CN101677563B - 5,6-二氢-1h-吡啶-2-酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及含可用于治疗丙型肝炎病毒感染的这类化合物的药物组合物。

Description

5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物
发明领域
本发明涉及5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及含可用于治疗丙型肝炎病毒感染的这类化合物的药物组合物。
背景技术
丙型肝炎是世界各地的一个主要健康问题。世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的慢性携带者，其中四百万携带者是在美国本土。在美国，HCV感染造成40％的慢性肝病且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染且约70％的感染人数将在肝脏发展成慢性组织变化(慢性肝炎)，10-40％有肝硬化的风险且估计4％有肝细胞癌的终生风险。CDC估计在美国每年有35,000个HCV感染的新病例且约一万人死亡是归因于HCV疾病。
目前的看护标准是在成本约$31,000/年的聚乙二醇化干扰素/三氮唑核苷组合剂。这些药剂有难以给药的问题及副作用，其妨碍几乎半数经诊断的病人对其之使用。聚乙二醇化干扰素治疗是与造成类感冒症状、应激性、注意力无法集中、自杀构想及白血球减少相关。三氮唑核苷是与溶血性贫血及胎儿缺陷相关。
对此标准疗法的整体反应很低，约三分之一的病人没有反应。在有反应的病人当中，大部分人完成6-12个月的医疗后在6个月内复发。因此，进入治疗的全部病人中，长期反应率只有约50％。目前疗法的抗-HCV药剂治疗之相当低的反应率及明显的副作用，结合慢性HCV感染的负面长期效应，导致对于改进医疗的持续性医学需求。治疗RNA病毒疾病例如HCV的抗病毒药剂很少，且如上所述经常伴随着多种副作用。
许多刊物揭示NS5B抑制剂用于治疗丙型肝炎感染。见例如美国专利申请出版编号US2008/0031852(揭示[1,2-b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请出版编号US2006/0189602(揭示某些哒嗪酮类)；美国专利申请出版编号US2006/0252785(揭示选择的杂环类)；及国际公开号WO03/059356、WO2002/098424及WO01/85172(各揭示特定种类的经取代的噻二嗪类)。
虽然在某些情形下，现有药剂可以降低疾病症状，很少药剂可以有效抑制所述病毒的复制。RNA病毒疾病的重要性及流行率，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，并结合目前抗病毒药剂的有限数量及效应，对于治疗这些疾病的新颖药剂产生强制且持续的需求。
发明概述
本发明揭示新颖的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及其药学上可接受的盐类，其可以在对其有需要的病人中用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括将治疗或预防性有效量的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物给药至病人。
在一个广泛的方面，本发明涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
Figure GDA00003292533100021
其中
X是N或CR3，
A是
Figure GDA00003292533100022
或
Figure GDA00003292533100023
环B是6-元芳基或杂环基，任选地被1-3个R1基团取代，其中R1是H、卤素、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6，其中R4、R5及R6独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、芳基或杂环基，或R4与R5或R5与R6和其连接的原子组合形成5-或6-元杂环，
R2是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C6亚烷基(芳基)、-C1-C6亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，
R3是H、卤素或C1-C6烷基，
Z是-(CR13R14)n-或O，
n是1或2，
R7及R8独立地是H或C1-C6烷基，
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素，
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中提供的上述烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基各任选且独立地内1-3个选自下面的取代基取代：
烷基氨基，
氨基，
芳基、环烷基、杂环基，
C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各可插入一或多个杂原子，
羧基，
氰基，
卤素，
羟基，
氧代(keto)，
硝基，
-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6烷基氨基)、-C(O)(C1-C6二烷基氨基)、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基及-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基，
其中各上述任选的取代基还可以任选地被1-5个选自氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基及C1-C6羟基烷基的取代基取代，其中各烷基任选地被一或多个卤素取代基取代。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中环B是选自
Figure GDA00003292533100031
在另一个具体实施方案中，环B是
Figure GDA00003292533100041
其中R1是H、卤素、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R1是-NR4S(O)2R5，其中R4及R5独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R1选自
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R2选自
Figure GDA00003292533100043
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R2选自
Figure GDA00003292533100051
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R2选自
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R3选自氢或C1-C6烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R3选自
Figure GDA00003292533100053
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R7及R8是H。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自
Figure GDA00003292533100054
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自
Figure GDA00003292533100055
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H或羟基。
在又另一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H。
在一个具体实施方案中，n是1。
在一个具体实施方案中，本发明涉及选自下面的化合物
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
环丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
环丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-苯磺酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
氨基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺-N-异丙酯，
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
顺-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-7-吡咯烷-1-基-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯4-酮，
吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-3-异丁基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[3,2-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-精氨酸盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-赖氨酸盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，半镁盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐，及
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钾盐。
本发明也关于式I化合物的药学上可接受的盐类及药学上可接受的溶剂化物。也关于制造式I化合物的有利方法。
在一个方面，本发明包括在对其有需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，较宜是对其有需要的人类，其包括将医疗或预防性有效量的式I化合物给药至病人。在一个具体实施方案中，本发明包括一种用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，通过将HCV NS5B聚合酶的抑制剂的医疗或预防性有效量的式I化合物给药至对其有需要的病人。
在另一个方面，本发明包括在对其有需要的病人中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将医疗或预防性有效量的式I化合物及药学上可接受的赋形剂、载体或媒剂给药至病人。
在另一个方面，本发明包括在对其有需要的病人中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将医疗或预防性有效量的式I化合物及其它治疗剂给药至病人，较宜是其它抗病毒剂或免疫调节剂。
发明的详细说明
当下列名词用在此说明书时，其定义如下：
术语“包含(comprising)”，“具有”及“包括(including)”一词为开放、非限制性含义。
“烷基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含直链、支链或环状基团(包括稠合及桥接的双环及螺环基团)或上述部份组合的C1-C12饱和单价烃基，或上述基团的组合。对于含环状基团的烷基，此基必须至少含三个碳原子。
“亚烷基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括衍生自烷基的C1-C12二价基，例如-CH2CH2CH2CH2-。
“烯基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含至少一个碳-碳双键的C1-C12烷基基团，其中烷基是如上述之定义且包括该烯基基团的E及Z异构体。
“炔基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含至少一个碳-碳叁键的C1-C12烷基基团，其中烷基是如上述之定义。
“烷氧基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括O-烷基，其中烷基是如上述之定义。
名词“Me”指甲基，“Et”指乙基，且“Ac”指乙酰基。
“环烷基”一词在本文使用时，除非另外说明，指非芳族、饱和或部份饱和、单环或稠合、螺或未稠合的双环或三环烃基，总共含3至10个碳原子，较宜是5-8个环碳原子。环烷基实例包括含从3-7，较宜3-6个碳原子的单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，环烷基的说明实例是衍生自下列，但是不限于此：
Figure GDA00003292533100121
“芳基”一词在本文使用时，除非另外说明，包括经由去除一个氢而衍生自芳族烃的有机基团，例如苯基或萘基，总共含有从6至10个碳原子。
“杂环基(heterocycl)”或“杂环基(heterocyclic)”一词在本文使用时，除非另外说明，包括含有一至四个各选自O、S及N的杂原子的芳族(例如杂芳基)及非芳族杂环基，其中各杂环基在其环系统中含从4-10个原子，且先决条件是该基的环不含两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基包括在其环系统中只含3个原子的基，但是芳族杂环基在其环系统中必须含至少5个原子。杂环基包括苯并-稠合的环系统。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基且10元杂环基的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶子基、oxepanyl、thiepanyl、氧氮杂
Figure GDA00003292533100122
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure GDA00003292533100123
基、硫氮杂
Figure GDA00003292533100124
基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-二氢吲哚基及喹嗪基。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异二氢吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基及呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。上述基团，当衍生自上列基团时，可以是可能的C-连接或N-连接。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。而且，衍生自咪唑的基可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。4-10元杂环可以视需要在每个环的环碳、硫或氮原子上经由一或两个羰基取代。其中2个环碳原子经氧取代的杂环基实例是1,1-二氧代-硫吗啉代。4-10元杂环的其它说明实例是衍生自但不限于下列：
Figure GDA00003292533100131
除非另外说明，“烷基”、“亚烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“环烷基”或“杂环基”各任选且独立地经1-3个选自烷基氨基、氨基、芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各可插入一或多个杂原子、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、-C(O)OH、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基及-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基之取代基取代，其中各任选的取代基还可以任选地经1-5个选自氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基及C1-C6羟基烷基之取代基取代，其中各烷基任选地经一或多个卤素取代基取代，例如CF3。
“免疫调节剂”一词指经由刺激或抑制作用而可改良正常或失常的免疫系统的天然或合成的产品。
“预防”一词系指本发明化合物或组合物在诊断患有本文提到的疾病或有发生此疾病的风险的病人中防止疾病的能力。此名词也包括在已经遭受或有此疾病的症状的病人进一步发展此疾病。
“病人”或”受试验者”一词指动物(例如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑)、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠等)或哺乳动物包括嵌合体及基因转移的动物及哺乳类。在治疗或预防HCV感染中，名词“病人”或“受试验者”较宜指猴子或人，最宜是人。在特定的具体实施方案中，病人或受试验者是感染或暴露至丙型肝炎病毒。在某些具体实施方案中，病人是人类婴儿(0-2岁)、儿童(2-17岁)、青少年(12-17岁)、成人(18岁及以上)或老人(70岁及以上)的病人。此外，病人包括免疫妥协的病人例如HIV阳性病人、癌症病人、进行免疫医疗或化学医疗的病人。在特定的具体实施方案中，病人是健康的个体，也就是没有显现其它病毒感染之症状。
“治疗有效量”一词指在治疗或预防病毒疾病、延迟或减低与病毒感染或病毒引发的疾病之症状、或治疗或减轻疾病或感染或其原因时，本发明化合物足以提供益处的量。具体地说，有效治疗量指在活体内足以提供医疗益处的量。关于本发明化合物的使用量，此名词较宜包括无毒性的量，其提供整体的医疗、减少或避免疾病的症状或原因，或增强医疗功效或与其它治疗剂的协同增效。
“预防有效量”一词指足以导致预防病毒感染、复发及散播的本发明化合物或其它活性成份的量。有效预防量可指足以防止最初感染或感染或与感染相关的疾病复发及散播的量。关于本发明化合物的量，此名词较宜包括无毒性的量，其改善整体性预防或增强预防性功效或与其它预防或治疗剂的协同增效。
“组合”一词系指同时或依序且在其个别效应是加成或协同增效之方式下使用一种以上的预防及/或治疗剂。
“治疗”一词系指：
(i)在演变成疾病、障碍及/或情形但是尚未经诊断患有的动物中预防发生此疾病、障碍、或情形；
(ii)抑制疾病、障碍、或情形，也就是抑制其发展；及
(iii)解除疾病、障碍、或情形，也就是造成疾病、障碍、或情形的恢复。
“R”及”S”一词指取代基在所画的化学结构中的不对称碳原子上的特定立体化学构型。
“外消旋”一词指化合物是外消旋体，其定义为一对对映异构体的等摩尔数混合物。“外消旋性”化合物不会显现光学活性。外消旋体的化学命名或结构式是通过前缀(±)-或rac-(或外消旋-)或通过符号RS及SR来区分对映异构体。
“内”及”外”一词是连接至双环[x.y.z]烷(x≥y>z>0)中非桥头原子的取代基的相对定向的描述。
“顺”及”反”一词是连接至双环[x.y.z]烷(x≥y>z>0)中桥头原子的取代基的相对定向的描述。
Figure GDA00003292533100151
“外”一词指定向朝向最高编号的桥(z桥，例如在下面实例中的C-7)的取代基(例如在下面实例中连接至C-2的Br)；如果取代基是朝向远离最高编号的桥，其叙述为”内”。
“顺”一词指取代基连接至最高编号的桥(z桥，例如在下面实例中连接至C-7的F)且定向朝向最低编号的桥(x桥，例如在下面实例中的C-2及C-3)；如果取代基是定向远离最低编号的桥，其叙述为“反”。
2-外-溴-7-顺-氟-双环[2.2.1]庚烷
Figure GDA00003292533100162
(2-內-溴-7-反-氟-双环[2.2.1]庚烷
“顺”及“反”一词显示连接至经由双键连接或包含在环中的分离原子之两个配体之间的关系。如果两个配体是在平面的同一边，则称其彼此是在顺位。如果其是在相反边，其相对关系是叙述为反。双键的适当参考平面是垂直于相关的σ-键且通过双键。对于环，其指环的平面。
本发明化合物可显现互变异构体之现象。虽然式I无法描述全部可能的互变异构体形式，必须了解式I代表所述化合物的任何互变异构体形式且不仅限于所画的化学式描述的特定化合物。为了说明，且不能以任何方式限制互变异构体的范围，式I化合物可以存在为下面所示：
当X=N时
当X=CR3
Figure GDA00003292533100164
或，式I化合物可以存在为下面所示：
当X=N
当X=CR3
部份本发明化合物可存在为单一的立体异构体(也就是实质上无其它立体异构体)、外消旋体及/或对映异构体及/或非对映异构体的混合物。全部此单一的立体异构体、外消旋体及其混合物都包括在本发明之范围内，本发明光学活性的化合物较宜使用在光学纯的形式。
所述技术领域的普通技术人员知道具有一个对映中心(也就是不对称碳原子)的光学纯的化合物是实质上含两种可能的对映异构体的其中之一者(也就是纯对映异构性)，且含一个以上的对映中心的纯光学化合物是同时纯非对映异构性及纯对映异构性。本发明化合物较宜使用的形式是至少90％光学纯度，也就是含至少90％的单一异构体的形式(80％对映异构性过度(“e.e.”)或非对映异构性过度(“d.e.”))，更宜至少95％(90％e.e.或d.e.)，再更宜至少97.5％(95％e.e.或d.e.)，且最宜至少99％(98％e.e.或d.e.)。
此外，式I包括指定结构的溶剂化以及没有溶剂化的形式，例如，式I包括水合及非水合化的指定结构的化合物。溶剂化物的其它实例包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
除了式I化合物之外，本发明包括此化合物及代谢物的药学上可接受的前药、医药活性代谢物及药学上可接受的盐。
“药学上可接受的前药”是一种化合物，其在显现药学效应前，在生理情形下或经由水解，可以转化成特定的化合物或此化合物的药学上可接受的盐。通常，前药具有改进的化学稳定性、改进的病人接受度及顺应性、改进的生物利用性、延长的作用期限、改进的器官选择性、改进的调配(例如增加水溶性)及/或减少的副作用(例如毒性)。使用该技术领域中已知的方法可以容易地制备前药，例如揭示在Burger’s医药化学和药物化学（Medicinal Chemistry and Drug Chemistry）,1,172-178,979-982(1995)。也可参见Bertolini等,医药化学杂志（J.Med.Chem.）,40,2011-2016(1997);Shan等,药物科学杂志（J.Pharm.Sci.）,96(7),765-767;Bagshawe,药物发展研究（Drug Dev.Res.）,34,220-230(1995);Bodor,药物研究进展（Advances in Drug Res.）,13,224-331(1984);Bundgaard,前药的设计（Designof Prodrugs）(Elsevier出版1985);Larsen,前药的设计和应用（Design andApplication of Prodrugs）,药物设计和发展（Drug Design and Development）(Krogsgaard-Larsen等编辑,Harwood Academic出版社,1991);Dear等,J.Chromatogr.B,748,281-293(2000);Spraul等,药物和生物医学分析（J.Pharmaceutical&Biomedical Analysis），10,601-605(1992);及Prox等,Xenobiol.,3,103-112(1992)。
“药学活性代谢物”指特定化合物或其盐在体内经由代谢产生的药理活性产物。进入体内后，大部分药剂是用于化学反应的物质，其可改变其物理性质及生物效应。这些代谢转化，其通常影响本发明化合物的极性，改变药剂的分布及排泄方式。但是，在部份情形中，药剂的代谢是医疗效应所必需。例如，抗代谢物种类的抗癌药剂传输至癌细胞内后，必需转化成其活性形式。
因为大部分药剂进行某种形式的代谢转化，参与药剂代谢的生化反应可能很多且多样，药剂代谢之主要部位是肝脏，虽然其它组织也可参与。
许多这些转化的特征是代谢产物或”代谢物”是比母药剂更极性，虽然极性药剂有时后产生较低极性之产物。具有高脂肪/水分布系数的物质，其容易通过细胞膜，也容易从尿管经由肾管细胞扩散回到血浆。据此，此物质在体内倾向于具有低肾清除性及长持续性。如果药剂是代谢成更极性的化合物，具有较低分布系数者，其管状再吸收将大幅下降。而且，阴离子及阳离子在邻近肾管及在薄壁组织肝细胞之特定分泌机制是在高极性物质下操作。
至于特定的实例，非那西汀(乙酰基非那西汀)及乙酰苯胺都是温和的止痛剂及退热剂，但是在体内转化成更极性且更有效的代谢物，对羟基酰替苯胺(扑热息痛)，其在目前广泛地使用。当乙酰苯胺之剂量给予病人时，相继的代谢物依序在血浆内达到峰值并衰退。在第一个小时中，乙酰苯胺是主要的血浆成份，在第二个小时中，当乙酰苯胺值下降时，代谢物扑热息痛浓度达到最高。最后，经数小时后，主要血浆成份是惰性的其它代谢物且可从体内排泄。据此，一或多种代谢物以及药剂本身之血浆浓度，可以是有药理重要性。
“药学上可接受的盐”指保留特定化合物的游离酸或碱的生物有效性而无生物或其它不要的性质的盐，本发明化合物可能含有足够的酸性、足够的碱性或两者的官能基，且据此与任何无机或有机碱、及无机或有机酸反应而形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括本发明化合物与无机或有机酸或无机碱反应制备的盐类，例如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、间磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙二醇盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐及扁桃酸盐
如果本发明化合物是碱，所要的药学上可接受的盐可经由该技术领域中任何合适的方法制备，例如将游离碱用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸例如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，苹果酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸例如葡萄醛酸或半乳糖醛酸，及α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理。
如果本发明化合物是酸，所要的药学上可接受的盐可用任何合适的方法制备，例如将游离酸用无机或有机碱，例如胺(一级、二级或三级)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸例如赖氨酸及精氨酸、氨、一级、二级及三级胺、及环状胺例如哌啶、吗啉及哌嗪的有机盐类，及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂的无机盐类。
在固体药剂的情形下，从事该技术领域的人员了解本发明化合物及盐类可存在为不同结晶及多晶型形式，全部这些都包括在本发明的范围及特定的式内。
治疗及预防丙型肝炎感染的方法
本发明提供在对其有需要的病人中治疗或预防丙型肝炎感染的方法。
本发明还提供将治疗有效量的式I化合物或此化合物的组合引入病人血液以治疗或预防丙型肝炎病毒的方法。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在急性或慢性治疗或预防感染时，预防或治疗剂量的多少，将随着感染的本质及严重性、活性成份的给药途径而改变。剂量及在部份情形中的给药频率也将根据被治疗的感染、个别病人的年龄、体重及反应而改变。从事该技术领域的人员考虑这些因素后，可以很容易地决定合适的给药疗法。
本发明方法特别合适用于人类病患。具体地说，本发明的方法及剂量可以用于免疫损伤的病人，包括但不限于，癌症病人、HIV感染的病人、及有免疫变性疾病的病人。而且，此方法可用于目前在减轻状态的免疫损伤病人。本发明的方法及剂量也可以用于进行其它抗病毒治疗的病人。本发明的方法特别可用于在病毒感染的风险的病人。这些病人包括但不限于，健康的护理工作者，例如医生、护士、收容看护提供者；军方人员；教师；孩童看护工作者；旅行至或住在外国地区，特别是第三世界地区的病人，包括社会帮助工作者、传教士及外国使节。最后，方法及组合物包括治疗顽固的病人或对治疗有抵抗的病人，例如对逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等有抗性的病人。
剂量
本发明化合物的毒性及功效可以根据在细胞培养液或实验动物中的标准药学方法测定，例如测定LD50(杀死50％数量的剂量)及ED50(在50％人口中的有效治疗量)。在毒性及医疗效应之间的剂量比例是治疗指数，且其可表示为LD50/ED50比例。
从体外试验，然后是体内试验得到的数据可以用于调制化合物用于人类的剂量，此化合物的剂量较宜包括具有很低或无毒性的ED50的循环共同浓度的范围内。决定于使用的剂型及使用的给药模式，此剂量可以在此范围内变化。对于在本发明方法中使用的任何化合物，有效治疗剂量可以从体外试验初步估计。可以调制在动物模式中的剂量，达到包含在细胞培养意中测定的IC50(也就是测试化合物达到症状的一半最大抑制之浓度)的循环血浆浓度；或者是，可以调制在动物模式中的剂量，达到化合物的循环血浆浓度相当于达到固定大小的响应所需的浓度。此信息可更精确地测定在人类中的有用剂量。血浆中的值可以例如经由高效能液相层析法测定。
本发明的实验计划及组合物用在人类前，较宜在体外且随后在活体内测试所要的医疗或预防活性。例如，可用于测定是否给药所述的特定医疗草案的体外试验，包括应答式I化合物的细胞暴露于配体且应答的大小由适当的技术测量的体外细胞培养试验。然后化合物的评估是评估关于式I化合物功效、及式I化合物前药的转化程度。在本发明方法中使用的化合物在人类测试前，可以在合适的动物模式中测试，包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、兔子、仓鼠等。然后化合物可以在合适的临床试验中使用。
本发明的式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在急性或慢性治疗或预防感染或情形时，预防或治疗剂量的多少，将随着感染的本质及严重性、活性成份的给药途径而改变。剂量及可能的给药频率也将根据被治疗的感染、个别病人的年龄、体重及响应而改变。所属技术领域的技术人员考虑这些因素后，可以很容易地决定合适的给药疗法。在一个具体实施方案中，给药的剂量决定于使用的特定化合物、及病人的体重及情形。而且，本发明不同的特定式I化合物的剂量可以不同；合适的剂量可以根据上述试管内测量且根据动物研究预计，结果较小的剂量将合适于这类式I化合物：当在本文说明或参考的系统中测量时，其相较于其它化合物可在更小的浓度显示效应。通常，每天的剂量范围是从约0.001至100毫克/公斤，较宜约1至25毫克/公斤，更宜约5至15毫克/公斤。用于治疗感染丙型肝炎病毒的人时，在每天约一至四次下给药约0.1毫克至约15克，较宜每天100毫克至12克，更宜每天从100毫克至8000毫克。
此外，建议的每日剂量可以作为单一药剂或结合其它治疗剂循环给药。在一个具体实施方案中，每日剂量是在单一剂量或在等分剂量下给药。在一个相关的具体实施方案中，建议的每日剂量可以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次下给药。
在一个具体实施方案中，给药本发明化合物使在病人提供化合物的全身分布。在一个相关的具体实施方案中，给药本发明化合物使在体内产生全身性效应。
在另一个具体实施方案中，本发明化合物是经由口服、粘膜(包括舌下、颊内、直肠、鼻子或阴道)、非胃肠道(包括皮下、肌肉内、推注、动脉内或静脉内)、经皮、或局部给药。在一个特定的具体实施方案中，本发明化合物是经由粘膜(包括舌下、颊内、直肠、鼻子或阴道)、非胃肠道(包括皮下、肌肉内、推注、动脉内或静脉内)、经皮、或局部给药。在另一个特定的具体实施方案中，本发明化合物是经由口服给药。在另一个特定的具体实施方案中，本发明化合物不是经由口服给药。
不同的有效治疗量可以应用在不同的感染，且为该技术领域的普通技术人员很容易得知。同样地，足以治疗或预防此感染但是不足以造成或足以降低与传统医疗相关的副作用的量也包括在上述给药量及给药频率时刻表。
组合疗法
本发明的特定方法还包括给予其它治疗剂(也就是异于本发明化合物之治疗剂)。在本发明之某些具体实施方案中，本发明化合物可以结合至少一种其它治疗剂使用，治疗剂包括但不限于抗生素、抗呕吐剂、抗忧郁剂及杀真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗癌剂、免疫调节剂、β-干扰素、烷基化剂、激素或细胞因子。在一个较佳的具体实施方案中，本发明包括给药HCV专一性或显示抗-HCV活性的其它治疗剂。
式I化合物可以组合抗生素给药或调制。例如，其可以结合大环内酯类(例如妥布霉素(Tobi))、先锋霉素类(例如先锋霉素头孢雷定
Figure GDA00003292533100222
头孢呋辛
Figure GDA00003292533100223
、头孢丙烯
Figure GDA00003292533100224
头孢克罗
Figure GDA00003292533100225
头孢克肟或头孢羟氨苄
Figure GDA00003292533100227
克拉霉素(clarithromycin)(例如克拉霉素
Figure GDA00003292533100228
红霉素(例如红霉素
Figure GDA00003292533100229
青霉素(例如青霉素V
Figure GDA000032925331002210
或
Figure GDA000032925331002211
或喹诺酮(例如氧氟沙星(ofloxacin)
Figure GDA000032925331002212
、环丙沙星
Figure GDA000032925331002213
或诺氟沙星
Figure GDA000032925331002214
氨基糖苷抗生素(例如安普霉素、阿贝卡星(arbekacin)、班贝霉素（bambermycins）、布替罗星(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、新霉素、十一烯酸盐、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)及大观霉素)、安芬尼可（amphenicol）抗生素(例如叠氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素、氟苯尼考(florfenicol)及甲砜霉素)、安沙霉素(ansamycin)抗生素(例如利福酰胺及利福平)、卡贝芬类(carbacephems)(例如氯碳头孢(loracarbef))、卡贝配能类(carbapenems)(例如比阿培南(biapenem)及亚胺培南(Imipenem))、头孢菌素类(例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多(cefamandole)、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑兰(cefozopran)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)及头孢匹罗)、色分霉素（cephamycins）类(例如头孢拉宗、头孢美唑(cefmetazole)及头孢米诺)、单巴坦类（monobactams）(例如氨曲南(aztreonam)、卡芦莫南(carumonam)及替吉莫南(tigemonam))、oxacephems(例如氟氧头孢(flomoxef)及拉氧头孢(moxalactam))、青霉素(例如甲亚胺青霉素(amdinocillin)、甲亚胺青霉素匹酯(amdinocillin pivoxil)、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉素酸、苄基青霉素钠、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、芬那西林（penamccillin）、氢碘酸喷沙西林、青霉素邻-苯明(penicillin o-benethamine)、青霉素0、青霉素V、苄苄星青霉素V(penicillin V benzathine)、海巴青霉素V、青哌环素(penimepicycline)及phencihicillin potassium)、林可酰胺类（lincosamides)(例如氯林霉素及林可霉素)、安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、多粘菌素E、恩拉西定（enduracidin）、恩维霉素、四环素(例如阿哌环素、金霉素、氯莫环素及地美环素)、2，4-二氨基嘧啶类(例如溴莫普林)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮及呋唑氯铵)、喹诺酮类及其同系物(例如西诺沙星、克林沙星(clinafloxacin)、氟甲喹(flumequine)及格帕夏新(grepagloxacin))、磺胺类(例如乙酰基磺胺甲氧吡嗪、苄基磺胺、诺丙磺胺(noprylsulfamide)、酞磺醋胺、磺胺柯定(sulfachrysoidine)及磺胺西汀)、砜类(例如地百里砜(diathymosulfone)、葡胺苯砜钠(glucosulfone sodium)及苯丙砜)、环丝氨酸、莫匹罗星(mupirocin)及结核灵(tuberin)。
本发明式I化合物也可以组合抗呕吐剂给药或调制。合适的抗呕吐剂包括但不限于灭吐灵(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、羟嗪、acethylleucinemonoethanolamine、阿立必利(alizapride)、阿扎司琼(azasetron)、苯喹胺(benzquinamide)、bietanautine、溴必利(bromopride)、布克力嗪(buclizine)、氯波必利(clebopride)、赛克力嗪、晕海宁、地芬尼多(diphenidol)、多拉司琼(dolasetron)、美克洛嗪、美沙拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪　(metopimazine)、大麻隆(nabilone)、氧哌地（oxyperndyl）、匹哌马嗪　(pipamazine)、东莨菪碱(scopolamine)、舒必利(sulpiride)、四氢卡那诺(tetrahydrocannabinols)、硫乙拉嗪（thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司琼(tropisetron)及其混合物。
本发明式化合物可以组合抗忧郁剂给药或调制。合适的抗忧郁剂包括但不限于苯奈达林(binedaline)、卡罗沙酮(caroxazone)、西酞普兰(citalopram)、二甲沙生(dimethazan)、芬咖明(fencamine)、吲达品(indalpine)、盐酸茚洛秦(indeloxazinehydrochloride)、奈福泮(nefopam)、诺米芬辛(nomifensine)、羟色氨酸(oxitriptan)、奥昔哌汀(oxypertine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、硫西新(thiazesim)、曲唑酮(trazodone)、本莫新(benmoxine)、异丙氯肼(iproclozide)、异丙烟肼(iproniazid)、异卡波肼(isocarboxazid)、尼亚拉胺(nialamide)、奥他莫辛(octamoxin)、苯乙肼(phenelzine)、可替宁(cotinine)、罗利普令(rolicyprine)、咯利普兰(rolipram)、马普替林(maprotiline)、metralindole(metralindole)、米安色林(mianserin)、米特平(mirtazepine)、阿地唑仑(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度琉平(dothiepin)、多塞平(doxepin)、福西辛(fluacizine)、丙米嗪(imipramine)、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、去甲替林(nortriptyline)、诺昔替林(noxiptilin)、奥匹哌醇(opipramol)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、普罗替林(protriptyline)、奎纽帕明(quinupramine)、噻奈普汀(tianeptine)、三米派胺(trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、贝那替秦(benactyzine)、安非他酮(bupropion)、布他西丁(butacetin)、地奥沙屈(dioxadrol)、度洛西汀(duloxetine)、依托哌酮(etoperidone)、苯巴氨酯(febarbamate)、非莫西汀(femoxetine)、芬戊二醇(fenpentadiol)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、血泊林(hematoporphyrin)、金丝桃素(hypericin)、左法哌酯(levophacetoperane)、美地沙明(medifoxamine)、米那普仑(milnacipran)、密那普(minaprine)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈法唑酮(nefazodone)、奥沙氟生(oxaflozane)、吡贝拉林(piberaline)、普罗林坦(prolintane)、必瑞苏诺(pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、罗克吲哚(roxindole)、氯化铷、舒必利(sulpiride)、坦度螺酮(tandospirone)、托扎啉酮(thozalinone)、托芬那辛(tofenacin)、多乐冬(toloxatone)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、L-色氨酸、文拉法辛(venlafaxine)、维洛沙秦(viloxazine)及齐美定(zimeldine)。
本发明式I化合物可以组合抗真菌剂给药或调制。合适的抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、依特康唑(itraconazole)、凯多康唑(ketoconazole)、福康唑(fluconazole)、英特克(intrathecal)、5-氟胞嘧啶、双氯苯咪唑、布多康唑(butoconazole)、克霉唑、制霉菌素、特康唑(terconazole)、地康唑(tioconazole)、西乐必(ciclopirox)、依康唑(econazole)、碘炔三氯酚、那地芬(naftifine)、特必那芬(terbinafine)、十一烯酸酯及灰黄霉素。
本发明式I化合物可以组合抗炎剂给药或调制。合适的抗炎剂包括但不限于非类固醇抗炎剂例如水杨酸、乙酰基水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酯(salsalate)、奥沙拉秦(olsalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、扑热息痛、消炎痛、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲芬那酸钠(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、二氯芬(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生、萘普生钠、苯氧基氢化阿托敏、酮苯丙酸、福宾普芬(flurbinprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈噁昔康(droxicam)、必瓦昔康(pivoxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、那部灭(nabumetome)、保泰松(phenylbutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗(apazone)及尼美舒利(nimesulide)；白三烯素拮抗剂包括但不限于齐留通(zileuton)、金硫葡糖(aurothioglucose、金硫丁二钠(gold Sodium Thiomalate及金诺芬(auranofin)；类固醇类包括但不限二丙酸阿氯米松(alclometasone diproprionate)、安西奈德(amcinonide)、二丙酸倍靠米松(beclomethasone dipropionate)、贝他米松、苯甲酸贝他米松、二丙酸贝他米松、磷酸贝他米松钠、戊酸贝他米松、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、特戊酸洛克隆(clocortalone pivalate)、氢化可的松、氢化可的松衍生物、布地奈德(desonide)、地梭灭达松(desoximatasone)、氟尼缩松（flunisolide)、氟尼缩松(flunisolide)、福克诺利(flucoxinolide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、哈西诺(halcinocide)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松龙、乙酸甲普尼松龙(methprednisolone acetate)、琥珀酸甲普尼松龙钠(methprednisolone sodium succinate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、特布酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙((triamcinolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、二乙酸曲安西龙及己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；及其它抗炎剂包括但不限于甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮(sulfinpyrazone)及苯普马龙(benzbromarzone)。
本发明式I化合物可以组合抗病毒剂给药或调制。合适的抗病毒剂包括但不限于蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂及核苷同系物。抗病毒剂包括但不限于齐多夫定(zidovudine)、阿昔洛韦(acyclovir)、甘西洛(gangcyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、碘苷(idoxuridine)、曲氟尿苷(trifluridine)、利佛灵(levovirin)、维瑞密丁(viramidine)及利巴韦林(ribavirin)，以及富卡涅(foscarnet)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、安普纳瓦(amprenavir)、罗必纳瓦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、α-干扰素；β-干扰素；阿德福韦(adefovir)、克利瓦丁(clevadine)、应地卡瓦(entecavir)、普立克纳(pleconaril)。
本发明式I化合物可以组合免疫调节剂给药或调制。免疫调节剂包括但不限于甲氨喋呤、来氟米特(leflunomide)、环磷酰胺、环孢素A（cyclosporine A)、霉酚酸莫飞替(mycophenolate mofetil)、纳巴霉素(rapamycin)[西罗莫司(sirolimus)]、咪唑立宾(mizoribine)、脱氧丝比林(deoxyspergualin)、布喹那(brequinar)、马罗诺尼(malononitriloaminds)(例如列佛酰胺(leflunamide))、T细胞受体调节剂及细胞因子受体调节剂、肽模拟剂及抗体(例如人、人化、嵌合体、单克隆、多克隆、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2段片或抗原决定基(epitope)结合段片)、核酸分子(例如抗感觉核酸分子及三螺旋体)、小分子、有机化合物及无机化合物。T细胞受体调节剂的实例包括但不限于抗T细胞受体抗生素(例如抗-CD4抗体(例如cM-T412(Boeringer)、
Figure GDA00003292533100251
(IDEC及SKB)、mAB4162W94、Orthoclone及OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(例如Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson&Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(例如抗-CD5蓖麻蛋白连接的免疫共轭体)、抗-CD7抗体(例如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗体、抗-CD40配体单克隆抗体(例如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(例如CAMPATH1H(I1ex))、抗-CD2抗体、抗-CD11a抗体(例如Xanelim(Genentech))及抗-B7抗体(例如IDEC-114(IDEC))及CTLA4-免疫球蛋白)。细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于可溶性细胞因子受体(例如TNF-α受体的细胞外部份或其段片、IL-1β受体的细胞外部份或其段片、及IL-6受体的细胞外部份或其段片)、细胞因子或其段片(例如干扰素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TFN-α、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ及GM-CSF)、抗细胞因子受体抗体(例如抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(例如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体及抗-IL-12受体抗体)、抗细胞因子抗体(例如抗-IFN抗体、抗-TFN-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗IL-6抗体、抗-IL-8抗体(例如ABX-IL-8(Abgenix))及抗-IL-12抗体)。
本发明式I化合物可以组合抑制病毒酶的药剂给药或调制，包括但不限于HCV蛋白酶的抑制剂，例如BILN2061及NS5b聚合酶的抑制剂例如NM107及其前药NM283(Index Pharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA)。
本发明式I化合物可以组合抑制HCV聚合酶的药剂给药或调制，例如彼等揭示在Wu,Curr Drug Targets Infect Disord.2003;3(3):207-19或组合抑制病毒的螺旋酶功能的化合物例如彼等揭示在Bretner M,等，Nucleosides Nucleotides NucleicAcids.2003;22(5-8):1531或与其它HCV特定标的之抑制剂例如在Zhang X.IDrugs.2002;5(2):154-8中揭示的哪些物质。
本发明式I化合物可以组合抑制病毒复制的药剂给药或调制。
本发明式I化合物可以组合细胞因子给药或调制。细胞因子的实例包括但不限于干扰素-2(IL-2)、干扰素-3(IL-3)、干扰素-4(IL-4)、干扰素-5(IL-5)、干扰素-6(IL-6)、干扰素-7(IL-7)、干扰素-9(IL-9)、干扰素-10(IL-10)、干扰素-12(IL-12)、干扰素-15(IL-15)、干扰素-18(IL-18)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、红细胞生成素(Epo)、表皮生长因子(EGF)、纤维织母细胞生长因子(FGF)、粒细胞巨唑细胞刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落生成刺激因子(G-CSF)、巨唑细胞集落生成刺激因子(M-CSF)、催乳激素及干扰素(IFN)(例如IFN-α及IFN-γ)。
本发明式I化合物可以组合激素给药或调制。激素的实例包括但不限于黄体化激素释放激素(LHRH)、生长激素(GH)、生长激素释放激素、ACTH、生长抑素(somatostatin)、.促生长素(somatotropin)、生长调节素(somatomedin)、甲状旁腺激素、下丘脑释放因子、胰岛素、高血糖素、脑啡肽、加压素、降钙素、肝素、低分子量肝素、类肝素、合成及天然的阿片样物质、胰岛素甲状腺刺激激素及内啡肽。
本发明式I化合物可以组合β-干扰素给药或调制，其包括但不限于干扰素β-1a、干扰素β-1b。
本发明式I化合物可以组合α-干扰素给药或调制，其包括但不限于干扰素α-1、干扰素α-2a(roferon)、干扰素α-2b、内含子(intron)、Peg-内含子、Pegasys、一致干扰素(infergen)及欧布干扰素(albuferon)。
本发明式I化合物可以组合吸附促进剂给药或调制，特别是针对淋巴系统者，其包括但不限于甘胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-麦芽糖吡喃糖苷(maltopyranoside)、EDTA、混合的微团（micelle)、及在Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,7-1-33中报道的物质，该文献并入本文供参考。也可以使用其它已知的吸附促进剂。据此，本发明也包括含一或多种式I化合物及一或多种吸附促进剂的药物组合物。
本发明式I化合物可以组合细胞色素P450单氧酶抑制剂给药或调制，例如但不限于利托那韦或其药学上可接受的盐、酯及前药，经由细胞色素P450单氧酶代谢以改进式I化合物的药物动力学(例如增加半衰期、增加至最大血浆浓度的时间、增加血药水平)。据此，本发明也包括含本发明式I化合物及一或多种细胞色素P450单氧酶抑制剂的药物组合物。
本发明式I化合物可以组合食物给药以增加式I化合物在胃肠道的吸收及增加式I化合物的生物利用度。
本发明式I化合物可以组合烷基化剂给药或调制。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥、乙撑亚胺、甲基蜜胺、磺酸烷酯、亚硝基脲、三氮烯、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑（melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、六甲基蜜胺(hexamethylmelaine)、塞替派(thiotepa)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、丝特多星(streptozocin)、链佐星(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
本发明式I化合物与其它治疗剂可以加和作用，或更宜协同增效。在一个较佳的具体实施方案中，含本发明化合物的组合物是与其它治疗剂同时给药，其可以是相同组合物的一部份或是在含本发明化合物的组合物之外的不同组合物。在另一个具体实施方案中，本发明化合物是在给药其它治疗剂之前或之后给药。在另一个具体实施方案中，本发明化合物是给药至先前没有进行或目前没有进行用其它治疗剂特别是抗病毒剂治疗的病人。
在一个具体实施方案中，本发明方法包括给药一或多种式I化合物而没有其它的治疗剂。
药物组合物及剂型
本发明也包括含式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物及单一单元剂型。本发明的单个剂型可以合适供口服、粘膜(包括舌下、颊内、直肠、鼻子或阴道)、不经肠道(包括皮下、肌肉内、推注（bolus injection）、动脉内或静脉内)、经皮、或局部给药。本发明的药物组合物及剂型也含一或多种药学上可接受的赋形剂。无菌剂型也在本发明的范围内。
在一个替代的具体实施方案中，此具体实施方案包含的药物组合物包括式I化合物、或其药学上可接受的盐或水合物，及至少一种其它治疗剂。其它治疗剂的实例包括但是不限于上文列出者。
本发明组合物的形状、及剂型的种类通常是根据其用途而改变。例如，在疾病或相关的疾病的急性治疗中使用的剂型，可以含相较于相同疾病的慢性治疗中使用的剂型更大量的一或多种活性成份。同样地，不经肠道剂型可含相较于相同疾病或障碍使用之口服剂型更少量的一或多种活性成份。所述技术领域的技术人员可以很容易地了解本发明包括的特定剂型的这些及其它方式。见例如雷明顿药物科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）,第18版,Mack Publishing,美国宾夕法尼亚（Easton,PA）(1990)。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，例如软弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散液；栓剂；软膏；泥敷剂(糊剂)；糊状剂；粉剂；敷料；乳膏；硬膏剂；溶液；贴剂；气溶胶(例如鼻喷剂或吸入剂)；凝胶；合适供口服或粘膜给药至病人的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、油在水中的乳液或水在油中的液体乳液)、溶液及酏剂；合适供不经肠道给药至病人的液体剂型；及无菌固体(例如结晶或无定形的固体)其可以再组成而提供液体剂型合适供不经肠道给药至病人。
典型的药物组合物及剂型含一或多种载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂是所属技术领域的技术人员所熟知的，本文提供了合适赋形剂的非限定实例。特定的赋形剂是否适合掺混至药物组合物或剂型中，这取决于所属技术领域公知的各种因素，包括但不限于，剂型给药至病人的方法。例如，诸如片剂的口服剂型可含不适合用于不经肠道剂型中的赋形剂。特定赋形剂的适合性也取决于在剂型中的特定活性成份。
本发明还包括含活性成份的无水的药物组合物及剂型，因为水可促进部份化合物降解。例如，药学领域广泛接受添加水(例如5％)，作为刺激长期储存以便决定特征例如上架寿命或制剂长期的稳定性。见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版.,Marcel Dekker,美国纽约（NY,NY）,1995,pp.379-80。事实上，水及热会加速部份化合物的分解。据此，水对制剂的效应可以很重要，因为湿气及/或湿度在制剂的制造、处理、包装、储存、运送及使用过程中普遍存在。
本发明的无水药物组合物及剂型可以使用含无水或低水气的成份及在低湿气或低湿度情形下制造。
无水的药物组合物必须在保持其无水本质下制备及储存，据此，无水组合物较宜使用已知可防止暴露至水的材料包装，所以其可以包含在合适的配方包装盒内。合适的包装的实例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单元剂量容器(例如瓿)、泡罩包装及长条物包装。
本发明还包括含一或多种可降低活性成份分解速率的化合物的药物组合物及剂型，此种化合物，其在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
类似于赋形剂的量及种类，剂型中的活性成份的量及特定种类可根据例如但不限于给药至病人的途径的因素而改变。但是，通常含本发明化合物、或其药学上可接受的盐或水合物的本发明剂型，每单元含0.1毫克至1500毫克，提供约0.01至200毫克/公斤每天的剂量。
口服剂型
合适口服给药的本发明药物组合物可以存在为分离的剂型，例如但不限于片剂(例如可咀嚼的片剂)、囊片、胶囊剂及液体(例如调味的浆剂)。此剂型含预先决定量的活性成份，且可以经由从事此艺者熟知的制药方法制备，见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton,PA(1990)。
本发明的典型口服剂型是经由根据传统药学混合技术将活性成份与至少一种赋形剂密切混合而制备。取决于所要给药的制剂的形式，赋形剂可有多种不同的形式。例如，适合以口服液体或气溶胶形式使用的赋形剂包括但不限于水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂及染剂。适合于固体口服制剂形式(例如粉剂、片剂、胶囊剂及囊片)使用的赋形剂包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂。
因为其给药的容易性，片剂及胶囊剂代表最有利的口服给药单元形式，在此情形是使用固体赋形剂。如果需要时，可以经由标准的水性或非水性技术将片剂包衣。此剂型可以经由任何制药方法制备。通常，制备药物组合物及剂型是经由一致且密切地混合活性成份与液体载体、微细分粒的固体载体、或两者且随后视需要将产物成形至所要的形式。
例如，片剂可以经由挤压及模塑制备。制备挤压的片剂可以经由在合适的机器中挤压自由流动形式的活性成份例如粉末或颗粒，视需要与赋形剂混合。制备模塑的片剂可以经由在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物。
可以在本发明口服剂型中使用的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、及润滑剂。适合在药物组合物及剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然及合成的胶体例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉状西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预明胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如编号2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
适合在本文揭示的药物组合物及剂型中使用的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、dextrates、高岭土、蒙脱土、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预明胶化的淀粉及其混合物。在本发明药物组合物中的粘合剂或填充剂通常存在量为药物组合物或剂型的约50至约99重量％。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司（FMC Corporation）,美国粘胶分支（American Viscose Division）,Avicel Sales,Marcus Hook,PA供应)出售的物质及其混合物。特定的粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物，合适的无水或低湿度赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM及Starch1500LM。
崩解剂在本发明组合物中使用时是提供片剂当暴露至水性环境时使其分解。含太多崩解剂的片剂在储存时可能会分解，而含太少的则无法在所要的速率或所要的环境里分解。据此，必须使用不会太多或太少而破坏性改变活性成份的释放的足量崩解剂形成本发明的固体口服剂型，崩解剂的用量是根据制剂的种类而不同，所属技术领域的技术人员可以容易地决定。典型的药物组合物含从约0.5至约15重量％之崩解剂，尤其是从约1至约5重量％之崩解剂。
可以在本发明药物组合物及剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮（crospovidone）、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉甘醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预明胶化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸、其它纤维素、胶体及其混合物。
可以在本发明药物组合物及剂型中使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200,美国马里兰州的W.R.Grace Co.制造)、合成硅胶的聚集的气溶胶(美国得克萨斯州的Degussa Co.出售)、CAB-O-SIL(美国马里兰州，波士顿的Cabot Co.出售的热解氧化硅产物)及其混合物。如果使用时，典型的用量占低于药物组合物或剂型的约1重量％。
延迟释放的剂型
本发明的活性成份可以根据所属技术领域熟知的经由控释方式或经由输送装置给药，实例包括但不限于在美国专利编号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中揭示的哪些，其各并入本文供参考。此种剂型可以用于提供缓慢或控释一或多种活性成份，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透性膜、等渗性系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，在不同的比例下提供所要的释放情形。所属技术领域已知的合适控释制剂包括本文揭示的那些，可以容易地选择供本发明活性成份使用。本发明据此包括适合口服并适合控释的单个单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、凝胶胶囊及囊片。
所有控释的药物产品的共同目标是改进药物的疗效，从而超越其非控释相对物的疗效。理想的是，最适化设计的控释制剂在医学治疗中的用途，其特征是使用最少量的药物在最短的时间内治愈或控制病情。控释制剂的优点是包括延长药剂的活性、减少给药频率、并增加病人顺应性。此外，控释制剂可以用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药剂的血液浓度、且可因此影响副作用的发生。
大部分控释制剂的设计是最初释放药剂(活性成份)的量使得迅速产生所要的医疗效应，并逐渐且连续释放其它量的药剂使在长时间维持此治疗或预防效应的浓度。为了在体内维持药剂该固定浓度，必须是从剂型释出的速率取代被代谢或从身体排泄的量，活性成份的控释可以经由不同的情形刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理情形或化合物。
不经肠道剂型
不经肠道剂型可以经由不同的途径给药至病人，包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌肉内及动脉内。因为其给药通常越过病人抵抗污染物的天然防御，不经肠道剂型较宜是无菌或给药至病人前可以杀菌。不经肠道剂型的实例包括但不限于即可注射的溶液、即可溶解或悬浮在药学上可接受的赋形剂中的供注射的干燥及/或冷冻干燥的产品(可再重组的粉末)、即可用于注射的悬浮液及乳化液。
可用于提供本发明不经肠道剂型之合适赋形剂是该技术领域公知的，实例包括但不限于：注射用水USP；水性赋形剂，例如但不限于。氯化钠注射液、林格氏注射液（Ringer’s Injection）、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液及乳酸化的林格氏注射液；水可混溶的赋形剂例如，但不限于乙醇、聚乙二醇、及聚丙二醇；非水性赋形剂例如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆寇酸异丙酯、及苯甲酸苄酯。增加本文揭示的一或多种活性成份的溶解度的化合物也可以掺混至本发明不经肠道剂型中。
经皮剂型
经皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴布，其可以应用至皮肤并戴上一定的时间使穿透所要的量的活性成份。
包含在本发明的可以用于提供经皮及局部剂型的合适赋形剂(例如载体及稀释剂)及其它物质为所属技术领域的技术人员所熟知，且取决于给定的药物组合物或剂型将要施加的特定组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆寇酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物。
根据被处理的特定组织，用本发明的活性成份进行治疗之前、治疗期间、或治疗之后，可以使用其它成份。例如，可以使用渗透促进剂帮助输送活性成份至组织。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；不同的醇类，例如乙醇、油醇及四氢呋喃；烷基亚砜类例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类例如聚乙烯基吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone、Polyvidone)；脲；及各种水溶性或不溶性糖酯类例如Tween80(缩聚山梨醇油酸酯八十)及Span60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
也可以调节药物组合物或剂型的pH、或应用药物组合物或剂型的组织非pH，以改进一或多种活性成份非输送。同样地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改进输送。药物组合物或剂型中也可加入化合物例如硬脂酸酯，以有利地改变一或多种活性成份的亲水性或亲脂性以便改进输送。关于此点，硬脂酸酯可作为制剂的脂质赋形剂、作为乳化剂或表面活性剂、及作为输送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成份的不同盐类、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物的性质。
局部剂型
本发明的局部剂型包括但不限于乳膏、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液、或该技术领域已知的其它形式，见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton,PA(1990)及Introduction to Pharmaceutical DosageForms,第4版,Lea&Febiger,美国费城（Philadelphia）(1985)。
包含在本发明的可以用于提供经皮及局部剂型的合适赋形剂(例如载体及稀释剂)及其它物质为所属技术领域的技术人员所熟知，且取决于给定的药物组合物或剂型将要施加的特定组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆寇酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物。
根据被处理的特定组织，用本发明之活性成份进行治疗之前、治疗期间、或治疗之后，可以使用其它成份。例如，可以使用渗透促进剂帮助输送活性成份至组织。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；不同的醇类例如乙醇、油醇及四氢呋喃；烷基亚砜类例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类例如聚乙烯基吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone、Polyvidone)；脲；及不同的水溶性或不溶性糖酯类例如Tween80(缩聚山梨醇油酸酯八十)及Span60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
粘膜剂型
本发明的粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷剂及气溶胶、或所属技术领域已知的其它形式，见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPublishing,Easton,PA(1990)及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版，Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适合用于处理口腔内粘膜组织的剂型可以调制成漱口剂或口凝胶。在一个具体实施方案中，气溶胶包含载体。在另一个具体实施方案中，气溶胶不含载体。
本发明化合物I也可经由吸入直接给药至肺，经由吸入给药时，经由多种装置可方便地将本发明化合物输送至肺。例如计量给药吸入器(“MDI”)，它使用含合适的低沸点抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或可以用于将化合物直接输送至肺的其它合适气体之罐筒。MDI装置可得自多个供货商，例如3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering Plough及Vectura。
或者是，可以使用干式粉末吸入器(DPI)装置将本发明化合物给药至肺(见例如Raleigh等,Proc.Amer.Assoc.Cancer Research Annual Meeting,1999,40,397，其并入本文供参考)。DPI装置通常使用例如爆发气体使在容器内部产生干燥粉末云的机制，其随后可被病人吸入。DPI装置也是该技术领域熟知的，且可购自多个供货商，其包括例如Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、Qdose和Vectura。一种受欢迎的变化是多重剂量DPI(“MDDPI”)系统，其可以输送一个以上的治疗剂量。MDDPI装置可得自的公司是例如AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma及Vectura。例如，用在吸入剂或吹入剂的明胶胶囊或筒可以调制成含化合物及用于这些系统的合适粉基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
另一种可以用于将本发明化合物输送至肺的装置是例如由Aradigm Corporation供应的液体喷雾装置，液体喷雾装置使用极小的喷嘴孔将液体药剂制剂气溶胶化，随后直接吸入肺。
在一个较佳的具体实施方案中，使用雾化器装置将本发明化合物输送至肺，雾化器经由使用例如形成微细粒子的超声波能量从液体药剂调制雾产生气溶胶，其可轻易地被吸入(见例如Verschoyle等,British J.Cancer,1999,80,补充2,96，其并入本文供参考)。雾化器的实例包括Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(见例如Armer等，美国专利5,954,047号；van der Linden等，美国专利5,950,619号；van derLinden等，美国专利5,970,974号，其并入本文供参考)、Aventis及Batelle PulmonaryTherapeutics供应的装置。
在一个特别好的具体实施方案中，使用电子氢化动态(“EHD”)气溶胶装置将本发明化合物输送至肺，EHD气溶胶装置使用电能气溶胶化液体药剂溶液或悬浮液(见例如Noakes等，美国专利4,765,539号、Coffee美国专利4,962,885号、Coffee,PCT申请WO94/12285、Coffee,PCT申请WO94/14543、Coffee,PCT申请WO95/26234、Coffee,PCT申请WO94/5/26235、Coffee,PCT申请WO95/32807，其并入本文供参考)。当使用EHD气溶胶装置输送此药剂至肺时，制剂的电化学性质是最适化的重要参数，且此最适化可由所属技术领域的技术人员按常规进行。EHD气溶胶装置与现有的肺输送技术相比，可以更有效地将药剂输送至肺。本发明化合物的肺内输送的其它方法为所属技术领域已知且是在本发明的范围内。
适合使用雾化器及液体喷雾装置及EHD气溶胶装置的液体药剂制剂通常含本发明化合物及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体较宜是液体例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选的是，可以添加其它物质以改变化合物的溶液或悬浮液的气溶胶性质。优选的是，所述的物质物质是液体，例如醇、二醇、聚甘醇或脂肪酸。配制适合用在气溶胶装置的液体药剂溶液或悬浮液的其它方法对该技术领域的技术人员来说是已知的(见例如Biesalski美国专利5,112,598号、Biesalski5,556,611号，其并入本文供参考)。此化合物也可以调制成直肠或阴道组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如含传统的栓剂基质例如可可奶油或其它甘油类。
除了先前揭示的制剂以外，化合物I也可以调制成储存制剂，此长作用性制剂可以经由植入(例如皮下或肌肉内)或经由肌肉内注射给药。据此，例如化合物可以与合适的聚合性或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂调制，或作为有限溶解的衍生物，例如作为有限溶解的盐。
或者是，可以使用其它药剂输送系统。脂质体及乳液是可以用于输送本发明化合物的输送载体的公知实例。也可以使用某些有机溶剂例如二甲亚砜，但其毒性较大。本发明化合物也可以在控释的系统中输送，在一个具体实施方案中，可以使用泵(Sefton,CRC Crit.Ref Biomed Eng.,1987,14,201;Bucheald等,Surgery,1980,88,507;Saudek等,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在另一个具体实施方案中，可以使用聚合材料(见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug ProductDesign and Performance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984);Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；也参见Levy等,Science,1985,228,190;During等,Ann.Neurol.,1989,25,351;Howard等,1989,J.Neurosurg.71,105)。在另一个具体实施方案中，可以将控释的系统放在接近本发明化合物的靶，例如肺，据此只需要一部份的全身性剂量(见例如Goodson，在Medical Applications of Controlled Release一文中,同上,第2卷,pp.115(1984))。可以使用其它控释的系统(见例如Langer,Science,1990,249,1527)。
包含在本发明的可以用于提供粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体及稀释剂)及其它物质为所属技术领域所熟知，且取决于给定的药物组合物或剂型将要施加的特定位置或方法。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆寇酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，其为无毒且药学上可接受。此额外成份的实例是熟知于该技术领域，见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton,PA(1990)。
也可以调节药物组合物或剂型、或应用药物组合物或剂型的组织的pH，以改进一或多种活性成份的输送。同样地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改进输送。药物组合物或剂型中也可加入化合物例如硬脂酸酯，以有利地改变一或多种活性成份的亲水性或亲脂性以便改进输送。关于此点，硬脂酸酯可作为制剂的脂质赋形剂、作为乳化剂或表面活性剂、及作为输送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成份的不同盐类、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物之性质。
试剂盒
本发明提供包括一或多个含可用于治疗或预防丙型肝炎的式I化合物的容器的医药包装或试剂盒。在其它具体实施方案中，本发明提供包括一或多个含可用于治疗或预防丙型肝炎的式I化合物的容器及一或多个含额外治疗剂包括但不限于上述所列，特别是抗病毒剂、干扰素、抑制病毒酶的药剂、抑制病毒复制的药剂的容器的医药包装或试剂盒，较佳的额外治疗剂是HCV专一性或证明抗HCV活性。
本发明也提供包括一或多个含本发明药物组合物的一或多种成份的容器的医药包装或试剂盒。任选地与此有关的这类容器是经由管理制造商、药剂或生物产品的使用或销售的政府机构公告，该公告反映了由政府机构许可的人用药物的制造、使用或销售。
本发明药剂可以使用下述的反应途径及合成流程，利用该技术领域中已知的一般技术，使用可轻易获得的起始物质制备。本发明没有举例的化合物的合成，可以由所属技术领域的技术人员进行修改，例如通过适当保护干扰基、通过改变成该技术领域中已知的其它合适试剂、或通过对反应条件进行常规修改，来成功地合成所述的化合物。或者是，本文揭示或该技术领域中一般已知的其它反应将视为具有可行性供制备本发明的其它化合物。
化合物的制备
在下述的合成流程中，除非另外说明，全部的温度是以摄氏温度表示且全部组份及百分比是指重量。
试剂是购自商业化供货商例如Aldrich Chemical Company或Lancaster SynthesisLtd.且使用时不再纯化，除非另外说明。全部溶剂是购自商业化供货商例如Aldrich、EMD  Chemicals或Fisher且使用时不再纯化。
下列陈述的反应通常是在正压的氩气或氮气下，在环境温度(除非另外说明)及在无水溶剂中进行，且反应烧瓶是配备橡胶隔膜用于经由注射针加入物质及试剂。玻璃器皿是烤炉干燥及/或热干燥。
反应是经由TLC测试及/或经由LC-MS或HPLC分析并在判断起始物质消耗后停止。在预先涂敷硅胶60F2540.2毫米平板(EMD Chemicals)的玻璃平板上进行分析级薄层层析法(TLC)，并用UV光(254毫微米)及/或碘在硅胶上目视及/或与TLC染剂例如乙醇－磷钼酸、(水合)茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液加热。在预先涂敷硅胶60F2540.5毫米平板(20x20公分，购自Thomson Instrument Company)的玻璃平板上进行制备级薄层层析法(TLC)并用UV光(254毫微米)目视。
处理通常是用反应溶剂或萃取溶剂将反应体积加倍且随后用指示的水溶液清洗，使用25体积％的萃取体积，除非另外说明。产物溶液是经由无水Na2SO4及/或MgSO4干燥，然后过滤并在旋转蒸发器减压下将溶剂蒸发并注明在真空下去除溶剂。管柱层析法是使用Merck硅胶60,230-400筛目或50-200筛目天然氧化铝在正压下完成。ISCO快速层析法使用预先填充的RediSep硅胶管柱，或Analogix快速柱层析使用预先填充的SuperFlash硅胶管柱。氢化是在实例中指明的压力或在环境压力下完成。
1H-NMR光谱及13C-NMR光谱是在400MHz操作下的Varian Mercury-VX400仪器上记录。NMR光谱是得自CDCl3溶液(以ppm报导)，使用氯仿作为参考标准(7.27ppm用于质子及77.00ppm用于碳)、CD3OD(3.4及4.8ppm用于质子及49.3ppm用于碳)、DMSO-d6(2.49ppm用于质子)，或适当时使用内部四甲基硅烷(0.00ppm)。需要时可以使用其它NMR溶剂。当报导波峰分裂性时，使用下列缩写：s(单峰)，d(双裂峰)，t(三裂峰)，q(五裂峰)，m(多裂峰)，br(宽峰)，dd(双裂峰的双裂峰)，dt(三裂峰的双裂峰)。当提供偶合常数时，是以Hertz(Hz)表示。
红外光谱(IR)是在ATR FT-IR光谱仪上以纯质的油或固体记录，且当提供时，是以波数(cm-1)表示。报导的质谱由安那迪斯药品股份有限公司的分析化学部进行，以(+)-ES或APCI(+)LC/MS报导。元素分析是由在Norcross, GA的AtlanticMicrolab,Inc进行。熔点(mp)是在开口毛细管装置上测定且未经校正。
对映异构性过量(ee)值是经由HPLC-分析使用Chiralpak(Chiral TechnologiesInc.)管柱AS-RH,2.1×150毫米，5微米，λ=312毫微米或AS-RH,4.6×250毫米，5微米，λ=310毫微米测定。
AS-RH,2.1×150,毫米，5微米：Binary梯度HPLC分离。溶剂A：0.1%甲酸在水中，溶剂B：0.1%甲酸在乙腈中。注射10微升溶解在50%甲醇–50%水中的样本[0.1毫克/毫升]。
时间(分钟)           %B                  流速(毫升/分钟)
0.0                  55                  0.3
5.0                  95                  0.3
5.5                  95                  0.3
6.0                  55                  0.3
12.0                 55                  0.3
AS-RH，4.6×250毫米，5微米：Binary梯度HPLC分离。溶剂A：0.05%TFA在水中，溶剂B：0.05%TFA在乙腈中。注射3-5微升溶解在乙腈中的样本[1毫克/毫升]。
时间(分钟)           %B                  流速(毫升/分钟)
0.0                  50                  0.8
8.0                  95                  0.8
10.0                 95                  0.8
11.0                 50                  0.8
13.0                 50                  0.8
所述的合成路径及实验步骤使用许多常用的化学缩写，2,2-DMP(2,2-二甲氧基丙烷)、Ac(乙酰基)、ACN(乙腈)、Bn(苄基)、BnOH(苄醇)、Boc(叔丁氧羰基)、Boc2O(二碳酸二叔丁酯)、Bz(苯甲酰基)、CSI(氯磺酰异氰酸酯（chlorosulfonylisocyanate))、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCC(N,N’-二环己基碳化二亚胺)、DCE(1,2-二氯乙烷)、DCM(二氯甲烷)、DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)、DIEA(二异丙基乙基胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMAP(4-(N,N-二甲氨基)吡啶)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)、Et(乙基)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐)、HF(氟化氢)、HOAc(乙酸)、HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)、HPLC(高压液相层析法)、IPA(异丙醇)、KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)、KN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)、KOtBu(叔丁醇钾)、LDA(二异丙基胺锂)、MCPBA(3-氯过氧苯甲酸)、Me(甲基)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)、NaCNBH3(氰基硼氢化钠)、NaH(氢化钠)、NaN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)氨化钠)、NaOAc(乙酸钠)、NaOEt(乙醇钠)、Phe(苯基丙氨酸)、PPTS(吡啶对甲苯磺酸酯)、PS（支持的聚合物)、Py(吡啶)、pyBOP(苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层层析法)、Tol(甲苯酰基)、Val(缬氨酸)等。
流程1提供一个概述方法其可以用于制备式I的饱和的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程1
Figure GDA00003292533100391
饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物，其可得自流程3、4、6、7或8的其中一个方法，可以使用形成酰胺键的标准肽偶合条件，例如DCC，与羧酸中间物(或其盐，例如钠盐)缩合，得到所示的酰胺。此中间物可以在有或无分离下，在碱(例如三乙胺)存在下环化而得到所要饱和的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程2提供一个概述方法其可以用于制备式I之不饱和的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程2
Figure GDA00003292533100401
不饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物(R根据在流程1中的定义)，其可得自流程5或9的其中一个方法，可以使用形成酰胺键的标准肽偶合条件，例如DCC，与羧酸中间物(或其盐，例如钠盐)缩合，得到所示的酰胺。此中间物可以在有或无分离下，在碱(例如三乙胺)存在下环化而得到所要不饱和的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程3提供一个概述方法其可以用于从饱和的酐制备饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程3
Figure GDA00003292533100411
可得自商业化供应的饱和环状内消旋-酐可以根据文献中的叙述通过酶或对映性试剂例如金鸡钠生物碱类(例如奎宁或奎纳定)去对称化而提供光学活性饱和环状二羧酸单酯类(R是根据流程1中的定义)。见J.Org.Chem.,65,6984-6991(2000);Synthesis,11,1719-1730(2001)，及其中提到的参考文献。
这些中间物可以经由重排反应，例如Curtius重排(已显示)或Hofmann降解，再转化成受保护的光学活性饱和环状β-氨基酸酯类(例如Cbz-保护)。受保护的光学活性饱和环状β-氨基酸酯类在标准条件下的氢化作用可以用于移除保护基并完成光学活性饱和环状β-氨基酸酯类，其可以在游离碱或其对应的盐类下分离(及使用)。光学活性饱和环状β-氨基酸酯类(或其盐类)可以随后在还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在下，用醛类或酮类处理，其中Rx及Rw独立地是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或Rw可以与Rx结合而形成3-至8-员环，得到所要的光学活性饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。或者是，上述反应顺序可以在没有酶或对映性试剂下进行，得到对应的非对映性中间物及产物。
流程4提供一个概述方法其可以用于从不饱和的酐制备饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程4
Figure GDA00003292533100421
可得自商业化供应的不饱和环状内消旋-酐可以根据上述(流程3)去对称化而得到光学活性不饱和环状二羧酸单酯类(R是根据流程1中的定义)。这些中间物可以经由重排反应，例如Curtius重排(流程)或Hofmann降解，再转化成受保护的光学活性不饱和环状β-氨基酸酯类(例如Cbz-保护)。受保护的光学活性不饱和环状β-氨基酸酯类在标准条件下的氢化作用可以用于移除保护基并还原烯烃而完成光学活性饱和环状β-氨基酸酯类，其可以在游离碱或其对应的盐类下分离(及使用)。
光学活性饱和环状β-氨基酸酯类(或其盐类)可以随后在还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在下，用醛类或酮类处理(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的光学活性饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。或者是，上述反应顺序可以在没有酶或对映性试剂下进行，得到对应的非对映性中间物及产物。
流程5提供一个概述方法其可以用于从不饱和的酐制备不饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
Figure GDA00003292533100422
可得自商业化供应的不饱和环状内消旋-酐可以根据上述(流程4)去对称化而得到光学活性不饱和环状二羧酸单酯类(R是根据流程1中的定义)。这些中间物可以经由重排反应，例如Curtius重排(已显示)或Hofmann降解，再转化成受保护的光学活性不饱和环状β-氨基酸酯类(例如Cbz-保护)。Boc保护基可以随后在烯烃存在下选择性移除，据此得到光学活性不饱和环状β-氨基酸酯中间物，其可以在盐或其对应的游离碱下分离(及使用)。
光学活性不饱和环状β-氨基酸酯类(或其盐类)可以随后在还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在下，用醛类或酮类处理(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的光学活性不饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。或者是，上述反应顺序可以在没有酶或对映性试剂下进行，得到对应的非对映性中间物及产物。
流程6提供一个替代的概述方法其可以用于制备饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程6
Figure GDA00003292533100431
双环烯烃类例如降冰片烯，可以用氯磺酰异氰酸酯处理而得到所示的β-内酰胺类。这些中间物可以在强酸(例如盐酸)存在下水解而得到饱和的环状β-氨基酸(或其盐类)，其可以随后使用标准条件再转化成对应的酯类(R是根据流程1中的定义)。饱和的环状β-氨基酸酯类可以随后在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，用醛类或酮类处理(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程7提供一个概述方法其可以经由非对映异构性结晶作用而解离二-外对映异构体。
流程7
根据上述从降冰片烯所得的外消旋性二-外-β-氨基酸酯衍生物，可以经由与光学活性酸例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸形成非对映异构性盐类而解离。(1R,2R,3S,4S)-β-氨基酸酯衍生物与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸形成结晶盐，其可以从适当的溶剂(例如乙酸乙酯)经由过滤而选择性地分离并用碱例如碳酸钠处理，得到游离对映异构性纯的环状(1R,2R,3S,4S)-β-氨基酸酯类。光学性纯的环状(1R,2R,3S,4S)-β-氨基酸酯类(或其盐类)可以随后在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，用醛类或酮类处理(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的光学性纯的饱和环状N-经取代-(1R,2R,3S,4S)-β-氨基酸酯中间物。
流程8提供一个替代的概述方法其可以用于制备对映异构性纯的饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程8
β-内酰胺(根据流程6制备)可以在醇(例如乙醇)存在下，经由与光学性纯的酸例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸形成非对映异构性盐(根据流程7的叙述)，直接得到非对映异构性纯的(1R,2R,3S,4S)-β-氨基酸酯与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸的盐而开环并解离。用碱例如碳酸钾处理，随后在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，用醛类或酮类还原性烷基化(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的对映异构性纯的饱和环状N-经取代-(1R,2R,3S,4S)-β-氨基酸酯中间物。
流程9提供一个概述方法其可以用于制备饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程9
Figure GDA00003292533100451
饱和的环状-β-氨基酸酯(或其盐类，R是根据流程1中的定义)可以购买、从对应可得自商业化供应的饱和环状-β-氨基酸制备、或可以经由流程3、4、6或7叙述的方法制备。饱和的环状-β-氨基酸酯随后在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，用醛类或酮类处理(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。在各情形下的饱和环状-β-氨基酸酯或所要的饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物可以有光学活性。
流程10提供一个替代的概述方法其可以用于制备饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程10
Figure GDA00003292533100452
饱和的环状-β-氨基酸酯(或其盐类，R是根据流程1中的定义)可以购买、从对应可得自商业化供应的饱和环状-β-氨基酸制备、或可以经由流程3、4、6或7叙述的方法制备。饱和的环状-β-氨基酸酯随后在金属催化剂例如铜(例如在Ullmann反应条件下)或钯(例如在Buchwald-Hartwig反应条件下)存在下，用卤化物或拟卤化物Xa(例如溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯)处理，其中Rv是芳基或杂环基，得到所要的饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。在各情形下的饱和环状-β-氨基酸酯或所要的饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物可以有光学活性。
流程11提供一个概述方法其可以用于制备不饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程11
Figure GDA00003292533100461
不饱和的环状-β-氨基酸酯(或其盐类，R是根据流程1中的定义)可以购买、从对应可得自商业化供应的不饱和环状-β-氨基酸制备、或可以经由流程5叙述的方法制备。不饱和的环状-β-氨基酸酯随后在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，用醛类或酮类处理(Rx及Rw是根据流程3中的定义)，得到所要的不饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。在各情形下的不饱和环状-β-氨基酸酯或所要的不饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物可以有光学活性。
流程12提供一个替代的概述方法其可以用于制备不饱和的环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。
流程12
Figure GDA00003292533100462
不饱和的环状-β-氨基酸酯(或其盐类，R是根据流程1中的定义)可以购买、从对应可得自商业化供应的不饱和环状-β-氨基酸制备、或可以经由流程5叙述的方法制备。不饱和的环状-β-氨基酸酯随后在金属催化剂例如铜(例如在Ullmann反应条件下)存在下，用卤化物或拟卤化物Xa(例如溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯)处理，其中Rv是芳基或杂环基，得到所要的不饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物。在各情形下的不饱和环状-β-氨基酸酯或所要的不饱和环状N-经取代-β-氨基酸酯中间物可以有光学活性。
流程13提供一个概述方法其可以用于制备7-经取代-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基-乙酸中间物。
流程13
Figure GDA00003292533100471
可得自商业化供应的6-硝基苯并噻唑可以用处理而得到2-氨基-5-硝基-苯硫醇，其可随后与氯乙酰乙酸酯反应而得到(7-硝基-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯。经由与氯化锡(II)反应可以完成将硝基还原成氨基。与磺酰氯例如甲磺酰氯之后续反应，可以用于得到对应的磺酰胺类。经由使用保护氨基的标准方法，使用合适的保护基例如Boc基，可以达成保护两个氮。使用合适的氧化剂(例如MCPBA)可以将硫化物氧化而得到砜类。最后，使用三氟乙酸将氨基去除保护，随后将酯水解可以用于得到所要的酸中间物。
流程14提供一个概述方法其可以用于制备7-经取代-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基-乙酸中间物。
流程14
Figure GDA00003292533100472
可得自商业化供应的2-氯-5-硝基-苯磺酸可以用亚硫酰氯处理而得到磺酰氯，其可以再用氨处理而得到磺酰胺中间物。经由在硫酸铜(II)存在下，用氢氧化铵及碳酸铵处理，可以将氯替换成氨。在标准氢化条件下将硝基还原而得到苯胺中间物，其可以用磺酰氯例如甲磺酰氯处理而得到对应的磺酰胺。使用丙二酰氯例如3-氯-3-氧代-丙酸乙酯将2-氨基基团酰基化，得到对应的酰胺，其可同时环化成噻二嗪-二氧化物且水解成所要的酸中间物。
流程15提供一个替代的概述方法其可以用于制备2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺中间物。
流程15
Figure GDA00003292533100481
可得自商业化供应的2-氨基-5-硝基-苯磺酸可以在合适的辅助溶剂例如环砜烷存在下，用磷酰氯转化成对应的磺酰氯。用氨例如氢氧化铵水溶液或氨气处理，得到所要的2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺中间物。
流程16提供一个替代的概述方法其可以用于制备2-氨基-5-甲磺酰氨基-苯磺酰胺中间物。
流程16
Figure GDA00003292533100482
2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺中间物(根据流程14的叙述制备)可以用苄系胺例如苄胺处理，以替换氯基团。在酸(例如甲磺酸)存在下，在标准条件下氢化可以用于移除苄基且同时还原硝基而得到2,5-二氨基-苯磺酰胺中间物之盐。或者是，2,5-二氨基-苯磺酰胺盐可以在酸(例如甲磺酸)存在下，在标准氢化条件下经由还原2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺(根据流程14及15的叙述制备)而制备。与甲磺酰氯的后续反应得到所要的2-氨基-5-甲磺酰氨基-苯磺酰胺中间物。
流程17提供一个概述方法其可以用于制备(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸中间物。
流程17
可得自商业化供应的2-氨基苯磺酰胺可以用N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)处理而得到2-氨基-5-碘-苯磺酰胺。用丙二酰卤单酯例如3-氯-3-氧代-丙酸乙酯或用丙二酸二烷酯例如丙二酸二乙酯酰基化，得到对应的酰胺，其可同时环化成噻二嗪-二氧化物且水解成所要的酸中间物(或其盐，例如钠盐)。
流程18提供一个概述方法其可以用于制备(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸中间物。
流程18
Figure GDA00003292533100492
可得自商业化供应的2-氨基苯磺酰胺可以用丙二酰卤单酯例如3-氯-3-氧代-丙酸乙酯或用丙二酸二烷酯例如丙二酸二乙酯酰基化，得到对应的酰胺，其可同时环化成噻二嗪-二氧化物且水解成所要的酸中间物(或其盐，例如钠盐)。
流程19提供一个方法其可以用于制备3-氨基-吡啶-4-磺酸酰胺中间物。
流程19
Figure GDA00003292533100501
3-氨基-吡啶-4-磺酸酰胺中间物可以根据在Tetrahedron1998,54,13645-13654(步骤2-4)中揭示的方法制备。可得自商业化供应的4-氯-3-硝基-吡啶可以用硫化钠水合物处理而替换氯基团。随后用氯胺处理再用氧化剂例如MCPBA将硫氧化，得到硝基-磺酰胺中间物。使用标准条件(例如氯化锡(II))将硝基还原，得到所要的3-氨基-吡啶-4-磺酸酰胺中间物。
流程20提供一个方法其可以用于制备4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺中间物。
流程20
Figure GDA00003292533100502
可得自商业化供应的吡啶-4-基胺可以在亚硫酰氯存在下用氯磺酸处理而得到磺酰氯中间物。用氢氧化铵水溶液处理后得到所要的4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺中间物。
流程21提供一个方法其可以用于制备3-氨基-吡啶-2-磺酸酰胺中间物。
流程21
Figure GDA00003292533100503
可得自商业化供应的2-氯-3-硝基-吡啶可以在碱(例如碳酸钾)存在下用苄基硫醇处理而得到硫化物中间物，其可用氢氧化铵水溶液处理后得到磺酰胺中间物。在标准条件下将硝基还原而得到所要的3-氨基-吡啶-2-磺酸酰胺中间物。
流程22提供一个方法其可以用于制备4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺中间物。
流程22
Figure GDA00003292533100511
可得自商业化供应的4-氯-吡啶-3-磺酸酰胺可以用叠氮化钠处理而得到叠氮基中间物，其可以用还原剂(例如硼氢化钠)还原在而得到所要的4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺中间物。
流程23提供一个方法其可以用于制备衍生自氨基吡啶磺酸酰胺中间物的酸中间物。
流程23
在流程19-21中叙述的氨基吡啶磺酸酰胺中间物可以用丙二酰卤单酯例如3-氯-3-氧代-丙酸乙酯或用丙二酸二烷酯例如丙二酸二乙酯酰基化，得到对应的酰胺，其可同时环化成噻二嗪-二氧化物且水解成所要的酸中间物(或其盐，例如钠盐)。
流程24提供一个概述方法其可以用于从对应的碘前驱物制备式I之5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程24
Figure GDA00003292533100513
任选经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮可以在铜居间影响的替代反应中用经取代的磺酰胺处理而得到所要的式I的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程25提供一个概述方法其可以用于从对应的碘前驱物制备带有磺酰氨基团的式I的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程25
Figure GDA00003292533100521
任选经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮可以用叠氮化钠处理而替换碘基团。使用标准条件例如催化氢化作用将叠氮基-中间物还原而得到苯胺中间物。在碱(例如三乙胺)存在下，与任选经取代的氨磺酰氯再反应而得到所要的式I的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程26提供一个概述方法其可以用于制备式I的N-经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程26
任选经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮的磺酰氨基团可以在碱(例如碳酸钾)存在下，经由用烷基化剂例如烷基卤化物或拟卤化物Xa(例如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或氯甲酸酯)进行N-烷基化，得到所要的式I的N-经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程27提供一个方法其可以用于从对应的碘前驱物制备式I的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程27
Figure GDA00003292533100531
任选经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮可以在Stille-型钯-催化的反应中用锡烷例如上面所示的不饱和环状砜处理，得到所示的不饱和中间物。使用标准氢化条件将烯还原后，得到所要的式I的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程28提供一个概述方法其可以用于从对应的碘前驱物制备式I的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
流程28
任选经取代的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮可以在铜居间影响的替代反应中用胺类处理而得到所要的式I之5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。
实例1:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533100533
a)2-氯-5-硝基苯磺酰胺
Figure GDA00003292533100541
在亚硫酰氯(11毫升)及2-氯-5-硝基-苯磺酸(4.78克，20.1毫摩尔)的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.92升)并将反应混合物在回流下加热4小时。然后将反应混合物经由倒入水中而小心淬灭并经由真空过滤将产物分离。将磺酰氯溶液溶解在少量的甲苯中且随后添加至浓氢氧化铵水溶液(25毫升)与四氢呋喃(25毫升)在-10℃的混合物中。搅拌12小时后，经由加入6.0M盐酸水溶液直到pH4将反应淬灭。将液层分离并将有机层在真空浓缩至稠浆。加入戊烷并经由真空过滤将产物分离，得到2-氯-5-硝基苯磺酰胺(2.0克，8.48毫摩尔，42.4%)的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.94(d,1H,J=8.8Hz),7.97(bs,2H),8.40(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=3.1Hz),8.64(d,1H,J=3.1Hz)。
b)2-氨基-5-硝基苯磺酰胺
Figure GDA00003292533100542
2-氯-5-硝基-苯磺酰胺(1.95公斤，8.30摩尔)、碳酸铵(1.983公斤，20.64摩尔)及硫酸铜(II)(394克，2.47摩尔)添加至压力锅内并用30%氢氧化铵水溶液(11.7升，330摩尔)稀释。将混合物在118℃加热3天且随后冷却至23℃。将混合物过滤并将固体用水(20升)清洗。将此固体溶解在热甲醇(20毫升/克)中，并将混合物过滤以移除不溶解的固体。将过滤液在4℃储存过夜，然后将所得的固体产物过滤。将过滤液经由真空蒸馏而部份浓缩，当浓缩液冷却至23℃后，将固体产物过滤。将两份的固体合并并在45℃的真空中进一步干燥而得到所要的产物2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺(1.10公斤，5.06摩尔，61%)之固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J=9.3Hz,1H),7.12(bs,2H),7.57(bs,2H),8.07(dd,J1=9.0Hz,J2=2.6Hz,1H),8.43(d,J=3.0Hz,1H)。
或者是，2-氨基-5-硝基苯磺酰胺可以根据下面制备：
将2-氨基-5-硝基苯磺酸(200.00克，0.917摩尔)悬浮在温热的环砜烷(250毫升)中并将悬浮液加热至80℃。加入三氯氧化磷(126毫升，1.375摩尔)并将所得的混合物加热至110-120°C并搅拌4小时。将所得的溶液冷却至60°C并逐滴添加至在<10°C的浓氢氧化铵水溶液(800毫升，11.9摩尔)中。将烧瓶用温热的环砜烷(50毫升)清洗并将清洗液添加至上述反应混合物中。将所得的悬浮液在25℃搅拌1小时，加热至95℃并搅拌1小时。将混合物冷却至80℃并用3.0M盐酸水溶液(～600毫升)将pH调节至6-8并使其冷却至25℃。将深绿色悬浮液过滤，并将湿滤饼用水(300毫升)清洗并在60℃干燥过夜后得到粗产物(140克)的黄绿色固体。将粗产物溶解在0.5M氢氧化钠水溶液(1.4升，0.7摩尔)中。加入碳(14克)并将混合物加热至回流并搅拌15分钟。将混合物经由C盐（Celite）过滤并用0.5M氢氧化钠水溶液(100毫升)清洗。用浓盐酸水溶液(～60毫升)将过滤液的pH调节至6-8并使黄色悬浮液冷却至25℃。将混合物过滤并将湿滤饼用水(200毫升)清洗并在60℃干燥过夜后得到所要的产物2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(130克，0.599摩尔，65%)的鲜黄色粉末。
c)25-二氨基苯磺酰胺
Figure GDA00003292533100551
2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺(5.00公斤，23.0摩尔)、甲醇(65升)、四氢呋喃(65升)及10%Pd/C(250克)填入压力锅内。将混合物用氮气及氢气循环冲提(3×)然后将混合物在23℃的氢气压(50psi)下搅拌过夜。经由过滤将催化剂移除后在真空浓缩而得到棕色固体。然后将固体在45℃的真空下干燥而得到所要的产物2,5-二氨基苯磺酰胺(4.21公斤，22.4摩尔，98%)之固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.54(2H,bs),4.98(2H,bs),6.55-6.60(2H,m),6.87(1H,d,J=2.2Hz),6.99(2H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C6H9N3O2S187.04，实验值188.3[M+H+]。
d)2-氨基-5-甲磺酰氨基-苯磺酰胺
Figure GDA00003292533100552
2,5-二氨基-苯磺酰胺(4.20公斤，22.4摩尔)溶解在二氯甲烷(120升)及吡啶(8.00公斤，89.9摩尔)，并将所得的溶液冷却至0°C。缓慢加入甲磺酰氯(2.80公斤，24.4摩尔)，并使所得的混合物温热至23℃并搅拌2天。将混合物过滤并将所得的固体用二氯甲烷(2×20升)清洗。将固体用水(100升)及1.0M盐酸水溶液(25升)稀释，然后在23°C搅拌1小时。将混合物过滤并将所得的固体用水(20升)稀释后用再用甲基叔丁基醚(2×10升)稀释。将固体在45°C的真空进一步干燥后得到所要的产物2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(4.39公斤，16.5摩尔，73%)的淡粉红色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.89(3H,s),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz),7.58(1H,d,J=2.5Hz)。LC-MS(ESI)理论值C7H11N3O4S2265.02，实验值266.0[M+H+].
或者是，2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺可以根据下面制备：
a’)2-苄基氨基-5-硝基-苯磺酰胺
Figure GDA00003292533100561
将2-氯-5-硝基-苯磺酰胺(2.20公斤，9.30摩尔)、苄基胺(1.5升，13.9摩尔)、三乙胺(2.5升，18.1摩尔)及乙腈(22.0升)的混合物在92°C加热20小时。将混合物冷却至40℃，然后在真空中部份浓缩。将残留物添加至0°C的水(22.0升)中并使所得的悬浮液温热至23°C并搅拌2小时。将悬浮液过滤并将固体用水(5升)清洗。将清洗后的固体悬浮在无水乙醇(11升)中，然后过滤并用无水乙醇(5升)清洗。将固体在45°C的真空进一步干燥后得到所要的产物2-苄基氨基-5-硝基-苯磺酰胺(2.40公斤，7.81摩尔，84%)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.64(2H,d,J=4.6Hz),6.81(1H,d,J=9.4Hz),7.23-7.44(6H,m),7.77(2H,bs),8.11(1H,dd,J1=9.4Hz,J2=2.3Hz),8.49(1H,d,J=3.1Hz)。LC-MS(ESI)理论值C13H13N3O4S307.06，实验值308.2[M+H+](100%),615.2[2M+H+](81%)。
b’)2,5-二氨基-苯磺酰胺甲磺酸酯
Figure GDA00003292533100562
将甲磺酸(465毫升，7.16摩尔)缓慢添加至2-苄基氨基-5-硝基-苯磺酰胺(2.20公斤，7.16摩尔)及四氢呋喃(11.0升)的溶液中。将所得的溶液添加至氢化反应器中的10%Pd/C(220克之50%水湿催化剂)及水(1.1升)的混合物。将混合物用无水乙醇(21.0升)进一步稀释并在50℃用55psi氢气进行氢化21小时。再度加入10%Pd/C(55克之50%水湿催化剂)，并在50℃用55psi氢气进行持续氢化22小时。将所得的悬浮液用水(1.1升)稀释后将悬浮液经由C盐（Celite）垫过滤。在真空将过滤液部份浓缩后用乙腈(15.4升)稀释。在真空将溶液再度部份浓缩并用乙腈(15.4升)稀释。将所得的悬浮液在真空部份浓缩并在23℃搅拌2小时。将悬浮液过滤后将固体用乙腈(3升)稀释。将固体在45°C的真空进一步干燥后得到所要的产物2,5-二氨基-苯磺酰胺甲磺酸酯(1.88公斤，6.64摩尔，93%)的紫色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.34(3H,s),6.05(2H,b),6.87(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=2.3Hz),7.38(2H,s),7.53(1H,d,J=2.3Hz),9.62(3H,b)。LC-MS(ESI)理论值C6H9NO2S187.04，实验值187.9[M+H+]。
或者是，2,5-二氨基-苯磺酰胺甲磺酸酯可以根据下面制备：
将2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(根据实例1b的叙述制备，100.00克，0.460摩尔)及5%Pd/C(湿，5.00克)悬浮在乙醇(2升)及水(100毫升)中。加入甲磺酸(33毫升，0.51摩尔)，将所得的混合物加热至55°C并在大气氢气下搅拌8小时。将混合物过滤并将过滤液在真空浓缩至体积约450毫升。在浓缩物中加入乙腈(1升)并将所得的混合物在25°C搅拌过夜。将悬浮液过滤后得到所要的产物2,5-二氨基-苯磺酰胺甲磺酸酯(122.36g,0.432摩尔，93.8%)的紫色固体。
c’)2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺
Figure GDA00003292533100571
将2,5-二氨基-苯磺酰胺甲磺酸酯(1.80公斤，6.35摩尔)悬浮在乙腈(24升)。加入吡啶(1.55L，19.1摩尔)，随后小心缓慢加入甲磺酰氯(517毫升，6.68摩尔)。在23°C搅拌20小时后，在55℃的真空将混合物部份浓缩。在浓缩物中加入水(18升)，并将所得的悬浮液在23℃搅拌2小时。将固体过滤后用水(4升)清洗并在滤纸上空气干燥。将固体悬浮在无水乙醇(9升)，在23°C搅拌9小时后过滤。将固体用无水乙醇(2×2升)清洗，在50°C的真空进一步干燥后得到所要的产物2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(1.45公斤，5.48摩尔，86%)之紫色固体。
e)N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸乙酯
Figure GDA00003292533100572
将2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(23.27克，87.81毫摩尔)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(100毫升)及乙醚(100毫升)。加入3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(13.88克，92.20毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释并用水(400毫升)萃取。将水层用乙酸乙酯(2×200毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，在真空将大部分溶剂移除至体积为～100毫升。
在搅拌的溶液中加入己烷(～100毫升)并形成沉淀物。经由真空蒸馏收集沉淀物，用己烷清洗并在高真空下干燥后得到分析上纯的产物，N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸乙酯(31.22g,85.53毫摩尔，97.4%)的淡棕色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.31(3H,t,J=7.0Hz),3.00(3H,s),3.59(2H,s),4.25(2H，四裂峰，J=6.9Hz),7.42-7.45(1H,m),7.86(1H,m),7.92(1H,d,J=8.8Hz)。
f)N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基苯基)-丙酰氨酸甲酯
Figure GDA00003292533100581
将2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(根据实例1d的叙述制备，1.70公斤，6.40摩尔)溶解在四氢呋喃(35)，且随后冷却至0°C。缓慢加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(792毫升，7.40摩尔)，使所得的混合物温热至23°C并搅拌2天。在真空将溶剂移除，然后将残留物用(4升)及饱和的碳酸氢钠水溶液(2升)稀释。将所得的固体过滤，然后用水(5升)清洗。将固体悬浮在热甲醇(15毫升/克)中，然后冷却至23°C并过滤后得到所要的产物，N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸甲酯(1.68公斤，4.61摩尔，72%)的棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.02(3H,s),3.60(2H,s),3.66(3H,s),7.38(1H,dd,J1=2.3Hz,J2=8.6Hz),7.53(2H,bs),7.73(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),9.43(1H,s),9.99(1H,s)。
g)(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸
Figure GDA00003292533100582
N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸乙酯(根据实例1e的叙述制备，9.55克，26.16毫摩尔)溶解在8%氢氧化钠水溶液(262毫升)并在100°C加热1.5小时。将反应混合物冷却至0°C并经由缓慢加入12.0M盐酸水溶液将溶液酸化至pH1-2。开始形成沉淀并使悬浮液在0℃搅拌30分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物，用冷水清洗，并在高真空下干燥后得到所要的产物，(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(7.20克,21.621毫摩尔，82.6%)之粉红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.03(3H,s),3.56(2H,s),7.33(1H,d,J=9.1Hz),7.52-7.54(2H,m),10.09(1H,s),12.24(1H,s),13.02(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C10H11N3O6S2333.01，实验值334.1[M+H+]。
或者是，(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸可制备如下:
将N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸甲酯(根据实例1g的叙述制备，1.35公斤，3.69摩尔)添加至3.8重量%氢氧化钠水溶液(14.0公斤)。将所得的混合物在23°C搅拌30小时，然后冷却至0°C。缓慢加入2.0M盐酸水溶液(9.72升)，在0°C搅拌持续30分钟，然后将混合物过滤。将固体用水(1.4升)清洗，并在甲醇(1.4升)及乙醚(2.7升)的混合物中稠浆化。过滤后，将固体用乙醚(2×1.4升)清洗并在23°C的真空下干燥后得到所要的产物，(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(1.07公斤，3.21摩尔，87%)之棕色固体。
h)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100591
将(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯盐酸盐(1克，4.6毫摩尔)悬浮在甲醇(23毫升)中。依序加入乙酸钠(0.755克，9.2毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100594
粉末化的分子筛(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.578克，9.2毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(200毫升)的1：1混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐（Celite）塞。将有机再用饱和的盐水溶液(50毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.993克，3.41毫摩尔，74%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C17H22FNO2291.16，实验值292.1[M+H+]。
i)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100592
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.299毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。依序加入(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.087克，0.3毫摩尔)及N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.315毫升，0.315毫摩尔)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。加入三乙胺(0.124毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却后，将混合物倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)。将产物萃取至乙酸乙酯(100毫升)。有机层用1.0M盐酸水溶液(50毫升)、饱和的盐水溶液(25毫升)清洗并经由硫酸镁干燥。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，0至1%甲醇在二氯甲烷中)并从甲醇结晶后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.08克，0.141毫摩尔，47%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.18-1.21(2H,m),1.39-1.59(5H,m),2.61-2.64(1H,m),3.03(1H,d,J=14.2Hz),3.05(3H,s),3.53(1H,d,J=9.3Hz),4.41(1H,d,J=14.8Hz),4.96(1H,d,J=15.5Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.32(2H,dd,J1=8.7Hz,J2=6.2Hz),7.50(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.4Hz),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.3[M+H+]。HPLC-分析：Chiralpak AS-RH4.6×250毫米，5微米在室温，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.8毫升/分钟，310毫微米，t1=7.72分钟，t2=9.00分钟。
实例2:(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533100601
a)(外消旋-二-内)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
将(外消旋-二-内)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯盐酸盐(1克，4.6毫摩尔)悬浮在甲醇(23毫升)中。依序加入乙酸钠(0.755克，9.2毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100612
粉末化的分子筛(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.578克，9.2毫摩尔)并将混合物在25°C搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(200毫升)的1：1混合物中。摇动后，使两个液层都通过C盐塞。将有机层再用饱和的盐水溶液(50毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(二-内)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.096克，3.77毫摩尔，82%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C17H22FNO2291.16，实验值292.1[M+H+]。
b)(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100611
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.299毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。依序加入(外消旋-二-内)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.087克，0.3毫摩尔)及N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.315毫升，0.315毫摩尔)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。加入三乙胺(0.124毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却后，将混合物倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)中。将产物萃取至乙酸乙酯(100毫升)。将有机层用1.0M盐酸水溶液(50毫升)、饱和的盐水溶液(25毫升)清洗，并经由硫酸镁干燥。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，0至1%甲醇在二氯甲烷中)并从甲醇结晶后得到所要的产物，(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.092克，0.164毫摩尔，55%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25-1.48(6H,m),2.64-2.73(2H,m),3.06(3H,s),3.24(1H,d,J=23.8Hz),3.72(1H,d,J=11.6Hz),4.07(1H,d,J=14.8Hz),5.12(1H,d,J=15.3Hz),7.14(2H,t,J=8.6Hz),7.39(2H,dd,J1=8.1Hz,J2=5.7Hz),7.51(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.4Hz),7.57-7.60(2H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.4[M+H+]。HPLC-分析：Chiralpak AS-RH4.6×250毫米，5微米在室温下，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.8毫升/分钟，310毫微米，t1=7.58分钟，t2=10.08分钟。
实例3:(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三 环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲 磺酰胺
Figure GDA00003292533100621
a)(外消旋-二-内)-3-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100622
(外消旋-二-内)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯盐酸盐(1克，4.6毫摩尔)悬浮在甲醇(23毫升)中。依序加入乙酸钠(0.755克，9.2毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100623
粉末化的分子筛(1克)及5-氟-吡啶-2-甲醛（carbaldehyde）(0.576克，4.6毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.578克，9.2毫摩尔)并将混合物在25°C搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(200毫升)的1：1混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐塞。将有机层再用饱和的盐水溶液(50毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物(外消旋-二-内)-3-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.247克，4.27毫摩尔，93%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H21FN2O2292.16，实验值293.1[M+H+]。
b)(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100631
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.299毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。依序加入(外消旋-二-内)-3-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.088克，0.3毫摩尔)及N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.315毫升，0.315毫摩尔)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。加入三乙胺(0.124毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却后，将混合物倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)。将产物萃取至乙酸乙酯(100毫升)。将有机层用1.0M盐酸水溶液(50毫升)、饱和的盐水溶液(25毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，并在真空浓缩。从甲醇结晶后得到所要的产物(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.087克，0.156毫摩尔，52%)的淡黄色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.50(6H,m),2.64-2.73(2H,m),3.05(3H,s),3.28(1H,d,J=12.2Hz),3.89(1H,d,J=14.9Hz),4.25(1H,d,J=15.7Hz),5.10(1H,d,J=15.5Hz),7.46-7.51(2H,m),7.55-7.57(2H,m),7.66-7.71(1H,m),8.49(1H,d,J=2.3Hz),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C24H24FN5O6S2561.12,实验值562.4[M+H+]。
实例4:N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533100632
a)(1R,2S,3R,4S)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
Figure GDA00003292533100641
起始物质(a)是根据J.Org.Chem.2000,65,6984-6991的叙述制备。顺-5-降冰片烯-内-2,3-二羧酸酐(4.104克，25毫摩尔)悬浮在甲苯及四氯化碳的1：1混合物(500毫升)中。将混合物搅拌20分钟。加入奎宁(8.92克27.5毫摩尔)并将烧瓶脱气并回填入氮气。将溶液冷却至-55°C。在搅拌下，加入甲醇(3.04毫升，75毫摩尔)。将混合物在-55°C搅拌20小时。温热至25°C后，将混合物在真空浓缩至黏稠的油。将油溶解在乙酸乙酯(400毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2×400毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(4.8克，24.5毫摩尔，98%)的透明蜡状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26(1H,d,J=8.5Hz),1.33(1H,d,J=8.8Hz),3.00(1H,s),3.03(1H,s),3.21-3.30(2H,m),3.45(3H,s),6.02-6.04(1H,m),6.14-6.16(1H,m),11.86(1H,s)。
b)(1S，2R，3S，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100642
将(1R,2S,3R,4S)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(4.61克，23.5毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(40毫升)。将烧瓶脱气并回填入氮气，将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(9.9毫升，70.5毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(4.48毫升，47毫摩尔)并激烈搅拌。观察到立即沉淀。再度加入四氢呋喃(60毫升)。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(4.58克，70.5毫摩尔)溶解在水(30毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并搅拌2小时。将混合物倒入水(300毫升)并将产物萃取至乙酸乙酯(300毫升)。将有机层再用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明的油。将油溶解在无水苯(50毫升)中并在氮气压下回流并搅拌2小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到淡黄色油。将油溶解在二氯甲烷(30毫升)并依序加入苄基醇(2.68毫升，25.9毫摩尔)及三乙胺(6.61毫升，47毫摩尔)。将混合物在氮气压下回流16小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，15%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(5.51克，18.31毫摩尔，78%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(1H,d,J=9.1Hz),1.50(1H,d,J=9.4Hz),3.10(2H,s),3.21(1H,dd,J1=9.2Hz,J2=2.3Hz),3.53(3H,s),4.62(1H,dt,J1=9.4Hz,J2=2.9Hz),5.07(2H,q,J=13.0Hz),5.29(1H,d,J=8.6Hz),6.15-6.17(1H,m),6.37-6.38(1H,m),7.29-7.35(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C17H19NO4301.13，实验值258.1(100%),302.2[M+H+](70%)，603.5[2M+H+](20%)。
c)(1R,2R,3S,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533100651
将(1S,2R,3S,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(5.5克，18.27毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(75毫升)。加入5%Pd/C(650毫克)。将烧瓶脱气并经由气球回填氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐塞并将过滤液在真空浓缩后得到黏稠的透明油。将油溶解在乙酸乙酯(15毫升)中并在激烈搅拌下逐滴添加至盐酸在1,4-二噁烷中的4.0M溶液(10毫升，40毫摩尔)在乙醚(90毫升)中的混合物。所要的产物开始沉淀成白色固体。将混合物搅拌20分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物，并用乙醚(15毫升)清洗。将固体在真空下进一步干燥后得到所要的产物，(1R,2R,3S,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(2.61克，12.69毫摩尔，69%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34-1.43(4H,m),1.54(1H,d,J=9.5Hz),1.68(1H,d,J=11.4Hz),2.47-2.48(2H,m),3.03(1H,dd,J1=11.0Hz,J2=4.0Hz),3.49-3.53(1H,m),3.62(3H,s),8.07(3H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C9H15NO2(游离胺)169.11，实验值170.1[M+H+](100%),339.2[2M+H+](50%)。
d)(1R,2R,3S,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100661
将(1R,2R,3S,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(1克，4.86毫摩尔)溶解在甲醇(23毫升)中。依序加入乙酸钠(0.755克，9.2毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100663
粉末化的分子筛(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.578g,9.2毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(300毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐塞。将有机层再用饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1R,2R,3S,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.172克，4.23毫摩尔，92%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H20FNO2277.15，实验值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100662
将(1R,2R,3S,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.087克，0.3毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2.8毫升)中。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.3毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.07毫升，0.63毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.061克，0.315毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(25毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×25毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。将油溶解在甲醇(4毫升)并经由加入1.0M盐酸水溶液(4毫升)并搅拌使产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体并在真空下进一步干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.0805g，0.144毫摩尔，48%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.23-1.48(6H,m),2.67-2.68(2H,m),3.06(3H,s),3.24(1H,d,J=15.0Hz),3.72(1H,d,J=11.9Hz),4.07(1H,d,J=15.6Hz),5.12(1H,d,J=15.7Hz),7.14(2H,t,J=8.4Hz),7.39(2H,dd,J1=8.2Hz,J2=5.8Hz),7.51(1H,dd,J1=8.4Hz,J2=2.3Hz),7.57-7.60(2H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.3[M+H+]。ee=99%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH4.6×250毫米，5微米在室温，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.8毫升/分钟，310毫微米，t1=7.58分钟(主要)，t2=10.08分钟]。
实例5:N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2， 7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100671
a)(1S2R3S4R)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
Figure GDA00003292533100672
起始物质(a)是根据J.Org.Chem.2000,65,6984-6991的叙述制备。将顺-5-降冰片烯-内-2，3-二羧酸酐(8.21克，50毫摩尔)悬浮在甲苯及四氯化碳的1：1混合物(250毫升)中。将混合物搅拌10分钟。加入奎尼定(17.84克，55毫摩尔)并将烧瓶脱气并回填入氮气。将溶液冷却至-55°C。在搅拌下，加入甲醇(6.08毫升，150毫摩尔)。将混合物在-55°C搅拌18小时。温热至25°C后，将混合物在真空浓缩至黏稠的油。将油溶解在乙酸乙酯(400毫升)及1.0M盐酸水溶液(300毫升)的混合物中。摇动后，将液层分离并将有机层用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到所要的产物(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(9.15克，46.6毫摩尔，94%)的透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26(1H,d,J=8.4Hz),1.33(1H,d,J=8.4Hz),3.00(1H,s),3.03(1H,s),3.21-3.29(2H,m),3.45(3H,s),6.02-6.04(1H,m),6.14-6.16(1H,m),11.86(1H,s)。
b)(1R，2S，3R，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100681
中间物(b)是根据Synthesis2001,11,1719-1730的叙述制备。将(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(8.94克，45.57毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(200毫升)。将烧瓶脱气并再度田回氮气并将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(19.2毫升，136.7毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(8.69毫升，91.1毫摩尔)并激烈搅拌。观察到立即沉淀。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(8.89g，136.7毫摩尔)溶解在水(60毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌1小时。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并持续搅拌2小时。将混合物倒入水(400毫升)中并将产物萃取至乙酸乙酯(400毫升)。将有机层用-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×200毫升)、饱和的盐水溶液(2×200毫升)进一步清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到淡黄色油。将油溶解在无水苯(100毫升)中并在氮气中搅拌并回流2小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到淡黄色油。将油溶解在二氯甲烷(60毫升)并依序加入苄基醇(5.19毫升，50.13毫摩尔)及三乙胺(12.81毫升，91.14毫摩尔)。将混合物在氮气中回流6小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，10%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(10.1克，33.55毫摩尔，74%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(1H,d,J=8.7Hz),1.50(1H,d,J=8.4Hz),3.10(2H,s),3.21(1H,d,J=8.8Hz),3.53(3H,s),4.59-4.64(1H,m),5.07(2H,q,J=13.0Hz),5.29(1H,d,J=8.3Hz),6.15-6.17(1H,m),6.37-6.38(1H,m),7.27-7.36(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C17H19NO4301.13，实验值258.1(100%)，302.2[M+H+](70%)，603.5[2M+H+](20%)。
c)(1S,2S,3R,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533100682
将(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(10克，33.22毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(150毫升)中。加入5%Pd/C(1.5毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌2小时。使混合物通过C盐塞并将过滤液在真空浓缩至体积为50毫升。在激烈搅拌下将溶液逐滴添加至在1,4-二噁烷中的4.0M盐酸溶液(20毫升)在乙醚(200毫升)中的混合物。所要的产物开始沉淀成白色固体。将混合物搅拌10分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物，用乙醚(15毫升)清洗。将固体在真空进一步纯化1小时后得到所要的产物，(1S,2S,3R,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(5.21克，25.33毫摩尔，76.3%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33-1.42(4H,m),1.54(1H,d,J=10.3Hz),1.69(1H,d,J=11.5Hz),2.46-2.48(2H,m),3.03(1H,dd,J1=10.8Hz,J2=4.1Hz),3.46-3.55(1H,m),3.62(3H,s),8.09(3H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C9H15NO2(游离胺)169.11，实验值170.1[M+H+](100%)，339.2[2M+H+](50%)。
d)(1S,2S,3R,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100691
将(1S,2S,3R,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(1克，4.86毫摩尔)溶解在甲醇(23毫升)中。依序加入乙酸钠(0.755克，9.2毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100692
粉末化的分子筛(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.578克，9.2毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(300毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐（Celite）塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)进一步清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2S,3R,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.11克，4.0毫摩尔，87%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H20FNO2277.15，实验值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100701
将(1S,2S,3R,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.087克，0.3毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2.8毫升)中。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.3毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.07毫升，0.63毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.061克，0.315毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(25毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×25毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。将油溶解在甲醇(4毫升)并在搅拌下经由加入1.0M盐酸水溶液(4毫升)使产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体并在真空进一步干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.0781克，0.139毫摩尔，46%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.23-1.48(6H,m),2.67-2.68(2H,m),3.06(3H,s),3.24(1H,d,J=15.0Hz),3.72(1H,d,J=11.9Hz),4.07(1H,d,J=15.6Hz),5.12(1H,d,J=15.7Hz),7.14(2H,t,J=8.4Hz),7.39(2H,dd,J1=8.2Hz,J2=5.8Hz),7.51(1H,dd,J1=8.4Hz,J2=2.3Hz),7.57-7.60(2H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.3[M+H+]。ee=99%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH4.6×250毫米，5微米在室温，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.8毫升/分钟，310毫微米，t1=7.58分钟，t2=10.08分钟(主要)]。
实例6:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2， 7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100711
a)(1S,2S,3R,4R)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
Figure GDA00003292533100712
起始物质(a)是根据J.Org.Chem.2000,65,6984-6991的叙述制备。将顺-5-降冰片烯-外-2，3-二羧酸酐(5克，30.45毫摩尔)悬浮在甲苯及四氯化碳的1：1混合物(610毫升)中。将混合物搅拌10分钟。加入奎宁(10.87克，33.5毫摩尔)并将烧瓶脱气并回填入氮气。将溶液冷却至-55°C。在搅拌下，加入甲醇(3.7毫升，91.35毫摩尔)。将混合物在-55°C搅拌16小时。温热至25°C后，将混合物在真空浓缩至泡沫。将泡沫溶解在乙酸乙酯(400毫升)及1.0M盐酸水溶液(400毫升)的混合物中。将液层分离并将有机层用1.0M盐酸水溶液(2×200毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到所要的产物，(1S，2S，3R，4R)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.95克，30.3毫摩尔，99%)的透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.31(1H,d,J=8.5Hz),1.98(1H,d,J=8.6Hz),2.51(2H,d,J=1.6Hz),2.95(2H,bs),3.52(3H,s),6.17-6.21(2H,m),12.16(1H,s)。
b)(1R,2R,3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100713
将(1S,2S,3R,4R)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.9克，30毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(133毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气并将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(12.64毫升，90毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(5.72毫升，60毫摩尔)并激烈搅拌。观察到立即沉淀。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(5.86克，90毫摩尔)溶解在水(40毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并持续搅拌2小时。将混合物倒入水(300毫升)中并将产物萃取至乙酸乙酯(300毫升)。将有机层用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到淡黄色油。将油溶解在无水苯(66毫升)并在氮气中搅拌并回流2小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到淡黄色油。将油溶解在二氯甲烷(40毫升)并依序加入苄基醇(3.41毫升，33毫摩尔)及三乙胺(8.44毫升，60毫摩尔)。将混合物在氮气中回流16小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到黏稠的油。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60,40-63微米；第1柱：3：1己烷/乙酸乙酯；第2柱：2：4：1二氯甲烷/戊烷/乙醚)后得到所要的产物，(1R,2R,3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(6.95克，23.09毫摩尔，77%)的淡黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59(1H,d,J=9.3Hz),1.96(1H,d,J=9.3Hz),2.66(1H,d,J=7.9Hz),2.75(1H,s),2.96(1H,s),3.59(3H,s),4.01(1H,t,J=8.5Hz),5.09(2H,q,J=10.4Hz),5.46(1H,d,J=9.4Hz),6.17-6.22(2H,m),7.29-7.36(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C17H19NO4301.13，实验值258.1(100%)，302.2[M+H+](70%)，603.5[2M+H+](20%)。
c)(1S,2R,3S,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533100721
将(1R,2R,3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1克，3.32毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(15毫升)。加入5%Pd/C(120毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐塞并将过滤液在真空浓缩后得到黏稠的透明油。将油溶解在乙醚(10毫升)并在激烈搅拌下逐滴添加至在1,4-二噁烷中的4.0M盐酸溶液(1.8毫升)在乙醚(18毫升)中的混合物。所要的产物开始沉淀成白色固体。再度加入乙醚(10毫升)并将混合物搅拌10分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物，用乙醚(2×8毫升)清洗。将固体在真空进一步干燥1小时后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.64克，3.11毫摩尔，94%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.17-1.27(3H,m),1.40-1.61(2H,m),1.91(1H,d,J=10.7Hz),2.36(1H,d,J=4.1Hz),2.44(1H,d,J=3.1Hz),2.75(1H,d,J=7.8Hz),3.30-3.38(1H,m),3.61(3H,s),8.05(3H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C9H15NO2(游离胺)169.11，实验值170.3[M+H+](100%)，339.3[2M+H+](50%)。
d)(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100731
将(1S,2R,3S,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(根据实例6c的叙述制备，0.5克，2.43毫摩尔)溶解在甲醇(12毫升)中。依序加入乙酸钠(0.4克，4.86毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100733
粉末化的分子筛(0.5克)及4-氟-苯甲醛(0.302克，2.43毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.305克，4.86毫摩尔)并将将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(300毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)进一步清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.663克，2.39毫摩尔，98%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H20FNO2277.15，实验值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100732
将(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.6克，2.16毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.72克，2.16毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.5毫升，4.54毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.435克，2.27毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌45分钟。加入三乙胺(0.91毫升，6.48毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。
冷却至25°C后，将溶液用乙酸乙酯(300毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(3×300毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)后得到产物的白色泡沫。将泡沫溶解在甲醇(10毫升)并在搅拌下经由加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)使产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体并在真空进一步干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.573克，1.02毫摩尔，47%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.22(2H,m)，1.37-1.65(4H,m),2.49-2.53(1H,m),2.63(1H,d,J=2.3Hz),3.02(1H,d,J=8.5Hz),3.05(3H,s),3.52(1H,d,J=9.4Hz),4.41(1H,d,J=15.6Hz),4.95(1H,d,J=15.6Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.32(2H,dd,J1=8.1Hz,J2=5.7Hz),7.50(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.3Hz),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.3[M+H+]。ee=90%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH2.1×150毫米，5微米，在室温下，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.3毫升/分钟，312毫微米，t1=4.3分钟(主要)，t2=6.0分钟]。
或者是，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺可以制备如下：
f)(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮
Figure GDA00003292533100741
外消旋-二-外
将双环[2.2.1]庚-2-烯(1000克，10.6摩尔)溶解在乙酸乙酯(1.7升)并将所得的溶液冷却至0°C。在0-20℃加入氯磺酰异氰酸酯(969毫升，11.1摩尔)历经30分钟。使混合物温热至25°C并搅拌4小时，然后冷却至0°C。在0-20℃加入亚硫酸钠(1500克，11.9摩尔)在水(6升)中的混合物。将奶状悬浮液在25°C搅拌30分钟后冷却至0°C。在0-15℃加入50%氢氧化钠水溶液(1.6升，30.3摩尔)而调节至pH7。加入饱和的碳酸钠水溶液(300毫升)将pH调节至7.5-8.0。将混合物过滤并将固体用乙酸乙酯(3×2升)清洗，并将固体丢弃。将合并的乙酸乙酯萃取液用饱和的盐水溶液(2升)清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将溶液在真空浓缩至干后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮(1220克，8.9摩尔，84%)的白色玻璃状固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.11(2H,m),1.24(1H,dt,J1=10.9Hz,J2=1.6Hz),1.51-1.72(3H,m),2.37-2.37(1H,m),2.43-2.44(1H,m),2.99-3.00(1H,m),3.40(1H,d,J=3.4Hz),5.73(1H,bs)。
g)(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸盐酸盐
Figure GDA00003292533100751
外消旋-二-外
在(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮(23.37克，170.4毫摩尔)中加入12.0升盐酸水溶液(150毫升)。将混合物在25℃搅拌12小时。在真空将溶剂蒸发并将粗化合物在高真空干燥0.5小时。将粗化合物用丙酮研制并过滤而得到(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸盐酸盐(28.43克，148.3毫摩尔，87%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.26(3H,m),1.42-1.59(2H,m),1.87(1H,d,J=10.3Hz),2.33(1H,d,J=3.4Hz),2.45(1H,d,J=2.3Hz),2.67(1H,d，J=7.6Hz),3.23-3.26(1H,m),7.93(3H,bs),12.73(1H,bs)。
h)(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[221]庚-2-羧酸乙酯盐酸盐
Figure GDA00003292533100752
外消旋-二-外
在-10℃的无水乙醇(75毫升)中依序滴加亚硫酰氯(4.1毫升，54.5毫摩尔)及(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸盐酸盐(9.60g，50.1毫摩尔)。将混合物在0°C搅拌1小时，在25°C搅拌4小时，并在回流下加热0.5小时。将溶液在真空浓缩在高真空干燥后得到粗(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯盐酸盐(11.01克，50.1毫摩尔，100%)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.17-1.27(3H,m),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.43-1.57(2H,m),1.91(1H,d,J=10.0Hz),2.36(1H,d,J=3.9Hz),2.42(1H,d,J=3.0Hz),2.72(1H,d,J=7.6Hz),3.28(1H,d,J=8.3Hz),4.00-4.13(2H,m),8.06(3H,bs)。
i)(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100753
外消旋-二-外
在(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯盐酸盐(11.01克，50.1毫摩尔)中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)并将混合物在25℃搅拌0.5小时。将粗产物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将溶液经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩及在高真空干燥2小时后得到粗(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(8.17克，44.6毫摩尔，89%)之棕色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.26(3H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.45-1.62(2H,m),1.86(2H,bs),1.95(1H,dt,J1=10.3Hz,J2=1.9Hz),2.09(1H,d,J=4.5Hz),2.49(1H,d,J=4.2Hz),2.56(1H,d,J=9.0Hz),3.24(1H,d,J=7.7Hz),4.09-4.21(2H,m)。
j)(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐
Figure GDA00003292533100761
在(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(408.47克，2.98摩尔)于乙酸乙酯(500毫升)的溶液中，在50-75℃加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(691.70克，2.98摩尔)在乙醇(800毫升)中的溶液历时30分钟。将所得的溶液在70°C搅拌1小时。在>55℃加入更多的乙酸乙酯(2.7升)。使溶液冷却至50°C并种入(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(ca.20毫克)。使混合物冷却至25°C并搅拌16小时。将悬浮液过滤并将湿滤饼用乙酸乙酯(2×500毫升)清洗。将粗盐从乙醇(600毫升)及乙酸乙酯(3升)再结晶后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(334.84克，0.806摩尔，27%，>99.5%de)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,s),1.08(3H,s),1.30(3H,t,J=6.9Hz),1.32-1.43(4H,m),1.58-1.75(3H,m),1.89(1H,d,J=17.7Hz),1.95-2.07(3H,m),2.33(1H,dt,J1=18.4Hz,J2=3.9Hz),2.53(1H,s),2.58-2.65(1H,m),2.69(1H,d,J=2.9Hz),2.76-2.79(2H,m),3.26(1H,d,J=14.1Hz),3.60(1H,d,J=7.4Hz),4.14-4.27(2H,m),7.80(3H,bs)。
或者是，(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐可以制备如下：
将(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮(根据实例6f的叙述制备，1220克，8.9摩尔)溶解在乙酸乙酯(1.7升)中。将溶液加热至50°C在50-75℃加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(2066克，8.9摩尔)在乙醇(2.5升)中的溶液历时30分钟。将所得的溶液在70°C搅拌2小时。加入更多的乙酸乙酯(8升)造成温度下降至>55°C并在溶液中种入(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(ca.100毫克)。使混合物冷却至25°C并搅拌16小时。经由过滤收集沉淀物并将湿滤饼用乙酸乙酯(2×2升)清洗。将粗盐在25°C干燥48小时后从乙醇(2升)及乙酸乙酯(2.5升)再结晶，得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(920克，2.21摩尔，25%，>99.9%de)的白色固体。
k)(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100771
在(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(2.76克，6.64毫摩尔)中加入乙酸乙酯(28毫升)及饱和的碳酸钠水溶液(28毫升)并将混合物在25℃搅拌0.5小时。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将溶液经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩及在高真空干燥1小时后得到(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.15克，6.28毫摩尔，95%)的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.26(3H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.45-1.62(2H,m),1.86(2H,bs),1.95(1H,dt,J1=10.3Hz,J2=1.9Hz),2.09(1H,d，J=4.5Hz),2.49(1H,d,J=4.2Hz),2.56(1H,d,J=9.0Hz),3.24(1H,d,J=7.7Hz),4.09-4.21(2H,m)。
为了测定对映异构体过量，(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯衍生成(S)-扁桃酸盐如下：在(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(34.2毫克，0.187毫摩尔)于乙酸乙酯(1毫升)的溶液中加入(S)-α-羟基苯基乙酸(28.7毫克，0.187毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌0.5小时。将固体过滤并在高真空干燥后得到(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(S)-α-羟基苯基乙酸盐(11.4毫克，0.034毫摩尔，18%，de=97%)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.20(3H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.59(2H,m),1.79(1H,d,J=10.9Hz),2.23(1H,s),2.46-2.48(2H,m),3.04(1H,d,J=7.8Hz),4.05-4.18(2H,m),4.89(1H,s),5.49(3H,bs),7.22-7.31(3H,m),7.43(2H,d,J=6.9Hz)。
l)(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100781
在(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.15克，6.28毫摩尔)于乙醇(30毫升)的溶液中在25℃加入4-氟苯甲醛(0.68毫升，6.31毫摩尔)、冰乙酸(0.4毫升，6.99毫摩尔)及氰基硼氢化钠(1.04克，15.7毫摩尔)。搅拌3小时后，将混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭0.5小时。将混合物经由Celite过滤。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。当全部溶剂移除后，固体形成。将固体过滤，用水清洗，并在真空干燥后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.74克，5.97毫摩尔，95%)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.16(2H,m),1.21(1H,dt,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz),1.27(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.61(2H,m),1.94(1H,dt,J1=10.1Hz,J2=1.9Hz),2.28(1H,d,J=3.9Hz),2.43(1H,d,J=3.3Hz),2.60(1H,dd,J1=8.8Hz,J2=1.5Hz),2.94(1H,d,J=7.8Hz),3.66(1H,d,J=13.2Hz),3.80(1H,d,J=13.5Hz),4.13(2H,q,J=7.0Hz),6.97(2H,t,J=8.5Hz),7.26(2H,t,J=7.1Hz)。
或者是，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯可以制备如下：
(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(根据实例6j的叙述制备，2000克，4.81摩尔)及粉末化的碳酸钾(1320克，9.62摩尔)悬浮在乙酸乙酯(20升)中。将悬浮液在25°C搅拌16h并过滤。将乙酸乙酯过滤液在真空浓缩后得到游离胺(1050克)之液体。将液体溶解在乙醇(10升)，并加入4-氟苯甲醛(558毫升，5.3摩尔)及乙酸(362毫升，6.3摩尔)，造成温度上升至28-30°C。使溶液冷却至25°C并搅拌30分钟。在20分钟内加入氰基硼氢化钠(756克，12.03摩尔)在乙醇(5升)中的浑浊溶液，造成温度上升至45-50°C。使混合物冷却至25°C并搅拌16小时。将混合物在真空浓缩至体积约13-14升。加入水(1-2升)，并将所得的混合物在真空进一步浓缩。在搅拌下加入饱和的碳酸氢钠水溶液(4升)及水(4升)。经由加入饱和的碳酸氢钠水溶液(～500毫升)将pH调节至8.0-8.5。将混合物搅拌1小时后，经由过滤收集固体并将湿滤饼用水(2升)清洗。将固体在35°C的真空干燥64小时后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1350g，4.63摩尔，96%)的白色固体。
m)(1S,2R,3S,4R)-3-{(4-氟苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100791
在(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(100.6毫克，0.345毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)的溶液中加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，120.8毫克，0.362毫摩尔)、4-二甲基氨基嘧啶(10.6毫克，0.086毫摩尔)及1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(70.9毫克，0.362毫摩尔)。在25°C搅拌12小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用1.0M盐酸水溶液酸化至pH1。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩，并在高真空干燥后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-{(4-氟苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的淡黄色油。粗产物不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C27H31FN4O7S2606.16，实验值607.2[M+H+]。
n)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100792
在粗(1S,2R,3S,4R)-3-{(4-氟苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯于无水乙醇(3毫升)的溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.51毫升，1.37毫摩尔)。在60°C搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用1.0M盐酸水溶液酸化至pH1。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩。将粗混合物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(131.5毫克，0.235毫摩尔，68%经2个步骤)的灰色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.28(2H,d,J=11.0Hz),1.47(1H,t,J=10.8Hz),1.57-1.74(3H,m),2.56(1H,d,J=3.2Hz),2.75(1H,d,J=2.3Hz),2.96(1H,d,J=9.2Hz),3.02(3H,s),3.58(1H,d,J=9.2Hz),4.42(1H,d,J=15.5Hz),5.03(1H,d,J=15.7Hz),7.04(2H,t,J=8.5Hz),7.31(2H,dd,J1=7.9Hz,J2=5.5Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,dd,J1=8.3Hz,J2=2.3Hz),7.69(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.4[M+H+]。ee=98.5%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH2.1×150毫米，5微米在室温，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.3毫升/分钟，312毫微米，t1=7.58分钟(主要)，t2=8.95分钟]。
或者是，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺可以制备如下：
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，1.88公斤，5.63摩尔)及(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6l的叙述制备，1.72公斤，5.91摩尔)在23℃溶解在乙腈(18.8升)中。加入N-甲基吗啉(1.25公斤，12.4摩尔)并将所得的悬浮液在23°C搅拌1小时。将悬浮液冷却至0°C并一次整份加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.19公斤，6.20摩尔)。将混合物在0°C搅拌3小时，然后使其温热至23°C并搅拌过夜。加入三乙胺(1.88公斤，18.6摩尔)并将混合物在50℃加热3小时。将混合物在45℃的真空部份浓缩，然后用乙酸乙酯(22.5升)稀释并用2.0M盐酸水溶液(22.6升)清洗。将所得的水层用乙酸乙酯(2×9.4升)萃取。将合并的有机萃取液用1.0M盐酸水溶液(10.4升)及水(18.8升)清洗。将所得的有机层经由Celite(600克)，并将过滤液在45℃的真空部份浓缩。在残留物中加入无水乙醇(5.6升)，然后将混合物在50°C加热并搅拌。逐份加入二氯甲烷(400毫升)直到开始结晶。逐份加入无水乙醇(20.7升)历经1小时，并将所得的混合物在23°C搅拌过夜。将混合物过滤并将固体用无水乙醇(1.9升)清洗。将固体在45°C的真空进一步干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(2.46公斤，4.39摩尔，78%)的灰色结晶固体。
X-光数据–图1显示N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6在公斤规模下制备)的X-射线衍射图。在x-光图中，衍射2θ的角是绘在x-轴且波峰强度是绘在y-轴。在X-射线衍射图中在6.2°,17.9°,19.7°,20.5°,22.6°及24.8°±0.3°观察到最强的线，较弱强度的线是在12.4°,16.5°,18.7°,21.6°,23.2°,24.1°,25.6°,26.6°,27.1°,28.5°及29.3°。
图1.粉末X-射线衍射
Figure GDA00003292533100811
°2θ(Cu Kalpha放射)）
IR数据–图2显示N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6在公斤规模下制备)的FT-Raman光谱，其特征是下面的主要IR频谱在1617,1524,1321,1260,1229,1217及1163cm-1，较小频谱在1498,1465,1147,836,727及406cm-1。
图2.FT-Raman光谱
Figure GDA00003292533100821
实例7:N-{3-[(1S，2R，7S，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533100822
a)(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
Figure GDA00003292533100823
起始物质(a)是根据J.Org.Chem.2000,65,6984-6991的叙述制备。将顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐(5g，30.45毫摩尔)悬浮在甲苯及四氯化碳的1：1混合物(150毫升)中。将混合物搅拌10分钟。加入奎尼定(10.9克，33.5毫摩尔)并将烧瓶脱气后再度填入氮气。将溶液冷却至-55°C。在搅拌下，加入甲醇(3.7毫升，91.35毫摩尔)。将混合物在-55°C搅拌16小时。温热至25°C后，将混合物在真空浓缩成泡沫。将泡沫溶解在乙酸乙酯(400毫升)及1.0M盐酸水溶液(400毫升)的混合物中。将液层分离并将有机层用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗并经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到所要的产物，(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.92克，30.2毫摩尔，99%)的透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.29(1H,d,J=10.2Hz),1.96(1H,d,J=8.6Hz),2.47-2.49(2H,m),2.93-2.94(2H,m),3.51(3H,s),6.15-6.20(2H,m),12.15(1H,s)。
b)(1S,2S,3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
中间物(b)是根据Synthesis2001,11,1719-1730之揭示制备。将(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.9克，30毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(133毫升)。将烧瓶脱气后再度填入氮气并将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(12.64毫升，90毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(5.72毫升，60毫摩尔)并激烈搅拌。观察到立即沉淀。混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(5.86克，90毫摩尔)溶解在水(40毫升)中并在0℃添加至反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并持续搅拌2小时。将混合物倒入水(300毫升)并将产物萃取至乙酸乙酯(350毫升)。将有机层用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到淡黄色油。
将油溶解在无水苯(66毫升)中并在氮气中回流并搅拌2小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩而得到淡黄色油。将油溶解在二氯甲烷(40毫升)并依序加入苄基醇(3.41毫升，33毫摩尔)及三乙胺(8.44毫升，60毫摩尔)。将混合物在氮气中回流16小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩而得到黏稠的油。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米；第1柱：3：1己烷/乙酸乙酯；第2柱：2：4：1二氯甲烷/戊烷/乙醚)后得到所要的产物，(1S,2S,3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(6.195克，20.58毫摩尔，69%)的淡黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60(1H,d,J=9.4Hz),1.97(1H,d,J=9.3Hz),2.66(1H,d,J=7.5Hz),2.75(1H,s),2.96(1H,s),3.60(3H,s),4.02(1H,t,J=8.9Hz),5.09(2H,q,J=10.5Hz),5.47(1H,d,J=8.8Hz),6.18-6.23(2H,m),7.29-7.37(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C17H19NO4301.13，实验值258.1(100%),302.2[M+H+](70%),603.4[2M+H+](20%)。
c)(1R,2S,3R,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533100841
将(1S,2S,3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1克，3.32毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(15毫升)。加入5%Pd/C(120毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25°C搅拌16小时。将混合物通过C盐塞并将过滤液在真空浓缩而得到黏稠的透明油。将油溶解在乙醚(10毫升)并在搅拌下逐滴添加至在1,4-二噁烷中的4.0M盐酸(1.8毫升，7.2毫摩尔)在乙醚(18毫升)中的混合物。所要的产物开始沉淀成白色固体。再度加入乙醚(10毫升)并将混合物搅拌10分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物并用乙醚(2×8毫升)清洗。将固体在真空进一步干燥1小时后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.554克，2.7毫摩尔，81%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.18-1.27(3H,m),1.37-1.61(2H,m),1.90(1H,d,J=11.0Hz),2.35(1H,d,J=3.8Hz),2.44(1H,d,J=3.1Hz),2.75(1H,d,J=8.7Hz),3.29-3.34(1H,m),3.61(3H,s),8.03(3H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C9H15NO2(游离胺)169.11，实验值170.3[M+H+](100%),339.3[2M+H+](50%)。
d)(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100842
将(1R,2S,3R,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.5克，2.43毫摩尔)溶解在甲醇(12毫升)。依序加入乙酸钠(0.4克，4.86毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100843
粉末化的分子筛(0.5克)及4-氟-苯甲醛(0.302克，2.43毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.305克，4.86毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物倒入乙酸乙酯(300毫升)并与饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)摇动。将两层都通过C盐塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.675克，2.43毫摩尔，99%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H20FNO2277.15，实验值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100851
将(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.6克，2.16毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.72克，2.16毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.5毫升，4.54毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.435g，2.27毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌45分钟。加入三乙胺(0.91毫升，6.48毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(300毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(3×300毫升)、饱和的盐水溶液(100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)后得到产物的白色泡沫。将泡沫溶解在甲醇(10毫升)并在搅拌下经由加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)使产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体并在真空进一步干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.592克，1.06毫摩尔，49%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.22(2H,m),1.39-1.61(4H,m),2.49-2.55(1H,m),2.62-2.63(1H,m),3.02(1H,d,J=9.8Hz),3.05(3H,s),3.52(1H,d,J=9.3Hz),4.41(1H,d,J=15.5Hz),4.95(1H,d,J=15.5Hz),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.32(2H,dd,J1=8.2Hz,J2=5.7Hz),7.50(1H,dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O6S2560.12，实验值561.3[M+H+]。ee=96%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH2.1×150毫米，5微米在室温，溶剂A-溶剂B(梯度见表)，0.3毫升/分钟，312毫微米，t1=4.3分钟，t2=6.0分钟(主要)]。
实例8:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三 环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲 磺酰胺
Figure GDA00003292533100861
a)(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100862
在(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸(1.0克，6.37毫摩尔)于无水甲醇及苯(1：1，20毫升)的搅拌溶液中，滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液(6.37毫升，12.7毫摩尔)。将所得的混合物搅拌1小时，并在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02g，5.85毫摩尔，94%)的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(2H,m),1.62(2H,m),2.68(1H,d,J=7.6Hz),3.27(1H,d,J=7.6Hz),3.59(3H,s),4.14(1H,d,J=6.0Hz),4.67(1H,d,J=4.8Hz)。
b)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
将4-氟-苯甲醛(0.62毫升，5.85毫摩尔)添加至(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02克，5.85毫摩尔)在无水甲醇(20毫升)在25°C及氮气压下的溶液中。搅拌10分钟后，依序加入冰乙酸(0.8毫升)及氰基硼氢化钠(920毫克，14.6毫摩尔)，并将所得的混合物在25°C搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。将残留物在高真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.40克，5.02毫摩尔，86%)的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.73(4H,m),2.86(1H,d,J=8.0Hz),3.15(1H,d,J=8.0Hz),3.68(1H,d,J=13.6Hz),3.73(3H,s),3.84(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.73(1H,d,J=4.8Hz),6.99(2H,m),7.26(2H,m)。
c)(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100871
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(190毫克，0.68毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)在氮气压下的溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，185毫克，0.55毫摩尔)、N-甲基吗啉(149微升，1.36毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(130毫克，0.68毫摩尔)。在25°C搅拌3小时，将反应混合物倒入1.0M盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。粗产物，(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯，不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C25H27FN4O8S2594.13，实验值595.2[M+H+]。
d)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100872
在粗(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯于无水乙醇(8毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.81毫升，1.10毫摩尔)。将混合物在60°C搅拌30分钟，然后冷却至25°C。将1.0M盐酸水溶液(4毫升，4毫摩尔)缓慢添加至混合物中，产生白色固体沉淀。将悬浮液搅拌15分钟，经由滤纸漏斗过滤，并用水清洗。将固体收集，在高真空干燥后得到分析上纯的(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(165毫克，0.29毫摩尔，53%经两个步骤)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(4H,m),3.05(3H,s),3.32(1H,m),3.79(1H,d,J=9.2Hz),4.39(1H,d,J=15.6Hz),4.69(1H,d,J=4.4Hz),4.76(1H,d,J=3.6Hz),5.04(1H,d,J=15.6Hz),7.16(2H,m),7.33(2H,m),7.49(1H,dd,J=9.2Hz),7.56(2H,m),10.17(1H,s),13.89(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C24H23FN4O7S2562.10，实验值563.4[M+H+]。
实例9:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100881
a)(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533100882
将(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸盐酸盐(1克，5.27毫摩尔)溶解在甲醇(7毫升)。加入苯(10毫升)后滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在二氯甲烷中的2.0M溶液(5毫升，10毫摩尔)。将黄色溶液在25°C搅拌10分钟。再度加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在二氯甲烷中的2.0M溶液(2毫升，4毫摩尔)。将黄色溶液在25°C搅拌10分钟。将溶液在真空浓缩后得到黄色油。将油溶解在甲醇(15毫升)并在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.07克，5.25毫摩尔，99%)的黄色油。LC-MS(ESI)理论值C9H13NO2(游离胺)167.09，实验值168.2[M+H+](100%),335.4[2M+H+](25%)。
b)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100891
将(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.07克，5.25毫摩尔)悬浮在甲醇(23毫升)。依序加入乙酸钠(0.865克，10.54毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100893
粉末化的分子筛(1克)及4-氟-苯甲醛(0.621克，5毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.662克，10.54毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(200毫升)的1：1混合物中。将混合物摇动并将液层分离。将有机层用饱和的盐水溶液(50毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1.044克，3.79毫摩尔，76%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H18FNO2275.13，实验值276.2[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100892
将(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.083克，0.3毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2.8毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.3毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.07毫升，0.63毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.061克，0.315毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌45分钟。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C后，将溶液用1.0M盐酸水溶液(8毫升)稀释。经由真空蒸馏收集所得的沉淀物，溶解在甲醇中并在真空浓缩后得到粗产物的米黄色粉末。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)后得到产物的白色泡沫。将泡沫用乙醚己烷的1：1混合物(6毫升)研制并经由真空蒸馏收集所得的固体。将固体在真空干燥16小时后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(40.3毫克，0.072毫摩尔，24%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.37(1H,d,J=9.5Hz),1.62(1H,d,J=9.4Hz),2.81-2.89(1H,m),3.05(3H,s),3.19-3.40(4H,m),4.52(1H,d,J=15.5Hz),5.04(1H,d,J=14.8Hz),6.13(1H,dd,J1=5.5Hz,J2=3.1Hz),6.35(1H,dd,J1=5.9Hz,J2=2.5Hz),7.14(2H,t,J=9.1Hz),7.34(2H,dd,J1=7.8Hz,J2=5.6Hz),7.49(1H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz),7.54-7.59(2H,m),10.16(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H23FN4O6S2558.10，实验值559.1[M+H+]。
实例10:(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100901
a)(外消旋-二-内)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533100902
将(外消旋-二-内)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯盐酸盐(1克，4.6毫摩尔)悬浮在甲醇(23毫升)。依序加入乙酸钠(0.753克，9.18毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533100903
粉末化的分子筛(1克)及4-氟-苯甲醛(0.57克，4.59毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.577克，9.18毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(200毫升)的1：1混合物中。将混合物摇动并将液层分离。将有机层用饱和的盐水溶液(50毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-内)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1.18克，4.08毫摩尔，88%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C17H20FNO2289.15，实验值290.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
将(外消旋-二-内)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.087克，0.3毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2.8毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.1克，0.3毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.07毫升，0.63毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.061克，0.315毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌45分钟。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C后，将溶液用1.0M盐酸水溶液(8毫升，8毫摩尔)稀释。经由真空蒸馏收集所得的沉淀物，溶解在甲醇并在真空浓缩后得到粗产物的米黄色粉末。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)后得到产物的白色泡沫。将泡沫用乙醚及己烷的1：1混合物(6毫升)研制并经由真空蒸馏收集所得的固体。将固体在真空干燥16小时后得到所要的产物，(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(69.3毫克，0.124毫摩尔，41%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.28(2H,m),3.33-3.41(3H,m),3.92-4.00(1H,m),4.33(1H,d,J=14.7Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),5.89-5.92(1H,m),6.11-6.13(1H,m),7.10(2H,t,J=9.1Hz),7.35(2H,dd,J1=8.2Hz,J2=5.9Hz),7.43(1H,dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz),7.48-7.50(2H,m),10.10(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H23FN4O6S2558.10，实验值559.0[M+H+]。
实例11:N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮 杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7- 基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100921
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸
Figure GDA00003292533100922
将外-4,10-二氧杂-三环[5.2.1.02，6]癸-3,5-二酮(5.10克，30.3毫摩尔)溶解在甲苯与四氯化碳的1：1混合物(600毫升)。在氮气压下将混合物冷却至-55°C，然后加入奎宁(10.54克，32.5毫摩尔)。经由添加漏斗缓慢加入甲醇(3.59毫升，90毫摩尔)在甲苯与四氯化碳的1：1混合物(30毫升)。将悬浮液在-55°C搅拌60小时，然后使其温热至25°C。将混合物在真空浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯(400毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2×300毫升)及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸(2.46克，12.3毫摩尔，41%)的透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.49-1.53(4H,m),2.99(2H,s),3.50(3H,s),4.66(2H,m),12.15(1H,s)。
b)(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100923
将(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸(2.46克，12.3毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(35毫升)中并在氮气压下冷却至-10°C。加入三乙胺(5.13毫升，36.9毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(2.35毫升，24.6毫摩尔)并激烈搅拌。观察到立即沉淀。将混合物在-10°C搅拌1小时。将叠氮化钠(2.40克，36.9毫摩尔)溶解在水(17毫升)中并添加至在-10℃的反应混合物中。将混合物在-10°C搅拌15分钟，然后使其温热至25°C并搅拌2小时。将混合物倒入水(100毫升)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到酰基叠氮化物中间物的透明油。将油溶解在无水苯(80毫升)中并在氮气压下回流2小时。将溶液冷却至25°C，并在真空浓缩后得到黄色油。将油溶解在二氯甲烷(45毫升)，依序加入三乙胺(3.46毫升，24.6毫摩尔)及苄基醇(1.27毫升，12.3毫摩尔)。将所得的混合物在氮气压下回流16小时。使混合物冷却至25°C，在真空浓缩a并将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至50%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(2.23克，7.30毫摩尔，59%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51(2H,m),1.72(1H,m),1.79(1H,m),2.97(1H,d,J=8.4Hz),3.56(3H,s),4.33(1H,m),4.37(d,1H,J=5.6Hz),4.78(1H,d,J=4.4Hz),5.10(2H,m),5.42(1H,d,J=10.0Hz),7.35(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C16H19NO5305.1，实验值306.5[M+H+]。
c)(1R,2S,3R,4S)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100931
在(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(2.23克，7.30毫摩尔)于乙酸乙酯(60毫升)的溶液中，加入5%Pd/C(0.5克，22%重量)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25°C搅拌16小时，通过C盐塞并用乙酸乙酯清洗。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.0克，5.84毫摩尔，80%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(2H,m),1.67(1H,m),1.76(1H,m),2.82(1H,d,J=7.6Hz),3.41(1H,d,J=7.6Hz),3.73(3H,s),4.28(1H,d,J=6.0Hz),4.81(1H,d,J=4.8Hz)。
d)(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100932
在(1R,2S,3R,4S)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(400毫克，2.34毫摩尔)在甲醇(8毫升)在氮气压下的溶液中，加入4-氟-3-甲基-苯甲醛(0.29毫升，2.34毫摩尔)。将混合物搅拌10分钟，依序加入乙酸(0.4毫升)及氰基硼氢化钠(368毫克，5.85毫摩尔)。将所得的混合物在25°C搅拌16小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)及乙酸乙酯(100毫升)的混合物中。将液层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(610毫克，2.08毫摩尔，80%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(2H,m),1.76(2H,m),2.27(3H,d,J=2.0Hz),2.86(1H,d,J=7.6Hz),3.16(1H,d,J=8.4Hz),3.64(1H,d,J=13.2Hz),3.74(3H,s),3.79(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.73(1H,d,J=4.8Hz),6.92(2H,m),7.07(2H,m)。
e)N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100941
在(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(100毫克，0.34毫摩尔)及(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，114毫克，0.34毫摩尔)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)在氮气压下的溶液中，依序加入N-甲基吗啉(0.075毫升，0.68毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(72毫克，0.37毫摩尔)。将混合物在25°C搅拌2.5小时，倒入1.0M盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到酰胺争间物其不再纯化而用在下一个步骤。
将上述中间物溶解在乙醇(5毫升)，加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.5毫升，1.36毫摩尔)并将混合物在60°C搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0°C，然后缓慢加入0.3M盐酸水溶液(10毫升)。搅拌时产物沉淀。经由过滤收集固体，用水清洗，并经由制备级-HPLC再纯化[管柱Luna5μC18(2)100
Figure GDA00003292533100942
AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟里，30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(60毫克，0.10毫摩尔，31%)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.50-1.71(4H,m),2.21(3H,d,J=2.0Hz),3.05(3H,s),3.40(1H,m),3.78(1H,d,J=9.2Hz),4.34(1H,d,J=15.2Hz),4.71(1H,d,J=4.8Hz),4.76(1H,d,J=3.6Hz),5.02(1H,d,J=15.6Hz),7.06-7.21(3H,m),7.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.56(2H,m)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O7S2576.1，实验值577.5[M+H+]。分析理论值C25H25FN4O7S2:C,52.07;H,4.37;N,9.72；实验值：C,51.75;H,4.63;N,9.77。
实例12:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3- 氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪 -7-基}-甲磺酰胺
a)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
将4-氟-3-甲基-苯甲醛(0.14毫升，1.10毫摩尔)添加至(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例8a的叙述制备，200毫克，1.17毫摩尔)在无水甲醇(10毫升)在25°C及氮气压下的溶液中。搅拌20分钟后，依序加入冰乙酸(0.3毫升)及氰基硼氢化钠(184毫克，2.93毫摩尔)，并将所得的混合物在25°C搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(167毫克，0.57毫摩尔，49%)的黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.48(2H,m),1.65-1.82(2H,m),2.27(3H,s),2.89(1H,d,J=7.6Hz),3.26(1H,d,J=8.0Hz),3.67(1H,d,J=13.2Hz),3.75(3H,s),3.86(1H,d,J=13.2Hz),4.66(1H,d,J=5.2Hz),4.71(1H,d,J=4.4Hz),6.93(1H,t,J=9.6Hz),7.13(1H,m),7.19(1H,m)。LC-MS(ESI)理论值C16H20FNO3293.14，实验值294.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100961
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(26毫克，0.08毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，30毫克，0.09毫摩尔)、N-甲基吗啉(22微升，0.2毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(19毫克，0.10毫摩尔)，在25°C搅拌1.5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M盐酸水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到粗中间物。将粗酰胺中间物溶解在无水乙醇(5毫升)中，并加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.13毫升，0.35毫摩尔)。将混合物在60°C搅拌1小时，然后使其冷却至25°C。将1.0M盐酸水溶液(4毫升)缓慢加入混合物中，搅拌时形成固体沉淀物。经由过滤收集固体，用水清洗并在真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(20毫克，0.034毫摩尔，43%)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.50-1.70(4H,m),2.21(3H,s),3.05(3H,s),3.78(1H,d,J=8.8Hz),4.33(1H,d,J=15.2Hz),4.70(1H,d,J=4.4Hz),4.76(1H,d,J=4.0Hz),5.03(1H,d,J=14.8Hz),7.04-7.20(3H,m),7.49(1H,m),7.56(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O7S2576.11，实验值577.3[M+H+]。
实例13:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3- 氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪 -7-基}-甲磺酰胺
a)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100972
将3,3-二甲基-丁醛(120毫克，1.20毫摩尔)添加至(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例8a的叙述制备，200毫克，1.17毫摩尔)于无水甲醇(10毫升)在25°C在氮气压下的溶液中。搅拌20分钟后，依序加入冰乙酸(0.3毫升)及氰基硼氢化钠(150毫克，2.38毫摩尔)，并将所得的混合物在25°C搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(300毫克，1.17毫摩尔，100%)的黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(9H,s),1.42(4H,m),1.70-1.80(2H,m),2.46(1H,m),2.74(1H,m),2.89(1H,d,J=8.4Hz),3.26(1H,d,J=8.0Hz),3.71(3H,s),4.61(1H,s),4.70(1H,m)。LC-MS(ESI)理论值C14H25NO3255.18，实验值256.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533100981
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(200毫克，0.78毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852制备，287毫克，0.78毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.2毫升，1.72毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(165毫克，0.86毫摩尔)。在25°C搅拌2.5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0M盐酸水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到粗酰胺中间物。将上述中间物溶解在无水乙醇(10毫升)中，并加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.17毫升，3.16毫摩尔)。将混合物在60°C搅拌1小时，然后使其冷却至25°C。将1.0M盐酸水溶液(4毫升)缓慢加入混合物中，搅拌时白色固体沉淀。经由过滤收集固体，用水清洗并在真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(200毫克，0.35毫摩尔，45%)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(9H,s),1.45(2H,m),1.63(2H,m),1.71(2H,m),1.95(1H,m),3.30(1H,m),3.84(1H,m),3.89(1H,m),4.74(2H,bs),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),8.07(1H,d,J=1.6Hz)。LC-MS(ESI)理论值C22H26IN3O5S571.06，实验值572.3[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533100982
在反应烧瓶内加入碘化铜(I)(20毫克，0.11毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(10毫克，0.11毫摩尔)、甲磺酰胺(83毫克，0.87毫摩尔)，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(100毫克，0.17毫摩尔)及磷酸钾(111毫克，0.52毫摩尔)。将烧瓶脱气并再度填入氮气，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)。将所得的悬浮液在100°C激烈搅拌16小时，然后使其冷却至25°C。将混合物通过C盐塞并用10%甲醇/二氯甲烷清洗。将过滤液在真空浓缩，并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟里，30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(25毫克，0.046毫摩尔，27%)的灰色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.94(9H,s),1.48(2H,m),1.63(2H,m),1.70(2H,m),2.97(1H,m),3.30(1H,m),3.80-3.90(2H,m),4.75(2H,s),7.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.56(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C23H30N4O7S2538.16，实验值539.4[M+H+]。
实例14:N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三 环[6.2.1.0 2,7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲 磺酰胺
Figure GDA00003292533100991
a)(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533100992
向(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸(1.0克，6.37毫摩尔）在无水甲醇和苯1：1的混合物（20ml）的搅拌溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的2.0M溶液(6.37毫升，12.7毫摩尔)。将所得的混合物搅拌1小时，并在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02克，5.96毫摩尔，94%)的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(2H,m),1.62(2H,m),2.68(1H,d,J=7.6Hz),3.27(1H,d,J=7.6Hz),3.59(3H,s),4.14(1H,d,J=6.0Hz),4.67(1H,d,J=4.8Hz)。
b)(外消旋-二-外)-3-[(4-氟苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101001
将4-氟-苯甲醛(0.62毫升，5.85毫摩尔)添加(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02克，5.85毫摩尔)在无水甲醇(20毫升)在25°C在氮气压下的溶液中。搅拌10分钟后，依序加入冰乙酸(0.8毫升)及氰基硼氢化钠(920毫克，14.6毫摩尔)，并将所得的混合物在25°C搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩，将残留勿再高真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-[(4-氟苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.40克，5.01毫摩尔，86%)的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.42(2H,m),1.73(2H,m),2.86(1H,d,J=8.0Hz),3.15(1H,d,J=8.0Hz),3.68(1H,d,J=13.6Hz),3.73(3H,s),3.84(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.73(1H,d,J=4.8Hz),6.99(2H,m),7.26(2H,m)。
c)(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101002
在(外消旋-二-外)-3-[(4-氟苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(210毫克，0.75毫摩尔)于乙酸乙酯(6毫升)的搅拌溶液中，滴加(S)-(+)-扁桃酸(57.2毫克，0.38毫摩尔)在乙酸乙酯(3毫升)中的溶液。透明溶液变成浑浊且搅拌15分钟后变成悬浮液，并持续搅拌20分钟。经由过滤收集固体，用乙酸乙酯清洗并在真空干燥后得到所要的产物之扁桃酸盐形式(90毫克，0.21毫摩尔，56%)(>96%de，根据1H NMR分析)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37-1.49(2H,m),1.75(2H,m),2.88(1H,d,J=8.0Hz),3.78(1H,d,J=7.6Hz),3.65(1H,d,J=12.8Hz),3.72(3H,s),3.91(1H,d,J=13.2Hz),4.62(1H,d,J=5.2Hz),4.70(1H,d,J=4.8Hz),5.12(1H,s),6.94(2H,m),7.19(2H,m),7.34(3H,m),7.46(2H,m)。
将上述中间物所得的(90毫克，0.21毫摩尔)悬浮在饱和的碳酸氢钠水溶液(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)的1：1混合物中，并在25°C搅拌30分钟。将液层分离并将水层用乙酸乙酯。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到游离胺，(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(56毫克，0.21毫摩尔，95%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.44(2H,m),1.64-1.82(2H,m),2.86(1H,d,J=8.0Hz),3.15(1H,d，J=8.0Hz),3.67(1H,d,J=13.6Hz),3.73(3H,s),3.84(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.72(1H,d,J=4.8Hz),6.99(2H,m),7.26(2H,m)。
d)N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101011
在(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)氨基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.056克，0.21毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.070克，0.21毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.046毫升，0.42毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(40毫克，0.21毫摩尔)。将混合物在25°C搅拌1小时，加入三乙胺(0.88毫升，0.63毫摩尔)并将所得的混合物在50°C搅拌16小时。使反应混合物冷却至25°C，用乙酸乙酯稀释，用.0M盐酸水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100
Figure GDA00003292533101012
AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(48毫克，0.085毫摩尔，41%)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.51-1.71(4H,m),3.05(3H,s),3.30(1H,m),3.79(1H,d,J=8.4Hz),4.40(1H,d,J=15.6Hz),4.70(1H,d,J=4.8Hz),4.76(1H,d,J=4.8Hz),5.04(1H,d,J=14.8Hz),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.33(2H,m),7.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.55(2H,m)。LC-MS(ESI)理论值C24H23FN4O7S2562.1，实验值563.5[M+H+]。分析理论值C24H23FN4O7S2:C,51.24;H,4.12;N,9.96;实验值:C,51.10;H,4.51;N,9.98。ee>98%[HPLC-分析:Chiralpak AS-RH4.6×250毫米，5微米，0.8毫升/分钟，310毫微米]。
实例15:N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂- 三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101021
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101022
将(1S,2R,3S,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(根据实例6c的叙述制备，0.32克，1.56毫摩尔)溶解在甲醇(8毫升)。依序加入乙酸钠(0.26克，3.12毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101023
粉末化的分子筛(0.32克)及4-氟-3-甲基苯甲醛(0.19毫升，1.56毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.24克，3.12毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.35克，1.20毫摩尔，77%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C17H22FNO2291.36，实验值292.5[M+H+]。
b)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101031
将(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.090克，0.31毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.10克，0.31毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.071毫升，0.65毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.062克，0.32毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.13毫升，0.92毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(50毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×50毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.12克，0.21毫摩尔，68%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-2.85(9H,m),2.29(3H,s),3.07(3H,s),3.45-3.47(1H,m),5.17-5.21(2H,m),6.95-7.05(3H,m),7.59-7.66(3H,m)。LC-MS(ESI)理论值C26H27FN4O6S2574.64，实验值575.3[M+H+]。
实例16:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101041
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3,4-二氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101042
将(1S,2R,3S,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯盐酸盐(根据实例6c的叙述制备，0.32克，1.58毫摩尔)溶解在甲醇(8毫升)。依序加入乙酸钠(0.26克，3.16毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101044
粉末化的分子筛(0.33克)及3,4-二氟苯甲醛(0.17毫升，1.58毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.22克，3.16毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3,4-二氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.36克，1.22毫摩尔，78%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C16H19F2NO2295.32，实验值296.3[M+H+]。
b)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101043
将(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.088克，0.30毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.10克，0.30毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.069毫升，0.63毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.060克，0.32毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.12毫升，0.90毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(40毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×20毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.082克，0.14毫摩尔，47%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-1.79(6H,m),2.51-2.54(1H,m),2.84-2.88(2H,m),3.07(3H,s),3.47-3.49(1H,m),5.06-5.10(2H,m),6.95-7.18(3H,m),7.60-7.66(3H,m)。LC-MS(ESI)理论值C25H24F2N4O6S2578.61，实验值579.2[M+H+]。
实例17:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲 基-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101051
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例16的叙述制备，114毫克，0.20毫摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)。依序加入碳酸钾(55毫克，0.40毫摩尔)及碘化甲烷(0.014毫升，0.22毫摩尔)。将反应在25°C搅拌18小时。经由加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗(20毫升)，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne IscoRediSep柱；0至20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(94毫克，0.06毫摩尔，77%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-1.76(6H,m),2.51-2.54(1H,m),2.84-2.88(2H,m),3.07(3H,s),3.38(3H,s),3.47-3.49(1H,m),5.07-5.10(2H,m),6.96-7.16(3H,m),7.72-8.01(3H,m)。LC-MS(ESI)理论值C26H26F2N4O6S2592.63，实验值593.4[M+H+]。
实例18:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲 基-甲磺酰胺
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例15的叙述制备，92毫克，0.16毫摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)。依序加入碳酸钾(44毫克，0.32毫摩尔)及碘化甲烷(0.011毫升，0.18毫摩尔)。将反应在25°C搅拌18小时。经由加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗(20毫升)，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(91mg，0.15毫摩尔，96%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-2.85(9H,m),2.90(3H,s),2.97(3H,s),3.38(3H,s),3.45-3.47(1H,m),5.17-5.21(2H,m),6.96-7.08(3H,m),7.72-8.02(3H,m)。LC-MS(ESI)理论值C27H29FN4O6S2588.67，实验值589.2[M+H+]。
实例19:(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 - 苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101071
将N,N-二异丙基乙基胺(1.79毫升，10.3毫摩尔)及(苯并三唑氧基)-参(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(1.52克，3.44毫摩尔)依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6l的叙述制备，1.0克，3.43毫摩尔)及(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852制备，1.26克，3.44毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(25毫升)在25°C的溶液中。将所得的溶液在25°C搅拌19小时，然后在真空浓缩。将残留物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将所得的橙色油溶解在25℃的乙醇(50毫升)中。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(3.33毫升，10.3毫摩尔)并将反应混合物在60°C加热3小时。冷却至25°C后，将反应混合物在真空浓缩至约5毫升体积后分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至60%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(1.0克，1.69毫摩尔，49%)的淡黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.21(3H,m),1.38-1.41(1H,m),1.46-1.61(3H,m),2.62(1H,d,J=2.4Hz),2.98(1H,d,J=9.4Hz),3.52(1H,d,J=9.3Hz),4.40(1H,d,J=15.7Hz),4.95(1H,d,J=15.6Hz),7.14(2H,d,J=17.9Hz),7.11-7.16(2H,m),7.30-7.34(3H,m),7.97(1H,dd,J1=2.3Hz,J2=8.6Hz),8.07(1H,d,J=1.5Hz)。LC-MS(ESI)理论值C24H21FIN3O4S593.03，实验值594.2[M+H+]。
实例20:(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ 6 -噻吩-2-基)-1,1-二氧 代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2, 7 ]十一碳-5-烯-4-酮
在(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例19的叙述制备，200毫克，0.34毫摩尔)及三丁基-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-锡烷(根据美国专利申请US2008/0031852制备，180毫克，0.44毫摩尔)在无水N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)在氮气压下的溶液中，加入Pd(PPh3)4(20毫克，0.017毫摩尔)。将所得的混合物在90°C搅拌22小时，然后使其冷却至25°C。将反应混合物在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100
Figure GDA00003292533101083
AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟里30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(38毫克，0.065毫摩尔，20%)的灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:1.19(2H,m),1.42-1.61(4H,m),2.50(1H,m),2.65(1H,m),2.97(2H,m),3.05(1H,m),3.53(3H,m),4.43(1H,d,J=14.4Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),7.15(2H,m),7.33(2H,m),7.41(1H,t,J=3.6Hz),7.66(1H,d,J=9.2Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz)。LC-MS(ESI)理论值C28H26FN3O6S2583.12，实验值584.2[M+H+]。
实例21:(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-四氢-1λ 6 -噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二 氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳 -5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101082
将(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例20的叙述制备，30毫克，0.05毫摩尔)溶解在甲醇(15毫升)并加入5%Pd/C(100毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐塞，用10%甲醇/二氯甲烷清洗，并将过滤液在真空浓缩。将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(26毫克，0.044毫摩尔，86%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(2H,m),1.40-1.60(4H,m),2.12(1H,m),2.67(1H,m),2.36(1H,m),2.50(1H,m),2.65(1H,m),3.03(1H,m),3.23(1H,m),3.32(1H,m),3.53(1H,d,J=10.0Hz),4.42(1H,d,J=15.2Hz),4.56(1H,dd,J=11.6,6.8Hz),4.97(1H,d,J=15.6Hz),7.14(2H,m),7.33(2H,m),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.82(1H,d,J=2.4Hz);LC-MS(ESI)理论值C28H28FN3O6S2585.14，实验值586.3[M+H+]。
实例22:(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101091
a)(1S，2R，3S，4R)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
将(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，0.5克，2.7毫摩尔)溶解在甲醇(25毫升)。依序加入异戊醛(0.233克，2.7毫摩尔)及乙酸(1毫升)。将溶液在25°C持续搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(0.424克，6.75毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌5小时。将混合物倒入半-饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机从经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.43克，1.7毫摩尔，63%)的淡黄色油，其不再有任何进一步纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C15H27NO2253.2，实验值254.1[M+H+]。
b)(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101101
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.216克，0.649毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)。依序加入(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.164克，0.649毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.13克，0.681毫摩尔)。然后将N-甲基吗啉(0.138克；1.36毫摩尔)添加至上述反应混合物中。将混合物在25℃搅拌4小时。将溶液倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)中。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的淡黄色油，其不再有任何进一步纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C25H36N4O7S2568.2，实验值569.5[M+H+]。
c)(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101102
将粗(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯溶解在乙醇(7毫升)并将乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.15毫升，3.25毫摩尔)加入上述溶液中。将混合物在60°C搅拌4小时并冷却至25°C。将混合物倒入0.5M盐酸水溶液(100毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，将其经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；100%乙酸乙酯)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.19克，0.364毫摩尔，56.1%经两个步骤)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89-0.93(6H,m),1.16-1.23(2H,m),1.28-1.32(1H,m),1.35-1.62(7H,m),1.99-1.99(1H,m),2.52-2.54(1H,m),2.63(1H,bs),3.06(3H,s),3.62-3.72(2H,m),7.50(1H,dd,J1=8.9Hz,J2=2.2Hz),7.57-7.59(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C23H30N4O6S2522.16，实验值523.6[M+H+]。
实例23:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮 杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7- 基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101111
a)环丙基乙醛
Figure GDA00003292533101112
在草酰氯于二氯甲烷的2.0M溶液(9.8毫升，19.6毫摩尔)在-78°C滴加二甲亚砜。在-78°C搅拌15分钟后，加入环丙基醇(1.5克，17.4毫摩尔)在二氯甲烷(3.5毫升)中的溶液。再搅拌1小时后，加入三乙胺(13.8毫升，98.3毫摩尔)。使反应混合物温热至25°C并用水稀释。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。将合并的有机层经由无水硫酸镁干燥并在0℃的真空浓缩后得到粗环丙基乙醛，其不再纯化而用在下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.19(2H,dd,J1=10.3Hz,J2=5.2Hz),0.62(2H,dd,J1=13.2Hz,J2=5.3Hz),1.03-0.97(1H,m),2.30(2H,d,J=5.1Hz),9.79(1H,d,J=1.7Hz)。
b)(外消旋-二-外)-3-(2-环丙基-乙基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101121
将环丙基乙醛(148毫克，1.75毫摩尔)添加至(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例8a的叙述制备，300毫克，1.75毫摩尔)在无水甲醇(10毫升)在25°C在氮气压下的溶液中。搅拌20分钟后，依序加入冰乙酸(0.3毫升)及氰基硼氢化钠(150毫克，2.38毫摩尔)，并将所得的混合物在25°C搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(2-环丙基-乙基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(220毫克，0.92毫摩尔，53%)的黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.19(2H,m),0.52(2H,m),0.70(1H,m),1.65-2.00(6H,m),3.10(1H,d,J=8.4Hz),3.23(2H,m),3.82(3H,s),3.93(1H,m),4.90(1H,d,J=4.8Hz),5.17(1H,d,J=5.2Hz)。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101122
在(外消旋-二-外)-3-(2-环丙基-乙基氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(120毫克，0.50毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，107毫克，0.32毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.12毫升，1.09毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(105毫克，0.55毫摩尔)。在25°C搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。用1.0M盐酸水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到粗中间物。将粗酰胺中间物溶解在无水乙醇(5毫升)，并加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.8毫升，2.16毫摩尔)。将混合物在60°C搅拌2小时，然后使其冷却至25°C。加入0.5M盐酸水溶液(10毫升)，然后将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(25毫克，0.048毫摩尔，15%)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.07(2H,m),0.41(2H,m),0.70(1H,m),1.37-1.72(6H,m),3.05(3H,s),3.07(1H,m),3.30(m,1H),3.92(2H,m),4.74(2H,m),7.49(1H,m),7.55(2H,m),10.16(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C22H26N4O7S2522.12，实验值523.4[M+H+]。
实例24:(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲 基-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101131
将(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例22的叙述制备，90毫克，0.172毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)。依序加入碳酸钾(0.04克，0.344毫摩尔)及碘化甲烷(0.027克，0.189毫摩尔)。混合物在25℃搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2×100毫升)及水(100毫升)萃取。将有机层用饱和的盐水溶液清洗(50毫升)，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到粗产物，将其经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40%乙酸乙酯在己烷中)而得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(0.052克，0.097毫摩尔，56.4%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(6H,d,J=6.4Hz),1.21-1.26(1H,m),1.28-1.33(1H,m),1.39-1.63(7H,m),2.54(1H,bs),2.63-2.67(1H,m),3.00(3H,s),3.06-3.17(1H,m),3.29(3H,s),3.63-3.72(2H,m),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.70-7.73(1H,m),7.85(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C24H32N4O6S2536.18，实验值537.6.6[M+H+]。
实例25:(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂- 三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 甲磺酰胺
a)(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101142
(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例8a的叙述制备，0.4克，2.34毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)。依序加入异戊醛(0.202克，2.34毫摩尔)及乙酸(1毫升)。将溶液在25°C持续搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(0.37克，5.85毫摩尔)并将混合物在25℃拌16小时。将混合物倒入半-饱和的碳酸氢钠水溶液(150毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.3克；2.34毫摩尔，53.1%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C13H23NO3241.17，实验值242.4[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.211克，0.696毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)。依序加入(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.168克，0.696毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.14克，0.731毫摩尔)。然后将N-甲基吗啉(0.148克，1.46毫摩尔)加入上述反应混合物中。将混合物在25℃搅拌5小时。将溶液倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)中。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯的淡黄色油，其不再有任何进一步纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C23H32N4O8S2556.17，实验值557.4[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101151
将粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(7毫升)并将乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.3毫升，3.48毫摩尔)添加至上述溶液中。将混合物在60°C搅拌4小时后冷却至25°C。将混合物倒入0.5M盐酸水溶液(100毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，将其经由快速柱层析纯化(Teledyne IscoRediSep柱；100%乙酸乙酯)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.07克，0.133毫摩尔，19.2%经两个步骤)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(6H,d,J=5.5Hz),1.06-1.31(2H,m),1.40-1.72(6H,m),3.05(3H,s),3.17-3.22(1H,m),3.80-3.87(2H,m),4.72-4.73(2H,m),7.47-7.55(3H,m),10.12(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C22H28N4O7S2524.14，实验值525.4[M+H+]。
实例26:(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-1λ 6 -异噻唑烷-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二 氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳 -5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101161
在反应烧瓶内填入碘化铜(I)(8毫克，0.042毫摩尔)，肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(9毫克，0.1毫摩尔)、异噻唑烷1,1-二氧化物(204毫克，1.685毫摩尔)、(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例19的叙述制备，100毫克，0.168毫摩尔)及磷酸钾(179毫克，0.842毫摩尔)。将烧瓶脱气并重新填入氮气，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)。将所得的悬浮液在100°C激烈搅拌17小时然后使其冷却至25°C。将混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释。用1.0M盐酸水溶液(2×20毫升)及饱和的盐水溶液(40毫升)清洗。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；第1柱：100%二氯甲烷，第2柱：5%己烷在二氯甲烷中)后得到所要的产物。将粗产物用无水乙醇(3×)研制并在60℃的真空干燥后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(70毫克，0.119毫摩尔，71%)之固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.17-1.24(2H,m),1.40-1.61(4H,m),2.39-2.46(2H,m),2.51-2.54(1H,m),2.64-2.65(1H,m),3.03-3.05(1H,m),3.53-3.60(3H,m),3.83(2H,t,J=6.3Hz),4.43(1H,d,J=15.4Hz),4.97(1H,d,J=15.6Hz),7.15(2H,t,J=9.0Hz),7.32-7.35(2H,m),7.51-7.54(2H,m),7.62(1H,d,J=8.5Hz)。LC-MS(ESI)理论值C27H27FN4O6S2586.14，实验值587.4[M+H+]。
实例27:(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯 -5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101171
将(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-双环[2.2.1]庚-2-基-铝(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(根据实例6j的叙述制备，5.00克，12.0毫摩尔)及碳酸钾(4.16克，30.1毫摩尔)在乙酸乙酯(80毫升)中的悬浮液在25°C搅拌5小时，然后经由玻璃料过滤。将过滤液在真空浓缩后得到粗(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(2.14克)。将一部份的此物质(1.00克，5.52毫摩尔)及(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，1.84克，5.52毫摩尔)溶解在25℃的N,N-二甲基甲酰胺中并依序加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.11克，5.79毫摩尔)及N-甲基吗啉(1.27毫升，11.6毫摩尔)。将所得的溶液在25°C搅拌22小时，然后在在真空浓缩。将残留物分配在1.0M盐酸水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将所得的橙色油溶解在25°C的乙醇(70毫升)中。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(10.7毫升，33.0毫摩尔)并将反应混合物在90°C加热3天。冷却至25°C后，将反应混合物在真空浓缩至体积约5毫升且随后分配在1.0M盐酸水溶液(200毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至7%甲醇在二氯甲烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(0.25克，0.552毫摩尔，10%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.17-1.22(2H,m),1.39-1.58(3H,m),2.24(1H,bs),2.32(1H,bs),2.64-2.66(1H,m),2.84-2.87(1H,m),3.04(3H,s),3.54(1H,bs),3.63(1H,bs),7.49(2H,bs),7.55(1H,bs),8.11(1H,bs),9.52(1H,bs),10.12(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C18H20N4O6S2452.08，实验值453.2[M+H+]。
实例28:(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-3- 基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101181
a)N-(2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸乙酯
将2-氨基-苯磺酰胺(5克，29毫摩尔)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(25毫升)及乙醚(25毫升)。将3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(4.6克，30.45毫摩尔)添加至上述反应混合物中。将反应混合物在25°C搅拌3小时。产物开始沉淀并经由真空蒸馏收集。将固体溶解在乙酸乙酯(200毫升)并用水(200毫升)萃取。将水层用乙酸乙酯(200毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，N-(2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸乙酯的白色固体，其不再纯化而用在下一个步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz),3.61(2H,s),4.14(2H,quartet,J=7.0Hz),7.29-7.33(1H,m),7.53(2H,bs),7.56-7.60(1H,m),7.84-7.86(1H,m),7.97-7.99(1H,m),9.54(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C11H14N2O5S286.06，实验值287.1[M+H+]。
b)(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸
Figure GDA00003292533101183
将固体氢氧化钠(3.48克，87毫摩尔)溶解在水中而制造饱和溶液。将粗N-(2-氨磺酰基-苯基)-丙酰氨酸乙酯添加至氢画化钠溶液中。将反应混合物在110°C加热2.5小时，然后冷却至25°C。将反应混合物经由缓慢加入12.0M盐酸水溶液(9.67克，116毫摩尔)并在冰-水浴中冷却而酸化。产物沉淀并经由真空蒸馏收集。将固体用冷水清洗并在高真空干燥后得到粗产物，(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(5克，20.8毫摩尔，71.7%经两个步骤)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.58(2H,s),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz),7.67(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz),7.79(1H,d,J=7.9Hz),12.18(1H,bs),13.03(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C9H8N2O4S240.02，实验值241.1[M+H+]。
c)(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(4-氟-苄基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101191
将(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(0.2克，0.833毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)。依序加入(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6l的叙述制备，0.244克，0.833毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.168克，0.875毫摩尔)。然后将N-甲基吗啉(0.177克，1.75毫摩尔)添加至上述反应混合物中。将混合物在25℃搅拌16小时。将溶液倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(4-氟-苄基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的橙色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C26H28FN3O5S513.58，实验值514.4[M+H+]。
d)(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
将粗(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(4-氟-苄基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯溶解在乙醇(8毫升)，并将乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.6毫升，4.2毫摩尔)添加至上述溶液中。将混合物在60°C搅拌4小时并使其冷却至25°C。将混合物倒入0.5M盐酸水溶液(100毫升)。产物开始沉淀并经由真空蒸馏收集。将沉淀物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；100%乙酸乙酯)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.242克，0.517毫摩尔，62.1%经2个步骤)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.22(2H,m),1.40-1.60(4H,m),2.51(1H,bs),2.64(1H,d,J=2.1Hz),3.03(1H,d,J=8.0Hz),3.54(1H,d,J=9.3Hz),4.42(1H,d,J=15.6Hz),4.97(1H,d,J=15.7Hz),7.15(2H,t,J=8.8Hz),7.33(2H，dd,J1=8.0Hz,J2=5.9Hz),7.45-7.53(2H,m),7.67-7.71(1H,m),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。LC-MS(ESI)理论值C24H22FN3O4S467.13，实验值468.2[M+H+]。分析理论值C24H22FN3O4S:C,61.66;H,4.74;N,8.99；实验值C,61.96;H,4.88;N,8.99。
实例29:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰 胺
a)(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(根据美国专利申请US2008/0031852，600毫克，1.666毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液在冰-水浴中冷却至0℃并用2.0M氢氧化锂水溶液(4.17毫升，8.332毫摩尔)处理。使反应混合物温热至25°C并搅拌1小时。在真空将甲醇移除并将反应混合物倒入在冰上的0.5M盐酸水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到橙色油。将粗固体用乙醚研制后得到所要的产物，(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸(409毫克，1.232毫摩尔，73.9%)的黄色固体。LC-MS理论值C11H12N2O6S2332.4，实验值333.0[M+H+]。
b)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101211
将(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例6d的叙述制备，0.20克，0.69毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸(0.23克，0.69毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.17毫升，1.52毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.15克，0.76毫摩尔)并将混合物在25°C搅拌16小时。经由加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将有机层合并并用饱和的盐水溶液清洗(20毫升)。将所得的溶液经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。将油溶解在乙醇(10毫升)。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.65毫升，1.74毫摩尔)。将反应在60°C搅拌16小时。经由加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明的油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；22至75%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.020克，0.04毫摩尔，5.3%)的黄色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.64(6H,m),2.52-2.71(3H,m),3.07(3H,s),3.39-3.52(1H,m),5.15-5.28(2H,m),6.60(1H,s),7.02-7.06(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.54-7.66(3H,m)。LC-MS(ESI)理论值C26H26FN3O6S2559.63，实验值560.5[M+H+]。
实例30:(1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-3- 基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101221
a)(1R,2S,7R,8S)-5-(7-叠氮基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101222
将(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例19的叙述制备，0.513克，0.864毫摩尔)、叠氮化钠(1.12克，17.2毫摩尔)、抗坏血酸钠(0.086克，0.43毫摩尔)、碘化铜(I)(0.16克，0.84毫摩尔)及反-N,N’-二甲基环己基-1,2-二胺(0.20毫升，1.27毫摩尔)溶解在二甲亚砜及水(10毫升)在25°C的5：1混合物中。将反应烧瓶脱气并重新填入氮气(5×)。在25°C搅拌14小时，将反应混合物分配在水(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至60%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-叠氮基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.348克，0.684毫摩尔，79%)的深棕色泡沫，其不再纯化而用在下一个步骤。
b)(1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101223
在25°C下，将(1R,2S,7R,8S)-5-(7-叠氮基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.348克，0.684毫摩尔)溶解在甲醇及乙酸乙酯(15毫升)的1：1混合物中。加入Pd/C(0.40克，5%，“湿”)，得到黑色悬浮液。将反应在25℃的氢气压(气球)下保持6小时，后经由Celite过滤。将Celite用乙酸乙酯(2×30毫升)清洗并将过滤液在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.159克，0.330毫摩尔，48%的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.19(3H,m),1.40-1.57(3H,m),2.99(1H,d,J=7.2Hz),3.31(3H,s),3.36-3.37(1H,m),3.50(1H,d,J=7.8Hz),4.39(1H,d,J=14.6Hz),4.93(1H,d,J=14.5Hz),6.86-6.91(3H,m),7.13-7.15(2H,m),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,bs),13.79(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C24H23FN4O4S482.14，实验值483.4[M+H+]。
实例31:(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101231
a)(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533101232
将(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸盐酸盐(1.0克，5.27毫摩尔)溶解在甲醇(7毫升)中。加入苯(10毫升)后滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液(5毫升，10毫摩尔)。搅拌10分钟后，再度加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液(3毫升，6毫摩尔)并将反应混合物再搅拌20分钟后溶液保持黄色。在真空将溶剂移除，将残留物溶解在甲醇(15毫升)并在真空将溶剂移除后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.98克，4.83毫摩尔，91.6%)的黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。
b)(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101241
将(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.955克，4.703毫摩尔)悬浮在甲醇(10毫升)。依序加入乙酸钠(0.791克，9.652毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101243
粉末化的分子筛(1.0克)及3-甲基-丁醛(0.385克，4.468毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.593克，9.406毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌18小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。将液层分离并将有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。再经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至10%甲醇在二氯甲烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.774克，3.14毫摩尔，66.7%)的黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=1.6Hz),0.90(3H,d,J=2.1Hz),1.27-1.39(2H,m),1.54-1.64(2H,m),2.07(1H,d,J=9.4Hz),2.42-2.56(2H,m),2.66-2.73(1H,m),2.84(1H,bs),2.92(1H,bs),2.98(1H,d,J=7.7Hz),3.69(3H,s),6.14(2H,s)。LC-MS理论值C14H23NO2237.17，实验值238.2[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101242
在(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(208.7毫克，0.880毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)的溶液中加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，351.7毫克，1.056毫摩尔)并将混合物搅拌至全部物质几乎溶解。将N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.144毫升，1.144毫摩尔)添加至上述溶液中并将混合物在25℃及氮气压下搅拌18小时。经由从C盐（Celite）过滤将沉淀的N,N-二环己基脲移除，将滤饼用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，并在真空将溶剂移除。将残留物溶解在乙酸乙酯与己烷的1：1混合物(20毫升)中，用饱和的盐水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液及水清洗。将液层分离并将水层用乙酸乙酯与己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯的黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS理论值C24H32N4O7S2552.17，实验值553.3[M+H+]。
d)(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
将粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(20毫升)中。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.141克，3.52毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2小时。加入1.0M盐酸水溶液后产物沉淀并经由真空蒸馏收集。用二氯甲烷及乙酸乙酯研制而进一步纯化后得到褐色固体，将其用乙酸乙酯清洗，并在真空干燥后，后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(116.6毫克，0.224毫摩尔，25.5%)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(6H,d,J=5.3Hz),1.35-1.70(5H,m),2.85(1H,d,J=8.7Hz),3.06(3H,s),3.13-3.31(5H,m),3.49(1H,d,J=8.6Hz),3.75-3.83(1H,m),6.23(1H,s),6.39(1H,s),7.50-7.58(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS理论值C23H28N4O6S2520.15，实验值521.4[M+H+]。
实例32:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101261
a)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101262
将(外消旋-二-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.984克，4.846毫摩尔)悬浮在甲醇(10毫升)。依序加入乙酸钠(0.795克，9.692毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101264
粉末化的分子筛(1.0克)及3,3-二甲基丁醛(0.461克，4.604毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.610克，9.692毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌18小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。将液层分离并将有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。再经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至10%甲醇在二氯甲烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.773克，3.08毫摩尔，63.5%)的黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(9H,s),1.31-1.40(2H,m),1.55(1H,d,J=9.5Hz),2.08(1H,d,J=8.8Hz),2.43-2.49(1H,m),2.55(1H,d,J=7.8Hz),2.64-2.74(1H,m),2.85(1H,bs),2.93(1H,bs),2.99(1H,d,J=7.7Hz),3.69(3H,s),6.15(2H,s)。LC-MS理论值C15H25NO2251.19，实验值252.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101263
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(233.3毫克，0.929毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)的溶液中加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，371.2毫克，1.115毫摩尔)并将混合物搅拌至全部物质几乎溶解。将N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.208毫升，1.208毫摩尔)添加至上述溶液中并将混合物在25℃的氮气压下搅拌18小时。经由从Celite过滤将沉淀的N,N-二环己基脲移除，将滤饼用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，并在真空将溶剂移除。将残留物溶解在乙酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)，用饱和的盐水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液及水清洗。将液层分离并将水层用乙酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯的黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS理论值C25H34N4O7S2566.19，实验值567.4[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101271
将粗(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(710.8毫克，0.929毫摩尔)溶解在乙醇中。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.204克，3.716毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2小时。加入1.0M盐酸水溶液后产物沉淀并经由真空蒸馏收集。用二氯甲烷及乙酸乙酯研制而进一步纯化后得到褐色固体，将其用乙酸乙酯清洗，并在真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(210.7毫克，0.394毫摩尔，42.5%经两个步骤)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96(9H,s),1.39-1.56(4H,m),2.85(1H,d,J=9.3Hz),3.06(3H,s),3.12-3.30(5H,m),3.49(1H,d,J=9.1Hz),3.74-3.81(1H,m),6.23(1H,s),6.40(1H,s),7.50-7.60(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS理论值C24H30N4O6S2534.16，实验值535.4[M+H+]。
实例33:(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻 二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101281
a)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101282
将(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852的叙述制备，0.2克，0.546毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)。依序加入(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例25a的叙述制备，0.132克，0.546毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.11克，0.573毫摩尔)。然后将N-甲基吗啉(0.116克，1.15毫摩尔)添加至上述反应混合物中。将混合物在25℃搅拌16小时。将溶液倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯的淡黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C22H28IN3O6S589.07，实验值590.5[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
将粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(5毫升)，并将乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1毫升，2.73毫摩尔)添加至上述溶液中。将混合物在60°C搅拌6小时后使其冷却至25°C。将混合物倒入0.5M盐酸水溶液(100毫升)。产物开始沉淀并经由真空蒸馏收集。将沉淀物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；100%乙酸乙酯)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.066克，0.118毫摩尔，21.7%经两个步骤)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:0.92(6H,d,J=6.2Hz),1.41-1.73(7H,m),2.52-2.52(1H,m),2.94-3.07(1H,m),3.81-3.92(2H,m),4.75(2H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=2.2Hz),8.08(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C21H24IN3O5S557.05，实验值558.2[M+H+]。分析理论值C21H24IN3O5S·0.5H2O:C,44.53;H,4.45;N,7.45；实验值C,44.69;H,4.15;N,7.45。
实例34:(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二 嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101292
a)(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101301
将(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852的叙述制备，0.2克，0.546毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)。依序加入(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例22a的叙述制备，0.138克，0.546毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.11克，0.573毫摩尔)。然后将N-甲基吗啉(0.116克，1.15毫摩尔)添加至上述反应混合物中。将混合物在25℃搅拌16小时。将溶液倒入1.0M盐酸水溶液(100毫升)。将水层用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的淡黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C24H32IN3O5S601.11，实验值602.6[M+H+]。
b)(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101302
将粗(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.546毫摩尔)溶解在乙醇(5毫升)，并将乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1毫升，2.73毫摩尔)添加至上述溶液中。将混合物在60°C搅拌6小时后使其冷却至25°C。将混合物倒入0.5M盐酸水溶液(100毫升)。产物开始沉淀并经由真空蒸馏收集。将沉淀物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.122克，0.2毫摩尔，40.3%经两个步骤)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(6H,d,J=5.4Hz),1.16-1.63(9H,m),2.99-3.12(2H,m),3.62-3.71(2H,m),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.6Hz),8.08(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C22H26IN3O4S555.07，实验值556.3[M+H+]。
实例35:环丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺
将(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例19的叙述制备，81毫克，0.14毫摩尔)、环丙磺酸酰胺(132毫克，1.09毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(18毫克，0.20毫摩尔)、碘化铜(I)(26毫克，0.14毫摩尔)及磷酸钾(173毫克，0.82毫摩尔)混合并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气(3×)。将反应在100°C搅拌4小时。使混合物冷却至25°C，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，并用和的碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至8%甲醇在二氯甲烷中)后得到所要的产物，环丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(76毫克，0.13毫摩尔，96%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.85-1.68(8H,m),2.50-2.62(2H,m),2.83-2.97(3H,m),3.45-3.47(1H,m),4.56(1H,bs),5.17-5.20(1H,m),7.03-7.07(2H,m),7.20-7.23(2H,m),7.63-7.69(2H,m),8.01(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C27H27FN4O6S2586.14，实验值587.4[M+H+]。
实例36:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101321
a)(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101322
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根据实例32a的叙述制备，103毫克，0.410毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸(根据实例29a的叙述制备，136毫克，0.410毫摩尔)、N-甲基吗啉(87.1毫克，0.861毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(82.3毫克，0.431毫摩尔)。在25°C搅拌90分钟后，将1.0M盐酸水溶液(10毫升)及饱和的盐水溶液添加至反应混合物中。将混合物用酸乙酯(3×10毫升)萃取并将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。粗产物，(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯，不再纯化而直接用在下一个步骤。LC-MS理论值C26H35N3O7S2565.19，实验值566.5[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101331
将粗(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(10毫升)。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.399克，1.23毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2.5小时。加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)且在搅拌30分钟后，再度加入1.0M盐酸水溶液(5毫升)且产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体，用1.0M盐酸水溶液(5毫升)清洗，然后在真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(59毫克，0.111毫摩尔，27.1%经两个步骤)的黄褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.00-1.01(9H,m),1.26-1.29(2H,m),1.51-1.70(4H,m),2.57-2.63(1H,m),3.07(3H,s),3.10-3.17(2H,m),3.24-3.26(1H,m),3.35-3.39(1H,m),3.39-3.99(1H,m),4.90(0.7H,d,J=16.7Hz),5.20(0.3H,d,J=16.2Hz),5.27(0.7H,d,J=16.9Hz),5.73(0.3H,d,J=16.1Hz),6.17-6.22(1H,m),6.36-6.39(1H,m),7.17(1H,s),7.22-7.25(2H,m),7.56-7.61(1H,m),7.67-7.69(1H,m)。LC-MS理论值C25H31N3O6S2533.17，实验值534.4[M+H+]。
实例37:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101332
a)(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101341
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根据实例9b的叙述制备，112.7毫克，0.410毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸(根据实例29a的叙述制备，136毫克，0.410毫摩尔)、N-甲基吗啉(87.1毫克，0.861毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(82.3毫克，0.431毫摩尔)。在25°C搅拌90分钟后，将1.0M盐酸水溶液(10毫升)及饱和的盐水溶液(10毫升)添加至上述反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取并将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。粗产物，(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯，不在纯化而直接用在下一个步骤。LC-MS理论值C27H28FN3O7S2589.14，实验值590.5[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101342
将粗(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇中。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.399克，1.23毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2.5小时。加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)且搅拌30分钟后，再度加入1.0M盐酸水溶液(5毫升)且产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体，用1.0M盐酸水溶液(5毫升)清洗，然后在真空干燥，后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(44毫克，0.079毫摩尔，19.3%经两个步骤)的褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.83-0.93(1H,m),1.26-1.29(2H,m),1.51(1H,d,J=8.4Hz),1.69(1H,d,J=9.5Hz),2.59(1H,d,J=8.3Hz),3.05(3H,s),3.09(1H,s),3.26(1H,s),3.35(1H,d,J=7.7Hz),4.36(1H,d,J=15.1Hz),5.24(1H,d,J=15.6Hz),6.12(1H,s),6.33(1H,s),7.00-7.04(2H,m),7.19-7.26(3H,m),7.56(1H,d,J=6.8Hz),7.68(1H,s)。LC-MS理论值C26H24FN3O6S2557.11，实验值558.1[M+H+]。
实例38:(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101351
a)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101352
在(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根据实例31b，的叙述制备97.2毫克，0.410毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸(根据实例29a的叙述制备，136毫克，0.410毫摩尔)、N-甲基吗啉(87.1毫克，0.861毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(82.3毫克，0.431毫摩尔)。在25°C搅拌90分钟后，将1.0M盐酸水溶液(10毫升)及饱和的盐水溶液(10毫升)添加至反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取并将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。粗产物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯，不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS理论值C25H33N3O7S2551.18，实验值552.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101361
将粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(10毫升)中。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.399克，1.23毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2.5小时。加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)且搅拌30分钟后，再度加入1.0M盐酸水溶液(5毫升)后产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体，用1.0M盐酸水溶液(5毫升)清洗，然后在真空干燥，后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(48.6毫克，0.094毫摩尔，22.8%经两个步骤)的褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96-1.01(6H,m),1.26-1.29(2H,m),1.48-1.73(5H,m),2.58-2.63(1H,m),3.07(3H,s),3.08-3.17(1H,m),3.25(1H,s),3.37-3.40(1H,m),3.89-3.97(1H,m),4.90(0.7H,d,J=17.3Hz),5.21(0.3H,d,J=17.4Hz),5.28(0.7H,d,J=16.7Hz),5.72(0.3H,d,J=17.1Hz),6.17-6.22(1H,m),6.35-6.39(1H,m),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,s),7.56-7.62(1H,m),7.68-7.69(1H,m)。LC-MS理论值C24H29N3O6S2519.15，实验值520.2[M+H+]。
实例39:(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7- 基}-N-甲基-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101362
a)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮
Figure GDA00003292533101371
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根据实例9b的叙述制备，400毫克，1.454毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(14毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852的叙述制备，532.1毫克，1.454毫摩尔)、N-甲基吗啉(309毫克，3.053毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(292毫克，1.527毫摩尔)。在25°C搅拌4小时，加入三乙胺(441毫克，4.362毫摩尔)，并将混合物在50°C搅拌2小时。使反应混合物冷却至25°C并持续搅拌16小时。加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)，白色沉淀形成并经由真空蒸馏收集，用1.0M盐酸水溶液(5毫升)清洗，并在真空干燥后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(280.2毫克，0.474毫摩尔，32.6%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.20(2H,m),1.38(1H,d,J=9.4Hz),1.63(1H,d,J=9.3Hz),2.86(1H,bs),3.21(1H,bs),3.41(1H,d,J=9.2Hz),4.53(1H,d,J=15.6Hz),5.05(1H,d,J=15.6Hz),6.13-6.16(1H,m),6.35-6.37(1H,m),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.33-7.38(3H,m),7.99-8.01(1H,m),8.09(1H,s)。LC-MS理论值C24H19FIN3O4S591.01，实验值592.4[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
将(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(0.100克，0.1692毫摩尔)、三磷酸钾(0.1075克，0.5076毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(0.0094克，0.1015毫摩尔)及碘化铜(I)(0.00128克，0.0677毫摩尔)混合。依序加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)及N甲基甲磺酰胺(0.09223克，0.8460毫摩尔)。将溶液脱气并再度填入氮气。将混合物在100°C搅拌6小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩成固体。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(0.00105克，0.0184毫摩尔，10.8%)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,s),1.56(1H,d,J=9.5Hz),1.66(1H,d,J=9.2Hz),2.19(1H,s),2.64(1H,s),2.75(1H,d,J=9.3Hz),3.19(1H,bs),3.39(1H,d,J=9.4Hz),3.44(1H,bs),3.75(1H,s),4.32(1H,d,J=15.4Hz),5.22(1H,d,J=14.8Hz),6.11-6.13(1H,m),6.36-6.38(1H,m),6.97(1H,d,J=8.6Hz),7.04(2H,t,J=8.6Hz),7.20-7.24(2H,m),7.85(1H,dd，J1=8.6Hz,J2=2.2Hz),8.22(1H,s)。LC-MS理论值C26H25FN4O6S2572.12，实验值573.3[M+H+]。
实例40:环丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三 环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}- 酰胺
Figure GDA00003292533101381
在反应烧瓶中加入碘化铜(I)(20毫克，0.11毫摩尔)，肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(14.7毫克，0.17毫摩尔)、环丙磺酰胺(125毫克，1.04毫摩尔)、(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例34的叙述制备，115毫克，0.21毫摩尔)及磷酸钾(176毫克，0.83毫摩尔)。将烧瓶脱气并再度填入氮气，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)。将所得的悬浮液在100°C激烈搅拌3小时，然后使其冷却至25°C。将混合物通过C盐塞并用10%甲醇/二氯甲烷清洗。将过滤液在真空浓缩，并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100
Figure GDA00003292533101392
AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，环丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(25毫克，0.046毫摩尔，22%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92-0.98(10H,m),1.20-1.64(9H,m),2.52(1H,m),2.62(1H,s),2.68(1H,m),3.00(1H,d,J=9.6Hz),3.07(1H,m),3.61(1H,d,J=10.4Hz),3.66(1H,m),7.50-7.59(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H32N4O6S2548.18，实验值549.4[M+H+]。
实例41:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-苯磺 酰胺
Figure GDA00003292533101391
将(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例19的叙述制备，0.10克，0.17毫摩尔)、环丙磺酸酰胺(0.21毫克，1.36毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(0.02克，0.26毫摩尔)、碘化铜(I)(0.03克，0.17毫摩尔)及磷酸钾(0.22克，1.02毫摩尔)混合并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气(3×)。将反应在100°C搅拌4小时。使混合物冷却至25°C，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至8%甲醇在二氯甲烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-苯磺酰胺(0.10克，0.16毫摩尔，92%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.19(3H,m),1.38-1.57(5H,m),2.98(1H,d,J=8.4Hz),3.51(1H,d,J=9.2Hz),4.40(1H,d,J=15.6Hz),4.94(1H,d,J=15.6Hz),7.11-7.15(1H,m),7.29-7.32(2H,m),7.39-7.47(2H,m),7.54-7.64(4H,m),7.74-7.82(3H,m),10.74(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C30H27FN4O6S2622.69，实验值623.3[M+H+]。
实例42:(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂 -3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二 嗪-7-基}-酰胺
Figure GDA00003292533101401
在反应烧瓶内加入碘化铜(I)(20毫克，0.11毫摩尔)，肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(14.7毫克，0.17毫摩尔)、环丙磺酰胺(125毫克，1.04毫摩尔)、(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例33的叙述制备，115毫克，0.21毫摩尔)及磷酸钾(175毫克，0.82毫摩尔)。将烧瓶脱气并再度填入氮气，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)。将所得的悬浮液在100°C激烈搅拌5小时，然后使其冷却至25°C。将混合物通过C盐塞并用10%甲醇/二氯甲烷清洗。将过滤液在真空浓缩，并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100
Figure GDA00003292533101402
AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(17毫克，0.031毫摩尔，15%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.91-0.96(10H,m),1.40-1.76(7H,m),2.69(1H,m),3.00(1H,bs),3.29(1H,m),3.84(2H,m),4.74(2H,m),7.51-7.59(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C24H30N4O7S2550.16，实验值551.4[M+H+]。
实例43:(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮 杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪 -7-基}-酰胺
Figure GDA00003292533101411
a)(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101412
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根据实例32a的叙述制备，227.8毫克，0.907毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)之溶液中加入(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852的叙述制备，398.2毫克，1.088毫摩尔)并将混合物搅拌至全部物质几乎溶解。将N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.179毫升，1.179毫摩尔)添加至上述溶液并将混合物在25℃的氮气压下搅拌18小时。经由从Celite过滤将沉淀的N,N-二环己基脲移除，将滤饼用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，并在真空将溶剂移除。将残留物溶解在乙酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)，用饱和的盐水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液及水清洗。将液层分离并将水层用乙酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯的黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS理论值C24H30IN3O5S599.10，实验值600.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮
Figure GDA00003292533101421
将粗(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基)-[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(877.2毫克，0.907毫摩尔)溶解在乙醇(20毫升)中。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.176克，3.628毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2小时。加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)且产物开始沉淀。将反应混合物再搅拌30分钟后经由真空蒸馏收集沉淀物。将固体用1.0M盐酸水溶液及水清洗后在真空干燥。然后将所得的固体用甲醇研制，过滤，并在真空干燥。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至50%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(154.1毫克，0.272毫摩尔，30%)的白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01(9H,s),1.32-2.00(4H,m),2.19(1H,d,J=2.2Hz),2.75(1H,d,J=9.5Hz),3.10-3.52(4H,m),3.78-3.88(1H,m),6.17-6.20(1H,m),6.40-6.46(1H,m),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=1.5Hz),8.22(1H,s)。LC-MS理论值C23H26IN3O4S567.07，实验值568.3[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺
Figure GDA00003292533101422
将(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(0.155克，0.255毫摩尔)、三磷酸钾(0.271克，1.275毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(0.027克，0.306毫摩尔)及碘化铜(I)(0.024克，0.128毫摩尔)混合。依序加入无水N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)及环丙磺酰胺(0.155克，1.275毫摩尔)。将溶液脱气并再度填入氮气。将混合物在100°C搅拌16小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩成固体。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(0.089克，0.159毫摩尔，62.5%)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.00(9H,s),1.14-1.21(2H,m),1.24-1.37(2H,m),1.51-1.63(2H,m),2.49-2.61(1H,m),2.73-2.76(1H,m),3.09-3.16(1H,m),3.19-3.25(1H,m),3.38-3.46(2H,m),3.79-3.88(1H,m),6.17-6.19(1H,m),6.38-6.40(1H,m),7.18-7.25(1H,m),7.57(1H,s),7.63-7.66(1H,m),7.73-7.79(1H,m)。LC-MS(ESI)理论值C26H32N4O6S2560.18，实验值561.6[M+H+]。
实例44:N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十 一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101431
a)(1S,2R,3S,4R)-3-环戊基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101432
将环戊酮(0.12毫升，1.38毫摩尔)添加至(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，230毫克，1.26毫摩尔)于无水甲醇(10毫升)在25°C及氮气压下的溶液中。搅拌10分钟后，依序加入冰乙酸(0.5毫升)及氰基硼氢化钠(260毫克，3.15毫摩尔)，并将所得的混合物在50°C搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-环戊基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(237毫克，0.94毫摩尔，75%)的黄色油。LC-MS(ESI)理论值C15H25NO2251.19，实验值252.0[M+H+]。
b)N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
在(1S,2R,3S,4R)-3-环戊基氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(150毫克，0.60毫摩尔)及(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，181毫克，0.54毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)在氮气压下的溶液中，依序加入N-甲基吗啉(0.12毫升，1.08毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(104毫克，0.54毫摩尔)。将混合物在25°C搅拌45分钟，加入三乙胺(0.25毫升，1.76毫摩尔)并将所得的混合物在50°C搅拌60小时。使反应混合物冷却至25°C，用乙酸乙酯稀释，用1.0M盐酸水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(80毫克，0.15毫摩尔，26%)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.20-1.65(8H,m),1.75-1.95(6H,m),2.42(1H,s),2.60(1H,s),2.99(1H,d,J=9.2Hz),3.05(3H,s),3.60(1H,d,J=9.2Hz),3.93(1H,m),7.48-7.58(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C23H28N4O6S2520.15，实验值521.4[M+H+]。
实例45:(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂- 三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7- 基}-酰胺
Figure GDA00003292533101451
a)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101452
在(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根据实例31b的叙述制备，214.8毫克，0.906毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)的溶液中加入(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据美国专利申请US2008/0031852的叙述制备，397.7毫克，1.087毫摩尔)并将混合物搅拌至全部物质几乎溶解。将N,N-二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.178毫升，1.178毫摩尔)添加至上述溶液中并将混合物在25℃的氮气压下搅拌18小时。经由从Celite过滤将沉淀的N,N-二环己基脲移除，将滤饼用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，并在真空将溶剂移除。将残留物溶解在乙酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)，用饱和的盐水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液及水清洗。将液层分离并将水层用乙酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯的黄色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS理论值C23H28IN3O5S585.08，实验值586.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮
Figure GDA00003292533101461
将粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(20毫升)中。在此溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.174克，3.624毫摩尔)并将反应混合物在25°C搅拌2小时。加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)且产物开始沉淀。将反应混合物再搅拌30分钟后经由真空蒸馏收集沉淀物。将固体用1.0M盐酸水溶液及水清洗并在真空干燥。然后将所得的固体用甲醇研制，过滤并在真空干燥。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至50%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(28.7毫克，0.0519毫摩尔，5.7%经两个步骤)的灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98(3H,d,J=3.3Hz),0.99(3H,d,J=2.9Hz),1.47-1.68(6H,m),2.75(1H,d,J=9.3Hz),3.08-3.32(2H,m),3.39-3.44(2H,m),3.82-3.89(1H,m),6.18-6.20(1H,m),6.39-6.41(1H,m),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=10.8Hz),8.21(1H,s)。LC-MS理论值C22H24IN3O4S553.05，实验值554.1[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺
将(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(0.029克，0.052毫摩尔)、三磷酸钾(0.055克，0.259毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(0.006克，0.062毫摩尔)及碘化铜(I)(0.005克，0.026毫摩尔)混合。依序加入无水N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)及环丙磺酰胺(0.031克，0.259毫摩尔)。将溶液脱气并再度填入氮气。将混合物在100°C搅拌16小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩成固体。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(0.009克，0.016毫摩尔，31.6%)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98-1.08(6H,m),1.17-1.26(3H,m),1.52-1.73(4H,m),2.48-2.62(2H,m),2.75-2.77(1H,m),3.08-3.15(1H,m),3.39-3.44(2H,m),3.83-3.91(1H,m),6.19(1H,dd,J1=5.5Hz,J2=3.1Hz),6.40(1H,dd,J1=5.4Hz,J2=4.0Hz),7.01(1H,s),7.24(1H,t,J=7.1Hz),7.63-7.65(1H,m),7.70-7.73(1H,m)。LC-MS(ESI)理论值C25H30N4O6S2546.16，实验值547.4[M+H+]。
实例46:(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三 环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7- 基}-酰胺
Figure GDA00003292533101471
将(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(根据实例39a的叙述制备，0.169克，0.285毫摩尔)、三磷酸钾(0.303克，1.426毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(0.031克，0.342毫摩尔)及碘化铜(I)(0.027克，0.146毫摩尔)混合。依序加入无水N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)及环丙磺酰胺(0.173克，1.426毫摩尔)。将溶液脱气并再度填入氮气。将混合物在100°C搅拌16小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩成固体。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(0.093克，0.159毫摩尔，55.8%)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.97-1.04(2H,m),1.14-1.20(2H,m),1.53(1H,d,J=9.4Hz),1.66(1H,d,J=9.5Hz),2.48-2.61(2H,m),2.74(1H,d,J=9.4Hz),3.37-3.41(2H,m),4.32(1H,d,J=15.3Hz),5.19(1H,d,J=14.8Hz),6.09-6.11(1H,m),6.33-6.36(1H,m),7.02(2H,t,J=8.6Hz),7.16-7.23(3H,m),7.63(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.3Hz),7.77(1H,d,J=2.3Hz),8.04(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C27H25FN4O6S2584.12，实验值585.2[M+H+]。
实例47:氨基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺 酰胺-N-异丙酯
Figure GDA00003292533101481
将N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(根据实例44的叙述制备，48.5毫克，0.093毫摩尔)溶解在氮气压下的无水吡啶(2毫升)中，缓慢加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的1.0M溶液(0.46毫升，0.46毫摩尔)。将所得的混合物在25°C搅拌15分钟，LC-MS显示反应完成。T将反应用甲醇(1毫升)淬灭并将所得的混合物在真空浓缩。将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，氨基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺-N异丙酯(15毫克，0.025毫摩尔，27%)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(6H,d,J=6.0Hz),1.30-1.65(8H,m),1.75-1.95(6H,m),2.43(1H,m),2.61(1H,m),3.00(1H,m),3.55(1H,m),3.62(3H,s),3.95(1H,m),4.94(1H,m),7.57(1H,d,J=9.2Hz),7.64(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.97(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C27H34N4O8S2606.16，实验值607.3[M+H+]。
实例48:(外消旋-二-外)-N-[3-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101491
a)(外消旋-二-外)-3-环戊基氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
将环戊酮(0.56毫升，6.37毫摩尔)添加至(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根据实例8a的叙述制备，1.10克，6.37毫摩尔)于无水甲醇(15毫升)at25°C及氮气压下的溶液中。搅拌20分钟后，依序加入冰乙酸(0.75毫升)及氰基硼氢化钠(1.0克，15.92毫摩尔)，并将所得的混合物在50°C搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-3-环戊基氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.06克，4.43毫摩尔，70%)的黄色油。LC-MS(ESI)理论值C13H21NO3239.15，实验值240.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-[3-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101493
在(外消旋-二-外)-3-环戊基氨基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(170毫克，0.71毫摩尔)及(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，197毫克，0.60毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入N-甲基吗啉(0.132毫升，1.20毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115毫克，0.60毫摩尔)。将混合物在25°C搅拌1小时，加入，三乙胺(0.34毫升，2.4毫摩尔)并将所得的混合物在50°C搅拌1小时。使反应混合物冷却至25°C，用乙酸乙酯稀释用1.0M盐酸水溶液及饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸镁干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]而得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-[3-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(120毫克，0.23毫摩尔，38%)的灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.48-1.96(12H,m),3.05(3H,s),3.30(1H,d,J=8.0Hz),3.89(1H,d,J=9.2Hz),4.13(1H,m),4.57(1H,s),4.74(1H,s),7.49-7.58(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C22H26N4O7S2522.12，实验值523.4[M+H+]。
实例49:N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2 ， 7 ]十 二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
a)4-氧杂-三环[5.2.2.02，6]十一碳-3,5-二酮
将4-氧杂-三环[5.2.2.02,6]十一碳-8-烯-3,5-二酮(4.00克，22.45毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(100毫升)。加入10%Pd/C(400毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐塞并将过滤液在真空浓缩后得到黏稠的透明油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至30%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，4-氧杂-三环[5.2.2.02，6]十一碳-3，5-二酮(2.92克，16.20毫摩尔，72%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55-1.64(6H,m),1.76(2H,d,J=9.2Hz),2.25(2H,s),3.11(2H,s)。LC-MS(ESI)理论值C10H12O3180.20，实验值181.0[M+H+]。
b)(2S,3R)-双环[2,2,2]辛-2,3-二羧酸单甲酯
Figure GDA00003292533101511
将4-氧杂-三环[5.2.2.02，6]十一碳-3,5-二酮(0.90克，4.99毫摩尔)溶解在甲苯(50毫升)及四氯化碳(50毫升)中。加入奎宁(1.78克，5.49毫摩尔)并将混合物冷却至-55°C。将甲醇(0.61毫升，14.97毫摩尔)滴加至上述混合物中。将反应在-55°C搅拌8小时。使反应温热至25°C并在真空浓缩。将粗物质溶解在乙酸乙酯(50毫升)并用1.0M盐酸水溶液(2×40毫升)清洗。将有机层用饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明油。经由快速柱层析纯化(TeledyneIsco RediSep柱；0至50%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(2S,3R)-双环[2,2,2]辛-2,3-二羧酸单甲酯(1.10克，5.18毫摩尔，92%)的透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.31(2H,dd,J1=20.0Hz,J2=12.4Hz),1.52-1.54(4H,m),1.63(1H,t,J=10.4Hz),1.75(1H,t,J=9.6Hz),1.87(2H,bs),2.84(2H,dd，J1=29.6Hz,J2=10.8Hz),3.52(3H,s),12.01(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C11H16O4212.24，实验值213.1[M+H+]。
c)(2R，3S)-3-苄氧羰基氨基-双环[2，2，2]辛-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101512
将(2S,3R)-双环[2,2,2]辛-2,3-二羧酸单甲酯(1.01克，4.76毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(20毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气并将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(1.99毫升，14.28毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(0.91毫升，9.52毫摩尔)并激烈搅拌。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(0.93克，14.28毫摩尔)溶解在水(5毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并搅拌2小时。将混合物倒入水(50毫升)中并将产物萃取至乙酸乙酯(50毫升)。将有机层用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明油。将油溶解在无水苯(10毫升)中并氮气中回流搅拌2小时。冷却至25°C后，将溶液在真空浓缩而得到微黄的油。将油溶解在二氯甲烷(10毫升)中并依序加入苄基醇(0.54毫升，5.24毫摩尔)及三乙胺(1.33毫升，9.52毫摩尔)。将混合物在氮气压下回流16小时。冷却至25°C，将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至20%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(2R,3S)-3-苄氧羰基氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.58克，1.83毫摩尔，38%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.28(2H,，m),1.42-1.50(5H,m),1.73-1.96(3H,m),2.88(1H,d,J1=5.6Hz),3.27(1H,s),3.42(3H,s),4.00-4.04(1H,m),4.97(2H,dd,J1=46.4Hz,J2=12.8Hz),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.24-7.34(4H,m)。LC-MS(ESI)理论值C18H23NO4317.38，实验值317.9[M+H+]。
d)(2R,3S)-3-氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533101521
(2R,3S)-3-苄氧羰基氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.57克，1.79毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(20毫升)中。加入10%Pd/C(60毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐（Celite）塞并将过滤液在真空浓缩后得到黏稠的透明油。将油溶解在乙醚(6毫升)并在激烈搅拌下逐滴添加至盐酸在1,4-二噁烷中的4M溶液(1.02毫升)及乙醚(10毫升)的混合物中。所要的产物开始沉淀成白色固体。将混合物搅拌20分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物，用乙醚(5毫升)清洗。将固体在真空干燥1小时后得到所要的产物，(2R,3S)-3-氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.33克，1.50毫摩尔，84%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.38(2H,dd,J1=21.2Hz,J2=13.6Hz),1.55-1.63(5H,m),1.76-1.89(3H,m),3.02(1H,dd,J1=10.0Hz,J2=2.4Hz),3.47(1H,bs),3.65(3H,s),7.97(3H,s)。LC-MS(ESI)理论值C10H17NO2(游离胺)183.25，实验值184.2[M+H+]。
e)(2R，3S)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2，2，2]辛-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101522
将(2R,3S)-3-氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.34克，1.54毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中。依序加入乙酸钠(0.25克，3.08毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101523
粉末化的分子筛(0.34克)及4-氟-苯甲醛(0.16毫升，1.54毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.19克，3.08毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐（Celite）垫。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(2R,3S)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.32克，1.11毫摩尔，72%)的透明油。LC-MS(ESI)理论值C17H22FNO2291.36，实验值292.2[M+H+].。
f)N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101531
将(2R,3S)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(93毫克，0.32毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)中。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，107毫克，0.32毫摩尔)及N-甲基吗啉(74微升，0.67毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(65毫克，0.34毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。经由加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗(20毫升)，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。将油溶解在乙醇(5毫升)。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.36毫升，0.96毫摩尔)。将反应回流16小时。经由加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.11克，0.19毫摩尔，59%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(2H,d,J=8.0Hz),1.54-1.59(8H,m),1.91(1H,s),2.14(1H,s),3.06(3H,s),3.75(1H,d,J=11.6Hz),4.28(1H,d,J=15.2Hz),5.03(1H,d,J=15.6Hz),7.13-7.17(2H,m),7.34-7.37(2H,m),7.50-7.60(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C26H27FN4O6S2574.64，实验值575.1[M+H+]。m.p.:203.8-205.7°C。ee=94.4%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH4.6×250毫米5微米，0.8毫升/分钟，310毫微米]。
实例50:顺-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
a)顺-双环[2,2,2]辛-2,3-二羧酸单甲酯
将4-氧杂-三环[5.2.2.02，6]十一碳-8-烯-3,5-二酮(1.00克，5.61毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中。加入10%Pd/C(100毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐（Celite）塞并将过滤液在25°C放置72小时。将溶液放在真空浓缩后得到透明油。经由快速柱层析纯化(Teledyne IscoRediSep柱；0至60%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，顺-双环[2,2,2]辛-2,3-二羧酸单甲酯(1.10克，5.18毫摩尔，92%)的透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.31(2H,dd,J1=20.0Hz,，J2=12.4Hz),1.52-1.54(4H,m),1.63(1H,t,J=10.4Hz),1.75(1H,t,J=9.6Hz),1.87(2H,bs),2.84(2H,dd,J1=29.6Hz,J2=10.8Hz),3.52(3H,s),12.01(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C11H16O4212.24，实验值213.2[M+H+]。
b)顺-3-苄氧羰基氨基-双环[2，2，2]辛-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101543
将顺-双环[2,2,2]辛-2，3-二羧酸单甲酯(1.09克，5.14毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(20毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气，将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(2.15毫升，15.42毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(0.98毫升，10.28毫摩尔)并激烈搅拌。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(1.00克，15.42毫摩尔)溶解在水(7毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并搅拌2洗时。将混合物倒入水(70毫升)中并将产物萃取至乙酸乙酯(70毫升)。将有机层用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30毫升)、饱和的盐水溶液(30毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明油。将油溶解在无水苯(10毫升)中并在氮气压下回流搅拌2小时。冷却至25°C后，将溶液在真空浓缩后得到微黄的油。将油溶解在二氯甲烷(7毫升)并依序加入苄基醇(0.58毫升，5.65毫摩尔)及三乙胺(1.43毫升，10.28毫摩尔)。将混合物在氮气压下回流6小时。冷却至25°C后，将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，顺-3-苄氧羰基氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(1.32克，4.16毫摩尔，81%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.28(2H,m),1.42-1.50(5H,m),1.73-1.96(3H,m),2.88(1H,d,J1=5.6Hz),3.27(1H,s),3.42(3H,s),4.00-4.04(1H,m),4.97(2H,dd,J1=46.4Hz,J2=12.8Hz),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.24-7.34(4H,m)。LC-MS(ESI)理论值C18H23NO4317.38，实验值317.92[M+H+]。
c)顺-3-氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533101551
将顺-3-苄氧羰基氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.67克，2.11毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(10毫升)中。加入5%Pd/C(97毫克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐（Celite）层并将过滤液在真空浓缩后得到黏稠的透明油。将油溶解在乙醚(6.7毫升)并在激烈搅拌下逐滴添加至盐酸在1,4-二噁烷中的4M溶液(1.2毫升)及乙醚(12毫升)的混合物中。所要的产物开始沉淀成白色固体。将混合物搅拌20分钟。经由真空蒸馏收集沉淀物，用乙醚(5毫升)清洗。将固体在真空干燥1小时后得到所要的产物，顺-3-氨基-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.35克，1.59毫摩尔，75%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.38(2H,dd,J1=21.2Hz,J2=13.6Hz),1.55-1.63(5H,m),1.76-1.89(3H,m),3.02(1H,dd,J1=10.0Hz,J2=2.4Hz),3.47(1H,bs),3.65(3H,s),7.97(3H,s)。LC-MS(ESI)理论值C10H17NO2(游离胺)183.25，实验值184.05[M+H+]。
d)顺-3-(4-氟-苄氨基)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101561
将顺-3-氨基-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.34克，1.55毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中。将乙酸钠(0.25克，3.10毫摩尔)加入，接着加入4
Figure GDA00003292533101563
分子筛(0.34克)及4-氟-苄醛(0.17毫升，1.55毫摩尔)。将氰基硼氢化钠(0.20克，3.10毫摩尔)加入及在25℃下搅拌混合物16小时。将混合物倒入饱和水性碳酸氢钠溶液(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)的混合物中。摇晃后，将二层通过C盐（Celite）塞。有机层再以饱和水性碳酸氢钠(10毫升)、饱和水性食盐溶液(10毫升)清洗，在硫酸镁上干燥，过滤及真空中浓缩取得澄清油状的粗产物，顺-3-(4-氟-苄氨基)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯(0.34克，1.17毫摩尔，75%)。C17H22FNO2的LC-MS(ESI)计算值291.36，实测值292.18[M+H+]。
d)顺-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101562
将顺-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.20克，0.69毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)中。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.23克，0.69毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.16毫升，1.45毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.14克，0.72毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.29毫升，2.07毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(50毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×50毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，顺-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.30克，0.52毫摩尔，76%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(2H,d,J=8.0Hz),1.54-1.59(8H,m),1.91(1H,s),2.14(1H,s),3.06(3H,s),3.75(1H,d,J=11.6Hz),4.28(1H,d,J=15.2Hz),5.03(1H,d,J=15.6Hz),7.13-7.17(2H,m),7.34-7.37(2H,m),7.50-7.60(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C26H27FN4O6S2574.64，实验值575.4[M+H+]。m.p.:203.8-205.7°C。分析理论值C26H27FN4O6S2·0.4PhMe:C,56.57;H,4.98;N,9.16；实验值C,57.09;H,5.08;N,9.38。
实例51:(2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.0 2，7 .0 9， 11 ]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101571
a)外-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-亚乙烯基-1H-环丙[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮及内-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-亚乙烯基-1H-环丙[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮
Figure GDA00003292533101572
将呋喃-2,5-二酮(5.32克，54.26毫摩尔)部份溶解在二甲苯(100毫升)中。加入环庚-1,3,5-三烯(5克，54.26毫摩尔)。将反应在144°C搅拌5小时。使混合物冷却至25°C并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，外-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-亚乙烯基-1H-环丙[f]异苯并呋喃-1，3(3aH)-二酮(7.46克，39.22毫摩尔，72%)及内-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-亚乙烯基-1H-环丙[f]异苯并呋喃-1，3(3aH)-二酮(0.88克，4.63毫摩尔，8%)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:外:0.27-0.42(2H,m),1.11-1.15(2H,m),3.25(2H,t,J=1.6Hz),3.46-3.50(2H,m),5.89(2H,dd,J1=4.8Hz,J2=3.2Hz);内:0.14-0.26(2H,m),1.12-1.16(2H,m),3.09(2H,s),3.40-3.44(2H,m),5.94(2H,dd,J1=4.8Hz,J2=3.2Hz)。LC-MS(ESI)理论值C11H10O3190.20，实验值外191.0；内191.3[M+H+]。
b)(6R,7S)-7-(甲氧羰基)三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸
Figure GDA00003292533101581
将外-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-亚乙烯基-1H-环丙[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1.00克，5.26毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中。将反应在25°C搅拌72小时。将混合物在真空浓缩后得到透明油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至60%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(6R,7S)-7-(甲氧羰基)三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸(1.11克，5.00毫摩尔，95%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.01-0.10(2H,m),0.93-1.02(2H,m),2.98-3.05(4H,m),3.45(3H,s),5.68-5.77(2H,m),11.94(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C12H14O4222.24，实验值223.2[M+H+]。
b)(6S,7R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101582
将(6R,7S)-7-(甲氧羰基)三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸(0.78克，3.53毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(20毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气并将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(1.48毫升，10.59毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(0.67毫升，7.06毫摩尔)并激烈搅拌。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(0.69克，10.59毫摩尔)溶解在水(5毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C，并搅拌2小时。将混合物倒入水(70毫升)并将产物萃取至乙酸乙酯(70毫升)。将有机层用半饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30毫升)、饱和的盐水溶液(30毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明油。将油溶解在无水苯(10毫升)中并在氮气压下回流搅拌2小时。却至25°C后，将溶液在真空浓缩后得到微黄色油。将油溶解在二氯甲烷(10毫升)中并依序加入苄基醇(0.40毫升，3.88毫摩尔)及三乙胺(0.98毫升，7.06毫摩尔)。将混合物在氮气压下回流16小时。冷却至25°C将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至20%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(6S,7R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.62克，1.89毫摩尔，54%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.17-0.22(2H,m),0.90-1.05(2H,m),2.98-3.14(3H,m),3.48(3H,s),4.38-4.43(1H,m),5.00-5.12(2H,m),5.77(1H,t,J=7.2Hz),6.05(1H,t,J=7.2Hz),7.29-7.37(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C19H21NO4327.37，实验值328.3[M+H+]。
c)(6S,7R)-7-氨基三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯盐酸盐
Figure GDA00003292533101591
将(6S,7R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.61克，1.85毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(10毫升)中。加入5%Pd/C(0.10克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐塞并将过滤液在真空浓缩后得到黏稠的透明油。将油溶解在乙醚(6毫升)在激烈搅拌下逐滴添加至盐酸在1,4-二噁烷中的4.0M溶液(0.93毫升)在乙醚(11毫升)中的混合物。将混合物浓缩并在真空干燥后得到所要的产物，(6S,7R)-7-氨基三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯盐酸盐(0.43克，1.85毫摩尔，100%)之黏稠胶体。LC-MS(ESI)理论值C11H17NO2(游离胺)195.26，实验值196.5[M+H+]。
d)(6S,7R)-7-[(4-氟苄基)氨基]三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101592
将(6S,7R)-7-氨基三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯盐酸盐(0.43克，1.85毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中。依序加入乙酸钠(0.30克，3.70毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101593
粉末化的分子筛(0.40克)及4-氟-苯甲醛(0.20毫升，1.85毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.23克，3.70毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐（Celite）塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(6S,7R)-7-[(4-氟苄基)氨基]三环[3.2.2.02， 4]壬-6-羧酸甲酯的透明油。LC-MS(ESI)理论值C17H22FNO2291.36，实验值292.2[M+H+]。
d)(2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101601
将(6S,7R)-7-[(4-氟苄基)氨基]三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯(0.15克，0.49毫摩尔)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.16克，0.49毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.11毫升，1.03毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.10克，0.51毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.20毫升，1.47毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(50毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×50毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，(2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.23克，0.40毫摩尔，82%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.44-1.28(10H,m),2.29(1H,bs),3.06(3H,s),3.82(1H,d,J=11.6Hz),4.40(1H,d,J=14.0Hz),4.98(1H,d,J=15.6Hz),7.12-7.60(7H,m),10.19(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C27H27FN4O6S2586.65，实验值587.5[M+H+]。
实例52:(2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.0 2，7 .0 9， 11 ]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101602
a)(6S,7R)-7-(甲氧羰基)三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸
Figure GDA00003292533101611
将内-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-亚乙烯基-1H-环丙[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(根据实例51a的叙述制备，0.86克，4.50毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中。将反应在25°C搅拌72小时。将混合物浓缩后得到透明油。经由快速柱层析纯化(Teledyne IscoRediSep柱；0至60%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(6S,7R)-7-(甲氧羰基)三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸(0.94克，4.23毫摩尔，94%)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06-0.17(2H,m),1.26-1.38(2H,m),2.74-2.85(2H,m),3.15-3.19(2H,m),3.67(3H,s),5.85-5.86(2H,m)。LC-MS(ESI)理论值C12H14O4222.24，实验值223.5[M+H+]。
b)(6R,7S)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101612
将(6S,7R)-7-(甲氧羰基)三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸(0.68克，3.07毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(20毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气并将混合物冷却至0°C。加入三乙胺(1.28毫升，9.21毫摩尔)后滴加氯甲酸乙酯(0.58毫升，6.14毫摩尔)并激烈搅拌。将混合物在0°C搅拌1小时。将叠氮化钠(0.60克，9.21毫摩尔)溶解在水(5毫升)中并添加至在0℃的反应混合物中。将混合物在0°C搅拌5分钟。将冰浴移开。使混合物温热至25°C并搅拌2小时。将混合物倒入水(70毫升)中并将产物萃取至乙酸乙酯(70毫升)。将有机层用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30毫升)、饱和的盐水溶液(30毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到透明油。将油溶解在无水苯(10毫升)中并在氮气压下回流搅拌2小时。冷却至25°C后，将溶液在真空浓缩后得到微黄色油。将油溶解在二氯甲烷(10毫升)并依序加入苄基醇(0.35毫升，3.38毫摩尔)及三乙胺(0.86毫升，6.14毫摩尔)。将混合物在氮气压下回流f16小时。冷却至25°C后，将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至20%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(6R,7S)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.36克，1.10毫摩尔，36%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.11-0.19(2H,m),0.13-1.34(2H,m),2.77-3.03(3H,m),3.62(3H,s),4.01-4.07(1H,m),5.07-5.14(2H,m),5.79-5.85(2H,m),7.30-7.38(5H,m)。LC-MS(ESI)理论值C19H21NO4327.37，实验值328.3[M+H+]。
c)(6R,7S)-7-氨基三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101621
将(6R,7S)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.35克，1.07毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(10毫升)中。加入5%Pd/C(0.04克)。将烧瓶脱气并经由气球再度填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐（Celite）塞并将过滤液在真空浓缩后得到粗产物，(6R,7S)-7-氨基三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯之黏稠透明油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C11H17NO2(游离胺)195.26，实验值196.3[M+H+]。
d)(6R,7S)-7-[(4-氟苄基)氨基]三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯
Figure GDA00003292533101622
将粗(6R,7S)-7-氨基三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯溶解在甲醇(10毫升)中。依序加入乙酸(0.12毫升，2.14毫摩尔)及4-氟-苯甲醛(0.12毫升，1.07毫摩尔)。加入氰基硼氢化钠(0.14克，2.14毫摩尔)并将混合物在60°C搅拌16小时。将混合物冷却至25°C并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)的混合物中。摇动后，将两个液层都通过C盐（Celite）塞。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)、饱和的盐水溶液(10毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(6R,7S)-7-[(4-氟苄基)氨基]三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯的透明油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C17H22FNO2291.36，实验值292.0[M+H+]。
e)(2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101631
将粗(6R,7S)-7-[(4-氟苄基)氨基]三环[3.2.2.02，4]壬-6-羧酸甲酯溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)中。依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.22克，0.66毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.15毫升，1.39毫摩尔)。将混合物搅拌至完全溶解，约5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.13克，0.69毫摩尔)并将混合物在25℃搅拌4小时。加入三乙胺(0.28毫升，1.98毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却至25°C，将溶液用乙酸乙酯(50毫升)稀释并用1.0M盐酸水溶液(2×50毫升)、饱和的盐水溶液(20毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩后得到金黄色油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，(2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09， 11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.50克，0.86毫摩尔，80%经三个步骤)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.33-1.34(10H,m),2.30(1H,bs),3.06(3H,s),3.81(1H,d,J=11.2Hz),4.48(1H,d,J=15.6Hz),4.98(1H,d,J=14.8Hz),7.13-7.60(7H,m),10.19(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C27H27FN4O6S2586.65，实验值587.3[M+H+]。
实例53:(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-7-吡咯烷-1-基-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻 二嗪-3-基)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101632
将吡咯烷(15微升，0.180毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(3.2毫克，0.018毫摩尔)、碘化铜(I)(3.4毫克，0.018毫摩尔)及磷酸钾(57.3毫克，0.270毫摩尔)放入在氮气压下的烧瓶内。将(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例34的叙述制备，50毫克，0.090毫摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)并添加至上述混合物中。将混合物在80°C搅拌26小时。再度加入吡咯烷(50微升，0.60毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(10毫克，0.056毫摩尔)及碘化铜(I)(15毫克，0.079毫摩尔)并将混合物在80°C再搅拌16小时直到LC-MS分析显示反应完成。将反应在上述规模下重复并在80℃搅拌24小时后，再度加入吡咯烷(50微升，0.60毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(10毫克，0.056毫摩尔)及碘化铜(I)(15毫克，0.079毫摩尔)并将混合物在80°C再搅拌18小时直到LC-MS分析显示反应完成。将两个批次合并并经由C盐（Celite）层过滤。将滤饼用在二氯甲烷中的10%甲醇(2×2毫升)及N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)清洗。将过滤液在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-7-吡咯烷-1-基-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(36.7毫克，0.074毫摩尔，40.9%)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(6H,d,J=5.5Hz),1.21-1.60(9H,m),1.96-1.99(4H,m),2.52-2.52(1H,m),2.62-2.65(1H,m),2.94-2.98(1H,m),3.03-3.10(1H,m),3.27-3.30(4H,m),3.60-3.71(2H,m),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,dd,J1=9.2Hz,J2=2.7Hz),7.41(1H,d,J=9.5Hz)。LC-MS(ESI)理论值C26H34N4O4S498.23，实验值499.4[M+H+]。分析理论值C26H34N4O4S·0.5H2O:C,61.51;H,6.95;N,11.04；实验值：C,61.45,H,6.74,N,10.91。
实例54:吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三 环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰 胺
Figure GDA00003292533101641
将(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例19的叙述制备，100毫克，0.17毫摩尔)、吡啶-3-磺酸酰胺(81毫克，0.51毫摩尔)、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)(23毫克，0.26毫摩尔)、碘化铜(I)(33毫克，0.17毫摩尔)及磷酸钾(216毫克，1.02毫摩尔)混合并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氮气(3×)。将反应在100°C搅拌4小时。将混合物冷却至25°C，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至8%甲醇在二氯甲烷中)后得到所要的产物，吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺(56毫克，0.09毫摩尔，54%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.38-1.58(6H,m),2.61(1H,s),3.00(1H,d,J=7.6Hz),3.52(1H,d,J=8.4Hz),4.40(1H,d,J=15.6Hz),4.94(1H,d,J=15.2Hz),7.13(2H,t,J=8.4Hz),7.29-7.32(2H,m),7.42-7.50(3H,m),7.60-7.63(1H,m),8.11(1H,d,J=7.6Hz),8.79(1H,d,J=4.4Hz),8.87(1H,s),10.94(1H,s),13.99(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C29H26FN5O6S2623.68，实验值624.2[M+H+]。
实例55:(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-硫酰 胺
Figure GDA00003292533101651
a)[N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-氨磺酰基]氨基甲酸苄酯
Figure GDA00003292533101652
将苄基醇(35微升，0.338毫摩尔)溶解在二氯甲烷(3毫升)中并冷却至0°C。加入氯磺酰异氰酸酯(29.4升，0.338毫摩尔)并将混合物在0°C搅拌2.5小时。在0℃依序加入三乙胺(47微升，0.34毫摩尔)及(1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例30的叙述制备，81.4毫克，0.169毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液并将混合物在25℃搅拌17小时。将混合物用水(2×2毫升)及饱和的盐水溶液(2毫升)萃取。将有机层在真空浓缩在高真空进一步干燥16小时得到粗产物，[N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-氨磺酰基]氨基甲酸苄酯，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C32H30FN5O8S2695.15，实验值696.6[M+H+]。
b)(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-硫酰胺
Figure GDA00003292533101661
将粗[N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-氨磺酰基]氨基甲酸苄酯溶解在甲醇(5毫升)中并将混合物脱气并再度填入氮气(3×)。加入Pd/C(10%无水，180毫克)并将混合物脱气并再度经由气球填入氢气。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物通过C盐（Celite）塞并将过滤液在真空浓缩后得到粗产物，将其经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-硫酰胺(55.7毫克，0.099毫摩尔，58.7%经两个步骤)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19-1.24(2H,m),1.40-1.60(4H,m),2.51-2.54(1H,m),2.64-2.65(1H,m),3.04(1H,d,J=9.3Hz),3.53(1H,d,J=9.3Hz),4.42(1H,d,J=15.7Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),7.15(2H,m),7.31-7.34(H,m),7.43(1H,dd,J1=9.4Hz,J2=2.3Hz),7.51-7.55(2H,m),9.96(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C24H24FN5O6S561.12，实验值562.5[M+H+]。分析理论值C24H24FN5O6S·0.5H2O:C,50.51;H,4.42;N,12.27；实验值：C,50.42,H,4.35,N,11.90。
实例56:(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一 碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101671
a)(1S,2R,3S,4R)-3-苄基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
将苯甲醛(0.454毫升，4.47毫摩尔)及10滴冰乙酸依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，0.82克，4.47毫摩尔)在甲醇(15毫升)在25°C之溶液中。加入氰基硼氢化钠(0.703克，11.2毫摩尔)，并将反应混合物在25°C搅拌2小时，然后分配在半-饱和的碳酸氢钠水溶液(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至35%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-苄基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.875克，3.22毫摩尔，72%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06-1.16(2H,m),1.20-1.23(2H,m),1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.46-1.61(2H,m),1.93-1.97(1H,m),2.33-2.34(1H,m),2.43-2.44(1H,m),2.59-2.62(1H,m),2.98-3.00(1H,m),3.71(1H,d,J=14.0Hz),3.85(1H,d,J=13.3Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.20-7.24(1H,m),7.27-7.33(4H,m)。
b)(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101681
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.200克，0.600毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.121克，0.631毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.139毫升，1.26毫摩尔)依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-苄基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.164克，0.600毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)在25°C的溶液中。将反应混合物在25°C搅拌2小时，然后分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物溶解在25℃的乙醇(15毫升)中。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.972毫升，3.00毫摩尔)并将反应混合物在60°C加热1小时。冷却至25°C后，将反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(0.120克，0.222毫摩尔，37%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.21(2H,m),1.39-1.61(4H,m),2.52(1H,bs),2.64(1H,bs),3.05(3H,s),3.30(2H,bs),3.54(1H,d,J=9.5Hz),4.43(1H,d,J=16.4Hz),4.99(1H,d,J=15.5Hz),7.23-7.28(2H,m),7.33(2H,m),7.48-7.51(2H,m),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H26N4O6S2542.13，实验值543.2[M+H+]。
实例57:(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-3-异丁基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十 一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101682
a)(1S,2R,3S,4R)-3-异丁基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101691
将异戊醛(0.374毫升，4.10毫摩尔)及10滴冰乙酸依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，0.750克，4.09毫摩尔)在甲醇(12毫升)在25°C的溶液中。加入氰基硼氢化钠(0.643克，10.2毫摩尔)，并将反应混合物在25°C搅拌2小时，然后分配在半-饱和的碳酸氢钠水溶液(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-异丁基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的透明油，其不再纯化而用在下一个步骤。
b)(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-3-异丁基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺。
Figure GDA00003292533101692
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.317克，0.951毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.192克，1.00毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.220毫升，2.00毫摩尔)依序添加至粗(1S,2R,3S,4R)-3-异丁基氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.228克，0.952毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)在25°C的溶液中。将反应混合物在25°C搅拌2小时，然后分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物溶解在25℃的乙醇(15毫升)中。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.23毫升，3.80毫摩尔)并将反应混合物在60°C加热1.5小时。冷却至25°C，将反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-3-异丁基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(0.096克，0.190毫摩尔，20%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.83(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.19-1.21(1H,m),1.28-1.32(1H,m),1.43-1.63(3H,m),2.09-2.15(1H,m),2.54(1H,bs),2.61-2.61(1H,m),2.74-2.79(1H,m),3.05(3H,s),3.30(1H,bs),3.60(1H,d,J=9.2Hz),3.73-3.79(1H,m),7.49-7.52(1H,m),7.56-7.58(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C22H28N4O6S2508.15，实验值509.4[M+H+]。
实例58:(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101701
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101702
将3-氯-4-氟-苯甲醛(0.710毫升，4.48毫摩尔)及10滴冰乙酸依序添加至1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，0.82克，4.47毫摩尔)在甲醇(15毫升)在25°C的溶液中。加入氰基硼氢化钠(0.709克，11.3毫摩尔)，并将反应混合物在25°C搅拌2小时，然后分配在半-饱和的碳酸氢钠水溶液(150毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；至35%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.12克，3.44毫摩尔，77%)的透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.18-1.24(2H,m),1.29(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.61(2H,m),1.91-1.94(1H,m),2.27-2.28(1H,m),2.42-2.43(1H,m),2.60(1H,d,J=7.7Hz),2.91(1H,d,J=8.8Hz),3.64(1H,d,J=13.9Hz),3.79(1H,d,J=14.2Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),7.02-7.06(1H,m),7.13-7.17(1H,m),7.36-7.38(1H,m)。
b)(1R,2S,7R，8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
将(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，0.258克，0.774毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.156克，0.814毫摩尔)及N-甲基吗啉(0.170毫升，1.55毫摩尔)依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.252克，0.773毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)在25°C的溶液中。将反应混合物在25°C搅拌2小时，然后分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。将残留物溶解在25℃的乙醇(20毫升)中。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.00毫升，3.09毫摩尔)并将反应混合物在60°C加热1小时。冷却至25°C，将反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)之间。将有机层经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep管柱；40至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.196克，0.332毫摩尔，43%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.21(4H,m),1.40-1.60(3H,m),2.54-2.63(1H,m),3.05(3H,s),3.31-3.40(2H,m),3.55-3.58(1H,m),4.45(1H,d,J=16.1Hz),4.91(1H,d,J=14.7Hz),7.31-7.35(2H,m),7.51-7.57(4H,m),10.17(1H,s),13.96(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C25H24ClFN4O6S2594.08，实验值595.3[M+H+]。
实例59:(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂- 三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7- 基}-N-甲基-甲磺酰胺
将(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例25的叙述制备，67毫克，0.128毫摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中。依序加入碳酸钾(35毫克，0.25毫摩尔)及碘化甲烷(0.008毫升，0.128毫摩尔)。将反应在25°C搅拌2小时。经由加入1.0M盐酸水溶液(20毫升)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗(50毫升)，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到油。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0至100%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(36毫克，0.067毫摩尔，52%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(6H,d,J=6.2Hz),1.16-1.65(7H,m),2.79-2.93(2H,m),2.96(3H,s),3.26(3H,s),3.62-3.69(1H,m),3.76-3.83(1H,m),4.60(2H,d,J=21.8Hz),7.27(1H,d,J=7.3Hz),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C23H30N4O7S2538.16，实验值539.4[M+H+]。
实例60:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101722
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101731
将(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，300毫克，1.637毫摩尔)悬浮在乙醇(5毫升)。依序加入3-氟-4-甲基-苯甲醛(0.2毫升，1.637毫摩尔)及冰乙酸(0.1毫升，3.724毫摩尔)及4
Figure GDA00003292533101733
粉末化的分子筛(0.6克)。加入氰基硼氢化钠(0.593克，9.406毫摩尔)并将混合物在50℃的氮气压下搅拌18小时。冷却后，经混合物经由C盐（Celite）过滤。将过滤液用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。将液层分离并将有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；第1柱：0至25%乙酸乙酯在己烷中；第2柱：0至20%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(221毫克，0.724毫摩尔，44%)之透明黏稠油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.15(2H,m),1.21(1H,d,J=10.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.42-1.63(4H,m),1.94(1H,dt,J1=10.2Hz,J2=2.0Hz),2.25(3H,s),2.43(1H,d,J=3.5Hz),2.59(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.6Hz),2.93(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.6Hz),3.65(1H,d,J=13.4Hz),3.79(1H,d,J=14.2Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.94(1H,d,J=7.9Hz),6.98(1H,d,J=10.9Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz)。LC-MS(ESI)理论值C18H24FNO2305.18，实验值305.9[M+H+]。
b)(1S,2R,3S,4R)-3-{(3-氟-4-甲基-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(92毫克，0.30毫摩尔)、(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，100毫克，0.30毫摩尔)及1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(60毫克，0.315毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.07毫升，0.63毫摩尔)。在25°C搅拌3小时后，将混合物倒入a1.0M盐酸水溶液并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-{(3-氟-4-甲基-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的橙色油。粗产物不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C28H33FN4O7S2620.18，实验值621.4[M+H+]。
c)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101741
将粗(1S,2R,3S,4R)-3-{(3-氟-4-甲基-苄基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯溶解在25℃的乙醇(5毫升)中。加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(0.224毫升，0.60毫摩尔)并将反应混合物在60°C加热90分钟。冷却至25°C后，将反应混合物在25℃搅拌18小时。将混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×100毫升)之间。将有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥，过滤并在真空浓缩。将残留物经由快速柱层析纯化(Teledyne Isco RediSep柱；第1柱：0至10%乙酸乙酯在己烷中；第2柱：30至80%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(53毫克，0.092毫摩尔，31%经由两个步骤)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12-1.21(2H,m),1.39-1.64(4H,m),2.20(3H,s),2.63(1H,bs),3.02(1H,d,J=9.9Hz),3.06(3H,s),3.54(1H,d,J=9.3Hz),4.42(1H,d,J=15.5Hz),4.92(1H,d,J=15.5Hz),7.01-7.07(2H,m),7.23(1H,t,J=8.1Hz),7.49-7.58(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C26H27FN4O6S2574.14，实验值575.4[M+H+]。
实例61:(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻 二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101751
a)2-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺
将5-溴-吡啶-2-胺(10克，57.8毫摩尔)添加至氯磺酸(40毫升，602毫摩尔)并在25°C搅拌。将混合物在160°C加热并搅拌3小时。冷却至25°C后，将棕色溶液小心到在冰(～500克)上。经由真空蒸馏收集所得的沉淀物并用水清洗后得到中间物，2-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰氯的米黄色固体。将固体悬浮在15%氢氧化铵水溶液中。将反应混合物搅拌45分钟。此时全部物质全溶解。将混合物冷却至0°C并经由小心加入12.0M盐酸水溶液将pH调节至～8。固体沉淀并经由真空蒸馏收集，用水清洗(2×50毫升)并在真空干燥后得到所要的产物，2-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(7.48克，29.7毫摩尔，51%)的淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.69(2H,bs),7.54(2H,bs),7.91(1H,d,J=2.5Hz),8.22(1H,d,J=2.3Hz)。
b)N-(5-溴-3-氨磺酰基-吡啶-2-基)-丙酰氨酸乙酯
Figure GDA00003292533101753
将2-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(2.5克，9.9毫摩尔)溶解在1,4-二噁烷(50毫升)中。加入氯羰基-乙酸乙酯(1.9毫升，14.85毫摩尔)并将混合物在90°C加热并搅拌2小时。冷却至25°C后，将混合物倒入半-饱和的碳酸氢钠水溶液(250毫升)。固体沉淀并经由真空蒸馏收集，用水清洗(50毫升)并在真空干燥后得到所要的产物，N-(5-溴-3-氨磺酰基-吡啶-2-基)-丙酰氨酸乙酯(2.5克，6.82毫摩尔，69%)的淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.67(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),7.78(2H,bs),8.33(1H,d,J=2.3Hz),8.70(1H,d,J=2.4Hz),9.85(1H,bs)。
c)(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯
Figure GDA00003292533101761
在密封试管内，将N-(5-溴-3-氨磺酰基-吡啶-2-基)-丙酰氨酸乙酯(2.2克，6.0毫摩尔)悬浮在甲苯(44毫升)中并加入三乙胺(11毫升，78.9毫摩尔)。将混合物在110°C加热并搅拌30分钟。固体完全溶解，但是在烧瓶底部观察到不互溶的油性残留物。冷却至25°C后，加入乙酸乙酯(～50毫升)。全部变成互溶。将溶液在真空浓缩后得到金黄色油。将油溶解在甲醇(～50毫升)并在真空浓缩后得到粗产物，(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(2.18克>6.0毫摩尔，100%，仍然含有部份溶剂)之金黄色油。LC-MS(ESI)理论值C10H10BrN3O4S346.96，实验值348.1(100%),349.2(10%),350.2(99%)[M+H+]。
d)(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸钠
将粗(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(1.14克，3.27毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中。依序加入固体氢氧化钠(0.392克，9.8毫摩尔)及水(10毫升)。全部物质在5分钟内完全溶解。经～20分钟后，固体开始沉淀。将混合物持续搅拌10分钟。经由真空蒸馏收集产物，用甲醇(～5毫升)清洗并在真空干燥后得到所要的产物，(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸钠(0.48克，1.5毫摩尔，46%)的白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ:3.30(2H,s),8.31(1H,d,J=2.2Hz),8.57(1H,d,J=1.6Hz)。注：随后产物在DMSO-d6中的NMR分析显示经～30分钟的去羧基化作用而得到7-溴-3-甲基-4H-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物。但是，产物显示为稳定的固体钠盐形式。
e)(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101763
将(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6l的叙述制备，0.213克，0.73毫摩尔)、(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸钠(0.25克，0.73毫摩尔)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(0.305克，0.803毫摩尔)混合并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中。将混合物激烈摇动约1分钟直到完全溶解。将溶液持续搅拌1小时。加入三乙胺(0.5毫升，3.65毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。将混合物在真空浓缩至体积是～5毫升。加入水(～20毫升)且产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体并经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米；35%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(0.24克，0.44毫摩尔，60%)的白色脆泡沫。将一部份的产物(0.07克，0.128毫摩尔)从正丙醇再结晶(0.5毫升)后得到纯的所要的产物，5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.044克，0.081毫摩尔，63%)的黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13-1.23(2H,m),1.38-1.60(4H,m),2.51(1H,s),2.63(1H,s),3.00(1H,d,J=8.4Hz),3.55(1H,d,J=9.4Hz),4.41(1H,d,J=14.7Hz),4.95(1H,d,J=15.4Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.33(2H,dd,J1=8.6Hz,J2=5.5Hz),8.66(1H,s),8.82(1H,s)。LC-MS(ESI)理论值C23H20BrFN4O4S546.04，实验值547.2[M+H+]。
实例62:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7- 基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101771
将甲磺酰胺(0.348克，3.66毫摩尔)、磷酸钾(0.078克，0.366毫摩尔)，L-脯氨酸(0.021克，0.183毫摩尔)及碘化铜(0.035克，0.183毫摩尔)混合并悬浮在二甲亚砜(0.5毫升)中。将烧瓶脱气并再度填入氩气。将混合物在110℃加热并搅拌5分钟。将5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例62的叙述制备，0.1克，0.183毫摩尔)溶解在二甲亚砜(0.5毫升)并转移至反应混合物中。将混合物在110°C搅拌16小时。冷却后，将混合物倒入乙酸乙酯(150毫升)及饱和的氯化铵水溶液(100毫升)中。将混合物摇动并将全部物质通过C盐（Celite）塞。将有机层从过滤液分离，用饱和的氯化铵水溶液(50毫升)、饱和的盐水溶液(50毫升)清洗，经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩成棕色蜡状固体。快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米0至50%乙酸乙酯在二氯甲烷中)后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.018克，0.032毫摩尔，17.5%)的米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.52(6H,m),2.37-2.41(1H,m),2.53-2.56(1H,m),3.05(3H,s),3.25-3.34(2H,m),4.25(1H,d,J=15.1Hz),4.93(1H,d,J=15.0Hz),7.11(2H,t,J=9.1Hz),7.27(2H,dd,J1=8.7Hz,J2=5.4Hz),7.81(1H,s),8.36(1H,s),10.01(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C24H24FN5O6S2561.12，实验值562.4[M+H+]。
实例63:(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪 -3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101781
将5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根据实例62的叙述制备，0.07克，0.128毫摩尔)溶解在甲醇(8毫升)中。依序加入甲酸铵(0.2克，3.17摩尔)及10%Pd/C(湿，0.1克)。将混合物在50°C搅拌3小时。将混合物经由C盐（Celite）垫过滤并将过滤液在真空浓缩。将残留物溶解在水(5毫升)及乙酸乙酯(50毫升)中。将混合物摇动并将液层分离。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩成透明油。快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米；20至40%乙酸乙酯在己烷中)后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.0441克，0.094毫摩尔，74%)的白色脆泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.61(6H,m),2.51(1H,s),2.63(1H,s),2.99(1H,d,J=9.4Hz),3.54(1H,d,J=9.4Hz),4.41(1H,d,J=15.7Hz),4.95(1H,d,J=15.4Hz),7.14(2H,t,J=8.6Hz),7.33(2H,dd,J1=8.6Hz,J2=5.4Hz),7.51(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=4.5Hz),8.34(1H,d,J=7.6Hz),8.68(1H,dd,J1=4.6Hz,J2=1.7Hz)。LC-MS(ESI)理论值C23H21FN4O4S468.13，实验值469.4[M+H+]。
实例64:(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪 -3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101791
a)4-叠氮基-吡啶-3-磺酸酰胺
Figure GDA00003292533101792
将4-氯-吡啶-3-磺酸酰胺(4克，20.77毫摩尔)及叠氮化钠(13.7克，210毫摩尔)混合。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(80毫升)及水(30毫升)。将混合物在90°C搅拌2小时。冷却后，将混合物用饱和的氯化铵水溶液(200毫升)稀释。将产物萃取至乙酸乙酯(6×200毫升)。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩后得到所要的产物，4-叠氮基-吡啶-3-磺酸酰胺(3.75克，18.83毫摩尔，91%)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.54(2H,bs),7.57(1H,d,J=5.4Hz),8.68(1H,d,J=5.5Hz),8.81(1H,s)。
b)4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺
将4-叠氮基-吡啶-3-磺酸酰胺(3.75克，18.83毫摩尔)溶解在甲醇(80毫升)中。小心滴加硼氢化钠(0.712克，18.83毫摩尔)。观察到激烈效应。将混合物在25°C持续搅拌25分钟。将混合物在真空浓缩成黄色稠浆。将残留物溶解在乙酸乙酯(200毫升)及饱和的氯化铵水溶液(200毫升)的混合物中。将水层用乙酸乙酯(6×200毫升)逆萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩后得到所要的产物，4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺(1.8克，10.4毫摩尔，55%)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.63(2H,bs),6.68(1H,d,J=5.4Hz),7.40(2H,bs),8.06(1H,d,J=5.5Hz),8.43(1H,s)。
c)(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸甲酯
Figure GDA00003292533101801
将4-氨基-吡啶-3-磺酸酰胺(0.25克，1.44毫摩尔)悬浮在丙二酸二甲酯(5毫升，43.75毫摩尔)中。将烧瓶用氮气冲提并将混合物在，造成不要的副产物立即沉淀。将固体经由真空蒸馏移除并用乙酸乙酯(2毫升)清洗。将过滤液通过硅胶层，依序用乙酸乙酯及在乙酸乙酯中的5%甲醇洗提。将含有在乙酸乙酯中的5%甲醇之洗提液合并并在真空浓缩后得到所要的产物，(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸甲酯(0.135克，0.529毫摩尔，37%)的黄色油。LC-MS(ESI)理论值C9H9N3O4S255.03，实验值256.0[M+H+]。
d)(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸钠
Figure GDA00003292533101802
将(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸甲酯(0.13克，0.51毫摩尔)溶解在甲醇(3毫升)中。将氢氧化钠(0.08克，2.0毫摩尔)溶解在水(1.5毫升)中。将溶液合并并在25°C搅拌3小时。将混合物在真空浓缩后得到所要的产物，(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸钠的黄色油。LC-MS(ESI)理论值C8H7N3O4S(游离酸)241.02，实验值242.2[M+H+]。
e)(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
将粗(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸钠、(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6l的叙述制备，0.149克，0.51毫摩尔)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(0.194克，0.51毫摩尔)混合并溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)中。将混合物在25℃搅拌1小时。加入三乙胺(0.35毫升，2.6毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用饱和的氯化铵水溶液(2×25毫升)及饱和的盐水溶液(25毫升)清洗。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩。经由快速柱层析纯化(Merck硅胶60，40-63微米，75%至100%乙酸乙酯在己烷中)，随后将所得的油用己烷及乙醚(2毫升)的1：1混合物研制后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.0184克，0.039毫摩尔，7.7%经两个步骤)的淡黄色粉末。LC-MS(ESI)理论值C23H21FN4O4S468.13，实验值469.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.01-1.54(6H,m),2.35(1H,d,J=3.7Hz),2.46(1H,s),2.53(1H,s),3.26(1H,d,J=9.5Hz),4.23(1H,d,J=15.8Hz),4.94(1H,d,J=15.0Hz),7.08-7.13(3H,m),7.24-7.28(2H,m),8.44(1H,d,J=4.8Hz),8.67(1H,s)。
实例65:(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪 -3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101811
a)2-苄基硫烷基-3-硝基-吡啶
Figure GDA00003292533101812
将乙醇(150毫升)添加至2-氯-3-硝基-吡啶(5克，31.54毫摩尔)及碳酸钾(4.8克，34.7毫摩尔)的混合物中。依序加入苄基硫醇(4.09毫升，34.7毫摩尔)及水(30毫升)。将混合物在25°C搅拌4小时。加入水(350毫升)且产物沉淀。经由真空蒸馏收集固体，用水清洗(100毫升)并在真空干燥4小时后得到所要的产物，2-苄基硫烷基-3-硝基-吡啶(6.6克，26.8毫摩尔，85%)的黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.47(2H,s),7.21-7.31(3H,m),7.40-7.45(3H,m),8.58(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.7Hz),8.83(1H,dd,J1=4.7Hz,J2=1.7Hz)。
b)3-硝基-吡啶-2-磺酰氯
Figure GDA00003292533101821
将2-苄基硫烷基-3-硝基-吡啶(6克，24.39毫摩尔)溶解在二氯甲烷(84毫升)中。加入乙酸(12毫升)及水(24毫升)。将混合物冷却至0°C。在激烈搅拌下，逐份加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(14.4克，73.17毫摩尔)在二氯甲烷(48毫升)中的悬浮液。使混合物缓慢温热至25°C并持续搅拌16小时。将混合物倒入5%焦亚硫酸钠水溶液(100毫升)中并充分摇动。加入二氯甲烷(200毫升)及20%二元磷酸钾水溶液100毫升)并将混合物充分摇动。将液层分离。溶解在有机层中的粗所要的产物，3-硝基-吡啶-2-磺酰氯不再分离或鉴定而直接用在下一个步骤。
c)3-硝基-吡啶-2-磺酸酰胺
Figure GDA00003292533101822
将有机层冷却至0°C并加入浓氢氧化铵水溶液(25毫升)。将混合物搅拌10分钟。将混合物用10%柠檬酸水溶液(添加至pH<7，～200毫升)清洗。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩。将所得的固体用己烷及乙酸乙酯的1：1混合物(～15毫升)研制，经由真空蒸馏收集并在真空干燥16小时后得到所要的产物，3-硝基-吡啶-2-磺酸酰胺(3.1克，15.26毫摩尔，63%)的米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(1H,d,J=4.7Hz),7.95(2H,s),8.48(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.6Hz),8.92(1H,d,J=4.7Hz)。
d)3-氨基-吡啶-2-磺酸酰胺
Figure GDA00003292533101823
将3-硝基-吡啶-2-磺酸酰胺(3克，14.77毫摩尔)及铁粉(5克，<10微米)悬浮在乙醇(100毫升)中。加入饱和的氯化铵水溶液(60毫升)并将混合物在105°C搅拌1.5小时。冷却至25°C后，加入乙酸乙酯(200毫升)并将混合物激烈摇动。将整个混合物经由C盐（Celite）塞过滤。将所得的过滤液用乙酸乙酯(100毫升)稀释并将液层分离。将水层用乙酸乙酯(3×200毫升)逆萃取。将有机层合并，经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩至干。将所得的固体用己烷及乙酸乙酯之3：1混合物(～10毫升)研制。经由真空蒸馏收集固体并在真空干燥16小时后得到所要的产物，3-氨基-吡啶-2-磺酸酰胺(1.95克，11.27毫摩尔，76%)的灰色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.98(2H,bs),7.19-7.21(1H,m),7.32(2H,bs),7.79-7.80(1H,m),7.90-7.91(1H,m)。
e)(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-乙酸乙酯
Figure GDA00003292533101831
将3-氨基-吡啶-2-磺酸酰胺(1.8克，10.4毫摩尔)溶解在1,4-二噁烷(45毫升)中。加入氯羰基-乙酸乙酯(1.57毫升，12.48毫摩尔)。将混合物在90°C搅拌1.5小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(300毫升)稀释并用半-饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)及饱和的盐水溶液(100毫升)清洗。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩。将所得的油性残留物用甲苯(36毫升)及三乙胺(9毫升)处理。将在密封试管内的混合物在110°C搅拌1.5小时。残留物从无完全溶解。冷却后，将混合物在真空浓缩后得黏稠油。用少量的乙酸乙酯(～5毫升)研制后固化产物。经固体经由真空蒸馏收集并在真空干燥16小时后得到所要的产物，(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-乙酸乙酯(0.3克，1.11毫摩尔，11%)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,s),4.16(2H，四裂峰，J=7.1Hz),7.70-7.76(2H,m),8.62(1H,dd,J1=4.0Hz,J2=1.5Hz),12.29(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C10H11N3O4S269.05，实验值270.1[M+H+]。
f)(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-乙酸钠盐
Figure GDA00003292533101832
将(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-乙酸乙酯(0.25克，0.928毫摩尔)溶解在约60℃的甲醇(5毫升)中。将氢氧化钠(0.111克，2.79毫摩尔)溶解在水(2.5毫升)中。冷却至25°C后，将溶液混合。将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物在-40°C储存16小时。将混合物在真空浓缩后得到粗产物，(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-乙酸钠盐(～0.928毫摩尔)的黄色膜，其不再纯化而用在下一个步骤。
g)(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
Figure GDA00003292533101841
将粗(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-乙酸钠盐(～0.928毫摩尔)、(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.27克，0.928毫摩尔)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(0.494克，1.3毫摩尔)混合并溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中。将混合物在25℃搅拌1.5小时。加入三乙胺(0.697毫升，5毫摩尔)并将混合物在50°C搅拌16小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释(100毫升)，用饱和的氯化铵水溶液(2×25毫升)及饱和的盐水溶液(25毫升)清洗。将有机层经由硫酸镁干燥，过滤并在真空浓缩。将所得的固体用乙酸乙酯(～15毫升)研制并将产物固化。经由真空蒸馏收集固体并在真空干燥16小时后得到所要的产物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-噻-2,4,8-三氮杂-萘-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.03克，0.064毫摩尔，6.9%)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92-1.05(2H,m),1.18-1.46(4H,m),2.26(1H,d,J=3.1Hz),2.36(1H,d,J=9.5Hz),2.45(1H,d,J=3.0Hz),3.15(1H,d,J=9.4Hz),4.13(1H,d,J=15.6Hz),4.86(1H,d,J=15.6Hz),7.01-7.05(2H,m),7.16-7.20(2H,m),7.39-7.42(1H,m),7.50(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.6Hz),8.26(1H,dd,J1=4.6Hz,J2=1.5Hz)。LC-MS(ESI)理论值C23H21FN4O4S468.13，实验值469.2[M+H+]。
实例66:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101842
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(2-环丙基-乙基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101851
将环丙基乙醛在二氯甲烷中的1.4M溶液(根据实例23a的叙述制备，3.4毫升，4.76毫摩尔)添加至(1S,2R,3S,4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根据实例6k的叙述制备，580毫克，3.17毫摩尔)在无水甲醇(15毫升)在25°C及氮气压下的溶液中。搅拌20分钟后，加入冰乙酸(0.6毫升)。将溶液冷却至0°C，加入三乙酰基硼氢化钠(1.7克，7.93毫摩尔)，并将所得的混合物在25°C搅拌20小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(25毫升)淬灭并用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗，经由硫酸钠干燥并过滤。将过滤液在真空浓缩后得到所要的产物，(1S,2R,3S,4R)-3-(2-环丙基-乙基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(676.4毫克，2.69毫摩尔，84.9%)的黄色油。LC-MS(ESI)理论值C15H25NO2251.19，实验值252.0[M+H+]。
b)(1S,2R,3S,4R)-3-{(2-环丙基-乙基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
Figure GDA00003292533101852
在(1S,2R,3S,4R)-3-(2-环丙基-乙基氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(338.2毫克，1.35毫摩尔)于无水N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)在氮气压下的搅拌溶液中，依序加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，493毫克，1.48毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.33毫升，2.96毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(284毫克，1.48毫摩尔)。在25°C摇动21小时后，再度加入(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酸(根据实例1g的叙述制备，150毫克，0.45毫摩尔)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(85毫克，0.44毫摩尔)。再经26小时后，加入1.0M盐酸水溶液(12毫升)并将混合物用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液清洗(15毫升)，经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩后得到粗产物，(1S,2R,3S,4R)-3-{(2-环丙基-乙基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯的红色油，其不再纯化而用在下一个步骤。LC-MS(ESI)理论值C25H34N4O7S2566.19，实验值567.4[M+H+]。
c)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure GDA00003292533101861
在粗(1S,2R,3S,4R)-3-{(2-环丙基-乙基)-[2-(7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯于无水乙醇(11毫升)的溶液中加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(2.4毫升，7.41毫摩尔)。在25°C摇动23小时后，再度加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.0毫升，3.09毫摩尔)。在25℃摇动6小时后，再度加入乙醇钠在乙醇中的21重量%溶液(1.0毫升，3.09毫摩尔)并将混合物再摇动24小时。然后将混合物用1.0M盐酸水溶液(22毫升)酸化并用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。将合并的有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并在真空浓缩。将粗物质经由制备级-HPLC纯化[管柱Luna5μC18(2)100AXIA150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分钟30毫升/分钟流速，0.05%三氟乙酸在乙腈中/0.05%三氟乙酸在水中]后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(160.7毫克，0.309毫摩尔，22.9%经两个步骤)之固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.09-0.15(2H,m),0.49-0.54(2H,m),0.64-0.73(1H,m),1.27-1.31(2H,m),1.48-1.78(6H,m),2.55-2.56(1H,m),2.74-2.80(1H,m),2.85(1H,d,J=9.2Hz),3.06(3H,s),3.10-3.17(1H,m),3.57(1H,d,J=9.2Hz),3.80-3.87(1H,m),6.99(1H,s),7.22-7.25(1H,m),7.62-7.68(2H,m)。LC-MS(ESI)理论值C23H28N4O6S2520.15，实验值521.4[M+H+]。
实例67:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺
Figure GDA00003292533101871
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6的叙述制备，168毫克，0.299毫摩尔)溶解在二甲亚砜(15毫升)中。经由在100摩尔浓度磷酸钾(pH8.0)水溶液(700毫升)中混合无水D-葡萄糖(3.3克)、GDH-102(375毫克)及NADP+(570毫克)而制备反应缓冲液。将冷冻干燥的MCYP-P1C11(1800毫克，1500毫微摩尔，0.84毫微摩尔P450/毫克，Codexis,Inc.)溶解在50毫摩尔浓度磷酸钾(pH8.0)水溶液(29毫升)。将下列成份依序添加至2.8升baffled Fernbach烧瓶：反应缓冲液、MCYP-P1C11储备溶液、然后是N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺溶液。制造N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺储备溶液的小瓶用0.1M磷酸钾(pH8.0)水溶液(6毫升)清洗且随后将此溶液添加至烧瓶，使反应的总体积是750毫升。然后将混合物在30℃及温和摇动下培养24小时，然后在-80°C冷冻。加入甲醇(1.5升)将反应混合物解冻而导致形成沉淀物。经由在10,000rpm离心45分钟将固体以小丸粒移除。将上清液在真空浓缩并将残留物经由制备级-HPLC纯化后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(49.5毫克，0.086毫摩尔，29%)的白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.21(1H,dd,J1=14.7Hz,J2=4.8Hz),1.46-1.59(3H,m),2.44(1H,s),2.53(1H,s),2.87(1H,d,J=8.7Hz),3.07(3H,s),3.39(1H,d,J=8.5Hz),3.80(1H,d,J=6.0Hz),4.42(1H,d,J=15.5Hz),4.96(1H,d,J=15.7Hz),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.32-7.34(2H,m),7.52(1H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.3Hz),7.59-7.60(2H,m),10.23(1H,s),14.08(1H,s),15.03(1H,bs)。LC-MS(ESI)理论值C25H25FN4O7S2576.11，实验值577.5[M+H+]。
实例68:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺，L-精氨酸盐
Figure GDA00003292533101881
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6的叙述制备，0.280克，0.499毫摩尔)溶解在乙腈(5.0毫升)中。加入0.1M L-精氨酸水溶液(3.0毫升，0.3毫摩尔)，随后加入L-精氨酸在1-丙醇中的0.1M溶液(2.0毫升，0.2毫摩尔)。在23°C搅拌6小时后，将烧瓶打开至大气压力下并将悬浮液搅拌16小时。经由过滤收集固体并在23°C的真空干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-精氨酸盐，单水合物(0.257克，0.341毫摩尔，68%)的结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.96-1.17(2H,m),1.28(1H,appt,J=10.0Hz),1.35-1.82(7H,m),2.33(1H,appd,J=3.0Hz),2.43(1H,d,J=9.3Hz),2.97(3H,s),3.00-3.17(2H,m),3.23(1H,d,J=9.3Hz),4.21(1H,d,J=15.3Hz),4.94(1H,d,J=15.3Hz),7.04-7.15(3H,m),7.27(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.35(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.35-7.51(4H,m),8.82(1H,brs),15.29(1H,brs)。分析理论值C31H39FN8O8S2·H2O:C,49.46;H,5.49;N,14.88;O,19.13;S,8.52;F,2.52；实验值：C,49.49;H,5.23;N,14.96;O,18.69;S,8.82;F,2.81.m.p.=216°C(DSC)。
实例69:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺，L-赖氨酸盐
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6的叙述制备，0.090克，0.160毫摩尔)溶解在乙腈(2.5毫升)中。加入L-赖氨酸水溶液(0.469毫升在水中之50毫克/毫升溶液，0.160毫摩尔)。将溶剂在氮气流动下蒸发并加入乙醇(0.5毫升)。将混合物在35°C搅拌2天，然后浸泡在超声波浴内。加入水(0.5毫升)，并将混合物在23°C搅拌3天。经由过滤收集固体并在23°C的真空干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-赖氨酸盐，单水合物(0.070克，0.096毫摩尔，60%)的结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.96-1.15(2H,m),1.22-1.76(10H,m),2.34(1H,appd,J=2.7Hz),2.43(1H,d,J=9.3Hz),2.74-2.78(2H,m),2.97(3H,s),3.18-3.29(1H,m),4.21(1H,d,J=15.3Hz),4.95(1H,d,J=15.6Hz),7.07-7.18(3H,m),7.27(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.36(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),15.31(1H,brs)。分析理论值C31H39FN6O8S2·H2O:C,51.37;H,5.70;N,11.59;O,19.87;S，8.85;F,2.62；实验值：C,51.13;H,5.52;N,11.63;O,20.07;S,9.20;F,2.71.m.p.=200°C(DSC)。
实例70:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲 磺酰胺，半镁盐
Figure GDA00003292533101892
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6的叙述制备，0.465克，0.829毫摩尔)溶解在丙酮(9.0毫升)中。加入甲醇镁在甲醇中的7-8重量%溶液(0.593毫升，0.414毫摩尔)。将溶剂蒸发，然后将残留物用水(0.9毫升)及丙酮(1.8毫升)稀释。将所得的混合物在23°C搅拌16小时。经由过滤收集固体并在23°C的真空干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，半镁盐，三水合物(0.377克，0.602毫摩尔，73%)的结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.96-1.17(2H,m),1.22-1.58(4H,m),2.33(1H,brs),2.44(1H,d,J=9.6Hz),2.98(3H,s),3.23(1H,d,J=9.3Hz),4.21(1H,d,J=14.7Hz),4.94(1H,d,J=15.3Hz),7.03-7.19(3H,m),7.21-7.48(4H,m),9.81(1H,brs),15.35(1H,brs)。分析理论值C25H24N4O6FS2·0.5Mg·3H2O:C,47.98;H,4.83;N,8.95;O,23.01;S,10.25;F,3.04;Mg,1.94；实验值：C,47.66;H,4.89;N,8.98;O,23.00;S,11.36;F,3.09;Mg,1.82.m.p.=184°C(DSC)。
实例71:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺 酰胺，钠盐
Figure GDA00003292533101901
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6的叙述制备，0.407克，0.726毫摩尔)悬浮在乙醇(11.0毫升)中。加入1.0M氢氧化钠水溶液(0.726毫升，0.726毫摩尔)及水(1.0毫升)。在混合物中种入N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐的结晶(从另一批次制备)，然后将混合物在3°C搅拌1天。经由过滤收集固体并在23°C的真空干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐，水合物(2.25摩尔当量水)(0.235克，0.377毫摩尔，52%)的结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.99-1.11(2H,m),1.28(1H,appt,J=10.2Hz),1.36-1.53(3H,m),2.33(1H,appd,J=2.7Hz),2.42(1H,d,J=9.3Hz),2.97(3H,s),3.22(1H,d,J=9.3Hz),4.20(1H,d,J=15.3Hz),4.95(1H,d,J=15.3Hz),7.09-7.16(3H,m),7.25-7.36(3H,m),7.42(1H,d,J=2.4Hz),9.79(1H,s),15.32(1H,s)。分析理论值C25H24FN4NaO6S2·2.25H2O:C,48.19;H,4.61;N,8.99;O,21.18;S,10.29;F,3.05;Na,3.69；实验值：C,48.14;H,4.67;N,8.97;O,21.07;S,10.25;F,3.13;Na,3.87.m.p.=182-188°C(DSC)。
实例72:N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环 [6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ 6 -苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲 磺酰胺，钾盐
将N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(根据实例6的叙述制备，0.281克，0.501毫摩尔)溶解在甲基乙基酮(8.0毫升)中。加入0.5M氢氧化钾水溶液(1.0毫升，0.500毫摩尔)。在溶液中种入N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钾盐的结晶(从另一批次制造)，然后将所得的混合物在23°C搅拌3小时。经由过滤收集固体并在23°C的真空干燥后得到所要的产物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钾盐，水合物(0.75摩尔当量水)(0.127克，0.207毫摩尔，41%)的结晶固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.99-1.11(2H,m),1.27(1H,appt,J=10.3Hz),1.36-1.54(3H,m),2.33(1H,brs),2.42(1H,d,J=9.0Hz),2.95(3H,s),3.22(1H,d,J=9.3Hz),4.20(1H,d,J=15.3Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),7.09-7.15(3H,m),7.25-7.34(3H,m),7.41(1H,d,J=2.7Hz),9.84(1H,brs),15.30(1H,s)。分析理论值C25H24FKN4O6S2·0.75H2O:C,49.05;H,4.20;N,9.15;O,17.64;S,10.48;F,3.10;K,6.39;实验值：C,48.82;H,4.11;N,9.06;O,17.35;S,10.37;F,3.18;K,6.75.m.p.=278°C(DSC)。
生物试验
式I化合物抑制HCV复制的能力可以在下面体外试验中证明。
测试化合物对于HCV聚合酶的抑制作用。在96-槽（well）涂敷了抗生蛋白链菌素(streptavidin)的FlashPlate中，使用20毫微摩尔浓度酶、0.5μCi的[α-33P]GTP、0.6μM GTP及250nM5’生物素化的寡(rG13)/聚rC在20mM Tris-HCl，pH7.5、5mMMgCl2，5mM二硫苏糖醇、0.1克/升牛血清白蛋白及100U/毫升RNAse抑制剂中进行测试。在28℃经75分钟后，通过抽吸使反应停止并清洗平板数次。将平板清洗并干燥后，使用Microbeta闪烁计数器计数掺入的放射活性。相对于未经抑制的对照组计算IC50值并将抑制作用数据套入4-参数IC50公式。对于非常有效的抑制剂，将数据套入强结合二次方程式（tight binding quadratic equation)而得到IC50值。
式I化合物之测试结果(IC50值)总结在表1中，其中++++指NS5B聚合酶抑制作用的IC50值小于0.02μM，+++指IC50值介于0.02μM及0.1μM之间，++指IC50值介于0.1μM及1μM之间，且+指IC50值介1μM及100μM之间。表1中实例64和65的试验结果是EC50值，其中****指HCV复制抑制的EC50值小于0.02μM，***指EC50值介于0.02μM及0.1μM之间，**指EC50值介于0.1μM及1μM之间，且*指IC50值介1μM及100μM之间。
表1
实例# IC50
1 ++++
2 ++++
3 ++
4 ++++
5 ++
6 ++++
7 ++
8 ++++
9 +++
10 +++
11 ++++
12 ++++
13 +++
14 ++++
15 ++++
16 ++++
17 +++
18 +++
19 +
20 ++
21 +++
22 +++
23 ++++
24 ++
25 ++++
26 ++
27 +
28 ++
29 ++++
30 ++
31 +++
32 +++
33 +
34 +
35 +++
36 +++
37 ++++
38 +++
39 +
40 +++
41 +++
42 +++
43 +++
44 ++
45 +++
46 ++++
47 +
48 +++
49 ++++
50 ++++
51 +++
52 +++
53 +
54 ++
55 ++++
56 ++++
57 +++
58 ++++
59 ++
60 +++
61 +
62 +++
63 ++
64 **
65 **
66 +++
67 ++++
HCV复制子测试(复制子EC50(微摩尔浓度))
测试细胞培养液成份的试验基本上根据Bartenschlager等,Hepatology2002,35,694-703的叙述进行，其中指数性成长的HCV Huh-7/C24复制子细胞以4.5×103细胞/槽接种到96槽平板中，且经24小时后用六个点的半-对数浓度的化合物处理。经72小时暴露后，将培养基从化合物测试平板丢弃,通过加入150微升溶胞（lysis)混合物(Genospectra)并在53℃下培养45分钟将细胞单层溶解。培养后，将各溶解物充分混合且随后将5微升(NS3探测器)或10微升(GAPDH探测器)的各溶解物转移至捕集平板并经由bDNA测试法分析。
支链化DNA(bDNA)测试法
根据提供的NS3[AJ242652]序列，Genospectra(美国加里福尼亚州Fremont)设计并合成这些分析物(以及GAPDH)的探测器。细胞bDNA分析基本上是根据Genospectra方案(细节在Shyamala,V.等,Anal.Biochem.1999,266,140-7)的叙述进行，其中靶特异性捕集增链剂、标示增链剂和阻断探测器是在添加5或10微升细胞溶解物后添加至捕集平板。退火过夜后，期间靶RNA通过与捕集增链剂作用而捕集至平板，将平板清洗，随后依序加入扩大剂(它通过标示增链剂结合)及标示探测器。
随后加入化学发光受质(双氧加成物(dioxetan))，经由冷光仪(Wallac1420Multilabel HTS Counter Victor2)读取各平板。发光讯号与各溶胞物中存在的mRNA量成正比。除了样本之外，只有细胞溶解物(无探测器)背景对照组也在各bDNA测试法平板中培养，并在分析前将从这些对照组槽的平均讯号从样本读取扣除。也测定NS3及GAPDH讯号对于各化合物的无药剂对照组的百分比。测定各化合物浓度相对于无药剂对照组的抑制百分比以计算EC50。
以荧光酶为基准的HCV复制子测试法方案
将指数性成长的HCV Huh-luc/neo-ET复制子细胞以6×103细胞/槽接种在96槽测试平板中。经24小时后将细胞用不同浓度的化合物处理，一式三份。经72小时暴露至化合物后，使用Bright-Glo试剂(Promega,Madison,Wisconsin)及冷光仪(Wallac1420Multilabel HTS Counter Victor2)测定槽中的荧光酶活性。背景对照组是复制子细胞用100nM BILN-2061（一种HCV蛋白酶的抑制剂）处理。测定各化合物浓度相对于阴性(无化合物)对照组的抑制%以计算EC50。
当然上述说明在本质上是举例及说明，且只是用于说明本发明极其较佳具体实施方案。所属技术领域的技术人员通过常规实验，可以对本发明作出明显的修改和变动而不偏离本发明的精神。

Claims (28)

1.一种式I化合物,或其药学上可接受的盐或立体异构体:
Figure FDA0000468301310000011
其中
X是N或CR3，
A是
Figure FDA0000468301310000012
环B是6-元芳基或吡啶基，任选地被1-3个R1基团取代，其中R1是H、卤素、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6，其中R4、R5及R6独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、苯基或吡啶基，或R4与R5或R5与R6和其连接的原子组合形成5-或6-元杂环，
R2是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C6亚烷基(苯基)或-C1-C6亚烷基(吡啶基)，
R3是H，
Z是-(CR13R14)n-或O，
n是1或2，
R7及R8是H，
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素，
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中提供的上述烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基各任选且独立地被1-3个选自下面的取代基取代：
C1-C6烷基、C1-C6卤烷基，
卤素，
羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环B是选自
Figure FDA0000468301310000021
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0000468301310000022
且
其中R1是H、卤素、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是-NR4S(O)2R5，且R4及R5独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自
Figure FDA0000468301310000023
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2选自
Figure FDA0000468301310000031
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2选自
Figure FDA0000468301310000032
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自
Figure FDA0000468301310000034
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H或羟基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
14.一种化合物，它选自
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-4,5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(7-氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-6-羟基-5-(7-碘-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
环丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
环丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-苯磺酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(外消旋-二-外)-环丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
氨基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺-N-异丙酯，
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-环戊基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
顺-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-7-吡咯烷-1-基-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-3-基)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯4-酮，
吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羟基-3-异丁基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02， 7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-吡啶并[3,2-e][1,2,4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-精氨酸盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-赖氨酸盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，半镁盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐，及
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钾盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，它选自
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-精氨酸盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，L-赖氨酸盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，半镁盐，
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钠盐，及
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，钾盐。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自
N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，
N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，及
N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺。
17.一种化合物，它是N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其为N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺的结晶形式，其中该结晶形式具有：
X-射线衍射(2-θ)中，在6.2°,17.9°,19.7°,20.5°,22.6°及24.8°±0.3°观察到最强的线，较弱强度的线是在12.4°,16.5°,18.7°,21.6°,23.2°,24.1°,25.6°,26.6°,27.1°,28.5°及29.3°；且
IR-特征吸收带是在1617,1524,1321,1260,1229,1217及1163cm-1，较小频带在1498,1465,1147,836,727及406cm-1。
19.一种药学上可接受的组合物，它含有权利要求1－18任一所述的化合物及药学上可接受的载体。
20.如权利要求1-18任一所述的化合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒复制的药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其中在选自抗生素、抗呕吐剂、抗忧郁剂、杀真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗癌剂、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林(ribavirin)、烷基化剂、激素、细胞因子及toll样受体调节剂的一种或多种其它治疗剂存在下发生复制的抑制作用。
22.如权利要求1-18任一所述的化合物在制备用于在对其有需要的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中所述的哺乳动物是人类。
24.根据权利要求22所述的应用，其还包括将其它治疗剂对哺乳动物给药。
25.根据权利要求24所述的应用，其中所述的其它治疗剂选自抗生素、抗呕吐剂、抗忧郁剂、杀真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗癌剂、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林、烷基化剂、激素、细胞因子及toll样受体调节剂。
26.如权利要求22所述的应用，其中所述的化合物是N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其中A是
Figure FDA0000468301310000101
28.如权利要求1所述的化合物，其中A是
Figure FDA0000468301310000102
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101501039B (zh) 2006-06-22 2012-02-22 安那迪斯药品股份有限公司 吡咯并[1,2-b]哒嗪酮化合物
UA100120C2 (en) 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
TWI438206B (zh) * 2008-06-10 2014-05-21 Anadys Pharmaceuticals Inc 〔１，２，４〕噻二１，１二氧化物化合物
TW201026675A (en) * 2008-10-09 2010-07-16 Anadys Pharmaceuticals Inc 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
EP2346329B1 (en) * 2008-10-09 2013-08-21 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
JP2013509420A (ja) * 2009-10-28 2013-03-14 アナディス ファーマシューティカルズ インク ５，６−ジヒドロ−１ｈ−ピリジン−２−オン重水素化合物
AU2010333656B2 (en) 2009-12-18 2015-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh HCV combination therapy
WO2012158271A1 (en) 2011-04-06 2012-11-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Bridged polycyclic compounds as antiviral agents
EA023336B1 (ru) 2011-06-07 2016-05-31 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Соединения [1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксида для снижения мочевой кислоты в сыворотке
TW201402133A (zh) * 2012-06-12 2014-01-16 Hoffmann La Roche 組合治療性組成物
US8816120B2 (en) 2013-01-14 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of N-(4-nitro-2-sulfamoyl-phenyl)-malonamic acid methyl ester and N-(4-amino-2-sulfamoyl-phenyl)-malonamic acid methyl ester
BR112016010576B1 (pt) * 2013-11-13 2022-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Métodos de preparação de inibidores de replicação do vírus da gripe
WO2016130043A1 (ru) * 2015-02-13 2016-08-18 Александ Васильевич ИВАЩЕНКО Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
WO2017210471A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
DK3658192T3 (da) 2017-12-01 2021-06-21 Abbvie Inc Glucocorticoid-receptoragonist og immunokonjugater deraf
CN113292574B (zh) * 2020-02-21 2022-05-03 四川大学 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途
JP7435515B2 (ja) * 2021-03-17 2024-02-21 株式会社村田製作所 部品収容装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4171361A (en) * 1977-03-31 1979-10-16 Eli Lilly And Company 1-Substituted-3-amino-6,7-dialkoxy-1H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides
US4889851A (en) * 1986-11-21 1989-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
EP1292310A1 (en) 2000-05-10 2003-03-19 SmithKline Beecham Corporation Novel anti-infectives
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
WO2003059356A2 (en) 2001-10-30 2003-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
SI1560827T1 (sl) * 2002-11-01 2011-04-29 Abbott Lab Antiinfekcijska sredstva
WO2004041818A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7601709B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7452997B2 (en) * 2004-03-24 2008-11-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-indazole cannabinoid modulators
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006021340A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
JP2008526687A (ja) * 2004-12-17 2008-07-24 アナディス ファーマシューティカルズ インク ピリダジノン化合物
WO2006093801A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CA2605383A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phthalazinone derivative and pharmaceutical comprising the same
CA2607089A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2008051637A2 (en) 2006-06-22 2008-05-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
CN101501039B (zh) * 2006-06-22 2012-02-22 安那迪斯药品股份有限公司 吡咯并[1,2-b]哒嗪酮化合物
TW200840572A (en) 2006-12-12 2008-10-16 Anadys Pharmaceuticals Inc 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
US20080214529A1 (en) 2006-12-12 2008-09-04 Frank Ruebsam SATURATED FUSED [1,2-b]PYRIDAZINONE COMPOUNDS
US20080188466A1 (en) 2006-12-21 2008-08-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
US20080275032A1 (en) 2006-12-29 2008-11-06 Yuefen Zhou Pyridazinone compounds
US20080227774A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Frank Ruebsam 5,5-disubstituted-indolizinone compounds
UA100120C2 (en) 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
US7834009B2 (en) 2007-08-27 2010-11-16 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 4-hydroxy-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pogam et al..Selection and characterization of replicon variants dually resistant to thumb and palm-binding nonnucleoside polymerase inhibitors of the hepatitis C virus.《Journal of virology》.2006,第80卷(第12期), *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101677563A (zh) 2010-03-24
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WO2008124450A1 (en) 2008-10-16
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US9156832B2 (en) 2015-10-13
HK1201822A1 (zh) 2015-09-11
ES2578302T3 (es) 2016-07-22
US20120302744A1 (en) 2012-11-29
US7939524B2 (en) 2011-05-10
US8101800B2 (en) 2012-01-24
JP2015134783A (ja) 2015-07-27
US8236948B2 (en) 2012-08-07
TWI427079B (zh) 2014-02-21
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IL225694A (en) 2016-08-31
TWI481588B (zh) 2015-04-21
EP2129224A4 (en) 2011-01-05
CA2682584C (en) 2017-03-14
AU2008237364B2 (en) 2014-03-06
US20110166344A1 (en) 2011-07-07

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