CN101400335A - 用于cns病症的治疗剂的稳定制剂的中枢给药 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多种CNS活性药物的中枢给药的组合物、方法和/或装置。在一些特定的实施方案中,鞘内给药对于降低CNS药物的全身浓度从而降低副作用毒性是有利的,同时使得活性药物更有效地递送到作用部位,同时降低了递送给个体的剂量。在一些特定的实施方案中,ICV递送可以用于以前已经证明通过CNS药物的全身给药难以治疗的患者(在一些情况中是由于全身的副作用而难以治疗),或者其症状足够严重到需要进行更有攻击性的治疗干预的患者。ICV给药不仅使全身浓度降低,还在CNS内获得了更高的治疗有效浓度。
Description
相关申请
本申请要求于2006年1月17日提交的美国临时申请号60/759,821和于2006年9月13日提交的美国临时申请号60/825,547的优先权,其全部内容特此引入本文作为参考用于所有目的。
技术领域
本发明涉及药物组合物和使用方法,更特别是涉及被特定配制用于中枢给药的药物组合物。
发明背景
腰部连续鞘内治疗已经被常规地和频繁地使用了十多年。自从二十世纪八十年代以来,在美国有超过50,000名儿童和成人患者用这种方式来治疗疼痛、痉挛状态,并在很有限的程度上用于治疗瘤形成(参见国际互联网网页medtronic.com/neuro/paintherapies/pain_treatment ladder/drug_infusion/dmg_dmg_deliv.html)。通过许多销售商可以商购获得集成的导管和电脑化的泵递送系统,并且有一些新的微注射系统正在开发中。主要的销售商是Medtronic,其销售常规使用的Synchromed-II系统。
用于医学上顽固性疼痛患者的小脑上鞘内给药的最新报道报告了进行这类治疗的大多数患者对鞘内药物疗法有响应,但是他们对外周药物疗法没有响应。用于疼痛和痉挛状态的可使用的电脑化泵和导管装置通过腰椎穿刺手术植入,并在皮下置于腹部。因为疼痛和痉挛状态的长期性,该装置被长期植入并且期望在合适的位置保持多年。由于每3个月才需要补充一次,并且电脑化的泵使其可以采用复杂的给药选项,所以这种电脑化递送为患者提供了额外的益处。
在各病例基础上,多年来一直采用单-或多-剂量鞘内颅注射,由神经外科医师用Ommaya贮器和心室内导管注射溶于生理盐水或中性pH的等效载体中的抗真菌剂和抗细菌剂来治疗CNS感染。
目前用于长期脊柱鞘内药物递送的药物包括芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、吗啡、巴氯芬、Ziconitide、可乐定和布比卡因,以及一些正在研究的包括加巴喷丁和BDNF在内的药物(Anderson等人,1999.Paice等人,1996,Levy R 1997)。所有这些药物都是水溶性的,在中性pH下呈递并且混合在不含缓冲剂或增溶剂的等张盐中。虽然化疗剂(包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤)和抗微生物剂(包括两性霉素B)已经被间歇应用,但是没有药物被特定批准用于ICV使用(Pickering等人,1978)。对于向脑室中的递送而言,目前的胃肠外制剂并未考虑在安全地溶解和稳定疏水性化合物方面的特殊要求。
精神分裂症是一种使人显著丧失能力的疾病,其经常不能得到有效治疗。精神分裂症治疗无效的主要原因之一是目前使用的现有技术条件下的抗精神病药有显著缺点。药物的副作用、难以达到治疗剂量和患者依从性的问题导致了治疗无效。通过长达二十年随访的前瞻性研究已经证明,50-70%的精神分裂症患者具有持续和长期的治疗过程,但是这些患者中仅有20-30%能够稍微正常的生活(Fleischhaker等人,2005,Walker等人,2004)。难以改善生活使得高达50%的患者试图自杀。5.6%-13%的精神分裂症患者会死于自杀(Marts 1992,Caldwell等人,1992,Levin 2005)。
估计美国精神分裂症2002年的总费用为627亿美元,其中227亿以上是直接的医疗保健的费用(门诊病人70亿美元,药物50亿美元,住院病人28亿美元,长期护理80亿美元)(Wu等人,2005)。在限制因素中,口服和肌内治疗因为显著的全身副作用而被限制了克服目前药物疗法效力问题的能力。
尽管仅占人口的1%(约220万美国人),但是患有精神分裂症的人占到完全和永久残疾人口的10%(综述于Rupp和Keith 1993,Narrow 1998)。每人用于精神分裂症的医疗护理和医疗补助费用高于成年人一生中非精神病的医学病症的费用(Bartels等人,2003)。根据美国国立精神卫生研究所资助的流行病学聚集区域(ECA)的研究,精神分裂症的终生患病率为人口的1.3%。精神分裂症是一种主要特征为独立性降低、神经系统功能降低和深受痛苦的变性疾病。一般估计,目前仅有约10%-15%的精神分裂症患者还能维持任何类型的全职工作(Wu等人,2005)。精神分裂症在执行功能、次级语言记忆(verbal memory)、即时语言记忆和警觉性方面的主要缺陷导致社会活动、解决问题和日常活动的困难(Compi等人,1988,Harding等人,1987,Klonoff等人,1970)。
现有技术中的抗精神病药以口服和长效的肌内(IM)形式被施用,包括较新的非典型的抗精神病药和较早的典型抗精神病药。氯氮平是最有效的口服非典型抗精神病药之一,其在治疗顽固性精神分裂症中对阳性和阴性症状都能产生良好的改善,并且减少患者自杀的风险(Reid等人,1998,Volvavka等人,2002,Azorin等人,2001,Buchanan等人,1998,Iqbal等人,2003))。不幸地是,氯氮平具有1%的粒细胞缺乏症发病率和3%的中性粒细胞减少症发病率(Atkin等人,1996,Alvir等人,1993),这种全身施用的潜在致死作用了限制氯氮平的应用。因为氯氮平的良好功效,降低氯氮平的毒性将使其成为广泛用于治疗顽固性精神分裂症患者的高效药物。
氯氮平一天施用两次,具有广泛的首过代谢作用,其产生功效的剂量随着时间缓慢升高。已经对氯氮平在治疗顽固性精神分裂症方面的功效进行了充分研究,与其它典型和非典型的抗精神病药相比,其是一种优秀的药物。已经发现氯氮平在治疗致残的阴性症状(包括结构破坏、认识迟钝和社会活动)中表现优秀(Volvavka等人,2002,Azorin等人,2001,Buchanan等人,1998)。氯氮平在顽固性精神分裂症的治疗中表现优秀。80%的从氯氮平转用其它非典型性抗精神病药的患者将复发精神病(Buchanan等人,1998)。氯氮平比其它药物更好地防止精神分裂症患者的攻击性和自杀(Reid等人,1998,Volvavka等人,2002,Azorin等人,2001,Buchanan等人,1998,Iqbal等人,2003)。氯氮平通过将平均相对风险降低3至最多15而减少自杀行为的相对风险。尽管其有效,但是17%的患者由于全身副作用而中止使用氯氮平(Iqbal等人,2003),所述的副作用包括血液学作用(粒细胞缺乏、嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多、血小板增多和急性白血病)、心血管作用(心肌炎、心肌病、深部静脉血栓形成和直立性低血压)、代谢作用(体重增加、糖尿病)以及胃肠系统的并发症(参见继发于便秘、中毒性肝炎和胰腺炎的死亡报道,Iqbal等人,2003)。尽管有侵入性的监测技术,但是在1996年之前已经有464名患者发生了粒细胞缺乏症,并且这些患者中有13人死亡(Iqbal等人,2003)。
用于精神分裂症的典型和非典型抗精神病药都有许多显著的副作用,包括运动障碍、低血压(典型的)和糖尿病(非典型的)。其它显著的问题包括对口服精神分裂症药的依从性极差。由于在注射后不能停止用药,即需要“恒定给药”,并且还具有显著的全身副作用,肌内制剂(包括用于非典型精神病的利培酮和奥氮平和用于典型精神病的氟哌啶醇)也受到限制。正在研制的透皮系统可以改善依从性、消除肌内注射的疼痛并且有可能允许突然停止施用,但是仍然受到恒定给药和未显著改变的副作用的限制。副作用是抗精神病药给药方面最重要的问题,这是因为副作用能够导致患者死亡(例如,由奥氮平造成的骨髓衰竭)和患者疾病(例如肝毒性和心脏传导缺陷)。
本发明提供了中枢递送用于中枢神经系统病症(包括精神分裂症和癫痫)的治疗剂的方法、组合物和装置。有关精神分裂症和用于治疗精神分裂症的治疗剂的讨论是举例性的,并非旨在限制本发明,其非限制性地包括治疗其它CNS病症的方法、组合物和装置。
发明概述
为了满足所述需求和其它需求,本文提供了稳定的药物组合物及其用途。
更具体而言,本发明涉及用于鞘内递送治疗中枢神经系统(CNS)病症的稳定治疗剂的方法、组合物和装置,所述病症包括但不限于阿尔茨海默病、痴呆、焦虑、精神分裂症、疼痛、药物成瘾、双相情感障碍、焦虑、严重抑郁障碍(MDD)、抑郁、睡眠障碍、脑炎、多发性硬化、闭合性头部外伤、帕金森病、脑肿瘤和癫痫。
在某些实施方案中,用于稳定的治疗剂的组合物可以包含任何已知的CNS-活性治疗剂。可以将所述组合物设计为用于溶解和稳定治疗剂以便长期储存在例如鞘内递送装置的液体贮器中的形式。
根据本发明的某些方面,鞘内递送装置可以包括泵、液体贮器、监测系统、可编程的控制系统、鞘内导管、电池和/或本领域内已知的其它元件。
在本发明的其他方面,提供了用于中枢施用,例如鞘内施用CNS活性治疗剂的方法。该类方法可包括向需要其的个体中枢施用稳定的组合物。在某些实施方案中,所述方法可包括:获得CNS活性药物的稳定的组合物,将稳定的组合物储存在鞘内递送装置中,以及按预定的时间间隔鞘内递送计量量的活性药物。在某些实施方案中,鞘内递送对于已经发现用CNS活性药物进行标准的全身给药难以治疗的患者特别有效。在一些更特别的实施方案中,进行两种或多种标准的全身治疗失败的患者、或其病症严重到需要比标准的全身治疗更强的治疗的患者可以通过鞘内递送获益。
本发明的这些方面和其他方面对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图简述
图1说明了在不同的溶解促进剂存在下,氯氮平在生理pH下的溶解度。
图2说明了在不同的环糊精:氯氮平摩尔比值下,氯氮平的增溶作用。
图3A-3B说明了在环糊精中氯氮平的毒性数据。
图4A-4B说明了ICV施用0.5μg氯氮平的作用。
图5A-5B说明了ICV施用1μg氯氮平的作用。
图6A-6B说明了ICV施用0.5μg昂丹司琼的作用。
图7A-7F、8A-8B、9A-9B、10A-10B、11A-11B和12说明了ICV施用多种抗抑郁剂和作为对照的环糊精的作用。
发明详述
在某些方面,本发明涉及组合物和方法,其包括对治疗中枢神经系统(CNS)病症和障碍有活性的药物,该药物特别适合经由脑脊液(CSF)进行递送。此外,在某些实施方案中,所述组合物和方法对医学上顽固性患者的治疗令人惊奇地有效。
根据本发明的实施方案,已经发现了所需的配制用于中枢给药的CNS活性治疗剂的组合物,所述活性药物通过例如鞘内递送装置以相对较高的浓度进行给药,以使较小的注射体积就足以在CSF内达到治疗药物水平。
在另一些实施方案中,已经发现当CNS活性治疗剂进行中枢给药时,可以使用令人惊奇的小剂量。更具体而言,根据本发明的某些实施方案(根据啮齿类动物模型的剂量和已知的小鼠相对于人的等效性),按mg/kg的剂量计,观察到多达1:600的ICV相对于口服的等效剂量,和1:125的ICV相对于IV的等效性。这些小的剂量在毒性、副作用、给药方案、患者依从性等治疗结果上显示出明显的优势。
A.药物组合物:
一方面涉及适合于中枢给药、特别是长期或慢性中枢给药,例如使用可植入的鞘内泵进行施用的CNS活性治疗剂的药物组合物。在药物科学中,用于中枢给药、特别是长期或慢性中枢给药的组合物的开发以前一直是相对来说未经探索的领域。
在某些方面,本发明的药物组合物使得可以以比全身给药通常所用浓度更高的剂量浓度来配制CNS活性治疗剂。如下文更详细描述的那样,在某些实施方案中,本发明的组合物提供了在中枢给药期间的条件下、特别是在长期中枢给药的条件下最高的溶解度和稳定性。在此方面,已经发现根据本发明的某些实施方案和方面,与全身给药途径相比,当通过中枢给药途径进行施用时,适合于以较高剂量浓度进行应用而不增加毒性风险。在其它一些实施方案和方面中已经发现,与全身给药相比,达到同样作用的中枢给药所需的本发明化合物的量显著较低。
1.CNS活性治疗剂的实例
在本发明中可以使用治疗或预防CNS疾病或病症的任何适宜的活性药物。该类活性药物的非限制性的实例包括:作用于GABA系统、钠通道和/或钙通道,并且在双相情感障碍和闭合性头部外伤范围内同样有效的抗癫痫药;充当烟碱型的直接或间接激动剂或多巴胺拮抗剂,并且在闭合性头部外伤和阿尔茨海默病范围内同样有效的抗精神病药;具有肾上腺素能和5-羟色胺能活性的抗抑郁和/或抗焦虑药,其对进食障碍和行为障碍也有效,等等。
可以按照本发明进行配制和中枢施用的CNS活性治疗剂(在此也被称为“活性药物”)非限制性地包括:氯氮平、非尔氨酯(非尔氨酯制剂)、腺苷(及其类似物,例如a1和a2激动剂、a1和a2类似物的激动剂等)、苯妥英、利必通、苯巴比妥、乙琥胺、异卡波肼、卡马西平、丙戊酸、普洛加胺、氯氮卓、伊托巴布(Etobarb)、奥沙西泮、阿普唑仑、溴西泮、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、夸西泮、普拉西泮、替马西泮、三唑仑、硝西泮、卡马西平、羟嗪、奥卡西平、乙琥胺、拉莫三嗪、锂、奥氮平、利培酮、思瑞康、阿立哌唑、齐拉西酮、氯氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、硫利达嗪、氯丙嗪、盐酸吗茚酮、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、氯丙咪嗪、洛沙平、硫利哒嗪、替沃噻吨、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、任何其它已知的抗精神病药,溴隐亭、左旋多巴、唑尼沙胺、美沙酮、丁丙诺啡、硫酸吗啡注射剂、可乐定、氯拉卓酸、地西泮、替马西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、氟西泮、氯硝西泮、三唑仑、利眠宁、阿普唑仑、马来酸氟伏沙明(Luvox)、帕罗西汀、氟西汀、阿米替林、盐酸安非他酮(nortryptiline)、地昔帕明、金刚烷胺、水杨酸、布洛芬、扑热息痛、柳氮磺吡啶、地塞米松、二氢异雄酮、地塞米松/泼尼松龙、甲泼尼龙(methylprestone)、其它已知的甾族化合物,咖啡因、可卡因、苯丙胺类、纳洛酮、甲氨蝶呤、5-FU、甲泼尼龙、阿糖胞苷、其它已知的癌症化疗剂、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁和任何已知的抗焦虑药,其可药用的盐、酯和酸,以及它们的组合。
在下表中显示了其它活性药物,以及用于选择适宜的溶解促进剂和/或稳定赋形剂的某些物理性质。正如本领域技术人员通常所理解的那样,活性药物的列表包括其可药用的盐、酯和酸。
还意欲包括活性药物(包括有效治疗继发的适应征、并发症或状况的第二活性药物)的组合。例如,已知奥氮平增加体重,添加少量ICV兴奋剂(例如苯丙胺)将抵销患者的增重。此外,加入别嘌呤醇(其被认为与腺苷增加和抗精神病药活性有关)或者直接将腺苷加入氯氮平,可以降低抗精神病活性。但是本发明并不受其限制,并且可以使用本领域已知的任何适宜的协同或共同治疗。
在一些实施方案中,活性药物在酸性或碱性pH下可以表现出稳定性和/或溶解度的增加,并且可以以该类形式进行中枢给药。在另一些实施方案中,可以优选对于中枢给药而言生理学适宜的pH(例如约为pH7.2-7.4)。但是,对于许多活性药物而言,滴定至生理pH可能引起溶解度和/或稳定性方面的问题。因此,在一些情况中可以优选开发含水制剂,其中将活性药物与溶解促进剂或稳定赋形剂在生理学适宜的pH下进行配制。如果需要滴定,则可以使用药学领域已知的任何适宜的缓冲剂(例如磷酸盐、醋酸盐、甘氨酸、柠檬酸盐、咪唑、TRIS、MES、MOPS)。
此外,可能希望维持生理学等渗性。例如,在某些实施方案中,可能希望渗透压范围为约100至约1000mmol/kg,更特别是约280至约320mmol/kg。可以使用药学领域已知的任何调节渗透压的适宜方式,例如用NaCl进行调节。
根据本发明的某些方面,药物组合物被设计为在CSF中和用于向CSF长期施用的条件下使溶解度和稳定性最大化。就此而言,根据本发明已经发现,脂溶性药物的最大水溶性与其有效浓度密切相关。例如,在某些实施方案中,例如当活性药物是非尔氨酯或卡马西平时,制剂中的浓度必须提高至水溶解度限度的五倍,以便在大鼠脑室中达到治疗浓度。对于更多水溶性药物而言,本发明已经发现在CSF中张力或粘度的上限是最大可能浓度。例如,丙戊酸盐可以溶解至高达治疗浓度50倍的水平,但是该溶液变成高渗溶液。
2.溶解促进剂
根据本发明的某些实施方案,还发现在生理学的pH和张力下在水溶液中配制活性药物特别有利。但是,为了给该组合物提供足够的溶解度,可能需要任选地使用溶解促进剂。
在不受到任何理论限制的条件下,在某些方面,溶解促进剂可以利用其两亲的特点来增加活性药物在水中的溶解度。正如本领域技术人员通常理解的那样,本发明可以使用许多既具有非极性部分又具有亲水部分的溶解促进剂。已知目前在胃肠外制剂中所用的溶解促进剂在全身施用时相对无毒。但是,具有较强疏水性的两亲性物质可能会与细胞膜相互作用并产生毒性效应。因此,在不受到理论限制的情况下,在本发明的某些实施方案中也可能优选具有最小疏水性的溶解促进剂,由此该物质在长期中枢给药期间将耐受良好。
除了将所用增溶剂的疏水性最小化外,如果溶解促进剂容易在细胞环境中降解,还能够降低长期中枢给药期间的毒性。细胞降解化合物的能力阻止了其在长期给药期间化合物的积聚。最终,溶解促进剂可以任选地包含有助于降低毒性的化学上不稳定的酯和醚键,从而阻止长期中枢给药期间显著的细胞积聚。
在此方面,根据本发明的某些实施方案,溶解促进剂可以选自环糊精,例如β-羟丙基-环糊精、磺基丁基-醚-β环糊精等。之前的一些研究符合这种假设并且报道了当鞘内施用β环糊精时检测不到毒性(Yaksh等人,1991;Jang等人,1992)。
在另一些实施方案中,溶解促进剂可以选自蔗糖酯类。该类物质是由通过非常不稳定的酯键相连的两种良性组分(蔗糖和脂肪酸)形成的。虽然从毒性角度来看容易降解的键是有益的,但是溶解促进剂应当足够稳定,以维持其在所需使用条件下(例如处于可植入的鞘内装置中,在无细胞环境中,在长期中枢给药的持续时间内)使活性药物增溶的能力。
通常,本发明的某些实施方案可以通过将所需量(可以为治疗有效量)的所需活性药物配制到适宜的溶解促进剂中来制备。溶解促进剂非限制性地包括例如环糊精类、辛基葡糖苷、普流尼克F-68、吐温20、蔗糖酯类、甘油、乙二醇、醇类、丙二醇、羧甲基纤维素、Solutol及其混合物等。其它溶解促进剂非限制性地包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、精氨酸、脯氨酸、甜菜碱、聚氨基酸类、肽类、核苷酸类、山梨醇、十二烷基硫酸钠(SDS)、糖酯类、其它表面活性药物、其它去污剂类和普流尼克类,以及它们的混合物。或者,可以使用稳定的多相体系来安全地溶解用于鞘内递送的治疗剂(例如脂质体、微/纳乳剂、纳粒子、树枝状聚合物(dendrimers)、微/纳球)。
可以使用足以将目的活性药物增溶至所需浓度的任何适宜量的溶解促进剂。在某些实施方案中,可以使用摩尔比值为约0.5:1至约1:10、特别是约1:1至约1:5、更特别是1:1至约1:2的活性药物与溶解促进剂,以获得足以达到所需浓度的活性药物溶解度。
3.稳定赋形剂
除溶解度外,活性药物在所述组合物中还必须足够稳定,能经受水解和氧化降解,以便在中枢给药期间维持生物学活性。虽然活性药物注射到CSF后在常规施用期间通常具有所观察到的治疗作用,但是在中枢给药之前,药物在组合物中的稳定性也很重要。为此,在某些实施方案中,本发明的化合物可以进一步包括稳定赋形剂和缓冲剂。
考虑到氧化代表了一种常见的降解途径,在某些方面,可以将本发明的组合物除氧(例如通过用氮气饱和来除氧),以使活性氧(其在储存期间将降解活性药物)的形成最小化。另一种方法是确保该制剂被储存在不透光的容器中,从而将光诱导的降解最小化。显然,除氧和避光在设计用于长期中枢给药的装置中都可以容易地实现。此外,根据本发明的某些方面,还可以任选地使用稳定赋形剂来例如阻止或减缓氧化降解和/或活性药物的水解。例如,可以用维生素E、甲硫氨酸、螯合剂和甘露醇来减少氧化降解。由于许多降解反应的速率是pH依赖性的,因此该类制剂可以包括本领域已知的任何适宜的缓冲剂(例如磷酸盐、醋酸盐、甘氨酸、柠檬酸盐、咪唑、TRIS、MES、MOPS)。
用于本文所述组合物中的稳定赋形剂包括任何用来增强本发明组合物中活性药物的物理稳定性和/或化学稳定性的可药用组分。本文所述的药物组合物可以包括一种或多种稳定赋形剂,并且各赋形剂可以具有一种或多种稳定功能。
在一方面,稳定赋形剂可以用来稳定活性药物对抗化学降解例如氧化、脱酰胺、脱氨基或水解作用。就此而言,所述稳定赋形剂可以任选地选自抗氧化剂,例如抗坏血酸(维生素C)、维生素E、生育酚偶联物、琥珀酸生育酚、PEG化的琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚的Tris盐、Trolox、甘露醇、蔗糖、植酸、二巯基丙醇或谷胱甘肽。
4.增强渗透的赋形剂
本发明的组合物还可以包括任选的增强渗透的赋形剂。该类增强渗透的赋形剂可以包括任何能将活性药物保持在CSF中或者能将活性药物在CSF中的停留时间最大化的本领域已知的可药用赋形剂。在某些方面,该类赋形剂可以发挥降低耐药性的作用。例如,增强渗透的赋形剂可以发挥避免、结合或者屏蔽糖蛋白泵的作用,所述糖蛋白泵担负了从CSF中清除活性药物的功能。也可以使用任何能将活性药物保持在CSF中或者将CSF中的停留时间最大化的适宜赋形剂。
5.组合物实例
在某些实施方案中,活性药物可以是氯氮平、非尔氨酯制剂、腺苷(及其类似物,例如a1和a2激动剂、a1和a2类似物的激动剂等)、利必通、布美他尼、丙戊酸盐或卡马西平(或其组合),并且可以通过在制剂中包含各种任选的增溶剂/稳定赋形剂来使其溶解于pH7.4的盐水中。在某些实施方案中,该类活性药物的组合物在生理学温度下(例如约37℃)保留在溶液中并维持化学完整性(例如低于约10%、低于约5%、低于约2%的降解等)至少三个月,从而提供了根据本发明某些方面用于长期中枢给药的适宜制剂。
作为非限制性的实例,可以用质谱法在模拟长期中枢给药的条件下评价活性药物在所述组合物中的化学稳定性。作为非限制性的实例,所述的条件包括例如在约37℃、在生理学pH下至少约3个月、至少约4个约、至少约5个月、至少约6个月等。
B.中枢给药
本发明的另一个方面涉及治疗CNS相关疾病和病症的中枢给药。在不受到理论限制的条件下,已经发现本发明的中枢给药,例如局部递送到脑脊液(CSF)、脑室等提供了例如改善生物利用度、降低全身毒性、改善患者顺从性和促进了复杂的施用方案。可以使用本领域已知的任何适宜的中枢给药方式,例如鞘内递送、鞘内(施用到包含脑脊液的空间中),包括脊柱或腰椎递送到蛛网膜下隙中;颅内递送(施用到脑实质中);脑室内(ICV)递送(施用到脑室中)等。
该中枢给药可以是急性或长期的,并且可以通过注射、输注、泵、可植入的泵等来进行。在某些优选的实施方案中,中枢给药通过用于长期给药的可植入泵例如ICV或蛛网膜下的递送装置进行。可以使用的装置非限制性地包括美国专利公开号2004/0133184中所公开的装置,其被引入本文作为参考。
在此方面,对于长期脊柱施用的阿片剂而言,显而易见的优点包括可局部施用于该药物在其中发挥作用的脊髓区域中、改善这些药物的生物利用度以及帮助治疗上困难的药物进入适宜的脊髓活性区域的能力(Yaksh等人,1999)。还发现这些优点和其它优点也适用于本发明CNS活性治疗剂的长期中枢给药。
作为背景资料,从二十世纪七十年代以来的一系列实验中,将药物进行ICV施用和急性施用到脊椎轴中。将小分子(氨基酸、化疗剂和核酸类似物)进行ICV注射和将止痛药注射到脊柱中。从这些研究获得的主要结果是化合物结构的疏水性程度可预计到当药物被直接施用到CSF中时中枢神经系统实质中的阿片剂活性药物的生物分布(分布量和分布速率)。(Balis等人,2000,Blasberg等人,1975,Ghersi-Egea等人,1996,Grossman等人,1989,Herz等人,1970,Kessler等人,1976)。随后的经验支持了这些最初的认识,并且为脊柱用药的广泛试验和研制提供了基础。此外,还建立了对药物向脑中渗透的速度和距离进行定量的方法(Blasberg等人,1975,1977,Collins等人,1983),它是用于了解有多少药物进入到目的组织的“渗透系数”的基础。
在这些药物如何渗透到脑中和以何种速率进行渗透方面,有关人的ICV施用药物方面的数据有限(Campbell等人,1988,Urca等人,1983)。其它药物的临床经验一直局限于主要用于感染的间歇性的单次推注(Pickering等人,1978)。但是,根据本发明的某些实施方案,发现长期ICV给药具有良好的治疗结果。
根据本发明的某些方面,使用一些方法通过中枢给药可以最大程度地在中枢神经系统中达到药物功效。首先,与施用到脊椎相比,某些CNS活性治疗剂理论上可能更适于施用到脑室或小脑延髓池中。例如,与通过脊椎管施用(其对于某些类型的慢性疼痛和痉挛状态而言可能更好)相比,抗抑郁药、抗癫痫药和抗精神病药可能需要在颅中更多地接触脑。其次,某些疾病和疾病状态通过更严密地控制CSF递送的施用方案将获得最大的益处。一个实例是帕金森病可能在具有休药期的情况下通过一天多次施用而获益。另一个实例是癫痫,在这种情况中,在睡醒前给予活性药物将消除患者在早晨醒来时发生的癫痫发作。在月经期具有癫痫发作的女性可以在其周期附近5-7天给予比该月的其余时间更高水平的药物,以使药物的功效最大化。一些药物通过腰椎施用时也可以适当地起作用,但是相对于应用到小脑延髓池而言,其功效的降低将逐渐增加。
对于脑液施用而言,给药策略还将结合各种用于开始治疗、终止治疗、转换治疗和响应不同患者状态的方法。可以通过对计算机程序和/或算法进行手动调节来选择这些不同的给药策略。开始治疗的不同方法包括快速开始、中速开始或缓慢开始。由于诸如中枢副作用的特点(其可能需要较缓慢地荷载(例如用喹硫平进行镇静))等问题,可能必需改变开始的施用方式,或者急性自杀倾向可能需要迅速开始(例如用于自杀的双相情感障碍患者的非典型抗精神病药)。因为可能需要较缓慢地负载(例如用喹硫平进行镇静)的中枢副作用特点或者急性自杀倾向的患者可能需要迅速开始(例如用于自杀的双相情感障碍患者的非典型抗精神病药),所以使用这种方法的患者可能不同。前一句使人困惑。根据副作用问题和患者安全性,患者可能需要进行快速或缓慢的药物减量(taper)。进行快速减量的原因包括对药物产生变态反应或与另一项开始的治疗交叉减量。缓慢减量的一个原因可能是调节由快速停药造成的癫痫发作。启动特定治疗方法的某些原因可能是癫痫发作,在这种情况下家属或患者可能希望对先兆或进行中的癫痫发作给予额外的剂量,此时应适当应用药物的额外剂量。迟发性运动障碍是一种副作用综合征,其被认为与多巴胺受体结合高于70%有关,而在结合高于60%时具有抗精神病的功效,因此在60-70%的受体结合之间出现了稳定态。这种受体结合的范围在其它CNS疾病中可能也很重要。
用于脊髓液注射的药物的手动或编程给药方式或方法的实例包括:晚间施用,在睡醒前施用,一个月一周、一天三次增加施用,连续施用,推注施用,减量施用,按需施用,由医师、供给者、患者或家庭反馈施用。可以使用这些方式或方法的临床方案包括慢性病、疾病加重、需要抑制治疗、需要复发治疗或者治疗如躁狂状态、癫痫发作频率增加或自杀企图增加。
由于直接施用和更多变化的药物施用方式,因此向CNS局部递送产生的毒性更复杂。其在药物起效后立即出现。首要概念是与药物水平有关的概念。抗精神病药是这种问题的一个实例,在患者群体中,造成受体占据率高于85%的药物水平诱导了药物副作用,高于65%的占据水平诱导了有益的作用。该问题的解决方法是使用计算机编程来确定在其治疗窗内的精确施用剂量。这种量可以通过临床反应和陈诉、电生理试验如EEG、EP或MEG,或者通过扫描如MRI和PET扫描来确定。
长期施用的另一个问题是在整个施用中药物的毒性积聚。一个实例是化疗药甲氨蝶呤,如果随着时间的流逝给予过多药物,其可造成严重的和可能致死的神经胶质细胞方面的改变。解决方法包括通过严格限定给药期、降低剂量或可能采取休药期来限制所递送的药物总量。
毒理学方面出现的第三个问题是解决该药物及与其相伴的赋形剂的局部药物作用。施用到脑周围液体中的药物在脊髓上的液体中的毒性可能高于施用于脑室中的毒性。这方面的一个实例是在泵中可以以20%的浓度施用的赋形剂在脑室中可能被稀释1000倍,而在脊髓液中只能被稀释10倍,这是因为在脊髓区域(约100微升)中与在脑室(约7cc)中的体积相对不同。如果需要更大量的液体来进行更完全的稀释,则可以通过施用到脑室或小脑延髓池中来解决这种稀释问题。
局部药物作用的另一个方面是pH。可获得的数据表明,注射少量弱缓冲或未缓冲的极低pH的药物(pH2.0)是安全的。其中一个实例是氯氮平,其可在pH2.0下被溶解并被安全地注射到人脑室中。但是,一些最小缓冲的容量有利于维持泵贮器中pH依赖的溶解度。其是违反常规的,许多专家推测CSF内施用需要正常的pH。
为了制备施用于CSF中的药物,可以构建体外和体内毒理学实验。对于以CSF为基础的药物递送,最初的体外毒理学工作涉及检验药物/赋形剂组合是否会造成细胞死亡、氧化或其它代谢变化。理想的体外实验是用两种动物如大鼠和狗进行的。因为能施用至28天,所以对于初期试验来说大鼠较好,但其脑室的体积很小,因此与人脑室递送相比,进行的稀释较少。狗提供了通过植入导管和泵在动物体上进行90天药物试验的能力。
就此而言,根据某些实施方案已经发现,某些CNS-活性药物的活性基本上局限于CSF内的递送部位。Bernards等人(2006)研究了向脊柱CSF中进行的缓慢施用,发现疏水性和亲水性化合物都结合在药物施用的局部区域约1cm之内。此外,来自腰椎池的CSF流与来自小脑幕上的CSF流不同,其倾向于更慢,并且可能并不通过脑室或与幕上的CSF室平衡(Kroin等人,1993)。同样,在不希望受到理论限制的情况下,中枢给药递送装置可以有利地放置到所治疗的目标CNS病症或病症的治疗活性部位附近。
对应用氯氮平进行的精神分裂症治疗而言,海马、基底神经节和新皮质是在CNS中显示结合氯氮平的脑区域,并且其离腰椎池相对较远(Nordstrom等人,1995)。因此,在一个实施方案中,用氯氮平进行的精神分裂症治疗的中枢给药方式可以优选ICV施用。类似地,对于癫痫、MS等的治疗而言,中枢给药方式可以优选ICV施用。
C.使用方式
另一方面,提供了使用本文所述组合物的方法。该方法通常包括将本文所述的制剂中枢给药于需要其的个体。所述方法可以用于所述活性药物在其中有效的任何治疗或预防情况。该方法非限制性地包括治疗各种CNS病症,所述CNS病症非限制性地包括阿尔茨海默病、痴呆、焦虑、精神分裂症、疼痛、药物成瘾、双相情感障碍、焦虑、严重抑郁障碍(MDD)、抑郁、睡眠障碍、脑炎、多发性硬化(MS)、闭合性头部外伤、帕金森病、图雷特综合征、脑肿瘤和癫痫,或所公开活性药物的任何其它已知的应用。本发明的其它方面包括治疗和预防成瘾和相关病症以及肥胖症。
根据本文所公开的方法,药物组合物可以以任何本领域已知的方式进行中枢给药,从而使活性药物可以以有效量被个体或样本生物利用。例如,可以使用IT(鞘内)给药、脊柱给药、ICV(脑室内)等递送。在确定适宜的施用方法时通常要考虑所治疗的病症(例如疾病或病症)、病症(例如疾病或病症)的阶段、个体的舒适感以及本领域技术人员已知的其它因素。
可以在急性和/或长期基础上进行间歇给药或连续给药。进行连续给药可以使用可植入或可连接的鞘内泵的控制递送装置,如Medtronic公司所销售的装置。但是,可以使用本领域已知的任何可植入的控制递送装置。
某些实施方案涉及使用植入的导管泵系统进行至少一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、至少约六个月等的长期中枢给药,例如ICV给药。
在一个实施方案中,给药可以是预防性治疗,在诊断和观测到患者有处于特定疾病或病症风险的情况下(例如生活方式、遗传史、手术等)同时开始。或者,可以在出现与特定疾病或病症有关的症状后开始给药。
在一个实施方案中,本发明涉及对患有CNS病症或病症的患者进行的治疗,其包括中枢施用包含治疗所述CNS病症或病症的活性药物的组合物。在某些方面,将活性药物在预定的持续期内ICV施用,并且将该组合物配制为可以在预定的持续期内和使用状态下(例如生理pH、温度和/或张力等)维持溶解度和稳定性。该时期可以是例如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月等。此外,ICV施用可以通过可植入的鞘内泵来完成。在某些实施方案中,CNS病症或病症可以是例如癫痫、精神分裂症、焦虑、抑郁(或相关病症)、MS等。此外,活性药物可以是例如非尔氨酯制剂或腺苷(癫痫)、氯氮平(精神分裂症)、苯乙肼或腺苷(焦虑或抑郁)等。
在另一个实施方案中,本发明还涉及使用可植入的鞘内泵和使用重新配制的小分子来对多发性硬化症患者进行长期的慢性治疗和疾病控制,所述小分子包括所有非甾体化合物(其中一个实例是消炎痛)、所有甾体化合物(其中一个实例是泼尼松)、甲氨蝶呤、环孢菌素、环孢菌素A、吲哚美辛等。用于MS的药物治疗还可以对CNS病毒性脑炎进行慢性或急性治疗。
术语“有效量”是指用于治疗、改善、预防或消除已鉴定的CNS病症(例如疾病或病症)或具有可检测的治疗或预防作用的活性药物的量。例如可以通过化学标记物、抗原水平或者相对于可测量事件如发病率或死亡率的时间来检测所述作用。对于个体的精确有效量将取决于个体的体重、体型和健康;病症的性质和程度;以及所选择施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定的情况而言,可以通过该技术范围内的常规实验和临床医师的判断来确定有效量。
对于任何活性药物而言,可以首先用细胞培养试验,例如动物模型如大鼠或小鼠模型来估算有效量。还可以用动物模型来确定适宜浓度范围和给药途径。然后,可以用该类信息来确定对人给药的有效剂量和施用途径。
在某些实施方案中,作为非限制性的实例,在下表中提供了各种与CNS有关的情况和病症的ICV(动物)与口服(人)相比的有效日剂量的实例。所示的占口服剂量的百分比(%)是全身施用和中枢给药的有效剂量之间的差异指标,以及在中枢给药后对全身给药的影响(从而降低毒性等)。因此,在某些实施方案中,中枢给药的剂量范围可以为相应的全身给药剂量的约0.4%至约225%。
活性药物 | 啮齿动物ICV剂量(mg/kg) | 人口服的等效剂量(mg/kg) | 占口服剂量的百分比 | 功效 |
非尔氨酯 | 0.8242 | 20 | 0.4% | 有效阻断癫痫发作 |
阿糖腺苷* | 0.001336 | 0.1 | 1.3% | 有效阻断癫痫发作 |
拉莫三嗪片 | 0.00256 | 3.33 | 0.07% | 有效阻断癫痫发作 |
布美他尼 | 0.000364 | 0.033 | 1.1% | 有效阻断癫痫发作 |
丙戊酸盐 | 0.1442 | 1 | 14.4% | 有效阻断癫痫发作 |
卡马西平片 | 0.00888 | 6.66 | 0.13% | 有效阻断癫痫发作 |
氯米帕明 | 0.37 | 4.16 | 8.8% | 降低焦虑 |
苯乙肼 | 1.8 | 1.5 | 120% | 降低焦虑 |
氟西汀 | 0.74** | 0.33 | 224% | 降低焦虑 |
反苯环丙胺 | 0.0319** | 1 | 31.9% | 降低焦虑 |
氯氮平 | 0.040 | 7.5 | 0.5% | 改善小鼠感觉抑制缺陷的急性有效剂量 |
*该药物对人给药是通过IV而不是口服 **估算的有效剂量
为了评估本发明方法在精神分裂症治疗中的功效,可以用在下面实施例中进一步详细描述的DBA/2小鼠(Stevens等人,1996)作为精神分裂症感觉抑制缺陷的模型。就感觉抑制而言,DBA/2小鼠携带与精神分裂症相似的基因型和表型。小鼠的DBA/2和C3H种系的一些研究已经鉴定了在两种属之间位于α7受体中的限制性片段长度多态性(RFLP)(Stitzel等人,1996),其与来自精神分裂症患者的人CHRNA7中的多态性结果相似(Freedman等人,1997)。最近的研究已经证明了人(Leonard等人,2002)和DBA/2小鼠(Stitzel等人,2003)的α基因启动子区域中的多态性。推测在人和DBA/2小鼠基因编码中的这些多态性可能是精神分裂症患者(Breese等人,1997)和DBA/2小鼠(Stevens等人,1996)中所观察到的海马α7烟碱型受体数量减少约50%的基础。认为这类减少是观察到的感觉处理缺陷的基础(Freedman等人,1995;Stevens等人,1996)。
在某些实施方案中,可以用一些癫痫模型对癫痫进行评估,所述模型包括急性PTZ模型、颈动脉结扎术和红藻氨酸盐。我们用急性PTZ模型证明了癫痫发作阈值的改变。
在评估抑郁和焦虑的某些实施方案中,动物模型包括高架十字的开放式水迷宫实验。我们证明在高架十字开放臂和开放迷宫中时间的变化显示了重新配制的抗抑郁药和抗焦虑药的功效。该类行为方式通过进入高架十字迷宫开放臂的增加和在迷宫开放区域的中心区的活动增加,可以证明焦虑降低(Mechiel Korte和De Boer 2003;Crawley 1985)。开放区和高架十字迷宫都可以通过在给定时期内表现出移动距离增加来证明普通活动的增加,或者通过移动距离的减少来证明镇静作用。游泳槽可以通过挣扎逃离水中的行为增加来显示出绝望行为(被视为代表抑郁)的降低(Russig等人,2003)。
在某些实施方案中,可以用其它类型的模型系统来测定通过ICV施用的CNS活性药物的功效、稳定性、毒性和其它药理学或药代动力学性质。例如,可以通过使用压缩空气驱动的或受控的砝码撞击(New York冲击器),使暴露的动物脊髓损伤来模拟闭合性头部外伤和/或脊髓损伤,然后通过ICV施用各种活性药物。或者,还可以通过处理脊髓、大脑皮质挫伤、加速冲击或流体叩击来模拟这类损伤。
在另一些实施方案中,可以用实验性变应性脑脊髓炎(EAE)、佐剂性关节炎、鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)或小鼠肝炎病毒(MHV)感染来模拟多发性硬化。可以用中脑动脉闭塞来模拟中风。可以用利血平诱导的多巴胺耗竭、化学或电损伤或给予6-OHDA或MPTP来模拟帕金森病。已经表明MAO在帕金森病中起作用,我们证明了MAO可以在上述焦虑和抑郁模型中起作用。
在其他双相情感障碍的实施方案中,已经表明在临床上对精神分裂症有效的氯氮平同样对双相情感障碍有效。在已经陈述过的我们最初的精神分裂症数据中已经对其进行了检验。
可以用已知的转基因小鼠模型系统来模拟阿尔茨海默病。可以通过使用拮抗剂进行GABA能损害或用NMDA激动剂来模拟亨延顿舞蹈病。或者,可以将3-硝基丙酸施用于动物模型,产生永久的亨廷顿样病症。可以用DBA/2小鼠、遗传上有癫痫倾向的大鼠或沙土鼠的全身发作模型、最大电休克模型、简单顶骨癫痫发作模型,使用如惊厥药、青霉素、印防己毒素、Bicuculin、士的宁或红藻氨酸的微注射来模拟癫痫。慢性癫痫发作模型例如通过应用氢氧化铝、钴、钨或锌来建立。或者复杂的顶骨癫痫发作模型例如通过向海马中注射破伤风毒素来建立。
焦虑症的模型系统包括恐惧-加强的惊吓反射、冲突试验(在开放区中放置食品,Vogel冲突饮水实验)、高架十字迷宫、社会性相互作用或趋向/回避冲突的方式。可以用Porsolt(强迫)游泳、尾悬吊、嗅觉壶腹切除的大鼠、Flinders敏感大鼠、Fawn Hooded大鼠、习得依赖性或与母亲分离来模拟抑郁。可以用新目标的位置改变来模拟兴趣缺失。用于药物成瘾的模型系统包括任何慢性药物接触模型(吸入、连续灌注、重复注射、自主施用)。
在另一个实施方案中,本文所述的方法还包括鉴别需要治疗的个体,特别是通过CNS活性药物的标准全身给药难以治疗的个体。在一些更特别的实施方案中,使用两种或多种标准全身疗法无效的患者、或者其情况严重到与标准全身治疗相比需要更有攻击性的治疗的患者可以通过鞘内递送获益。可以用任何有效标准来确定可以从CNS活性药物的施用中获益的患者。例如,诊断CNS相关疾病和病症的方法以及鉴定具有形成这类病症风险的个体的方法在本领域中是众所周知的。这类方法可以包括临床试验、体检、私人面谈和家族史的评估。
为了帮助理解本发明,包括了下面的实施例。当然,不能将本文所述的实验视为对本发明进行特别的限制,并且在本领域技术人员能力范围内的现在已知或稍后建立的本发明的变通方法,也涵盖于本文所描述和下文所要求的本发明的范围之内。
实施例
借助下面的非限制性实施例对本发明进行更详细的说明,这些实施例用来更全面地解释本发明,而不是对本发明的范围进行限制。
实施例1.举例性的组合物
A.氯氮平
氯氮平是一种在水中“基本不溶”的有机化合物。根据本发明的某些方面,“基本不溶”包括以低于约0.01%的浓度溶解的物质。这种低溶解度可以由其在pH7.4下为1000的较高的辛醇/水分配系数反映出来(默克索引,2004)。这一比值表明氯氮平在pH7.4下,在有机溶剂(即辛醇)中的溶解度比在水中的溶解度高一千倍。但是,在酸性条件下其分配系数值显著降低(在pH2下为0.4),证明该药物可以在低pH下溶解。考虑到氯氮平具有两个可滴定的pKa为3.7和7.6的基团,酸性条件使该分子质子化和产生易溶于水的阳离子形式是并不奇怪的。因此,当将氯氮平加入到已经用HCl酸化的水中时,形成澄清的黄色溶液形式,其在400-800nm下具有最低的吸光度。通过逐渐加入NaOH稳定地增加氯氮平溶液的pH值,直至大约pH6.5时都对溶解度几乎没有影响。在接近中性pH时,氯氮平沉淀显著,由于存在不溶性药物颗粒,使得其在500nm下的吸光度急剧增加。
如图1所示,根据本发明的某些方面出乎意料地发现,在该溶液被滴定到高于中性pH时,聚乙二醇(PEG4000)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP 10K)不能阻止氯氮平沉淀。相反,即使在强碱性pH(≈11)下,环糊精和辛基葡糖苷也能阻止氯氮平沉淀,表明这两种化合物都可作为活性药物如氯氮平的有效的溶解促进剂。另一些实验表明在37℃下储存时,氯氮平在生理pH下仍然能保持至少两个月的溶解。根据图1,首先将氯氮平在pH≈3下溶解,然后将该溶液滴定至较高pH。浊度的急剧增加(如500nm下吸光度增强所示)表明氯氮平沉淀。注意到虽然聚乙二醇(PEG4600)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP 10K)在较高pH下对溶解度的影响很小,但是即使在强碱性pH下,环糊精和辛基葡糖苷也完全抑制了氯氮平沉淀。
此外,根据本发明的其它方面,发现增溶剂:活性药物的比例改变是研制可溶性制剂的结果导向参数。例如,图2显示了来自不同的环糊精:氯氮平摩尔比值实验的结果,并且证明3:1的比例是防止氯氮平在强碱性pH(≈11)下沉淀所必需的,但是较低的比例(2:1)可能能够在pH7.4下维持溶解度。根据图2,较高摩尔比的环糊精的存在逐渐抑制了氯氮平在高pH下的沉淀。虽然2:1的摩尔比在高达pH9.0时也足以抑制氯氮平沉淀,但是更高水平的环糊精能够在强碱性pH(>10.0)下完全抑制沉淀。
这些结果证明,利用胃肠外给药的药物制剂中常用的溶解促进剂(例如环糊精)可以容易地溶解氯氮平。由于其应用于胃肠外制剂中,所以认为当进行全身递送时这些物质至少相对无毒。吐温20和普流尼克F-68(其它常用的增溶剂)具有与环糊精相似的作用,并且还可以使用其他增溶剂(例如蔗糖酯类)。
如下面的实施例中所述,类似地将另一些活性药物进行配制。
B.氯氮平的稳定性
将设计用于通过植入的注射装置进行长期给药的组合物暴露于体温下约三个月,然后用新鲜溶液将该装置再装满。在此期间,活性药物必须保持溶解并且抵抗降解,以便在注射到CSF中时维持其生物活性。因此,检测了在37℃下孵育三个月期间本发明组合物中活性药物的稳定性。
将用β-环糊精、辛基葡糖苷、普流尼克F-68、吐温20或糖酯增溶的包含氯氮平的含水制剂(1mg氯氮平/mL,位于玻璃瓶中,pH=7.4)用NaCl调节至等渗,并将其在黑暗中在37℃下孵育三个月。在第1、2和3个月时通过紫外-可见光光谱学对样品一式三份地进行检查,以评估其是否发生沉淀(如A500所示)。此外,一些研究还表明氯氮平降解造成紫外区中的吸光度改变(Hasan等人,2002),因此将各样品的等分试样稀释至0.02mg/mL并用其来评估UV吸光度曲线的变化(200-400nm)。对于能维持氯氮平溶解度并且具有与新鲜对照相同的UV吸光度特征的制剂,通过质谱法进行分析,以检查氯氮平分子的分子量是否由于水解或氧化而改变。在pH7.4下,不太可能出现水解反应显著造成降解的情况,因此,预期氯氮平氧化成氯氮平-N-氧化物将是主要的降解途径(Lin等人,1994)。对时间的实验已经表明,用环糊精增溶并在弱磷酸盐缓冲液(10mM)中在生理学pH下配制的等渗的氯氮平制剂在37℃下可以保留2个月的UV吸光度特征。
采用以前公开的方法(Aravagiri和Marder,2001)的改进方法,通过验证性的LC/MS/MS试验来进行氯氮平分析。简单地说,将100-200μl样品萃取到10X体积的包含1%(v/v)的30%NH4OH的乙酸乙酯:戊烷(1:1)中,然后加入50ng曲唑酮(内标)。将样品涡旋5分钟,离心,收集有机相并将其用旋转蒸发器干燥。将进行了干燥的样品重新混悬于流动相(60mM醋酸铵(pH7)、甲醇和乙腈(5:45:50,v/v/v))中,并用LC/MS/MS对其进行分析。使用具有接口在PE Sciex 200 HPLC系统的涡轮离子喷雾源的PESciex API-3000 triple quadropole质谱仪(Foster City,CA)来对样品进行分析。流动相用C18,150 x 2mm柱,以200μl/分的流速等浓度洗脱。通过监测氯氮平的m/z 327→270转变和内标(曲唑酮)的m/z 372→176转变,利用内标参照物在多反应监测(MRM)模式中对样品进行定量。
数据表明在37℃下至少4个月UV吸光度没有变化或检测不到沉淀。
C.环糊精和氯氮平的毒性
此外,还对环糊精在初级小鼠皮层神经元培养物中的毒性进行了初步的评价。如之前所公开的那样,初级皮层培养物得自胎(E15)C57BL/6J小鼠(Donohue等人,2006)。在解剖和细胞分离后,将细胞含有10%胎牛血清的Dulbecco改良伊格尔培养基洗涤。在再次离心后,将细胞重新混悬于平面培养基中,用台盼蓝计数并将其以6.5 x104个细胞/孔的恒定密度接种到96孔预涂布的板中。所述平面培养基是溶于NEUROBASAL培养基(Invitrogen公司)中的2% B27、0.5mM L-谷氨酰胺和25μM谷氨酸。在第4天,将培养基的一半用不含谷氨酸的新鲜培养基替换。将该培养物维持在37℃下、5%CO2的潮湿空气中。在该培养物培养的第7天,将培养基的一半(40μL)用包含多种浓度的氯氮平-环糊精制剂或仅包含环糊精的培养基替换。对该培养物进行孵育,并在第24、28和72小时对细胞毒性进行分析。用MTT(溴化3-(4,5-二乙基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓)试验、CellTiter 96非放射性细胞增殖试验(普洛麦格公司(Promega),Madison WI)和目测来评价存活力。
如图3A和3B中所示,数据证明直到10μg/ml时都观察不到毒性;该浓度比治疗有效所需的浓度高大约100倍。此外,单独使用环糊精时也未表现出毒性,这与之前的报道一致(Yaksh等人,1991,Jang等人,1992)。参考图3A,在培养基中0.002%至0.1%的环糊精稀释度下,在24小时时证明了其存活力。在使用用于增溶氯氮平的环糊精溶液时,神经元活力没有显著降低。当用环糊精与氯氮平进行配制并将其加入到细胞中时,在10μg/mL或30μM或更高的终浓度下观察到显著的毒性(图3B)。这种毒性与所报道的对人嗜中性粒细胞和单核细胞的毒性相似(Gardner等人,1998)。
D.含有其它活性药物的制剂
可以用与上面氯氮平所述类似的方式将本文所述的其它活性药物溶解。例如,可以用溶解促进剂如环糊精来溶解活性药物,并且用例如磷酸盐缓冲剂调节pH,以及可以用例如NaCl使该组合物等渗。
根据本发明的某些实施方案,在pH7.4下制备包括盐酸可乐定、盐酸反式-2-苯基环丙基胺、非尔氨酯和腺苷的组合物。在另一些实施方案中,分别将活性药物:环糊精以1:1、1:2和1:1的比例用环糊精增溶来制备包括盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明和盐酸丙咪嗪的组合物,并用10mM磷酸钠缓冲剂将其pH调至7.4。在下面的实施例中详细描述了本发明所制备的组合物的其它实例。
实施例2.ICV给药的功效
根据本发明的某些方面,为了确定本发明组合物的ICV给药是否能治疗与CNS有关的疾病和病症,设计和/或进行了下面的实验。
A.氯氮平、昂丹司琼的ICV给药
为了确定氯氮平的ICV给药是否能以与全身给药的氯氮平相似的方式改善感觉抑制(Simosky等人,2002),在ICV给予1μl包含0.4或1μg氯氮平的pH4.5的生理盐水前后,对DBA/2小鼠进行记录。用下面的方法记录感觉抑制。其背景是由于精神分裂症常出现一系列症状,包括阳性症状、阴性症状和认知缺陷(Waterworth等人,2002)。对感觉信息的抑制性处理较差与精神分裂症有关(Freedman等人,1987),并且预计所进入的感觉信息产生了超载,从而使得该个体的信息输入“泛滥”。然后,该泛滥造成个人的代偿失调和精神异常(Venebles 1964;1992)。
具体而言,感觉处理缺陷是感觉输入不能启动抑制性回路的活性。正常来说,所进入的感觉信息可以激活这种回路。该回路通常保留至少500毫秒的活性,从而使得如果第二个相同的刺激到达,则出现对该响应的部分抑制。其保护脑不必处理过度的重复的感觉信息。一些研究已经将感觉抑制缺陷的严重程度与精神分裂症患者的某些阳性症状联系起来。具体而言,不可思议的思想和不现实感的症状的严重程度与感觉抑制的缺陷有关(Croft等人,2001)。其它一些研究已经确定了感觉抑制缺陷与阴性症状之间的关系,特别是对注意力受损指征进行了研究(Erwin等人,1998)。最终表明,感觉抑制的改善与症状改善有关(Nagamoto等人,1999)。
P50感觉抑制是适当抑制回路的量度,所述抑制回路的功能是保护个体不出现感觉超载。精神分裂症的临床改善已经显示出与使用适当的氯氮平剂量所获得的人P50感觉抑制的改善直接相关(Nagamoto等人,1999)。在动物试验中使用P50抑制,并且下文所公开的初始数据表明,在剂量为1/100th至1/500th的口服剂量下,ICV施用氯氮平表现出P50脉冲前抑制。在长期治疗的临床患者体内的氯氮平以及其二甲基代谢物具有CSF水平和血清水平,其表现为1:15的CSF/血清的浓度水平,表明ICV给药可以使用比口服途径更低的总剂量(Nordin等人,1995)。
可以用成对刺激的方式来对感觉抑制缺陷进行定量,其中以0.5秒的间隔递送2个相同的刺激,并记录对各刺激的电生理学响应。在正常个体中,与第一次刺激或条件反射刺激所发生的响应相比,在刺激开始后50毫秒出现的第二次刺激或试验刺激的响应降低。然而,精神分裂症患者对两次刺激具有相似的响应幅度。通过用试验幅度除以条件反射幅度来计算“TC比”。当与条件反射幅度相比出现试验幅度降低时,所得的TC比低于1。对于正常个体而言,TC比通常低于0.4,而精神分裂症患者通常具有高于0.5的TC比,并且其TC比常常接近或超过1.0。
在本研究中,简而言之,在给药前通过成对的听觉刺激的响应获得5个基线记录。然后,通过插入到与记录电极异侧的前侧脑室中的26号针慢慢给予0.5或1μg氯氮平(历经约30秒)。在注射后,以5分钟的时间间隔进行记录,记录90分钟。所分析的数据包括对第一次刺激的响应幅度(条件反射幅度)、对第二次刺激的响应幅度(试验幅度)和TC比(试验幅度/条件反射幅度)。这一最终参数给出了由条件反射刺激所启动的回路中抑制水平的量度。TC比高于1表明对第二次刺激的响应没有抑制作用,而TC比<0.50表明正常的感觉抑制。DBA/2小鼠通常具有>0.8的TC比。
对0.5μg剂量的方差分析(ANOVA)表明,TC比随着时间显著变化(F(23,184)=3.07,p<0.001)。费舍尔LSD分析(一种事后分析)表明,注射之后TC比开始降低,并且在一个多小时内保持降低,之后重新回到给予氯氮平前的基线水平。根据图4A和4B,与基线相比,中枢给药的氯氮平使TC比显著降低,这种降低是由试验幅度的降低与条件反射幅度的增加而产生的,但是后者并未达到统计学显著性。数据表示为平均值±SEM;*p<0.05。
条件反射幅度和试验幅度的分析表明,尽管条件反射幅度没有显著变化(F(23,184)=1.48,p=0.083),但是试验幅度显著降低(F(23,184)=2.80,p<0.001)。费舍尔LSD分析发现2个时间点的试验幅度显著降低,但是与施用前的基线相比趋向于较低幅度(图4B)。图4B的检验表明即使条件反射幅度没有显著改变,其响应幅度也有增加的趋势。
对1.0μg氯氮平剂量的类似分析再次表明,在与0.5μg剂量相似的时间点处,TC比显著改变(F(23,115)=3.08,p<0.001),即TC比显著降低(图E)。条件反射和试验幅度也有显著改变(分别为F(23,115)=2.50,p<0.001;F(23,115)=2.58,p=0.001)。费舍尔LSD分析表明,在大部分的记录期间条件反射幅度显著增加,而注射后最初35分钟试验幅度显著降低。根据图5A和5B,与0.5μg的剂量相似,TC比显著降低,这种降低是由试验幅度降低和条件反射幅度增加所产生的,二者在这一剂量下都达到显著水平。数据表示为与基线相比的平均值±SEM;*p<0.05;**p<0.01。
这些数据与在同一小鼠模型中氯氮平全身给药的作用一致(Simosky等人,2002),但是所用剂量比其低1000倍以上。在该研究中,发现在1mg/kg的剂量下,由于条件反射幅度显著增加和试验幅度显著降低而产生了TC比的显著降低。这些听觉刺激的响应幅度方面的变化不是由氯氮平对胆碱能受体的直接作用产生,而是通过乙酰胆碱释放增加而间接产生。
对5μg剂量的昂丹司琼进行的类似分析再次表明了TC比的显著变化,在与上述施用剂量相似的时间点处TC比显著降低(图6A和6B)。
这些数据证明了在显著更低的剂量下活性药物中枢给药在精神分裂症患者的感觉处理缺陷的啮齿动物模型中产生改善的可行性。患者感觉抑制的改善与精神分裂症其它症状的改善相关,表明对患者中枢给药可以改善其它精神分裂症症状,但是其所用剂量显著更低,从而避免了副作用问题。
B:ICV癫痫药物功效和癫痫的调节溶解度制剂
将下面的在癫痫治疗中治疗有效的活性药物配制在本发明的组合物中,并将其ICV施用于戊四唑(PTZ)诱导癫痫发作模型的大鼠(Kupferberg2001)。当用PTZ给药时,试验物质降低了癫痫发作频率。该数据证明了活性药物以与非中枢治疗方案相比显著降低的剂量进行中枢给药来改善癫痫发作频率的可行性。
观察到下面的制剂在37℃下至少4个月在UV吸光度方面没有改变或没有可检测到的沉淀。
双侧T检 活性药 HP-β-
药物 N 均值 变化%
验(p-值) 物浓度 环糊精
非尔氨酯 A-V 5 1.3 60 0.025 17.3mM 6.79%
A-1 5 1.9
腺苷 B/E-V 5 0.9 90 0.016 0.25mM 盐水
B-1 4 1.8
利必通 C-V 7 0.9 60 0.0004 0.5mM 19.60%
C-1 8 1.5
布美他尼 D-V 5 1.3 90 0.0001 0.05mM 1.64%
D-1 3 2.2
丙戊酸盐 B/E-V 5 1.9 60 0.020 50mM 盐水
E-1 3 1.5
卡马西平 F-V 5 1.260 0.0002 1.88mM 2.28%
F-1 4 1.8
非尔氨酯17.3mM 6.79% HP-β-环糊精
腺苷0.25mM盐水
利必通0.5mM 19.6% HP-β-环糊精
布美他尼0.05mM 1.64% HP-β-环糊精
丙戊酸盐50mM盐水
卡马西平1.88mM 2.28% HP-β-环糊精
C:抗抑郁药-焦虑动物模型的ICV施用
将各种抗抑郁药通过ICV注射,并在标准的高架十字迷宫和开放区域冲突试验中对动物进行监测。数据证明了在ICV施用后多种抗抑郁药(例如苯乙肼、氟西汀、反苯环丙胺、腺苷、氯丙咪嗪和环糊精以及作为对照的生理盐水)的功效(见图7A-F、8A-8B、9A-9B、10A-10B、11A-11B和12)。
高架十字和开放区域迷宫可以通过在被视为更易于产生焦虑的迷宫区域(即高架十字的开放臂和开放区域迷宫的中心区域)中的活动性增加来证明焦虑降低(Mechiel Korte和De Boer 2003;Crawley 1985)。游泳箱可以通过逃离水中的挣扎时间增加来证明抑郁降低(Russig等人,2003)。
实施例3.活性药物的长期中枢给药和脑分布
为了测定活性药物的稳态脑渗透和分布,向一组SD大鼠植入连接着包含在赋形剂中的氚化标记活性药物的微型渗透泵的脑室插管。在14天后,将大鼠在麻醉下处死,分离脑部,冷冻并将其切片。将这些切片与对氚敏感的膜接触;将膜曝光、显影并对结合水平进行评估。测定各区域/制剂的渗透系数并将其与在生理盐水中的活性药物进行比较。如果需要的话,还可以对肝、肾、心脏、骨骼肌和/或眼组织进行分析。
A:氯氮平在精神分裂症模型中的中枢给药
给出生前应激从而在成年时产生类似精神分裂症患者和上面所用DBA/2小鼠(Koenig等人,2003)中所观察到的情况的感觉抑制缺陷的SD大鼠植入长期记录电极(Steven等人,1991;1993;1995),并将连接着导管的插管放入到前脑室中。将用通管丝封闭的第二根套管放置到另一个前脑室中。在手术后恢复1周后,进行至少10个基线记录期,在该记录期中施以30对相同咔嗒声的听觉刺激,记录诱发电位并计算其平均值。这样确立了大鼠感觉抑制的基线参数。
用微型渗透泵将上述制剂施用到脑室中,以0.5μl/小时的速度递送,共递送14天。大鼠具有长期记录电极植入物(其使得可以在数天内重复清楚地进行记录)和能够抽取CSF的脑室插管。在该泵持续工作的14天中,每隔一天记录感觉抑制。在各记录期结束时,在轻度麻醉下采集血样和CSF样品以对活性药物的水平进行评估。在各动物组中使用在微型渗透泵中的氚化活性药物/赋形剂复合物对脑渗透和分布进行评估。为了进行比较,将氚化活性药物IP注射以便我们可以直接比较注射方式之间放射性标记药物的组织积聚。使用感觉抑制缺陷的大鼠模型,以使我们可以在数天内重复对两种液体进行取样。
为了直接比较氚化氯氮平IP与ICV给药的脑渗透和组织积聚,用以前所公开的研究中改善感觉抑制的氯氮平剂量(10mg/kg,ip,Simosky等人,2003)对4组大鼠进行注射。在注射后6小时,其基本相当于氯氮平在大鼠体内半衰期的4倍,此时血浆和脑/CSF应当达到了稳态(Baldarassinni等人,1993),将大鼠处死。将脑分离出来,冷冻,对其处理以进行放射自显影。收集血、CSF,并取出肾、肝、骨骼肌和眼睛。
然后,将包含氯氮平制剂的微型渗透泵与和位于脑室中的导管所连接的插管相连并放置到上背部皮肤下。两天后,开始每隔一天地记录感觉抑制并在该泵工作的整个14天内持续记录。在各记录期结束时,用异氟烷将大鼠轻微麻醉,从股静脉取0.1ml血样和从其它脑室插管取5μl CSF,以测定氯氮平水平和脑/血浆比例。在最后一次记录期结束时,将大鼠麻醉,处死,取出脑,检查放置到两个脑室中的插管,并将脑按区域解剖(海马、纹状体、前皮层、丘脑)。测定各区域中的氯氮平水平。通过方差分析和在发现有显著性差异(p<0.05)时采用适宜的事后分析来对数据进行分析。
长期ICV递送的氯氮平制剂在CSF和血浆中都达到了氯氮平的稳态水平,并且其血浆水平很低或检测不到,这与感觉抑制的改善相一致,表明我们可以获得感觉抑制缺陷的改善,同时将氯氮平血浆水平维持在远远低于诱导粒细胞缺乏症的水平上。
实施例4.CNS毒理学
这些研究证明ICV施用氯氮平制剂长达14天时大鼠体内CNS病变程度极低或没有,并且全身毒性低。在尸体剖检时,通过心脏穿刺收集血液并将其放置在Na-EDTA抗凝剂或血清-分离器的管(SST)中。使用抗凝的血液进行全血细胞计数(CBC)。将SST血液离心并收集血清,从而获取生化性质。通过小脑延髓池穿刺收集CSF。
在尸体剖检时收集的用于进行组织病理学分析的组织包括脑、骨骼肌、眼睛、肝和肾,在处理前将其在10%中性缓冲的福尔马林(5:1的福尔马林:组织)中保留最少48小时。对组织进行处理以便进行常规光学显微镜分析。简单地说,将组织脱水,包埋到蜡中,切成8μm的切片并将其固定于载玻片上,重新水合,进行苏木精/曙红染色(H&E)。
在治疗组和对照动物之间所检测的血液和组织参数之间都没有显著的统计学差异。汇集治疗组的生物化学和CBC值,用配对t检验将其平均值与伪对照组的值进行比较。根据坏死、炎症细胞浸润和纤维化程度给予病理组织学样品分值。按组将各样品得分相加并将其与伪对照组织进行比较。
下面的研究证明氯氮平长期ICV施用造成药物在外周组织和器官中的积聚比腹膜内(IP)施用氯氮平的积聚水平显著更低。氯氮平口服施用时威胁生命的效应如心肌炎和粒细胞缺乏症是由于为了在CNS中达到治疗浓度而必须升高全身药物水平所致。ICV施用显著降低了所需剂量,从而显著降低了毒副作用。该实验比较了ICV施用的氯氮平与IP(全身)施用的氯氮平的组织分布。
收集安乐死动物的组织,并按下述方法定量药物水平:回收组织,将其放到Eppendorf管中并对其进行称重。加入组织增溶剂(Biolute-S,ServaElectrophoresis),并使该混合物在振动台上消化最少12小时。然后,将消化物与闪烁液(Scinti-safe,Fisher Scientific,50:50v/v)混合,并用贝克曼型LS 6500闪烁计数器对其定量计数。
将计数值标准化至初始组织重量并对ICV和IP递送途径的药物分布进行比较。与全身药物递送相比,ICV递送使得所有外周组织中的药物在统计学上显著降低。
实施例5.治疗精神分裂症和精神病的方法
一直通过奥氮平、Geodon、阿立哌唑和喹硫平的全身给药来治疗精神分裂症和精神病。与药物副作用、依赖性和耐受性有关的问题限制了其应用。如上面将氯氮平施用于精神分裂症患者的实施例中所讨论的那样,活性药物的中枢给药通过降低活性药物的循环血水平而大幅降低全身作用,同时为精神病症状提供了有效的治疗缓解。
用β-羟丙基环糊精将活性药物溶解于水溶液中得到5mg/ml的活性药物溶液,用NaCl使其等渗,并用10mM磷酸钠将其pH维持在7.4。然后,任选地向该混合物中加入50微克/mL至1mg/mL的包含改性维生素E化合物的抗氧剂(例如Trolox或PEG-琥珀酸生育酚)。将稳定的该溶液插入到与Medtronic Synchromed-II鞘内递送系统相连的液体贮器中。将该稳定制剂通过脑室内或小脑延髓池注射到已确诊患有精神病的患者中。
患者群体选自标准精神分裂症治疗不能有效缓解症状的个体。根据症状的严重程度,用电脑化的泵以提供0.01至0.1mg/小时的活性药物递送速率连续注射。定期监测CSF浓度并相应调节递送速率,以提供1-5微克/毫升脑脊液的稳态浓度。在治疗1周后,精神分裂症症状缓解。
实施例6.治疗癫痫的方法
一直用非尔氨酯制剂、布美他尼、卡马西平和苯妥英的全身给药来治疗癫痫。与药物副作用有关的问题限制了其应用。如上面将氯氮平施用于精神分裂症患者的实施例中所讨论的那样,活性药物的中枢给药通过降低活性药物的循环血水平而大幅降低全身作用,同时为癫痫发作提供了有效的治疗缓解。
用任选的β-羟丙基环糊精将活性药物稳定和/或溶解,得到5mg/ml的活性药物溶液,用NaCl使其等渗,并用10mM磷酸钠将其pH维持在7.4。任选地向该混合物中加入50微克/mL至1mg/mL的改性维生素E化合物的抗氧剂(例如Trolox或PEG-琥珀酸生育酚)。将稳定的该溶液插入到与Medtronic Synchromed-II鞘内递送系统相连的液体贮器中。将该稳定制剂通过脑室内或小脑延髓池注射到已确诊患有癫痫病症的患者中。
患者群体选自标准癫痫治疗不能有效缓解症状的个体。根据症状的严重程度,用电脑化的泵以提供0.01至0.1mg/小时的活性药物递送速率连续注射。定期监测CSF浓度并相应调节递送速率,以提供1-5微克/毫升脑脊液的稳态浓度。在治疗1周后,癫痫发作频率降低。
本文所引用的所有公开物和专利申请整体引入本文作为参考,其程度正如特别地和独立地引述每个单独的公开物或专利申请作为参考那样。
虽然在上面已经对某些实施方案进行了详细描述,但是本领域技术人员会清楚地意识到,在不偏离其教导的情况下能够对这些实施方案进行许多改变。所有这类改变都被包括在本发明的权利要求之内。
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Claims (43)
1.一种药物组合物,其包含中枢神经系统(CNS)治疗剂和溶解促进剂,其中该CNS治疗剂在生理学的温度和pH下在所述组合物中维持至少两个月的溶解性。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂在选自癫痫、精神分裂症、闭合性头部外伤、阿尔茨海默病、睡眠障碍、抑郁、焦虑、双相情感障碍和多发性硬化症的CNS疾病或病症的治疗中有效。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂在癫痫的治疗中有效。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂是作用于GABA系统、钠通道和/或钙通道的抗癫痫药。
5.如权利要求3所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂选自:非尔氨酯、利必通、布美他尼、卡马西平、丙戊酸盐、腺苷、其可药用的盐、酯和酸以及它们的组合。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂在精神分裂症的治疗中有效。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂是用作直接或间接的烟碱型激动剂或多巴胺拮抗剂的抗精神分裂症药物。
8.如权利要求6所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂选自:氯氮平、昂丹司琼、奥氮平、其可药用的盐、酯和酸以及它们的组合。
9.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂在抑郁和/或焦虑的治疗中有效。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂是影响肾上腺素能和5-羟色胺能活性的抗抑郁和/或抗焦虑药。
11.如权利要求9所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂选自:苯乙肼、氟西汀、反苯环丙胺、阿米替林、氯丙咪嗪、其可药用的盐、酯和酸以及它们的组合。
12.如权利要求1-12中任意一项所述的药物组合物,其中所述溶解促进剂选自:环糊精、辛基葡糖苷、吐温20、蔗糖酯、普流尼克F-68以及它们的组合。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的药物组合物,其中所述溶解促进剂选自:环糊精、辛基葡糖苷以及它们的组合。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的药物组合物,其中所述溶解促进剂的量为按重量计约2%至约25%。
15.如权利要求1-14中任意一项所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂与溶解促进剂的摩尔比值为约1:1至约1:10。
16.如权利要求1-15中任意一项所述的药物组合物,其中该组合物适合于中枢给药,并且所述CNS治疗剂在该组合物中以高于相应的适合全身给药的组合物中的浓度存在。
17.如权利要求1-16中任意一项所述的药物组合物,其还包含抗氧化剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂在中枢施用于个体后维持了在脑脊髓液中CNS治疗剂的稳定性。
19.如权利要求1-18中任意一项所述的药物组合物,其中所述CNS治疗剂在中枢施用于个体后维持了在脑脊髓液中的溶解度。
20.一种在需要其的个体中治疗和预防CNS相关疾病和病症的方法,该方法包括:
向个体中枢施用包含有效治疗和预防CNS相关疾病或病症的CNS治疗剂以及溶解促进剂的药物组合物;
其中所述CNS治疗剂在生理学的温度和pH下在所述组合物中维持至少两个月的溶解性。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述CNS相关疾病或病症选自:癫痫、精神分裂症、闭合性头部外伤、阿尔茨海默病、睡眠障碍、抑郁、焦虑、双相情感障碍和多发性硬化症。
22.如权利要求20或21所述的方法,其中该药物组合物通过鞘内或ICV施用途径进行中枢给药。
23.如权利要求20-22中任意一项所述的方法,其中该药物组合物通过可植入的递送装置在至少两个月内进行长期中枢给药。
24.如权利要求20-23中任意一项所述的方法,其中所述个体选自通过CNS治疗剂的全身给药难以治疗或预防的个人的群体。
25.如权利要求24所述的方法,其中当通过该药物组合物的中枢给药进行治疗时,难以治疗的个体表现出一种或多种症状的减轻或预防。
26.如权利要求20-25中任意一项所述的方法,其中向个体中枢施用与全身给药所需剂量相比显著降低的CNS治疗剂的剂量。
27.如权利要求26所述的方法,其中所述CNS治疗剂中枢给药的剂量与全身给药剂量的比例为约1:250至约1:600。
28.如权利要求20-27中任意一项所述的方法,其中所述CNS治疗剂在中枢给药于个体后在脑脊髓液中维持溶解性。
29.如权利要求20所述的方法,其中所述CNS治疗剂在癫痫的治疗中有效。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述CNS治疗剂是作用于GABA系统、钠通道和/或钙通道的抗癫痫药。
31.如权利要求29所述的方法,其中所述CNS治疗剂选自:非尔氨酯、利必通、布美他尼、卡马西平、丙戊酸盐、腺苷、其可药用的盐、酯和酸以及它们的组合。
32.如权利要求20所述的方法,其中所述CNS治疗剂在精神分裂症的治疗中有效。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述CNS治疗剂是用作直接或间接的烟碱型激动剂或多巴胺拮抗剂的抗精神分裂症药物。
34.如权利要求32所述的方法,其中所述CNS治疗剂选自:氯氮平、昂丹司琼、奥氮平、其可药用的盐、酯和酸以及它们的组合。
35.如权利要求20所述的方法,其中所述CNS治疗剂在抑郁和/或焦虑的治疗中有效。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述CNS治疗剂是影响肾上腺素能和5-羟色胺能活性的抗抑郁和/或抗焦虑药。
37.如权利要求35所述的方法,其中所述CNS治疗剂选自:苯乙肼、氟西汀、反苯环丙胺、阿米替林、氯丙咪嗪、其可药用的盐、酯和酸以及它们的组合。
38.CNS治疗剂在制备治疗或预防在需要其的个体中CNS相关疾病和病症的药物中的用途;
其中所述药物还包括溶解促进剂,以使CNS治疗剂在生理学的温度和pH下在溶液中维持至少两个月,从而适合于向所述个体长期中枢给药。
39.如权利要求38所述的用途,其中所述CNS相关情况或病症选自:癫痫、精神分裂症、闭合性头部外伤、阿尔茨海默病、睡眠障碍、抑郁、焦虑、双相情感障碍和多发性硬化症。
40.如权利要求38或39所述的用途,其中所述药物被配制为适合通过鞘内或ICV施用途径长期中枢给药。
41.如权利要求38-40中任意一项所述的用途,其中所述药物被配制为适合通过可植入的递送装置在至少两个月内长期给药。
42.如权利要求38-41中任意一项所述的用途,其中所述个体选自通过CNS治疗剂的全身给药难以治疗或预防的个人的群体。
43.如权利要求42所述的用途,其中当通过所述药物组合物的中枢给药进行治疗时,难以治疗的个体表现出一种或多种症状的改善或预防。
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