CN101730694A - 用于治疗高血压的取代的氘富集的噻吩 - Google Patents

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Abstract

Description

用于治疗高血压的取代的氘富集的噻吩
本申请要求2007年4月10日提交的美国临时申请第60/911,036号的优先权的权益，该临时申请的公开内容据此通过引用并入，就如其整体被写入本文。
技术领域
本发明涉及噻吩系内皮缩血管肽调节剂、其药学上可接受的盐和前药、其化学合成、以及这些化合物用于治疗和/或处理内皮缩血管肽介导的病症的医学用途。
背景技术
司他生坦(Sitaxsentan)
Figure G200880019520XD00011
(2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙酰基]-噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-酰胺)是所说的选择性内皮缩血管肽受体A(ETA)拮抗剂，其由美国食品与药品管理局批准用于治疗高血压和心力衰竭。司他生坦是这一机制类型的第一个ETA选择性的EMA批准的成员，其阻断神经激素内皮缩血管肽-1(ET-1)与ETA的结合。TBC37113-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)酰胺)是这一类型的另一成员，目前正进行临床试验(O’Callaghan等人，International Journal of Clinical Practice 2006，60(4)，475-481；Souza等人，International Journal fo Clinical Practice 2007，61(1)，153-156；Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42(22)，4485-4499)。
Figure G200880019520XD00012
司他生坦                    TBC3711
司他生坦给药的常见和严重的副作用是肝毒性。这一肝毒性可能与司他生坦的代谢有关。司他生坦的亚甲二氧基部分是氧化代谢的潜在位点，其可经受进一步的生物转化以形成活性亲电代谢物。然后，这一亲电代谢物可引起肝毒性。还已知司他生坦明显抑制CYP2C9，CYP2C9是引起其体内氧化转化的酶之一。因此，司他生坦在与其他药品联合给药时，可能引起不期望的药物-药物相互作用。
发明概述
本文公开具有结构式I的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
R1选自氯化物和
Figure G200880019520XD00022
Z选自
Figure G200880019520XD00023
和
Figure G200880019520XD00024
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31独立地选自氢和氘；且
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个是氘。此外，本文公开了调节内皮缩血管肽受体的方法。
本文进一步公开了用于治疗、预防或改善内皮缩血管肽介导的病症的一种或多种症状的方法，其包括向个体给药治疗有效量的本文公开的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
此外，公开了用于治疗、预防或改善以下病症的一种或多种症状的方法，所述病症包括但不限于：高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症(nitric oxide attenuated disorder)、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症。
本文还公开了含有本文公开的化合物的制品和试剂盒。仅作为实例，试剂盒或制品可包含具有所需量的本文公开的至少一种化合物(或化合物的药物组合物)的容器(诸如瓶)。此外，这种试剂盒或制品可进一步包含使用本文公开的所述化合物(或化合物的药物组合物)的说明书。该说明书可贴在容器上，或可包含在容纳所述容器的包装(诸如盒或塑料袋或箔袋)中。
另一方面是本文公开的至少一种化合物在制备用于治疗个体的病症的药物中的用途，其中调节内皮缩血管肽受体有助于该病症的病理学和/或症状学。在进一步或可选的实施方案中，所述病症是但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症。
另一方面是用于制备本文公开的作为内皮缩血管肽受体调节剂的化合物、或其他药学上可接受的衍生物诸如盐、溶剂合物或前药的方法。
本文还公开了用于配制具有本文公开的化合物的药物组合物的方法。
在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含本文公开的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种控制释放赋形剂。
在其他的实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种非控制释放赋形剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物适合于口服、胃肠外或静脉内输注给药。
在另一些其他的实施方案中，所述药物组合物包括片剂或胶囊。
在某些实施方案中，本文公开的化合物以0.5毫克至1000毫克的剂量给药。
在又进一步的实施方案中，所述药物组合物进一步包含另一种治疗剂。
在其他的实施方案中，所述治疗剂选自：内皮缩血管肽拮抗剂、充血性心力衰竭治疗剂(treatments)、内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制剂、血栓烷酶拮抗剂、钾通道开放剂、凝血酶抑制剂、生长因子抑制剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗血小板剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、肾素抑制剂、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类(fibrates)、胆汁酸螯合剂、抗动脉粥样硬化剂、MTP抑制剂、钙通道阻断剂、钾通道激活剂、α-PDE5剂、β-PDE5剂、抗心律失常剂、利尿剂、抗糖尿病剂、PPAR-γ激动剂、盐皮质激素酶拮抗剂、aP2抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒剂、抗代谢剂、法呢基-蛋白转移酶抑制剂、激素剂、微管破坏剂、微管稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、环孢菌素、TNF-α抑制剂、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、金化合物和铂配位络合物。
在其他的实施方案中，所述治疗剂是内皮缩血管肽拮抗剂。
在进一步的实施方案中，所述内皮缩血管肽拮抗剂选自：环五肽、酰基三肽、六肽类似物、蒽醌衍生物、茚满羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺类、苯磺酰胺类、萘磺酰胺类、BE-18257B、BQ-123、PD 156707、L-754,142、SB 209670、SB 217242、A-127722、TAK-044、安倍生坦(ambrisentan)、波生坦和司他生坦。
在又进一步的实施方案中，所述内皮缩血管肽拮抗剂选自在以下专利或专利申请中鉴定的内皮缩血管肽拮抗剂：DE 4341663、EP 743307、EP733626、EP 713875、EP 682016、EP 658548、EP 633259、EP 628569、EP617001、EP 601386、EP 555537、EP 552417、EP 526708、EP 510526、EP496452、EP 436189、GB 2295616、GB 2277446、GB 2276383、GB 2275926、GB 2266890、JP 8059635、JP 7330622、JP 7316188、JP 7258098、JP 7133254、JP 6256261、JP 6122625、U.S.6,953,780、U.S.6,946,481、U.S.6,686,382、U.S.6,683,103、U.S.6,852,745、U.S.6,835,741、U.S.6,673,824、U.S.6,670,367、U.S.6,670,362、U.S.6,432,994、U.S.6,248,767、U.S.5,962,490、U.S.5,783,705、U.S.5,594,021、U.S.5,591,761、U.S.5,571821、U.S.5,514,691、U.S.5,352,800、U.S.5,352,659、U.S.5,334,598、U.S.5,248,807、U.S.5,240,910、U.S.5,198,548、U.S.5,187,195、U.S.5,082,838、U.S.6,080,774、U.S.5,780,473、U.S.5,543,521、U.S.5,965,732、U.S.5,571,821、U.S.5,559,105、U.S.5,541,186、U.S.5,482,960、U.S.5,420,123、U.S.5,389,620、U.S.5,292,740、WO 96/33190、WO 96/33170、WO 96/31492、WO 96/30358、WO 96/23773、WO 96/22978、WO 96/20177、WO 96/19459、WO 96/19455、WO 96/15109、WO 96/12706、WO 96/11927、WO 96/11914、WO 96/09818、WO 96/08487、WO 96/08483、WO 96/08486、WO 96/07653、WO 96/06095、WO 96/04905、WO 95/35107、WO 95/33752、WO 95/33748、WO 95/26957、WO 95/26716、WO 95/26360、WO 95/15963、WO 95/15944、WO 95/13262、WO 95/12611、WO 95/05376、WO 95/08989、WO 95/08550、WO 95/05374、WO 95/05372、WO 95/04534、WO 95/04530、WO 95/03295、WO 95/03044、WO 94/25013、WO 94/24084、WO 94/21590、WO 94/21259、WO 94/14434、WO 94/03483、WO 94/02474、WO 93/25580、WO 93/23404、WO 93/21219和WO 93/08799。
在其他的实施方案中，所述治疗剂是充血性心力衰竭治疗。
在另一些其他的实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗剂选自：布美他尼、呋塞米、托拉塞米(torsemide)、氯噻酮、HCTZ、阿米洛利、螺内酯、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明、硝酸戊四醇酯、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、特他洛尔、波吲洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、氯拉洛尔、普拉洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、依泮洛尔、s-阿替洛尔、奈必洛尔、他林洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、乐卡地平、西尼地平、贝尼地平、咪拉地尔、维拉帕米、戈洛帕米、地尔硫
Figure G200880019520XD00061
芬地林、苄普地尔、利多氟嗪、哌克昔林、阿利吉仑、瑞米吉仑、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利、佐芬普利、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、螺内酯和依普利酮。
在本发明的进一步的实施方案中，用于治疗、预防或改善个体的内皮缩血管肽介导的病症的一种或多种症状的方法，其通过给药治疗有效量的本文公开的化合物来进行。
在其他的实施方案中，所述内皮缩血管肽介导的病症选自：高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克和免疫抑制剂介导的肾血管收缩。
在进一步的实施方案中，所述内皮缩血管肽介导的病症是肺动脉高压。
在某些实施方案中，所述内皮缩血管肽介导的病症是充血性心力衰竭。
在其他的实施方案中，所述内皮缩血管肽介导的病症可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂来减轻、缓解或预防。
在其他的实施方案中，所述化合物具有以下性质中的至少一种：
a)与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；
b)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗所述个体期间临床效应改善。
在又进一步的实施方案中，所述化合物具有以下性质中的至少两种：
a)与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；
b)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗所述个体期间临床效应改善。
在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，所述化合物具有减少的其每剂量单位被所述个体的至少一种多态性表达的细胞色素P450同工型代谢。
在其他的实施方案中，所述细胞色素P450同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
在又进一步的实施方案中，所述化合物的特征为，与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位的对所述个体的至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制减少。
在某些实施方案中，所述细胞色素P450或单胺氧化酶同工型选自：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
在其他的实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，所述方法实现所述病症的治疗，同时减少或消除诊断性肝胆功能终点(diagnostichepatobiliary function endpoint)的有害变化。
在又进一步的实施方案中，所述诊断性肝胆功能终点选自：丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝超声检查、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血蛋白。
在本发明的进一步的实施方案中，用于抑制内皮缩血管肽与ETA或ETB受体的结合的方法，其包括使所述受体与本文所述的化合物接触。
在其他的实施方案中，所述内皮缩血管肽是内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2或内皮缩血管肽-3。
在本发明的另一些其他的实施方案中，用于调节内皮缩血管肽受体介导的活性的方法，其包括使内皮缩血管肽受体与本文所述的化合物接触。
通过引用并入
本文引用的所有出版物和参考文献，包括在背景部分的那些出版物和参考文献，通过引用将其整体清楚地并入本文。然而，关于所并入的出版物或参考文献和本文件所明确提出或定义的内容中都存在的任何相似或相同的术语，则在所有方面应该以本文件中明确提出的那些术语定义或含义为准。
发明详述
为帮助对本文所述的公开内容的理解，以下定义了许多术语。通常，本文使用的命名法和本文描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域中熟知的和通常使用的那些。除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语一般具有与本公开所属领域的通常理解相同的含义。在本文所用术语有多种定义的情况下，以本部分的那些定义为准，除非另有说明。
如本文所用，除非另有明确说明，英文单数形式“a”、“an”和“the”可以指复数事物。
术语“个体”指动物，包括但不限于灵长类(如人、猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿类(如大鼠、小鼠、沙土鼠、仓鼠、白鼬等)、兔类动物、猪(swine)(如猪(pig)、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物等。在提到例如哺乳动物个体如人类患者时，术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括缓解或消除病症；或者缓解或消除与所述病症相关的一种或多种症状；和/或缓解或根除所述病症自身的病因。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”指延迟或阻止病症的发作；延迟或阻止其伴随的症状；防止个体患病；和/或减少个体患病的风险的方法。
术语“治疗有效量”指当给药时，化合物足以预防一种或多种症状的进展、或在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的量。术语“治疗有效量”还指化合物足以引起研究者、兽医、医生或临床医生所探寻的细胞、组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答的量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”、或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或运载体(vehicle)，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分必须是“药学上可接受的”，其含义是与药物制剂的其他成分是相容的。它还必须适用于与人类和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbookof Pharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等编，The Pharmaceutical Pressand the American Pharmaceutical Association：2005；和Handbook ofPharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson编，CRC PressLLC：Boca Raton，FL，2004)。
术语“氘富集”指在分子的给定位置处引入氘取代氢的百分比。例如，给定位置处1％的氘富集指在给定样品中1％的分子在所指的位置处含有氘。因为氘的天然存在的分布为约0.0156％，所以使用非富集原料合成的化合物的任何位置的氘富集为约0.0156％。可以使用本领域普通技术人员所知的常规分析方法来测定氘富集，所述分析方法包括质谱法和核磁共振波谱法。
当术语“是氘”用于描述分子的给定位置，诸如R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31时，或当符号“D”用于表示分子结构图中的给定位置时，指该具体位置富集有高于氘的天然存在分布的氘。在一个实施方案中，氘富集在具体位置具有不少于约1％，在另一个中不少于约5％，在另一个中不少于约10％，在另一个中不少于约20％，在另一个中不少于约50％，在另一个中不少于约70％，在另一个中不少于约80％，在另一个中不少于约90％，或在另一个中不少于约98％的氘。
术语“同位素富集”是指在分子的给定位置的引入元素的较不常见的同位素取代元素的较常见的同位素的百分比。
术语“非同位素富集的”是指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本上相同的分子。
术语“基本上纯的”和“基本上同质的(homogeneous)”表示足够同质以使不含易检测的通过标准分析方法所测定的杂质，所述分析方法包括但不限于薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法、高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱法(MS)；或表示足够纯以致进一步的纯化不会可检测地改变物质的物理和化学性质、或生物学和药理学性质如酶活性和生物活性。在某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上同质的”是指分子的集合(collection)，其中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的分子是单一化合物，包括其外消旋混合物或单一立体异构体，这通过标准分析方法确定。
术语“约(about)”或“大约(approximately)”表示具体值的可接受误差，这部分取决于怎样测量或确定所述值。在某些实施方案中，“约”可表示1个或多个标准偏差。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体组合向个体给药以治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指向个体给药以治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
本文所用的术语“病症”表示与术语“疾病”、“综合征”和“病状”(如在医学病状中)通常是同义的且可交换使用，因为三者都反映身体或身体部分之一的损害正常功能且通常表现为显著的体征和症状的异常情况。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”、或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或运载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分必须是“药学上可接受的”，其含义是与药物制剂的其他成分是相容的。它还必须适用于与人类和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook ofPharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等编，The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association：2005；和Handbook ofPharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson编，CRC PressLLC：Boca Raton，FL，2004)。
术语“控制释放赋形剂”是指与常规速释剂型相比，其主功能是改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。
术语“非控制释放赋形剂”是指与常规速释剂型相比，其主功能不包括改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。
术语“内皮缩血管肽”指基本上具有内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2或内皮缩血管肽-3的氨基酸序列；且作为有效的内源血管收缩肽的肽。
术语“内皮缩血管肽介导的病症”指以异常的内皮缩血管肽活性为特征的病症。内皮缩血管肽介导的病症可由所述内皮缩血管肽与其受体诸如ETA和ETB的相互作用过程中异常的内皮缩血管肽活性完全地或部分地介导。特别地，内皮缩血管肽介导的病症是其中调节内皮缩血管肽活性对潜在病症产生一些影响的病症，例如，给药ETA和/或ETB拮抗剂或激动剂对所治疗的患者中的至少一些产生一些改善。
术语“内皮缩血管肽受体调节剂”指本文公开的化合物改变内皮缩血管肽受体的功能的能力。调节剂可激活内皮缩血管肽受体的活性，可根据接触内皮缩血管肽受体的化合物的浓度激活或抑制内皮缩血管肽受体的活性，或可抑制内皮缩血管肽受体的活性。这种激活或抑制可视具体事件诸如信号转导途径的激活的发生而定，和/或可仅在特定的细胞类型中显示。术语“调节(modulate)”或“调节(modulation)”还指通过增加或减少复合物在内皮缩血管肽受体与天然的结合配偶体(binding partner)之间形成的概率来改变内皮缩血管肽受体的功能。调节剂可增加这种复合物在内皮缩血管肽受体与天然的结合配偶体之间形成的概率，可根据接触内皮缩血管肽受体的化合物的浓度增加或减少复合物在内皮缩血管肽受体与天然的结合配偶体之间形成的概率，或可减少复合物在内皮缩血管肽受体与天然的结合配偶体之间形成的概率。在一些实施方案中，内皮缩血管肽受体的调节可使用如美国专利5,707,798所述的受体选择和扩增技术(R-SAT)来评价，其公开内容通过引用以其整体在此并入。
术语“内皮缩血管肽拮抗剂”指例如部分或完全地阻断、降低、防止、抑制或下调内皮缩血管肽受体活性的化合物。术语“内皮缩血管肽拮抗剂”还指结合一种或多种内皮缩血管肽受体诸如ETA和/或ETB、延迟所述受体的激活、使所述受体灭活、或使所述受体脱敏的化合物。内皮缩血管肽拮抗剂可通过干扰内皮缩血管肽与一种或多种内皮缩血管肽受体的相互作用而起作用。
术语“保护基”或“可除去的保护基”指当结合官能团诸如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子时，防止在该官能团处发生反应，且可通过常规化学步骤或酶步骤除去以恢复该官能团的基团。
术语“氯化剂”指在氯化反应中使用的反应性化学试剂，由此将氯转移至底物。氯化剂的实例包括但不限于亚硫酰氯、氯气、四氯化碳、氰尿酰氯、六氯-2-丙酮、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯氧化磷、草酰氯(oxayl chloride)、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧化磷(V)和磺酰氯。
术语“偶联剂”指会活化羧酸的羰基并促进酯键或酰胺键形成的任何试剂。“偶联剂”的定义包括但不限于：乙酰氯、氯甲酸乙酯、1，1’-羰基二咪唑、N，O-二甲基羟胺、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚氨基(dicarboximido))-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基(succinimidyl))-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)、四甲基氟代脲六氟磷酸盐(tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate)等。
术语“催化剂”指增加化学反应的速率而在整个化学或生物反应中其自身并未被消耗的物质。更加一般地，有时技术人员可将加速过程的任何物质称为“催化剂”(来自希腊语
Figure G200880019520XD00131
，指解除、或解开、或加快(pick up))。“催化剂”不会使反应发生，但其为产物提供了可选的路线，即经受比非催化反应低的活化能的催化路线。较低的活化能增加了反应速率。催化剂一般在反应过程中变化，但又再生。
术语“惰性气体”指在正常环境下无反应性的任何气体。类似于稀有气体，无反应性的倾向是由于化合价，即在所有的惰性气体中最外电子层都是完整的。这是一种倾向而非规则，因为稀有气体和其他“惰性”气体可反应以形成化合物。但不同于稀有气体，惰性气体包括分子气体以及元素气体。因为惰性气体的无反应性的性质，所以它们通常用于防止不期望的化合物反应发生。经常使用的惰性气体包括但不限于氮气、氩、二氧化碳、氦、氖、氪、氡、氙、碳氟化合物(除了易燃形式之外)。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
氘动力学同位素效应
在试图从其循环系统清除外源性物质如治疗剂时，动物机体表达各种酶如细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外源性物质反应并将这些外源性物质转化成极性更大的中间体或代谢物，用于肾脏排泄。药物化合物的一些最常用的代谢反应包括将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)键或碳-碳(C-C)π键。所生成的代谢物在生理条件下可以是稳定或不稳定的，并且可具有较母体化合物实质上不同的药代动力学、药效学以及急性毒性和长期毒性特征。对于大多数药物，这种氧化作用通常快速，且最终引起多次给药或高日剂量给药。
活化能与反应速率之间的关系可由Arrhenius方程k＝Ae-E活化/RT来定量，其中E活化是活化能，T是温度，R是摩尔气体常数，k是反应速率常数，且A(频率因子)是对每种反应特定的常数，其取决于分子以正确取向碰撞的概率。Arrhenius方程说明，具有足以克服能障的能量的分子，即具有至少等于活化能的能量的分子的分数，指数性地取决于活化能与热能(RT)(在一定温度下分子具有的热能的平均量)的比率。
反应的过渡态是沿反应途径的短寿命态(short lived state)(约为10-14秒级)，在此期间原始键被拉伸至它们的极限。根据定义，反应的活化能E活化是达到该反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应必然会具有多个过渡态，且在这些情况下，反应活化能等于反应物与最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，则分子可复原(revert)因而重新形成原反应物，或形成新键而生成产物。这种二分法(dichotomy)是可能的，因为向前和向后的这两条途径都导致能量的释放。催化剂通过降低形成过渡态的活化能而促进反应过程。酶是减少实现具体过渡态所需的能量的生物催化剂的实例。
碳-氢键本质上是共价化学键。当电负性相似的两个原子共用它们的若干个价电子时这种键形成，因而产生使这些原子结合在一起的力。这种力或键强度可定量，且以能量的单位表示，因此不同原子之间的共价键可根据为了使所述键断裂或将两个原子分离而必须施加到该键上的能量的多少来分类。
键强度与键的基态振动能的绝对值成正比例。这种振动能也称为零点振动能，取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随生成键的一个或两个原子的质量增加而增加。由于氘(D)是氢(H)质量的两倍多，因而断定C-D键的强度比相应的C-H键大。具有C-D键的化合物在H2O中经常是无限稳定的，且已广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)中断裂，那么用氘取代该氢则引起反应速率的下降，且该过程将减速。这种现象称为氘动力学同位素效应(DKIE)且范围可为约1(无同位素效应)至非常大的数字，如50或更多，这意味着当氘取代氢时反应可慢50倍或更多倍。高DKIE值可部分归因于称为隧穿(tunneling)的现象，这是不确定原理的结果。隧穿归因于氢原子的小尺寸，并且隧穿发生是因为涉及质子的过渡态有时可在缺少所需的活化能时形成。氘较大且它在统计学上经历这种现象的概率低得多。氚取代氢又形成比氘更强的键，且产生数字上更大的同位素效应。
氘(D)由Urey在1932年发现，它是稳定的非放射性氢同位素。它是从其元素中以纯态分离的第一个同位素且质量是氢的两倍，且组成地球上氢总质量(这种用法表示所有氢同位素)的约0.02％。当两个氘与一个氧结合时，则形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O外表和味道都像H2O，但具有不同的物理性质。它在101.41℃沸腾，且在3.79℃冻结。它的热容、熔化热、气化热和熵都高于H2O。它还更粘稠，作为溶剂不如H2O有效。
当将纯D2O给予啮齿类动物时，它容易被吸收且达到通常为所消耗的浓度的约80％的平衡浓度。诱导毒性所需的氘的量极其高。当0％至多达15％的机体水分被D2O代替时，动物是健康的但是不能像对照(未治疗)组一样快地增加体重。当约15％至约20％的机体水分被D2O代替时，动物变得容易兴奋。当约20％至约25％的机体水分被D2O代替时，动物如此容易兴奋以致于它们受激时进入频繁的惊厥。出现皮肤损害、爪和鼻口(muzzle)溃疡以及尾巴坏死。动物也变得非常有攻击性；雄性变得几乎难以控制。当约30％的机体水分被D2O代替时，动物不再进食且昏迷。它们的体重急剧下降，并且它们的代谢速率降至远远低于正常，而当约30％至约35％的机体水分被D2O代替时出现死亡。这种作用是可逆转的，除非超过30％的原体重由于D2O而丧失。研究还显示，使用D2O可延缓癌症细胞的生长且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。
氚(T)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。将氚与磷混合提供连续的光源，这种技术常用于手表、指南针、步枪瞄准器(rifle sight)和出口标记。氚是由Rutherford、Oliphant和Harteck于1934年发现的，当宇宙射线与H2分子反应时它在高层大气中自然产生。氚是在原子核中具有2个中子的氢原子，且其原子量接近于3。它在环境中以极低的浓度天然存在，以无色、无味的液体T2O最为常见。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，且发射不能穿透人皮肤外层的低能量β粒子。体内照射是与这种同位素相关的主要危险，然而要形成重大的健康危险，它必须被大量摄入。与氘相比较，氚到达危险水平所必须消耗的量更少。
之前已用若干类药物证明了，药物的氘化作用可改善药代动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征。例如，DKIE用于减少氟烷的肝毒性，这可能是限制了活性物质如三氟乙酰氯的产生。但是，这种方法可能不适用于所有药物种类。例如，引入氘可导致代谢转换，代谢转换甚至可产生具有更快的从活化的I期酶(例如细胞色素P4503A4)的脱离速率(off-rate)的氧化中间体。代谢转换的概念主张：在化学反应(例如氧化)前，当被I期酶隔离时，异源物(xenogen)可短暂结合，且以多种构象重新结合。这种假设得到很多I期酶中的相对巨大尺寸的结合袋(binding pocket)和很多代谢反应的混杂性质的支持。代谢转换可能形成不同比例的已知代谢产物和全部新代谢产物。这种新的代谢特性可产生或多或少的毒性。对于任何药物种类而言，这些缺陷不是明显的且至今尚不能通过推理充分地预测。
氘化的噻吩衍生物
司他生坦是取代的噻吩系的内皮缩血管肽受体拮抗剂。司他生坦的碳-氢键含有天然存在的氢同位素分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(介于每1018个氕原子中约0.5和67个氚原子之间的范围内)。与具有天然存在水平的氘的化合物相比，增加的引入氘的水平可产生可检测的、能够影响此类内皮缩血管肽受体调节剂的药代动力学、药理学和/或毒理学特征的动力学同位素效应(KIE)。
司他生坦可能是在其亚甲二氧基部分的亚甲基(-O-CH2-O-部分上的CH2基团)处代谢。该代谢物可进一步生物转化成具有潜在地反应性的亲电代谢物。这些反应性代谢物可能引起司他生坦给药中观察到的肝毒性的原因。限制此类代谢物的产生可能会减少给药此类药物的危险性，并且甚至可以允许增加剂量和伴随地增加效力。还已知，司他生坦是多态性表达的CYP2C9的底物和抑制剂。这可部分地说明观察到的非线性的司他生坦剂量响应。可以使用各种氘化模式以a)减少或清除不期望的代谢物；b)增加药物的半衰期；c)减少达到期望效力所需的用药次数；d)减少达到期望效力所需的剂量的量；e)如果形成任何活性代谢物的话，则增加活性代谢物的形成；和/或f)减少在具体组织中有害代谢物的产生和/或生成用于多重用药的更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述多重用药是否是有意的。氘化方法具有延缓经多种氧化机制代谢以及减少患者间差异的强大潜力。
在一个实施方案中，本文公开了具有结构式I的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure G200880019520XD00171
其中：
R1选自氯化物和
Figure G200880019520XD00172
Z选自
Figure G200880019520XD00173
和
Figure G200880019520XD00174
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31独立地选自氢和氘；且
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个是氘。
在进一步的实施方案中，所述化合物基本上是单一对映体、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上是单一非对映体、或按重量计约90％或更多的单一非对映体和按重量计约10％或更少的任何其他非对映体的混合物。
在另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％的氘富集。
在某些实施方案中，R2是氢。在另一些其他的实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。在其他的实施方案中，R5是氢。在另一些其他的实施方案中，R6是氢。在又一些其他的实施方案中，R7是氢。在又一些其他的实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R9是氢。在其他的实施方案中，R10是氢。在另一些其他的实施方案中，R11是氢。在又一些其他的实施方案中，R12是氢。在另一些其他的实施方案中，R13是氢。在其他的实施方案中，R14是氢。在某些实施方案中，R15是氢。在其他的实施方案中，R16是氢。在另一些其他的实施方案中，R17是氢。在一些实施方案中，R18是氢。在其他的实施方案中，R19是氢。在另一些其他的实施方案中，R20是氢。在又一些其他的实施方案中，R21是氢。在又一些其他的实施方案中，R22是氢。在一些实施方案中，R23是氢。在其他的实施方案中，R24是氢。在另一些其他的实施方案中，R25是氢。在又一些其他的实施方案中，R26是氢。在另一些其他的实施方案中，R27是氢。在其他的实施方案中，R28是氢。在一些实施方案中，R29是氢。在一些实施方案中，R30是氢。在一些实施方案中，R31是氢。
在某些实施方案中，R2是氘。在另一些其他的实施方案中，R3是氘。在一些实施方案中，R4是氘。在其他的实施方案中，R5是氘。在另一些其他的实施方案中，R6是氘。在又一些其他的实施方案中，R7是氘。在又一些其他的实施方案中，R8是氘。在一些实施方案中，R9是氘。在其他的实施方案中，R10是氘。在另一些其他的实施方案中，R11是氘。在又一些其他的实施方案中，R12是氘。在另一些其他的实施方案中，R13是氘。在其他的实施方案中，R14是氘。在某些实施方案中，R15是氘。在其他的实施方案中，R16是氘。在另一些其他的实施方案中，R17是氘。在一些实施方案中，R18是氘。在其他的实施方案中，R19是氘。在另一些其他的实施方案中，R20是氘。在又一些其他的实施方案中，R21是氘。在又一些其他的实施方案中，R22是氘。在一些实施方案中，R23是氘。在其他的实施方案中，R24是氘。在另一些其他的实施方案中，R25是氘。在又一些其他的实施方案中，R26是氘。在另一些其他的实施方案中，R27是氘。在其他的实施方案中，R28是氘。在一些实施方案中，R29是氘。在一些实施方案中，R30是氘。在一些实施方案中，R31是氘。
在又一个实施方案中，R9和R10中的至少一个是氘。
在又一个实施方案中，R9和R10是氘。
在又一个实施方案中，R9和R10中的至少一个是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，R9和R10是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；且R9和R10中的至少一个是氘。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；且R9和R10是氘。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；且R9和R10是中的至少一个氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；且R9和R10是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00201
且R9和R10中的至少一个是氘。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00202
且R9和R10是氘。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00203
R9和R10中的至少一个是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，R1是R9和R10是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，Z是且R9和R10中的至少一个是氘。
在又一个实施方案中，Z是且R9和R10是氘。在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00207
且R9和R10中的至少一个是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00208
且R9和R10是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31是氢。
在又一个实施方案中，R5或R26是氘。
在又一个实施方案中，R5和R26是氘。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00211
R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00212
R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00213
R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00221
R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00223
R5和R26是氘；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，R5或R26是氢。
在又一个实施方案中，R5和R26是氢。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，R1是氯化物；R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00231
R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00232
R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00233
R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00234
R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00235
R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地是氘。
在又一个实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00241
R5和R26是氢；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30和R31独立地是氘。
在某些实施方案中，R1是氯化物。
在某些实施方案中，R1是
Figure G200880019520XD00242
在某些实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00243
在某些实施方案中，Z是
Figure G200880019520XD00244
在又一个实施方案中，本文公开的化合物选自：
Figure G200880019520XD00251
Figure G200880019520XD00261
Figure G200880019520XD00281
Figure G200880019520XD00291
Figure G200880019520XD00301
Figure G200880019520XD00311
Figure G200880019520XD00321
Figure G200880019520XD00331
Figure G200880019520XD00341
Figure G200880019520XD00351
Figure G200880019520XD00361
Figure G200880019520XD00371
Figure G200880019520XD00381
Figure G200880019520XD00391
Figure G200880019520XD00401
在又一个实施方案中，本文公开的化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
在另一个实施方案中，表示为D的位置中的至少一个独立地具有不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％的氘富集。
在进一步的实施方案中，所述化合物基本上是单一对映体、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上是单一非对映体、或按重量计约90％或更多的单一非对映体和按重量计约10％或更少的任何其他非对映体的混合物。
在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约60％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约1％或更少的所述化合物的(+)-对映体。
在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约60％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约1％或更少的所述化合物的(-)-对映体。
本文公开的氘化化合物还可含有其它元素的较不常见的同位素，包括但不限于碳的13C或14C；硫的33S、34S或36S；氮的15N和氧的17O或18O。
在某些实施方案中，不受任何理论的约束，假设本文公开的化合物中所有的C-D键被代谢并释放成D2O或DHO，那么本文公开的化合物可以将患者暴露于最高约0.000005％的D2O或最高约0.00001％的DHO。这一量是循环中D2O或DHO天然存在的背景水平(background level)的一小部分。在某些实施方案中，显示对动物造成毒性的D2O水平甚至大大高于由于本文公开的氘富集的化合物而产生的暴露的最高限值。因此，在某些实施方案中，本文公开的氘富集的化合物应该不因氘的使用而引起任何附加的毒性。
在一个实施方案中，本文公开的氘化化合物保持相应的非同位素富集的分子的有益方面，同时明显增加最大耐受剂量、减少毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量，并且因此减少非机理相关的毒性，和/或降低药物-药物相互作用的可能性。
同位素氢可通过以下技术被引入本文公开的化合物：使用氘化试剂的合成技术，其中引入速率是预先确定的；和/或通过交换技术，其中引入速率由平衡条件确定，并且可以根据反应条件高度可变。其中氚或氘通过已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接且明确地插入的合成技术可获得高氘或氘丰度，但是可受所需化学的限制。在另一方面，交换技术可获得较低的氚或氘引入，而且所述同位素经常被分布在分子上的很多部位。
本文公开的化合物可通过以下制备：本领域技术人员已知的方法及其常规改良，和/或与本文实施例部分描述的那些方法相似的以下方法及其常规改良，和/或见于以下文献中的方法及其常规改良：Wu等人，Journal ofMedicinal Chemistry 1997，40(11)，1682-1689，Wu等人，Synth.Commun.1999，29(20)，3509-3516和Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42(22)，4485-4499，以及其中引用的参考文献。本文公开的化合物还可按照以下以下任何一个路线所示及其常规改良来制备。
例如，本文公开的某些化合物可按照路线1所示来制备。
路线1
Figure G200880019520XD00431
在碱诸如氢化钠存在下，在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中，使5-氨基异噁唑2与噻吩-3-磺酰氯3反应以获得噻吩甲酯，然后，使噻吩甲酯与碱诸如氢氧化钠反应以获得噻吩羧酸4。在高温和惰性气氛诸如氮气下，在合适的溶剂诸如二甲基甲酰胺和二氯甲烷中，用碱诸如碳酸铯处理儿茶酚5，以获得苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)6，然后，使苯并间二氧杂环戊烯6在酸诸如盐酸存在下，并在催化剂诸如溴化四丁基铵存在下，在合适的溶剂诸如乙醚中与甲醛反应以获得氯甲基苯并间二氧杂环戊烯7。在碱诸如咪唑存在下，在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中，用偶联剂诸如1，1’-羰基二咪唑和N，O-二甲基羟胺处理化合物4以制备weinreb酰胺中间体，然后使该中间体在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中与由化合物5形成的格氏试剂反应以获得式I的噻吩8。
根据路线1中所示的合成方法，通过使用合适的氘化中间体，可合成地将氘引入到不同的位置。例如，为了在选自R2、R3和R4中的一个或多个位置处引入氘，可使用具有相应的氘取代的5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑。为了在选自R6和R7中的一个或多个位置处引入氘，可使用具有相应的氘取代的2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯。为了在选自R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R30和R31中的一个或多个位置处引入氘，可使用具有相应的氘取代的5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯。这些氘化中间体是可商购的，或可通过本领域技术人员已知的方法或按照与本文实施例部分中描述的那些方法相似的以下方法及其常规改良来制备。
式I的某些化合物可按照路线2所示来制备。
路线2
Figure G200880019520XD00451
在碱诸如氢化钠存在下，在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中，使氨基二甲基异噁唑8与噻吩-3-磺酰氯9反应以获得噻吩甲酯10。然后，在碱诸如N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中，使化合物10与N-保护基(PG)诸如溴甲基甲基醚反应以获得保护的甲酯噻吩中间体，然后该中间体在合适的溶剂诸如四氢呋喃中用碱诸如氢氧化钠处理以获得保护的噻吩羧酸11。在催化剂诸如吡啶存在下，在合适的溶剂诸如氯仿和四氢呋喃中，使化合物11与氯化剂诸如草酰氯反应以获得噻吩酰氯12。按照Wu，Synth.Commun.1999，29(20)，3509-3516中公开的方法将苯胺13转化为苯乙酮14，然后使苯乙酮14与化合物11在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中反应，以获得保护的噻吩中间体，然后使该中间体通过在高温下，在合适的溶剂诸如甲醇中，用酸诸如盐酸处理来脱保护，以获得式I的噻吩15。
根据路线2中所示的合成方法，通过使用合适的氘化中间体，可合成地将氘引入到不同的位置。例如，为了在选自R2、R3、R4、R27、R28和R29中的一个或多个位置处引入氘，可使用具有相应的氘取代的5-氨基-3，4-二甲基异噁唑。为了在选自R6和R7中的一个或多个位置处引入氘，可使用具有相应的氘取代的2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯。为了在选自R15、R16、R27、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25中的一个或多个位置处引入氘，可使用具有相应的氘取代的2-氨基-3，5-二甲基苯乙酮。这些氘化中间体是可商购的，或可通过本领域技术人员已知的方法或按照与本文实施例部分中描述的那些方法相似的以下方法及其常规改良来制备。
用于形成和除去合适的N-保护基的示例性条件可参见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，NY，1999。适当的N-保护基包括但不限于选自甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或叔丁基的保护基。此外，杂芳基磺酰胺-NH部分具有与羧酸相似的反应性，因此，用于保护羧酸的方法可应用于保护本文描述的磺酰胺类的氮NH。用于形成和除去适当的羧酸保护基的示例性条件可参见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley& Sons，New York，NY，1999。
应理解，本文公开的化合物可以包含一个或多个手性中心、手性轴和/或手性面，如“Stereochemistry of Carbon Compounds”，Eliel和Wilen，JohnWiley & Sons，NewYork，1994，第1119-1190页中所描述的。所述手性中心、手性轴和手性面可以是(R)或(S)构型，或可以是其混合物。
用于表征含有具有至少一个手性中心的化合物的组合物的另一种方法是通过所述组合物对偏振光束的影响。当平面偏振光束穿过手性化合物的溶液时，射出的光的偏振平面相对于原平面旋转。这种现象称为旋光性，且使偏振光的平面旋转的化合物被称为是旋光性的。化合物的一个对映体使偏振光束朝一个方向旋转，且另一个对映体使光束朝相反的方向旋转。使偏振光朝顺时针方向旋转的对映体是(+)对映体，而使偏振光朝逆时针方向旋转的对映体是(-)对映体。含有0％至100％的本文所公开化合物的(+)对映体和/或(-)对映体的组合物包含在本文所述的组合物的范围内。
当本文所公开的化合物包含烯基或亚烯基时，该化合物可以几何顺式/反式(或Z/E)异构体之一或其混合物存在。当结构异构体经由低能障可互变时，本文所公开的化合物可以单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可在例如含有亚氨基、酮基或肟基的本文所公开的化合物中采用质子互变异构的形式；或在含有芳族部分的化合物中采用所谓的价键互变异构。因此断定，单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。
本文所公开的化合物可以是对映体纯的，例如单一对映体或单一非对映体；或可以是立体异构体的混合物，例如对映体的混合物、外消旋混合物或非对映体混合物。像这样，本领域技术人员会认识到，对于在体内经受差向异构化的化合物来说，化合物以(R)形式的给药与所述化合物以(S)形式的给药是等同的。用于制备/分离单一对映体的常规技术包括从适合的光学纯前体手性合成，或者使用例如手性色谱法、重结晶法、拆分法、形成非对映体盐、或衍生成非对映体加合物随后分离，来拆分外消旋化合物。
当本文所公开的化合物包含酸性或碱性部分时，它还可以作为药学上可接受的盐公开(参见Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use，”Stah和Wermuth编；Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。
用于制备药学上可接受的盐的适合酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
用于制备药学上可接受的盐的适合碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯、仲、叔和季脂族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇。
本文所公开的化合物还可以被设计为前药，所述前药是本文所公开的化合物的官能衍生物，并且在体内易于转化成母体化合物。前药经常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体化合物更易于给药。例如，它们经由口服给药可能是生物可利用的，而母体化合物不是生物可利用的。前药比起母体化合物，在药物组合物中还可具有增加的溶解度。前药可通过各种机理(包括酶法和代谢水解)转化成母体药物。参见Harper，Progress inDrug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人，“Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs”Roche编，APHAAcad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application”，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design ofProdrugs”，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，“Transport Processes in Pharmaceutical Systems”，Amidon等人编，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.DrugDelivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，ControlledDrug Delivery 1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.DrugDelivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug DeliveryRev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。
药物组合物
本文公开了药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合的、在药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的作为活性成分的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单一非对映体、或非对映体的混合物。
本文公开了调释(modified release)剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及本文所述的一种或多种控制释放赋形剂或载体，其中所述化合物包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单一非对映体、或非对映体的混合物。合适的调释剂型运载体包括但不限于亲水性或疏水性基质装置、水溶性分离层包衣、肠溶包衣、渗透装置、多微粒装置及其组合。所述药物组合物还可包含非控制释放赋形剂或载体。
本文进一步公开了肠溶衣剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及用于肠溶衣剂型中的一种或多种控制释放赋形剂或载体，其中所述化合物包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单一非对映体、或非对映体的混合物。所述药物组合物还可以包含非控制释放赋形剂或载体。
本文进一步公开了泡腾剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及用于肠溶衣剂型中的一种或多种控制释放赋形剂或载体，其中所述化合物包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单一非对映体、或非对映体的混合物。所述药物组合物还可以包括非控制释放赋形剂或载体。
另外公开了具有即时释放组分和至少一种延迟释放组分且能够以至少两个时间相隔为0.1小时至24小时的连续脉冲的形式间断释放所述化合物的剂型的药物组合物。所述药物组合物包含：本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及一种或多种控制释放和非控制释放赋形剂或载体，其中所述化合物包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单一非对映体、或非对映体的混合物，所述赋形剂或载体如适于可破裂的半透膜和适于作为可溶胀物质的那些赋形剂或载体。
本文还公开了用于口服给药于个体的剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述化合物包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单一非对映体、或非对映体的混合物；它们包封在含有用碱部分中和的耐胃液聚合物层状材料且具有阳离子交换能力的中间活性层、和耐胃液外层内。
本文公开了作为用于口服给药的薄膜包衣的片剂的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约800mg、约2至约400mg、约1mg、约5mg、约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约500mg、约1000mg的本文公开的一种或多种化合物。所述药物组合物进一步包含微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、磷酸氢二钠、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸二氢钠、硬脂酸、锐钛型二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红和药用滑石。
本文所公开的药物组合物可以单位剂量形式和多重剂量形式公开。本文所用的单位剂量形式是指适于对人类和动物个体给药且如本领域已知的单独包装的物理上分离的单位。每个单位剂量都包含与所需药物载体或赋形剂组合的足以产生期望的疗效的预定量的活性成分。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以其部分或倍数给药。多重剂量形式是包装在单一容器中以隔离(segregate)的单位剂量形式给药的多个相同的单位剂量形式。多重剂量形式的实例包括管形瓶、片剂或胶囊的瓶、或者品脱或加仑的瓶。
本文所公开的化合物可单独或与一种或多种本文所公开的其他化合物、一种或多种其他活性成分联合给药。包含本文所公开的化合物的药物组合物可以配制成用于口服、胃肠外和局部给药的各种剂型配制。所述药物组合物还可被配制成调释剂型，包括延迟释放、延长释放、延时释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃滞留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，见上；Modified-Release Drug Deliver Technology，Rathbone等人编，Drugs and thePharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；Vol.126)。
本文所公开的药物组合物可单次或以时间间隔多次给药。应理解，精确的剂量和治疗的持续时间可以随着所治疗的患者的年龄、重量和病状而变化，且可根据经验使用已知的测试方法或者通过体内或体外试验或诊断数据的外推法来确定。进一步应理解，至于任何具体个体，应该根据个体需要以及管理或监督制剂给药的人的职业判断，随时间调整特定的剂量方案。
在患者的病状没有改善的情况下，根据医生的判断，所述化合物的给药可以是长期的(即，在延长的时间段内，包括贯穿患者寿命的持续时间)给药，以便改善、或者在其他方面控制或限制患者的疾病、病症或疾患的症状。
在患者的状态确实得到改善的情况下，根据医生的判断，化合物的给药可以是连续的或暂时中止一段时间(即“休药期”)。
一旦患者的病状有所改善，则如需要，给药维持剂量。随后，作为症状的函数的给药剂量或给药频率或两者可减少至维持改善的疾病、病症或病状的水平。但是，患者可以根据任何症状的复发以要求长期的间歇治疗。
A.口服给药
本文所公开的药物组合物可以配制成用于口服给药的固体、半固体或液体剂型。本文所用的口服给药也包括含服、舌和舌下给药。适合的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、糖锭(troch)、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂、小丸剂(pellet)、药用口香糖、颗粒剂、整装散剂(bulkpowder)、泡腾或非泡腾散剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、薄膜(wafer)、喷洒剂(sprinkle)、酏剂和糖浆剂。除活性成分之外，所述药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂(dye-migration inhibitor)、甜味剂和调味剂。
粘合剂或造粒剂(granulator)使片剂具有粘着性以确保片剂压缩后保持完整。适合的粘合剂或造粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、藻酸、藻酸盐、角叉菜提取物、Panwar胶、印度树胶、依莎贝果(isabgol)壳的胶浆(mucilage)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。适合的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。所述粘合剂或填充剂按重量计可以本文所公开的药物组合物的约50％至约99％存在。
适合的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。当以足够量存在时，某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇可赋予某些压缩片允许通过咀嚼在口中崩解的性质。这种压缩片可用作咀嚼片。
适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品(wood products)；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘渣(citrus pulp)；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；藻胶；及其混合物。在本文所公开的药物组合物中崩解剂的量随制剂的类型而变化，且对本领域普通技术人员是容易辨别的。本文所公开的药物组合物可包含按重量计约0.5％至约15％或约1％至约5％的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如山萮酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，如
Figure G200880019520XD00531
200(W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)和CAB-O-
Figure G200880019520XD00532
(Boston的Cabot Co.，MA)；及其混合物。本文所公开的药物组合物可包含按重量计约0.1％至约5％的润滑剂。适合的助流剂包括胶体二氧化硅、CAB-O-
Figure G200880019520XD00533
(Boston的Cabot Co.，MA)和不含石棉的滑石。着色剂包括任何经批准的、经检验的水溶性FD&C染料、和悬浮在水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料、和色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水化氧化物的组合，从而形成染料的不溶形式。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料、和产生愉快的味觉的化合物如薄荷油和水杨酸甲酯的人造掺合物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(
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20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80(
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80)和三乙醇胺油酸酯。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠(sodiumcarbomethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。用于乳剂的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解，很多载体和赋形剂可具有几种功能，甚至在同一种制剂中。
本文所公开的药物组合物可以被配制成压缩片、模印片(tablettriturate)、咀嚼锭剂、快速溶解片、多重压缩片或肠溶包衣片、糖衣或薄膜衣片。肠溶包衣片是用耐胃酸作用但在肠内溶解或崩解因而保护活性成分避免胃的酸性环境的物质包衣的压缩片。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是被糖衣包围的压缩片，所述糖衣对包裹令人不愉快的味道或气味以及保护片剂以免氧化是有益的。薄膜衣片是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片。薄膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣产生像糖衣一样的一般特性。多重压缩片是通过超过一次压缩循环而制备的压缩片，包括多层片和压制包衣片或干包衣片(dry-coated tablet)。
片剂剂型可由以粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与一种或多种本文所描述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。调味剂和甜味剂特别用于咀嚼片和锭剂的配制。
本文所公开的药物组合物可以被配制成可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备的软胶囊或硬胶囊。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，其中一个部分在另一个上滑行，因而完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳如明胶壳，所述壳通过添加甘油、山梨醇或类似多元醇而增塑。这种软明胶壳可包含防止微生物生长的防腐剂。适合的防腐剂是如本文所述的那些，包括尼泊金甲酯与尼泊金丙酯和山梨酸。本文所公开的液体、半固体和固体剂型可包封在胶囊中。适合的液体剂型和半固体剂型包括在碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这种溶液的胶囊可如在美国专利4,328,245、4,409,239和4,410,545中所述而制备。如本领域技术人员已知，还可对胶囊进行包衣以便调整或维持活性成分的溶出度。
本文所公开的药物组合物可以被配制成液体剂型和半固体剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小液滴(globule)的形式分散在整个另一种液体中，它可以是水包油型或油包水型。乳剂可包含药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包含药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可包含药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”表示具有1至6个碳原子的烷基)，例如乙醛二乙缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的增甜的含水醇溶液。糖浆剂是糖如蔗糖的浓缩含水溶液，并且还可包含防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可用足够量的药学上可接受的液态载体如水稀释以方便测量用于给药。
其他有用的液体剂型和半固体剂型包括但不限于包含如下成分的那些：本文所公开的活性成分，和二羟基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐。
用于口服给药的本文所公开的药物组合物还可以被配制成脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式。胶束剂型可如在美国专利6,350,458中所述而制备。
本文所公开的药物组合物可以被配制成非泡腾或泡腾的颗粒和散剂，以重建成液体剂型。用于非泡腾颗粒或散剂的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或散剂的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可用于所有的上述剂型。
本文所公开的药物组合物可被配制成速释或调释剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。
本文所公开的药物组合物可与其他不会削弱期望的治疗作用的活性成分或补充期望的作用的物质(如替加色罗(drotrecogin)-α和氢化可的松)共同配制。
B.胃肠外给药
本文所公开的药物组合物可经由注射、输注或植入进行胃肠外给药，用于局部或全身给药。本文所用的胃肠外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本文所公开的药物组合物可被配制成任何适于胃肠外给药的剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统、和适于在注射之前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。这种剂型可根据药学领域技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，见上)。
用于胃肠外给药的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性运载体、水可混溶的运载体、非水性运载体、抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂(lyoprotectant)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。非水性运载体包括但不限于植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油的中链甘油三酯、和棕榈种子油。水可混溶的运载体包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、和山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的助悬剂和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚-7-β-环糊精(
Figure G200880019520XD00571
，CyDex，Lenexa，KS)。
本文所公开的药物组合物可配制用于单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂在安瓿、管形瓶或注射器中包装。所述多剂量胃肠外制剂必须包含抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。所有胃肠外制剂必须是无菌的，这是本领域已知并付之实施的。
在一个实施方案中，所述药物组合物被配制成即用型(ready-to-use)无菌溶液。在另一个实施方案中，所述药物组合物被配制成使用之前用运载体重建的无菌的干燥可溶性产品，所述产品包括冻干粉剂和皮下注射片(hypodermic tablet)。在又一个实施方案中，所述药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一个实施方案中，所述药物组合物被配制成使用之前用运载体重建的无菌的干燥不可溶性产品。在又一个实施方案中，所述药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
本文所公开的药物组合物可被配制成速释或调释剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。
所述药物组合物可被配制成用于以植入式贮库(implanted depot)给药的悬浮液、固体、半固体或触变性液体。在一个实施方案中，本文所公开的药物组合物在固体内部基质(inner matrix)中分散，所述基质被在体液中不溶但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外层高分子膜所包围。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷-碳酸酯共聚物(silicone carbonate copolymer)、亲水性聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚醋酸乙烯酯。
适合的外部高分子膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与醋酸乙烯酯、亚乙烯基二氯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本文所公开的药物组合物可局部给药至皮肤、孔口(orifice)或粘膜。本文所用的局部给药包括皮肤(内)、结膜(conjuctival)、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸和直肠给药。
本文所公开的药物组合物可被配制成适用于引起局部或全身效应的局部给药的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片。本文所公开的药物组合物的局部制剂还可包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
适于在本文所公开的局部制剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、水可混溶的运载体、非水性运载体、抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
所述药物组合物还可通过电穿孔术、离子透入法、超声透入疗法、超声促渗、和显微针注射或无针注射而局部给药，如POWDERJECTTM(ChironCorp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)。
本文所公开的药物组合物可被配制成软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式。适合的软膏运载体包括油质或烃运载体，包括如猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化的运载体或吸收运载体，如亲水矿脂、硫酸羟基甘油三硬脂酸酯和无水羊毛脂；除水运载体，如亲水性软膏；水溶性软膏运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂(油包水(W/O)型乳剂或水包油(O/W)型乳剂)运载体，包括十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，见上)。这些运载体具有软化作用，但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。
适合的乳膏基质可以是水包油型或油包水型。乳膏运载体可以是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常由凡士林和脂肪醇如十六醇或硬脂醇组成。水相的体积通常(尽管不是必然地)超过油相，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。
凝胶剂是半固体、悬浮液型系统。单相凝胶包含基本上均匀分布在整个液态载体中的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚烯烃、
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亲水性聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀凝胶，可加入分散剂如醇或甘油，或者胶凝剂可通过研磨法、机械混合和/或搅拌来分散。
本文所公开的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、探条(bougie)、糊药(poultice)或泥敷剂(cataplasm)、糊剂、散剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、填塞剂(tampon)、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式进行直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可使用如在上述Remington：The Science and Practice of Pharmacy中所述的常规方法来制备。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入机体的孔中的固体，它们在常温下为固态，在体温下熔化或软化以使活性成分在孔内释放。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体包括基质或运载体如硬化剂，当与本文所公开的药物组合物一起配制时，所述基质或运载体产生接近体温的熔点；和本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的运载体包括但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡、和脂肪酸的单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物、水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种运载体的组合。直肠和阴道栓剂可通过压缩法或模压法(molding)来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g至约3g。
本文所公开的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、成胶溶液、用于溶液的散剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和埋植剂的形式经眼给药。
本文所公开的药物组合物可经鼻内或通过吸入给药至呼吸道。药物组合物可被配制成气雾剂或溶液的形式，通过单独或与适合的抛射剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷组合，使用增压容器、泵、喷雾器、雾化器如使用电流体动力学产生细雾的雾化器、或喷洒器(nebulizer)来递送。所述药物组合物还可被配制成干粉和滴鼻剂，所述干粉可单独或与惰性载体如乳糖或磷脂类组合用于吹入。对于鼻内使用，所述散剂可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
在增压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液或悬浮液可被配制成包含乙醇、含水乙醇、或者适合的用于本文所公开的活性成分的分散、增溶或延长释放的替代剂、抛射剂作为溶剂；和/或表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文所公开的药物组合物可微粒化成适于经吸入递送的大小，如约50微米或更小，或约10微米或更小。这种大小的微粒可使用本领域技术人员已知的粉碎方法来制备，如螺旋气流研磨(spiral jet milling)、流化床气流研磨(fluid bed jet milling)、形成纳米微粒的超临界流体处理技术、高压匀质法或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的囊、泡(blister)和药筒(cartridge)可被配制成包含：本文所公开的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，如乳糖或淀粉；和性能调节剂(performance modifier)，如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式。其他适合的赋形剂或载体包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文所公开的药物组合物还可包含适合的香料如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂如糖精或糖精钠。
用于局部给药的本文所公开的药物组合物可被配制成速释或调释，包括延迟释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
D.调释
本文所公开的药物组合物可被配制成调释剂型。本文所用的术语“调释”是指当经相同途径给药时，其中活性成分释放的速率或位置不同于速释剂型的释放速率或位置的剂型。调释剂型包括延迟释放、延长释放、延时释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃滞留剂型。调释剂型的药物组合物可使用各种本领域技术人员已知的调释装置和方法来制备，包括但不限于基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多颗粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率还可通过改变活性成分的颗粒大小和多晶现象来调节。
调释的实例包括但不限于在下列美国专利中所描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。
1.基质控制释放装置
调释剂型的本文所公开的药物组合物可使用本领域技术人员已知的基质控制释放装置来制备(参见Takada等，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery”，第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。
在一个实施方案中，调释剂型的本文所公开的药物组合物使用溶蚀性基质装置来配制，所述溶蚀性基质装置是可水溶胀的、可溶蚀或可溶的聚合物，包括合成聚合物、天然存在的聚合物和衍生物如多糖和蛋白质。
用于形成可溶蚀性基质的材料包括但不限于甲壳质、壳聚糖、葡聚糖和芽霉菌糖(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶(locust beangum)、西黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；、藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
Figure G200880019520XD00621
Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
在进一步的实施方案中，所述药物组合物用非溶蚀性基质装置配制。活性成分在惰性基质中溶解或分散，并且一旦给药，则它主要经由扩散通过惰性基质而释放。适于用作非溶蚀性基质装置的材料包括但不限于，不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、与醋酸乙烯酯、亚乙烯基二氯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷-碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和交联部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控制释放系统中，例如可通过所用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体来控制期望的释放动力学。
调释剂型的本文所公开的药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法来制备，所述方法包括直接压片法、干法或湿法造粒后压片法、熔融造粒(melt-granulation)后压片法。
2.渗透控制释放装置
调释剂型的本文所公开的药物组合物可使用渗透控制释放装置来制备，所述渗透控制释放装置包括单室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出芯系统(extruding core system)(ECS)。通常而言，这种装置具有至少两个组件：(a)包含活性成分的芯和(b)包封芯的具有至少一个释药孔(delivery port)的半渗透膜。半渗透膜控制水从使用的含水环境中流入芯以便通过经释药孔挤出而引起药物释放。
除活性成分之外，渗透装置的芯任选包括渗透剂，其产生将水从使用环境中输送至该装置的芯的推动力。一类渗透剂是水可溶胀亲水性聚合物，它也称为“渗透聚合物(osmopolymer)”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性烯类聚合物和丙烯酸酯类聚合物、多糖如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波菲、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是酶原，它能吸取水以实现跨过周围包衣的屏障的渗透压梯度。适合的酶原包括但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。
可使用不同溶出速率的渗透剂以影响活性成分在开始时如何快速地从剂型中递送。例如，无定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于在刚开始的几个小时内提供更快速的递送以迅速产生期望的疗效，并且逐渐和持续地释放剩余的量以便在延长的时段内维持期望水平的治疗或预防效果。在这种情况下，活性成分以这种速率释放以替代被代谢和排泄的活性成分的量。
芯还可包含多种其他本文所述的赋形剂和载体，以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸脂、乙烯树脂、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理上相关的pH时是水可渗透的和水不溶性的，或者通过化学改变(如交联)易于变成水不溶性的。用于形成包衣的适合聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和强化的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、乙基氨基甲酸CA(CA ethyl carbamate)、CAP、甲基氨基甲酸CA、琥珀酸CA、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、二甲氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、对甲苯磺酸CA、醋酸琼脂(agar acetate)、三醋酸直链淀粉、醋酸β葡聚糖、三醋酸β葡聚糖、乙醛二甲基醋酸酯(acetaldehyde dimethyl acetate)、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和聚(丙烯)酸酯与聚(甲基丙烯)酸和聚(甲基丙烯)酸酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚卤代乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜还可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上用气体填充并且不被水性介质所润湿，但是对水蒸气是可渗透的，这些如在美国专利5,798,119中所公开。这种疏水的但水蒸气可渗透的膜通常由疏水聚合物组成，所述疏水聚合物如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚卤代乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的释药孔可在包衣后通过机械或激光钻孔形成。释药孔还可通过水溶性材料塞(plug)的溶蚀，或者通过在芯中的压痕(indentation)上的膜的最薄部分的破裂而原位形成。此外，释药孔可在包衣过程中形成，如美国专利5,612,059和5,698,220中所公开的非对称膜包衣类型的情况。
所释放的活性成分的总量及释放速率可基本上由半透膜的厚度和孔隙率、芯的组成以及释药孔的数目、大小和位置来调节。
渗透控制释放剂型的药物组合物还可包含如本文所述的附加的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。
渗透控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，见上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等，Drug Developmentand Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等，J.Controlled Release2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，本文所公开的药物组合物配制成AMT控制释放剂型，其包含将含有活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体的芯包衣的非对称渗透膜。参见，美国专利5,612,059和WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压片法、干法造粒法、湿法造粒法和浸渍包衣(dip-coating)法。
在某些实施方案中，本文所公开的药物组合物配制成ESC控制释放剂型，其包含将含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体的芯包衣的渗透膜。
3.多颗粒控制释放装置
调释剂型的本文所公开的药物组合物可制备成多颗粒控制释放装置，所述控制释放装置包含直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm、或约100μm至约1mm的大量微粒、颗粒或小丸。这种多颗粒可通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括湿法造粒和干法造粒法、挤出/滚圆法、碾压法(roller-compaction)、熔融-冷凝法(melt-congealing)和通过喷雾包衣种子芯(spray-coating seed core)。参见，例如Multiparticulate OralDrug Delivery；Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical PelletizationTechnology；Marcel Dekker：1989。
本文所述的其他赋形剂或载体可与所述药物组合物混合，以辅助加工和形成所述多颗粒。所得的微粒本身可构成所述多颗粒装置，或者可用各种成膜材料如肠溶聚合物、水可溶胀性聚合物和水溶性聚合物来包衣。所述多颗粒可进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本文所公开的药物组合物还可被配制成靶向待治疗的个体机体的特定组织、受体或其他区域，包括基于脂质体、重新包封的红细胞和抗体的递送系统。实例包括但不限于美国专利6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
使用方法
公开了用于治疗、预防或改善内皮缩血管肽介导的病症的一种或多种症状的方法，其包括向患有或怀疑患有此类病症的个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
内皮缩血管肽介导的病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症。内皮缩血管肽介导的病症还包括由用升高内皮缩血管肽水平的药剂诸如促红细胞生成素和免疫抑制剂的治疗而引起的疾患。
还公开了治疗、预防或改善与一种或多种内皮缩血管肽受体(包括ETA和ETB)相关的病症的一种或多种症状的方法，其通过向患有或怀疑患有此类病症的个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药来进行。
进一步公开了治疗、预防或改善响应一种或多种内皮缩血管肽受体(包括ETA和ETB)的调节的病症的一种或多种症状的方法，其包括向患有或怀疑患有此类病症的个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
此外，本文公开了调节一种或多种内皮缩血管肽受体(包括ETA和ETB)的活性的方法，其包括使所述受体与一种或多种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药接触。在一个实施方案中，所述受体由细胞表达。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以在所述疾病的治疗期间，与相应的非同位素富集的化合物相比，实现减少的所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异。
在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以与相应的非同位素富集的化合物相比，实现增加的每剂量单位所述化合物的平均血浆水平或减少的每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。
在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物的平均血浆水平增加了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。
在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物的代谢物的平均血浆水平减少了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。
本文公开的化合物或其代谢物的血浆水平使用由Li等人(RapidCommunications in Mass Spectrometry 2005，19，1943-1950)描述的方法测量。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以在所述疾病的治疗期间，与相应的非同位素富集的化合物相比，实现减少的所述个体的至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制，和/或减少的被所述个体的至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同工型代谢。
哺乳动物个体的细胞色素P450同工型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。
哺乳动物个体的单胺氧化酶同工型的实例包括但不限于MAOA和MAOB。
在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物对细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制减少大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。
细胞色素P450同工型的抑制通过Ko等人(British Journal of ClinicalPharmacology，2000，49，343-351)的方法测量。MAOA同工型的抑制通过Weyler等人(J.Biol Chem.1985，260，13199-13207)的方法测量。MAOB同工型的抑制通过Uebelhack等人(Pharmacopsychiatry，1998，31，187-192)的方法测量。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以在所述病症的治疗期间，与相应的非同位素富集的化合物相比，实现减少的被所述个体的至少一种多态性表达的细胞色素P450同工型代谢。
在哺乳动物个体中，多态性表达的细胞色素P450同工型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物被至少一种多态性表达的细胞色素P450同工型细胞色素P450同工型代谢减少大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。
细胞色素P450同工型的代谢活性通过实施例9描述的方法测量。单胺氧化酶同工型的代谢活性通过实施例10、11和12描述的方法测量。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述疾病包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其前药；以与相应的非同位素富集的化合物相比，实现至少一种统计学上显著性改善的病症控制和/或病症根除终点。
统计学上显著性改善的病症控制和/或病症根除终点的实例包括但不限于统计学上显著性的平均血压的降低、平均舒张压的降低、平均收缩压的降低、肺动脉压的降低、存活率的增加和关于肝毒性的治疗指数的增加。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以与相应的非同位素富集的化合物相比，实现临床效应的改善。临床效应的改善的实例包括但不限于临床受益的维持、统计学上显著性的平均血压的降低、平均舒张压的降低、平均收缩压的降低、肺动脉压的降低、存活率的增加和关于肝毒性的治疗指数的增加。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以与相应的非同位素富集的化合物相比，实现作为主要临床受益的异常心脏参数再现的预防，所述临床受益包括缺少统计学上显著性的平均血压、平均舒张压、平均收缩压和肺动脉压的异常、维持存活率的增加和/或保持无肝毒性。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有以下病症的个体(包括人类)或在易患所述病症的个体中预防所述病症的方法，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症；所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以允许治疗(但不限于)高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩和/或可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症，同时与相应的非同位素富集的化合物相比，减少或消除任何诊断性肝胆功能终点的有害变化。
诊断性肝胆功能终点的实例包括但不限于丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”或“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝超声检查、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血蛋白。将肝胆终点与“Diagnostic and Laboratory Test Reference”，第4版，Mosby，1999中给出的规定的正常水平对比。这些测定由认可的实验室根据标准方案进行。
根据所治疗的病症和个体的病状，本文公开的化合物可以通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)给药途径来给药，并且可以单独或与与适于每种给药途径的药学上可接受的载体、辅剂和运载体一起配制成合适的剂量单位。
所述剂量可以是每天以合适的间隔给药的一个、二个、三个、四个、五个、六个或更多个的亚剂量的形式。所述剂量或亚剂量可以剂量单位的形式给药，每剂量单位含有0.1至500毫克、0.1至200毫克或0.5至100毫克的活性成分，并且如果患者的病状需要，作为替代所述剂量可以作为连续输注进行给药。
在某些实施方案中，合适的剂量水平是约0.001至约100mg/kg患者体重/天(mg/kg/天)、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天或约0.05至约10mg/kg/天，可以单剂量或多剂量给药。合适的剂量水平可以是约0.01至25mg/kg/天、约0.05至10mg/kg/天或约0.1至5mg/kg/天。在此范围内，所述剂量可以是0.005至0.05mg/kg/天、0.05至0.5mg/kg/天或0.5至5.0mg/kg/天。
联合治疗
本文公开的化合物还可与用于治疗、预防或改善本文公开的化合物对其有用的病症的一种或多种症状的其他药剂联合或联用，所述病症包括但不限于高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制剂介导的肾血管收缩、可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂减轻、缓解或预防的任何病症和/或由用升高内皮缩血管肽水平的药剂诸如促红细胞生成素和免疫抑制剂的治疗引起的病症。
所述其他药剂或药物可以因此通过普遍使用的途径和以普遍使用的量与本文公开的胺盐同时地或顺序地给药。当本文公开的化合物和一种或多种其他药物同时使用时，可以应用除了本文公开的化合物以外还含有所述其他药物的药物组合物，但不是必须的。因此，本文公开的药物组合物包括除本文公开的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与已知调节一种或多种内皮缩血管肽受体(包括ETA和ETB)的活性的一种或多种其他化合物联合。其他内皮缩血管肽拮抗剂的非限制性实例是美国专利6,852,745；6,686,382；6,683,103；6,432,994；6,248,767；5,962,490；5,783,705；5,594,021；5,591,761；5,571821；和5,514,691中描述的那些。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种内皮缩血管肽拮抗剂联合，所述内皮缩血管肽拮抗剂包括但不限于波生坦、环(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp)(BE-18257B)；与BE-18257B相关的环五肽，诸如环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)(美国专利5,114,918；和EP A10436189)；和其他肽和非肽的ETA拮抗剂，其已经在例如美国专利6,953,780；6,946,481；6,686,382；6,683,103；6,852,745；6,835,741；6,673,824；6,670,367；6,670,362；6,432,994；6,248,767；5,962,490；5,783,705；5,594,021；5,591,761；5,571821；5,514,691；5,352,800；5,352,659；5,334,598；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195；和5,082,838中被鉴定。
这些已知的内皮缩血管肽拮抗剂还包括其他环五肽、酰基三肽、六肽类似物、蒽醌衍生物、茚满羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺类、苯磺酰胺类和萘磺酰胺类(加拿大专利申请2,067,288和2,071,193；EPA10569193；EPA10558258；EP A10436189；美国专利5,612,359；5,594,021；5,591,761；5,571,821；5,514,696；5,514,691；5,464,853；5,378,715；5,270,313；5,208,243；WO 96/31492；WO 97/27979；WO 93/08799；Nakajima等人，J.Antibiot.1991，44，1348-1356；Miyata等人，J.Antibiot.1992，45，74-8；Ishikawa等人，J.Med.Chem.1992，35，2139-2142；Cody等人，Med.Chem.Res.1993，3，154-162；Miyata等人，J.Antibiot.1992，45，1041-1046；Miyata等人，J.Antibiot.1992，45，1029-1040；Fujimoto等人，FEBS Lett.1992，305，41-44；EPA1 0496452；Clozel等人，Nature 1993，365，759-761；Nishikibe等人，Life Sci.1993，52，717-724；和Benigni等人，Kidney Int.1993，44，440-444)。
其他已知的内皮缩血管肽拮抗剂包括描述于以下的那些：DE 4341663；EP 743307；EP 733626；EP 713875；EP 682016；EP 658548；EP 633259；EP 628569；EP 617001；EP 601386；EP 555537；EP 552417；EP 526708；EP 510526；EP 496452；EP 436189；GB 2295616；GB 2277446；GB 2276383；GB 2275926；GB 2266890；JP 8059635；JP 7330622；JP 7316188；JP 7258098；JP 7133254；JP 6256261；JP 6122625；美国专利6,080,774；5,780,473；5,543,521；5,965,732；5,571,821；5,559,105；5,541,186；5,482,960；5,420,123；5,389,620；5,292,740；WO 96/33190；WO 96/33170；WO 96/31492；WO96/30358；WO 96/23773；WO 96/22978；WO 96/20177；WO 96/19459；WO 96/19455；WO 96/15109；WO 96/12706；WO 96/11927；WO 96/11914；WO 96/09818；WO 96/08487；WO 96/08483；WO 96/08486；WO 96/07653；WO 96/06095；WO 96/04905；WO 95/35107；WO 95/33752；WO 95/33748；WO 95/26957；WO 95/26716；WO 95/26360；WO 95/15963；WO 95/15944；WO 95/13262；WO 95/12611；WO 95/05376；WO 95/08989；WO 95/08550；WO 95/05374；WO 95/05372；WO 95/04534；WO 95/04530；WO 95/03295；WO 95/03044；WO 94/25013；WO 94/24084；WO 94/21590；WO 94/21259；WO 94/14434；WO 94/03483；WO 94/02474；WO 93/25580；WO 93/23404；WO 93/21219；和WO 93/08799。
这些已知的内皮缩血管肽拮抗剂还包括BQ-123(Ihara等人，LifeSciences 1992，50，247-255)；PD 156707(Reynolds等人，J.Pharm.Exper.Ther.1995，273，1410-1417)；L-754,142(Williams等人，J.Pharm.Exper.Ther.1995，275，1518-1526)；SB 209670(Ohlstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，8052-8056)；SB 217242(Ohlstein等人，J.Pharm.Exper.Ther.1996，276，609-615)；A-127722(Opgenorth等人，J.Pharm.Exper.Ther.1996，276，473-481)；TAK-044(Masuda等人，J.Pharm.Exper.Ther.1996，279，675-685(1996)。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与用于治疗充血性心力衰竭的其他化合物联合，所述其他化合物包括但不限于髓袢利尿剂，诸如布美他尼、呋塞米和托拉塞米；噻嗪类利尿剂，诸如氯噻酮、氢氯噻嗪(HCTZ)、阿米洛利和螺内酯；长效硝酸酯，诸如三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和吗多明、硝酸戊四醇酯；β-阻断剂，诸如阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、特他洛尔、波吲洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、氯拉洛尔、普拉洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、依泮洛尔、s-阿替洛尔、奈必洛尔、他林洛尔、拉贝洛尔和卡维地洛；钙通道阻断剂，诸如氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、乐卡地平、西尼地平、贝尼地平、咪拉地尔、维拉帕米、戈洛帕米、地尔硫
Figure G200880019520XD00761
芬地林、苄普地尔、利多氟嗪和哌克昔林；肾素抑制剂，诸如阿利吉仑、瑞米吉仑；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，诸如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利；血管紧张素受体阻断剂(ARB)，诸如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦；和醛固酮拮抗剂，诸如螺内酯和依普利酮。
本文公开的化合物还可以与其他类化合物联合给药，所述其他类化合物包括但不限于内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制剂，例如磷酰二肽；血栓烷受体拮抗剂，例如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，例如水蛭素；生长因子抑制剂，例如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，例如GPIIb/IIIa阻断剂(例如阿昔单抗(abdximab)、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血剂，例如华法林；低分子肝素，例如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，例如奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat)；HMG CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又称伊伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)或nisbastatin)和ZD-4522(又称瑞舒伐他汀或atavastatin或visastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂，例如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，例如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，例如苯磺酸氨氯地平；钾通道激活剂；α肾上腺素能剂；β肾上腺素能剂，例如卡维地洛和美托洛尔；抗心律失常剂；利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依地尼酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米(furosenilde)、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯；血栓溶解剂，例如组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗糖尿病剂，例如双胍类(如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、磺酰脲类(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPARγ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌剂；aP2抑制剂；非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林和布洛芬；磷酸二酯酶抑制剂，例如PDEIII抑制剂(例如西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如西地那非、他达那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎剂；抗增殖剂，例如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司，Prograf)、吗替麦考酚酯；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒剂(例如烷化剂，如氮芥、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类、氮丙啶类和三氮烯类)；抗代谢剂，例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素，例如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，例如L-门冬酰胺酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂；激素剂，例如糖皮质激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和促黄体激素释放素拮抗剂和醋酸奥曲肽；微管破坏剂，例如海鞘素；微管稳定剂，例如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素(epothilone)A-F；植物来源的产物，例如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷类；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；和环孢菌素；类固醇，例如泼尼松和地塞米松；细胞毒类药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普；抗TNF抗体或可溶性TNF受体，例如依那西普、雷帕霉素和来氟米特(leflunimide)；和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布和罗非昔布；和各种药剂，例如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、金化合物、铂配位络合物例如顺铂、沙铂和卡铂。
这些其他的治疗剂可以例如在Physicians’Desk Reference(PDR)中所示的或由本领域普通技术人员另外确定的量使用。
试剂盒/制品
为了在本文所述的治疗应用中使用，本文也描述试剂盒和制品。这种试剂盒可包含载体、包装(package)或容器(container)，它们可被分隔以容纳一个或多个容器如管形瓶、管及类似容器，每个所述容器包含一种用于本文所述方法的单独的成分。适合的容器包括例如瓶、管形瓶、注射器和试管。该容器可由多种材料如玻璃或塑料形成。
例如，该容器可包含任选在组合物中或与另一种本文所公开的药剂组合的一种或多种本文所述的化合物。该容器任选具有无菌入口(例如该容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞的管形瓶)。这种试剂盒任选包含具有识别描述的化合物或与在本文所述的方法中使用相关的标签或说明书。
试剂盒通常包含一个或多个附加的容器，每个含有一种或多种不同的材料(例如任选地以浓缩的形式的试剂，和/或装置)，所述材料根据商业和使用者立场对本文所述的化合物的使用是期望的。这种材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、管形瓶和/或列出内含物(content)的管标签和/或使用说明书以及含有使用说明的包装说明书(package insert)。通常还包含一组说明书。
标签可在该容器上或与容器结合。当形成该标签的字母、数字或其他字符(character)附着、模压或蚀刻至容器本身上时，则标签可在容器上；当标签例如作为包装说明书存在于也容纳该容器的贮器(receptacle)或载体中时，则标签可与容器结合。标签可用于指示用于特定治疗应用的内含物。该标签还可指示例如该内含物用于本文所述的方法的说明。这些其他治疗剂可以例如在Physicians’Desk Reference(PDR)中所示的或由本领域普通技术人员另外确定的量使用。
通过以下实施例来进一步阐释本发明：
实施例1
2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺
Figure G200880019520XD00791
步骤1
5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑：约0℃下，将N-氯代琥珀酰亚胺(1.85g，10.2mmol)缓慢地加入到5-氨基-3-甲基异噁唑(1g，10.2mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约2小时。混合物用1N氢氧化钠水溶液洗涤。标准萃取后处理后，残留物用己烷洗涤，获得产物5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑(0.5g，37％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.64(br.s，2H)，2.17(s，3H)。
步骤2
Figure G200880019520XD00793
3-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸：约0℃下，将氢化钠(60％的在矿物油中的分散液，458mg，19mmol)加入到5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑(1.1g，8.3mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中。将产生的混合物搅拌约10分钟，并缓慢加入2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯(1.95g，8.11mmol)。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约4小时。然后，混合物用己烷(30mL)稀释，并过滤产生的沉淀物，并用己烷洗涤。然后，将沉淀物溶解于1N氢氧化钠中，并在室温下搅拌约1小时。用2N盐酸酸化至pH～2后，过滤产生的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥，获得期望的产物3-[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(1.2g，45％)，其为黄色粉末。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.82(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(d，J＝5.4Hz，1H)，2.24(s，3H)；LC-MS：m/z＝323(MH)+。
步骤3
5-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将4-甲基儿茶酚(15g，120.9mmol)加入到碳酸铯(50g，154mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液中。将混合物置于真空中，并用氮气吹扫三次。室温下，加入二氯甲烷(15.4g，181.3mmol)，且然后将反应混合物在约110℃下加热约2小时。冷却至室温后，反应用水(500mL)终止，并用乙醚-戊烷(1∶1比例，3×500mL)萃取。合并的有机层用水(3×1000mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，获得期望的产物(50g，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71-6.59(m，3H)，5.88(s，2H)，2.27(s，3H)；GC-MS：m/z＝136(MH)+。
步骤4
5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯：约0℃下，将5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(500mg，3.68mmol)和甲醛(37％于水中，0.7mL)按顺序加入到二氯甲烷(6.8mL)、溴化四丁基铵(80mg)和浓盐酸(6.5mL)的混合物中。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约4小时。混合物用乙醚(100mL)稀释。标准萃取后处理后，将产生的固体残留物与己烷(100mL)一起加热，并通过过滤除去不溶物。浓缩滤液，获得期望的产物(420mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.69(s，1H)，5.94(s，3H)，4.56(s，2H)，2.35(s，3H)；GC-MS：m/z＝184(MH)+。
步骤5
Figure G200880019520XD00802
2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯 -3-甲基异噁唑-5-基)酰胺：将1，1’-羰基二咪唑(600mg)加入到3-[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(900mg，2.79mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌约15分钟，并然后按顺序用咪唑(380mg，5.58mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(420mg，4.3mmol)处理。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约4小时。在真空下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产生的残留物用甲苯处理，并再次浓缩。将产生的红色油溶解于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至约0℃，然后用由5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(800mg，4.36mmol)和镁屑(826mg，34.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中制备的格氏试剂处理。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约2小时。约0℃下，反应混合物用浓盐酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物终止反应。将混合物在约0℃下搅拌约10分钟，然后在真空下浓缩。将含水残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。使用标准萃取后处理分离粗产物，并通过制备型TLC(用CH2Cl2∶MeOH＝7∶1洗脱)纯化，获得为黄色固体的2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺(150mg，30％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，6.74(d，J＝4.2Hz，2H)，5.94(s，3H)，4.76(s，2H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)；ESI-MS：m/z＝455(MH)+；HPLC纯度：95％。
实施例2
d 2 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺
Figure G200880019520XD00811
步骤1
5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑：按照实施例1步骤1所述的方法制备标题化合物。
步骤2
Figure G200880019520XD00813
3-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸：按照实施例1步骤2所述的方法制备标题化合物。
步骤3
d 2 -5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将4-甲基儿茶酚(5g，40.3mmol)加入到碳酸铯(20g，61mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液中。将混合物置于真空中，并用氮气吹扫三次。然后在室温下加入d2-二氯甲烷(3.7g，61mmol)，并将混合物在约110℃下加热约2小时。冷却至室温后，将反应混合物在水(400mL)和乙醚-戊烷(1∶1比例，600mL)之间分配。萃取有机层，用水(3×200mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，获得期望的产物(2g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71-6.59(m，3H)，2.27(s，3H)。
步骤4
Figure G200880019520XD00822
d 2 -5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯：约0℃下，将d2-5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(2g，14.5mmol)和甲醛(37％于水中，4mL)按顺序加入到二氯甲烷(26mL)、溴化四丁基铵(320mg)和浓盐酸(26mL)的混合物中。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下4小时。标准萃取后处理后，将产生的固体残留物与己烷(100mL)一起加热，并通过过滤除去不溶物。在真空下浓缩滤液，获得期望的产物(2g，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.67(s，1H)，4.54(s，2H)，2.33(s，3H)；GC-MS：m/z＝184(MH)+。
步骤5
Figure G200880019520XD00823
d 2 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氨-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺：将1，1’-羰基二咪唑(250mg)加入到3-[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(400mg，10.1mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌约15分钟，然后按顺序用咪唑(168mg，2.5mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(184mg，1.89mmol)处理。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约4小时。在真空下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残留物用甲苯(30mL)处理，并再次浓缩。将产生的红色油溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，在冰浴中冷却至约0℃，并用由d2-5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(800mg，4.29mmol)和镁屑(826mg，34.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中制备的格氏试剂处理。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约2小时。约0℃下，反应混合物用浓盐酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物终止反应。在约0℃下连续搅拌约10分钟后，将反应混合物在真空下浓缩。将含水残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。使用标准萃取后处理分离粗产物，并通过制备型TLC(用CH2Cl2∶MeOH＝7∶1洗脱)纯化，获得为黄色固体的d2-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺(120mg，24％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，6.72(d，J＝3.9Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)；ESI-MS：m/z＝457(MH)+；HPLC纯度：95％。
实施例3
d3-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺
Figure G200880019520XD00831
步骤1
Figure G200880019520XD00832
5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑：按照实施例1步骤1所述的方法制备标题化合物。
步骤2
Figure G200880019520XD00841
3-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸：按照实施例1步骤2所述的方法制备标题化合物。
步骤3
Figure G200880019520XD00842
d 3 -5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(1.25g，9.2mmol)、10％碳载钯(251mg)、甲酸钠(376mg)和氧化氘(5mL)的混合物在约135℃下加热约48小时。将混合物冷却至室温，用戊烷(3×50mL)萃取，并在真空下除去溶剂，获得产物d3-5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(1.0g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72-6.60(m，3H)，5.90(s，2H)。
步骤4
Figure G200880019520XD00843
d 3 -5-(氮甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯：约0℃下，将d3-5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(900mg，6.47mmol)和甲醛(37％于水中，1.5mL)按顺序加入到二氯甲烷(13mL)、溴化四丁基铵(160mg)和浓盐酸(13mL)的混合物中。连续搅拌下，将产生的混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约4小时。混合物用乙醚(100mL)稀释。标准萃取后处理后，将固体残留物与己烷(100mL)一起加热，并通过过滤除去不溶物。在真空下浓缩滤液，获得期望的产物(800mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.70(s，1H)，5.94(s，3H)，4.57(s，2H)。
步骤5
Figure G200880019520XD00844
d 3 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺：将1，1’-羰基二咪唑(250mg)加入到3-[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(400mg，10.1mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约15分钟，按顺序加入咪唑(168mg，2.5mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(184mg，1.89mmol)，并将混合物维持在室温下约4小时。在真空下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。分离有机层，并用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残留物用甲苯(20mL)处理，并再次浓缩。将产生的红色油溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至约0℃，并用由d3-5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(800mg，4.29mmol)和镁屑(826mg，34.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中制备的格氏试剂处理。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，且然后维持在室温下约2小时。约0℃下，反应混合物用浓盐酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物终止反应。在约0℃下搅拌约10分钟后，将反应混合物在真空下浓缩。将含水残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。使用标准萃取后处理分离粗产物，并通过制备型TLC(用CH2Cl2∶MeOH＝7∶1洗脱)纯化，获得为黄色固体的d3-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺(40mg，10％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，6.72(d，J＝4.2Hz，2H)，5.93(s，3H)，4.76(s，2H)，1.99(s，3H)；ESI-MS：m/z＝458(MH)+；HPLC纯度：96％。
实施例4
d5-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺
Figure G200880019520XD00851
步骤1
Figure G200880019520XD00861
5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑：按照实施例1步骤1所述的方法制备标题化合物。
步骤2
Figure G200880019520XD00862
3-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸：按照实施例1步骤2所述的方法制备标题化合物。
步骤3
d 2 -5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：按照实施例2步骤3所述的方法制备标题化合物。
步骤4
Figure G200880019520XD00864
d 5 -5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将d2-5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(2.2g，16.2mmol)、10％碳载钯(500mg)、甲酸钠(800mg)和氧化氘(10mL)的混合物在约135℃下加热约48小时。将反应混合物冷却至室温，用戊烷(3×50mL)萃取，并在真空下除去溶剂，获得产物d5-5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(800mg，30％)，其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一反应。
步骤5
d 5 -5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯：约0℃下，将d5-5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(800mg，5.67mmol)和甲醛(37％于水中，0.5mL)按顺序加入到二氯甲烷(5mL)、溴化四丁基铵(120mg)和浓盐酸(5mL)的混合物中。连续搅拌下，将产生的混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约4小时。反应混合物用乙醚(100mL)稀释。标准萃取后处理后，将产生的固体与己烷(100mL)一起加热，并通过过滤除去不溶物。在真空下浓缩滤液，获得期望的产物(780mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，6.66(s，1H)，4.57(s，2H)。
步骤6
Figure G200880019520XD00871
d 5 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺：将1，1’-羰基二咪唑(18.8mg)加入到3-[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(300mg，7.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约15分钟，按顺序加入咪唑(126mg，18.8mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(138mg，1.42mmol)，并将混合物维持在室温下约4小时。在真空下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残留物用甲苯处理，并再次浓缩。将产生的红色油溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至约0℃，并用由d5-5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(750mg，3.97mmol)和镁屑(800mg，32mmol)在四氢呋喃(50mL)中制备的格氏试剂处理。连续搅拌下，将反应混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约2小时。约0℃下，反应混合物用浓盐酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物终止反应。在约0℃下搅拌约10分钟后，将反应混合物在真空下浓缩。含水残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(30mL)之间分配。使用标准萃取后处理分离粗产物，并通过制备型TLC(用CH2Cl2∶MeOH＝7∶1洗脱)纯化，获得为黄色固体的d5-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺(90mg，25％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，6.72(d，J＝4.2Hz，2H)，4.76(s，2H)，1.99(s，3H)；ESI-MS：m/z＝460(MH)+；HPLC纯度：98％。
实施例6
d 11 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺
Figure G200880019520XD00881
步骤1
Figure G200880019520XD00882
d 3 -5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑：通过向5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑(10mmol，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Jersey City，NJ)和10％碳载钯(240mg)在氧化氘(40mL)中的混合物鼓入氮气流约2分钟，使该混合物脱气。加入甲酸钠(400mg)，将容器密封，并将反应物加热至80-160℃，持续5-48小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，干燥并在减压下浓缩，获得期望的产物d3-5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑。
步骤2
Figure G200880019520XD00883
d 3 -3-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1997，40(11)，1682-1689进行该步骤。约0℃下，将氢化钠(60％的在矿物油中的分散液，1.50g，37.4mmol)加入到d3-5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑(17.7mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中。将产生的混合物搅拌约10分钟，并滴加2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯(3.0g，12.5mmol，Oakwood Products，Inc.West Columbia，SC)。将反应物在室温下搅拌约4小时，用己烷(60mL)稀释，并过滤产生的沉淀物，并用己烷洗涤。然后，将沉淀物溶解于1N氢氧化钠中，并在室温下搅拌约1小时。用2N盐酸酸化至pH～2后，过滤产生的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥，获得标题化合物，其为黄色粉末。
步骤3
Figure G200880019520XD00891
d 3 -5-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将d3-4-甲基儿茶酚(23.9mmol，Cambridge Isotopes laboratories，Inc.Andover，MA)加入到碳酸铯(11.6g，35.6mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液中。将混合物抽空，并用氮气吹扫三次。室温下，加入d2-二氯甲烷(2.29mL，26.3mmol，99.9％D)，将反应混合物在约110℃下加热约2小时，冷却至室温，并在水和乙醚-戊烷之间分配。使用标准萃取后处理分离标题产物。
为骤4
Figure G200880019520XD00892
d 5 -5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1997，40(11)，1690-1697进行该步骤。约0℃下，将d5-5-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(81mmol)和甲醛(30％于水中，20mL，267mmol)按顺序加入到乙醚(100mL)和浓盐酸(100mL)的混合物中。连续搅拌下，将混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约4小时。混合物用乙醚(100mL)稀释。标准萃取后处理后，将固体残留物与己烷(100mL)一起加热，并通过过滤除去不溶物。浓缩滤液，获得d5-5-甲基苯并[d]-[1，3]间二氧杂环戊烯和d5-5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(7∶3)的混合物，其为白色固体。
步骤5
Figure G200880019520XD00893
d 8 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry1997，40(11)，1690-1697进行该步骤。将1，1’-羰基二咪唑(2.76g，17.04mmol)加入到d3-3-[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(15.49mmol)的无水四氢呋喃(70mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌约15分钟，然后按顺序加入咪唑(2.11g，30.98mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.31g，23.24mmol)。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约4小时，在真空下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用甲苯处理，并再次浓缩。将产生的红色油溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，并在约0℃下用由d5-5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(82.02mmol)和镁屑(2.3g，95.69mmol)在四氢呋喃(100mL)中制备的格氏试剂处理。连续搅拌下，将反应混合物维持在约0℃下约1小时，然后维持在室温下约2小时。冷却时，用浓盐酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物终止反应。将混合物在约0℃下搅拌约10分钟，然后浓缩。将含水残留物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。使用标准萃取后处理分离粗产物，并通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，其为黄色固体。
步骤6
Figure G200880019520XD00901
d 11 -2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4- 氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺：将d8-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺(0.014mmol)溶解于0.5ml d4-甲醇中，并将其滴加至0.1M碳酸钠的氧化氘溶液(pH＝11.4)中。连续搅拌下，将溶液维持在室温下1-96小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，获得产物d11-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺。
实施例7
d17-3-(3，4-二甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)酰胺
步骤1
Figure G200880019520XD00911
d 6 -2-氨基-3，5-二甲基苯乙酮：按照Wu等人，Synth.Commun.1999，29(20)，3509-3516进行该步骤。d6-2，4-二甲基苯胺从C/D/N Isotopes Inc.(Pointe-Claire，Quebec)获得。
步骤2
Figure G200880019520XD00912
d 6 -5-氨基-3，4-二甲基异噁唑：通过向5-氨基-3，4-二甲基异噁唑(10mmol，Sigma-Aldrich)和10％碳载钯(240mg)在氧化氘(40mL)中的混合物鼓入氮气流约2分钟而使该混合物脱气。加入甲酸钠(400mg)，将容器密封，并将反应物加热至80-160℃，持续5-48小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，干燥并在减压下浓缩，获得期望的产物d6-5-氨基-3，4-二甲基异噁唑。
步骤3
Figure G200880019520XD00913
d 6 -3-(3，4-二甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1997，40(11)，1682-1689进行该步骤。约0℃下，将氢化钠(60％的在矿物油中的分散液，1.50g，37.4mmol)加入到d3-5-氨基-4-氯-3-甲基异噁唑(17.7mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中。连续搅拌下，将产生的混合物维持在约0℃下约10分钟，并滴加2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯(3.0g，12.5mmol，Oakwood Products，Inc.West Columbia，SC)。连续搅拌下，将反应混合物维持在室温下约4小时，混合物用己烷(60mL)稀释，过滤产生的沉淀物，并用己烷洗涤，并在真空下干燥，获得标题化合物。
步骤4
Figure G200880019520XD00921
d 6 -3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42(22)，4485-4499进行该步骤。约0℃下，将N，N-二异丙基乙胺(1.9g，15.0mmol)和溴甲基甲基醚(1.5g，12.0mmol)按顺序加入到d6-3-(3，4-二甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(10.0mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中。连续搅拌下，将反应物维持在约0℃下约2小时，然后维持在室温下约6小时。加入吗啉(0.87g，10.0mmol)(以清除过量的溴甲基甲基醚)，并将混合物维持在室温下，并搅拌约小时。浓缩混合物，并将产生的残留物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用1N盐酸(2×150mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，获得d6-3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤5
Figure G200880019520XD00922
d 6 -3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-羧酸：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42(22)，4485-4499进行该步骤。将1N氢氧化钠(30mL)加入到d6-3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(7.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。连续搅拌下，将产生的混合物维持在室温下约3小时，然后在1N盐酸(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，获得标题化合物。
步骤6
Figure G200880019520XD00923
d 6 -3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-酰氯：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42(22)，4485-4499进行该步骤。0℃下，将催化量的吡啶和草酰氯(2M于二氯甲烷中，4.5mL，9.0mmol)按顺序加入到d6-3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-羧酸(4.1mmol)在四氢呋喃(10mL)和氯仿(5mL)的混合物中的溶液中。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约15小时，且然后在真空下浓缩，获得标题化合物。
步骤7
Figure G200880019520XD00931
d 12 -3-(3，4-二甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸(2-乙酰基-4，6-二甲 基苯基)酰胺：按照Wu等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42(22)，4485-4499进行该步骤。将d6-3-[(3，4-二甲基异噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-酰氯(2.54mmol)加入到d6-2-氨基-3，5-二甲基苯乙酮(10.15mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中。连续搅拌下，将混合物维持在室温下约15小时，然后在真空下浓缩。将产生的残留物在1N盐酸(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将有机层浓缩，并将残留物溶解于甲醇(20mL)中，并加入浓盐酸(10mL)。将反应物在约70℃下加热约2小时，冷却至室温，然后倾入冰水(250mL)中。通过过滤收集产生的棕色沉淀物，然后通过反相HPLC纯化，获得标题化合物。
步骤8
Figure G200880019520XD00932
d 17 -3-(3，4-二甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸(2-乙酰基-4，6-二甲 基苯基)酰胺：按照实施例6步骤6进行该步骤，但用d12-3-(3，4-二甲基异噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)酰胺代替d8-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)酰胺。
以下化合物一般可使用以上描述的方法制备。预期这些化合物当被制得时，会具有与已经在以上实施例中被制备的化合物相似的活性。
Figure G200880019520XD00941
Figure G200880019520XD00951
Figure G200880019520XD00961
Figure G200880019520XD00971
Figure G200880019520XD00981
Figure G200880019520XD00991
Figure G200880019520XD01001
Figure G200880019520XD01011
Figure G200880019520XD01021
Figure G200880019520XD01031
Figure G200880019520XD01051
Figure G200880019520XD01061
Figure G200880019520XD01071
Figure G200880019520XD01081
Figure G200880019520XD01101
与非同位素富集的类似物相比，实施例1至实施例7的化合物及其类似物的代谢性质的变化可使用以下测定来说明。以上所列的还没有被制备和/或检测的其他化合物预计也具有如通过这些测定中的一个或多个所说明的改变的代谢性质。
实施例8
体外肝微粒体稳定性测定
肝微粒体稳定性测定以1mg/mL的肝微粒体蛋白，用在2％NaHCO3中的NADPH生成系统(2.2mM NADPH、25.6mM 6-磷酸葡萄糖、6单位/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶以及3.3mM MgCl2)进行。将测试化合物制备成在20％乙腈-水中的溶液，并加入到测定混合物(最终测定浓度5微克/mL)中，并在37℃下温育。在测定中，乙腈的最终浓度应该是＜1％。在时间第0、15、30、45和60分钟取出等分试样(50μL)，并用冰冷乙腈(200μL)稀释以终止反应。将样品以12,000RPM离心10分钟以沉淀蛋白质。将上清液转移至微量离心管并储存，用于测试化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。
实施例9
使用人细胞色素P 450 酶的体外代谢
细胞色素P450酶是使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences，San Jose，CA)从相应的人cDNA表达的。在37℃下，将0.25毫升反应混合物(含有0.8毫克/毫升蛋白、1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔6-磷酸葡萄糖、0.4U/mL6-磷酸葡萄糖脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔式1的化合物)、在100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中的相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照温育20分钟。温育后，通过加入合适溶剂(例如乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应，并且离心(10,000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。
  细胞色素P450   标准品
  CYP1A2   非那西丁
  CYP2A6   香豆素
  CYP2B6   [13C]-(S)-美芬妥英
  CYP2C8   紫杉醇
  CYP2C9   双氯芬酸
  CYP2C19   [13C]-(S)-美芬妥英
  CYP2D6   (+/-)-丁呋洛尔
  CYP2E1   氯唑沙宗
  CYP3A4   睾酮
  CYP4A   [13C]-月桂酸
实施例10
单胺氧化酶A抑制和氧化转换(oxidative turnover)
按照Weyler，Journal of Biological Chemistry 1985，260，13199-13207所描述进行该步骤。单胺氧化酶A活性用分光光度法通过在犬尿胺氧化和4-羟基喹啉生成时监测314nm下的吸光度的增加来测量。测量在30℃下，在含有0.2％Triton X-100(单胺氧化酶测定缓冲液)加上1mM犬尿胺和1mL总体积中期望量的酶的50mM pH 7.2NaPi缓冲液中进行。
实施例11
单胺氧化酶B抑制和氧化转换
按照Uebelhack，Pharmacopsychiatry 1998，31，187-192所描述进行该步骤。
实施例12
富含血小板的血浆和血小板的制备
禁食过夜后，在上午8至8:30之间将健康个体的静脉血收集到含EDTA的vacutainer管中(11.6mg EDTA/mL血)。
在20℃下将血液以250xg离心15分钟后，收集上清液富含血小板的血浆(PRP)，并用细胞计数器(
Figure G200880019520XD01121
Hilden，Germany)计数PRP中的血小板数目。将PRP(2mL)以1,500xg旋转10分钟，获得血小板团粒(pellet)。用冰冷盐水洗涤团粒三次，将之再悬浮于2mL pH 7.4 Soerensen磷酸盐缓冲液，并在-18℃下贮藏一天。
实施例13
MAO测定
在37℃下，在100μL 0.9％NaCl溶液或pH 7.4磷酸盐缓冲液中，在缺少或存在式I化合物的情况下，通常将新制PRP或冷冻的血小板悬浮液(100μL)分别预温育10分钟。然后加入2-苯基乙基胺-[乙基-1-14C]盐酸盐(PEA)溶液(比活56Ci/mol，Amersham，50μL)，其终浓度为5μM，并继续温育30分钟。通过添加50μL 4M HClO4终止反应。将MAO的反应产物苯乙醛萃取到2mL正己烷中。将有机相的等分试样加至液闪合剂(scintillatorcocktail)中，并且使用液体闪烁计数器来测定放射性。在合适的血小板数目下，产物形成与时间成线性达至少60分钟。通过将2mM帕吉林包含于温育混合物中获得空白值。
实施例14
药理学-体外测定
按照Hwan-Soo，J.Med.Chem.1997，40，3217-3227所述进行ETA和ETB的调节的体外表征。
受体结合测定
在整个膜分离过程中，所有样品保持在4℃。使用微超声波细胞破碎仪(Kontes)，将MMQ细胞(已知含有ETA受体的分泌促乳素的大鼠垂体细胞)、猪小脑组织(已知含有ETB受体)或用人ETA或ETB受体永久转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)匀化在含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂混合物(50mM EDTA，0.1mM PMSF和5微克/mL胃蛋白酶抑制剂A和0.025％杆菌肽)的25mL 10mM Hepes(pH 7.4)中。将混合物以1,000g离心10分钟。收集上清液，并以60,000g离心60分钟。将沉淀物再次悬浮于含有蛋白酶抑制剂混合物的20mM Tris(pH 7.4)中，并再次离心。将最终的膜团块再次悬浮于含有蛋白酶抑制剂的20mM Tris(pH 7.4)中，并在-80℃保存直到使用。蛋白质含量通过Bio-Rad染料结合蛋白测定法来测定。
结合测定在用0.1％BSA预处理的96孔微量滴定板中进行。将膜在缓冲液B(20mM Tris、100mM NaCl、10mM MgCl2，pH 7.4，含0.2％BSA、0.1mM PMSF、5微克/mL胃蛋白酶抑制剂A、0.025％杆菌肽和50mMEDTA)中稀释100倍，达到0.2mg/mL的蛋白质最终浓度。在竞争结合研究中，在25℃下，在增加浓度的测试化合物存在下，将膜(0.02mg)与0.1nM[125I]ET-1(针对MMQ或CHO细胞的ETA测定)或[125I]ET-3(针对猪小脑或CHO细胞的ETB测定)在缓冲液B(最终体积：0.2mL)中温育3小时。温育后，通过真空过滤法，在PHD细胞收集器(Cambridge Technology，Inc.，Cambridge，MA)中使用玻璃纤维过滤带，用盐水(1mL)洗涤过滤带三次，从而将未结合的配体与已结合的配体分离。
在1微摩尔未标记的ET-1存在下，测定非特异性结合。使用至少两次单独的测定的平均值计算IC50值。
磷酸肌醇水解测定.ETA
MMQ细胞(0.4×106细胞/mL)用10微居里/mL的在RPMI中的[3H]-肌醇标记，持续16小时。细胞用PBS洗涤，然后用含有蛋白酶抑制剂和10mM LiCl的缓冲液A(140mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、0.8mMMgSO4、5mM葡萄糖、25mM Hepes，pH 7.4)温育60分钟。细胞用测试化合物温育5分钟，然后用1nM ET-1攻击(challenge)。通过加入1.5mL 1∶2(v/v)氯仿-甲醇终止ET-1攻击。加入氯仿和水以获得最终比例为1∶1∶0.9(v/v/v)的氯仿-甲醇-水后，提取总磷酸肌醇。保留上层水相(1mL)，并对一小部分(100微升)计数。通过批色谱法(batch chromatography)，使用阴离子交换树脂AG1-X8(Bio-Rad)分析剩余的含水样品。
磷酸肌醇水解测定.ETB
使用人ETB受体永久转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)在24孔组织培养皿中生长至融合，并用5微居里/孔的在F-12培养基+10％FBS+1xP/S/F中的[3H]肌醇标记。贴壁细胞用PBS温和地洗涤，且然后在37℃下，在CO2培养箱内，在200微升的含有蛋白酶抑制剂和10mM LiCl的缓冲液A中温育60分钟。然后加入测试化合物，随后加入1nM ET-1，并在37℃下温育30分钟。然后，通过加入50微升1N NaOH溶解细胞，然后通过加入50微升1N HCl中和。将溶解的细胞悬浮液转移至玻璃管，并通过加入1.5mL1∶2(v/v)氯仿-甲醇提取。提取总磷酸肌醇，并通过批色谱在上述的阴离子交换树脂上分析。使用至少两次独立的测定的平均值计算所有的IC50值。
实施例15
人细胞色素P 450 酶的体外抑制
CYP2C9
溶液A：NADPH再生系统
向在冰上的玻璃管按顺序加入：水(8mL)、NADP+(20mg)、6-磷酸葡萄糖(20mg)、氯化镁六水合物(13.3mg)和6-磷酸葡萄糖脱氢酶(60单位)。
溶液B
向在冰上的玻璃管按顺序加入：0.5M KH2PO4(pH 7.4，2.4mL)、水(8.988mL)、CYP2C9(600μL，1皮摩尔/微升)和二苄基荧光素(dibenzylfluorescein)(2mM于100％乙腈中，12微升)。
将溶液A转移至96孔黑板(black plate)(80微升/孔)，随后移入各种浓度的化合物在10％乙腈-水中的溶液(20微升/孔)。通过向96孔板的各孔加入100微升的溶液B启动反应。37℃下，将板在黑暗中温育40分钟。通过向各孔加入75微升终止缓冲液(2NNaOH)终止反应，并在37℃下温育2小时。在荧光读板器中在λex＝485nm和λem＝538nm下测量终点。使用磺胺苯吡唑作为阳性对照(IC50＝1.4微摩尔)。在这一测定中已经被测试的具有结构式(I)的化合物证实，抑制CYP2C9所需的氘化化合物的量比非同位素富集的药物高两倍多。例如，抑制CYP2C9所需的实施例2的化合物的量(IC500.32μM)是非同位素富集的司他生坦(IC500.1μM)的3.2倍。
CYP3A4
溶液A：NADPH再生系统
向在冰上的玻璃管按顺序加入：水(8mL)、NADP+(20mg)、6-磷酸葡萄糖(20mg)、氯化镁六水合物(13.3mg)和6-磷酸葡萄糖脱氢酶(60单位)。
溶液B
向在冰上的玻璃管按顺序加入：0.5M KH2PO4(pH 7.4，9.6mL)、水(2.328mL)、CYP3A4(60μL，1皮摩尔/微升)和二苄基荧光素(2mM于100％乙腈，12微升)。
将溶液A转移至96孔黑板(80微升/孔)，随后移入各种浓度的化合物在20％乙腈-水中的溶液(20微升/孔)。通过向96孔板的各孔加入100微升的溶液B启动反应。37℃下，将板在黑暗中温育10分钟。通过向各孔加入75微升终止缓冲液(2NNaOH)终止反应，并在37℃下温育2小时。在荧光读板器中在λex＝485nm和λem＝538nm下测量终点。使用酮康唑作为阳性对照(IC50＝5.7纳摩尔)。在这一测定中已经被测试的具有结构式(I)的化合物证实，抑制CYP3A4所需的氘化化合物的量比非同位素富集的药物高两倍多。例如，抑制CYP3A4所需的实施例2的化合物的量(IC5021.2μM)是非同位素富集的司他生坦(IC509.1μM)的2.3倍。
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公开上文所列举的实施例以提供如何制备和使用所要求保护的实施方案的完整的公开内容和描述，而不旨在限制本文所公开的内容的范围。明显的修改也意在落入以下权利要求的范围内。本说明书中所引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，如同明确且独立地表明每一个这样的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。但是，关于所并入的出版物或参考文献和本文件所明确提出或定义的内容中都存在的任何类似或相同的术语，则在各个方面下均应以本文件所明确提出的那些术语定义或含义为准。

Claims (88)

1.具有结构式I的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure F200880019520XC00011
其中：
R1选自氯化物和
Figure F200880019520XC00012
Z选自
Figure F200880019520XC00013
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31独立地选自氢和氘；且
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个是氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上是单一对映体、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上是单一非对映体、或按重量计约90％或更多的单一非对映体和按重量计约10％或更少的任何其他非对映体的混合物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约98％的氘富集。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约90％的氘富集。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约50％的氘富集。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、.R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约20％的氘富集。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约10％的氘富集。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约5％的氘富集。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一个独立地具有不少于约1％的氘富集。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure F200880019520XC00031
Figure F200880019520XC00041
Figure F200880019520XC00051
Figure F200880019520XC00061
Figure F200880019520XC00071
Figure F200880019520XC00091
Figure F200880019520XC00101
Figure F200880019520XC00111
Figure F200880019520XC00121
Figure F200880019520XC00131
Figure F200880019520XC00141
Figure F200880019520XC00151
Figure F200880019520XC00161
Figure F200880019520XC00171
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物基本上是单一对映体、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上是单一非对映体、或按重量计约90％或更多的单一非对映体和按重量计约10％或更少的任何其他非对映体的混合物。
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少98％的氘富集。
13.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少90％的氘富集。
14.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少50％的氘富集。
15.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少20％的氘富集。
16.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少10％的氘富集。
17.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少5％的氘富集。
18.如权利要求10所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少1％的氘富集。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure F200880019520XC00201
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物基本上是单一对映体、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上是单一非对映体、或按重量计约90％或更多的单一非对映体和按重量计约10％或更少的任何其他非对映体的混合物。
21.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少98％的氘富集。
22.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少90％的氘富集。
23.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少50％的氘富集。
24.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少20％的氘富集。
25.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少10％的氘富集。
26.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少5％的氘富集。
27.如权利要求19所述的化合物，其中所述表示为D的位置中的每一个具有至少1％的氘富集。
28.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种控制释放赋形剂。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种非控制释放赋形剂。
31.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述组合物适合于口服、胃肠外或静脉内输注给药。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中口服剂型是片剂或胶囊。
33.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述化合物以约0.5毫克至约1000毫克的剂量给药。
34.如权利要求28所述的药物组合物，其进一步包含另一种治疗剂。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述治疗剂选自：内皮缩血管肽拮抗剂、充血性心力衰竭治疗剂、内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制剂、血栓烷酶拮抗剂、钾通道开放剂、凝血酶抑制剂、生长因子抑制剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗血小板剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、肾素抑制剂、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、抗动脉粥样硬化剂、MTP抑制剂、钙通道阻断剂、钾通道激活剂、α-PDE5剂、β-PDE5剂、抗心律失常剂、利尿剂、抗糖尿病剂、PPAR-γ激动剂、盐皮质激素酶拮抗剂、aP2抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒剂、抗代谢剂、法呢基-蛋白转移酶抑制剂、激素剂、微管破坏剂、微管稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、环孢菌素、TNF-α抑制剂、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、金化合物和铂配位络合物。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述治疗剂是内皮缩血管肽拮抗剂。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述内皮缩血管肽拮抗剂选自：环五肽、酰基三肽、六肽类似物、蒽醌衍生物、茚满羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺类、苯磺酰胺类、萘磺酰胺类、BE-18257B、BQ-123、PD 156707、L-754,142、SB 209670、SB 217242、A-127722、TAK-044、安倍生坦、波生坦和司他生坦。
38.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述内皮缩血管肽拮抗剂选自在以下专利或专利申请中鉴定的内皮缩血管肽拮抗剂：DE 4341663、EP 743307、EP 733626、EP 713875、EP 682016、EP 658548、EP 633259、EP 628569、EP 617001、EP 601386、EP 555537、EP 552417、EP 526708、EP 510526、EP 496452、EP 436189、GB 2295616、GB 2277446、GB 2276383、GB 2275926、GB 2266890、JP 8059635、JP 7330622、JP 7316188、JP 7258098、JP 7133254、JP 6256261、JP 6122625、U.S.6,953,780、U.S.6,946,481、U.S.6,686,382、U.S.6,683,103、U.S.6,852,745、U.S.6,835,741、U.S.6,673,824、U.S.6,670,367、U.S.6,670,362、U.S.6,432,994、U.S.6,248,767、U.S.5,962,490、U.S.5,783,705、U.S.5,594,021、U.S.5,591,761、U.S.5,571821、U.S.5,514,691、U.S.5,352,800、U.S.5,352,659、U.S.5,334,598、U.S.5,248,807、U.S.5,240,910、U.S.5,198,548、U.S.5,187,195、U.S.5,082,838、U.S.6,080,774、U.S.5,780,473、U.S.5,543,521、U.S.5,965,732、U.S.5,571,821、U.S.5,559,105、U.S.5,541,186、U.S.5,482,960、U.S.5,420,123、U.S.5,389,620、U.S.5,292,740、WO 96/33190、WO 96/33170、WO 96/31492、WO 96/30358、WO 96/23773、WO 96/22978、WO 96/20177、WO 96/19459、WO 96/19455、WO 96/15109、WO 96/12706、WO 96/11927、WO 96/11914、WO 96/09818、WO 96/08487、WO 96/08483、WO 96/08486、WO 96/07653、WO 96/06095、WO 96/04905、WO 95/35107、WO 95/33752、WO 95/33748、WO 95/26957、WO 95/26716、WO 95/26360、WO 95/15963、WO 95/15944、WO 95/13262、WO 95/12611、WO 95/05376、WO 95/08989、WO 95/08550、WO 95/05374、WO 95/05372、WO 95/04534、WO 95/04530、WO 95/03295、WO 95/03044、WO 94/25013、WO 94/24084、WO 94/21590、WO 94/21259、WO 94/14434、WO 94/03483、WO 94/02474、WO 93/25580、WO 93/23404、WO 93/21219和WO 93/08799。
39.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述治疗剂是充血性心力衰竭治疗剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述充血性心力衰竭治疗剂选：布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氯噻酮、HCTZ、阿米洛利、螺内酯、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明、硝酸戊四醇酯、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、特他洛尔、波吲洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、氯拉洛尔、普拉洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、依泮洛尔、s-阿替洛尔、奈必洛尔、他林洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、乐卡地平、西尼地平、贝尼地平、咪拉地尔、维拉帕米、戈洛帕米、地尔硫
Figure F200880019520XC00241
、芬地林、苄普地尔、利多氟嗪、哌克昔林、阿利吉仑、瑞米吉仑、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利、佐芬普利、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、螺内酯和依普利酮。
41.药物组合物，其包含权利要求19所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种控制释放赋形剂。
43.如权利要求41所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种非控制释放赋形剂。
44.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述组合物适合于口服、胃肠外或静脉内输注给药。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中口服剂型是片剂或胶囊。
46.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述化合物以约0.5毫克至约1000毫克的剂量给药。
47.如权利要求41所述的药物组合物，其进一步包含另一种治疗剂。
48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述治疗剂选自：内皮缩血管肽拮抗剂、充血性心力衰竭治疗剂、内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制剂、血栓烷酶拮抗剂、钾通道开放剂、凝血酶抑制剂、生长因子抑制剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗血小板剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、肾素抑制剂、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、抗动脉粥样硬化剂、MTP抑制剂、钙通道阻断剂、钾通道激活剂、α-PDE5剂、β-PDE5剂、抗心律失常剂、利尿剂、抗糖尿病剂、PPAR-γ激动剂、盐皮质激素酶拮抗剂、aP2抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒剂、抗代谢剂、法呢基-蛋白转移酶抑制剂、激素剂、微管破坏剂、微管稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、环孢菌素、TNF-α抑制剂、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、金化合物和铂配位络合物。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述治疗剂是内皮缩血管肽拮抗剂。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述内皮缩血管肽拮抗剂选自：环五肽、酰基三肽、六肽类似物、蒽醌衍生物、茚满羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺类、苯磺酰胺类、萘磺酰胺类、BE-18257B、BQ-123、PD 156707、L-754,142、SB 209670、SB 217242、A-127722、TAK-044、安倍生坦、波生坦和司他生坦。
51.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述内皮缩血管肽拮抗剂选自在以下专利或专利申请中鉴定的内皮缩血管肽拮抗剂：DE 4341663、EP 743307、EP 733626、EP 713875、EP 682016、EP 658548、EP 633259、EP 628569、EP 617001、EP 601386、EP 555537、EP 552417、EP 526708、EP 510526、EP 496452、EP 436189、GB 2295616、GB 2277446、GB 2276383、GB 2275926、GB 2266890、JP 8059635、JP 7330622、JP 7316188、JP 7258098、JP 7133254、JP 6256261、JP 6122625、U.S.6,953,780、U.S.6,946,481、U.S.6,686,382、U.S.6,683,103、U.S.6,852,745、U.S.6,835,741、U.S.6,673,824、U.S.6,670,367、U.S.6,670,362、U.S.6,432,994、U.S.6,248,767、U.S.5,962,490、U.S.5,783,705、U.S.5,594,021、U.S.5,591,761、U.S.5,571821、U.S.5,514,691、U.S.5,352,800、U.S.5,352,659、U.S.5,334,598、U.S.5,248,807、U.S.5,240,910、U.S.5,198,548、U.S.5,187,195、U.S.5,082,838、U.S.6,080,774、U.S.5,780,473、U.S.5,543,521、U.S.5,965,732、U.S.5,571,821、U.S.5,559,105、U.S.5,541,186、U.S.5,482,960、U.S.5,420,123、U.S.5,389,620、U.S.5,292,740、WO 96/33190、WO 96/33170、WO 96/31492、WO 96/30358、WO 96/23773、WO 96/22978、WO 96/20177、WO 96/19459、WO 96/19455、WO 96/15109、WO 96/12706、WO 96/11927、WO 96/11914、WO 96/09818、WO 96/08487、WO 96/08483、WO 96/08486、WO 96/07653、WO 96/06095、WO 96/04905、WO 95/35107、WO 95/33752、WO 95/33748、WO 95/26957、WO 95/26716、WO 95/26360、WO 95/15963、WO 95/15944、WO 95/13262、WO 95/12611、WO 95/05376、WO 95/08989、WO 95/08550、WO 95/05374、WO 95/05372、WO 95/04534、WO 95/04530、WO 95/03295、WO 95/03044、WO 94/25013、WO 94/24084、WO 94/21590、WO 94/21259、WO 94/14434、WO 94/03483、WO 94/02474、WO 93/25580、WO 93/23404、WO 93/21219和WO 93/08799。
52.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述治疗剂是充血性心力衰竭治疗剂。
53.如权利要求52所述的药物组合物，其中所述充血性心力衰竭治疗剂选自：布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氯噻酮、HCTZ、阿米洛利、螺内酯、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明、硝酸戊四醇酯、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、特他洛尔、波吲洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、氯拉洛尔、普拉洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、依泮洛尔、s-阿替洛尔、奈必洛尔、他林洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、乐卡地平、西尼地平、贝尼地平、咪拉地尔、维拉帕米、戈洛帕米、地尔硫
Figure F200880019520XC00271
、芬地林、苄普地尔、利多氟嗪、哌克昔林、阿利吉仑、瑞米吉仑、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利、佐芬普利、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、螺内酯和依普利酮。
54.用于治疗、预防或改善个体的内皮缩血管肽介导的病症的一种或多种症状的方法，其通过给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物来进行。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症选自：高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克和免疫抑制剂介导的肾血管收缩。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症是肺动脉高压。
57.如权利要求55所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症是充血性心力衰竭。
58.如权利要求54所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂来减轻、缓解或预防。
59.如权利要求54所述的方法，其中所述化合物具有以下性质中的至少一种：
a)与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；
b)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗所述个体期间临床效应改善。
60.如权利要求54所述的方法，其中所述化合物具有以下性质中的至少两种：
a)与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；
b)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗所述个体期间临床效应改善。
61.如权利要求54所述的方法，其中与相应的非同位素富集的化合物相比，所述方法实现减少每剂量单位所述化合物被所述个体的至少一种多态性表达的细胞色素P450同工型代谢。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述细胞色素P450同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
63.如权利要求54所述的方法，其中所述化合物的特征为，与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位的对所述个体的至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制减少。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述细胞色素P450或单胺氧化酶同工型选自：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
65.如权利要求54所述的方法，其中与相应的非同位素富集的化合物相比，所述方法实现治疗所述病症，同时减少或消除诊断性肝胆功能终点的有害变化。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述诊断性肝胆功能终点选自：丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝超声检查、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血蛋白。
67.用于治疗、预防或改善个体的内皮缩血管肽介导的病症的一种或多种症状的方法，其通过给药治疗有效量的权利要求19所述的化合物来进行。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症选自：高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素性休克、月经失调、产科疾患、创伤、蹄叶炎、勃起功能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期病症、与中年女性卵巢功能降低相关的病症、先兆子痫、妊娠期间的分娩处理、一氧化氮减少的病症、过敏性休克、间质性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克和免疫抑制剂介导的肾血管收缩。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症是肺动脉高压。
70.如权利要求68所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症是充血性心力衰竭。
71.如权利要求67所述的方法，其中所述内皮缩血管肽介导的病症可通过给药内皮缩血管肽受体调节剂来减轻、缓解或预防。
72.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物具有以下性质中的至少一种：
a)与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；
b)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗所述个体期间临床效应改善。
73.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物具有以下性质中的至少两种：
a)与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；
b)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗所述个体期间临床效应改善。
74.如权利要求67所述的方法，其中与相应的非同位素富集的化合物相比，所述方法实现减少每剂量单位所述化合物被所述个体的至少一种多态性表达的细胞色素P450同工型代谢。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述细胞色素P450同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
76.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物的特征为，与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位的对所述个体的至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制减少。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述细胞色素P450或单胺氧化酶同工型选自：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
78.如权利要求67所述的方法，其中与相应的非同位素富集的化合物相比，所述方法实现治疗所述病症，同时减少或消除诊断性肝胆功能终点的有害变化。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述诊断性肝胆功能终点选自：丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝超声检查、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血蛋白。
80.用于抑制内皮缩血管肽与ETA或ETB受体结合的方法，其包括使所述受体与权利要求1所述的化合物接触。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述内皮缩血管肽是内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2或内皮缩血管肽-3。
82.用于抑制内皮缩血管肽与ETA或ETB受体结合的方法，其包括使所述受体与权利要求10所述的化合物接触。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述内皮缩血管肽是内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2或内皮缩血管肽-3。
84.用于抑制内皮缩血管肽与ETA或ETB受体结合的方法，其包括使所述受体与权利要求19所述的化合物接触。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述内皮缩血管肽是内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2或内皮缩血管肽-3。
86.用于调节内皮缩血管肽受体介导的活性的方法，其包括使内皮缩血管肽受体与权利要求1所述的化合物接触。
87.用于调节内皮缩血管肽受体介导的活性的方法，其包括使内皮缩血管肽受体与权利要求10所述的化合物接触。
88.用于调节内皮缩血管肽受体介导的活性的方法，其包括使内皮缩血管肽受体与权利要求19所述的化合物接触。
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