Y
步骤1.4-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺
在Paar装置中于50psi下，采用1g 10重量％的Pd/C将1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(10g，45mmol)氢化4小时。反应混合物用硅藻土过滤，真空蒸发滤液得到8.6g固体的4-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺，99％。
步骤2.5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将4-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺(5g，26mmol)的12mL水溶液冷却至-5℃(冰/甲醇浴)。滴加浓盐酸(7mL)，搅拌反应混合物5分钟。历经10分钟将溶于3ml水中的NaNO2(2.0g，29mmol)溶液滴加至上述混合物，搅拌所述反应混合物30分钟。随后加入乙酸钠(1.8g，22mmol)，继续在-5℃下搅拌。在另一个烧瓶中搅拌α-乙酰乙酸乙酯(4.55g，29mmol)的20ml无水乙醇溶液，加入KOH(1.6g，29mmol)的3mL水溶液和冰(30g)。迅速将所生成的重氮盐加入该反应混合物中，用5mL的EtOH淋洗，反应物在0℃搅拌3.5小时，在-10℃下储存16小时。加热反应混合物至室温，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压去除溶剂得到液体残余物。在另一个烧瓶内将100mL的EtOH和21mL的乙酰氯混合，同时用冰浴冷却，随后加热至70℃。通过吸管在15分钟内向乙酰氯溶液中加入上述液体残余物，加热回流该反应混合物2.5小时，冷却，减压蒸发。残余物通过柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)得到3.0g白色固体状的5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，38％。
步骤3.5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸
将5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.0g，10mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入KOH(1.7g，30mmol)的7mL水溶液。加热回流反应混合物2.5小时，随后冷却，用6N HCl缓慢酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到2.0g(73％)的5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸。
步骤4.5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚
向5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.0g，7mmol)在5mL喹啉中的溶液中加入铜粉(50mg)，加热回流反应混合物1.5小时。随后加入铜粉(50mg)，将反应混合物回流1小时。冷却所述反应物，EtOAc稀释，倒入50mL的6N HCl，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空减压浓缩。所述残余物经色谱(10％EtOAc/己烷)得到5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(850mg，51％)的固体。
步骤5.5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚
将含5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(900mg，4mmol)的7mLDMF溶液冷却至0℃，加入氢化钠(104mg，4mmol，95％粉末)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后加入碘甲烷(270μl，4mmol)。搅拌反应混合物1小时，加热至室温。随后冷却反应混合物至0℃，加入1N NH4Cl猝灭，用水稀释，EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(725mg，75％)的固体。
步骤6.1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇
将5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(725mg，3mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)冷却至0℃，通过注射器缓慢加入BBr3(14.9mL，1N在二氯甲烷中的溶液)。0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后加热至室温并搅拌1小时。反应混合物用1N NaOH缓慢猝灭后，用1N HCl酸化至pH5，经二氯甲烷萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物经色谱纯化(20％EtOAc/己烷)得到235mg(75％)的1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇。
步骤7.1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇
采用实施例62的步骤6-9的方法，将1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇转化成5-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(70mg)。从MeOH/乙醚中重结晶得到相应的盐酸盐。(M+H)＝338，M.P.为256℃。
实施例64：6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
该实施例中采用的合成方法概述于方案Z。
方案Z
步骤1.N-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺
将N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(17.7g，107mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，历经15分钟依次缓慢地分批加入乙酰氯(19.0mL，268mmol)和氯化铝(35.7g，268mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后加热至室温搅拌。将反应混合物倒入冰中搅拌35分钟，过滤。固体用水洗涤。而滤液用EtOAc萃取，减压除去溶剂。合并的固体得到固态的N-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(16.5g.，74％)。
步骤2.N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺
将甲基氯化镁(49.9mL，150mmol，3M的THF溶液)在100mL的THF中冷却至0℃，通过导管历经25分钟加入N-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(14.1g，68mmol)的200mL THF溶液。搅拌反应混合物，历经2.5小时加热至室温。反应用1N NH4Cl猝灭，EtOAc萃取。合并的有机层用1N氯化铵和盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩得到N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(16.4g，100％)。
步骤3  N-(4-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺
室温下在氮气中搅拌N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(16.4g)的100mL冰醋酸溶液，依次加入钯/活性碳(3g，10重量％)和5g甲酸铵。加热回流反应混合物。30分钟后加入5g甲酸铵，45分钟后加入另一份8.5g甲酸铵。继续回流1小时，冷却反应物，硅藻土过滤。滤液用 水稀释，EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发得到N-(4-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(15.1g，99％)。
步骤4.4-异丙基-3-甲氧基-苯胺
将N-(4-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(14.5g，69.9mmol)在200mL的6N HCl中的溶液加热至95℃持续3.0小时。反应混合物冷却至室温，并在室温静置72小时，期间形成了晶体。过滤反应混合物，用1N HCl洗涤晶体，真空干燥得到4-异丙基-3-甲氧基-苯胺的盐酸盐(7.6g，60％)。
步骤5.5-异丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将4-异丙基-3-甲氧基-苯胺盐酸盐(3.1g，19mmol)冷却至-5℃(冰/甲醇浴)，滴加8ml水和5ml浓盐酸的混合物。搅拌该反应混合物5分钟，历经10分钟滴加亚硝酸钠(1.42g，21mmol)在3mL水中的溶液。搅拌所述反应混合物45分钟，加入乙酸钠(1.3g，16mmol)。在另一个烧瓶中向α-乙酰乙酸乙酯(3.26g，21mmol)在15mL无水乙醇中的混合物中边搅拌边加入3mL的KOH(1.2g，21mmol)水溶液，随后加入冰(10g)。将该混合物加入到重氮盐中，0℃下搅拌反应混合物3.5小时，并将反应混合物在-10℃下保存16小时，随后用EtOAC萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到液体残余物。在另一个烧瓶中将100mL的EtOH与22mL的乙酰氯缓慢混合，同时用冰浴冷却。将EtOH/乙酰氯溶液加热至70℃，历经10分钟通过吸管加入上述残余物。加热回流反应混合物2.5小时，冷却，减压蒸发得到浆体；用水(100mL)稀释并过滤。所得固体用水洗涤，用己烷研磨得到固体的5-异丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.7g，34％)。
步骤6.6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
采用实施例62中步骤5-9的方法，将5-异丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯转化为6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。质谱M+H＝370，M.P.为188.2℃。
将6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙 酯用氢氧化钾的乙醇溶液处理，转化成6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(91mg，76％).。质谱M+H＝342，M.P.＞300℃。
实施例65：5-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
步骤1.7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇
Figure S2006800405247D01361
在通入氩气并冷却至0℃的条件下，向装有4-氨基-2-异丙基-5-甲基-苯-1，3-二醇(450mg，2.5mmol)(Treib和Albrecht，Journal fuer PraktischeChemie(1961)，13，291-305)的烧瓶中依次加入原甲酸三乙酯(0.7mL，4.2mmol)、EtOH(4mL)和10％(v/v)的H2SO4/EtOH溶液(40μL)。将反应液缓慢加热至RT，搅拌过夜，用饱和NaHCO3猝灭后浓缩。残余物分配在水和二氯甲烷中，合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩得到510mg的7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇。
步骤2.5-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
采用实施例2中步骤5-7的方法，将7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇转化为5-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。从EtOH/乙醚重结晶得到其盐酸盐。MS(M+H)：300。
实施例66：5-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
步骤1.7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇
Figure S2006800405247D01371
在通入氩气下并冷却至0℃的条件下，向装有4-氨基-2-异丙基-5-甲基-苯-1，3-二醇(250mg，1.4mmol)(Treibs和Albrecht，Journal fuer PraktischeChemie(1961)，13，291-305)的烧瓶中依次加入原甲酸三乙酯(0.53mL，4.2mmol)、MeOH(2.5mL)和10％(v/v)的H2SO4/MeOH溶液(25μL)。将反应液缓慢加热至RT，搅拌过夜，用饱和NaHCO3猝灭后浓缩。残余物分配在水和二氯甲烷中，将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩。经快速色谱纯化得到175mg的7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇。
步骤2.5-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01372
采用实施例2中步骤5-7的方法，将7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇转化为5-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。从EtOH/乙醚重结晶得到其盐酸盐。MS(M+H)：314，MP＞300℃。
实施例67：5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01373
向化合物5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.6g，4.0mmol)的DMF/MeOH(30mL/10mL)溶液中加入HF(48％水溶液，0.3mL，8.3mmol)。3分钟后加入间-氯过苯甲酸(80％，2.16g，10.0mmol)， 室温下搅拌所述混合物1小时。加入1N的冷NaOH水溶液，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(梯度：2％、5％、6％、8％MeOH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)得到黄色固体的5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧-嘧啶-2，4-二胺(0.2g，12％)。(M+H)＝417。
实施例68：5-(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01381
步骤1.(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈
将二碘二甲氧基苯(10mmol)溶于75mL的CH2Cl2，冷却至0℃。加入BBr3(1M的CH2Cl2溶液，1.1当量)。30分钟后将反应物分配在CH2Cl2 和水中，干燥有机层，蒸发浓缩。所得粗苯酚溶于60mL丙酮，用1.1当量的ClCH2CN和过量K2CO3处理。回流过夜后将反应混合物分配在乙醚和水中。经制备型薄层色谱纯化(1∶5EtOAc/己烷)，得到(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈，MS(M+H)＝416。
步骤2.5-(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800405247D01382
采用实施例21的步骤7的方法，将(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈转化为240mg的5-(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(m+H)＝484.9。
实施例69：制剂
下面的表中所示为配制用于不同途径给药的药物制剂。表中使用的“活 性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％(w/w)
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将所述成分混合并分装在胶囊中，每粒胶囊包含约100mg；一粒胶囊大约相当于一天的总剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％(w/w)
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)   1.0％
将所述成分混合并用溶剂如甲醇进行制粒。随后将该制剂干燥并用合适的压片机压制成片剂(每片含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
 成分   量
 活性化合物   1.0g
 富马酸   0.5g
 氯化钠   2.0g
 对羟苯甲酸甲酯   0.15g
 对羟苯甲酸丙酯   0.05g
 砂糖   25.5g
 山梨醇(70％的溶液)   12.85g
 硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)   1.0g
  调味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   足量至100mL
将所述成分混合制成用于口服的混悬剂。
肠胃外制剂
  成分   ％(w/w)
  活性成分   0.25g
  氯化钠   足量以达到等渗
  注射用水   100mL
将活性成分溶于一部分的注射用水中，边搅拌边加入足够量的氯化钠以使溶液达到等渗。用剩余的注射用水将所述溶液定量，经0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂
  成分   ％(w/w)
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将所述成分一起熔解后在蒸气浴中混合，倒入每粒栓剂总重量为2.5g的模具中。
局部给药制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  对羟苯甲酸甲酯   0.15
  对羟苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁羟茴醚)   0.01
  水   足量至100
将除水以外的所有成分混合并搅拌加热至约60℃。接着在约60℃下加入足够量的水，剧烈搅拌以使各成分乳化。随后加入足量的约100g的水。
鼻喷雾制剂
将含有约0.025-0.5％的活性化合物的水混悬液制成鼻喷雾制剂。所述制剂任选地含有下述无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH值。该鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵传递给药，每次操作通常递送约50-100微升的制剂。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。
实施例70：P2X3/P2X2/3 FLIPR(荧光成像读板仪)含量测定
将CHO-K1细胞采用克隆的大鼠P2X3或人类P2X2/3受体亚基转染，并在细胞培养瓶中传代。进行FLIPR实验前18-24小时后，将细胞自其培养瓶中释放，离心，再以2.5×105细胞/ml的浓度悬浮于营养培养基中。将该细胞以50,000细胞/孔的密度等分至黑壁96-孔板中，于37℃、5％CO2 中培养过夜。在进行实验的当天，将细胞用FLIPR缓冲液(不含钙-和镁的Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)洗涤。每孔中加入100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。染料加入并在37℃培养1小时后，将细胞用FB洗涤4次，每孔中最终FB为75μl/孔。将实验化合物(溶于DMSO，10mM，用FB进行系列稀释)或载体加至每孔(25μl的4X溶液)，于室温下平衡20分钟。然后将板置于FLIPR中，进行10秒钟的基线荧光测定(488nm激发，510-570nm发射)后，加入100μl/孔的激动剂或载体。激动剂为α，β-meATP的2X溶液，其最终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。激动剂加入后，以1秒的时间间隔再测定荧光2分钟。最后向FLIPR实验板的每个孔中加入离子霉素(5μM的终浓度)，以测定细胞活力和与染料结合的细胞溶质钙的最大荧光。 测定加入α，β-meATP(存在或不存在实验化合物)相应的峰的荧光强度，采用非线性回归方法绘制抑制曲线。使用一种标准的P2X拮抗剂PPADS作为阳性对照。
采用以上方法，本发明所述化合物表现出对P2X3受体的活性。例如，采用上述方法测定的化合物4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚的pIC50约为8.3。从表3可以看出，本发明化合物的R1为异丙基时与P2X3受体的亲和力优于R1为其他烷基取代基的类似化合物。
实施例71：哮喘和肺功能的体内测定
将BALb/cJ小鼠用标准免疫学方法免疫。简而言之，小鼠(N＝8/组)在第0天和第14天用在alum中的卵白蛋白(OVA；10μg)腹腔注射免疫。随后在第21和22天用气雾状的OVA(5％)刺激小鼠。从第20天起所有动物均接受赋形剂(p.o.)或本发明的化合物(100mg/kg p.o.)。
在第23天采用Buxco系统测量PenH对于乙酰胆碱气雾剂刺激的响应来评价肺功能。随后当研究结束时处死小鼠并采集血浆样本。
实施例72：容量诱导的膀胱收缩测定
雌性斯普拉格-道利鼠(200-300g)用乌拉坦麻醉(1.5g/kg，sc)。随后切开其气管，分别进行颈动脉和股静脉插管以测量血压和给药。对其进行剖腹术，将输尿管结扎并横切结扎的近端。将外侧尿道用丝线结扎，通过圆顶(doom)对膀胱进行插管，用于盐水输注和膀胱压力测定。
15-30分钟的稳定期后，以100μl/min的速率向膀胱中输注RT盐水，直到观察到出现持续的容量诱导的膀胱收缩(VIBC)。然后将输注速度降低至3-5μl/min，输入30分钟后，将膀胱引流排空，休息30分钟。所有随后的输注均与前面相似，除了降低输注速度后只输入15分钟而非30分钟。将该膀胱充盈和排空循环重复进行直到两次连续基线的阈容量(TV；开始第一次排尿膀胱收缩所需要的容量)的改变约小于10％，并且在降低输注速度后收缩频率为10分钟内收缩2次以内。一旦建立了可重现的TV和 VIBC，则排空膀胱，在开始进行下次预定输入前3分钟给予动物药物或载体(0.5ml/kg，i.v.)。
实施例73：福尔马林疼痛测定
雄性的斯普拉格-道利鼠(180-220g)置于单独的树脂玻璃圆筒中，使之适应试验环境30分钟。以5ml/kg的量皮下给予载体、药物或阳性对照(吗啡，2mg/kg)。给药15分钟后，采用26号针头将福尔马林(5％的50μl溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察福尔马林注射后的鼠爪。采用自动行为记时器由被设盲的观察者记录每只动物的伤害感受持续时间。每5分钟间隔分别记录舔后爪和振摇/提起后爪，共记录60分钟。在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间(秒)总量作为早期阶段的数据，而后期阶段的数据采自第15-40分钟内用于舔或摇的时间(秒)总量。收集血浆样品。
实施例74：结肠痛测定
成年雄性斯普拉格-道利鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)于动物养殖场中按照每笼1-2只进行圈养。腹膜内注射戊巴比妥钠(45mg/kg)进行深度麻醉。将电极置于腹外斜肌肌群中记录肌电图(EMG)。电极导联经皮下由颈部穿出。手术后，将大鼠分开饲养，在试验前使其恢复4-5天。
通过连接了软管的能够控制压力的7-8cm长的软乳胶气球进行充气使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过肛门插入结肠，将气球导管固定在尾根。将连接稳定压力的空气储库的螺旋阀门打开使得结直肠扩张(CRD)。控制结肠内压力，并通过压力控制仪器持续监测。大鼠的响应被量化为内脏运动的响应(VMR)，即腹部和后肢肌群的收缩。采用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对外斜肌收缩产生的EMG活动进行定量。每一次扩张试验持续60秒，在扩张前(基线)20秒、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG的活动进行定量。将基线以上的扩张期间记录数值的总数的增加值定义为响应。在任何处理前都获取了清醒、未麻醉的大鼠对 CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。
在急性内脏伤害模型和结肠超敏模型中评价了化合物对结肠扩张初期响应的效果，所述超敏模型是通过植入约6cm深的管饲针而向结肠内输入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行结肠内处理产生。试验组为每组8只大鼠。
急性内脏伤害感受：为了测定药物对于急性内脏伤害感知的效果，在建立基线响应后，给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)中的一种，对扩张的响应试验在随后的60-90分钟进行。
内脏超敏性：为了测定结肠内酵母多糖处理后药物或载体的效果，在基线响应建立后进行结肠内处理。给药前4小时评价对扩张的响应以确认超敏性的存在。在酵母多糖处理的大鼠中，酵母多糖处理4小时后向所述大鼠给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)其中之一，对扩张的响应试验在随后的60-90分钟进行。
上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员可以理解，在不违背本发明真实精神和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等价替换。另外，可以进行多种修改，以使具体的情况、材料、物质的组合、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观精神和范围。所有的此类修改均应包含在本申请所附权利要求的范围内。

Claims (3)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂调节的呼吸系统疾病的药物中的用途，
Figure FSB00000487586500011
其中：
X为-O-；
Y为-NRdRe，其中Rd和Re都为氢；
D不存在；
R1为C1-C6烷基；
R2为氢；
R3为C1-C6烷氧基或羟基；
R4为卤素、-(CO)-Rf或-SO2-Rf，其中Rf为C1-C6烷基或氨基；
R5为氢；
R6为氢；
R7和R8都为氢；
其中所述呼吸系统疾病为选自慢性阻塞性肺病、哮喘和支气管痉挛的呼吸系统疾病。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的化合物为式(VI)的化合物：
Figure FSB00000487586500021
其中：
R3为C1-C6烷氧基或羟基；
R4为卤素、-(CO)-Rf或-SO2-Rf，其中Rf为C1-C6烷基或氨基；
R7和R8都为氢；且
Rd和Re都为氢。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的化合物选自：
4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚；
1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮；
5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺；和
5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺。
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