CN102762576A - 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)苯并氧杂氮杂
化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，其中Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；且B为吡唑基环、咪唑基环或三唑基环，所述化合物具有抗癌活性且更具体为抑制PI3激酶活性。
Description
本发明大体涉及具有抗癌活性的化合物且更具体涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学状态进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
本发明提供苯并氧杂氮杂
化合物及其药物制剂，其潜在地可用于治疗通过PI3激酶来调节的疾病、病症和/或障碍。
在一个方面，本发明提供式I化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐：
其中Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；且B为与苯并氧杂氮杂环稠合的吡唑基环、咪唑基环或三唑基环。各个取代基如本申请所定义。
更具体地，本发明提供式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：
其中
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
B为与苯并氧杂
环稠合的吡唑基环、咪唑基环或三唑基环且选自以下结构：
R1、R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
A选自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述芳基、杂环基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；
R5选自H和C1-C12烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5(即苄基)、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氢-呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、环丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；
R10、R11和R12独立选自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；或
R10和R11，当与氮原子连接时，与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基环，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
R13选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
更具体地，本发明提供式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：
其中
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
B为与苯并氧杂
环稠合的吡唑基环、咪唑基环或三唑基环且选自以下结构：
R1、R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
A选自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述芳基、杂环基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；
R5选自H和C1-C12烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氢-呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、环丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；
R10、R11和R12独立选自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；或
R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基环，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
R13选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
现将详细描述本发明一些实施方案，其实施例在所附结构式和化学式中说明。当本发明将结合所列实施方案来描述时，应该理解的是，所述实施方案不是意在将本发明限于这些实施方案。相反地，本发明意在涵盖可包括在如权利要求书所定义的本发明范围内的所有可选形式、修改形式和等价形式。本领域技术人员将认识到与本申请描述的方法和物质类似或等价的可用于实施本发明的多种方法和物质。本发明决不限于所描述的方法和物质。若一篇或多篇所引入的文献、专利和类似材料与本申请不同或矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)，则以本申请为准。
本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链一价烃基，其中所述烷基可任选独立取代有一个或多个下述取代基。在另一个实施方案中，烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)或一至六个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、丙-1-基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、丙-2-基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、丁-1-基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙-1-基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、丁-2-基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基丙-2-基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、戊-1-基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、戊-2-基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、戊-3-基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基丁-2-基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基丁-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基丁-1-基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基丁-1-基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、己-1-基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、己-2-基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、己-3-基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基戊-2-基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基戊-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基戊-2-基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基戊-3-基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基戊-3-基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基丁-2-基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基丁-2-基(-CH(CH3)C(CH3)3、庚-1-基、辛-1-基等。
本申请使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立取代有一个或多个下述取代基。在另一个实施方案中，亚烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)或一至六个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基且包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的直链或支链二价烃基，其中所述烯基可任选被取代且包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链二价烃基，其中所述炔基可任选被取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基，-CH2C≡C-)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)呈单环形式或具有7至12个碳原子呈二环形式的一价的非芳族的饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]系统、二环[5，5]系统、二环[5，6]系统或二环[6，6]系统且具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]系统或二环[6，6]系统或排列为桥连系统诸如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯-1-基、环戊-2-烯-1-基、环戊-3-烯-1-基、环己基、环己-1-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
“芳基”表示具有6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳族烃基，其如下得到：由母体芳族环系中的一个碳原子除去一个氢原子。一些芳基在示例性结构中被表示为“Ar”。芳基包括以下二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯(联苯基)、茚(茚基)、茚满(茚满基)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘(1，2，3，4-四氢萘基)等得到的基团。芳基可任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
“亚芳基”表示具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基，其如下得到：由母体芳族环系中的两个碳原子除去两个氢原子。一些亚芳基在示例性结构中被表示为“Ar”。亚芳基包括以下二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯(亚联苯基)、茚(亚茚基)、茚满(亚茚满基)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘(1，2，3，4-四氢萘亚基)等得到的基团。亚芳基可任选被取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本申请中可互换使用且是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立取代有一个或多个下述取代基。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子及1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子及1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环(例如二环[4，5]系统、二环[5，5]系统、二环[5，6]系统或二环[6，6]系统)。杂环参见Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，NewYork，1950to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。“杂环基”还包括以下基团，其中杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂
基、二氮杂基、硫杂氮杂
基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲基团。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子取代有氧代(＝O)部分的杂环基的实例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫吗啉基。本申请杂环基任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”是指呈5、6或7元环形式的一价芳族基团且包括具有5-20个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳族的)，所述杂芳基含有独立选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立取代有本申请描述的一个或多个取代基。
杂环基或杂芳基在可行的情况下可为经碳连接或经氮连接的。例如但不限于此，经碳连接的杂环基或杂芳基在以下位置来连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
例如但不限于此，经氮连接的杂环基或杂芳基在以下位置来连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚或1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍诸如癌的发展或扩散。出于本发明目的，有益或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、降低疾病程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态及好转(部分好转或完全好转)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些对象包括已患所述病症或障碍的那些对象及易患所述病症或障碍的那些对象或有待预防所述病症或障碍的那些对象。
短语“治疗有效量”表示(i)本发明化合物治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的量；(ii)本发明化合物削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的量；或(iii)本发明化合物预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的量。对于癌症，治疗有效量的药物可减小癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓且优选为停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减缓且优选为停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。若药物可预防癌细胞生长和/或杀死已有癌细胞，则其可为细胞生长抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，效力可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长失调为特征的生理学状态。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴恶性肿瘤。上述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌症，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝部癌症；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾部癌症；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝部癌瘤；肛门癌；阴茎癌；及头颈癌。
“化学治疗剂”为可用于治疗癌症的化合物，无论作用机理如何。化学治疗剂的类别包括但不限于烷化剂、抗代谢药、纺锤体毒性植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向治疗”和常规化学治疗中使用的化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVA，Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(TAXOTERE
，Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CASNo.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(GEMZAR
，Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺式-二胺二氯化铂(II)，CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL
，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)(HERCEPTIN
，Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS No.85622-93-1，TEMODAR
，TEMODAL
，Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺，NOLVADEX
，ISTUBAL
，VALODEX)、多柔比星(doxorubicin)(ADRIAMYCIN
)、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
化学治疗剂的其它实例包括奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATIN
，Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE
，Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(SUNITINIB
，SU 11248，Pfizer)、来曲唑(letrozole)(FEMARA
，Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC
，Novartis)、XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(FASLODEX，AstraZeneca)、亚叶酸(leucovorin，folinic acid)、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus)，RAPAMUNE
，Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB
，GSK572016，GlaxoSmith Kline)、lonafarnib(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR
，BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA，AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(CAMPTOSAR
，CPT-11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM，Johnson & Johnson)、ABRAXANETM(不含有Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)、vandetanib(rINN，ZD6474，ZACTIMA
，AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG 1478、AG 1571(SU5271；Sugen)、temsirolimus(TORISEL
，Wyeth)、pazopanib(Glaxo SmithKline)、canfosfamide(TELCYTA
，Telik)、塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)(CYTOXAN
，NEOSAR
)；烷基磺酸酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)类和甲基氨基吖啶(methylamelamine)类，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)类(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin类(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和乌拉莫司汀(uracil mustard)；硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，包括刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；dynemicin，包括dynemicin A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(relatedchromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin类、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉子基-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)、去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)类诸如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)和三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素药(anti-adrenal)，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glyco side)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)类，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK
多糖复合物(PSKpolysaccharide complex)(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺(2，2’，2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)(NAVELBINE
)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(XELODA
，Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine，DMFO)；类视黄醇(retinoid)类，诸如视黄酸(retinoic acid)；及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化学治疗剂”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药，诸如抗雌激素药(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX
；枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(芳香酶在肾上腺中调节雌激素的产生)的芳香酶抑制剂，诸如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、MEGASE
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR(伏氯唑(vorozole))、FEMARA
(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药(anti-androgen)，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1，3-dioxolane nucleoside cytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras，诸如oblimersen(GENASENSE
，Genta Inc.)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN
、LEUVECTIN
和VAXID
；PROLEUKIN
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如LURTOTECAN
；和ABARELIXrmRH；(ix)抗血管生成药，诸如贝伐单抗(bevacizumab)(AVASTIN
，Genentech)；及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
治疗性抗体也包括在“化学治疗剂”的定义中，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐单抗(AVASTIN
，Genentech)；西妥昔单抗(ERBITUX
，Imclone)；帕木单抗(panitumumab)(VECTIBIX，Amgen)、利妥昔单抗(RITUXAN
，Genentech/Biogen Idec)、培妥单抗(pertuzumab)(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥单抗(HERCEPTIN
，Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物奥吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG，Wyeth)。
具有作为化学治疗剂的治疗潜力而与本发明PI3K抑制剂联用的人化单克隆抗体包括阿仑单抗(alemtuzumab)、阿泊单抗(apolizumab)、阿塞单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐单抗、莫比伐单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥单抗(cantuzumab mertansine)、西利单抗(cedelizumab)、赛妥单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克单抗(daclizumab)、依库单抗(eculizumab)、依法单抗(efalizumab)、依帕单抗(epratuzumab)、厄利单抗(erlizumab)、泛维单抗(felvizumab)、芳妥单抗(fontolizumab)、奥吉妥单抗、奥英妥单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝单抗(labetuzumab)、林妥单抗(lintuzumab)、马妥单抗(matuzumab)、美泊单抗(mepolizumab)、莫维单抗(motavizumab)、motovizumab、那他单抗(natalizumab)、尼妥单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马单抗(omalizumab)、帕利单抗(palivizumab)、帕考单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥单抗、培克单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷单抗(ranibizumab)、瑞利单抗(reslivizumab)、瑞利单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维单抗(rovelizumab)、卢利单抗(ruplizumab)、西罗单抗(sibrotuzumab)、西利单抗(siplizumab)、索土单抗(sontuzumab)、他单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利单抗(talizumab)、特非单抗(tefibazumab)、托单抗(tocilizumab)、托利单抗(toralizumab)、曲司单抗(trastuzumab)、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌单抗(urtoxazumab)和维西单抗(visilizumab)。
“代谢物”为通过具体化合物或其盐的体内代谢而产生的产物。化合物的代谢物可使用本领域已知的常规技术来鉴定且它们的活性可使用本申请描述的试验来确定。上述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过以下方法而产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配对体(mirror image partner)不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列是不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率分析操作诸如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常识大体符合S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明意在包括本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物诸如外消旋混合物。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子就其手性中心而言的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光发生旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于所给定的化学结构，这些立体异构体除互为镜像外是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体且上述异构体的混合物通常称为对映异构体的混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法不具有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其不具有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的迁移来进行的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-二(2-羟基萘-3-甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的引入。抗衡离子可为使母体化合物电荷稳定的任何有机或无机部分。另外，药用盐可在其结构中具有多于一个荷电原子。当多个荷电原子存在于药用盐中时，药用盐可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则所期望的药用盐可通过本领域已知的任何合适方法来制备，例如游离碱用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸诸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理。
若本发明化合物为酸，则所期望的药用盐可通过任何合适的方法来制备，例如游离酸用无机或有机碱(诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理。合适盐的示例性实例包括但不限于由以下物质得到的有机盐：氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺及环状胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪；及由以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“药用”表示物质或组合物必须与制剂所包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或在毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐和前药。
本申请给出的任何化学式或结构式(包括式I化合物)还意在表示上述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及它们的混合物。
本申请给出的任何化学式或结构式(包括式I化合物)还意在表示所述化合物的未标记的形式及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有本申请给出的化学式所描述的结构，不同的是，一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子代替。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括各种经同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素诸如3H、13C和14C被引入到其中的那些本发明化合物。上述经同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)包括药物或底物组织分布测定或对患者进行的放射性治疗。经氘标记或代替的本发明治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，包括吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素诸如氘进行的代替可由于较好的代谢稳定性而得到一些治疗优点(例如体内半衰期的增加或剂量需要的降低)。经18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。经同位素标记的本发明化合物及其前药通常可如下制备：实施下述方案或实施例和制备中公开的操作且用容易得到的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂。另外，用较重的同位素特别是氘(即2H或D)进行的代替可由于较好的代谢稳定性而得到一些治疗优点(例如体内半衰期的增加或剂量需要的降低或治疗指数的改善)。应该理解的是，本申请中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。上述较重的同位素特别是氘的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，未特别指定为具体同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某个位置被具体指定为“H”或“氢”时，应该理解的是，所述位置具有浓度为氢的天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
苯并氧杂氮杂
化合物
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3；且Z4为CR4。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N；且Z4为CR4。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为N。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(a)结构。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(b)结构。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(c)结构。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(d)结构。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(e)结构。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(f)结构。
式I化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中B为式(g)结构。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；且B为式(a)、(b)、(d)、(e)、(f)或(g)结构。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；且B为式(a)、(b)、(d)或(g)结构。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；且B为式(a)或(d)结构。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为-C(＝O)NR5R6。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R5为CH3。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R6为苯基，其取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、-C≡CR13和-CH＝CHR13。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基或二氢吲哚基。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为-C(＝O)NR5R6，其中R5为CH3且R6为苯基，所述苯基取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、-C≡CR13和-CH＝CHR13。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为-C(＝O)NR5R6，其中R5为CH3且R6为苯基，所述苯基取代有一个或多个F。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其取代有-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-NH2、-NHC(＝O)CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰胺基团、-CH2(1H-1，2，4-三唑-5-基)、环丙基、环丙基甲基或环丁基。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为C1-C20杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮基团、呋喃基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-三唑-5(4H)-酮基团、4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮基团、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑基。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A选自以下结构：
其中R9独立选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-C(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丙基甲基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-乙基、苄基和苯基，其中所述苄基和苯基任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2CO2H、-CN、-CH2NH2、-CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；且其中波浪线表示连接位。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为式(i)基团：
其中R9独立选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-C(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丙基甲基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-乙基、苄基和苯基，其中所述苄基和苯基任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2CO2H、-CN、-CH2NH2、-CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；且其中波浪线表示连接位。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为式(i)基团，其中R9独立选自-CH3、-CH(CH3)2、-NH2和苯基，其中所述苯基任选取代有一个或多个选自以下的基团：F和Cl。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A选自以下结构：
其中波浪线表示连接位。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为式(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)基团：
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为式(ii)或(vi)基团。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；B为式(a)或(d)结构；且A为式(ii)或(vi)基团。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；B为式(a)结构；且A为式(vi)基团。
式I化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；B为式(d)结构；且A为式(vi)基团。
式I化合物的示例性实施方案包括式Ih化合物：
其中R1、R2、R3、R4和A具有如以上就式I化合物所定义的含义。
式Ih化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立选自H、Br、-C(＝O)NR10R11、C2-C20杂环基或-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)，其中所述烷基任选取代有-S(O)2R10；A选自C1-C20杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个-(C6-C20芳基)；其中所述芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F和Cl；且R10和R11独立选自氢和C1-C12烷基。
式Ih化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中R1为氢，R2为氢、Br、-C(O)NH2或1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基，R3为氢或哌啶-4-基，R4为氢且A为2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基或2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基。
式I化合物的示例性实施方案包括式Ii化合物：
其中R1、R2、R3、R4和A具有如以上就式I化合物所定义的含义。
式Ii化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立选自H、F、-C(＝O)NR10R11、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)或-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)，其中所述烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：-NR10R11、氧代和-OR10；A为C1-C20杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：-NR10R11、C1-C12烷基和C6-C20芳基；其中所述芳基任选取代有一个或多个Cl；且R10和R11独立选自H和C1-C12烷基。
式Ii化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中
R1为氢；
R2为氢、F或下式基团：
R3为氢或-C(O)NH2；
R4为氢；且
A为1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-5-基、1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基、1-异丙基-3-氨基-1H-[1，2，4]三唑-5-基或1-(2-氯苯基)-1H-[1，2，4]三唑-5-基。
式I化合物的示例性实施方案包括式Ij化合物：
其中R1、R2、R3、R4和A具有如以上就式I化合物所定义的含义。
式Ij化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立选自H和-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)；其中所述杂环基任选取代有一个或多个-OR10；A选自-C(＝O)NR5R6和C1-C20杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个C1-C12烷基；R5为C1-C12烷基；R6为C6-C20芳基，其任选取代有一个或多个F；且R10为H。
式Ij化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或下式基团：
R4为氢；且
A为下式基团：
式I化合物的示例性实施方案包括式Ik化合物：
式I化合物的示例性实施方案包括式Im化合物：
式I化合物的示例性实施方案包括式In化合物：
式I化合物的示例性实施方案包括式Ip化合物：
式I化合物的示例性实施方案包括式Iq化合物：
式I化合物的示例性实施方案包括式Ir化合物：
其中A具有如以上就式I化合物所描述的含义。
式Ir化合物的示例性实施方案为这样的化合物，其中A为C1-C20杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-C12烷基，例如A为下式基团：
本发明大体涉及具有抗癌活性且更具体为PI3激酶抑制活性的式I苯并氧杂氮杂化合物。一些过度增殖性障碍的特征在于对PI3激酶功能的调节，例如由于蛋白质的突变或过表达。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性障碍诸如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长且可用于治疗人类癌症患者。
本发明还涉及使用式I苯并氧杂氮杂
化合物对哺乳动物细胞、有机体或相关病理学状态进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
本发明另一个方面提供抑制PI3激酶活性的方法，其包括使PI3激酶与有效抑制量的式I化合物接触。
式I化合物的PI3激酶活性可通过多种直接和间接检测方法来确定。对本申请描述的一些示例性化合物的p110α及其它同工型PI3K结合活性(实施例901)和体外抗肿瘤细胞活性(实施例902)进行测定。本发明一些示例性化合物具有小于10nM的PI3K结合活性IC50值。本发明一些化合物具有小于100nM的基于肿瘤细胞的活性EC50值。
在一个方面，本发明提供用于抑制或调节脂质激酶活性的方法，其包括使所述脂质激酶与有效抑制量的本申请定义的化合物接触。在一个方面，本发明提供用于抑制或调节PI3K活性的方法，其包括使所述PI3K与有效抑制量的本申请定义的化合物接触。在一个方面，本发明提供用于抑制或调节PI3K p110α亚单位活性的方法，其包括使所述PI3K p110α亚单位与有效抑制量的本申请定义的化合物接触。
在一个方面，本发明提供用于在哺乳动物中抑制或调节脂质激酶活性例如PI3K活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本申请定义的化合物。
式I示例性化合物的细胞毒性或细胞抑制活性如下测量：在细胞培养基中建立增殖性哺乳动物肿瘤细胞系，加入式I化合物，将细胞培养约6小时至约5天且测量细胞存活力(实施例902)。基于细胞的体外测定用于测量存活力即增殖性(IC50)、细胞毒性(EC50)和对细胞凋亡的诱导(胱天蛋白酶活化)。
式I示例性化合物的体外效力通过细胞增殖测定即CellTiter-Glo发光细胞存活力测定(购于Promega Corp.，Madison，WI)(实施例902)来测量。该均质测定方法基于鞘翅目萤光素酶(Coleoptera luciferase)的重组表达(US 5583024；US 5674713；US 5700670)且培养基中存活的细胞数目通过对所存在的ATP(代谢活性细胞的指示剂)进行定量来确定(Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88；US 6602677)。CellTiter-Glo
测定在96或384孔板中进行，这使其适于自动化高通量筛选(HTS)(Cree等人(1995)AntiCancer Drugs6：398-404)。所述均质测定操作包括将单一试剂(CellTiter-Glo
试剂)直接加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。不需要洗涤细胞、除去培养基和多次移液步骤。加入试剂且混合后，系统仅需在10分钟内在384孔板中检测15个细胞/孔。
均质“加入-混合-测量”板使细胞溶解且产生与所存在的ATP量成比例的发光信号。ATP的量直接与培养基中存在的细胞数目成比例。CellTiter-Glo
测定产生由于萤光素酶反应而形成的“辉光型(glow-type)”发光信号，其具有通常大于五小时的半衰期，这取决于细胞类型和所使用的培养基。存活的细胞以相对发光单位(RLU)反映。底物甲虫萤光素通过重组萤火虫萤光素酶来氧化脱羧，伴有ATP向AMP的转化及光子的产生。延长的半衰期消除了对使用试剂注射器的需要且为多块板的连续或批量模式处理提供了灵活性。该细胞增殖测定可与各种多孔板例如96或384孔板一起使用。数据可通过发光计或CCD照相成像装置来记录。发光输出量被记录为随时间测量的相对光单位(RLU)。
式I示例性化合物对几种肿瘤细胞系的抗增殖作用通过CellTiter-Glo
测定(实施例902)来测量。确定测试化合物的效力EC50值。体外细胞效力活性的范围为约100nM至约10μM。一些测试化合物在停止一些肿瘤细胞系的增殖中具有小于1微摩尔浓度(1μM)的EC50值。
一些示例性化合物的一些ADME性质通过以下测定来测量，所述测定包括Caco-2透过性(实施例903)、肝细胞清除率(实施例904)、细胞色素P450抑制(实施例905)、细胞色素P450诱导(实施例906)、血浆蛋白结合(实施例907)和hERG通道阻断(实施例908)。
在剂量增加研究中通过向肿瘤异种移植物Taconic裸小鼠模型给药(实施例909)对一些示例性化合物的效力进行测试。向乳腺癌细胞系MDA-MB-361.1小鼠模型给药一些式I示例性化合物及媒介物(MCT，阴性对照)。当每日以50和100mg/kg口服给药21天时，测量到肿瘤生长延迟。测量体重随疗程的变化作为安全性指标。当每日口服给药21天时，用一些式I示例性化合物对MDA-MB-361.1小鼠模型进行的治疗引起肿瘤生长停滞、抑制或逆转。
根据本发明方法，对表1中编号为101-294、表2中编号为295-533及表3中编号为534-570的式I示例性化合物进行制备、表征及测试对PI3Kα的抑制(IC50p110α小于1微摩尔浓度(μM))和选择性且这些化合物具有以下结构及相应的名称(ChemDraw Ultra，版本9.0.1，CambridgeSoft Corp.，CambridgeMA)。例如，化合物101具有0.77微摩尔浓度的IC50；化合物102具有0.003微摩尔浓度的IC50；化合物103具有0.058微摩尔浓度的IC50；化合物154具有0.00091微摩尔浓度的IC50；化合物170具有0.022微摩尔浓度的IC50；化合物171具有0.00066微摩尔浓度的IC50；化合物180具有0.00018微摩尔浓度的IC50；化合物200具有0.0020微摩尔浓度的IC50；化合物248具有0.00037微摩尔浓度的IC50；化合物251具有0.0014微摩尔浓度的IC50；化合物253具有0.0044微摩尔浓度的IC50；且化合物280具有0.20微摩尔浓度的IC50。
表1
表2
表3
本发明式I化合物可通过适于待治疗的病症的任何途径来给药。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，所述化合物可通过损伤区给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是，优选的途径可随例如受体的情况而变化。当所述化合物口服给药时，可将其与药用载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物胃肠外给药时，可如下所述将其与药用胃肠外媒介物一起配制且配制成单位剂量注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg式I化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg所述化合物。剂量可每日给药一次(QID)、每日给药两次(BID)或更频繁地给药，这取决于具体化合物的药物代谢动力学性质和药效学性质，包括吸收、分布、代谢和排泄。另外，毒性因素可影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可每日或以更低的频率服用一段规定的时间。给药方案可重复多个治疗周期。
本发明另一个方面提供预防或治疗通过PI3激酶来调节的过度增殖性疾病或障碍的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的式I化合物。上述过度增殖性疾病或障碍的实例包括但不限于癌症。
本发明另一个方面提供预防或治疗过度增殖性障碍的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物给药单独的有效量的式I化合物或有效量的式I化合物与一种或多种具有抗过度增殖性的其它化合物的组合。
在另一个方面，本发明提供使用本发明化合物在哺乳动物中治疗通过PI3激酶来调节的过度增殖性疾病或病症的方法。
本发明另一个方面为本发明化合物用于在哺乳动物中治疗通过PI3激酶来调节的癌症的用途。
本发明式I化合物可用于治疗过度增殖性疾病、病症和/或障碍，包括但不限于以脂质激酶例如PI3激酶的过表达为特征的那些疾病、病症和/或障碍。因此，本发明另一个方面包括对可通过抑制脂质激酶(包括PI3)来治疗或预防的疾病或病症进行治疗或预防的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施方案中，人类患者用式I化合物和药用载体、辅料或媒介物治疗，其中所述式I化合物以可检测地抑制PI3激酶活性的量存在。
式I化合物还可用于治疗以蛋白激酶诸如由PIM(Proviral Insertion，Moloney)(例如参与淋巴瘤和实体瘤发展的基因Pim-1、Pim-2和Pim-3)编码的那些蛋白激酶的过表达为特征的过度增殖性疾病(Cuypers et al.(1984)Cell，vol.37(1)pp.141-50；Selten et al.(1985)EMBO J.vol.4(7)pp.1793-8；van der Lugt etal.(1995)EMBO J.vol.14(11)pp.2536-44；Mikkers et al.(2002)Nature Genetics，vol.32(1)pp.153-9；van Lohuizen et al.(1991)Cell，vol.65(5)pp.737-52)。
可根据本发明方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌症、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌瘤、未分化的癌瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症及霍奇金病(Hodgkin’s)和白血病。
式I化合物可用于对哺乳动物细胞、有机体或相关病理学状态进行体外、原位和体内诊断或治疗及用于提供一般性关节保护作用，所述相关病理学状态为诸如系统性和局部炎症、免疫炎性疾病诸如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征(
Syndrome)、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞性细胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癣。
式I化合物可用于治疗需要穿越血脑屏障的脑部和中枢神经系统病症。一些式I化合物就递送至脑部而言具有有利的性质。可用式I化合物有效治疗的脑部障碍包括转移性和原发性脑肿瘤，诸如成胶质细胞瘤和黑素瘤。
式I化合物可通过局部递送至眼部而用于治疗眼部障碍。一些式I化合物就递送至眼部而言具有有利的性质。
本发明另一个方面提供本发明化合物，其用于在患有本申请描述的疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗所述疾病或病症。本发明还提供本发明化合物在制备用于在患有本申请描述的疾病和病症的温血动物诸如哺乳动物例如人类中治疗所述疾病和病症的药物中的用途。
为了使用式I化合物对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。本发明该方面提供药物组合物，其包含本发明化合物及药用稀释剂或载体。
本发明另一个方面提供药物组合物，其包含式I苯并氧杂氮杂
化合物和药用载体。所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
典型的制剂通过将式I化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的且包括以下物质：诸如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或可溶胀性聚合物、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给药于哺乳动物是安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂为无毒性含水溶剂诸如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及它们的混合物。制剂还可包含以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和使药物(即本发明化合物或其药物组合物)具有优质外观或辅助药物产品(即药品)制备的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶解和混合操作来制备。例如，将大量药物物质(即本发明化合物或式I化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂在一起的复合物))在一种或多种上述赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者能够依从所开具的给药方案。
用于给药的药物组合物(或制剂)可按多种方式来包装，这取决于给药方法。通常，用于分配的制品包括容器，所述容器已在其中放置有呈合适形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的且包括以下容器：诸如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等。容器还可包括防止不慎接触包装内含物的防篡改组件。另外，容器已在其上设置有描述容器内含物的标签。标签还可包括合适的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有所需纯度的式I化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)成冻干制剂、研细粉末剂或含水溶液剂形式。配制可如下进行：在环境温度和合适的pH以所需纯度与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度时对受体是无毒的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中的pH为5的制剂是合适的实施方案。
用于本申请的本发明化合物优选为无菌的。具体地，用于体内给药的制剂必须是无菌的。上述无菌化通过用无菌滤膜进行过滤来容易地实现。
所述化合物通常可按固体组合物、冻干制剂或含水溶液剂形式贮存。
包含式I化合物的本发明药物组合物将以与良好医药实践一致的方式即量、浓度、时间安排、过程、媒介物和给药途径来配制、确定剂量和给药。在该背景下考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的原因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间安排和医药实践者已知的其它因素。待给药的化合物的“治疗有效量”将取决于所考虑的上述因素且是预防、改善或治疗由凝血因子介导的障碍所需要的最小量。上述量优选低于对宿主具有毒性或使宿主显著较易于出血的量。
作为一般建议，胃肠外给药的式I化合物的最初药物有效量在每剂中将为约0.01-100mg/kg，即约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所使用的化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度时对受体是无毒的且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、枸橼酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯己双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；戊-3-醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子，诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可将活性药物成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)中或在巨乳液中分别为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。上述技术参见Remington’sPharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)。
可制备式I化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括固态疏水性聚合物的半透性基质，其含有式I化合物，所述基质以成形制品形式(例如膜或微囊)存在。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯基酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的注射用微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请所述给药途径的那些制剂。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在且可通过药学领域公知的任何方法来制备。技术和制剂通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。上述方法包括对活性成分与构成一种或多种助剂的载体进行混合的步骤。通常，所述制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体均匀和密切地混合，然后按需对产品进行成形。
可将适于口服给药的式I化合物的制剂制备成离散的单位，诸如各自含有预定量的式I化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
压制片可如下制备：用合适的机器对活性成分进行压制，所述活性成分呈自由流动形式，诸如粉末或颗粒，其任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片可如下制备：用合适的机器对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或压痕且任选进行配制以提供活性成分从所述片剂中的缓慢或控制释放。
可制备用于口服的片剂、含片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂例如明胶胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期用于口服的式I化合物的制剂可根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备且上述组合物可含有包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的一种或多种物质以提供适口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒的生理学上可接受的赋形剂混合在一起的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不经包衣或可通过已知的技术(包括微囊化)来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供历时较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟物质，诸如单独的或与蜡在一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
为了治疗眼部或其它外部组织例如嘴部和皮肤，所述制剂可按局部用软膏剂或乳膏剂形式来施用，其含有的活性成分(或多种活性成分)的量为例如0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡性或水可混溶性软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。
当需要时，乳膏基质中的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及它们的混合物。局部用制剂可按需包括促进活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它作用区域的化合物。上述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳剂中的油相可由已知的成分以已知的方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但期望其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包括在一起。还优选包括油和脂肪两者。含有或不含有稳定剂(或多种稳定剂)的乳化剂(或多种乳化剂)一起构成所谓的乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起构成形成乳膏剂中的油性分散相的所谓的乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween
60、Span
80、十八烷基醇/十六烷基醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合在一起的活性物质。上述赋形剂包括助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基十六烷基醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydride)衍生的偏酯(partial ester)的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
式I化合物的药物组合物可呈无菌注射剂诸如无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可根据本领域已知的方法使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，诸如在丁-1，3-二醇中的溶液剂或制备成冻干粉末剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer’ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸也可用于制备注射剂。
可与载体物质组合以制备单一剂量形式的活性成分的量将随所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在用于口服给药于人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质及合适和适宜量的载体物质，所述载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量∶重量)。可制备药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如，意在用于静脉内输注的水性溶液剂可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，从而可进行速率为约30mL/hr的合适体积的输注。
适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与所预期的受体的血液等渗的溶质；及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。
适于局部给药于眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是用于活性成分的含水溶剂)中。存在于上述制剂中的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口中局部给药的制剂包括糖锭剂，其含有处于矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂，其含有处于惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和口腔洗剂，其包含处于合适的液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可按含有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂形式存在。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如范围为0.1至500微米的粒度(包括范围为0.1至500微米且增量微米数为诸如0.5、1、30、35微米等的粒度)，其通过经由鼻道快速吸入或经口吸入来给药以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾给药或干粉给药的制剂可根据常规方法来制备且可与其它治疗剂(诸如迄今用于治疗或预防下述障碍的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可按阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式存在，这些制剂除活性成分外还含有本领域已知为合适的载体。
所述制剂可包装在单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿或小瓶中且可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，其仅需要在使用前即时加入无菌液态载体例如水以供注射。现用现配的注射溶液剂和混悬剂由上述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂来制备。优选的单位剂量制剂为含有本申请上述日剂量或单位日亚剂量或其合适分数的活性成分的那些制剂。
本发明还提供兽用组合物，因此其含有上述至少一种活性成分及兽用载体。兽用载体为可用于给药所述组合物这一目的的物质且可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域中要么是惰性的要么是可接受的且与活性成分是相容的。这些兽用组合物可通过胃肠外、口服或任何其它期望的途径来给药。
式I化合物可单独使用或与其它治疗剂联用以治疗本申请描述的疾病或障碍，诸如过度增殖性障碍(例如癌症)。在一些实施方案中，式I化合物与具有抗过度增殖性或可用于治疗过度增殖性障碍(例如癌症)的第二化合物在药物组合制剂中联用或在作为联合治疗的给药方案中联用。所述药物组合制剂或给药方案中的第二化合物优选具有针对式I化合物的补充活性以使它们不彼此不利地影响。存在于组合中的上述化合物的量合适地为对于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明组合物包含式I化合物与本申请描述的化学治疗剂的组合。
联合治疗可按同时给药方案或先后给药方案来给药。当先后给药时，组合可在两次或更多次给药中来给药。联合给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂来同时给药和以任何顺序来相继给药，其中优选在一段时间内两种(或所有)活性药物同时发挥它们的生物学活性。
任何上述共给药的药物的合适剂量为目前使用的那些剂量且可由于新鉴定的药物及其它化学治疗剂或治疗的联合作用(协同作用)而降低。
联合治疗可提供“协同作用”且被证实“是具有协同作用的”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物所得到的作用的总和。当活性成分(1)在所组合的单位剂量制剂中共配制及同时给药或递送；(2)以分开的制剂形式交替或平行递送；或(3)通过一些其它给药方案来给药时，可实现协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过不同注射器中的不同注射剂、分开的丸剂或胶囊剂或分开的输注剂来先后给药或递送时，可实现协同作用。通常，在交替治疗期间，将有效剂量的每种活性成分先后(即顺序)给药，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起给药。
在抗癌治疗的具体实施方案中，式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药可与其它化学治疗剂、激素药物或抗体药物(诸如本申请描述的那些药物)联用及与外科治疗和放射治疗联用。因此，本发明联合治疗包括给药至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药用盐或前药及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式I化合物(或多种式I化合物)及其它具有药物活性的化学治疗剂(或多种化学治疗剂)的量及相对的给药时间安排进行选择以实现所期望的联合治疗作用。
本申请描述的式I的体内代谢产物也在本发明范围内。上述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括通过以下方法来产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的经放射性标记的(例如14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)胃肠外给药于动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人类，允许足以发生代谢的时间(通常为约30秒至30小时)，然后从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，这是因为对它们进行了标记(其它产物通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位发生结合的抗体来分离)。代谢物的结构以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。通常，对代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就可用于对本发明化合物的治疗性给药进行诊断性测定。
本发明另一个实施方案提供包含可用于治疗上述疾病和障碍的物质的制品或“试剂盒”。试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物。试剂盒还可包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、发泡包装等。容器可由多种材料(诸如玻璃或塑料)来形成。容器可容纳有效治疗所述病症的式I或II化合物或其制剂且可具有无菌出口(例如容器可为静脉内溶液剂袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞的小瓶)。组合物中的至少一种活性药物为式I化合物。标签或包装说明书指示所述组合物可用于治疗所选择的病症诸如癌症。另外，标签或包装说明书可指示有待治疗的患者为患有障碍诸如过度增殖性障碍、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的障碍。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它障碍。可选择地或额外地，所述制品还可包含第二容器，所述第二容器包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可包含基于商业和使用者立场而期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含关于给药式I化合物及第二药物制剂(若存在)的指导。例如，若试剂盒包含第一组合物(其含有式I化合物)和第二药物制剂，则试剂盒还可包含关于将第一和第二药物组合物同时、先后或分开给药于需要其的患者的指导。
在另一个实施方案中，试剂盒适于递送式I或II化合物的固态口服形式，诸如片剂或胶囊剂。上述试剂盒优选包含多个单位剂量。上述试剂盒可包含具有关于其预期用途的给药方法的卡片。上述试剂盒的实例为“发泡包装”。发泡包装在包装工业中是公知的且广泛用于包装药物单位剂量形式。当需要时，可提供记忆辅助件，其例如呈数字、字母或其它标记形式或带有日历插入件，其指明在治疗时间表中可进行给药的那些天。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I化合物的第一容器；和任选的(b)在其中含有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可选择地或额外地，试剂盒还可包含第三容器，其包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可包含基于商业和使用者立场而期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式I组合物和第二治疗剂的一些其它实施方案中，试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，诸如分开的瓶或分开的箔包装，然而，分开的组合物也可容纳在单一的未分开的容器中。通常，试剂盒包含关于给药分开的组分的指导。当分开的组分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)或不同的给药间隔来给药时或当逐渐增加组合中各个组分的剂量是开具处方的医生所期望的时，试剂盒形式是特别有利的。
本发明另一个方面包括试剂盒，其包含式I化合物、容器和任选的指示治疗的包装说明书或标签。
式I苯并氧杂氮杂化合物可通过包括与化学领域公知的那些方法类似的方法在内的合成途径特别是根据本申请中的描述来合成。原料通常可得自商业来源诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或使用本领域技术人员公知的方法来容易地制备(例如通过Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-23，Wiley，N.Y.(1967-2006ed.)或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin(包括附录)(也可由Beilstein在线数据库得到)中一般描述的方法来制备)。
在一些实施方案中，式I化合物可使用制备苯并氧杂
化合物(Sekhar etal(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277；Katsura et al(2000J.Med.Chem.43：3315-3321；Rueeger et al(2004)Biorganic & Med.Chem.Letters14：2451-2457；Reiter et al(2007)Biorganic & Med.Chem.Letters 17：5447-5454；Banaszak et al(2006)Tetrahedron Letters 47：6235-6238)及其它杂环的公知操作来容易地制备，所述其它杂环参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Editors Katritzky and Rees，Elsevier，1997，e.g.Volume 3；Liebigs Annalen derChemie，(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta，41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990)。
式I化合物可单独制备或制备成包含至少2种例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库。式I化合物的库可通过本领域技术人员已知的操作使用溶液相或固相化学通过组合性“分/混”(combinatorial‘split and mix’)措施或通过多重平行合成来制备。因此，本发明另一个方面提供包含至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
出于说明性目的，一般操作示出了制备式I化合物及关键中间体的一般方法。方案和实施例章节包含关于单独反应步骤的更详细说明。本领域技术人员应该理解的是，其它合成途径可用于合成本发明化合物。尽管在方案、一般操作和实施例中描述了一些原料和途径，但可替换为其它类似的原料和途径以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的多种化合物可根据本申请使用本领域技术人员公知的常规化学方法来进一步修饰。
当制备式I化合物时，可能需要对中间体中的末端官能团(remotefunctionality)(例如伯胺或仲胺)进行保护。对上述保护的需要将随末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和芴-9-基甲基氧基羰基(Fmoc)。对上述保护的需要由本领域技术人员来容易地确定。关于保护基及其使用的一般描述参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley& Sons，New York，1991。
在制备本发明化合物的方法中，可能有利的是，将反应产物彼此分离和/或与原料分离。通过本领域常见技术将每步或多步中的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需要的均匀度。通常，上述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及任何数目的方法，包括例如反相和正相、尺寸排阻、离子交换、高、中和低压液相色谱法和装置、小规模分析、模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择的试剂对混合物进行处理以与所需产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使所需产物、未反应的原料、反应副产物等是可分离的。上述试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可选择地，所述试剂可为酸(在碱性物质的情况下)、碱(在酸性物质的情况下)、结合剂诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚、液/液离子萃取剂(LIX)等。
对合适分离方法的选择取决于所涉及的物质性质，例如沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱中)、物质在酸性和碱性介质中的稳定性(在多相萃取中)等。本领域技术人员将使用最有可能实现所需分离的技术。
非对映异构体的混合物可基于其理化差异通过本领域技术人员公知的方法(诸如色谱和/或分级结晶)来分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：对映异构体的混合物通过与具有光学活性的合适化合物(例如手性助剂诸如手性醇或Mosher’s酰氯)反应而转化为非对映异构体的混合物，对非对映异构体进行分离，然后将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。另外，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳族化合物)且被认为是本发明一部分。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱来分离。
单一的立体异构体，例如基本不含有其立体异构体的对映异构体，可通过对外消旋混合物进行拆分来得到，所述拆分所使用的方法为诸如使用具有光学活性的拆分剂来形成非对映异构体(Eliel，E.and Wilen，S.“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离，所述方法包括(1)与手性化合物形成离子性非对映异构盐且通过分级结晶或其它方法来分离；(2)与手性衍生剂形成非对映异构化合物，对非对映异构体进行分离且转化为纯立体异构体；和(3)在手性条件下对基本纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见“Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology”，Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
在方法(1)中，非对映异构盐可如下形成：使对映异构体纯的手性碱诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物诸如羧酸和磺酸反应。对非对映异构盐的分离可通过分级结晶或离子色谱来实现。为了对氨基化合物的光学异构体进行分离，加入手性羧酸或磺酸诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，这可引起非对映异构盐的形成。
可选择地，通过方法(2)使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(Eliel，E.and Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构化合物可如下形成：使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生剂诸如薄荷基衍生物反应，然后对非对映异构体进行分离且水解，得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯[诸如在碱存在下制备薄荷基酯例如氯甲酸(-)-薄荷基酯或制备Mosher酯即乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47：4165)]且就两种阻转异构性对映异构体或非对映异构体的存在而对1H NMR光谱进行分析。阻转异构性化合物的稳定非对映异构体可按照对阻转异构性萘基-异喹啉类化合物进行分离的方法(WO 1996/15111)通过正相和反相色谱来分离。在方法(3)中，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱来分离(“Chiral LiquidChromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法诸如旋光或圆二色性来区分。
以下方案说明了用于制备本发明化合物的可能途径。
本发明另一个方面包括式I化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明另一个方面包括可用于制备式I化合物的新颖中间体。
实施例
可容易地对实施例中描述的化学反应进行调整以制备本发明多种其它PI3K抑制剂且认为制备本发明化合物的其它方法包括在本发明范围内。例如，本发明没有示例的化合物可通过对于本领域技术人员是显而易见的变化形式来成功地合成，例如通过对干扰性基团进行合适的保护、通过使用本领域已知的其它合适试剂而非所描述的那些试剂和/或通过对反应条件进行常规变化。可选择地，本申请公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有制备本发明其它化合物的适用性。
在下述实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度给出。除非另有说明，试剂购于商业供应商诸如Sigma Aldrich Chemical Company且不经进一步纯化即使用。下述反应通常在氮气或氩气的正压力下或在使用干燥管的情况下(除非另有说明)在无水溶剂中进行且反应烧瓶通常配备有用于经由注射器来引入底物和试剂的橡胶隔片。对玻璃器皿进行烘干和/或加热干燥。柱色谱用具有硅胶柱的Biotage系统(制造商为Dyax Corporation)或硅胶SEP PAK
柱(Waters)进行。在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液中以400MHz得到1H NMR光谱(以ppm报道)，其中使用氯仿作为参比标准品(7.25ppm)。当报道峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数，当给出时，以赫兹(Hz)报道。
使用有机化合物分析方法领域的技术人员熟悉的多种方法来进行液相色谱-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关的质谱离子。
化学结构根据vendor归属法、IUPAC规则、ChemDraw Ultra，版本9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA或Autonom 2000 Name，MDL Inc来命名。本领域技术人员应该理解的是，化合物由于规则不同而可具有多于一种名称。
使用以下缩写：DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EtOAc：乙酸乙酯；HATU：N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟硫酸盐；hr：小时；IPA：异丙醇；min：分钟；NIS：N-碘琥珀酰亚胺；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)；PPA：聚磷酸；RT：室温；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；IMS：工业用甲醇变性酒精。
实施例1：8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
-5(2H)-酮1
步骤1：4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯
在室温将固体3-溴苯酚(10.0g，58mmol)分批加到K2CO3在丙酮(100mL)中的搅拌混悬液中。加入碘化钠(NaI，1.0g)，然后加入4-溴丁酸乙酯(9.2mL，64mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取，得到4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯6。
步骤2：4-(3-溴苯氧基)丁酸
将4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯6在100mL THF和50mL水中吸收且用氢氧化锂LiOH(水合物，4.9g)处理。将全部物质在50℃加热2天。将混合物冷却至室温且用2N HCl酸化至pH 1。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤且用硫酸钠干燥，得到粗4-(3-溴苯氧基)丁酸，其为粘性固体。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，7.11(m，1H)，6.95(m，1H)，3.99(m，2H)，2.37(m，2H)，1.94(m，2H)。
步骤3：向PPA(约60g)和Celite
(硅藻土)(约40g)在100mL甲苯中的搅拌混悬液中一次性加入粗4-(3-溴苯氧基)丁酸7(约58mmol)，用10mL甲苯淋洗。将所得到的混悬液在110℃加热5小时。甲苯用硅藻土填料倾出且残留的浆液用甲苯和乙酸乙酯反复洗涤。将洗脱液浓缩且通过快速柱色谱(4∶1己烷∶EtOAc)来纯化，得到1(7g，约50％收率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(m，2H)。
实施例2：(Z)-8-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
-4-甲醛2
在0℃将磷酰氯POCl3(1.88mL，20.8mmol)滴加到DMF(5mL)中。30分钟后，滴加1(2.0g，8.3mmol)(实施例1)在8mL DMF中的溶液。使反应混合物达到室温且搅拌2小时，然后缓慢倒入快速搅拌的冰水中。水相用乙酸乙酯萃取且合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩，得到2。
实施例3：7-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
-5(2H)-酮3
在室温向NaH(60％在矿物油中的分散液)(1.48g，37.1mmol)在THF(～50mL)中的浆液中加入1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮(8.07g，25.1mmol)。将反应混合物缓慢加热至回流且搅拌20小时。将溶剂真空除去且将浓缩的残留物吸附到硅胶上且通过柱色谱(4∶1EtOAc/石油醚)来纯化。除去溶剂后，得到产物，其为黄色油状物，得到4.22g(70％)3。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15-2.29(m，2H)。
实施例4：4，7-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
-5(2H)-酮4
向3(3g，12mmol)在乙醚(110mL)中的溶液中加入溴(0.7mL，14mmol)且在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩且通过ISCO色谱(历时45分钟己烷至20％己烷/EtOAc)来纯化。收集馏分且浓缩，得到4(3.53g，89％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.5，1H)，7.52(dt，J＝28.5，14.2，1H)，6.97(d，J＝8.7，1H)，4.95(dd，J＝7.6，6.8，1H)，4.53-4.36(m，1H)，4.17(ddd，J＝12.8，9.9，4.4，1H)，3.04-2.84(m，1H)，2.52(ddt，J＝14.7，7.8，4.5，1H)。
实施例5：3-异丙基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮5
步骤1：1-甲基肼甲酰胺
使甲基肼和异氰酸三甲基甲硅烷基酯在THF中在0℃反应，然后淬灭且用甲醇水解，得到1-甲基肼甲酰胺。
步骤2：2-异丁酰基-1-甲基肼甲酰胺
1-甲基肼甲酰胺在TEA和DCM中用异丁酰氯进行酰化，得到2-异丁酰基-1-甲基肼甲酰胺。
步骤3：
2-异丁酰基-1-甲基肼甲酰胺在乙酸乙酯中在回流情况下用樟脑-10-磺酸进行环化，得到5。
实施例6：1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮6a和1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮6b
将乙酰胺和氯甲酸乙酯在45℃混合，得到亚氨代乙酸乙酯的盐酸盐，使其进一步与氯甲酸乙酯、二异丙基乙基胺和DCM在0℃反应，得到N-乙氧基羰基亚氨代乙酸乙酯，使其与甲基肼或异丙基肼盐酸盐在TEA和甲苯中反应，得到6a和6b。
实施例7：4-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2(3H)-酮7
3-甲基丁-2-酮在甲醇中用溴进行溴化，得到1-溴-3-甲基丁-2-酮，使其与4-甲氧基苄基胺反应且用氰酸钠进行环化，得到7。
实施例8：6，7-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂
-3-羧酸甲酯8
步骤1：2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
将三苯基甲基氯(16.0g，57.5mmol)分批加到2-甲基咪唑(4.10g，50.0mmol)和TEA(9.02mL，64.7mmol)在20mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将混合物搅拌18小时，与300mL水混合且用1000mL EtOAc萃取。有机萃取物用1L水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩至体积为50mL。收集析出物，用EtOAc洗涤且高真空干燥18小时。重量为15.0g(92.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.29(m，9H)，7.16-7.11(m，6H)，6.90(d，J＝1.5，1H)，6.71(d，J＝1.5，1H)，1.65(s，3H)。
步骤2：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙醛
在-76℃将1.6M正丁基锂在己烷(7.5mL)中的溶液滴加到2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(3.244g，10.00mmol)在THF(100.0mL，1233mmol)中的溶液中。将深红色混合物搅拌45分钟。快速加入甲酸乙酯(4.039mL，50.00mmol)且将混合物(变为黄色)搅拌20分钟。加入6mL 5％枸橼酸水溶液且将混合物与60mL枸橼酸水溶液混合且用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩。淡黄色半固体物质(2.025g，57.5％)无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇
将粗2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙醛(2.025g，5.75mmol)在MeOH/THF(1∶1，40mL)中溶解且将NaBH4(0.435g，11.5mmol)分批加到上述混合物中。将混合物搅拌18小时，用100mL水稀释且用2×DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。残留物的重量为1.915g(94％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.31(m，9H)，7.12(dd，J＝6.7，2.7，6H)，6.93(d，J＝1.0，1H)，6.74(d，J＝1.0，1H)，5.04(br，1H)，3.46(t，J＝5.4，2H)，2.00(t，J＝5.4，2H)。
步骤4：6-碘-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃将偶氮二羧酸二异丙基酯(1160μL，5.90mmol)滴加到2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(1900mg，5.4mmol)、5-羟基-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯(1570mg，5.63mmol)和三苯基膦(1550mg，5.90mmol)在THF(45.0mL，555mmol)中的混合物中。搅拌3小时后，将混合物与水混合且用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩。残留物用40g硅胶柱(用50％EtOAc/DCM洗脱)纯化，得到1.45g(44％)6-碘-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶-3-羧酸甲酯。MS(ESI+)：616.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝1.9，1H)，7.40-7.28(m，10H)，7.20-7.16(m，6H)，6.99(d，J＝1.5，1H)，6.81(d，J＝1.5，1H)，3.98-3.91(m，5H)，2.46(t，J＝7.3，2H)。
步骤5：5-(2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基)-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯
将三乙基甲硅烷(0.160mL，1.00mmol)加到1.45g(2.36mmol)6-碘-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶-3-羧酸甲酯在TFA(30.0mL，389mmol)中的溶液中。将混合物搅拌4小时，真空浓缩且用50mL无水乙醚研磨。收集固体物质，用几份乙醚洗涤且在1M碳酸钠水溶液和EtOAc之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且真空浓缩，得到残留的(0.55g，62％)5-(2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基)-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯。MS(ESI+)：374.0。
步骤6：将5-(2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基)-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯(373mg，1.00mmol)、氧化亚铜(I)(14.3mg，0.10mmol)、水合茚三酮(35.6mg，0.20mmol)和碳酸钾(290mg，2.10mmol)在DMSO(10.0mL)中的混合物在110℃加热2小时。将混合物倒入20mL水中且用EtOAc(3×15mL)萃取。有机萃取物用水(3×15mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残留物(0.220g，90％)无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI+)：246.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝1.9，1H)，8.10(s，1H)，8.04(d，J＝1.9，1H)，7.08(s，1H)，4.47(t，J＝5.1，2H)，3.97(s，3H)，3.46(t，J＝5.1，2H)。
实施例9：9，10-二碘-6，7-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂
-3-羧酸甲酯9
将N-碘琥珀酰亚胺(394mg，1.75mmol)加到5-(2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基)-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯(220mg，0.90mmol)在DMF(8.0mL，100mmol)中的溶液中。将混合物在室温搅拌6小时且在60℃搅拌18小时。将混合物真空浓缩且将残留物在EtOAc和1M Na2CO3水溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。残留物用4g硅胶柱纯化(用40％EtOAc/庚烷洗脱)。重量为130mg。MS(ESI+)：497.9。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝1.9，1H)，8.21(d，J＝1.9，1H)，4.65(t，J＝6.4，2H)，4.00(s，3H)，3.14(t，J＝6.4，2H)。
实施例10：10-碘-6，7-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂
-3-羧酸甲酯10
在-15℃将乙基溴化镁在乙醚中的溶液(3.0M，0.104mL)滴加到9(130mg，0.26mmol)在THF(5.0mL，62mmol)中的混悬液中。将混合物搅拌15-20分钟(通过LCMS来监测反应是否完成)，倒入20mL饱和NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。有机萃取物用水(2×20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩。重量为92mg(94％)。MS(ESI+)：372.0。
实施例11：9-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂
-3-羧酸甲酯11
对1-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(117.1mg，0.4958mmol)、10(92.0mg，0.248mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[与DCM的复合物(1∶1)](20.24mg，0.02479mmol)和1.0M乙酸钾/水(0.49mL)在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL，48mmol)中的混合物进行脱气。反应混合物在140℃用微波以200瓦辐射40分钟。过滤反应混合物，用DME洗涤，与水混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用1％NaOH水溶液洗涤以除去酚性副产物，然后用5％枸橼酸水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。残留物用4g硅胶柱(用60-70％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。收率为21mg。MS(ESI+)：354.2。
实施例12：9-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂
-3-羧酸12
将21mg(0.06mmol)11和1.0mL 1N LiOH水溶液在4mL甲醇和4mL THF中的混合物搅拌6小时。通过加入1N HCl将混合物酸化至pH 3且真空浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。收率为17mg。MS(ESI+)：340.1。
实施例13：2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯13
对26(370.1mg，1.000mmol)、1-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(354mg，1.50mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[与DCM的复合物(1∶1)](40.8mg，0.0500mmol)和2.0M乙酸钾/水(1.00mL)在乙腈(12mL，230mmol)中的混合物进行脱气。反应混合物在140℃用微波以200瓦辐射30分钟。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，过滤，有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩。残留物用12g硅胶柱(用35-40％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。收率为119mg(34％)。MS(ESI+)：353.1。
实施例14：2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸14
按照实施例10中的方法对13进行水解，得到14。MS(ESI+)：339.4。
实施例15：2-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯15
步骤1：5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈
将甲醇钠(2.139g，39.60mmol)加到乙氧基亚甲基丙二腈(2.198g，18.00mmol)和异丙基肼盐酸盐(2.212g，20.00mmol)在乙醇(50mL，800mmol)中的溶液中。将混合物加热回流18小时。将溶剂真空除去，将残留物在EtOAc和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩且用25g硅胶柱(用25-30％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(收率1.77g，65％)。MS(ESI+)：151.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝6.4，1H)，4.23(ddd，J＝19.8，16.6，9.8，3H)，1.46(d，J＝6.6，7H)。
步骤2：5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈
在-10℃历时30分钟将亚硝酸戊酯(13.00g，111.0mmol)加到5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(1.77g，11.8mmol)在二碘甲烷(56.0mL，695mmol)中的混悬液中。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在100℃加热2小时。然后将混合物冷却且高真空浓缩，得到残留物，将其在EtOAc和5％Na2S2O5之间分配。有机层用水、0.1％HCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥且真空浓缩。残留物用硅胶柱(用20-30％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。收率为1.68g(55％)。MS(ESI+)：262.2。
步骤3：2-(三丁基甲锡烷基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-羧酸甲酯
在室温将异丙基氯化镁在THF中的溶液(2.0M，1.5mL，3.00mmol)滴加到40(740mg，2.00mmol)在THF(12mL，150mmol)中的溶液中。将混合物搅拌2.5小时。加入三丁基氯化锡(0.8138mL，3.000mmol)且将混合物搅拌18小时。将混合物与饱和NH4Cl水溶液混合且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且用25g硅胶柱(用15-20％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。收率为160mg(15％)。MS(ESI+)：535.2。
步骤4：将2-(三丁基甲锡烷基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯(155mg，0.291mmol)、5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(133mg，0.509mmol)和Pd(PPh3)4(16.8mg，0.0145mmol)在甲苯(6.0mL，56mmol)中的混合物加热18小时。将混合物真空浓缩，残留物用4g硅胶柱(用30％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。收率为65mg(59％)。MS(ESI+)：378.2。
实施例16：2-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸16
按照实施例10中的方法对15进行水解，得到16。MS(ESI+)：364.3。
实施例17：10-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂17
步骤1：2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将氢化钠(60％在矿物油中的分散液，3∶2氢化钠∶矿物油，2.32g)分批加到6-氯-吡啶-3-醇(5.00g，38.6mmol)在THF(10.0mL，123mmol)和DMF(20.0mL，258mmol)的混合物中的溶液中。将所形成的混合物搅拌15分钟且滴加氯甲基甲基醚(3.66mL，48.2mmol)。将上述混合物搅拌6小时(通过LCMS来监测)，倒入水中且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩。用40g硅胶柱(用10-40％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到6.33g 2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶。
步骤2：2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-甲醛
在-76℃将叔丁基锂在戊烷中的溶液(1.7M，19.0mL)滴加到2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(4.880g，28.11mmol)在100mL乙醚中的溶液中。出现一些析出物。将混合物在-76℃保持20分钟，然后滴加DMF(2.938mL，37.95mmol)。将混合物在-76℃搅拌10分钟，然后温热至0℃且保持1小时。加入10％NH4Cl水溶液且混合物用EtOAc萃取。有机溶液用水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥。真空浓缩后，粗2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-甲醛的收率为5.49g。MS：202.0，172.0。其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将粗2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-甲醛(5.20g，25.87mmol)在60mL甲醇中溶解且与40％乙二醛水溶液(16.31g，112.4mmol)和氨水(19.15g，337.3mmol)混合。将混合物搅拌3小时，真空浓缩且用60mL 1N HCl水溶液酸化至pH＜1。水溶液用EtOAc(3×30mL)萃取。弃去有机萃取物同时通过加入饱和NaHCO3将水相碱化。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥且真空浓缩。残留物(粗品4.185g)用40g硅胶柱(用60-70％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。收率为2.06g(33％)。MS(ESI+)：208(失去HOMe)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.56(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，5.43(s，2H)，3.54(d，J＝14.0，3H)。
步骤4：6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-醇
将氯化氢在二噁烷中的溶液(4M，40mL)滴加到2.06g(8.60mmol)2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶在DCM(40mL，600mmol)中的溶液中。将混悬液搅拌2小时且过滤。固体用DCM和乙醚洗涤且真空干燥。6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-醇二盐酸盐的收率为2.31g(100％)。MS(ESI+)：196.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.42(s，2H)。
步骤5：将2.30g(8.55mmol)6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-醇二盐酸盐、1，2-二溴乙烷(1.842mL，21.37mmol)和碳酸铯(19.46g，59.74mmol)在120mL DMF中的混合物在90℃加热3小时。过滤混合物且高真空浓缩，得到17。重量为1.88g(99％)。MS(ESI+)：222.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.24(d，J＝1.0，1H)，7.10(d，J＝0.9，1H)，4.51-4.45(m，4H)。
实施例18：10-氯-2，3-二碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂18
将NIS(5.771g，25.65mmol)加到1.89g(8.55mmol)17在DMF(28mL，360mmol)中的溶液中且将混合物在80℃加热48小时。收集析出物，用DMF和乙醚洗涤且风干，然后高真空干燥。重量为2.85g(70％)。MS：473.9。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，4.53-4.46(m，2H)，4.45-4.38(m，2H)。
实施例19：10-氯-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
19
在-10℃将异丙基氯化镁在THF中的溶液(2.0M，3.311mL)滴加到18(2.850g，6.020mmol)在110mL THF中的溶液中。历时45分钟将混合物温热至10℃，然后与250mL冷的10％NH4Cl混合。有机层用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。真空浓缩，得到2.06g(98.5％)。MS：348.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝10.1，1H)，8.18(s，1H)，7.18(s，1H)，4.46(q，J＝5.8，4H)。
实施例20：10-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺20
19(2056mg，5.916mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.00210mg，0.300mmol)和二(三甲基甲硅烷基)氮烷(7.488mL，35.50mmol)在60mL DMF中的混合物在1atm用来自气囊的CO进行羰基化。将反应混合物在70℃加热1小时。将混合物真空浓缩，将残留物在EtOAc和1M碳酸钠水溶液之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩且用12g硅胶柱(用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到1300mg(83％)。MS(ESI+)：265.0。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.25(s，1H)，4.56(s，4H)。
实施例21：10-氯-N-((二甲基氨基)亚甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺21
将20(1.290g，4.875mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(3.238mL，24.37mmol)在70mL甲苯中的混合物加热回流1小时。冷却后，产物从反应混合物中析出，收集，用乙醚洗涤且风干。重量为0.705g(85％)。MS(ESI+)：320.1。
实施例22：10-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂22
将660mg(2.06mmol)21和异丙基肼盐酸盐(0.332g，3.00mmol)在44mL乙酸中的混合物在85℃加热3小时。将混合物冷却，过滤且与15mL水混合。将析出物滤出，用水洗涤且高真空干燥。上述固体用10mL EtOAc研磨，滤出，用EtOAc和乙醚洗涤且风干。收率为0.710g。MS：331.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，5.76(dt，J＝13.1，6.6，1H)，4.62(q，J＝5.6，4H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例23：4-羟基-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯23
按照实施例22中的方法使3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯与乙醛和氨偶联，得到23。收率为78％。MS(ESI+)：219.1。
实施例24：5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯24
按照实施例17中的方法使23与1，2-二溴乙烷反应，得到24。收率为76％。MS(ESI+)：245.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(d，J＝2.2，1H)，7.91(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.20(t，J＝4.8，1H)，7.05(d，J＝8.6，1H)，7.00(d，J＝0.8，1H)，4.53-4.48(m，2H)，4.43-4.39(m，2H)，3.91(d，J＝5.9，3H)。
实施例25：2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯25
将24(2670mg，9.29mmol)和NIS(5230mg，23.2mmol)在100mL DMF中的混合物在80℃加热3小时。将混合物与300mL水混合且用3×120mL DCM萃取。合并的有机萃取物用5％碳酸氢钠水溶液、2×50mL 10％硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩至小体积。过滤析出物，用DCM洗涤且真空干燥。收率为3.86g(84％)。MS 497.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.12(d，J＝2.0，1H)，7.93(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.05(d，J＝8.6，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.38(dd，J＝5.0，2.9，2H)，3.92(s，3H)。
实施例26：2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯26
按照实施例19中的方法将25转化为26。收率为95％。MS(ESI+)：370.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(d，J＝2.1，1H)，7.92(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.08(s，1H)，7.04(t，J＝7.9，1H)，4.48(dd，J＝9.5，5.5，2H)，4.40(dd，J＝9.4，5.5，2H)，3.92(s，3H)。
实施例27：2-氰基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯27
将2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯(370.1mg，1.0mmol)和氰化亚铜(268.6mg，3.000mmol)在8mL DMF中混合。反应混合物在150℃用微波以200瓦辐射40分钟。将反应混合物在25mL 5％氨水和25mL EtOAc之间分配。水层再用3×20mL EtOAc萃取，合并的萃取物用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥，得到225mg 27。收率为81％。MS：270.0。
实施例28：2-氨甲酰基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯28
将27(220mg，0.82mmol)在4.0mL DMSO中溶解且用碳酸钾(136mg，0.980mmol)在水(1.60mL，88.8mmol)中的溶液处理。在0℃冷却后，缓慢加入过氧化氢(0.751mL，9.80mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。混合物用20mL水稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取。有机萃取物用5％硫代硫酸钠、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩，得到180mg(77％)粗28。MS(ESI+)：288.0。
实施例29：2-((二甲基氨基)亚甲基氨甲酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯29
按照实施例21中的方法将28转化为29。收率为82％。MS(ESI+)：343.1。
实施例30：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯30
按照实施例22中的方法使29与2-氯苯基肼盐酸盐偶联，得到30。收率为59％。MS(ESI+)：422.1。
实施例31：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-10-羧酸31
按照实施例12中的方法对30进行水解，得到31。收率为75％。MS(ESI+)：408.1。
实施例33：9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-2-甲醛33
在-30℃将乙基溴化镁在乙醚中的溶液(3.0M，3.472mL)滴加到9-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1173mg，3.000mmol)在20mLTHF中的溶液中。将混合物在该温度搅拌20分钟且温热至15℃。将混合物再次冷却至-25℃且加入DMF(929.2μL，12.00mmol)。将混合物静置18小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩。收率为0.92g。MS：293.1。
实施例34：9-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂34
将氨水(16.0M，0.819mL)加到33(640mg，2.2mmol)和丙酮醛(0.787g，4.37mmol)在甲醇(17mL，420mmol)和THF(6mL，70mmol)中的溶液中。1小时后，再加入相同量的丙酮醛和16.0M氨水。将混合物搅拌2小时，真空浓缩且将残留物在EtOAc和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残留物用4g硅胶柱(使用EtOAc/DCM梯度)纯化。重量为0.417g。MS：344.9。
实施例35：9-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂35
将乙二醛(0.689mL，6.01mmol)和16.0M氨水(1.50mL)加到33(550mg，1.5mmol)在甲醇(30.0mL，742mmol)中的溶液中。1小时后，再加入乙二醛和氨水且将混合物搅拌4小时。然后将混合物真空浓缩且在0.5N HCl和EtOAc之间分配。弃去有机萃取物，通过小心加入饱和NaHCO3将酸性水溶液碱化。混合物用EtOAc萃取，有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物用DCM研磨，得到析出物，收集所述析出物，用冷的DCM洗涤且干燥，得到35。MS(ESI+)＝331.2。
实施例36：9-溴-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂36
向35(0.237g，0.716mmol)和碳酸铯(0.280g，0.859mmol)在DMF(4.74mL，61.2mmol)中的溶液中加入异丙基碘(0.0859mL，0.859mmol)。将反应混合物在50℃搅拌18小时。反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc(2×)萃取。对粗产物进行纯化，得到36。MS(ESI+)＝373.1。
实施例37：3-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯37
将4-甲酰基-3-羟基苯甲酸(5g，30mmol)在甲醇(70mL)中混悬且用亚硫酰氯(3.29mL 45mmol)逐滴处理。将混合物加热至回流过夜。浓缩至干且加入50mL甲苯且再次浓缩。残留物用EtOAc-己烷重结晶。得到总计4.8g(85％)4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。
将4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(4.8g，27mmol)、40％乙二醛水溶液(11.6g，79.93mmol)和50％氨水(6.8g，399mmol)在甲醇(50mL)中的混合物搅拌2小时或更长时间直到反应完成。溶剂通过旋转蒸发来除去且将残留物在EtOAc和水之间分配。过滤混合物以除去析出物。通过小心加入1N HCl将pH调节至5-6。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥。残留物通过快速色谱来纯化，得到37，其为黄色固体(4g，71％)。
实施例38：5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯38
将37(2.2g，10mmol)、1，2-二溴乙烷(3.12mL，36mmol)和碳酸铯(13.14g，40mmol)在DMF(100mL)中的混合物在90℃加热12小时。过滤混合物，将母液真空浓缩且将残留物在水和EtOAc之间分配。过滤混悬液且固体为纯副产物。有机层用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥且浓缩，得到粗38(2g，80％)。
实施例38a：10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂38a
在-20℃向10-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(9g，20mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入乙基溴化镁在乙醚(22mL)中的溶液。将混合物温热至室温且LCMS显示反应在1.5小时内完成。将反应混合物倒入10％NH4Cl中且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。粗品通过ISCO色谱来纯化，得到38a。LC/MS(ESI+)：m/z 265(M+H)。
实施例38b：10-(2-氟吡啶-3-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
38b
向38a(140mg，0.53mmol)在DMF(20mL)和水(2mL)中的溶液中加入2-氟吡啶-3-硼酸(89mg，0.632mmL)、乙酸钾(207mg，2.11mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg，0.0264mmol)。将反应混合物脱气5分钟且在100℃加热过夜。LCMS显示出所需要的产物峰。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用硅藻土薄填料过滤。滤液先后用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。粗残留物通过制备性HPLC来纯化，得到38b。LC/MS(ESI+)：m/z 282(M+H)。
实施例38c：3-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮38c
向38b(100mg，0.4mmol)在DME(4mL)中的溶液中加入10％HCl水溶液(4mL)。将反应混合物搅拌且在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且减压浓缩。粗品通过制备性HPLC来纯化，得到38c。LC/MS(ESI+)：m/z280(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.71(d，J＝2.3，1H)，7.72-7.50(m，1H)，7.47-7.21(m，1H)，7.15-6.86(m，2H)，6.29(t，J＝6.6，1H)，4.44(d，J＝6.1，4H)。
实施例38d：4-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮38d
38d按照实施例38a-c中的方法来制备。LC/MS(ESI+)：m/z 280(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.70(d，J＝2.5，1H)，7.59(dd，J＝8.5，2.5，1H)，7.45(d，J＝6.8，1H)，7.35(s，1H)，7.09(dd，J＝16.9，4.7，2H)，6.57-6.36(m，2H)，4.47(dd，J＝11.6，5.6，4H)。
实施例38e：5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮38e
38e按照实施例38a-c中的方法来制备。LC/MS(ESI+)：m/z 280(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝10.8，1H)，7.77(d，J＝8.7，1H)，7.21(d，J＝8.7，2H)，6.46(d，J＝9.8，1H)，4.65(dd，J＝24.3，4.8，4H)。
实施例39：2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯39
将38(2g，8mmol)和NIS(9.2g，41mmol)在DMF中的混合物在80℃加热过夜。混合物用EtOAc和水稀释。稠厚混悬液用玻璃滤器过滤。固体用EtOAc洗涤，然后再用THF稀释且用MgSO4干燥。LCMS显示该溶液含有纯产物。棕色溶液用10％硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩至小体积。过滤析出物且干燥，得到39(3.4g，81％收率)。
实施例40：2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯40
在-15℃将新鲜的乙基溴化镁在乙醚中的溶液(3.0M，1.1mL)滴加到39(1.1g，2.2mmol)在THF中的混悬液中。搅拌混合物且使用LC/MS来监测。1小时后，无原料剩余且将反应混合物倒入饱和NH4Cl中且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。该操作完成后，得到0.7g(80％)40。
实施例41：2-氰基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-羧酸甲酯41
将40(740，2.3mmol)和氰化亚铜(537mg，6.9mmol)在DMF(8mL)中混合。反应混合物在150℃用微波以200瓦辐射40分钟。将反应混合物在15％氨水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取三次，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥，得到0.46g(74％收率)41。
实施例42：2-氨甲酰基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯42
将41(0.46g，1.7mmol)与碳酸钾(469mg，3.4mmmol)、水(1.2mL)和过氧化氢(408mg，6mmol)在DMSO(7mL)中一起搅拌4小时。混合物用70mL水稀释且用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水、5％Na2S2O3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩，得到42(0.37g)。
实施例43：9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺43
步骤1：5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚
将4-溴-2-羟基苯甲醛(1.0g，5mmol)、40％乙二醛水溶液(3.6g，24.87mmol)和50％氨水(2.5g)在甲醇(20mL)中的溶液搅拌2小时或更长时间直到反应完成。溶剂通过旋转蒸发来浓缩且将残留物在EtOAc和水之间分配。过滤混合物以除去析出物。通过小心加入1N HCl将pH调节至5-6。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥。通过ISCO色谱(30％EtOAc/DCM)来纯化，得到5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚，其为黄色固体(0.9g)。
步骤2：9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
将5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(0.9g，4mmol)、1，2-二溴乙烷(1.3mL，15mmol)和碳酸铯(4.9g，15mmol)在DMF(20mL)中的混合物加热至90℃且保持12小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥且浓缩，得到9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.8g)。
步骤3：9-溴-2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
将9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.8g，3mmol)和NIS(1.87g，8.3mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌48小时。混合物用EtOAc稀释，用5％碳酸氢钠、10％硫代硫酸钠、水和盐水洗涤且有机层用MgSO4干燥且浓缩成固体残留物。通过ISCO色谱(30％EtOAc/庚烷)来纯化，得到9-溴-2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.2g)。
步骤4：9-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
在-15℃将3.0M乙基溴化镁在乙醚(1.1mL)中的溶液滴加到9-溴-2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.1g，2.2mmol)在THF中的混悬液中。搅拌混合物且通过LC/MS来监测。1小时后，无原料剩余且将反应混合物倒入饱和NH4Cl中且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。粗残留物通过快速柱色谱来纯化，得到9-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
其为白色固体(0.7g)。
步骤5：将9-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.5g，3.8mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(142mg，0.202mmol)、DMF(45mL)和二(三甲基甲硅烷基)氮烷(4.34mL，20.6mmol)混合。全部溶液用CO气囊清洗且在连接有CO气囊的情况下密封。将反应烧瓶在70℃加热2小时。LC/MS表明转化完全。冷却至室温且倒入1N HCl(30mL)中。搅拌5分钟且用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取三次，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。用IPA研磨且在过滤和用EtOAc洗涤后收集固体。得到734mg(62％收率)43，其为褐色固体。LC/MS(ESI+)：m/z 310(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝8.5，1H)，7.63(s，1H)，7.24(dd，J＝7.2，4.2，1H)，7.09-6.99(m，1H)，4.51-4.36(m，4H)。
实施例44：9-溴-N-甲酰基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺44
将9-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂(10g，25.6mmol)在含有Pd(dppf)Cl2(0.94g，1.28mmol)和DMAP(3.13g，25.6mmol)的甲酰胺(200mL)中在CO气囊下在70℃加热2.5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且过滤。将所得到的析出物干燥，得到44(6.7g，78％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.10(d，J＝9.6Hz，1H)，9.21(d，J＝9.6Hz，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，4.53-4.50(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)＝336[M+H]+。
实施例46：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸[1-二甲基氨基-乙-(E)-亚基]-酰胺46
向51(0.280g，0.000909mol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入二甲基乙酰胺缩二甲醇(0.405mL，0.00273mol)。将溶液在95℃搅拌4小时。将甲苯真空除去，得到46。MS(ESI+)377.1/379.1。
实施例47：[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯47
步骤1：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸甲酯
先后将8-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(6.000g，0.01534mol)、二乙酸钯(0.1722g，0.0007672mol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.8879g，0.001534mol)加到干燥的填充有氮气的烧瓶中。加入经脱气的TEA(180mL，1.3mol)和甲醇(60mL)且反应混合物用一氧化碳气囊充分清洗约3分钟。将两个一氧化碳气囊固定于烧瓶且将反应混合物加热至50℃且保持3小时。反应混合物用氮气清洗，真空浓缩且以干法加载到硅胶上。粗品通过快速色谱(先后为40-100％EtOAc/己烷和5-15％MeOH/DCM)来纯化，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸甲酯(4.242g)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)323.0/325.0。
步骤2：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸甲酯(1.000g，0.003095mol)在THF(7.50mL)和水(4.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.2964g，0.01238mol)。将反应混合物在45℃搅拌2小时。混合物用2N HCl酸化至pH＝1。过滤所得到的析出物且用冷水淋洗，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(860mg)，其为灰白色固体。MS(ESI+)309.0/311.0。
可选择地，在-78℃向8-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(10g，25.6mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入nBuLi(正丁基锂)(19.2mL，1.6M在己烷中，30.7mmol)，其中加入速率使Tmax＜-73℃。在加入过程中，紫色褪去且形成褐色析出物。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。使由干冰产生且通过干燥硅胶的CO2鼓泡通过反应混合物30分钟。温度升至-55℃，然后降至-78℃。在加入CO2的过程中，快速形成稠厚析出物。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。反应混合物通过倒入20mL水中来淬灭(小心泡腾)。将混合物温热至室温。通过加入饱和NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至～pH 8且水层用EtOAc洗涤。收集水相且通过加入AcOH将pH调节至～pH 4。所形成的析出物通过过滤来收集，用水洗涤且真空干燥，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸，其为米色固体(4.38g，55％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，4.51-4.47(4H，m)。LCMS：RT＝3.67分钟，M+H+＝309/311(40％)，M+Na+＝323/325(100％)。1H NMR显示产物含有～5％8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸。
步骤3：{[(E)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基亚氨基]-甲基硫基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(0.839g，0.00271mol)和草酰氯(2M在DCM中，1.36mL，0.002714mol)在DCM(16.70mL)中的溶液中加入1滴DMF。将溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩且将酰氯在DCM(9.0mL)中再次溶解。将溶液滴加到N-叔丁氧基羰基-S-甲基假硫脲(N-tertbutoxycarbonyl-S-methylpseudothiourea)(0.5164g，0.002714mol)和TEA(1.173mL，0.008414mol)在DCM(9.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入DCM和水且混合物用DCM萃取三次。然后加入饱和碳酸钠且混合物用氯仿萃取。合并有机层且浓缩。将产物在DCM和甲醇中再次溶解且过滤。收集滤液，浓缩且以干法加载到硅胶上且通过快速色谱(0-15％MeOH/DCM)来纯化，得到{[(E)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基亚氨基]-甲基硫基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(658mg)，其为灰白色固体。MS(ESI+)481.0/483.0。
步骤4：向{[(E)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基亚氨基]-甲基硫基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(0.658g，0.00137mol)在DMF(7.50mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.9524mL，0.005468mol)，然后加入异丙基肼盐酸盐(0.2267g，0.002050mol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入水和DCM且混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥且浓缩。粗品通过快速色谱(0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到47(642mg)，其为粘性浅黄色固体。该物质无需进一步纯化即使用。MS(ESI+)489.1/491.1。
实施例48：8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁48
向46(0.340g，0.000901mol)在乙酸(3.0mL，0.053mol)中的溶液中加入异丙基肼盐酸盐(0.1196g，0.001082mol)。将反应混合物加热至95℃且保持3小时。将乙酸真空除去且将产物以固体形式加载到硅胶上且通过快速色谱(0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到48(293mg)，其为橙色固体。MS(ESI+)388.1/390.1。
可选择地，48如下制备：将4-溴-2-氟-苯甲脒盐酸盐(5.67g，22.3mmol)、碳酸氢钾(8.95g，89.4mmol)、THF(45mL)和水(10mL)的混合物加热至回流且滴加91(5.5g，22.3mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物加热回流18小时，然后真空除去挥发性溶剂。过滤所得到的混悬液且将残留物在热的乙醚中研磨，得到5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑，其为灰白色固体(6.4g，79％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：7.97(1H，t，J＝8.30Hz)，7.81(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝10.68，1.92Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.42，1.93Hz)，5.79(1H，宽多重峰)，2.26(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。
5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑(2.9g，7.96mmol)在甲苯(50mL)中的混悬液用碳酸亚乙基酯(ethylenecarbonate)(25mL)处理且加热回流5小时。冷却的反应混合物用DCM稀释且使其通过硅胶填料(先后用DCM和20％甲醇/DCM洗脱)。合并含有甲醇的馏分且真空浓缩，得到淡褐色固体。将固体在乙醚中研磨，得到2-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇，其为白色固体(2.3g，71％)。LCMS：RT＝2.85分钟，[M+H]+＝408/410。1H NMR400MHz(CDCl3)δ：8.16(1H，s)，7.67-7.20(3H，m)，5.83(1H，m)，4.05(2H，t，J＝5.10Hz)，3.92(2H，t，J＝5.10Hz)，2.44(3H，s)，1.50(6H，d，J＝6.65Hz)。
2-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇(2.3g，5.6mmol)在DMF(50mL)中的混悬液历时5分钟用氢化钠(60％分散液，247mg，6.2mmol)分批处理且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物通过缓慢加入水(200mL)来淬灭。滤出所形成的析出物，用水洗涤，得到48，其为白色固体(1.64g，53％)。LCMS：RT＝3.43分钟，[M+H]+＝388/390。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：8.37(1H，d，J＝8.61Hz)，7.70(1H，s)，7.26-7.25(2H，m)，5.87-5.86(1H，m)，4.50-4.48(2H，m)，4.46-4.42(2H，m)，2.42(3H，s)，1.57(6H，d，J＝6.64Hz)。
实施例49：9-溴-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁49
步骤1：7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮
向5’-溴-2’-羟基苯乙酮(10g，46.5mmol)在甲基乙基酮(100mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(13.5g，97.7mmol)，然后加入1，2-二溴乙烷(20mL，232.5mmol)。将反应混合物在适度回流温度加热16小时，然后冷却至室温。过滤反应混合物，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚/EtOAc(4∶1，500mL)中溶解且析出的固体通过过滤来除去。滤液用2N NaOH(100mL)洗涤且有机部分用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到1-[5-溴-2-(2-溴-乙氧基)-苯基]-乙酮(8.07g，55％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
在室温向NaH(60％在矿物油中的分散液)(1.48g，37.1mmol)在THF(50mL)中的浆液中加入1-[5-溴-2-(2-溴-乙氧基)-苯基]-乙酮(8.07g，25.1mmol)。将反应混合物缓慢加热至回流且搅拌20小时。将溶剂真空除去且对残留物进行快速色谱(SiO2，4∶1EtOAc/石油醚)，得到7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮，其为黄色油状物(4.22g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ2.15-2.29(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.6，8.1Hz)，7.87(1H，d，J＝2.6Hz)。
步骤2：7-溴-4-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮
将7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮(10.0g，41.5mmol)在二甲基甲酰胺缩二甲醇(100mL)中的溶液在110℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温且加入环己烷(100mL)。所得到的固体析出物通过过滤来收集，用环己烷洗涤，然后在40℃真空干燥，得到7-溴-4-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮，其为黄色晶体(8.19g，67％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：7.83(1H，d，J＝2.59Hz)，7.74(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.51，2.58Hz)，6.88(1H，d，J＝8.52Hz)，4.27-4.19(2H，m)，3.14(6H，s)，2.76-2.69(2H，m)。
步骤3：在室温向7-溴-4-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮(8.19g，27.7mmol)在乙醇(100mL)中的混悬液中加入肼二盐酸盐粉末(5.81g，55.3mmol)且将混合物搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩至几乎干燥且加入异丙醇(200mL)和水(100mL)。将所得到的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。将混合物真空浓缩以除去挥发性溶剂，然后用水稀释至400mL。所得到的固体析出物通过过滤来收集，用水洗涤且在40℃真空干燥，得到49，其为浅黄色固体(7.8g，106％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.27(1H，d，J＝2.45Hz)，7.59(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.64，2.41Hz)，6.94(1H，d，J＝8.64Hz)，4.34-4.28(2H，m)，3.15-3.09(2H，m)。
实施例50：8-溴-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁50
步骤1：8-溴-4-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮
将8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮(5.0g，20.7mmol)在二甲基甲酰胺缩二甲醇(15mL)中的溶液在110℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温且加入环己烷(20mL)。所得到的固体析出物通过过滤来收集，用环己烷洗涤，然后在40℃真空干燥，得到8-溴-4-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮，其为黄色晶体(5.32g，86％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.73(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.29Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.29，1.94Hz)，7.18(1H，d，J＝1.91Hz)，4.28-4.21(2H，m)，3.14(6H，s)，2.77-2.70(2H，m)。
步骤2：在室温向8-溴-4-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
-5-酮(5.32g，17.9mmol)在异丙醇(50mL)中的混悬液中加入肼二盐酸盐粉末(3.77g，35.9mmol)，然后将混合物搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)稀释，然后在100℃加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩以除去挥发性溶剂。过滤所得到的混悬液且滤液用水洗涤且在40℃真空干燥，得到50，其为浅黄色固体(4.28g，90％)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.07(1H，d，J＝8.52Hz)，7.64(1H，s)，7.30-7.24(1H，m)，7.21(1H，d，J＝2.07Hz)，4.24(2H，dd，J＝5.63，4.50Hz)，3.00(2H，t，J＝5.09Hz)。
实施例51：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺51
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(8.27g，26.7mmol)、EDCI(6.66g，34.8mmol)、HOBt(4.69g，34.8mmol)和氯化铵(4.29g，80.2mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入TEA(7.49mL，53.5mmol)且将反应混合物在45℃搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩且残留物用水(250mL)研磨。析出的产物通过过滤来收集且在45℃真空干燥16小时，得到51，其为米色固体(7.67g，93％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.40(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，7.42(1H，宽单峰)，7.32(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.27(1H，d，J＝2.1Hz)，7.15(1H，宽单峰)，4.50-4.46(4H，m)。LCMS：RT＝3.07分钟，M+H+＝308/310。1H NMR显示产物含有5％8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺。
可选择地，8-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(10.00g，0.02558mol)在DMF(250mL)中的溶液用氮气充分脱气。加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.807g，0.00115mol)，然后加入二(三甲基甲硅烷基)氮烷(21.58mL，0.1023mol)。溶液用CO冲洗2分钟，然后在连接有CO气囊的情况下密封。将反应混合物加热至70℃且保持2.5小时。加入DCM和饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取4次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。加入少量异丙醇且将混合物研磨过夜。过滤混合物，得到5.97g(76％收率)51，其为微细棕色粉末。MS(ESI+)308.0/310.0。
实施例52：8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁52
步骤1：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基酰胺
向51(7.67g，24.9mmol)在二噁烷(150mL)中的混悬液中加入DMF-DMA(9.92mL，74.7mmol)且将反应混合物在100℃加热1小时。在反应期间，固体溶解，得到棕色溶液。将反应混合物真空浓缩且固体残留物用乙醚(～150mL)研磨。产物通过过滤来收集且在45℃真空干燥3小时，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基酰胺，其为米色固体(8.52g，94％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.56(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，4.51-4.46(4H，m)，3.16(3H，s)，3.08(3H，s)。1H NMR显示产物含有5％8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基酰胺。
步骤2：向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基酰胺在乙酸中的溶液中加入异丙基肼盐酸盐。将反应混合物加热至95℃且保持3小时。将乙酸真空除去且将产物以固体形式加载到硅胶上且通过快速色谱(0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁。
实施例53：1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑53a和1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑53b
在0℃将异丙基氯化镁(iPrMgCl-LiCl，4.3mL 1.3M)在THF中的溶液滴加到4-碘-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑(1.50g，4.66mmol，区域异构体的混合物)在THF(20mL，0.3mol)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入三丁基氯化锡(1.64mL，6.05mmol)且将混合物温热至室温且搅拌过夜。对反应混合物进行旋转蒸发且用水淬灭，用DCM稀释且用硅藻土过滤。对水层进行萃取且浓缩的粗有机物通过快速柱色谱(50-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化。NMR显示比例为2∶1的53a和53b(通过参考文献中类似的咪唑取代情况来确认)。未对区域异构体进行分离。
实施例54：1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇和1-(5-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇54
向4-溴-1H-咪唑(1.0g，6.8mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(0.665mL，7.48mmol)在甲醇(0.331mL，8.16mmol)中的混悬液中加入碳酸铯(0.63g，1.9mmol)。将反应混合物在密封的容器中在110℃小心加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释且用水洗涤两次。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且真空浓缩，得到白色固体，其用100％EtOAc进行快速纯化，得到两种不同的中间体。主要区域异构体为1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.8g，54％收率，M+1为220)，而次要区域异构体为1-(5-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.32g，21％收率M+1为220)。
实施例55：N，N-二乙基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺55
在0℃向4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(250mg，1.29mmol)和氢化钠(61.8mg，2.58mmol)在THF中的溶液中加入2-溴-N，N-二乙基乙胺(558mg，2.58mmol)。将反应混合物温热至室温且通过LCMS来监测。90分钟后，仍未进行反应且加入碘化钾(1.71g，10.3mmol)且将反应混合物在50℃加热过夜。反应混合物用大体积EtOAc和水稀释且分配。含有产物的有机层用盐水洗涤且真空浓缩，得到澄清稠厚油状物，LCMS证实其为100％纯55(340mg，收率90％，M+1为294.2)。
实施例56：1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑56
步骤1：2，4，5-三碘-1H-咪唑
向1H-咪唑(50g，0.73mol)在DMF(200mL)中的混合物中分批加入NIS(328g，1.46mol)，将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和Na2CO3溶液中，过滤，残留物用水洗涤且干燥，得到150g 2，4，5-三碘-1H-咪唑(收率＝46％)。
步骤2：4-碘-1H-咪唑
使2，4，5-三碘-1H-咪唑与Na2SO3在DMF(250mL)中反应且在110℃在氮气气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液浓缩且倒入水中，然后用EtOAc萃取，有机物用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶柱来纯化，得到4-碘-1H-咪唑(收率＝55％)。LC-MS：m/z＝195[M+H]+。
步骤3：1-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
将4-碘-1H-咪唑和0.5当量Cs2CO3在2，2-二甲基环氧乙烷中的混合物在120℃在微波辐射下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩且纯化，得到1-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(收率＝71％)。LC-MS：m/z＝266[M+H]+。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36(s，1H)，7.06(s，1H)，3.84(s，2H)，1.22(s，6H)。
步骤4：1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1H-咪唑
将1-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇在DCM中溶解且在0℃滴加2，6-二甲基吡啶。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(TBSOTf)。将混合物温热至室温且静置约1小时，然后用30％乙酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥且浓缩，得到1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1H-咪唑(收率＝74％)。LC-MS：m/z＝381[M+H]+。
步骤5：在-78℃向1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1H-咪唑在DCM中的混合物中加入乙基溴化镁(1.5当量)。将混合物的温度缓慢温热至约10℃且再次冷却。在-78℃滴加三甲基氯化锡(1.6当量)。加完后，将温度缓慢温热至室温。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，然后用DCM萃取。有机相用水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥且浓缩，得到56(收率＝74％)。LC-MS：m/z＝419[M+H]+。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.63(s，1H)，7.00(s，1H)，3.79(s，2H)，1.22-1.19(s，6H)，0.86(s，9H)，0.27(s，6H)，0.02(s，6H)。
实施例57：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
57
步骤1：9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
将异丙基碘(165μL，1.65mmol)加到417mg(1.21mmol)34和碳酸铯(538mg，1.65mmol)在3mL DMF中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌18小时，与水混合且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩且用4g硅胶柱(用4-5％甲醇/DCM洗脱)纯化，得到210mg 9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂MS：387.1。
步骤2：9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.00g，0.00258mol)和乙酸钾(0.758g，0.00773mol)在DMSO(8.5mL，0.12mol)中的溶液在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中用氮气充分清洗。加入联硼酸二频哪醇酯(0.719g，0.00283mol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[与DCM的复合物(1∶1)](0.210g，0.258mmol)且将反应混合物在惰性气氛下加热至85℃。反应通过LC/MS来监测且在6小时后完成。将混合物在水和DCM之间分配且混合物用DCM萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。将全部物质加载到硅胶上且通过快速色谱(先后为0-10％MeOH/DCM和100％EtOAC)来纯化，得到57(488mg)，其为米色固体。MS(ESI+)436.2。
实施例58：9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁58
58与8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁类似由49(450mg，1.7mmol)和5-氯-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑(369mg，2.55mmol)来制备，得到58，其为白色固体(375mg，59％)。LCMS：RT＝5.05分钟，M+H+＝374/376。
实施例59：9-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁59
59与8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁类似由5-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(1.33g，6.16mmol)和49(1.36g，5.13mmol)来制备，对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至35％EtOAc/环己烷)，得到59(1.42g，62％)。LCMS：RT＝4.80，M+H+＝444/446。
实施例60：9-溴-2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁60
按照用于1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(实施例103)的方法使2，4-二氯苯基肼盐酸盐与甲酰胺反应，得到1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，其为灰白色固体。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.54(1H，s)，8.14(1H，s)，7.61-7.54(2H，m)，7.46-7.39(2H，m)。
按照用于5-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(实施例103)的方法使1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑与正丁基锂和六氯乙烷反应，得到5-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.05(1H，s)，7.61-7.58(1H，m)，7.55-7.48(1H，m)，7.46-7.43(2H，m)。
60与8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁类似由5-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(2.25g，10.5mmol)和49(1.9g，7mmol)来制备，对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至60％DCM(+10％EtOAc)/环己烷)，得到60(1.3g，33％)。LCMS：RT＝4.82，M+H+＝442/444。
实施例61：9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁61
步骤1：4-溴-1-(丁-3-炔基氧基)-2-硝基-苯61_1
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(20.0g，90mmol)、3-丁炔-1-醇(7.0g，99.8mmol)和碳酸钾(13.8g，99.8mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物与
分子筛一起加热43小时。将混合物冷却，用水稀释至约500mL且用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤，干燥且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为5至10％EtOAc/环己烷)，得到61_1，其为黄色固体(17.35g，71％)。NMR显示出杂质(19％)，其未在该阶段除去。LCMS：RT＝4.41分钟，[M+Na]+＝292/294。
步骤2：5-溴-2-(丁-3-炔基氧基)-苯基胺61_2
将4-溴-1-(丁-3-炔基氧基)-2-硝基-苯(82％纯度，4.22g，12.5mmol)在IMS(40mL)和冰醋酸(2mL)的混合物中在约50℃加热直到形成溶液。加入铁粉(5.05g，89.8mmol)和三氯化铁(III)六水合物(0.56g，1.56mmol)且将混合物加热回流18小时。冷却的混合物用硅藻土过滤且用EtOAc充分洗涤。滤液先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为10至20％EtOAc/环己烷)，得到61_2，其为橙色油状物(2.68g，89％)。LCMS：RT＝4.10分钟，M+H+＝240/242。
步骤3：氯-(5-溴-2-(丁-3-炔基氧基)苯基亚肼基)乙酸乙酯61_3
将2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(1.94g，11.2mmol)和乙酸钠(1.45g，17.8mmol)在IMS(100mL)中搅拌，得到澄清溶液，然后冷却至0℃。另外，将5-溴-2-(丁-3-炔基氧基)-苯基胺(2.68g，11.2mmol)在6M盐酸(6.8mL)中的溶液冷却至0℃且在搅拌下滴加亚硝酸钠(0.77g，11.2mmol)在水(11.2mL)中的溶液，其中保持温度低于5℃。将上述酸性水溶液加到上述IMS溶液中，用少量水洗涤，其中保持温度低于5℃。在0-5℃保持1小时后，混合物用水稀释且用EtOAc萃取几次。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到61_3，其为浅棕色固体(3.96g，95％)。LCMS：RT＝4.97分钟，[M+Na]+＝395/397/399。
步骤4：9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯61_4
将氯-(5-溴-2-(丁-3-炔基氧基)苯基亚肼基)乙酸乙酯(3.28g，8.78mmol)和TEA(12.2mL，88mmol)在无水甲苯(900mL)中的混合物轻微加热回流(120℃)54小时。将冷却的混合物过滤，残留物用EtOAc洗涤且将滤液真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为10至15％EtOAc/环己烷)，得到61_4，其为黄色固体(2.52g，85％)。LCMS：RT＝4.52分钟，M+H+＝337/339，[M+Na]+＝359/361。
步骤5：9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺61_5
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸乙酯(1.51g，4.48mmol)在2M氨/甲醇溶液(70mL)中的溶液在耐压罐中在约120℃(外部温度)加热30小时，然后冷却。过滤混合物且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为50至100％EtOAc/环己烷)，得到61_5，其为浅黄色固体(1.11g，80％)。LCMS：RT＝4.00分钟，M+H+＝308/310，[M+Na]+＝330/332。
步骤6：9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基亚甲基酰胺61_6
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(1.11g，3.60mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.44mL，10.8mmol)在无水1，4-二噁烷(25mL)中的混合物在100℃加热2小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到61_6，其为黄色固体(1.27g，97％)。LCMS：RT＝3.27分钟，M+H+＝363/365。
步骤7：将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基亚甲基酰胺(1.27g，3.5mmol)、异丙基肼盐酸盐(0.48g，4.37mmol)和冰醋酸(6mL)的混合物在110℃加热6.5小时，然后冷却且真空浓缩。将所得到的残留物在碳酸氢钠水溶液和DCM中溶解且分离各相。水相用DCM萃取几次，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为30至70％EtOAc/环己烷)，得到61(0.99g，76％)。LCMS：RT＝5.07分钟，M+H+＝374/376。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.07(1H，d，J＝2.41Hz)，7.96(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.63，2.43Hz)，7.08(1H，d，J＝8.63Hz)，6.91(1H，s)，5.73-5.65(1H，m)，4.53(2H，t，J＝5.91Hz)，3.18(2H，t，J＝5.91Hz)，1.60(6H，d，J＝6.62Hz)。
实施例62：9-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁62
按照用于61的方法使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基亚甲基酰胺与三氟乙基肼(70％水溶液)反应，得到62，其为白色固体。LCMS：RT＝4.49分钟，M+H+＝414/416。
实施例63：8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐63
步骤1：1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基碘化锌63_1
向密封的烧瓶中加入锌粉(276mg，4.22mmol)和Celpure P65过滤剂(60mg)且将混合物在300℃真空加热10分钟。烧瓶用氩气清洗且冷却至室温。向混合物中加入DMA(2.4mL)，然后滴加氯三甲基甲硅烷(TMSCl)和1，2-二溴乙烷的混合物(84μL，7∶5v∶v)，这引起轻微放热和少量泡腾。将反应混合物在室温静置15分钟，然后滴加3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.96g，3.38mmol)在DMA(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后过滤，得到63_1，其为无色DMA溶液。
步骤2：3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯63_2
8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(1g，2.25mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[与DCM的复合物](183mg，0.22mmol)和碘化亚铜(I)(56mg，0.29mmol)在DMA(10mL)中的溶液如下脱气：进行真空清洗，然后使氩气鼓泡通过混合物(×3)。向深红色混合物中加入1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基碘化锌(3-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester zinc iodide)(1.17g，3.38mmol)在DMA(4.4mL)中的溶液且将混合物在85℃加热2小时。在反应期间，混合物变为绿色，然后变为浅橙色，最终变为黑色。反应混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释且混合物用硅藻土过滤。对滤液中的有机部分进行分离且水相用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷)，得到63_2，其为黄色油状物(1.1g，94％)。LCMS：RT＝4.81分钟，M+H+＝521(100％)，M+H+-OtBu＝465(60％)，M+H+-Boc＝421(20％)。
步骤3：将3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.11mmol)在盐酸/二噁烷(10mL，4N)中溶解且将反应混合物在室温搅拌1小时。约5分钟后，形成稠厚白色析出物。将反应混合物真空浓缩，得到63，其为黄色固体(1.0g，100％)。LCMS：RT＝3.00分钟，M+H+＝421。
实施例64：8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐64
步骤1：3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯类似由8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁和1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基碘化锌来制备。LCMS：RT＝4.85分钟，M+H+＝451(40％)，M+H+-OtBu＝395(100％)，M+H+-Boc＝351(10％)。
步骤2：64与63类似由3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来制备。LCMS：RT＝2.86分钟，M+H+＝351(20％)，M+H+-iPr＝308(100％)。
实施例65：8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐65
步骤1：3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯类似由52和1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基碘化锌来制备。LCMS：RT＝4.61分钟，M+H+＝451。
步骤2：65与63类似由3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来制备。LCMS：RT＝2.44分钟，M+H+＝351。
实施例66：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐66
步骤1：4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯66_1
4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯与3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯类似由52(3.0g，8.0mmol)和1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基碘化锌(4-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester zinc iodide)(12mmol)(与1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基碘化锌类似地制备)来制备，得到66_1(1.2g，31％)。LCMS：RT＝5.06分钟，M+H+＝479。
步骤2：向4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.51mmol)在DCM(12mL)中的溶液中加入TFA(8mL)且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物在乙醚中研磨，得到66，其为灰色固体(1.34g，100％)。LCMS：RT＝2.88分钟，M+H+＝379。
可选择地，2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐如下制备：将52(2.1g，5.4mmol)、3，6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(2.59g，8.3mmol)和碳酸钾(1.92g，13.9mmol)与DMF(13mL)混合且用氩气清洗。加入PdCl2dppf·DCM(310mg，0.42mmol)，重复清洗且将混合物加热至80℃且保持18小时。冷却后，反应混合物用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤且将滤液真空浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至2％甲醇/EtOAc)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.56g，96％)。LCMS：RT＝4.79，[M+H]+＝477。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.45(1H，d，J＝8.46Hz)，7.89(1H，s)，7.73(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.37，1.80Hz)，7.04(1H，d，J＝1.87Hz)，6.15(1H，s)，6.04-5.96(1H，m)，4.51-4.43(4H，m)，4.09(2H，d，J＝3.68Hz)，3.64(2H，t，J＝5.64Hz)，2.52(2H，s)，1.59(6H，d，J＝6.63Hz)，1.49(9H，s)。
4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯用盐酸处理，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.08(2H，s)，8.37(1H，d，J＝8.30Hz)，8.18(1H，s)，8.07(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.35，1.80Hz)，6.91(1H，d，J＝1.80Hz)，5.85(1H，m)，4.53(4H，m)，3.35(2H，d，J＝12.46Hz)，2.98(2H，m)，2.87(1H，m)，1.93(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.57Hz)。
实施例67：2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐67
步骤1：4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯67_1
4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯与4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯类似由59(1.55mg，1.13mmol)来制备，得到67_1，其为无色胶状物(1.47g，77％)。LCMS：RT＝5.01分钟，M+H+＝547。
步骤2：2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐与9-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁类似由4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.06g，3.77mmol)来制备，得到67，其为白色固体(1.15g，62％)。LCMS：RT＝3.04分钟，M+H+＝449。
实施例68：(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-4-基)-甲醇盐酸盐68
步骤1：4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯68_1
在室温在氮气下向二环己基胺(291μL，1.463mmol)在无水甲苯(3mL)中的溶液中滴加2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(563μL，1.575mmol)。加完后，将混合物在室温搅拌10分钟，然后在室温滴加N-Boc-哌啶-4-羧酸乙酯(305μL，1.24mmol)且将混合物搅拌30分钟。在室温在氮气下将混合物加到59(500mg，1.13mmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(35mg，0.06mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(17.4mg，0.06mmol)中，然后加热至100℃。加热17小时后，将混合物冷却至室温且进行快速色谱(SiO2，梯度为0至50％EtOAc/环己烷)，得到68_1(200mg，29％)。LCMS：RT＝4.93分钟，M+H+＝621。
步骤2：在0℃在氮气下向4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯(200mg，0.323mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加1M氢化锂铝在THF中的溶液(485μL，0.485mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温。60分钟后，再加入1M氢化锂铝在THF中的溶液(485μL，0.485mmol)且继续搅拌。2小时后，将混合物冷却至0℃且用饱和NH4Cl溶液小心淬灭。混合物用DCM萃取且有机层先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且将溶剂真空除去。将所得到的残留物在DCM(10mL)中溶解且在室温用4NHCl在二噁烷(2mL)中的溶液处理。搅拌5小时后，将溶剂真空除去，固体用乙醚研磨且通过过滤来收集，得到68(97mg，58％)。LCMS：RT＝2.84分钟，M+H+＝479。
实施例69：2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-甲醛69
步骤1：2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯
对62(2.18g，5.28mmol)、六羰基钼(molybdenum hexacarbonyl)(696mg，2.64mmol)、反式-二(μ-乙酸基)二[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)[trans-di(mu-acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II)](240mg，0.24mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(156mg，0.52mmol)和DBU(792μL，5.28mmol)在甲醇(15mL)和二噁烷(15mL)中的混悬液进行脱气，然后使用微波辐射在150℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，过滤且将滤液真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为30至60％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(1.02g，49％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.69(1H，d，J＝2.12Hz)，8.03(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.48，2.12Hz)，7.22(1H，d，J＝8.50Hz)，6.94(1H，s)，5.57(2H，dd，J＝16.24，8.12Hz)，4.62-4.56(2H，m)，3.94(3H，s)，3.29-3.23(2H，m)。
步骤2：2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸
向2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯(553mg，1.4mmol)在二噁烷(12.5mL)和水(12.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(67mg，2.8mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以除去二噁烷且通过加入HCl(12N)将所得到的溶液酸化至pH 1。所形成的析出物通过过滤来收集，用水洗涤且在40℃真空干燥，得到标题化合物(519mg，98％)。LCMS：RT＝4.04分钟，M+H+＝380。
步骤3：{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-甲醇
在-70℃向2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯(393mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIBAL(3mL，1M在甲苯中的溶液，3mmol)且将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用甲醇(5mL)稀释，然后用饱和酒石酸钠钾水溶液稀释。所得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，然后将合并的有机馏分干燥(MgSO4)且真空浓缩，得到标题化合物(370mg，100％)。
步骤4：向{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-甲醇(370mg，1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘剂(467mg，1.1mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用DCM(20mL)稀释且溶液用氢氧化钠溶液(1M，水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至90％EtOAc/环己烷)，得到69，其为白色固体(253mg，70％)。LCMS：RT＝4.10，M+H+＝364。
实施例70：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸70
步骤1：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯
2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯与2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯类似由61(0.99g，2.65mmol)来制备。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，过滤且将滤液真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为50至100％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(0.32g，34％)。LCMS：RT＝4.73，M+H+＝354。
步骤2：[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基]-甲醇
[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基]-甲醇与{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-甲醇类似由2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯(0.50g，1.42mmol)来制备，得到标题化合物(360mg，78％)。LCMS：RT＝3.81，M+H+＝326。
步骤3：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-甲醛
2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-甲醛与69类似由[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基]-甲醇(360mg，1.11mmol)来制备。反应混合物用DCM(20mL)稀释且溶液用氢氧化钠溶液(1M，水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，100％EtOAc)，得到标题化合物，其为白色固体(410mg，114％)。LCMS：RT＝4.15，M+H+＝324。
步骤4：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸类似由2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸甲酯(720mg，2.04mmol)来制备。将反应混合物真空浓缩以除去二噁烷且通过加入HCl(12N)将所得到的溶液酸化至pH 1。所形成的析出物通过过滤来收集，用水洗涤且在50℃真空干燥，得到70(584mg，84％)。LCMS：RT＝4.61分钟，M+H+＝340。
实施例72：2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸72
步骤1：2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯
在-78℃向1-(2-氯苯基)-1H-咪唑(0.133g，0.743mmol)在THF(5.43mL，66.9mmol)中的溶液中滴加1.60M正丁基锂在己烷(0.464mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入0.50M二氯化锌在THF(1.48mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温且保持30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.0780g，0.0675mmol)和26(0.250g，0.675mmol)在2mL THF中的溶液。将反应混合物回流2小时，然后再用0.50M二氯化锌在THF(2.2mL)中的溶液处理且回流3小时。混合物用EtOAc稀释，然后用饱和Na2CO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯通过色谱来纯化。
MS(ESI+)＝421.2。
步骤2：向2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸甲酯(0.100g，0.238mmol)在THF(5.56mL，68.5mmol)和水(5.56mL，308mmol)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.0399g，0.950mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。反应混合物用1M HCl酸化，然后用DCM(3×)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到72。MS(ESI+)＝407.2。
实施例74：10-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
74
步骤1：10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲醛
对10-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
进行甲酰化，得到10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲醛。收率为84％。MS：293.1。
步骤2：使10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲醛与乙二醛在氨存在下偶联，得到74。收率为37％。MS：331.0。
实施例82：1-(2-溴乙氧基)-2-硝基苯82
在具有回流冷凝器的500mL烧瓶中在107℃向2-硝基苯酚(25.0g，0.180mol)在氢氧化钠(14.4g，359mmol)和水(6.0mL，330mmol)中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(61.9mL，719mmol)且将烧瓶在107℃加热三天(方案18)。然后产物用100mL DCM萃取两次，用2M NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。进行硅胶色谱(用己烷和EtOAc洗脱)，得到溴化物82，其收率为63％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.53(td，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.12-7.01(m，2H)，4.45-4.34(m，2H)，3.67(t，J＝6.5Hz，2H)(符合WO2002076926)。
实施例83：3-(2-硝基苯氧基)丙腈83
在45℃向氰化钠(0.398g，8.13mmol)在DMSO(29.0mL，409mmol)中的溶液中一次性加入溴化物82(2.00g，8.13mmol)且将反应混合物在70℃搅拌4小时(方案18)。然后反应混合物用EtOAc萃取且有机层用硫酸钠干燥且浓缩。进行硅胶色谱(用己烷和EtOAc洗脱)，得到腈83，其收率为43％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.11(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，4.36(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)(符合Vitale et al(1994)Anales de la Asociacion Quimica Argentina82(1)：19-23)。
实施例84：3-(2-氨基苯氧基)丙腈84
在具有搅拌棒的50mL烧瓶中在氮气下向钯(0.00748g，0.0702mmol)中加入EtOAc(11.7g，133mmol)，然后加入腈83(0.675g，3.51mmol)(方案18)。为烧瓶配备含有氢气的气囊且移开氮气入口。将反应混合物剧烈搅拌4小时，然后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。产物84无需进一步纯化(98％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.85-6.77(m，1H)，6.74-6.62(m，3H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，3.94-3.74(m，2H)，2.72(t，J＝6.1Hz，2H)。LRMS m/z C9H10N2O计算值为162.07931，实测值为163.1[M+1]。
实施例85：(E/Z)-2-氯-2-(2-(2-(2-氰基乙氧基)苯基)亚肼基)乙酸甲酯85
在0℃在剧烈搅拌下向苯胺84(1.65g，10.2mmol)在乙酸(6.80mL，120mmol)中的溶液中加入2M氯化氢在水(13.59mL)中的溶液，然后加入亚硝酸钠(1.0290g，14.914mmol)(方案18)。20分钟后，经由注射器滴加2-氯乙酰乙酸甲酯(1.5317g，10.173mmol)且历时5小时将混合物温热至室温。然后有机层用100mL乙醚萃取两次且用硫酸钠干燥且浓缩。粗产物85用于下一步。LRMSm/z C12H12ClN3O3计算值为281.05672，实测值为282.1[M+1]。
实施例86：4，5-二氢苯并[b][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸甲酯86
在200mL烧瓶中在氮气下向氯腙85(2.87g，10.2mmol)中加入1，4-二噁烷(100mL)和碳酸银(4.22g，15.3mmol)(方案18)。为烧瓶配备回流冷凝器且用锡箔包裹(以避光)。然后将反应混合物在搅拌下回流4小时。然后过滤反应混合物，浓缩且通过硅胶色谱来纯化，得到酯86，其两步收率为7％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.31(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，4.50(t，J＝5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.50(t，J＝5.7Hz，2H)。LRMS m/z C12H11N3O3计算值为245.08004，实测值为246.1[M+1]。
实施例87：4，5-二氢苯并[b][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺87
将酯86(0.166g，0.677mmol)在3∶2∶1THF∶MeOH∶H2O(31.2mL)中溶解，用4N氢氧化锂水溶液(1.32mL)处理且将混合物在25℃搅拌30分钟(方案18)。反应混合物用1N HCl水溶液(20mL)淬灭且溶液用20mL EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且浓缩，得到粗4，5-二氢苯并[b][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂-2-羧酸，其用于下一步。LRMS m/z C12H9N3O3计算值为231.06439，实测值为232.1[M+1]。
向粗4，5-二氢苯并[b][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸(0.177g)在DMF(1.55mL，20.0mmol)中的溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.761g，2.00mmol)和6-氯-1-羟基苯并三唑(0.339g，2.00mmol)(方案18)。将反应混合物剧烈搅拌且向反应混合物中加入氯化铵(0.285g，5.34mmol)。10分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.465mL，2.67mmol)。3小时后，将反应混合物干燥。进行制备性HPLC(乙腈/水)，得到酰胺87(0.0485克，31％(两步))。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.75(s，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.48(t，J＝4.0Hz，2H)。LRMS m/z C12H10N4O2计算值为230.08038，实测值为231.08[M+1]。
实施例89：5-(9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基甲酸叔丁酯89
步骤1：将4-氟-2-羟基苯甲醛(1.918g，0.01369mol)、乙二醛(1.884mL，0.04107mol)、14.8M氢氧化铵在水(14mL，0.21mol)中的溶液和甲醇(34mL，0.84mol)在圆底烧瓶中混合且将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。真空浓缩且将粗固体在1M HCl中溶解直到pH试纸显示pH为～8。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且再次真空浓缩。通过快速色谱(ISCO，0％至50％EtOAc/庚烷)来纯化且真空浓缩，得到5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(0.92g，37.7％收率)。
步骤2：将5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(0.90g，5.0mmol)在DMF(40mL，500mmol)中溶解。加入碳酸铯(6.6g，20mmol)，然后加入1，2-二溴乙烷(1.7mL，20mmol)且在连接有维格罗(Vigreux)冷凝柱的情况下在90℃加热3小时。LCMS显示反应完成。用水稀释且用EtOAc萃取。水层用HCl酸化至pH～5且用EtOAc萃取。将合并的有机物真空浓缩且通过快速色谱(ISCO，0-50％EtOAc/己烷)来纯化且真空浓缩，得到9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.69g，67％收率)。
步骤3：将9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.69g，3.4mmol)、NIS(2.83g，12.6mmol)和DMF在圆底烧瓶中搅拌4天。用EtOAc稀释且用饱和碳酸氢钠和水(50/50)分配。水层用EtOAc再萃取一次且合并的有机物用硫酸镁干燥且真空浓缩且通过快速色谱(ISCO，0-40％EtOAc/己烷)来纯化，得到9-氟-2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.25g，81％收率)。
步骤4：将9-氟-2，3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.24g，2.74mmol)在THF(25mL，310mmol)中溶解且在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。加入3.0M乙基溴化镁在乙醚(1.37mL)中的溶液且将反应混合物温热至-40℃且搅拌4小时。LCMS显示反应完成。用100mL饱和氯化铵稀释且用EtOAc萃取。用硫酸镁干燥，真空浓缩且通过快速色谱(ISCO，0-40％EtOAc/己烷)来纯化，得到9-氟-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.794g，88％收率)。
步骤5：含有9-氟-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂(0.794g，2.40mmol)的圆底烧瓶用氮气充分清洗。在继续清洗下先后加入二乙酸钯(II)(27mg，0.12mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(139mg，0.24mmol)。加入用氮气清洗的甲醇(10mL，200mmol)和TEA(30mL，200mmol)且反应混合物用一氧化碳清洗5分钟。连接两个一氧化碳气囊且将反应混合物在50℃加热4.5小时。LCMS证实甲酯完全形成。反应混合物用氮气清洗且真空浓缩。酯通过快速色谱(ISCO，0至50％EtOAc/庚烷)来纯化且真空浓缩。将酯在THF(20mL，200mmol)中溶解且加入1M氢氧化锂(7.22mL)且将反应混合物搅拌三天。LCMS显示水解完成。用1M HCl调节至pH～5且产物用DCM和5％甲醇萃取，得到9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸(0.386g，64.6％收率)。
步骤6：将9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸(0.65g，2.6mmol)在DCM(15mL，230mmol)中混悬且加入2.0M草酰氯在DCM(2.0mL)中的溶液，然后加入DMF(81μL)且由于反应混合物仍未溶解，因此加入甲苯(15mL，140mmol)且混合物用加热枪加热直到约一半溶解。搅拌30分钟且真空浓缩，得到酰氯。将其在20mL DCM中溶解且加入上述中间体(0.50g，2.6mmol)和TEA(1.1mL，7.8mmol)在DCM(50mL，800mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时且LCMS显示反应大部分完成。加入水且用DCM萃取三次。用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且真空浓缩且通过快速色谱(ISCO，0-50％EtOAc/庚烷)来纯化，得到酰基硫脲中间体(0.20g，18％收率)。
步骤7：将酰基硫脲中间体(200mg，0.4mmol)在DMF(10mL，100mmol)中溶解且加入N，N-二异丙基胺(0.29mL，1.662mmol)，然后加入异丙基肼盐酸盐(68.92mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS证实反应完成。用水稀释且用DCM萃取3次。合并的有机层用硫酸镁干燥且真空浓缩。产物通过快速色谱(ISCO，0至10％甲醇/DCM)来纯化，得到89(200mg，100％收率)。
实施例90：10-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺90
步骤1：4-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚
将5-氟-2-羟基苯甲醛(5.0g，36mmol)、乙二醛(4.912mL，107mmol)、14.8M氢氧化铵在水(40mL，600mmol)中的溶液和甲醇(90mL，2000mmol)在圆底烧瓶中混合且在室温搅拌过夜。LCMS证实反应完成。真空浓缩且加入1M HCl直到pH为～8。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且真空浓缩。通过快速色谱(0至50％EtOAc/庚烷)来纯化，得到4-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(2.24g，35％收率)。
步骤2：将4-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚转化为90。
实施例91：2-溴-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮91
步骤1：将乙酰肼(100g，1.35mol)在丙酮(991mL，13.5mol)和环己烷(1.5L)中混悬。将反应混合物在55℃加热16小时，在此期间固体溶解，得到无色溶液。将反应混合物真空浓缩，得到乙酸亚异丙基酰肼，其为白色固体(153g，100％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.25(1H，宽单峰)，2.26(3H，s)，2.00(3H，s)，1.83(3H，s)。
步骤2：向乙酸亚异丙基酰肼(153g，1.35mol)在IMS(1.5L)中的溶液中加入氧化铂(0.66g)且将反应混合物在室温在氢气气氛下搅拌直到1H NMR显示乙酸亚异丙基酰肼完全消耗(～48小时)。反应混合物用硅藻土填料过滤且将滤液真空浓缩，得到乙酸N’-异丙基酰肼，其为无色油状物，所述油状物在静置时结晶(154.6g)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：3.12(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，1.96(3H，s)，1.04(6H，d，J＝6.3Hz)。
步骤3：在室温向硫代草氨酸乙酯(ethyl thiooxamate)(29.6g，0.22mol)在DCM(260mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(34.5g，0.23mol)且将混合物在室温搅拌2小时。在此期间黄色褪去且形成稠厚白色析出物。加入乙酸N’-异丙基酰肼(27.1g，0.23mol)和TEA(30.9mL，0.22mol)在DCM(75mL)中的溶液，这使析出物溶解。将反应混合物回流搅拌5小时，然后在室温搅拌10小时。反应混合物用水洗涤且水层用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-100％EtOAc/环己烷)，得到2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-羧酸乙酯，其为浅黄色油状物，所述油状物在静置时结晶(15.6g，32％)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：5.49(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，4.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.43(3H，s)，1.50(6H，d，J＝6.7Hz)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤4：在-78℃向2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-羧酸乙酯(12.09g，61.3mmol)和二溴甲烷(8.63mL，122.6mmol)在THF(500mL)中的溶液中滴加甲基锂(40.9mL，122.6mmol，3M在二乙氧基甲烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入乙酸(3mL)且将反应混合物温热至室温。反应混合物用水稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-100％EtOAc/环己烷)，得到91，其为无色油状物，所述油状物在静置时结晶(11.26g，75％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：5.41(1H，七重峰，J＝6.6Hz)，4.67(2H，s)，2.44(3H，s)，1.49(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例92：2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇92
步骤1：4-氯-5-碘-吡啶-2-基胺
向2-氨基-4-氯吡啶(150g，0.78mol)在DMF(1.5L)中的溶液中加入NIS(341g，1.52mol)且将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩至体积为300mL。将所得到的残留物倒入10％硫代硫酸钠水溶液(1.2L)中，搅拌15分钟且所形成的析出物通过过滤来收集，用水洗涤，然后在35℃真空干燥，得到标题化合物，其为浅棕色固体(185g，62％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.33(1H，s)，6.68(1H，s)，4.52(2H，s)。
步骤2：4-氯-5-碘-2-甲氧基-吡啶
向4-氯-5-碘-吡啶-2-基胺(64.2g，0.25mol)在甲醇(1.1L)和TFA(93.7mL，1.26mol)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(150mL，1.26mol)且保持温度低于3℃。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后温热至室温且搅拌16小时。反应混合物通过小心加入水来淬灭，然后真空浓缩至1/4体积。所得到的残留物用水(1L)处理且所形成的析出物通过过滤来收集且在35℃真空干燥，得到标题化合物(62.3g，92％)。含有16％杂质。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.56(1H，s)，7.20(1H，s)，3.86(3H，s)。
步骤3：4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲腈
对4-氯-5-碘-2-甲氧基-吡啶(30.5g，0.11mol)、氰化锌(II)(7.97g，68mmol)、Pd(PPh3)4(6.56g，5.66mmol)和DMF(450mL)的混悬液进行脱气，然后在120℃加热1小时，然后真空浓缩。所得到的残留物用水处理，然后用DCM萃取，将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。所得到的残留物用DCM结晶，得到标题化合物(10.1g，54％)。将母液真空浓缩且对残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷)，然后用环己烷结晶，又得到标题化合物(5.16g，28％，82％总收率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.45(1H，s)，6.90(1H，s)，4.01(3H，s)。
步骤4：4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲脒盐酸盐
在-78℃向4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲腈(10.1g，59.7mmol)在THF(300mL)中的溶液中滴加LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)(65.7mL)且将反应混合物搅拌30分钟，然后温热至室温且再搅拌1小时。反应混合物通过加入1NHCl(至pH～1)来淬灭，然后用EtOAc萃取三次。将水层真空浓缩，得到棕色固体，将其与甲苯共沸，得到标题化合物，其为褐色固体。与氯化铵的混合物，其按重量计含有72％标题化合物(15.2g，83％)。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.68(4H，d，J＝15.79Hz)，8.46(1H，s)，7.47(5H，t，J＝50.66Hz)，7.27(1H，s)，3.95(3H，s)。
步骤5：4-氯-5-[4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶
将4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲脒盐酸盐(18.4mmol)和碳酸氢钾(7.37g，73.6mmol)在THF(42mL)和水(8.5mL)中的混悬液加热至回流且用91(4.53g，18.4mmol)在THF(14mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物加热回流18小时，然后真空除去挥发性溶剂。过滤所得到的混悬液且残留物用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物，其为棕色固体(5.91g，97％)。LCMS：RT＝2.68分钟，[M+H]+＝333/335。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：10.41(1H，s)，9.02(1H，s)，7.81(1H，s)，6.87(1H，s)，5.91(1H，m)，4.00(3H，s)，2.41(3H，s)，1.55(6H，d，J＝6.71Hz)。
步骤6：2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇
4-氯-5-[4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶(5.9g，17.7mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液用碳酸亚乙基酯(50mL)处理且在130℃加热2.5小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，然后用DCM稀释且使其通过硅胶填料(先后用DCM和20％甲醇/DCM洗脱)。合并含有甲醇的馏分且真空浓缩且所得到的残留物用乙腈重结晶，得到标题化合物，其为浅褐色固体(2.27g，34％)。LCMS：RT＝2.53分钟，[M+H]+＝377/379。1H NMR400MHz(CDCl3)δ：8.25(1H，s)，8.05(1H，s)，6.92(1H，s)，5.82-5.80(1H，m)，4.00(3H，s)，3.97(2H，t，J＝4.92Hz)，3.88(2H，t，J＝4.92Hz)，2.38(3H，s)，1.48(6H，d，J＝6.63Hz)。
步骤7：2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-甲氧基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁
将2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇(2.25g，5.97mmol)在DMF(30mL)中的溶液冷却至0℃且用氢化钠(239mg，5.97mmol)处理，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温且搅拌2小时。将反应混合物再次冷却至0℃且用水(400mL)处理，将析出的产物滤出且用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，其为白色固体(1.02g，50％)。LCMS：RT＝2.68分钟，[M+H]+＝341。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.15(1H，s)，7.87(1H，s)，6.42(1H，s)，5.84(1H，m)，4.57-4.56(4H，m)，3.89(3H，s)，2.25(3H，s)，1.46(6H，d，J＝6.60Hz)。
步骤8：将2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-甲氧基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(1.0g，2.97mmol)在48％HBr水溶液(5mL)和乙酸(5mL)中的溶液在80℃加热7.5小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在水(10mL)中混悬且使用5N NaOH水溶液将pH调节至～6。滤出所形成的析出物，用水洗涤，然后真空干燥，得到92，其为白色固体(1.01g，100％)。LCMS：RT＝2.01分钟，[M+H]+＝327。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.42(1H，s)，7.85(1H，s)，5.85(1H，s)，5.69-5.65(1H，m)，4.55-4.54(2H，m)，4.50-4.46(2H，m)，2.27(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.59Hz)。
实施例93：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇93
步骤1：4-氯-5-[4-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶
将4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲脒盐酸盐(50.9mmol)和碳酸氢钾(20.4g，202.5mmol)在THF(128mL)和水(21mL)中的混悬液加热至回流且用2-氯-1-(2-异丙基--2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮(9.55g，50.9mmol)在THF(25mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物加热回流24小时，然后真空除去挥发性溶剂。所得到的残留物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，用炭(15g)处理，过滤且真空浓缩，得到固体。固体用10％乙醚在戊烷中的溶液研磨，然后在50℃真空干燥，得到标题化合物，其为浅棕色固体(8.74g，54％)。LCMS：RT＝2.86分钟，[M+H]+＝319/321。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：9.03(1H，s)，7.89(1H，s)，7.83(1H，s)，7.26(1H，s)6.88(1H，s)，4.01(3H，s)，1.58(6H，d，J＝6.63Hz)。
步骤2：2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇
向温热的碳酸亚乙基酯(34g)中加入4-氯-5-[4-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶(8.74g，27.4mmol)且将混合物在130℃加热3小时。冷却的反应混合物用DCM稀释且加载到硅胶(150g)上。硅胶先后用DCM和5％甲醇/DCM洗涤。合并含有甲醇的馏分且真空浓缩，得到标题化合物，其为棕色泡沫(7.52g，75％)。LCMS：RT＝2.65，[M+H]+＝363/365。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：8.27(1H，s)，8.02(1H，s)，7.85(1H，s)，6.93(1H，s)，5.98-5.82(1H，m)，4.00(5H，m)，3.88(2H，t，J＝5.11Hz)，1.51(6H，d，J＝6.62Hz)。
步骤3：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-甲氧基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁
将2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇(7.52g，20.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃且用氢化钠(804mg，20.1mmol)处理，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温且搅拌72小时。再加入氢化钠(150mg)且继续搅拌直到无原料剩余，然后真空除去溶剂。将残留物在EtOAc中溶解且所得到的溶液用饱和盐水洗涤三次，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得到的残留物在戊烷/乙醚(5∶1)中研磨，得到标题化合物，其为棕色固体(5.38g，79％)。LCMS：RT＝2.86，[M+H]+＝327。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.87(1H，s)，7.63(1H，s)，6.37(1H，s)，6.03-6.02(1H，m)，4.54-4.53(2H，m)，4.53-4.33(2H，m)，3.99(3H，s)，1.57(6H，d，J＝6.63Hz)。
步骤4：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-甲氧基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(1.0g，2.97mmol)在乙酸(40mL)中的溶液用48％HBr水溶液(37.7mL)处理且在80℃加热5小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在水(60mL)中混悬且使用5N NaOH水溶液将pH调节至～6。滤出所形成的析出物，用水洗涤，然后真空干燥。将所得到的固体在丙酮中研磨，得到93，其为米色固体(3.58g，69％)。LCMS：RT＝2.04分钟，[M+H]+＝313。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.42(1H，s)，7.90(1H，s)，7.83(1H，s)，5.84(1H，s)，5.78(1H，m)，4.71-4.30(4H，m)，1.45(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例94：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁盐酸盐94
步骤1：三氟甲磺酸2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基酯
93(238mg，0.76mmol)在DMF(2.2mL)中的混悬液用氢化钠(65％在矿物油中的分散液，34mg，0.91mmol)处理，将反应混合物在40℃加热1.5小时，然后冷却至室温。加入苯二(三氟甲烷)磺酰胺(327mg，0.91mmol)且将反应混合物在室温搅拌24小时，然后用EtOAc(60mL)稀释且用盐水(4×20mL)洗涤。将所得到的溶液干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩，得到固体，将其在乙醚中研磨，得到三氟甲磺酸2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基酯，其为白色固体(44mg)。将来自研磨的母液真空浓缩，所得到的残留物用甲醇重结晶，又得到化合物(39mg，25％总收率)。LCMS：RT＝3.27分钟，[M+H]+＝445。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.32(1H，s)，8.04(1H，s)，7.93(1H，s)，7.36(1H，s)，5.89(1H，m)，4.74(2H，m)，4.63(2H，m)，1.48(6H，d，J＝6.58Hz)。
步骤2：向三氟甲磺酸2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基酯(83mg，0.19mmol)和2N碳酸钠水溶液(600μL)在DMF(1.2mL)中的混合物中加入钯二(二亚苄基丙酮)(6mg，0.01mmol)、三苯基膦(4mg，0.015mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.24mmol)。对反应混合物进行脱气，然后在90℃在氩气气氛下加热2小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在EtOAc和水之间分配，水相用EtOAc(×3)萃取且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％甲醇/EtOAc)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(41mg，45％)。LCMS(*)RT＝3.24分钟，[M+H]+＝478。1H NMR400MHz(CDCl3)δ：9.65(1H，s)，7.94(1H，s)，7.89(1H，s)，7.00(1H，s)，6.84(1H，s)，4.60(2H，s)，4.50(2H，s)，4.18(2H，s)，3.67(2H，s)，2.62(2H，s)，1.59(6H，d，J＝6.62Hz)，1.50(9H，s)。
步骤3：4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(89mg，0.19mmol)在IMS(10mL)中的混合物用氧化铂(10mg)处理，对反应混合物进行脱气且在室温在氢气气氛下搅拌72小时。再加入氧化铂(10mg)且在室温继续搅拌18小时，然后用硅藻土过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％甲醇/DCM)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(58g，64％)。LCMS(*)RT＝2.72，[M+H]+＝480。
步骤4：4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(58mg，0.12mmol)在DCM(0.5mL)和甲醇(0.3mL)中的溶液用4M HCl在二噁烷(0.8mL)中的溶液处理且将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩。所得到的残留物用乙醚研磨，得到94(66mg，100％)。LCMS：RT＝1.68分钟，[M+H]+＝380。
实施例102：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺102
将草酰氯在DCM中的溶液(2.00M，3.0mL)加到31(112mg，0.178mmol)在30mL DCM中的混悬液中。加入催化量的DMF(1.0μL，0.013mmol)且将混合物搅拌2小时。过滤混合物，将滤液真空浓缩且将残留物高真空干燥1小时。将上述残留物在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL，32mmol)中溶解且用氨气饱和。将混合物搅拌20分钟，真空浓缩，在甲醇水溶液中溶解且进行RP HPLC纯化。收率为18.5mg(26％)，MS：407.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝2.2，1H)，8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.51(m，6H)，7.29(s，1H)，7.00(d，J＝8.5，1H)。
实施例103：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-溴-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑103
将2，4-二氟苯基肼(20g，0.14mol)在甲酰胺(60mL)中的溶液在120℃加热18小时。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc稀释，形成乳液。乳液用硅藻土过滤，水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩且对所得到的固体进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷)，得到1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，其为白色固体(15.7g，62％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.60(1H，d，J＝2.83Hz)，8.12(1H，s)，7.91-7.83(1H，m)，7.10-7.04(2H，m)。
1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(15.7g，86.7mmol)在THF(300mL)中的溶液在-78℃在氮气气氛下用正丁基锂(38mL，2.5M，95.3mmol)逐滴处理。搅拌1.5小时后，滴加六氯乙烷(22.6g，95.3mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得到的反应混合物搅拌1.5小时，然后温热至室温且用水淬灭。所得到的混合物用水稀释且用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到油状物，所述油状物在静置时结晶。固体用环己烷重结晶，得到5-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(12.4g，66％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.04(1H，s)，7.51-7.43(1H，m)，7.10-7.04(2H，m)。
向50(2.12g，7.99mmol)和5-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(2.58g，12.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.9g，12.0mmol)且使用微波辐射将反应混合物在180℃加热60分钟。冷却的反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。将所得到的残留物在热的环己烷中研磨，得到103(1.62g，46％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(s，1H)；8.30(s，1H)；7.84-7.77(m，1H)；7.66-7.58(m，1H)；7.37-7.30(m，1H)；7.27(d，J＝8.6Hz，1H)；7.22(d，J＝2.0Hz，1H)；7.13(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)；4.26(t，J＝5.0Hz，2H)；3.06(t，J＝5.0Hz，2H)。
实施例104：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺104
按照用于243的方法使2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸、氯化铵、HATU、二异丙基乙基胺和DMF反应，得到104。收率为51％。MS：407.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(d，J＝7.0，1H)，7.69-7.54(m，4H)，7.47(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，4.48(d，J＝7.6，4H)。
实施例105：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-(吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂并[4，5-d]吡唑105
在反应瓶中将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(53mg，0.14mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(36mg，0.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.2mg，1.7mol％)、2，4’，6’-二异丙基-1，1’-联苯-2-基二环己基膦(5.3mg，9mol％)和K3PO4(89mg，0.42mmol)混合，抽空气体且用氮气回填。加入二噁烷(1mL)和水(0.1mL)且将反应混合物加热回流18小时。再加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(36mg，0.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.2mg，1.7mol％)和2，4’，6’-二异丙基-1，1’-联苯-2-基二环己基膦(5.3mg，9mol％)且再继续加热18小时。反应混合物用EtOAc稀释，倾出，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为10至60％EtOAc/环己烷)，得到105，其为白色固体(12mg，24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.28(d，J＝8.2Hz，1H)；8.08(s，1H)；7.90(s，2H)；7.80(s，1H)；7.30(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)；7.23(d，J＝1.8Hz，1H)；5.73-5.59(m，1H)；4.42-4.35(m，2H)；3.20-3.13(m，2H)；1.62(d，J＝6.6Hz，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS(方法D*)：RT＝9.48分钟，M+H+＝362。
实施例106：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-溴-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑106
步骤1：1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑
将异丙基肼盐酸盐(60g，0.54mmol)在甲酰胺(270mL)中的溶液在130℃加热3天。冷却的溶液用饱和盐水(700mL)稀释且用EtOAc(4×1L)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到油状物。将油状物减压蒸馏(25mbar，bp 85-90℃)得到1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑，其为无色油状物(54g，90％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.10(1H，s)，7.95(1H，s)，4.63-4.50(1H，m)，1.56(6H，d，J＝6.69Hz)。
步骤2：5-氯-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑
1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑(19mmol)在THF(50mL)中的溶液在-78℃在氮气气氛下用正丁基锂(11.4mL，2.5M，28.5mmol)逐滴处理，得到乳状黄色混悬液。1小时后，再加入正丁基锂(3.8mL，2.5M，9.5mmol)且再继续搅拌1.5小时。滴加1，1，2-三氯三氟乙烷(4.57mL，38mmol)，得到深棕色溶液。将所得到的反应混合物搅拌15分钟，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)来淬灭，然后温热至室温。所得到的混合物用乙醚萃取两次，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到5-氯-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑，其为深色油状物(3.9g)，所述油状物无需进一步纯化即用于下一步。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.85(1H，s)，4.73-4.63(1H，m)，1.54-1.46(6H，m)。
用冰冷却的氢化钠混悬液(60％分散液，1.09g，38mmol)用50(3.6g，13.6mmol)分批处理，得到深红色混悬液。加入5-氯-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑(19mmol)且将混合物在80℃在氮气下加热72小时。冷却的反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至15％EtOAc/环己烷)。合并合适的馏分且用甲醇和环己烷/EtOAc重结晶，得到106，其为褐色固体(789mg，16％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.15-8.11(m，1H)；8.08(s，1H)；7.80(s，1H)；7.28-7.23(m，2H)；5.65-5.53(m，1H)；4.38-4.31(m，2H)；3.18-3.10(m，2H)；1.60(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例107：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑-8-甲酰胺107
向8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(80mg，0.18mmol)、羟胺盐酸盐(25mg，0.36mmol)、六羰基钼(24mg，0.09mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(5mg，10mol％)和反式-二(μ-乙酸基)二[2-(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(8.4mg，5mol％)在二噁烷(4mL)中的混悬液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(27μL，0.18mmol)和DIPEA(62μL，0.36mmol)。将反应混合物在150℃在微波辐射下加热30分钟且用EtOAc稀释。有机层先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，20至90％EtOAc/环己烷)，得到固体，其用甲醇重结晶，得到107，其为白色固体(17mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.48(s，1H)；8.31(s，1H)；7.98(s，1H)；7.87-7.79(m，1H)；7.69-7.61(m，1H)；7.49(d，J＝1.7Hz，1H)；7.43(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)；7.40-7.32(m，3H)；4.27(t，J＝5.0Hz，2H)；3.09(t，J＝5.0Hz，2H)。LCMS(方法D*)：RT＝8.72分钟，M+H+＝409。
实施例108：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑108
使用微波辐射将58(78mg，0.21mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(61mg，0.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.021mmol)和碳酸钠(45mg，0.42mmol)在乙腈(6mL)和水(3mL)中的混悬液在140℃在氮气下加热25分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释，分离有机层且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至50％EtOAc/环己烷)，然后用乙腈重结晶且在戊烷中研磨，得到108，其为灰白色固体(16mg，20％)(67261)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.91(s，1H)；8.38(d，J＝2.3Hz，1H)；8.32(s，1H)；8.03(s，1H)；7.97(s，2H)；7.52(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)；7.05(d，J＝8.4Hz，1H)；5.41-5.26(m，1H)；4.35-4.26(m，2H)；3.17-3.08(m，2H)；1.55(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：RT＝9.38分钟，M+H+＝362。
实施例109：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-10-甲酰胺109
将2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸(0.170g，0.000501mol)在DMF(7.84mL，0.101mol)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.524mL，0.00300mol)、氯化铵(0.107g，0.00200mol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.228g，0.000601mol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，然后用EtOAc(3×)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)且真空浓缩，得到109，其通过反相HPLC来纯化。MS(ESI+)＝339.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(s，2H)，7.92(s，1H)，7.79(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，5.82(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.56(s，4H)，1.49(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例110：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并-2H-氧杂并[4，5-d]吡唑-9-甲酰胺110
使58与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到110，其为白色固体(29mg，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.75(d，J＝2.3Hz，1H)；8.44-8.38(m，1H)；8.33(s，1H)；8.05(d，J＝0.6Hz，1H)；7.73(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；；5.31-5.21(m，1H)；4.35(t，J＝5.0Hz，2H)；3.13(t，J＝5.0Hz，2H)；2.78(d，J＝4.5Hz，3H)；1.51(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS(方法D*)：RT＝8.24分钟，M+H+＝353。
实施例111：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑-9-甲酰胺111
按照用于107的方法使58与乙醇胺反应，得到111，其为白色固体(23mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(d，J＝2.29Hz，1H)；8.35(t，J＝5.57Hz，1H)；8.29(s，1H)；8.00(d，J＝0.60Hz，1H)；7.71(dd，J＝8.51，2.33Hz，1H)；7.06(d，J＝8.49Hz，1H)；5.29-5.21(m，1H)；4.65(t，J＝5.60Hz，1H)；4.30(t，J＝4.98Hz，2H)；3.47(q，J＝5.99Hz，2H)；3.28(t，J＝4.93Hz，2H)；3.09(t，J＝4.98Hz，2H)；1.46(d，J＝6.59Hz，6H)。LCMS：RT＝7.41分钟，M+H+＝383。
实施例112：(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)(S，S-二氧代硫吗啉代)甲酮112
按照用于116的方法使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与硫吗啉二氧化物反应，得到112。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.06(d，J＝2.1Hz，1H)；8.04(d，J＝0.6Hz，1H)；7.50(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)；7.34(d，J＝8.3Hz，1H)；6.92(s，1H)；5.67-5.54(m，1H)；4.57(t，J＝5.9Hz，2H)；3.35-3.26(宽多重峰，8H)；3.24(t，J＝6.0Hz，2H)；1.48(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：RT＝8.24分钟，M+H+＝457。
实施例113：(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)甲酮113
按照用于109的方法使2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与2-(哌啶-4-基)丙-2-醇反应，得到113。MS(ESI+)＝465.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.35(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87-5.69(m，1H)，4.6(s，4H)，4.15(s，1H)，1.75(s，2H)，1.48(d，J＝6.6Hz，7H)，1.19(dd，J＝23.3，11.1Hz，2H)，1.05(s，7H)。
实施例114：9-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂
-3-甲酰胺114
将17mg(0.05mmol)12、30mg(0.061mmol)HATU和0.022mL(0.155mmol)TEA在2mL DMF中的混合物搅拌10分钟。使氨气鼓泡通过混合物5分钟。将混合物搅拌1小时，真空浓缩且在EtOAc和0.01N HCl水溶液之间分配。将有机层浓缩且残留物用4g硅胶柱(用7-8％甲醇/DCM洗脱)纯化，得到114。收率为2.4mg。MS(ESI+)339.2。1H NMR(400MHz，CH3OH+D2O)δ8.70(d，J＝1.8，1H)，8.33(s，1H)，8.05(d，J＝1.8，1H)，7.52(s，1H)，6.48(d，J＝1.6，1H)，5.16(dd，J＝13.2，6.6，1H)，4.56(t，J＝5.1，2H)，3.52-3.45(m，2H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。
实施例115：2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-10-甲酰胺115
按照实施例51中的方法使14与氨偶联，得到115。MS(ESI+)：338.1。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.94(d，J＝2.2，1H)，7.94(s，1H)，7.77(dd，J＝8.5，2.2，1H)，7.69(s，1H)，7.44(d，J＝1.4，1H)，7.25(s，1H)，7.08(d，J＝8.5，1H)，6.40(d，J＝1.7，1H)，5.34(dt，J＝13.0，6.4，1H)，4.52(dd，J＝11.0，5.6，4H)，1.44(d，J＝6.6，6H)。
实施例116：N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺116
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸(0.2g，0.59mmol)在DMF(5mL)中混悬且加入DIPEA(0.21mL，1.2mmol)。所得到的溶液用HATU(0.23g，0.6mmol)和HOBT(81mg，0.6mmol)处理，然后加入1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(52.5mg，0.59mmol)，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩且将所得到的残留物在DCM和水之间分配。水层用DCM萃取三次且合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/EtOAc)且用EtOAc重结晶，得到116(163mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46(d，J＝2.2Hz，1H)；7.94(s，1H)；7.72(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)；7.22(d，J＝8.4Hz，1H)；6.86(s，1H)；6.66(s，1H)；5.74-5.61(m，1H)；4.57(t，J＝5.7Hz，2H)；3.50(d，J＝5.9Hz，2H)；3.22(t，J＝5.7Hz，2H)；2.18(s，1H)；1.59(d，J＝6.6Hz，6H)；1.31(s，6H)。LCMS：RT＝9.53分钟，M+H+＝411。
实施例117：(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)(S，S-二氧代硫吗啉代)甲酮117
使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与硫吗啉二氧化物反应，得到117。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.06(d，J＝2.1Hz，1H)；8.04(d，J＝0.6Hz，1H)；7.50(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)；7.34(d，J＝8.3Hz，1H)；6.92(s，1H)；5.67-5.54(m，1H)；4.57(t，J＝5.9Hz，2H)；3.35-3.26(宽多重峰，8H)；3.24(t，J＝6.0Hz，2H)；1.48(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：RT＝8.24分钟，M+H+＝457。
实施例118：(4-羟基哌啶-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲酮118
按照用于116的方法使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与4-羟基哌啶反应，得到118，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(d，J＝2.1Hz，1H)；7.94(s，1H)；7.35(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)；7.23(d，J＝8.3Hz，1H)；6.88(s，1H)；5.76-5.62(m，1H)；4.58(t，J＝5.8Hz，2H)；4.19(宽单峰，1H)；4.07-3.98(m，1H)；3.82(宽单峰，1H)；3.37(宽单峰，2H)；3.20(t，J＝5.8Hz，2H)；1.95(宽单峰，2H)；1.70(d，J＝3.9Hz，1H)；1.67-1.54(d，J＝6.6Hz，8H)。LCMS：RT＝8.77分钟，M+H+＝423。
实施例119：N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺119
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-10-羧酸与2-(甲基磺酰基)乙胺反应，得到119。MS(ESI+)＝485.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.72(t，J＝5.4Hz，1H)，8.10(s，2H)，7.78(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，5.94(q，J＝8.9Hz，2H)，4.58(s，4H)，3.69(dd，J＝12.7，6.5Hz，2H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.04(s，3H)。
实施例120：(4-异丙基哌嗪-1-基)(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)甲酮120
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与1-异丙基哌嗪反应，得到120。MS(ESI+)＝490.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝5.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87(q，J＝8.8Hz，2H)，4.57(s，4H)，3.49(s，4H)，2.68(dt，J＝13.0，6.6Hz，1H)，2.45(s，4H)，0.97(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例121：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺121
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，得到121。MS(ESI+)＝451.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.9Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，5.94(q，J＝8.9Hz，2H)，4.91(t，J＝5.9Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.9，5.6Hz，4H)，3.51(d，J＝5.9Hz，2H)，1.32(s，6H)。
实施例122：(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)甲酮122
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与2-(哌嗪-1-基)乙醇反应，得到122。MS(ESI+)＝492.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝5.4Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(q，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，4H)，4.40(t，J＝5.4Hz，1H)，4.06(q，J＝5.3Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.6，6.0Hz，4H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.46-2.39(m，5H)。
实施例123：吗啉代(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)甲酮123
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与吗啉反应，得到123。MS(ESI+)＝449.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝5.6Hz，2H)，7.40(dt，J＝21.4，10.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(q，J＝8.8Hz，2H)，4.57(s，4H)，3.61(s，4H)，3.52(s，4H)。
实施例124：(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮124
按照用于116的方法使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐反应，得到124，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(d，J＝2.1Hz，1H)；7.95(s，1H)；7.35(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)；7.23(d，J＝8.3Hz，1H)；6.88(s，1H)；5.73-5.60(m，1H)；4.58(t，J＝5.8Hz，2H)；3.94-3.44(宽多重峰，4H)；3.20(t，J＝5.8Hz，2H)；3.04(q，J＝9.4Hz，2H)；2.74(宽单峰，4H)；1.58(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：RT＝10.93分钟，M+H+＝490。
实施例125：N-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂-9-甲酰胺125
按照用于126的方法使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑反应，得到125，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.50(d，J＝2.2Hz，1H)；8.38(s，1H)；8.10(s，1H)；7.96(s，1H)；7.78-7.73(m，1H)；7.56(s，1H)；7.22(d，J＝8.4Hz，1H)；6.81(s，1H)；5.60-5.47(m，1H)；4.57(t，J＝5.7Hz，2H)；4.23(t，J＝4.8Hz，2H)；4.01(t，J＝4.8Hz，2H)；3.20(t，J＝5.7Hz，2H)；1.57(d，J＝6.6Hz，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS：RT＝9.27分钟，M+H+＝449。
实施例126：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(异噁唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺126
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸(0.15g，0.44mmol)在DCM(3.5mL)中的用冰冷却的混悬液中加入草酰氯(79μL，0.93mmol)和DMF(25μL)且将混合物在室温搅拌2小时。加入3-氨基-异噁唑(185mg，2.2mmol)和TEA(0.12mL，0.88mmol)且将混合物在室温搅拌18小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得到的混合物先后用DCM和5％MeOH/DCM萃取且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，然后在乙醚中研磨，得到126，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.49(s，1H)；8.65(d，J＝2.3Hz，1H)；8.30(d，J＝1.8Hz，1H)；7.96(d，J＝0.7Hz，1H)；7.86(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；7.30(d，J＝8.5Hz，1H)；7.23(d，J＝1.8Hz，1H)；6.88(s，1H)；5.72-5.59(m，1H)；4.61(t，J＝5.6Hz，2H)；3.25(t，J＝5.6Hz，2H)；1.58(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：RT＝10.24分钟，M+H+＝406。
实施例127：N-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺127
按照用于126的方法使2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与4-氨基-吡唑-1-羧酸叔丁酯反应。将中间体羧酸叔丁酯在DCM(5mL)中溶解且用TFA(2mL)处理，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩且将所得到的残留物在水中研磨，得到127，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.53(s，1H)；8.51(d，J＝2.2Hz，1H)；8.23(s，1H)；7.96(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)；7.84(s，2H)；7.39(d，J＝8.5Hz，1H)；7.02(s，1H)；5.77(q，J＝8.7Hz，2H)；4.59(t，J＝5.8Hz，2H)。3个质子被水峰掩蔽。LCMS：RT＝9.11分钟，M+H+＝445。
实施例128：2-(4-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇128
69(175mg，0.48mmol)和哌嗪乙醇在DCE(15mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.72mmol)和催化量的乙酸处理，然后在室温搅拌72小时。所得到的混合物用DCM稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到无色胶状物，对其进行快速色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)。合并合适的馏分，真空浓缩且将所得到的残留物在乙醚中溶解且用1M HCl在乙醚中的溶液(2mL，2mmol)处理。将所得到的析出物滤出，用乙醚洗涤且真空干燥，得到128，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6+氘代TFA，400MHz)：δ8.22(s，1H)；8.16-8.12(m，1H)；7.66-7.60(m，1H)；7.39(d，J＝8.3Hz，1H)；7.02(s，1H)；5.75(q，J＝8.7Hz，2H)；4.57(t，J＝5.9Hz，2H)；4.52(s，2H)；3.76(t，J＝5.0Hz，2H)；3.61(宽单峰，8H)；3.32(s，2H)；3.24(t，J＝5.9Hz，2H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS：RT＝6.56分钟，M+H+＝478。
实施例129：(4-羟基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)甲酮129
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与4-羟基哌啶反应，得到129。MS(ESI+)＝463.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝4.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87(q，J＝8.5Hz，2H)，4.76(d，J＝3.8Hz，1H)，4.57(s，4H)，3.76(d，J＝3.6Hz，2H)，1.74(s，2H)，1.39(s，2H)。
实施例130：9-(哌啶-4-基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
130
步骤1：4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将62(207mg，0.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(232mg，0.75mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·DCM(10mol％)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)加到反应瓶中，抽空气体且用氮气回填。加入DMF(1mL)，重复脱气且将混合物在80℃加热18小时。冷却的反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为20至60％EtOAc/环己烷)，得到4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色结晶固体(232mg，90％)。LCMS：RT＝4.87分钟，M+H+＝517。
步骤2：4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(232mg，0.41mmol)在IMS(10mL)中的溶液用Pd/C(170mg，10重量％钯/炭，50％水)在IMS中的浆液处理。对混合物进行脱气，然后抽空气体且用氢气回填，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用硅藻土过滤，其中用EtOAc洗涤且将滤液真空浓缩。将所得到的残留物在甲醇(5mL)中溶解，用1M HCl在乙醚中的溶液(2mL，2mmol)处理且将混合物在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去且将残留物在乙醚中研磨，得到130，其为浅黄色固体(127mg，74％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.08-8.97(宽多重峰，1H)；8.96-8.81(宽多重峰，1H)；8.22(s，1H)；7.69(s，1H)；7.31-7.23(m，2H)；6.99(s，1H)；5.72(q，J＝8.8Hz，2H)；4.51(t，J＝6.1Hz，2H)；3.42-3.32(m，2H)；3.22-3.15(m，2H)；3.08-2.88(m，3H)；2.04-1.95(m，2H)；1.94-1.80(m，2H)。LCMS：RT＝6.75分钟，M+H+＝419.2。
实施例131：N-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基)吡嗪-2-胺131
按照用于128的方法，但不使用HCl在乙醚中的溶液，使69与2-氨基吡嗪反应，得到131，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-7.99(m，3H)；7.87(d，J＝2.6Hz，1H)；7.84(d，J＝2.2Hz，1H)；7.31(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)；7.20(d，J＝8.3Hz，1H)；6.92(s，1H)；5.49(q，J＝8.2Hz，2H)；5.42(宽单峰，1H)；4.66(d，J＝5.4Hz，2H)；4.55(t，J＝6.0Hz，2H)；3.16(t，J＝6.0Hz，2H)。LCMS：RT＝9.93分钟，M+H+＝443。
实施例132：2-羟基-1-(4-((2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮132
按照用于128的方法，但不使用HCl在乙醚中的溶液，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-甲醛与2-羟基-1-(哌嗪-1-基)-乙酮反应，得到132，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.95(s，1H)；7.86(d，J＝2.0Hz，1H)；7.28-7.23(m，1H)；7.17(d，J＝8.2Hz，1H)；6.86(s，1H)；5.73-5.60(m，1H)；4.55(t，J＝6.0Hz，2H)；4.15(s，2H)；3.69(t，J＝4.8Hz，2H)；3.64-3.55(m，3H)；3.29(t，J＝4.8Hz，2H)；3.16(t，J＝6.0Hz，2H)；2.55-2.46(m，4H)；1.58(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：RT＝5.70分钟，M+H+＝452。
实施例133：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-甲酰胺133
对2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯184进行皂化，得到相应的酸2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(30mg，0.09mmol)，将其在DMF(0.5mL)中溶解且先后用二异丙基乙基胺(0.077mL，0.44mmol)、2-(甲基磺酰基)乙胺(22mg，0.18mmol)和HATU(67mg，0.18mmol)处理。将所得到的混合物在环境温度搅拌12小时。用EtOAc和H2O稀释，水层用EtOAc(2×)萃取且合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到133。LC/MS(ESI+)：m/z462(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(t，J＝5.1，1H)，8.48(d，J＝8.4，1H)，7.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝8.4，1H)，7.53(s，1H)，5.86(dt，J＝13.0，6.6，1H)，4.56(d，J＝1.9，4H)，3.69(dd，J＝12.7，6.5，2H)，3.39(t，J＝6.7，2H)，3.05(d，J＝9.0，3H)，1.49(d，J＝6.6，5H)。
实施例134：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺134
使2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(40mg，0.1mmol)与2-(甲基磺酰基)乙胺反应，得到134。LC/MS(ESI+)：m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.56(s，0H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(d，J＝7.0，1H)，7.71-7.52(m，3H)，7.43(s，1H)，7.36(d，J＝8.9，1H)，4.48(d，J＝6.6，3H)，3.73-3.58(m，2H)，3.02(s，3H)。
实施例135：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺135
按照用于109的方法使72与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，得到135。MS(ESI+)＝479.1。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.63(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.37(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，4.99(t，J＝5.9Hz，1H)，4.46(d，J＝3.7Hz，4H)，3.54(d，J＝5.9Hz，2H)，1.36(s，6H)。
实施例136：(2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮136
按照用于109的方法使72与4-异丙基哌嗪反应，得到136。MS(ESI+)＝518.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70(s，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，4.48(s，4H)，3.57(s，2H)，3.04(s，2H)，1.29(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例137：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺137
按照用于109的方法使2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，得到137。MS(ESI+)＝481.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.39(s，1H)，7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(t，J＝6.0Hz，1H)，4.49(d，J＝6.1Hz，4H)，3.52(d，J＝5.8Hz，2H)，1.35(s，6H)。
实施例138：2-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺138
按照实施例51中的方法使16与氨偶联，得到138。收率为27.8mg(44％)。MS(ESI)：363.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝8.4，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J＝4.7，2H)，7.62(dd，J＝8.4，1.5，1H)，7.57(d，J＝1.4，1H)，7.44(s，1H)，5.46(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.59(dd，J＝17.5，4.8，4H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。
实施例139：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-甲酰胺139
按照与133相同的方法使2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-羧酸(40mg，0.1mmol)与甲胺(2M，0.2mL)在THF中反应，得到139。LC/MS(ESI+)：m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝4.5，1H)，8.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(t，J＝10.9，1H)，7.68-7.51(m，4H)，7.47-7.28(m，2H)，4.50(t，J＝15.6，4H)，2.76(d，J＝4.5，3H)。
实施例140：N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺140
按照用于116的方法使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸与2-异丙基氨基-乙醇反应。将所形成的中间体(145mg，0.37mmol)在IMS(10mL)和TEA(50μL，0.37mmol)中溶解，然后加入10％Pd/C(20mg)，然后将反应混合物在氢气(1个大气压)下搅拌2.75小时。反应混合物用硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。将所得到的残留物在DCM和水之间分配，分离水层且用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中溶解且溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到140(79mg，68％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.83(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；7.30(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)；7.26-7.16(m，2H)；6.54(s，1H)；4.67-4.53(m，1H)；4.46(t，J＝6.0Hz，2H)；4.35-4.27(m，1H)；3.64-3.56(m，2H)；3.55-3.46(m，2H)；3.13(t，J＝6.0Hz，2H)；1.22(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS：RT＝9.00分钟，M+H+＝316。
实施例141：4-((2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基)哌嗪-2-酮141
按照用于128的方法，但不使用HCl在乙醚中的溶液，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-甲醛与2-羟基-1-(哌嗪-1-基)-乙酮反应，得到141，其为白色固体。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.00(s，1H)；7.92(d，J＝2.1Hz，1H)；7.34(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)；7.22(d，J＝8.3Hz，1H)；6.88(s，1H)；5.80-5.67(m，1H)；4.54(t，J＝6.1Hz，2H)；3.69(s，2H)；3.36-3.28(m，2H)；3.19(t，J＝6.1Hz，2H)；3.13(s，2H)；2.76-2.70(m，2H)；1.56(d，J＝6.6Hz，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS：RT＝7.45分钟，M+H+＝408。
实施例142：2-(4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙醇142
将9-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁(180mg，0.43mmol)在DMF(1mL)中的混合物、碳酸钾(89mg，0.65mmol)和2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(97μL，0.65mmol)在50℃加热18小时。将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间分配，水层用EtOAc萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH(+2M NH3)/DCM)，得到无色油状物。将油状物在甲醇中溶解且用1M HCl在甲醇中的溶液(2mL，2mmol)处理且将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚和甲醇的混合物中研磨，得到142，其为浅黄色固体(115mg，54％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.81(宽单峰，1H)；8.22(s，1H)；7.70(s，1H)；7.32-7.24(m，2H)；6.99(s，1H)；5.72(q，J＝8.7Hz，2H)；5.36(宽单峰，1H)；4.51(t，J＝6.0Hz，2H)；3.80(t，J＝4.9Hz，2H)；3.67-3.57(m，2H)；3.22-3.06(m，6H)；2.97-2.85(m，1H)；2.10-2.00(m，4H)。LCMS：RT＝6.62分钟，M+H+＝463.1。
实施例143：2-(4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺143
9-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁(180mg，0.43mmol)在DMF(1mL)中的混合物用碳酸钾(89mg，0.65mmol)和溴乙酰胺(77mg，0.56mmol)处理，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，水层用EtOAc萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到143，其为浅黄色固体(115mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.21(s，1H)；7.75(d，J＝2.2Hz，1H)；7.28(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)；7.20(d，J＝8.3Hz，1H)；7.15(s，2H)；6.97(s，1H)；5.73(q，J＝8.8Hz，2H)；4.49(t，J＝6.0Hz，2H)；3.20(t，J＝6.0Hz，2H)；2.96-2.85(m，4H)；2.62-2.52(m，1H)；2.24-2.14(m，2H)；1.84-1.66(m，4H)。LCMS：RT＝6.55分钟，M+H+＝476。
实施例144：9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
144
使61(0.52g，1.40mmol)与1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基碘化锌(2.0mmol)反应，得到3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.47g，49％)。LCMS：RT＝4.70M+H+＝451。
9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁(0.41g，0.76mmol)用酸处理，得到粗盐酸盐，将其在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配且用DCM萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％[2M NH3(在MeOH中)]/DCM)，得到144(162mg，31％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-7.93(m，1H)；7.82(d，J＝2.19Hz，1H)；7.29(dd，J＝8.36，2.25Hz，1H)；7.19(d，J＝8.32Hz，1H)；6.87(s，1H)；5.74-5.66(m，1H)；4.57-4.50(m，2H)；4.12-4.02(m，1H)；4.00(t，J＝7.46Hz，2H)；3.87(t，J＝7.27Hz，2H)；3.16(t，J＝6.02Hz，2H)；1.62(d，6H)。LCMS：RT＝6.01分钟，M+H+＝351。
实施例145：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(哌嗪-1-羧基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑145
将N-Boc哌嗪(101mg，0.54mmol)、2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸(180mg，0.53mmol)、EDCI(151mg，0.79mmol)、HOBt(107mg，0.795mmol)和TEA(216μL，1.54mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯稀释且洗涤(先后为水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(258mg，96％)。将中间体羧酸叔丁酯在DCM(20mL)中溶解且用4N HCl在二噁烷(4mL)中的溶液处理且在室温搅拌3小时，然后加入乙醚(20mL)。所得到的析出物通过过滤来收集且用乙醚洗涤，得到145，其为白色固体(209mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，2H)；8.37(s，1H)；8.31(d，J＝2.20Hz，1H)；8.06(s，1H)；7.44(dd，J＝8.37，2.21Hz，1H)；7.15(d，J＝8.37Hz，1H)；5.32-5.23(m，1H)；4.37(t，J＝4.98Hz，2H)；3.77(s，4H)；3.15(t，J＝6.94Hz，6H)；1.51(d，J＝6.59Hz，6H)。LCMS：RT＝6.02分钟，M+H+＝408。
实施例146：2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑146
步骤1：4-异丙基-3-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑
向4-异丙基-3-硫代氨基脲(4-isopropyl-3-thiosemicarbazide)(7.0g，52.54mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入DMF-DMA(14.1mL，105.08mmol)且将混合物加热至100℃。3小时后，再加入DMF-DMA(52.54mmol)且继续加热。18小时后，将混合物冷却至室温且将溶剂真空除去。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷)，得到4-异丙基-3-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑(4.05g，49％)。LCMS：RT＝2.55分钟，M+H+＝158。
步骤2：4-异丙基-3-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑
向4-异丙基-3-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑(3.05g，19.43mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入甲酸(2.9mL，76.36mmol)和钼酸铵四水合物(56mg，0.047mmol)。向快速搅拌的混合物中小心分批加入过氧化氢溶液(50重量％在H2O中，8mL，116.58mmol)以避免不受控制的放热。加完后，将混合物在室温搅拌18小时。将混合物在冰浴中冷却且用饱和亚硫酸钠溶液小心淬灭，然后用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取物且干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到4-异丙基-3-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑(3.29g，90％)。LCMS：RT＝2.02分钟，M+H+＝190。
步骤3：9-溴-2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁
向微波瓶中加入49(200mg，0.755mmol)、4-异丙基-3-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑(143mg，0.755mmol)、碳酸铯(246mg，0.755mmol)和THF(2mL)。将反应混合物加热至150℃且保持2小时，然后用EtOAc(20mL)萃取，用水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷)，得到9-溴-2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(122mg，43％)。LCMS：RT＝4.34分钟，M+H+＝374/376。
步骤4：2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁
向9-溴-2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(122mg，0.326mmol)在IMS(10mL)中的脱气溶液中加入TEA(51μL，0.359mmol)和10％Pd/C(15mg)。将混合物在氢气(1个大气压)下搅拌60分钟，然后过滤且将滤液真空浓缩。将所得到的残留物在DCM(20mL)中溶解且用水(20mL)洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。所得到的残留物用乙腈和水冷冻干燥，得到146(54mg，56％)。LCMS：RT＝10.29分钟，M+H+＝296。
可选择地，向8-溴-2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(122mg，0.326mmol)在IMS(10mL)中的脱气溶液中加入10％Pd/C(15mg)，将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后过滤反应混合物且将滤液真空浓缩。将所得到的残留物在DCM中溶解且溶液用水洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到残留物。将残留物在乙腈和水中溶解且将溶液冷冻干燥，得到2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁，其为白色固体(54mg，56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27-8.23(m，2H)；8.12(t，J＝1.02Hz，1H)；7.30-7.24(m，1H)；7.14-7.06(m，2H)；5.38-5.29(m，1H)；4.36(t，J＝5.10Hz，2H)；3.16(td，J＝5.10，1.06Hz，2H)；1.63-1.54(d，J＝6.59Hz，6H)。LCMS：RT＝10.29分钟，M+H+＝296。
实施例147：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑-9-甲酰胺147
按照用于116的方法使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑反应，得到147，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)；8.85(d，J＝2.32Hz，1H)；8.36(s，1H)；8.08-8.05(m，2H)；7.87(dd，J＝8.53，2.35Hz，1H)；7.58(d，J＝0.69Hz，1H)；7.18(d，J＝8.50Hz，1H)；5.36-5.28(m，1H)；4.88(t，J＝5.31Hz，1H)；4.39(t，J＝4.97Hz，2H)；4.13(t，J＝5.61Hz，2H)；3.73(q，J＝5.51Hz，2H)；3.16(t，J＝4.96Hz，2H)；1.53(d，J＝6.59Hz，6H)。LCMS：RT＝9.63分钟，M+H+＝449。
实施例148：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂148
9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁(0.16g，0.46mmol)在DCM(5mL)中的用冰冷却的溶液先后用TEA(0.14mL，1.0mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.51mmol)处理且将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水洗涤且水层用DCM萃取，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为50至100％EtOAc/环己烷)，得到148，其为白色固体(126mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J＝2.49Hz，2H)；7.31(dd，J＝8.35，2.29Hz，1H)；1.21(d，J＝8.32Hz，1H)；6.89(s，1H)；5.75-5.66(m，1H)；4.56(t，J＝5.89Hz，2H)；4.32(t，J＝8.24Hz，2H)；4.12(t，J＝7.34Hz，2H)；3.92-3.82(m，1H)；3.20(t，J＝5.89Hz，2H)；2.93(s，3H)；1.62(d，6H)。LCMS：RT＝9.68分钟，M+H+＝429。
实施例149：1-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮149
按照用于148的方法使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与乙酸酐反应，得到149，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)；7.85(d，J＝2.17Hz，1H)；7.27-7.20(m，1H)；7.19(d，J＝8.32Hz，1H)；6.85(s，1H)；5.68-5.59(m，1H)；4.59-4.50(m，3H)；4.44(t，J＝9.38Hz，1H)；4.18-4.11(m，1H)；4.13-4.05(m，1H)；3.89-3.80(m，1H)；3.16(t，J＝5.93Hz，2H)；1.91(s，3H)；1.57(d，J＝6.62Hz，6H)。LCMS：RT＝9.50分钟，M+H+＝393。
实施例150：2-羟基-1-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮150
按照用于116的方法使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与乙醇酸反应，得到150，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)；7.87(d，J＝2.09Hz，1H)；7.28-7.21(m，1H)；7.24-7.19(m，1H)；6.87(s，1H)；5.68-5.59(m，1H)；4.60-4.48(m，4H)；4.20(dd，J＝9.89，6.11Hz，1H)；4.16-4.07(m，1H)；4.05(d，J＝3.28Hz，2H)；4.03-3.96(m，1H)；3.18(t，J＝5.91Hz，2H)；1.58(d，J＝6.62Hz，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS：RT＝8.95分钟，M+H+＝409。
实施例151：2-羟基-1-(4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酮151
按照用于116的方法使9-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与乙醇酸反应，得到151，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)；7.73(d，J＝2.16Hz，1H)；7.29(dd，J＝8.37，2.17Hz，1H)；7.21(d，J＝8.32Hz，1H)；6.97(s，1H)；5.72(q，J＝8.78Hz，2H)；4.55-4.43(m，4H)；4.13-4.05(m，2H)；3.79(d，J＝13.44Hz，1H)；3.23-3.15(m，3H)；3.09(t，J＝12.91Hz，1H)；2.91-2.82(m，1H)；2.77-2.65(m，1H)；1.86(d，J＝12.87Hz，2H)。LCMS：RT＝9.76分钟，M+H+＝477。
实施例152：9-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
152
9-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁(90mg，0.22mmol)、TEA(150μL)和IMS(0.6mL)的混合物用乙烯基砜(vinyl sulfone)(48mL，0.54mmol)处理，然后用DCM稀释且在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩且将残留物在乙醚中研磨，得到固体，对其进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％MeOH/DCM)，得到152，其为白色固体(96mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)；7.69(s，1H)；7.19-7.08(m，2H)；6.92(s，1H)；5.53(q，J＝8.15Hz，2H)；4.54(t，J＝6.01Hz，2H)；3.21-3.12(m，4H)；3.21-2.92(m，5H)；2.93(t，J＝6.33Hz，2H)；2.63-2.54(m，1H)；2.21(t，J＝11.57Hz，2H)；1.94(d，J＝12.96Hz，2H)；1.81-1.66(m，2H)。LCMS：RT＝6.57分钟，M+H+＝525。
实施例153：((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)甲酮153
按照用于109的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与3S，5R-二甲基哌嗪反应，得到153。MS(ESI+)＝476.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝4.9Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.57(s，4H)，4.06(q，J＝5.3Hz，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，2.67(s，2H)，0.92(s，6H)。
实施例154：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑154
步骤1：4-{2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
4-{2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯与4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯类似由60(500mg，1.13mmol)来制备，得到4-{2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为无色胶状物(490mg，80％)。LCMS：RT＝5.14分钟，M+Na+＝567。
步骤2：2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁
2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁与9-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁类似由4-{2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(490mg，0.9mmo[)来制备。将粗盐在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行反相HPLC(Gemini C18柱，梯度为MeOH/H2O+0.1％HCO2H)，得到154(80mg，18％)，其为单甲酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)；8.39(s，1H)；8.27(s，1H)；7.81-7.68(m，3H)；7.64(td，J＝7.60，1.51Hz，1H)；7.09-7.03(m，2H)；6.90(d，J＝8.28Hz，1H)；4.19(t，J＝5.06Hz，2H)；3.32(d，J＝12.42Hz，2H)；3.04(t，J＝5.01Hz，2H)；2.89(dd，J＝13.45，11.09Hz，2H)；2.54-2.56(m，1H)；1.69(d，J＝13.20Hz，2H)；1.58-1.45(m，2H)。LCMS：RT＝7.99分钟，M+H+＝447。
实施例155：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺155
按照用于143的方法使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与溴乙酰胺反应且对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，得到155，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)；7.83(d，J＝2.18Hz，1H)；7.24(d，J＝2.21Hz，1H)；7.18(d，J＝8.31Hz，1H)；6.86(s，1H)；5.71-5.63(m，1H)；5.45(s，1H)；4.54(t，J＝5.98Hz，2H)；3.87(t，J＝7.28Hz，2H)；3.81-3.72(m，1H)；3.38(t，J＝6.84Hz，2H)；3.22(s，2H)；3.16(t，J＝5.99Hz，2H)；1.59(d，J＝6.62Hz，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS：RT＝5.84分钟，M+H+＝408。
实施例156：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺156
按照用于126的方法使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸与3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯反应，然后将粗产物在DCM中混悬且用MP碳酸酯树脂处理且搅拌1.5小时。过滤混合物，将滤液真空浓缩且将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到156，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.11(d，J＝6.84Hz，1H)；8.46(d，J＝2.18Hz，1H)；8.05(t，J＝0.64Hz，1H)；7.90-7.85(m，1H)；7.37-7.30(m，1H)；6.92(s，1H)；5.62-5.53(m，1H)；4.82-4.73(m，1H)；4.57(t，J＝5.76Hz，2H)；3.95-3.81(m，4H)；3.25(t，J＝5.78Hz，2H)；1.50(d，J＝6.58Hz，6H)。LCMS：RT＝6.45分钟，M+H+＝394。
实施例157：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂157
按照用于152的方法使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与乙烯基砜反应，得到157，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝0.64Hz，1H)；7.84(d，J＝2.19Hz，1H)；7.36(dd，J＝8.32，2.21Hz，1H)；7.21(d，J＝8.30Hz，1H)；6.87(s，1H)；5.60-5.51(m，1H)；4.48(t，J＝6.03Hz，2H)；3.67(s，3H)；3.20-3.10(m，6H)；3.03(s，3H)；2.83(t，J＝6.83Hz，2H)；1.48(d，J＝6.58Hz，6H)。LCMS：RT＝5.99分钟，M+H+＝457。
实施例158：N-甲基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-甲酰胺158
按照与133相同的方法使2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-羧酸(60mg，0.1mmol)与2M甲胺(0.26mL)在THF中反应，得到158。LC/MS(ESI+)：m/z 393(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝4.2，1H)，8.42(s，1H)，8.11(d，J＝9.8，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.52(d，J＝1.4，1H)，5.90(q，J＝8.8，2H)，4.57(dd，J＝11.5，5.4，4H)，2.79(d，J＝4.5，3H)。
实施例159：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺159
按照与133相同的方法使2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(100mg，0.3mmol)与2M甲胺(0.59mL)在THF中反应，得到159。LC/MS(ESI+)：m/z 353(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54-8.39(m，1H)，7.93(dd，J＝18.0，11.2，1H)，7.67-7.46(m，-1H)，6.47(d，J＝33.7，-2H)，5.94-5.78(m，-2H)，4.68-4.47(m，-4H)，3.52-3.55(s，-3H)，2.90-2.68(m，1H)，1.47(t，J＝13.6，6H)。
实施例160：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
160
按照实施例182中的方法使10-溴-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂187与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯偶联，得到160。MS：362.3。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.57(t，J＝4.0，1H)，7.99-7.94(m，4H)，7.56(dt，J＝11.2，5.6，1H)，7.06(t，J＝8.6，1H)，5.81(p，J＝6.6，1H)，4.53(d，J＝9.5，4H)，1.53(d，J＝6.6，7H)。
实施例161：2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺161
按照用于109的方法使72与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，得到161。MS(ESI+)＝478.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝6.0，3.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝6.1，3.2Hz，2H)，7.50-7.44(m，3H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝1.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.41(s，4H)，3.55(d，J＝5.1Hz，2H)，1.36(s，6H)。
实施例162：(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮162
按照用于109的方法使2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与2-(哌嗪-1-基)乙醇反应，得到162。MS(ESI+)＝522.2。
实施例163：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺163
按照与133相同的方法使2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(20mg，0.06mmol)与2-氨基-2-甲基丙-1-醇(11mg，0.12mmol)在THF中反应，得到163。LC/MS(ESI+)：m/z 411(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝8.4，1H)，7.95(d，J＝22.3，2H)，7.64-7.45(m，3H)，5.86(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.88(t，J＝6.0，1H)，4.63-4.44(m，4H)，3.58-3.45(m，3H)，1.49(d，J＝6.6，6H)，1.32(s，6H)。
实施例164：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-(S，S-二氧代-四氢噻吩-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲酰胺164
按照用于109的方法使2-(1-(S，S-二氧代-四氢噻吩-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-羧酸与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，得到164。MS(ESI+)＝487.1。
实施例165：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺165
按照与133相同的方法使2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-羧酸(20mg，0.06mmol)与2-氨基-2-甲基丙-1-醇(11mg，0.12mmol)在THF中反应，得到165。LC/MS(ESI+)：m/z480(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78-7.48(m，6H)，7.43-7.26(m，2H)，4.85(t，J＝6.1，1H)，4.47(d，J＝9.0，4H)，3.49(d，J＝6.0，2H)，1.29(s，6H)。
实施例166：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
166
按照用于128的方法使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与吡啶-4-甲醛反应，对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至20％MeOH/EtOAc)，然后在环己烷中研磨，得到166，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.20Hz，2H)；7.95(s，1H)；7.86(d，J＝2.20Hz，1H)；7.30-7.24(m，3H)；7.21-7.12(m，1H)；6.88-6.83(m，1H)；5.73-5.65(m，1H)；4.54(t，J＝5.99Hz，2H)；3.89-3.74(m，3H)；3.71(s，2H)；3.30(s，2H)；3.16(t，J＝5.99Hz，2H)；1.58(d，J＝6.62Hz，6H)。LCMS(方法F)：RT＝6.07分钟，M+H+＝442。
实施例167：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺167
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺(0.15g，0.38mmol)、丙酮(84μL，1.14mmol)、乙酸(22μL)、甲醇(1mL)和DCM(1mL)的溶液在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.95mmol)且将所得到的混合物在室温搅拌72小时。再加入丙酮(84μL)和分子筛，然后继续搅拌1小时，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得到的混合物用10％MeOH/DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，然后在乙醚中研磨且用EtOAc重结晶，得到167，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(d，J＝2.22Hz，1H)；7.95(s，1H)；7.71(dd，J＝8.44，2.24Hz，1H)；7.23(d，J＝8.43Hz，1H)；6.87(s，1H)；5.72-5.64(m，1H)；4.74-4.67(m，1H)；4.58(t，J＝5.67Hz，2H)；3.68(t，J＝7.42Hz，2H)；3.22(t，J＝5.69Hz，2H)；3.12(s，2H)；2.38(t，J＝7.02Hz，1H)；1.61(d，J＝6.61Hz，6H)；0.98(d，J＝6.21Hz，6H)。LCMS(方法F)：RT＝6.82分钟，M+H+＝436。
实施例168：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲氧基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺168
按照与133相同的方法使2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(20mg，0.06mmol)与甲氧基胺盐酸盐(9.8mg，0.12mmol)在THF中反应，得到168。LC/MS(ESI+)：m/z 369(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(t，J＝16.8，1H)，7.95(d，J＝26.9，2H)，7.49(dd，J＝20.1，18.6，2H)，5.86(dt，J＝13.1，6.4，1H)，4.56(d，J＝2.8，4H)，3.72(s，2H)，1.61-1.32(m，5H)。
实施例169：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇169
按照用于142的方法使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁与2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃反应，得到169，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)；7.88(d，J＝2.22Hz，1H)；7.42(dd，J＝8.35，2.22Hz，1H)；7.26(d，J＝8.32Hz，1H)；6.89(s，1H)；5.62-5.54(m，1H)；4.83(s，1H)；4.50(t，J＝6.03Hz，2H)；4.06(s，2H)；3.94(t，J＝8.52Hz，1H)；3.70(s，2H)；3.51(s，3H)；3.18(t，J＝6.05Hz，2H)；2.94(s，2H)；1.49(d，J＝6.58Hz，6H)。LCMS(方法F)：RT＝6.01分钟，M+H+＝395。
实施例170：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]吡唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-醇170
将9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁(200mg，0.55mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(71μL，0.55mmol)和TEA(75μL，0.55mmol)在DMF中的混合物在55℃加热30小时，然后真空浓缩。将残留物在10％MeOH/DCM和水之间分配，水相用10％MeOH/DCM萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，得到2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯(56mg，23％)。在-78℃向2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯(56mg，0.12mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入DIBAL(1.5M在甲苯中的溶液，0.24mL，0.36mmol)且历时18小时将混合物温热至室温。将混合物冷却至0℃，再滴加DIBAL(0.12mL，0.18mmol)且继续搅拌45分钟。反应混合物通过先后加入MeOH(0.5mL)和罗谢尔(Rochelle’s)盐饱和水溶液(0.5mL)来淬灭，然后用EtOAc稀释且用硅藻土过滤，其中用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩且对残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％MeOH(+2M NH3)/DCM)，得到170，其为白色固体(27mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)；7.85(d，J＝2.18Hz，1H)；7.23(d，J＝2.23Hz，1H)；7.17(d，J＝8.29Hz，1H)；6.87(s，1H)；5.74-5.66(m，1H)；4.55(t，J＝6.02Hz，2H)；3.71(s，3H)；3.43(s，2H)；3.28(s，2H)；3.16(t，J＝6.03Hz，2H)；1.59(d，J＝6.62Hz，6H)；1.04(s，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS(方法F)：RT＝6.43分钟，M+H+＝423。
实施例171：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢苯并-2H-氧杂
并[4，5-d]吡唑171
按照用于152的方法使63与乙烯基砜反应。对粗产物进行反相HPLC(Gemini C6-苯基柱，梯度为40至90％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到171，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)；8.29(s，1H)；8.14(s，1H)；7.81(td，J＝8.75，5.92Hz，1H)；7.64(ddd，J＝10.33，9.02，2.80Hz，1H)；7.38-7.32(m，1H)；7.29(d，J＝8.17Hz，1H)；6.96(d，J＝1.71Hz，1H)；6.91(dd，J＝8.25，1.80Hz，1H)；4.23(t，J＝5.01Hz，2H)；3.66(t，J＝7.11Hz，2H)；3.76-3.41(m，1H)；3.16(t，J＝7.36Hz，5H)；3.05(s，4H)；2.88(t，J＝6.91Hz，2H)。LCMS(方法F)：RT＝7.25分钟，M+H+＝527。
实施例172：2-(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-基)-乙酰胺172
按照用于143的方法使63与溴乙酰胺反应，对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，得到172，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)；8.28(s，1H)；7.81(td，J＝8.75，5.92Hz，1H)；7.63(ddd，J＝10.33，9.01，2.79Hz，1H)；7.39-7.27(m，2H)；7.11(s，1H)；7.03(s，1H)；6.96-6.89(m，2H)；4.23(t，J＝5.01Hz，2H)；3.66(t，J＝7.02Hz，2H)；3.62-3.52(m，1H)；3.16(t，J＝6.65Hz，2H)；3.10-2.98(m，4H)。LCMS(方法F)：RT＝7.00分钟，M+H+＝478。
实施例173：N-羟基-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺173
按照与133相同的方法使2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(20mg，0.06mmol)与羟胺盐酸盐(8mg，0.1mmol)在THF中反应，得到173。LC/MS(ESI+)：m/z 355(M+H)。
实施例174：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺174
按照与133相同的方法使2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(30mg，0.07mmol)与2M甲胺(0.06mL)在THF中反应，得到174。LC/MS(ESI+)：m/z 422(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.52(t，J＝9.7，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.67-7.55(m，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.33(t，J＝8.4，1H)，4.50(d，J＝7.7，3H)，2.74(t，J＝17.2，3H)。
实施例175：2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁175
按照用于152的方法使2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐与乙烯基砜反应。将粗产物在DCM中溶解且用4N HCl处理。搅拌10分钟后，加入乙醚且固体析出物通过过滤来收集，得到175，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)；8.45(s，1H)；8.30(s，1H)；7.85(td，J＝8.75，5.90Hz，1H)；7.72(t，J＝9.62Hz，1H)；7.42(t，J＝8.57Hz，1H)；7.22(d，J＝2.33Hz，1H)；7.11(dd，J＝8.45，2.37Hz，1H)；6.97(d，J＝8.34Hz，1H)；4.22(t，J＝5.02Hz，2H)；3.82(t，J＝7.50Hz，2H)；3.76-3.63(m，2H)；3.59(d，J＝9.30Hz，2H)；3.16(s，3H)；3.14(m，2H)；3.06(t，J＝5.04Hz，2H)；2.66(s，1H)；1.96-1.76(m，4H)。LCMS(方法F)：RT＝7.54分钟，M+H+＝555。
实施例176：2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇176
将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(160mg，0.43mmol)、1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(165mg，0.51mmol)、碳酸铯(279mg，0.85mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·DCM(17mg，5mol％)在反应瓶中混合，抽空气体且用氮气回填。加入THF(5mL)和水(1mL)且将反应混合物在85℃加热4小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至30％EtOAc/环己烷)，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(134mg，64％)。
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁(134mg，0.27mmol)在乙醚(5mL)中溶解且先后用1M HCl在乙醚(1mL)中的溶液和甲醇(5mL)处理。30分钟后，将反应混合物浓缩至干且将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到176，其为浅乳色固体(105mg，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)；8.23(s，1H)；8.19(d，J＝8.23Hz，1H)；8.03(s，1H)；7.96(s，1H)；7.39(dd，J＝8.24，1.74Hz，1H)；7.29(d，J＝1.68Hz，1H)；5.46-5.36(m，1H)；4.34(t，2H)；4.17(t，J＝5.61Hz，2H)；3.78(t，J＝5.58Hz，2H)；3.13(t，J＝4.91Hz，2H)；1.52(d，J＝6.57Hz，6H)。未观察到1个可交换的质子。LCMS(方法F)：RT＝10.68分钟，M+H+＝406。
实施例177：1-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-2-醇177
2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(100mg，0.21mmol)、高氯酸锂(22mg，0.21mmol)和DIPEA(72μL，0.41mmol)在THF(3mL)中的混合物先后用2，2-二甲基-环氧乙烷(183μL，2.06mmol)和水(150μL)处理。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在DCM和水之间分配，分离有机层且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为40至100％EtOAc/环己烷)，然后在MeOH和水的混合物中研磨，得到177，其为白色固体(58mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)；8.28(s，1H)；7.85(td，J＝8.76，5.90Hz，1H)；7.61(ddd，J＝10.27，8.88，2.78Hz，1H)；7.36-7.30(m，1H)；7.22(d，J＝2.31Hz，1H)；7.08(dd，J＝8.38，2.35Hz，1H)；6.89(d，J＝8.34Hz，1H)；4.21(t，J＝5.02Hz，2H)；4.06(s，1H)；3.12-3.02(m，4H)；2.31-2.19(m，5H)；1.60-1.48(m，4H)；1.15(s，6H)。LCMS(方法F)：RT＝7.75分钟，M+H+＝521。
实施例178：2-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1-基)-乙酰胺178
按照用于143的方法使2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐与溴乙酰胺反应。对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为50至100％EtOAc/环己烷)。合并纯馏分且真空浓缩且将所得到的残留物在DCM中溶解且先后用4M HCl在二噁烷中的溶液和乙醚处理。所得到的析出物通过过滤来收集，得到178，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)；8.48-8.43(m，1H)；8.30(s，1H)；8.05(s，1H)；7.85(td，J＝8.75，5.93Hz，1H)；7.74-7.63(m，2H)；7.41-7.34(m，1H)；7.22(d，J＝2.30Hz，1H)；7.10(dd，J＝8.45，2.35Hz，1H)；6.97(d，J＝8.39Hz，1H)；4.22(t，J＝5.00Hz，2H)；3.98(d，J＝4.37Hz，2H)；3.60(t，J＝12.26Hz，2H)；3.24-3.13(m，2H)；3.06(t，J＝4.95Hz，2H)；2.69-2.61(m，1H)；1.87(s，4H)。LCMS(方法F)：RT＝7.46分钟，M+H+＝506。
实施例179：2-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1-基)-乙醇179
按照用于142的方法使2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐与2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃反应，得到179，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)；8.44(s，1H)；8.29(s，1H)；7.84(td，J＝8.75，5.94Hz，1H)；7.72(td，J＝9.64，2.83Hz，1H)；7.43-7.37(m，1H)；7.21(d，J＝2.28Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.45，2.36Hz，1H)；6.96(d，J＝8.40Hz，1H)；5.37(t，J＝4.89Hz，1H)；4.21(t，J＝5.01Hz，2H)；3.83(d，J＝5.48Hz，2H)；3.65(d，J＝12.04Hz，2H)；3.23(m，2H)；3.10(m，4H)；2.69-2.60(m，1H)；2.01-1.80(m，4H)。LCMS(方法F)：RT＝7.55分钟，M+H+＝493。
实施例180：1-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇180
按照用于182的方法通过抽空/用氩气鼓泡(×3)对52(7.84g，20.95mmol)、2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(11.15g，41.90mmol)和碳酸铯(20.47g，62.8mmol)在二噁烷(380mL)和水(38mL)中的溶液进行脱气。加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·DCM(1.71g，2.09mmol)且将反应混合物加热回流2小时。反应混合物用水(250mL)稀释且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩，得到深棕色浆液。浆液用热的IPA(～50mL)研磨，冷却至室温且过滤。固体用冷的IPA(～30mL)洗涤且真空干燥，得到180，其为灰白色固体(6.6g，73％)。LS/MS(ESI+)：m/z 434(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝8.4，1H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，2H)，7.39(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.28(d，J＝1.7，1H)，5.90(dt，J＝13.0，6.5，1H)，4.72(s，1H)，4.52(q，J＝6.2，4H)，4.04(s，2H)，1.49(d，J＝6.6，6H)，1.10(s，6H)。
实施例181：2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺181
按照用于143的方法使64与溴乙酰胺反应，对粗产物进行反相HPLC(Gemini C18柱，梯度为10至90％MeOH/水+0.1％HCO2H)，得到181，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)；8.21-8.14(m，2H)；8.04(s，1H)；7.21(dd，J＝8.42，1.92Hz，2H)；7.12-7.02(m，2H)；5.44-5.36(m，1H)；4.32(t，J＝5.05Hz，2H)；3.80-3.61(m，3H)；3.30(t，J＝7.44Hz，2H)；3.16-3.09(m，4H)；1.52(d，J＝6.59Hz，6H)。LCMS(方法F)：RT＝6.49分钟，M+H+＝408。
实施例182：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇182
向10mL微波瓶中加入194(0.210g，0.56mmol)、乙酸钾(0.17g，1.68mmol)、MeCN(1mL)和水(2mL)。混合物用氮气充分清洗。加入1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.271g，0.84mmol)在MeCN(1mL)中的溶液，然后加入四(三苯基膦)钯(65mg，0.056mmol)且将小瓶立即密封。混合物在150℃用微波辐射20分钟。LC/MS表明转化完全(观察到少量脱THP产物)。反应混合物用EtOAc和水稀释且用EtOAc萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。残留物使用ISCO色谱(使用10％MeOH/EtOAc)来纯化，得到170mg(0.35mmol，62％)白色起泡固体，其为产物，将所述产物在DCM(2mL)中立即溶解且用4M氯化氢在1，4-二噁烷(0.35mL)中的溶液处理。在加入期间，形成白色析出物。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干且在DMF/H2O中溶解。该混合物通过RP-HPLC来纯化，得到105mg(74％收率)182，其为白色部分结晶固体。LS/MS(ESI+)：m/z 406(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝8.4，1H)，8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，2H)，7.38(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.27(d，J＝1.7，1H)，5.91(dq，J＝13.3，6.7，1H)，4.91(t，J＝5.3，1H)，4.58-4.44(m，4H)，4.16(t，J＝5.6，2H)，3.77(q，J＝5.4，2H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。
实施例183：1-(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙-2-醇183
按照用于177的方法使63与2，2-二甲基-环氧乙烷反应，得到183，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)；8.31(s，1H)；8.17(s，1H)；7.84(td，J＝8.75，5.92Hz，1H)；7.66(ddd，J＝10.33，9.02，2.79Hz，1H)；7.40-7.34(m，1H)；7.31(d，J＝8.17Hz，1H)；7.00(d，J＝1.69Hz，1H)；6.93(dd，J＝8.25，1.78Hz，1H)；4.26(t，J＝5.06Hz，2H)；3.79(t，J＝7.52Hz，2H)；3.64(t，J＝7.75Hz，1H)；3.35(t，2H)；3.08(t，J＝5.05Hz，2H)；2.35(t，2H)；1.10(s，6H)。LCMS(方法F)：RT＝7.45分钟，M+H+＝493。
实施例184：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯184
向40(1.0g，2.7mmol)、1-异丙基-1H-1，2，4-三唑(0.30g，2.7mmol)、CuI(1.5g，8.1mmol)、Pd(OAc)2(0.061g，0.27mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)中加入DMF(26mL)。将反应混合物在密封的小瓶中搅拌且在100℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温且倒入氢氧化铵/水(1∶2)和EtOAc的混合物中且用硅胶填料过滤。分离各层且水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用氢氧化铵(1∶2)、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(用EtOAc洗脱)来纯化，得到184(0.270g，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝8.4，1H)，7.97(d，J＝35.2，2H)，7.70(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.57(d，J＝1.7，1H)，5.99-5.70(m，1H)，4.57(q，J＝5.9，4H)，3.87(s，3H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 354.1(M+H)。
可选择地，42(370mg，1.3mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1mL，7.5mmol)处理且加热至90℃且保持0.5小时。LC/MS显示主要为所需产物。冷却后，将反应混合物浓缩，得到粗酰基脒，然后在乙酸(2.3mL)中混悬，用异丙基肼盐酸盐(0.29g，2.5mmol)处理。将混合物在75℃加热30分钟，冷却至室温且浓缩。通过ISCO(使用100％EtOAc)来纯化，得到184(0.32g，70％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝8.4，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.57(d，J＝1.7，1H)，5.85(dq，J＝13.3，6.6，1H)，4.57(q，J＝6.0，4H)，3.87(s，3H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。
实施例185：2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯185
按照用于184的方法使40与三氟乙基三唑(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑)反应。产物从EtOAc中析出且通过过滤来收集，得到185(393mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝8.4，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.58(d，J＝1.6，1H)，5.89(q，J＝8.8，2H)，4.64-4.49(m，4H)，3.87(s，3H)。MS(ESI(+))：m/z 394.0(M+H)。
可选择地，按照用于184的方法使42与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，然后用三氟乙基肼盐酸盐在乙酸中的溶液处理，得到185(65％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝8.4，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.58(d，J＝1.6，1H)，5.89(q，J＝8.8，2H)，4.65-4.45(m，5H)，3.87(s，3H)，3.58-3.37(m，7H)。
实施例186：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇186
按照与182相同的方法使9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑进行苏楚基(Suzuki)反应，在用酸除去THP基团后，得到186，其为白色结晶固体(72％收率)。LS/MS(ESI+)：m/z 420(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝8.4，1H)，8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.27(d，J＝1.7，1H)，5.83(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.91(t，J＝5.3，1H)，4.51(s，4H)，4.16(t，J＝5.6，2H)，3.77(q，J＝5.6，2H)，1.48(t，J＝9.0，6H)。
实施例187：10-溴-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
187
向10-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(1.5g，3.8mmol)、1-异丙基-1H-1，2，4-三唑(0.40g，3.0mmol)、CuI(1.8g，9.5mmol)、Pd(OAc)2(0.071g，0.32mmol)和碳酸铯(2.6g，7.9mmol)中加入DMF(20mL)。将反应混合物在密封的小瓶中搅拌且在100℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。向粗残留物中加入EtOAc且固体通过过滤来收集。将滤液浓缩且将粗品在DMF中溶解且通过反相HPLC来纯化，得到187(64mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(dd，J＝47.5，31.0，1H)，7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60-7.39(m，1H)，7.04(d，J＝8.7，1H)，5.74(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.76-4.33(m，4H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 374.0(M+H)。
实施例188：[4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-甲醇188
在室温向68(97mg，0.1873mmol)在IMS(3mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(165μL，0.94mmol)，然后加入乙烯基砜(18μL，0.206mmol)。3小时后，将溶剂真空除去且对残留物进行HPLC(Gemini C6-苯基柱，梯度为历时20分钟10至60％)，得到188(63mg，53％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.42-8.39(1H，m)，8.23(1H，s)，8.19(1H，s)，7.80(1H，td，J＝8.77，5.87Hz)，7.53(1H，ddd，J＝10.34，8.85，2.77Hz)，7.36(1H，d，J＝2.40Hz)，7.33-7.27(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.59，2.48Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.55，4.83Hz)，4.17(2H，t，J＝5.04Hz)，3.22-3.14(6H，m)，3.02(2H，t，J＝5.09Hz)，2.98(3H，s)，2.02(2H，s)，1.72(4H，s)。2个质子被水峰掩蔽。LCMS(方法F)：RT＝6.57分钟，M+H+＝585。
实施例189：2-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-醇189
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(250mg，0.52mmol)在DMF(3mL)中溶解且用碳酸铯(336mg，1.03mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(333μL，2.58mmol)处理，然后在80℃加热20小时。冷却的反应混合物用EtOAc稀释且先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为20至70％EtOAc/环己烷)，得到2-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-9-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯。将中间体2-甲基-丙酸甲酯(195mg，0.355mmol)在THF(5mL)中溶解且将溶液冷却至0℃。滴加氢化锂铝(0.533mL，1M在THF中的溶液)且将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌90分钟。将反应混合物冷却至0℃且加入水，混合物用EtOAc萃取且有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行反相HPLC(Gemini C6-苯基柱，梯度为30至60％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到189，其为白色固体(123mg，70％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.40(1H，s)，8.24(1H，s)，8.17(1H，s)，7.79(1H，td，J＝8.76，5.90Hz)，7.64-7.57(1H，m)，7.34-7.28(1H，m)，7.18(1H，d，J＝2.29Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.38，2.33Hz)，6.84(1H，d，J＝8.33Hz)，4.16(2H，t，J＝5.02Hz)，3.35(2H，s)，3.14(3H，d，J＝11.68Hz)，3.00(2H，t，J＝5.05Hz)，2.38-2.23(3H，m)，1.63(2H，d，J＝12.48Hz)，1.53-1.39(2H，m)，1.03(6H，s)。LCMS(方法F)：RT＝7.89分钟，M+H+＝521。
实施例190：1-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇190
按照与182相同的方法使9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇进行苏楚基反应，得到190。LS/MS(ESI+)：m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝8.4，1H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.27(d，J＝1.7，1H)，5.90-5.70(m，1H)，4.72(s，1H)，4.51(s，4H)，4.04(s，2H)，2.25(s，3H)，1.47(d，J＝6.6，6H)，1.10(s，6H)。
实施例191：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂191
按照用于152的方法使65与乙烯基砜反应，得到191，其为白色固体。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.44(1H，d，J＝8.28Hz)，7.84(1H，s)，7.60(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.32，1.83Hz)，6.94(1H，d，J＝1.78Hz)，5.99-5.89(1H，m)，4.48-4.39(4H，m)，3.78-3.70(2H，m)，3.71-3.62(1H，m)，3.25-3.18(2H，m)，3.04(3H，s)，3.02-2.95(4H，m)，1.56(6H，d，J＝6.64Hz)。LCMS(方法F)：RT＝5.58分钟，M+H+＝457。
实施例192：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺192
按照用于143的方法使65与溴乙酰胺反应。对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，然后在乙醚中研磨，得到192，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.46(1H，d，J＝8.28Hz)，7.84(1H，s)，7.61(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.32，1.84Hz)，6.95(1H，d，J＝1.79Hz)，6.89(1H，s)，5.99-5.90(1H，m)，5.44(1H，s)，4.48-4.45(2H，m)，4.43-4.40(2H，m)，3.86-3.78(2H，m)，3.73-3.63(1H，m)，3.38-3.31(2H，m)，3.20(2H，s)，1.56(6H，d，J＝6.64Hz)。LCMS(方法F)：RT＝5.45分钟，M+H+＝408。
实施例193：(1-氨基环丙基)(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮193
按照用于127的方法使65与1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羧酸反应。对粗产物进行反相HPLC(Gemini C18柱，梯度为20至95％MeOH/H2O+0.1％HCO2H)，得到193，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.36(1H，d，J＝8.28Hz)，8.09(1H，s)，7.88-7.86(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.35，1.82Hz)，7.01(1H，d，J＝1.78Hz)，5.88-5.80(1H，m)，4.50-4.44(4H，m)，3.83-3.71(2H，m)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)，1.05(2H，d，J＝4.13Hz)，0.67(2H，d，J＝4.01Hz)。未观察到2个可交换的质子。4个质子被水峰掩蔽。LCMS(方法F)：RT＝6.73分钟，M+H+＝434。
实施例194：9-溴-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
194
将43(4.93g，16.0mmol)在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(25mL，0.18mol)和1，2-二甲氧基乙烷(66.5mL，0.640mol)中吸收。将不均匀的混合物非常剧烈地搅拌且在65℃加热1小时。然后LC/MS显示原料完全消耗。将反应混合物真空浓缩且无需进一步纯化即用于后续反应。将来自先前反应的粗产物(5.8g，16.0mmol)在冰醋酸(53.2mL)中混悬且加入异丙基肼盐酸盐(4.36g，39.4mmol)。将混合物在100℃加热2小时。将反应容器冷却至室温且将溶剂真空除去。将所得到的残留物以干法加载到硅胶上且通过ISCO色谱(120g柱，100％EtOAc)来纯化。两步总计分离到2.3g(39％收率)194。LC/MS(ESI+)：m/z376(M+H，具有卤素同位素)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.6，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.36(dd，J＝8.7，2.0，1H)，7.30(d，J＝2.0，1H)，5.85(dt，J＝13.3，6.6，1H)，4.55(d，J＝15.5，4H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。
可选择地，向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基酰胺(8.52g，23.5mmol)在乙酸(50mL)中的混悬液中加入异丙基肼盐酸盐(3.37g，30.5mmol)且将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温且倒入水(500mL)中，这使产物析出，其为灰白色固体。产物通过过滤来收集，用水(～200mL)洗涤且在45℃真空干燥16小时，得到194，其为灰白色固体(7.88g，86％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，7.92(1H，d，J＝0.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，5.86(1H，七重峰，J＝6.6Hz)，4.56-4.52(4H，m)，1.48(6H，d，J＝6.6Hz)。LCMS：RT＝4.69分钟，M+H+＝374/376。1H NMR显示产物含有～5％8-碘-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁。
可选择地：
步骤1：4-溴-2-氟-亚氨代苯甲酸乙酯盐酸盐
4-溴-2-氟苯甲腈(25.0g，125mmol)在IMS(88mL)中的混悬液在0-5℃用乙酰氯(71mL，1mol)逐滴处理，其中保持温度低于10℃。将反应容器密封且将混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到4-溴-2-氟-亚氨代苯甲酸乙酯盐酸盐，其为白色固体(20.3g，57％)。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.93-7.88(1H，m)，7.85-7.76(1H，m)，7.72-7.64(1H，m)，4.60(2H，q，J＝7.02Hz)，1.47-1.38(3H，m)。
步骤2：4-溴-2-氟-苯甲脒盐酸盐
4-溴-2-氟-亚氨代苯甲酸乙酯盐酸盐(20.3g，72mmol)在IMS(250mL)中的混合物在0-5℃用NH3(气态)饱和且将烧瓶密封，然后温热至室温且搅拌18小时。将溶剂真空除去且将残留物在乙醚中研磨，得到4-溴-2-氟-苯甲脒盐酸盐，其为白色固体(18.1g，100％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.26(4H，s)，7.92-7.87(1H，m)，7.71-7.62(2H，m)。
步骤3：1-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮
在-10℃历时45分钟向1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑(33g，300mmol)在THF中的溶液中滴加正丁基锂(145mL，2.5M，360mmol)，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。加入DMA(35mL)，将混合物温热至室温且搅拌1小时。所得到的混悬液用饱和氯化铵水溶液(300mL)处理。水相用EtOAc萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到1-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮，其为浅橙色油状物(40.1g，87％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：7.93(1H，s)，5.58-5.46(1H，m)，2.72(3H，d，J＝0.78Hz)，1.49(6H，dd，J＝6.61，0.78Hz)。步骤4：2-溴-1-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮
历时20分钟向1-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮(10g，65.3mmol)在乙酸(1mL)和THF(100mL)中的溶液中加入PTT(苯基三甲基三溴化铵(phenyltrimethylammonium tribromide)，24.5g，65.3mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在75℃加热，然后冷却至室温。将所得到的混合物真空浓缩且将产物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到残留物，对其进行快速色谱(SiO2，梯度为0至20％EtOAc/环己烷)，得到2-溴-1-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮，其为油状物(5.4g，36％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.98(1H，s)，5.53-5.42(1H，m)，4.69(2H，s)，1.52(6H，d，J＝6.63Hz)。
步骤5：5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑
在回流下历时15分钟向4-溴-2-氟-苯甲脒盐酸盐(9.84g，38.8mmol)、碳酸氢钾(15.6g，154.8mmol)、THF(98mL)和水(16mL)的快速搅拌混合物中加入2-溴-1-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮(9.0g，38.8mmol)在THF(19mL)中的溶液。将所得到的混合物回流搅拌18小时，然后真空浓缩。所得到的残留物用水处理且所形成的固体通过过滤来收集，洗涤(先后为水、1∶1乙醚∶环己烷和乙醚)，得到5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑，其为棕色固体(10.1g，74％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.21-8.14(1H，m)，7.90(1H，s)，7.80(1H，s)，7.47-7.38(2H，m)，7.26(1H，s)，5.91(1H，宽单峰)，1.59(6H，d，J＝6.63Hz)。
5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑(10.0g，28.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液用碳酸亚乙基酯(5.3g，60.1mmol)和碳酸铯(13.9g，42.5mmol)处理，然后在100℃加热72小时。再加入碳酸铯(9.0g，27.5mmol)和水(0.5mL)且继续加热24小时，然后将反应混合物真空浓缩。将所得到的残留物在DCM和水之间分配，分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，1％MeOH/DCM)，得到194，其为灰白色固体(5.78g，58％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.04(1H，s)，7.83(1H，s)，7.50-7.38(3H，m)，5.93-5.84(1H，m)，4.07-4.02(2H，m)，3.93-3.88(2H，m)，1.53-1.46(6H，m)。
实施例195：1-(4-(2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇195
按照实施例182中的方法使9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇偶联，得到195。收率为22％。MS(ESI+)：447.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.4，1H)，8.14(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.25(d，J＝1.7，1H)，7.00(d，J＝0.6，1H)，5.68-5.57(m，1H)，4.72(s，1H)，4.48(s，4H)，4.03(s，2H)，2.10(s，3H)，2.07(s，1H)，1.42(d，J＝6.7，6H)，1.09(s，6H)。
实施例196：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺196
使用与就制备215所述类似的方法由9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
来制备196，其为白色结晶固体(72％总收率)。LS/MS(ESI+)：m/z 461(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.36(d，J＝8.4，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.45(dd，J＝8.41.8，1H)，7.35(d，J＝1.7，1H)，7.17(s，1H)，6.81(s，1H)，5.82(dt，J＝13.3，6.6，1H)，4.52(s，4H)，2.25(s，3H)，1.74(s，6H)，1.47(d，J＝6.6，6H)。
实施例197：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)-N，N-二甲基乙磺酰胺197
按照用于152的方法使65与N，N-二甲基乙烯磺酰胺反应，得到197，其为白色固体。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.44(1H，d，J＝8.28Hz)，7.84(1H，d，J＝0.67Hz)，7.61(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.32，1.83Hz)，6.95(1H，d，J＝1.78Hz)，6.00-5.90(1H，m)，4.48-4.39(4H，m)，3.80-3.72(2H，m)，3.72-3.64(1H，m)，3.27-3.19(2H，m)，3.02-2.89(4H，m)，2.87(6H，s)，1.56(6H，d，J＝6.63Hz)。LCMS(方法F)：RT＝6.35分钟，M+H+＝486。
实施例198：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺198
按照用于143的方法使65与2-氯-N，N-二甲基乙酰胺反应，对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至6％MeOH/DCM)，得到198，其为白色固体。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.44(1H，d，J＝8.28Hz)，7.84(1H，d，J＝0.71Hz)，7.60(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝8.33，1.81Hz)，6.97(1H，d，J＝1.72Hz)，6.01-5.91(1H，m)，4.48-4.39(4H，m)，3.99-3.90(2H，m)，3.86-3.77(1H，m)，3.46-3.38(4H，m)，3.00(3H，s)，2.93(3H，s)，1.56(6H，d，J＝6.63Hz)。LCMS(方法F)：RT＝5.87分钟，M+H+＝436。
实施例199：9-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
199
将2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.20g，2.3mmol)在THF(2.2mL)中溶解且加入NaH(60％在矿物油中，0.0942g)。将所得到的混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中加入2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯184(0.40g，1.1mmol)在THF/DMF(1∶1，10mL)中的溶液。将全部反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物用水淬灭且用EtOAc稀释。萃取，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。在DCM(10mL，200mmol)中溶解且冷却至0℃且用亚硫酰氯(0.314mL，4.30mmol)逐滴处理。加完后，将反应混合物温热至室温且搅拌3小时。真空浓缩且通过反相HPLC来纯化，得到199(209mg，48％收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 393(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝8.4，1H)，7.99(s，1H)，7.92(d，J＝3.5，1H)，7.59(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.45(d，J＝1.6，1H)，5.85(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.55(dd，J＝10.6，6.4，4H)，4.12(s，2H)，1.49(d，J＝6.6，6H)，1.30(s，6H)。
实施例200：N-异丙基-2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺200
按照用于143的方法使65与2-氯-N-异丙基乙酰胺反应。对粗产物进行反相HPLC(Gemini C18柱，梯度为0至70％MeOH/H2O+0.1％HCO2H)，得到200，其为白色固体。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.46(1H，d，J＝8.28Hz)，7.85(1H，s)，7.63(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.32，1.82Hz)，6.94-6.92(1H，m)，6.00-5.90(1H，m)，4.49-4.40(4H，m)，4.12-4.02(1H，m)，3.88(2H，t，J＝7.51Hz)，3.82-3.71(1H，m)，3.41(2H，t，J＝7.23Hz)，3.23(2H，s)，1.56(6H，d，J＝6.63Hz)，1.16(6H，d，J＝6.57Hz)。未观察到1个可交换的质子。LCMS(方法F)：RT＝6.8分钟，M+H+＝450。
实施例201：2-(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-基)-乙醇201
按照用于142的方法使63与2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃反应，对粗产物进行反相HPLC(Gemini C18柱，梯度为10至90％MeOH/水+0.1％HCO2H)，得到201，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)；8.28(s，1H)；8.16(s，1H)；7.80(td，J＝8.75，5.92Hz，1H)；7.62(ddd，J＝10.34，9.02，2.81Hz，1H)；7.37-7.31(m，1H)；7.28(d，J＝8.17Hz，1H)；6.95(d，J＝1.73Hz，1H)；6.89(dd，J＝8.25，1.81Hz，1H)；4.22(t，J＝5.03Hz，2H)；3.69(t，J＝7.37Hz，2H)；3.60(dt，J＝15.08，7.40Hz，1H)；3.39(t，J＝6.62Hz，1H)；3.23(t，J＝7.74Hz，2H)；3.14(s，2H)；3.05(t，J＝5.14Hz，2H)；2.61(t，J＝5.95Hz，2H)。LCMS(方法F)：RT＝7.11分钟，M+H+＝465。
实施例202：1-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇202
向含有194(402mg，1.07mmol)的微波瓶中加入乙酸钾(316mg，3.22mmol)和DMSO(8mL，100mmol)。反应混合物用氮气充分清洗且加入联硼酸二频哪醇酯(310mg，3.22mmol)，然后加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[与DCM的复合物(1∶1)](87.7mg，0.107mmol)且将小瓶密封。将小瓶在油浴中加热24小时。LCMS显示转化完全。用硅藻土过滤(8/2DCM/甲醇)且真空浓缩。进行快速色谱(0至5％甲醇/DCM)。真空浓缩，得到2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(117mg，26％收率)。
将2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(113mg，0.268mmol)、54(88.14mg，0.40mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(21.90mg，0.027mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL，29mmol)和1M碳酸铯在水中的溶液(0.54mL，0.5mmol)在微波瓶中混合且在140℃用微波辐射15分钟。LCMS显示反应完成。先后用滤纸和硅胶填料过滤。真空浓缩且通过HPLC来纯化，得到202(13.7mg，12％收率)。
可选择地，在氮气下向224(300mg，0.75mmol)和Cs2CO3(733mg，2.25mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入2，2-二甲基-环氧乙烷(2mL，22.4mmol)。将反应混合物在80℃加热8小时。冷却至室温，将所得到的混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机物用硫酸钠干燥且通过制备性TLC来纯化(DCM/MeOH＝10∶1)，得到202，其为白色固体(75.3mg，收率为23％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.67(s，1H)，7.64(s 1H)，7.53(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，5.94-5.88(m，1H)，4.79(s，1H)，4.54-4.50(m，4H)，3.89(s，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，6H)，1.09(s，6H)。MS(ESI，m/z)＝434[M+H]+。
实施例203：3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮203
将10-溴-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
187(0.057g，0.15mmol)、2-氟吡啶-3-基硼酸(0.026g，0.183mmol)、乙酸钾(0.059g，0.609mmol)、Pd(PPh3)4(8.8mg，0.007mmol)、DMF(6mL)和水(0.6mL)混合。使氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物搅拌且在105℃加热24小时，然后冷却，用EtOAc稀释且用硅藻土填料过滤。将滤液减压浓缩且用EtOAc稀释。溶液先后用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥且减压浓缩。将粗品在DMF中溶解且通过反相HPLC来纯化，得到10-(2-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(47mg，80％)。MS(ESI(+))：m/z 391.1(M+H)。
向10-(2-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.047g，0.12mmol)在DME(2mL)中的溶液中加入10％HCl水溶液(2mL)。将反应混合物搅拌且在80℃加热18小时，然后冷却且减压浓缩。将粗品在DMF中溶解且通过反相HPLC来纯化，得到203(25mg，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.88(d，J＝2.3，1H)，7.92(d，J＝6.7，2H)，7.67(ddd，J＝9.0，7.7，2.2，2H)，7.38(d，J＝4.8，1H)，7.07(d，J＝8.6，1H)，6.31(t，J＝6.7，1H)，5.81(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.54(q，J＝5.8，4H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 389.1(M+H)。
实施例204：9-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
204
将65(200mg，0.517mmol)在含有TEA(145μL，1.04mmol)的DCM(2mL)中搅拌1小时，然后加入2-氯乙磺酰氯(84mg，0.52mmol)。搅拌1小时后，再加入TEA(73μL，0.52mmol)且将混合物搅拌18小时，然后用DCM稀释且先后用水和盐水洗涤。将所得到的溶液真空浓缩，得到棕色油状物，其无需纯化即用于下一步。将一部分棕色油状物(81mg，0.18mmol)在3mL IMS中与3-氟-氮杂环丁烷盐酸盐(22mg，0.22mmol)和TEA(56μL，0.4mmol)一起在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在DCM中溶解且溶液先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的浅棕色油状物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至2％MeOH/DCM)，得到204，其为白色固体(37mg，40％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.49(1H，d，J＝8.30Hz)，7.84(1H，d，J＝0.64Hz)，7.62(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝8.34，1.88Hz)，7.00(1H，d，J＝1.83Hz)，5.99-5.91(1H，m)，5.19-5.13(0.5H，m)，5.05-4.99(0.5H，m)，4.49-4.46(2H，m)，4.45-4.41(2H，m)，4.26(2H，t，J＝8.24Hz)，4.06(2H，t，J＝7.28Hz)，3.80-3.63(3H，m)，3.27-3.22(1H，m)，3.21-3.16(1H，m)，3.06-3.00(2H，m)，2.97-2.90(2H，m)，1.60-1.54(6H，m)。LCMS：RT＝2.94分钟，M+H+＝516。
实施例205：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酰胺205
65(0.23g，0.6mmol)在水(2.5mL)中的混悬液用氰化钠(49.5mg，0.6mmol)处理，然后用丙酮(60mg，0.91mmol)在水(0.25mL)中的溶液处理且将混合物在室温搅拌18小时。混合物用DCM萃取四次且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙腈(0.19g，76％)。LCMS：RT＝3.76分钟，M+H+＝418。
将2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙腈(0.17g，0.41mmol)在浓H2SO4(2mL)中溶解且将混合物在室温静置3.25小时，然后加到冰中。所得到的溶液用Na2CO3碱化，再加入水且混合物用10％MeOH/DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，得到205，其为白色固体(97mg，54％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.46(1H，d，J＝8.29Hz)，7.84(1H，s)，7.61(1H，s)，7.13(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.39Hz)，6.95(1H，s)，6.01-5.91(1H，m)，5.27(1H，s)，4.50-4.40(4H，m)，3.62(3H，s)，3.33(2H，s)，1.56(6H，d，J＝6.63Hz)，1.23(6H，s)。LCMS：RT＝2.53分钟，M+H+＝436。
实施例206：2-(4-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇206
按照用于184的方法使9-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑反应，得到9-溴-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂(0.109g，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(t，J＝21.9，1H)，8.11(t，J＝7.9，2H)，7.51-7.35(m，1H)，7.32(d，J＝2.0，1H)，5.88(q，J＝8.8，2H)，4.76-4.29(m，4H)。MS(ESI(+))：m/z 413.9(M+H)。
按照用于182的方法使9-溴-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到206(0.056g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝8.4，1H)，8.24(s，1H)，8.07(d，J＝11.7，2H)，7.95(d，J＝8.9，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.28(d，J＝1.7，1H)，5.91(q，J＝8.8，2H)，4.91(t，J＝5.3，1H)，4.54(dd，J＝10.8，5.6，4H)，4.16(t，J＝5.6，2H)，3.87-3.69(m，2H)。MS(ESI(+))：m/z 446.1(M+H)。
实施例207：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-咪唑-1-基)乙醇207
将Pd(PPh3)4(84.0mg 0.0727mmol)加到194(272mg，0.727mmol)及区域异构体53a和53b(600mg，1mmol)在乙腈(5mL，100mmol)中的脱气溶液中。将反应混合物在CEM微波中在140℃加热30分钟，其中LCMS显示转化完全。真空浓缩且通过快速色谱(0至100％甲醇/DCM)来纯化。将产物管真空浓缩，得到270mg区域异构体2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
和2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
将这些不可分离的化合物在4N HCl在二噁烷(10mL)中的溶液中溶解且将溶液在室温搅拌30分钟。LCMS证实脱保护完全，得到最终化合物，其通过SFC来纯化，分离到区域异构体207(159.8mg，54％收率，M+1为406.1)。
可选择地，在氮气下向224(300mg，0.75mmol)和Cs2CO3(733mg，2.25mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(0.68mL，4.52mmol)。将反应混合物在80℃加热5小时。冷却至室温，将所得到的混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机物用硫酸钠干燥且通过制备性TLC(DCM/MeOH＝10∶1)来纯化，得到2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
其为黄色油状物(250mg，收率为68％)。LCMS(ESI，m/z)＝490[M+H]+。
向2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂(250mg，0.51mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(1.28mL，5.1mmol)。将混合物回流2小时，冷却至室温且浓缩。所得到的析出物用EtOAc洗涤，得到207，其为黄色固体(115.2mg，收率56％)。1H NMR(甲烷-d4，400MHz)：δ9.12(d，J＝1.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.85-5.78(m，1H)，4.71-4.63(m，4H)，4.41(t，J＝5.2Hz，2H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，1.66(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI，m/z)＝406[M+H]+。
实施例208：2-(5-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-咪唑-1-基)乙醇208
将Pd(PPh3)4(84.0mg 0.0727mmol)加到194(272mg，0.727mmol)及区域异构体53a和53b(600mg，1mmol)在乙腈(5mL，100mmol)中的脱气溶液中。将反应混合物在CEM微波中在140℃加热30分钟，其中LCMS显示转化完全。真空浓缩且通过快速色谱(0至100％甲醇/DCM)来纯化。将产物管真空浓缩，得到270mg区域异构体2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
和2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
将这些不可分离的化合物在4N HCl在二噁烷(10mL)中的溶液中溶解且将溶液在室温搅拌30分钟。LCMS证实脱保护完全，得到最终化合物，其通过SFC来纯化，分离到区域异构体208(27mg，9％收率，M+1为406.1)。
实施例209：2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-2-基)-10-(1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
209
35用4-(2-氯乙基)吗啉进行烷基化，得到9-溴-2-[1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-2-基]-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(收率51％，MS：444.2)，使其在苏楚基钯偶联条件下与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯偶联，得到209。收率为24％。MS：432.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.95(s，1H)，8.56(d，J＝2.3，1H)，8.09(s，1H)，7.87(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.21(d，J＝1.0，1H)，7.04(d，J＝8.4，1H)，6.89(d，J＝1.0，1H)，4.72(t，J＝7.1，2H)，4.50(q，J＝5.6，4H)，3.48-3.40(m，4H)，2.73(t，J＝7.1，2H)，2.46-2.36(m，4H)。
实施例210：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
210
与一般方法C中所述类似，使48与4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉反应。粗反应混合物通过反相HPLC来纯化，得到210。LCMS：489.2。
实施例211：2-(4-(2-(3-氨基-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇211
向微波瓶中加入5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(0.180g，0.000462mol)和碳酸钾(0.1917g，0.001387mol)在乙腈(2.0mL，0.038mol)和水(2.0mL，0.11mol)中的溶液。将反应混合物充分脱气且用氮气清洗5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.05344g，0.00004624mol)和乙酸2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基酯(0.1554g，0.0005549mol)且将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中加热至140℃且保持20分钟。混合物用DCM稀释且用硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥且浓缩。粗品通过反相HPLC来纯化，得到211(34.6mg)，其为无色固体。MS(ESI+)421.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.4，1H)，8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.73(s，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.27(d，J＝1.7，1H)，5.84-5.69(m，1H)，5.19(s，2H)，4.93(t，J＝5.3，1H)，4.50(s，4H)，4.16(t，J＝5.6，2H)，3.77(q，J＝5.6，2H)，1.42(d，J＝6.6，6H)。
实施例212：2-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基乙酰胺212
65(70mg，0.2mmol)在NMP(2mL)中的溶液先后用磷酸钠(85mg，0.6mmol)和N-甲基-2-氯乙酰胺(24mg，0.22mmol)在NMP(0.2mL)中的溶液处理且将混合物在室温搅拌18小时。将混合物加载到Isolute
SCX-2柱上(先后用MeOH和2M NH3/MeOH洗脱)。合并合适的馏分且真空浓缩，对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％MeOH/DCM)，得到212(24mg，29％)。1HNMR δ(ppm)(CDCl3)：8.50(1H，d，J＝8.29Hz)，7.89(1H，s)，7.68(1H，s)，7.22(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝8.33，1.81Hz)，6.99-6.96(1H，m)，6.03-5.94(1H，m)，4.53-4.49(2H，m)，4.48-4.44(2H，m)，3.96(2H，t，J＝7.77Hz)，3.81(1H，t，J＝7.74Hz)，3.54(2H，t，J＝7.43Hz)，3.35(2H，s)，2.86(3H，d，J＝4.93Hz)，1.60(6H，d，J＝6.63Hz)。LCMS：RT＝2.53分钟，M+H+＝422。
实施例213：1-(4-(2-(3-氨基-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇213
向微波瓶中加入5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(0.180g，0.000462mol)和乙酸钾(0.1362g，0.001387mol)在乙腈(2.0mL，0.038mol)和水(2.0mL，0.11mol)中的溶液。将反应混合物充分脱气且用氮气清洗5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.05344g，0.00004624mol)和2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(0.1477g，0.0005549mol)且将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中加热至140℃且保持20分钟。混合物用DCM稀释且用硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥且浓缩。粗品通过反相HPLC来纯化，得到213(68.2mg)，其为无色固体。MS(ESI+)449.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.4，1H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.73(s，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.27(d，J＝1.7，1H)，5.82-5.68(m，1H)，5.19(s，2H)，4.74(s，1H)，4.50(br，4H)，4.04(s，2H)，1.42(d，J＝6.6，6H)，1.09(s，6H)。
实施例214：1-(4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇214
将36(157mg，0.421mmol)、2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(139.9mg，0.5258mmol)和Pd(PPh3)4(68.05mg，0.05889mmol)在乙腈(2.66mL，50.9mmol)中溶解且加入2.00M碳酸钾在水(0.421mL)中的溶液。对反应混合物进行脱气。将反应混合物在140℃用微波以150瓦辐射10分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，得到粗产物，其通过rHPLC来纯化，得到214。MS(ESI+)＝433.2。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68(s，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.26(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.66(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.50(s，4H)，4.03(s，2H)，1.46(d，J＝6.7Hz，6H)，1.09(s，6H)。
实施例215：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺215
按照与182相同的方法使194与2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺反应。得到中间体酯2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(及相应的酸)(62％收率)。LS/MS(ESI+)：m/z388(M+H)。
含有上述酯和相应酸的混合物(100mg，0.22mmol)用1M氢氧化锂在水(2mL)和甲醇(0.37mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌12小时。用10％枸橼酸水溶液酸化至pH＝5且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。所得到的羧酸无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.39(s，0H)，8.37(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，2H)，7.45(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.36(d，J＝1.7，1H)，5.90(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.53(q，J＝6.0，4H)，1.72(d，J＝42.8，6H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
将来自上述转化的羧酸产物(100mg，0.22mmol)在DMF(1mL)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，2.0mmol)、氯化铵(50mg，0.9mmol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(200mg，0.6mmol)处理。将所得到的混合物在室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠且混合物用EtOAc萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥且浓缩。通过RP-HPLC来纯化，得到53mg(54％收率)215。LC/MS(ESI+)：m/z 447(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.39(s，0H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.46(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.35(t，J＝7.2，1H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，5.90(七重峰，J＝6.6，1H)，4.53(q，J＝5.9，4H)，1.74(s，6H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例216：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸216
使194与2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯在苏楚基钯条件(Pd(dppf)Cl2，Cs2CO3)下反应，得到2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯。LC/MS(ESI+)：m/z 476(M+H)。2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯用氢氧化锂在水中的溶液处理，得到216。LC/MS(ESI+)：m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.38(d，J＝8.4，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，2H)，7.45(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.36(d，J＝1.7，1H)，5.90(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.53(q，J＝6.0，4H)，1.77(s，6H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例217：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂217
按照与182相同的方法使194与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到217(78％收率)。LS/MS(ESI+)：m/z 362(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.37(d，J＝8.4，1H)，8.29(s，1H)，8.00(s，1H)，7.54-7.38(m，1H)，7.30(t，J＝12.5，1H)，5.91(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.57-4.46(m，4H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例218：3-(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮218
步骤1：按照用于187的方法使10-溴-2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与三氟乙基三唑(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑)反应。粗混合物通过硅胶柱色谱(用EtOAc洗脱)来纯化，然后减压浓缩，在DMF中溶解且通过反相HPLC来纯化，得到10-溴-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.027g，2％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.48(d，J＝2.6，1H)，8.10(d，J＝5.5，2H)，7.49(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.04(t，J＝7.5，1H)，5.86(q，J＝8.8，2H)，4.54(dt，J＝7.4，3.7，4H)。MS(ESI(+))：m/z 413.9(M+H)。
步骤2：按照用于203的方法使10-溴-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与2-氟吡啶-3-基硼酸反应，得到10-(2-氟吡啶-3-基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.108g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(t，J＝2.0，1H)，8.57-7.83(m，4H)，7.80-7.39(m，2H)，7.22(d，J＝8.5，1H)，5.88(q，J＝8.8，2H)，4.79-4.38(m，4H)。MS(ESI(+))：m/z 431.1(M+H)。其用HCl水解，得到218(0.072g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.85(s，1H)，8.78(d，J＝2.3，1H)，8.09(d，J＝2.8，2H)，7.69(ddd，J＝8.9，7.7，2.2，2H)，7.36(t，J＝23.8，1H)，7.08(d，J＝8.6，1H)，6.30(t，J＝6.7，1H)，5.91(q，J＝8.8，2H)，4.56(dd，J＝13.5，5.5，4H)。MS(ESI(+))：m/z 429.1(M+H)。
实施例219：5-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡啶-2-胺219
按照与182相同的方法使194与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到219(62％收率)。LS/MS(ESI+)：m/z 388(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，J＝8.4，1H)，8.33(d，J＝2.4，1H)，7.93(d，J＝6.5，2H)，7.77(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.41(dd，J＝8.5，1.9，1H)，7.26(d，J＝1.8，1H)，6.53(d，J＝8.6，1H)，6.16(s，2H)，5.92(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.60-4.44(m，4H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例220：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-咪唑-1-基)乙醇220
将1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(0.690g，0.00142mol)加到48(0.293g，0.000755mol)在乙腈(4.5mL，0.086mol)中的溶液中。混合物用氮气充分脱气且加入Pd(PPh3)4(0.0872g，0.0000755mol)。将小瓶密封且在微波中加热至140℃且保持30分钟。加入DCM和水且混合物用硅藻土过滤。水相用DCM萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。
将粗品在DCM(8.0mL，0.12mol)中再次溶解。滴加氯化氢(4N在二噁烷中，0.47mL，0.00189mol)且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。加入DCM和饱和碳酸钠，这使产物在水相中析出。将水相过滤且固体通过反相HPLC来纯化，得到220(42mg)，其为无色固体。MS(ESI+)420.2。
实施例221：2-(2-(9-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1H-咪唑-1-基)-N-甲基乙酰胺221
按照用于214的方法使2-(2-(9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1H-咪唑-1-基)-N-甲基乙酰胺与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在苏楚基条件下反应，得到221。MS(ESI+)＝462.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.96(s，1H)，7.69(s，1H)，7.33(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.7Hz，1H)，7.11(d，J＝1.1Hz，1H)，6.90(d，J＝1.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.76(s，1H)，4.49(s，4H)，4.04(s，2H)，2.65(d，J＝4.6Hz，3H)，1.10(s，6H)。
实施例222：N，N-二乙基-2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺222
向5mL微波瓶中加入194(347mg，0.928mmol)、55(340mg，1.16mmol)、2M碳酸钾在水中的溶液(0.9mL，2mmol)和乙腈(1.52g，37.1mmol)且加入1，1-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(45.4mg，0.056mmol)，然后将小瓶密封。将反应混合物在140℃用微波辐射10分钟。冷却的反应混合物用EtOAc和水稀释且分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩且通过HPLC来纯化，得到222(140mg，33％收率，M+1为461.6)。
实施例223：5-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)嘧啶-2-胺223
按照与182相同的方法使194与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到223(73％收率)。LS/MS(ESI+)：m/z 389(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.45(d，J＝8.4，1H)，7.93(d，J＝9.7，2H)，7.46(dd，J＝8.5，1.9，1H)，7.35(d，J＝1.8，1H)，6.86(s，1H)，5.91(七重峰，J＝6.4，1H)，4.61-4.44(m，4H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例224：9-(1H-咪唑-5-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
224
向242(120mg，0.27mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(0.34mL，1.35mmol)。将全部物质在60℃加热2小时，冷却至室温且浓缩。向混合物中加入饱和碳酸氢钠且用EtOAc萃取。有机物用硫酸钠干燥且浓缩的残留物通过制备性TLC(DCM/MeOH＝8∶1)来纯化，得到224，其为黄色固体(36mg，收率为37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.29(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，2H)，7.75(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，5.94-5.88(m，1H)，4.53(宽单峰，4H)，1.49(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ESI，m/z)＝362[M+H]+。
实施例225：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
225
按照用于152的方法使66与乙烯基砜反应，得到225，其为白色固体。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.29Hz)，7.86-7.84(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.37，1.76Hz)，6.85(1H，d，J＝1.70Hz)，5.88-5.78(1H，m)，4.44(4H，q，J＝5.99Hz)，3.26(3H，m)，3.00(3H，s)，2.95(2H，d，J＝11.00Hz)，2.68(2H，t，J＝6.79Hz)，2.02(2H，t，J＝11.39Hz)，1.72(2H，d，J＝12.62Hz)，1.57(2H，qd，J＝12.27，3.58Hz)，1.42(6H，d，J＝6.60Hz)。LCMS：RT＝2.68分钟，M+H+＝485。
实施例226：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺226
按照用于143的方法使66与2-溴乙酰胺反应，得到226，其为白色固体。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.27Hz)，7.84(2H，d，J＝2.70Hz)，7.15(1H，s)，7.06(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.43Hz)，6.87(1H，s)，5.87-5.78(1H，m)，4.44(4H，d，J＝6.92Hz)，2.90-2.78(4H，m)，2.15-2.06(2H，m)，1.68(5H，s)，1.42(6H，d，J＝6.59Hz)。LCMS(方法F)：RT＝2.57分钟，M+H+＝436。
实施例227：2-羟基-1-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮227
将66(350mg，0.71mmol)、2-羟基异丁酸(111mg，1.07mmol)、EDCI(327mg，1.7mmol)、HOBt(230mg，1.7mmol)和DIPEA(0.36mL，2.13mmol)的溶液在室温搅拌5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得到的混合物用DCM(2×30mL)萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％MeOH/DCM)，然后冷冻干燥，得到227，其为白色固体(141mg，43％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.31(1H，d，J＝8.29Hz)，7.82(1H，s)，7.78(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.38Hz)，6.90(1H，s)，5.85-5.77(1H，m)，4.69(2H，d，J＝13.25Hz)，4.48(4H，t，J＝7.99Hz)，2.91-2.74(4H，m)，1.85(2H，d，J＝13.04Hz)，1.63-1.49(2H，m)，1.49(6H，d，J＝6.64Hz)，1.37(6H，s)。LCMS：RT＝3.92分钟，M+H+＝465。
实施例228：(2S)-2-羟基-1-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮228
使48在由钯催化的苏楚基条件下与3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应，得到3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI+)531.2。
使3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与酸反应，得到8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁。MS(ESI+)431.2。
使8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁与DIPEA、HATU和L-乳酸偶联，得到228。MS(ESI+)503.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝1.7，1H)，8.37(d，J＝8.4，1H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.42(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.32(d，J＝1.7，1H)，5.92-5.74(m，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.21(t，J＝5.5，1H)，4.84-4.66(m，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.52(s，4H)，4.40-4.31(m，1H)，4.26-4.09(m，2H)，2.25(s，3H)，1.47(d，J＝6.6，6H)，1.22(d，J＝6.7，3H)。
实施例229：2-(4-(2-(3-氨基-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-咪唑-1-基)乙醇229
使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与53a反应，用HCl水溶液除去THP且通过反相HPLC来纯化后，得到229(49mg)。LCMS：421.2。
实施例230：2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇230
向8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁在DCM中的溶液中加入(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙醛和乙酸，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌约5小时且用1N NaOH淬灭。加入DCM且混合物用DCM萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。混合物通过快速色谱(0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到8-(1-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁，MS(ESI+)589.3，其用酸处理，得到230。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(s，1H)，8.36(d，J＝8.4，1H)，8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.41(d，J＝8.3，1H)，7.32(d，J＝1.6，1H)，5.90-5.78(m，1H)，4.97(五重峰，J＝6.9，1H)，4.52(s，4H)，4.47(t，J＝5.4，1H)，3.73(t，J＝7.6，2H)，3.47-3.37(m，4H)，2.58(t，J＝7.7，2H)，2.25(s，3H)，1.47(d，J＝6.6，6H)。
实施例231：5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺231
在10％钯/炭存在下对5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺进行氢化，通过反相HPLC来纯化后，得到231。LCMS：311.2。
实施例232：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
232
在氮气气氛下向25mL圆底烧瓶中加入9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
411(1.0g，2.6mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.719g，2.83mmol)、乙酸钾(0.76g，7.7mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[与DCM的复合物(1∶1)](0.21g，0.26mmol)。合并的混合物用二甲基亚砜(8.5mL)稀释且在85℃加热12小时。然后将反应混合物冷却至室温且用水和DCM稀释。分配各相且水相用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。残留物通过快速柱色谱来纯化，得到232，其为酸脱卤素副产物(protio-dehalogenatedby-product)(66mg，7％收率)。MS(ESI+)m/z 310.2(M+H+)，计算值为310.4。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.41(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.33(dd，J＝11.0，4.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(dt，J＝13.0，6.6Hz，1H)，4.51(q，J＝5.6Hz，4H)，2.26(s，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例233：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
233
将22(82.7mg，0.250mmol)、10％钯/炭(0.1∶0.9，钯∶炭黑，83mg)和TEA(0.104mL，0.750mmol)在5.0mL乙醇和5.0mL THF(5.0mL，62mmol)中的混合物在1atm氢化3小时。滤出催化剂，将滤液浓缩，残留物通过RP HPLC(乙腈梯度)来纯化，得到233。收率为32mg(43％)。MS(ESI+)：297.2。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.30(d，J＝5.2，1H)，8.25(d，J＝5.2，1H)，8.08(s，1H)，7.94(s，1H)，5.87(dt，J＝13.0，6.6，1H)，4.60(dd，J＝13.1，5.5，4H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。
实施例234：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
234
对22(132mg，0.400mmol)、1-甲基-哌嗪(88.7μL，0.800mmol)、二乙酸钯(44.9mg，0.200mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(71.0μL，0.200mmol)和叔丁醇钠(38.4mg，0.400mmol)在1，4-二噁烷(8.0mL)中的混合物进行脱气。将反应混合物在120℃用微波以200瓦辐射30分钟。过滤混合物且将滤液真空浓缩。将残留物在水和EtOAc之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤且用MgSO4干燥且真空浓缩。残留物用4g硅胶柱(使用5-10％(含有1％氨的甲醇)/DCM梯度)纯化，得到234。收率为50mg(30％)。MS：395.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.63(s，1H)，5.69(dt，J＝13.3，6.6，1H)，4.61-4.53(m，2H)，4.49-4.41(m，2H)，3.41(s，4H)，2.45(s，4H)，2.23(s，3H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。
实施例235：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(嘧啶-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
235
使48在由钯催化的苏楚基条件下与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应，得到235。MS(ESI+)388.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.24-9.20(m，3H)，8.54(d，J＝8.4，1H)，7.96(s，1H)，7.65(dd，J＝8.4，1.4，1H)，7.58(d，J＝1.2，1H)，5.96-5.71(m，1H)，4.57(s，4H)，2.26(s，3H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。
实施例236：9-(5-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
236
使48在由钯催化的苏楚基条件下与3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应，得到236。MS(ESI+)405.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.61(d，J＝2.6，1H)，8.52(d，J＝8.4，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.96(s，1H)，7.63(dd，J＝8.3，1.3，1H)，7.54(d，J＝1.4，1H)，5.89-5.80(m，1H)，4.57(s，4H)，2.26(s，3H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。
实施例237：2-(3-氨基-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲腈237
使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与氰化锌反应，通过反相HPLC来纯化后，得到237。LCMS：336。
实施例238：N-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡啶-2-基)乙酰胺238
使48在由钯催化的苏楚基条件下与N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺反应，得到238。MS(ESI+)444.2。1HNMR(500MHz，DMSO)δ10.63(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(d，J＝8.4，1H)，8.17(s，2H)，7.93(s，1H)，7.55(dd，J＝8.4，1.4，1H)，7.43(d，J＝1.4，1H)，5.89-5.80(m，1H)，4.55(s，4H)，2.26(s，3H)，2.12(s，3H)，1.47(d，J＝6.6，6H)。
实施例239：9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
239
步骤1：9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸甲酯
在具有搅拌棒的微波烧瓶中向1-(2-(2-溴-5-氯苯氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯在乙腈(10.00mL，191.5mmol)中的溶液中加入碳酸铯(0.9036g，2.773mmol)。混合物通过经由注射器鼓泡氮气来脱气。分别加入四乙基氯化铵(0.2298g，1.387mmol)、二乙酸钯(0.1556g，0.6933mmol)和碘化亚铜(I)(0.02641g，0.1387mmol)且容器通过压折来密封。然后将烧瓶在搅拌下在微波中加热至165℃且保持18分钟。将反应混合物冷却至室温后，粗品用硅藻土过滤，浓缩且通过硅胶色谱来纯化，得到9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂-2-羧酸甲酯(15％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，4.75(m，2H)，4.53(m，2H)，4.05(s，3H)。LRMS m/z C12H10ClN3O3计算值为279.04107，实测值为280.0[M+1]。
步骤2：将9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸甲酯(0.144g，0.515mmol)在3∶2∶1THF∶MeOH∶H2O(5.0mL)中溶解且用4NLiOH水溶液(0.644mL)处理。将混合物在25℃搅拌30分钟。反应混合物用1N HCl水溶液(10mL)淬灭且溶液用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸(89％收率)。
步骤3：向9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-羧酸(0.137g，0.515mmol)在DMF(1.20mL，15.4mmol)中的溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.587g，1.54mmol)和6-氯-1-羟基苯并三唑(0.262g，1.54mmol)。将混合物剧烈搅拌且加入NH4Cl(0.220g，4.12mmol)。10分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.359mL，2.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩，干燥且用水洗涤。粗产物通过硅胶填料(用DCM/MeOH洗脱)来纯化，然后通过反相HPLC来纯化，得到9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺(5.3％收率)。
步骤4：向9-氯-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺(0.0053g，0.020mmol)在甲苯(0.160mL，1.50mmol)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.0150mL，0.113mmol)且将混合物在搅拌下在密封的烧瓶中加热至102℃且保持2小时。然后将反应混合物冷却且浓缩至干且加入异丙基肼盐酸盐(0.00376g，0.0340mmol)和乙酸(0.0938g，1.56mmol)且将反应混合物密封且在搅拌下加热至102℃过夜。然后将反应混合物浓缩至干且在DMF中吸收且通过反相HPLC来纯化，得到9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
(98％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝2.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，5.84-5.66(m，1H)，4.84-4.70(m，2H)，4.62-4.47(m，2H)，1.61(s，6H)。LRMS m/z C15H15ClN6O计算值为330.09959，实测值为331.1[M+1]。
实施例241：5-(9-(5-氟吡啶-3-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺241
使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺在苏楚基钯偶联条件下与3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。粗产物通过反相HPLC来纯化，得到241。LCMS：406.2。
实施例242：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
242
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑如下制备：用氢气对2-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑进行钯还原。
在氮气下向194(250mg，0.67mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(204mg，0.73mmol)在无水DMF(2.5mL)中的混合物中加入CsF(254mg，1.68mmol)、CuI(13mg，0.067mmol)和Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热40分钟。冷却至室温，将所得到的混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机物用硫酸钠干燥且通过制备性TLC(100％EtOAc)来纯化，得到242，其为黄色固体(49.3mg，收率为17％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(s 1H)，7.28(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，5.92-5.89(m，1H)，5.19(d，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.52(m，4H)，4.04(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60-3.56(m，1H)，2.29-1.90(m，3H)，1.58-1.48(m，9H)。MS(ESI，m/z)＝446[M+H]+。
实施例243：3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺243
使9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
411在苏楚基钯偶联条件(Pd(dppf)Cl2，Cs2CO3)下与2-甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯反应，得到3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，LC/MS(ESI+)：m/z 490(M+H)，其用氢氧化锂在水中的溶液水解，然后相应的酸用氯化铵、HATU、二异丙基乙基胺和DMF处理，得到243。LC/MS(ESI+)：m/z 461(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.4，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.7，2H)，7.25(d，J＝1.7，1H)，6.83(s，1H)，5.82(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.51(s，4H)，4.30(dd，J＝13.5，7.6，1H)，4.02(dd，J＝13.5，7.0，1H)，2.91(dd，J＝14.3，7.1，1H)，2.25(s，3H)，1.47(d，J＝6.6，5H)，1.01(d，J＝7.0，3H)。
实施例244：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(吡啶-3-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
244
使48与3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应，得到244。MS(ESI+)387.2。
实施例245：5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺245
使48与二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺反应，得到245。MS(ESI+)431.2。
实施例246：5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-2-基)-1-异丙基-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺246
在10％钯/炭存在下对5-(9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺进行氢化，通过反相HPLC来纯化后，得到246。LCMS：325.2。
实施例247：N-异丙基-2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺247
向66(350mg，0.71mmol)在THF中的混悬液中加入碳酸钾(245mg，1.78mmol)，然后加入N-异丙基-2-氯乙酰胺(106mg，0.78mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在50℃加热2小时。将所得到的混合物真空浓缩且对残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％MeOH/DCM)，得到247，其为白色固体(180mg，53％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.28(1H，d，J＝8.28Hz)，7.86(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.18Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.36，1.77Hz)，6.89(1H，d，J＝1.72Hz)，5.88-5.79(1H，m)，4.48-4.41(4H，m)，3.89-3.83(1H，m)，2.89-2.79(4H，m)，2.13(2H，td，J＝10.70，4.11Hz)，1.74-1.64(4H，m)，1.43(6H，d，J＝6.60Hz)，1.04(6H，d，J＝6.59Hz)。1个质子被溶剂峰掩蔽。LCMS：RT＝2.94分钟，M+H+＝478。
实施例248：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N，2-二甲基丙酰胺248
50％氢氧化钠水溶液(2mL)和DCM(2.5mL)的二相混合物用2-溴-2，N-二甲基-丙酰胺(121mg，0.67mmol)、四丁基溴化铵(118mg，0.37mmol)和66(300mg，0.61mmol)在DCM(1mL)中的溶液处理。将所得到的混合物在室温搅拌3小时，然后再加入四丁基溴化铵(118mg，0.37mmol)且在室温搅拌18小时。反应混合物用DCM稀释且用水洗涤。合并的水性萃取物用DCM洗涤且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％MeOH/DCM)，然后在乙醚中研磨，得到248，其为乳色固体(120mg，41％)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.26Hz)，7.86(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.64(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.34，1.75Hz)，6.91(1H，d，J＝1.70Hz)，5.88-5.78(1H，m)，4.48-4.42(4H，m)，2.74(2H，d，J＝10.86Hz)，2.59(3H，d，J＝4.75Hz)，2.17-2.08(2H，m)，1.75-1.69(4H，m)，1.43(6H，d，J＝6.60Hz)，1.05(6H，s)。1个质子被溶剂峰掩蔽。LCMS：RT＝2.78分钟，M+H+＝478。
实施例249：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙磺酰胺249
使66与N，N-二甲基乙烯磺酰胺反应，得到249，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.28(1H，d，J＝8.29Hz)，7.86(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.37，1.77Hz)，6.85(1H，d，J＝1.72Hz)，5.88-5.80(1H，m)，4.48-4.42(4H，m)，3.23-3.15(2H，m)，2.95(2H，d，J＝11.09Hz)，2.74(6H，s)，2.68-2.60(2H，m)，2.09-1.98(2H，m)，1.73(2H，d，J＝12.61Hz)，1.64-1.55(2H，m)，1.43(6H，d，J＝6.61Hz)。1个质子被溶剂峰掩蔽。LCMS：RT＝2.90，M+H+＝513。
实施例250：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺250
4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯由52(500mg，1.12mmol)和1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基碘化锌(1.68mmol)来制备，得到4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(569mg，100％)。LCMS：RT＝4.79分钟，M+H+＝493。
向4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(569mg，1.16mmol)在二噁烷(15mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷(15mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌20小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚和甲醇的混合物中研磨，得到2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，其为褐色固体(212mg，43％)。LCMS：RT＝2.34/2.66分钟，M+H+＝393。
2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(120mg，0.28mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物先后用碳酸钾(97mg，0.7mmol)和溴乙酰胺(43mg，0.336mmol)处理且在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc/甲醇稀释且用水洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。所得到的固体残留物用甲醇重结晶，得到250，其为白色固体(51mg，41％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.28Hz)，7.81(1H，s)，7.16(1H，s)，7.07(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.36，1.78Hz)，6.87(1H，d，J＝1.72Hz)，5.81-5.73(1H，m)，4.45-4.41(4H，m)，2.89-2.82(2H，m)，2.83(2H，s)，2.20(3H，s)，2.16-2.07(2H，m)，1.72-1.66(4H，m)，1.40(6H，d，J＝6.61Hz)。1个质子被溶剂峰掩蔽。LCMS：RT＝2.97，[M+H]+＝450。
实施例251：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸251
向4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(5g，0.03mol)和碳酸铯(10g，0.03mol)在DMF(50mL)中的溶液中加入2-溴异丁酸乙酯(4.2mL，0.03mol)。将反应混合物加热至110℃且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，水层用EtOAc(2×)萃取且合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物为两种异构体的混合物，然后所述混合物通过用己烷研磨来分离，得到所需要的产物2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯。LC/MS(ESI+)：m/z309(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝4.1，1H)，7.84(s，1H)，4.22-4.08(m，2H)，1.85(d，J＝7.6，6H)，1.36-1.31(m，12H)，1.20(td，J＝7.1，2.8，3H)。
使9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
411在苏楚基条件下与2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯偶联，得到2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯。LC/MS(ESI+)：m/z 490(M+H)。
2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(750mg，0.0015mol)用1M LiOH/H2O(1.6mL)在MeOH(10mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物通过10％枸橼酸水溶液来酸化直到pH＝5，用EtOAc萃取两次，用MgSO4干燥且真空浓缩。粗品通过制备性HPLC来纯化，得到251。LC/MS(ESI+)：m/z 462(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.36(d，J＝8.4，1H)，7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.35(d，J＝1.7，1H)，5.82(dt，J＝13.1，6.6，1H)，4.52(s，3H)，2.25(s，2H)，1.78(s，4H)，1.45(t，J＝13.9，4H)。
实施例252：1-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇252
使2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁与1-(4-溴-咪唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇反应，得到252。MS(ESI+)448.3。
实施例253：5-(9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺253
将89(0.200mg，0.47mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL，40mmol)中溶解且加入TFA(3mL，40mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。LCMS证实反应完成且将反应混合物真空浓缩。粗固体通过HPLC来纯化，得到253(18.3mg，12％收率)。
实施例254：2-(4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇254
使8-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁在微波条件下与1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到254。MS(ESI+)378.2。
实施例255：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醇255
将化合物256(90mg，0.18mmol)在3mL甲醇中溶解且在0℃滴加HCl-甲醇(3mL，4M)。将混合物缓慢温热至室温且在室温搅拌2小时，浓缩。残留物用EtOAc洗涤，得到65mg 255，其为盐酸盐。收率＝82％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.65-8.61(m，2H)，8.17(s，1H)，8.00(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，5.81-5.78(m，1H)，4.68-4.60(m，4H)，4.31-4.29(m，2H)，3.95-3.92(m，2H)，2.74(s，3H)，1.65(d，J＝1.2Hz，6H)。LC-MS：m/z＝404[M+H]+。
实施例256：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
256
4-碘-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑如下制备：使4-碘-2-甲基-1H-咪唑、Cs2CO3和2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃在DMF中反应。在-78℃向4-碘-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑(500mg，1.9mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入乙基溴化镁(0.7mL，3mol/L，2.2mmol)。将混合物的温度缓慢温热至约10℃且再次冷却。在-78℃滴加三甲基氯化锡(2.2mL，1mol/l，2.2mmol)。加完后，将温度缓慢温热至室温。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，然后用DCM萃取。有机物用水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.44g 2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑。收率＝63％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.04(s，1H，ArH)，3.71(s，2H)，2.43(s，3H)，1.24-1.20(m，6H)，0.88(s，9H)，0.29(s，6H)，0.06(s，9H)。LC-MS：m/z＝375[M+H]+。
194(300mg，0.8mmol)、Pd(PPh3)4(93mg，0.08mmol)和2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑(600mg，1.6mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡约2分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌35分钟。过滤，浓缩且通过制备性TLC(EtOAc)来纯化，得到130mg 256。收率＝32％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.44-8.42(m，1H，ArH)，7.81(s，1H)，7.58(s，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.51-4.95(m，1H)，4.45-4.44(t，1H)，4.39-4.38(m，2H)，4.38-4.37(m，2H)，4.07-4.04(m，2H)，4.00-4.97(m，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.40-3.36(m，1H)，2.49(s，3H)，1.76-1.60(m，4H)，1.48-1.47(m，2H)。LC-MS：m/z＝504[M+H]+。
实施例257：5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)嘧啶-2-胺257
使48与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应，得到257。MS(ESI+)403.2。
实施例258：5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮258
使10-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
与6-氟吡啶-3-基硼酸反应，得到10-(6-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.121g，39％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.67(d，J＝2.4，1H)，8.52(d，J＝2.6，1H)，8.25(td，J＝8.2，2.7，1H)，7.92(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.5，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.8，1H)，7.19(d，J＝8.5，1H)，5.69(dt，J＝13.3，6.6，1H)，4.56(s，4H)，2.26(s，3H)，1.47(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 405.2(M+H)。
10-(6-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
用HCl水解，得到258(0.028g，25％)。1HNMR(500MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.50(d，J＝2.4，1H)，7.90(s，1H)，7.78(dd，J＝9.5，2.8，1H)，7.64(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，2.5，1H)，7.10(d，J＝8.5，1H)，6.47(d，J＝9.5，1H)，5.70(dt，J＝13.2，6.5，1H)，4.52(q，J＝5.8，4H)，2.26(s，3H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 403.2(M+H)。
实施例261：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-10-胺261
将22(90.0mg，0.272mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(46.9mg，0.272mmol)、二乙酸钯(6.11mg，0.0272mmol)、XPhos(13.0mg，0.0272mmol)和叔丁醇钠(52.3mg，0.544mmol)在1，4-二噁烷(1.50mL，19.2mmol)中的溶液在微波中在115℃加热20分钟。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗中间体3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-10-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，将其在DCM(10.0mL)中溶解。加入TFA(0.419mL，5.44mmol)且将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩且进行rHPLC纯化，得到261。MS(ESI+)＝367.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(s，1H)，5.74(dt，J＝13.1，6.5Hz，2H)，4.73-4.60(m，3H)，4.58-4.51(m，2H)，4.43(dd，J＝12.7，6.9Hz，2H)，4.24(dt，J＝15.9，5.6Hz，1H)，2.77(m，J＝34.8，13.1，5.3Hz，2H)，1.50(d，J＝6.6，2.9Hz，6H)。
实施例262：3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂-10-基氨基)丙烷-1，2-二醇262
将22(90.0mg，0.272mmol)、(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺(0.0353mL，0.272mmol)、二乙酸钯(6.11mg，0.0272mmol)、XPhos(13.0mg，0.0272mmol)和叔丁醇钠(52.3mg，0.544mmol)在1，4-二噁烷(1.50mL，19.2mmol)中的溶液在微波中在115℃加热20分钟。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到中间体N-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-10-胺，向其中加入4.00M氯化氢在二噁烷(5.00mL)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩且进行HPLC纯化，得到262。MS(ESI+)＝386.2。1HNMR(500MHz，DMSO)δ7.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.44(s，1H)，6.36(s，1H)，5.86(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.78(d，J＝4.8Hz，1H)，4.61-4.46(m，3H)，4.46-4.33(m，2H)，3.64(dd，J＝11.4，5.3Hz，1H)，3.47-3.34(m，3H)，3.21-3.10(m，1H)，1.49(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例263：3-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮263
按照用于203的方法来制备10-(2-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.756g，62％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.24(d，J＝4.7，1H)，8.20-8.10(m，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，J＝9.4，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.20(d，J＝8.5，1H)，5.70(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.57(s，4H)，2.26(s，3H)，1.45(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 405.2(M+H)。
10-(2-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
用HCl水解，得到263(0.412g，70％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，8.86(d，J＝2.3，1H)，7.88(s，1H)，7.66(ddd，J＝9.0，7.7，2.2，2H)，7.37(d，J＝5.0，1H)，7.06(d，J＝8.5，1H)，6.31(t，J＝6.6，1H)，5.73(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.61-4.47(m，4H)，2.25(s，3H)，1.45(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 403.2(M+H)。
实施例265：1-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇265
1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑如下制备：使1-(4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、2，6-二甲基吡啶和三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(TBSOTf)在DCM中反应。
在-78℃向1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑(1.5g，3.8mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入乙基溴化镁(1.9mL，3mol/L，5.7mmol)。将混合物的温度缓慢温热至约10℃且再次冷却。在-78℃滴加三甲基氯化锡(6.5mL，1mol/L，6.5mmol)。加完后，将温度缓慢温热至室温。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，然后用DCM萃取。有机物用水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.44g 1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑。收率＝63％。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.04(s，1H，ArH)，3.74(s，2H)，2.43(s，3H)，1.24-1.20(m，6H)，0.88(s，9H)，0.29(s，6H)，0.03(s，8H)。LC-MS：m/z＝375[M+H]+。
194(300mg，0.8mmol)、Pd(PPh3)4(93mg，0.08mmol)和1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-2-甲基-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑(690mg，1.6mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡约2分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌35分钟。过滤，浓缩且通过制备性TLC(纯EtOAc)来纯化，得到160mg 9-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂收率＝46％。LC-MS：m/z＝548[M+H]+。
将9-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(110mg，0.196mmol)在5mL THF中溶解，在0℃加入四丁基氟化铵(102mg，0.392mmol)。将温度缓慢温热至室温且在室温搅拌过夜。浓缩，将残留物在EtOAc和水之间分配，得到30mg 265。收率＝36％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.26(s，1H)，6.03-5.99(m，1H)，4.51-4.43(m，4H)，3.85(s，1H)，2.47(s，3H)，1.65-1.56(m，6H)，1.28-1.26(m，6H)。LC-MS：m/z＝433[M+H]+。
实施例269：3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮269
向10-(2-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
(0.087g，0.22mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3.00mL，28.9mmol)中的溶液中加入10％HCl水溶液(3mL)。将反应混合物搅拌且在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且减压浓缩，得到269，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝390.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.76(s，1H)，8.45-8.39(m，2H)，8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.47(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，6.37(t，J＝6.7Hz，1H)，5.91(dt，J＝13.3，6.7Hz，2H)，5.91(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝13.1，5.5Hz，4H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例270：2-(5-(9-环丙基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-1-醇270
向微波瓶中加入2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-醇(0.140g，0.000346mol)和磷酸钾(0.220g，0.00104mol)在THF(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液。混合物用氮气充分清洗。加入2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.189mL，0.00104mol)和Pd(PPh3)4(0.0400g，0.0000346mol)且将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中加热至120℃且保持20分钟。反应混合物用DCM稀释且用硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥且浓缩。粗品通过反相HPLC来纯化，得到35mg 270，其为白色固体。MS(ESI+)366.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.86(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，6.75(d，J＝1.7Hz，1H)，5.73-5.57(m，1H)，4.85(t，J＝5.4Hz，1H)，4.50-4.43(m，4H)，3.76(ddd，J＝10.7，7.5，6.0Hz，1H)，3.68-3.62(m，1H)，2.24(s，3H)，1.97-1.85(m，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，1.02-0.93(m，2H)，0.75-0.67(m，2H)。
实施例271：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
271
按照用于265的方法使194与区域异构体2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑和2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑的混合物反应，得到9-(1-((2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
将其(360mg，0.71mmol)在乙醇(3mL)中溶解。在0℃向混合物中滴加HCl-甲醇(3mL，4mol/L)。30分钟后，将温度温热至70℃且搅拌过夜。浓缩，残留物用TEA碱化，然后通过制备性TLC来纯化，得到240mg 271。收率＝91％。1HNMR(MeOD，400MHz)：δ8.72(s，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，5.72-5.72(m，1H)，4.65-4.64(m，2H)，4.60-4.59(m，2H)，2.68(s，3H)，1.63-1.62(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z＝376[M+H]+。
实施例272：1-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇272
在氮气下向194(500mg，1.336mmol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(509mg，2.004mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物中加入KOAc(393mg，4.01mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.067mmol)。将反应混合物在微波中在120℃加热20分钟。冷却至室温且浓缩，粗产物通过柱色谱(己烷/EtOAc＝3∶1～1∶2)来纯化，得到2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂其为黄色固体(275mg，收率为49％)。LCMS(ESI，m/z)＝422[M+H]+。
在氮气下向2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(200mg，0.48mmol)和1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-丙-2-醇(166mg，0.71mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物中加入CsF(180mg，1.19mmol)、CuI(9mg，0.048mmol)和Pd(PPh3)4(27mg，0.024mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热40分钟。冷却至室温，将所得到的混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有机物用硫酸钠干燥且通过制备性HPLC来纯化，得到272，其为白色固体(34.9mg，收率为16％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.51(s，1H)，7.90(s，1H)，7.86(s，1H)，7.23-7.11(m，3H)，5.93-5.89(m，1H)，4.54-4.52(m，4H)，3.74-3.66(m，5H)，1.46(dd，J＝6.4Hz，6H)，1.24(宽单峰，6H)。MS(ESI，m/z)＝448[M+H]+。
实施例274：N-叔丁基-2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺274
向66(300mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的混悬液中加入碳酸钾(295mg，2.13mmol)和N-叔丁基-2-氯-乙酰胺(100mg，0.67mmol)。将混合物搅拌5天，然后用DCM稀释且用水(2×30mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到274，其为乳色固体(169mg，0.34mmol，56％)。LCMS：RT＝3.12分钟，[M+H]+＝492。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.29(1H，d，J＝8.29Hz)，7.86(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.15(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.36，1.77Hz)，6.89(1H，d，J＝1.71Hz)，5.90-5.80(1H，m)，4.48-4.41(4H，m)，2.85(2H，d，J＝11.24Hz)，2.81(2H，s)，2.20-2.09(2H，m)，1.78-1.67(2H，m)，1.70-1.58(2H，m)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)，1.25(9H，s)。1个H被溶剂掩蔽。
实施例275：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺275
对48(1.2g，3.09mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，5.82mmol)、PdCl2dppf·DCM(339mg，0.46mmol)和碳酸钾(1.9g，13.9mmol)在DMF(10mL)中的混悬液进行脱气，然后在90℃在氮气气氛下加热1.5小时。冷却的反应混合物用EtOAc和水稀释，水相用EtOAc萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷，1％TEA在最终洗脱剂中)，得到4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为褐色泡沫(1.5g，99％)。LCMS：RT＝3.77分钟，[M+H]+＝491。
对4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.06mmol)在IMS(15mL)中的溶液进行脱气，然后用钯/炭(10％钯，50％水，450mg)处理且将反应混合物在室温在氢气气氛下搅拌18小时，然后在40℃搅拌8小时，然后在室温搅拌18小时。再加入钯/炭(10％钯，50％水，450mg)且在40℃继续搅拌8小时，然后用硅藻土填料过滤且将溶剂真空除去。将所得到的残留物在甲醇(5mL)中溶解且用3M HCl在甲醇(10mL)中的溶液处理且在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，其为黄色固体(1.26g，79％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.03(2H，s)，8.37(1H，d，J＝8.31Hz)，8.17(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.37，1.7Hz)，6.92(1H，d，J＝1.7Hz)，5.78(1H，m)，4.54(4H，d，J＝17.19Hz)，3.35(2H，d，J＝12.43Hz)，2.98(2H，m)，2.87(1H，m)，2.38(2H，s)，2.08-1.78(4H，m)，1.49(6H，d，J＝6.57Hz)。
向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(150mg，0.35mmol)的混悬液中加入TEA(107μL，0.77mmol)，然后加入2-氯-N-甲基-乙酰胺(41mg，0.38mmol)。将所得到的混合物搅拌过夜，然后加入四丁基碘化铵(13mg，0.04mmol)且将反应混合物搅拌24小时。混合物用水洗涤，然后用10％MeOH/DCM(×5)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩且通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)来纯化两次，得到275(23mg，0.05mmol，14％)。LCMS：RT＝2.63分钟，[M+H]+＝464。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.42(1H，d，J＝8.30Hz)，7.59(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.35，1.83Hz)，6.88(1H，d，J＝1.79Hz)，5.91-5.81(1H，m)，4.48-4.44(2H，m)，4.42-4.36(2H，m)，3.13-2.91(4H，m)，2.85(3H，d，J＝4.98Hz)，2.56-2.48(1H，m)，2.39(3H，s)，2.33(2H，s)，1.87(2H，s)，1.78(2H，s)，1.54(6H，d，J＝6.65Hz)。未观察到NH。
可选择地，向66(300mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的混悬液中加入TEA(291μL，2.10mmol)和2-溴-N-甲基-乙酰胺(102mg，0.67mmol)。将混合物搅拌2小时，然后加入碳酸钾(169mg，1.22mmol)，然后再搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释且用水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。所得到的残留物用乙醚研磨，得到275，其为乳色固体(156mg，0.35mmol，57％)。LCMS：RT＝2.62分钟，[M+H]+＝450。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.29(1H，d，J＝8.27Hz)，7.86(1H，s)，7.85(1H，s)，7.66(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝8.33，1.76Hz)，6.88(1H，d，J＝1.71Hz)，5.89-5.79(1H，m)，4.49-4.42(4H，m)，2.88(2H，s)，2.84(2H，d，J＝10.90Hz)，2.59(3H，d，J＝4.73Hz)，2.13(2H，s)，1.77-1.67(4H，m)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。1个H被溶剂掩蔽。
实施例276：N-乙基-2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺276
向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(150mg，0.35mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中加入TEA(107μL，0.77mmol)。将所得到的混合物搅拌10分钟，然后加入2-氯-N-乙基-乙酰胺(46mg，0.38mmol)和四丁基碘化铵(13mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，然后反应混合物用碳酸氢钠溶液(饱和水溶液)洗涤。水相用10％MeOH/DCM(×3)萃取且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到276(91mg，0.19mmol，55％)。LCMS：RT＝2.75分钟，[M+H]+＝478。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.43(1H，d，J＝8.29Hz)，7.59(1H，s)，7.16(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.34，1.81Hz)，6.88(1H，d，J＝1.76Hz)，5.91-5.80(1H，m)，4.48-4.44(2H，m)，4.42-4.37(2H，m)，3.37-3.26(2H，m)，3.06-2.88(4H，m)，2.57-2.47(1H，m)，2.38(3H，s)，2.30(2H，s)，1.87(2H，d，J＝12.74Hz)，1.76(2H，s)，1.54(6H，d，J＝6.65Hz)，1.15(3H，t，J＝7.26Hz)。
实施例277：N-异丙基-2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺277
向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(150mg，0.35mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中加入TEA(107μL，0.77mmol)。将所得到的混合物搅拌10分钟，然后加入2-氯-N-异丙基-乙酰胺(52mg，0.38mmol)和四丁基碘化铵(13mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，然后反应混合物用碳酸氢钠溶液(饱和水溶液)洗涤。水相用10％MeOH/DCM(×3)萃取且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到277(88mg，0.18mmol，51％)。LCMS：RT＝2.85分钟，[M+H]+＝492。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.43(1H，d，J＝8.29Hz)，7.59(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.34，1.82Hz)，6.97(1H，s)，6.89(1H，d，J＝1.76Hz)，5.92-5.82(1H，m)，4.48-4.44(2H，m)，4.42-4.38(2H，m)，4.13-4.02(1H，m)，3.10-2.85(4H，m)，2.58-2.46(1H，m)，2.38(3H，s)，2.35-2.20(2H，m)，1.94-1.84(2H，s)，1.81-1.68(2H，m)，1.54(6H，d，J＝6.64Hz)，1.16(6H，d，J＝6.55Hz)。
实施例278：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺278
向66(300mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的混悬液中加入碳酸钾(295mg，2.13mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(82mg，0.67mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用DCM稀释且混合物用水(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-5％MeOH/DCM)来纯化。所得到的物质先后用乙醚和石油醚研磨，得到278，其为白色固体(85mg，0.17mmol，29％)。LCMS：RT＝2.72分钟，[M+H]+＝464。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.28(1H，d，J＝8.29Hz)，7.86(1H，d，J＝0.64Hz)，7.85(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.35，1.78Hz)，6.86(1H，d，J＝1.73Hz)，5.89-5.79(1H，m)，4.48-4.41(4H，m)，3.10(2H，s)，3.00(3H，s)，2.89(2H，d，J＝10.79Hz)，2.77(3H，s)，2.11(2H，dd，J＝12.35，10.20Hz)，1.71(2H，d，J＝12.52Hz)，1.61(2H，td，J＝12.15，3.73Hz)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。1个H被溶剂掩蔽。
可选择地，94(66mg，0.12mmol)在DCM(1mL)、甲醇(1mL)和TEA(0.07mL)中的溶液用N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(17mg，0.14mmol)和TBAI(5mg)处理，然后在室温搅拌48小时，然后在30℃搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩且将残留物在DCM和水之间分配。水层用DCM和10％甲醇/DCM萃取三次，合并的有机萃取物使用相分离柱来干燥，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％甲醇/DCM)，得到278，其为白色固体(34mg，61％)。LCMS：RT＝2.26分钟，[M+H]+465。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.43(1H，s)，7.96(1H，s)，7.92(1H，s)，6.91(1H，s)，5.91-5.90(1H，m)，4.60-4.58(4H，m)，3.15(2H，s)，3.06(3H，s)，2.93(2H，d，J＝11.06Hz)，2.82(3H，s)，2.63(1H，m)，2.15-2.14(2H，m)，1.82-1.69(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例280：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂
88(表1中的化合物280)
向酰胺87(0.0485g，0.211mmol)在甲苯(1.68mL，15.8mmol)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.158mL，1.19mmol)且将混合物在搅拌下在密封的烧瓶中加热至102℃且保持2小时(方案18)。然后将反应混合物冷却且浓缩至干且加入异丙基肼盐酸盐(0.0396g，0.358mmol)和乙酸(0.934mL，16.4mmol)且将反应混合物密封且在搅拌下加热至102℃过夜。然后将反应混合物浓缩至干且在DMF中吸收且通过制备性HPLC(乙腈/水)来纯化，得到三唑88(42％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.30(dd，J＝15.6，7.8Hz，2H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，5.77-5.69(m，1H)，4.51(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，1.60(d，J＝6.6Hz，6H)。LRMS m/z C12H16N6O计算值为296.13856，实测值为297.1[M+1]。
实施例281：10-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂281
将90(0.2g，0.81mmol)、二甲基乙酰胺缩二甲醇(0.36mL，2.4mmol)和甲苯(10mL，90mmol)在连接有维格罗冷凝柱的圆底烧瓶中混合。在95℃加热＞24小时且真空浓缩。将残留物在乙酸中溶解且加入异丙基肼盐酸盐(0.11g，0.97mmol)且在连接有维格罗冷凝柱的情况下在95℃加热四小时。LCMS显示反应完成。真空浓缩且通过HPLC来纯化，得到281(67.7mg，26％收率，M+1：328.1)。
实施例282：9-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
282
向装有NaH(12mg，0.5mmol)的100mL圆底烧瓶中滴加DMF(6mL)，然后加入271(100mg，0.25mmol)。搅拌约1小时后，在0℃滴加碘甲烷(48mg，0.33mmol)在THF中的溶液。然后将混合物缓慢温热至室温且搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，然后通过制备性TLC(EtOAc)来纯化，得到50mg(52％收率)282[1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.14(s，1H)，6.04-5.98(m，1H)，4.51-4.43(m，4H)，3.62(s，3H)，2.45(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，6H)]及15mg(16％收率)区域异构体9-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂291[1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.87(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.02-5.96(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.48-4.47(m，2H)，3.59(s，3H)，2.46(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，6H)]。LC-MS：m/z＝389[M+H]+
实施例285：2-(4-(2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇285
使51与二甲基乙酰胺缩二甲醇在甲苯中反应，然后在乙酸中溶解且用甲基肼盐酸盐处理，得到8-溴-2-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁。MS(ESI+)360.0/362.0。
向微波瓶中加入8-溴-2-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(0.150g，0.000416mol)和乙酸钾(0.123g，0.00125mol)在乙腈(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液。溶液用氮气充分清洗。加入1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.148g，0.000458mol)和Pd(PPh3)4(0.0481g，0.0000416mol)且将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中加热至140℃且保持20分钟。将混合物在饱和NH4Cl和DCM之间分配且用DCM萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。将粗品在DCM(5.0mL)中溶解且滴加氯化氢(0.00125mol，4N在二噁烷中，0.31mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩且在饱和碳酸氢钠和DCM之间分配且用DCM萃取三次。大部分产物在水相中析出，过滤混合物且进行反相HPLC，然后用EtOH/MeOH重结晶，得到24mg 285，其为白色固体。MS(ESI+)392.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.94(s，1H)，7.88(s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝1.7Hz，1H)，4.90(t，J＝5.3Hz，1H)，4.54-4.48(m，4H)，4.21(s，3H)，4.16(t，J＝5.7Hz，2H)，3.77(q，J＝5.6Hz，2H)，2.24(s，3H)。
实施例286：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
286
向66(300mg，0.61mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中加入碳酸钾(290mg，2.10mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(93mg，0.67mmol)。将所得到的反应混合物在60℃搅拌4小时，然后冷却至室温且用DCM稀释。混合物先后用碳酸氢钠溶液(饱和水溶液)、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)且真空浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-8％MeOH/DCM)来纯化且用石油醚研磨，得到286，其为白色固体(127mg，0.29mmol，48％)。LCMS：RT＝3.02分钟，[M+H]+＝437。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.28(1H，d，J＝8.28Hz)，7.86(1H，d，J＝0.62Hz)，7.85(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.36，1.77Hz)，6.85(1H，d，J＝1.72Hz)，5.90-5.80(1H，m)，4.45(4H，m)，3.40(2H，t，J＝5.89Hz)，3.20(3H，s)，2.93(2H，d，J＝11.11Hz)，2.01(2H，dd，J＝12.41，10.21Hz)，1.70(2H，d，J＝12.52Hz)，1.58(2H，ddd，J＝24.42，12.21，3.61Hz)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。3个H被溶剂掩蔽。
实施例287：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺287
向2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙腈(312mg，0.70mmol)中加入浓硫酸(3.5mL)。将所得到的混合物在室温搅拌3.5小时，然后倒入冰中且用碳酸钠碱化。水性混合物用10％MeOH/DCM(×5)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)且真空浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)来纯化，然后用乙醚(×3)研磨，得到287(196mg，0.42mmol，60％)。LCMS：RT＝2.67分钟，[M+H]+＝464。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.27Hz)，7.86(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.17(1H，d，J＝3.55Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.34，1.74Hz)，6.91-6.89(2H，m)，5.89-5.79(1H，m)，4.48-4.41(4H，m)，2.80(2H，d，J＝10.82Hz)，2.17-2.09(2H，m)，1.77-1.60(4H，m)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)，1.05(6H，s)。1个H被溶剂掩蔽。
实施例288：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙醇288
向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(100mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入磷酸氢二钠(107mg，0.75mmol)、TEA(2滴)和2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(38μL，0.25mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌过夜，然后再加入TEA(100μL)。将反应混合物在50℃搅拌5小时，然后在室温静置过周末。将反应混合物加热至50℃且搅拌过夜，然后加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(38μL，0.25mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)，然后在55℃搅拌过夜。将溶液冷却且加载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3在MeOH中的溶液洗脱。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到288(31mg，0.07mmol，31％)。LCMS：RT＝2.59分钟，[M+H]+437。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.42(1H，d，J＝8.30Hz)，7.58(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.34，1.83Hz)，6.88(1H，d，J＝1.78Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.46-4.43(2H，m)，4.41-4.37(2H，m)，3.70(2H，t，J＝5.19Hz)，3.17(2H，d，J＝11.24Hz)，2.68(2H，t，J＝5.17Hz)，2.62-2.50(1H，m)，2.38(3H，s)，2.36-2.27(2H，m)，2.05-1.85(4H，m)，1.54(6H，d，J＝6.65Hz)。未观察到OH。
实施例289：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺289
向2-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙腈(140mg，0.31mmol)中加入浓硫酸(1.75mL)。将混合物在室温搅拌3.5小时，然后反应混合物用冰稀释且用碳酸钠中和。水性混合物用10％MeOH/DCM(×5)萃取，然后将有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(SiO2，梯度为0-10％MeOH/DCM)来纯化。物质用乙醚研磨，然后通过反相HPLC(C18，梯度为20-70％MeOH/[0.1％甲酸/水]/0.1％甲酸)来纯化。将所得到的残留物在MeOH(1.2mL)中吸收且用0.2M HCl在乙醚中的溶液处理。将溶液真空浓缩，得到289(14mg，0.03mmol，9％)。LCMS：RT＝2.65分钟，[M+H]+＝478。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：9.50(1H，m)，8.33(1H，d，J＝8.29Hz)，7.97(1H，s)，7.93(1H，s)，7.86(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝8.36，1.75Hz)，6.87(1H，d，J＝1.71Hz)，5.78-5.71(1H，m)，4.50-4.44(4H，m)，3.19-3.04(2H，m)，2.91-2.80(1H，m)，2.25(3H，s)，2.12(2H，d，J＝13.49Hz)，1.98(2H，d，J＝13.54Hz)，1.51(6H，s)，1.43(6H，d，J＝6.59Hz)。2个H被溶剂掩蔽。
实施例292：1-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇292
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(300mg，0.61mmol)在THF(8mL)中的搅拌混悬液中加入高氯酸锂(65mg，0.61mmol)和DIPEA(0.21mL，1.21mmol)，然后加入1，2-环氧-2-甲基丙烷(0.54mL，0.81mmol)且将混合物在室温搅拌5小时，然后加入水(2.5mL)。再搅拌18小时后，加入DIPEA(0.16mL，0.92mmol)且将混合物在45℃加热5小时，然后在室温保持72小时。反应混合物用DCM稀释且用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，用25％TEA/DCM预处理，梯度为0至5％甲醇/DCM)，然后用甲醇/水冷冻干燥且在石油醚中研磨，得到292，其为乳色固体(92mg，34％)。LCMS：RT＝2.76分钟，[M+H]+＝451。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝8.28Hz)，7.90(2H，d，J＝2.80Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.35，1.77Hz)，6.90(1H，d，J＝1.70Hz)，7.27-4.48(1H，m)，4.49(4H，q，J＝5.87Hz)，4.03(1H，s)，3.04(2H，d，J＝10.80Hz)，2.46(1H，s)，2.23(4H，s)，1.70(4H，s)，1.48(6H，d，J＝6.59Hz)，1.10(6H，s)。
实施例293：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙醇293
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(300mg，0.61mmol)在DMF(3.5mL)中的搅拌混悬液中加入碳酸钾(290mg，2.1mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃且将混合物在60℃加热18小时，然后用DCM稀释。所得到的溶液先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至8％甲醇/DCM)，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁，其为乳色固体(147mg，48％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ：8.44(1H，d，J＝8.29Hz)，7.87(1H，s)，7.63(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.33，1.81Hz)，6.92(1H，d，J＝1.75Hz)，6.01-6.00(1H，m)，4.63(1H，t，J＝3.54Hz)，4.46-4.45(4H，m)，3.92-3.91(2H，m)，3.65(1H，m)，3.57-3.49(1H，m)，3.15(2H，m)，2.73(2H，m)，2.53(1H，m)，2.25(2H，m)，1.87(5H，m)，1.73-1.69(3H，m)，1.60(8H，m)。
2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(371mg，0.73mmol)在甲醇(3.5mL)中的溶液用4N HCl在二噁烷(3.5mL)中的溶液处理且将混合物搅拌45分钟，然后真空浓缩。使所得到的残留物再次经历上述反应条件且在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，水相用DCM萃取两次且合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，柱用1％TEA/DCM预处理，梯度为0至7％甲醇/DCM)，得到293，其为黄色泡沫(94mg，30％)。LCMS：RT＝2.61分钟，[M+H]+＝423。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝8.28Hz)，7.89(2H，d，J＝1.96Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.31，1.76Hz)，6.89(1H，d，J＝1.71Hz)，5.88-5.87(1H，m)，4.49(4H，q，J＝5.91Hz)，3.53(2H，t，J＝7.21Hz)，3.03(2H，d，J＝11.27Hz)，2.52(3H，m)，2.16(2H，t，J＝11.38Hz)，1.76(2H，d，J＝12.61Hz)，1.67(2H，d，J＝12.75Hz)，1.47(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例294：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
294
将三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(125mg，0.54mmol)、8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(200mg，0.491mmol)、PdCl2dppf·DCM(41mg，0.05mmol，10mol％)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)、DME(2mL)和水(0.2mL)的混合物在80℃加热90分钟。冷却的反应混合物用DCM稀释，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至100％EtOAc/环己烷)，得到8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(73mg，39％)。LCMS：RT＝4.36，[M+H]+＝378。
对8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(73mg，0.19mmol)、20％氢氧化钯/炭(50mg)和EtOAc(10mL)的混合物进行脱气，然后在氢气气氛下在室温搅拌72小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩且将残留物在环己烷中研磨，得到294，其为白色固体(51mg，71％)。LCMS：RT＝4.30分钟，[M+H]+＝380。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.34(1H，d，J＝8.29Hz)，7.91(2H，d，J＝1.36Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.34，1.79Hz)，6.92(1H，d，J＝1.73Hz)，5.90-5.89(1H，m)，4.50(4H，q，J＝5.58Hz)，3.96-3.95(2H，m)，3.44(2H，td，J＝11.21，3.01Hz)，2.77-2.76(1H，m)，1.73-1.66(4H，m)，1.49(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例295：2-(2-乙氧基苯基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯295
将40(80mg，1当量)、2-乙氧基苯基硼酸(66mg，1.75当量)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.05当量)在1.0M碳酸钠水溶液(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃且保持10分钟。将粗反应混合物浓缩且使用反相HPLC来纯化，得到295(9mg)。ESI-MS：365.1(M)+。
实施例296：2-(3-异丙基苯基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯296
将40(80mg，1当量)、3-异丙基苯基硼酸(65mg，1.75当量)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.05当量)在1.0M碳酸钠水溶液(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃且保持10分钟。将粗反应混合物浓缩且使用反相HPLC来纯化，得到296(4mg)。ESI-MS：363.1(M)+。
实施例297：2-(2-乙基苯基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯297
将40(80mg，1当量)、2-乙基苯基硼酸(60mg，1.75当量)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.05当量)在1.0M碳酸钠水溶液(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃且保持10分钟。将粗反应混合物浓缩且使用反相HPLC来纯化，得到297(11mg)。ESI-MS：349.1(M)+。
实施例298：2-(2-异丙基苯基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-羧酸甲酯298
将40(80mg，1当量)、2-异丙基苯基硼酸(65mg，1.75当量)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.05当量)在1.0M碳酸钠水溶液(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃且保持10分钟。将粗反应混合物浓缩且使用反相HPLC来纯化，得到298(23mg)。ESI-MS：363.1(M)+。
实施例299：2-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸甲酯299
将40(80mg，1当量)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(76mg，1.75当量)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.05当量)在1.0M碳酸钠水溶液(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液在密封的微波反应器中加热至140℃且保持10分钟。将粗反应混合物浓缩且使用反相HPLC来纯化，得到299(34mg)。ESI-MS：389.1(M)+。
实施例300：2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酰胺300
对194mg(0.500mmol)9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
411、0.436mL(2.00mmol)1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯、19.6mg(0.025mmol)二(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)(19.6mg，0.0250mmol)和309mg(1.00mmol)三丁基氟化锡(309mg，1.00mmol)在3.0mL THF中的混合物进行脱气，然后在80℃加热18小时。混合物用硅藻土过滤，将滤液与10mL水混合，将混合物酸化至pH 2且用EtOAc萃取。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩。残留物通过快速色谱(梯度为0-5％甲醇/DCM)来纯化，得到98mg 2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸甲酯(51％)。m/z 382.2，计算值为381.18。
将98mg(0.257mmol)2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)乙酸甲酯和2.0mL 1.0M氢氧化锂水溶液在甲醇/THF(1∶1)混合物(6mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。将混合物浓缩且通过小心加入1N氯化氢水溶液来酸化至pH 3。收集析出物且高真空干燥18小时，得到2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸。收率为58mg。m/z 368.2，计算值为367.16。
将58mg(0.158mmol)2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸、76mg(0.20mmol)N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、16mg(0.30mmol)氯化铵和28μL(0.200mmol)TEA在3.0mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌40分钟。将混合物真空浓缩且用10mL水研磨。收集固体且通过RP HPLC(乙腈梯度)来纯化，得到300。收率为8.1mg。m/z 367.2，计算值为366.18。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝8.2，1H)，7.86(s，1H)，7.44(s，1H)，7.04(d，J＝8.3，1H)，6.96(s，1H)，6.88(s，1H)，5.80(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.49(q，J＝6.2，4H)，3.38(s，2H)，2.25(s，3H)，1.45(d，J＝6.6，6H)。
实施例302：1-(4-(2-(1-异丙基-3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇302
步骤1：在0℃向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(1.92g，6.2mmol)和N’-异丙基-肼羧酸叔丁酯(1.30g，7.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入DIPEA(2.70mL，15.5mmol)和HATU(3.54g，9.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌7小时，然后加入DMF(40mL)且搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且将所得到的残留物在DCM和水之间分配。水相用DCM(×2)萃取，然后合并的有机萃取物先后用10％枸橼酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-90％EtOAc/环己烷)，得到N’-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基)-N’-异丙基-肼羧酸叔丁酯，其为白色固体(3.02g，定量收率)。LCMS：RT＝4.76分钟，[M+H]+＝465/467。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.62(1H，s)，8.40(1H，d，J＝8.59Hz)，7.69(1H，s)，7.23-7.22(2H，m)，4.81(1H，s)，4.44(4H，s)，1.32(9H，s)，1.13(6H，d，J＝6.64Hz)。
步骤2：N’-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基)-N’-异丙基-肼羧酸叔丁酯(2.71g，5.83mmol)在甲醇(52mL)中的溶液用4N HCl在二噁烷中的溶液(5.83mL，23.3mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后将反应混合物真空浓缩且所得到的残留物用乙醚研磨，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸N-异丙基-酰肼二盐酸盐，其为浅黄色泡沫(2.69g，定量收率)。LCMS：RT＝4.17分钟，[M+H]+＝365/367。
步骤3：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸N-异丙基-酰肼二盐酸盐(2.69g，6.1mmol)在DCM(61mL)中的混悬液用TEA(3.84mL，27.6mmol)处理。将所得到的溶液冷却至0℃，然后滴加甲氧基乙酰氯(1.12mL，12.3mmol)且将反应混合物在0℃搅拌1.75小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭且分离各相。水相用DCM(×2)萃取，然后合并的有机相先后用10％枸橼酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，真空浓缩且所得到的固体用乙醚研磨，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸N-异丙基-N’-(2-甲氧基-乙酰基)-酰肼，其为灰白色固体(2.29g，5.24mmol，86％)。LCMS：RT＝4.29分钟，[M+H]+＝437/439。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.61(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.63Hz)，7.71(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.64，2.06Hz)，7.21(1H，d，J＝2.06Hz)，4.84(1H，t，J＝6.91Hz)，4.45(4H，s)，3.92(2H，s)，3.33(3H，s)，1.15(6H，d，J＝6.66Hz)。
步骤4：将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸N-异丙基-N’-(2-甲氧基-乙酰基)-酰肼(1.00g，2.29mmol)在磷(V)酰氯(23mL)中混悬，然后在100℃搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，然后将残留物与甲苯(×3)共沸，得到棕色固体。向棕色固体中加入乙酸(23mL)和氯化铵(1.76g，22.9mmol)，将所得到的混合物在125℃搅拌2.5小时，然后再加入氯化铵(0.88g，11.4mmol)，将反应混合物在125℃搅拌1小时，然后真空浓缩。所得到的残留物用水处理且用DCM(×3)萃取。合并的有机萃取物先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)且真空浓缩。所得到的固体用乙醚研磨，得到8-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁，其为浅棕色固体(0.73g，1.74mmol，76％)。LCMS：RT＝4.95分钟，[M+H]+＝418/420。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝8.65Hz)，7.93(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.66，2.05Hz)，7.25(1H，d，J＝2.05Hz)，5.79-5.78(1H，m)，4.49(4H，s)，4.33(2H，s)，3.27(3H，s)，1.43(6H，d，J＝6.60Hz)。
步骤5：对8-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(100mg，0.24mmol)、2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(127mg，0.48mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(9.8mg，0.012mmol)、碳酸铯(234mg，0.72mmol)、DME(1.6mL)、水(0.27mL)和IMS(0.5mL)的混合物进行脱气，然后使用微波辐射在140℃加热20分钟。将反应混合物在DCM和水之间分配，水相用DCM萃取两次且合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行RP HPLC(C18柱，梯度为5至95％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到302，其为白色固体(40mg，35％)。LCMS：RT＝3.77分钟，[M+H]+478。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.37(1H，d，J＝8.38Hz)，8.17(1H，s)，7.94(2H，d，J＝7.28Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.37，1.80Hz)，7.28(1H，d，J＝1.77Hz)，5.89-5.88(1H，m)，4.74(1H，s)，4.53(4H，m)，4.38(2H，s)，4.04(2H，s)，3.32(3H，s)，1.49(6H，d，J＝6.60Hz)，1.10(6H，s)。
实施例303：(3R，4R)-4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)哌啶-3-醇303
将4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g，2.21mmol)在无水二甘醇二甲基醚(25mL)中部分溶解且滴加甲硼烷/THF复合物溶液(1M在THF中，13.2mL，13.2mmol)。在室温短暂搅拌后，将混合物静置16小时。然后将混合物在冰中冷却且先后滴加水(2mL)、2M氢氧化钠(6.5mL)和35％过氧化氢(1.7mL，16.24mmol)。将混合物在50℃加热6小时，然后冷却，用水(约45mL)稀释且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)且浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-8.5％甲醇/DCM)，得到标题化合物(0.78g，71％)，其含有约20％4-羟基哌啶异构体。该物质用EtOAc/甲醇重结晶两次，得到外消旋-反式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其含有＜5％顺式异构体(0.38g)。LCMS：RT＝4.44，[M+H]+＝495。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.39(1H，d，J＝8.25Hz)，7.89(1H，s)，7.47(1H，d，J＝2.62Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.29，1.80Hz)，6.77(1H，s)，6.07-5.99(1H，m)，4.37-4.37(6H，m)，4.19-4.18(1H，m)，3.73-3.73(1H，m)，2.66-2.66(3H，m)，1.81-1.81(1H，m)，1.61(6H，d，J＝6.01Hz)，1.50(9H，s)。
向反式-外消旋-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.36mmol)在DCM(1mL)和甲醇(0.6mL)中的溶液中缓慢加入4M HCl在二噁烷(1.6mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-3-醇，对其进行拆分，得到(3R，4R)对映异构体303，其为白色固体(172mg，定量)。LCMS：RT＝2.41分钟，[M+H]+395。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.30(1H，宽单峰)，9.10(1H，宽单峰)，8.36(1H，d，J＝8.28Hz)，8.10(1H，宽单峰)，8.06(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.38Hz)，6.91(1H，s)，5.87(1H，m)，4.53(4H，d，J＝8.12Hz)，3.90(1H，宽多重峰)，3.25(2H，m)，2.78(1H，m)，2.52(2H，m)，1.80(2H，m)，1.50(1H，d，J＝6.58Hz)。
实施例305：2-(5-(9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺305
按照实施例420使8-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁与2-甲脒基-乙酰胺盐酸盐和异丙基肼盐酸盐反应。粗产物通过反相HPLC来纯化，得到305(得到29mg)。LCMS：433.0。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.39(s，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.79(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.53(s，4H)，3.45(s 2H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例306：5-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-10-基)吡啶-2(1H)-酮306
将22(85.0mg，0.257mmol)在乙腈(2mL，50mmol)和溶解有乙酸钾(85.5mg，0.871mmol)的水(2mL，100mmol)中溶解。通过鼓泡氮气来脱气5分钟。加入2-氟吡啶-5-硼酸(47.1mg，0.334mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)。反应混合物在145℃用微波辐射35分钟。冷却至室温，用EtOAc萃取。将合并的有机物浓缩，得到氟中间体10-(6-氟吡啶-3-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
将其在1，2-二甲氧基乙烷(3.00mL，28.9mmol)中溶解。加入10％HCl水溶液(3mL)。将反应混合物搅拌且在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且减压浓缩，得到306，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝390.1。
实施例307：4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧杂氮杂
-10-基)哌嗪-2-酮307
将22(80.0mg，0.242mmol)、哌嗪-2-酮(48.4mg，0.484mmol)、XPhos(23.0mg，0.0484mmol)和叔丁醇钠(46.5mg，0.484mmol)的溶液在微波中在125℃加热30分钟。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到307，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝395.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，8.03(d，J＝5.7Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.59(s，1H)，5.72(dt，J＝13.1，6.6Hz，1H)，4.62-4.52(m，2H)，4.51-4.39(m，2H)，3.94(s，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.37-3.30(m，2H)，1.51(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例308：2-(4-(2-(1-异丙基-3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)乙酰胺308
步骤1：将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(250mg，0.60mmol)、3，6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(370mg，1.20mmol)、碳酸铯(585mg，1.79mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·DCM(24mg，0.03mmol)在DME(4.0mL)、IMS(1.3mL)和水(0.68mL)中混悬且反应混合物用氩气清洗。使用微波辐射将反应混合物在密封管中在140℃加热20分钟。反应混合物用水洗涤，用DCM(2×15mL)萃取且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，用5％甲醇/DCM洗脱)，得到4-[2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为棕色泡沫(224mg，72％)。LCMS：RT＝5.08分钟，[M+H]+＝521。
步骤2：向4-[2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(224mg，0.43mmol)在IMS(3mL)中的溶液中加入催化量的钯/炭(10重量％)且将反应混合物在氢气气氛下在50℃搅拌16小时。过滤反应混合物且固体用IMS(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩且对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，用2％MeOH/DCM洗脱)，得到4-[2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物(162mg，72％)。LCMS：RT＝5.05分钟，[M+H]+＝523。
步骤3：向4-[2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(158mg，0.30mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL，20.2mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩且将残留物与乙醚共沸。所得到的油状物用乙醚研磨，得到2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐，其为固体，所述固体通过过滤来收集(103mg，64％)。LCMS：RT＝3.03分钟，[M+H]+＝423。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.56(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.33Hz)，7.90(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.38，1.78Hz)，6.85(1H，d，J＝1.73Hz)，5.81-5.80(1H，m)，4.46(4H，d，J＝2.51Hz)，4.33(2H，s)，3.34(2H，d，J＝12.58Hz)，3.27(3H，s)，2.98-2.95(2H，m)，2.82(1H，t，J＝11.91Hz)，1.93(2H，d，J＝13.66Hz)，1.75(2H，t，J＝12.95Hz)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。
步骤4：2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(99mg，0.18mmol)在THF(1.8mL)中的混悬液先后用2-溴乙酰胺(109mg，0.2mmol)和碳酸钾(56mg，0.41mmol)处理且将反应混合物在室温搅拌，然后用DCM和水稀释。水层用DCM萃取两次且合并的有机萃取物先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。将所得到的残留物在甲醇中溶解，将溶液冷却至0℃且用水处理，得到析出物，将其滤出且用冷的甲醇/水洗涤，得到白色固体。将固体先后与甲醇和乙醚共沸，得到308，其为白色固体(38mg，43％)。LCMS：RT＝2.66分钟，[M+H]+＝480。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.39(1H，d，J＝8.32Hz)，8.16(1H，s)，7.09-7.08(1H，m)，6.97(1H，s)，5.76-5.74(1H，m)，4.58(4H，d，J＝14.42Hz)，4.51(2H，s)，3.96(2H，s)，3.60(2H，d，J＝11.71Hz)，3.37(3H，s)，3.20(2H，m)，2.86(1H，m)，2.03(4H，m)，1.53(6H，d，J＝6.57Hz)。
实施例309：2-(1-异丙基-3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
309
步骤1：将9-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(2.00g，5.1mmol)、2-甲氧基-乙脒盐酸盐(0.76g，6.1mmol)和TEA(5.00mL，35.9mmol)在DMF(38mL)中的混合物抽空且用氮气回填(×3)。反应混合物用Xantphos(0.15g，0.26mmol)和二乙酸钯(II)(57mg，0.26mmol)处理，然后反应混合物用一氧化碳气体清洗且将反应混合物在60℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用氮气清洗，然后用异丙基-肼盐酸盐(1.70g，15.0mmol)和乙酸(19mL)处理。在60℃搅拌1.5小时后，反应混合物用EtOAc(350mL)稀释。溶液先后用1N NaOH(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-3％甲醇/DCM)，然后用乙醚研磨，得到9-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁，其为浅粉色固体(0.85g，2.0mmol，40％)。LCMS：RT＝4.95分钟，[M+H]+＝418/420。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.44(1H，d，J＝2.57Hz)，7.94(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.74，2.58Hz)，6.99(1H，d，J＝8.74Hz)，5.72-5.63(1H，m)，4.49(4H，d，J＝3.06Hz)，4.33(2H，s)，3.27(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。
步骤2：向9-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(0.85g，2.0mmol)在IMS(20mL)中的混悬液中加入DCM(6mL)。混合物用氮气脱气，然后用钯/炭(10％钯，50％水，350mg)处理。将容器抽空且用氢气回填且在室温搅拌18小时，然后再加入催化剂且将反应混合物搅拌72小时。过滤反应混合物，然后真空浓缩，得到309，其为浅黄色固体(0.73g，定量收率)。LCMS：RT＝4.55分钟，[M+H]+＝340。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.37(2H，dd，J＝9.88，1.75Hz)，7.30(1H，ddd，J＝7.93，7.18，1.70Hz)，7.12-7.12(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.19，1.22Hz)，5.83-5.74(1H，m)，4.48-4.47(4H，m)，4.36(2H，s)，3.28(3H，s)，1.45(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例313：9-溴-2-(3-环丙基-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
313
按照实施例420使8-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁与环丙烷甲脒盐酸盐和异丙基肼盐酸盐反应。粗产物通过反相HPLC来纯化，得到313(得到75mg)。LCMS：414.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(m，H)，7.90(s，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，5.75(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.51(m.4H)，2.02-1.91(m，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz，6H)，0.93-0.85(m，2H)，0.84-0.77(m，12H)。
实施例314：9-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂314
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(189mg，0.37mmol)在DCE(3mL)中的搅拌混悬液中加入乙酸(3滴，催化量)、乙醛(0.023mL，0.41mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.44mmol)。在室温搅拌2小时后，加入DCM且混合物先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至20％甲醇/DCM)，然后用甲醇/水冷冻干燥且在石油醚中研磨，得到314，其为棕色固体(18mg，12％)。LCMS：RT＝2.73分钟，[M+H]+＝407。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝8.29Hz)，7.90(2H，d，J＝2.38Hz)，7.06(1H，d，J＝8.41Hz)，6.90(1H，s)，5.90-5.89(1H，m)，4.49(4H，d，J＝7.47Hz)，2.97(2H，d，J＝10.98Hz)，2.34(2H，q，J＝7.20Hz)，1.95(2H，t，J＝11.47Hz)，1.76(2H，d，J＝12.54Hz)，1.72-1.54(3H，m)，1.48(6H，d，J＝6.59Hz)，1.02(3H，t，J＝7.20Hz)。
实施例315：(5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇315
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁309(280mg，0.67mmol)在48％HBr水溶液(4.19mL)中的溶液在100℃加热4小时，然后冷却至室温。溶液通过加入1M碳酸钠水溶液来中和，然后用DCM萃取，有机层用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇，其为乳色固体(162mg，60％)。LCMS：RT＝4.74分钟，[M+H]+＝404。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，J＝8.65Hz)，7.91(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.65，2.06Hz)，7.27(1H，d，J＝2.03Hz)，5.82-5.75(1H，m)，5.18(1H，t，J＝6.03Hz)，4.51(4H，s)，4.40(2H，d，J＝5.99Hz)，1.44(6H，d，J＝6.60Hz)。
对[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(67mg，0.17mmol)在IMS中的溶液进行脱气，然后用Pd/C(10重量％，120mg)处理，然后在室温在氢气气氛下搅拌18小时。反应混合物用硅藻土过滤，用DCM洗涤，将滤液真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至7％甲醇/DCM)，得到315，其为白色固体(13mg，24％)。LCMS：RT＝3.79分钟，[M+H]+＝326。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.42(1H，dd，J＝8.03，1.74Hz)，7.91(1H，s)，7.33(1H，ddd，J＝8.16，7.12，1.77Hz)，7.16-7.16(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.18，1.21Hz)，5.86(1H，t，J＝6.61Hz)，5.21(1H，t，J＝6.03Hz)，4.52(4H，q，J＝5.81Hz)，4.42(2H，d，J＝6.00Hz)，1.48(6H，d，J＝6.61Hz)。
实施例316：3-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)丙酰胺316
将0.194g(0.500mmol)194、0.180mL(2.00mmol)丙烯酸甲酯、22.4mg(0.0999mmol)二乙酸钯、122mg(0.400mmol)三邻甲苯基膦和0.278mL(2.00mmol)TEA在4.0mL DMF中的混合物在100℃加热6小时。将混合物真空浓缩且在EtOAc和水之间分配。有机萃取物用稀HCl水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。残留物用4g硅胶柱(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)纯化，得到(E)-3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙烯酸甲酯。收率为0.11g。m/z 380.2，计算值为379.16。
0.11g(0.28mmol)(E)-3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙烯酸甲酯在THF/乙醇混合物(5mL)中的溶液用100mg 10％Pd/C氢化4小时。混合物用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酸甲酯。收率为96mg。m/z 382.2，计算值为381.18。其用氢氧化锂处理，得到3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酸。m/z 368.2，计算值为367.16。
按照实施例300中的方法将3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酸转化为316。m/z 367.1，计算值为366.18。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝8.2，1H)，7.85(s，1H)，7.28(s，1H)，7.00(d，J＝8.3，1H)，6.89(s，1H)，6.75(s，1H)，5.81(dt，J＝13.1，6.4，1H)，4.48(s，4H)，2.80(t，J＝7.5，2H)，2.36(dd，J＝16.8，9.2，2H)，2.25(s，3H)，1.45(d，J＝6.5，6H)。
实施例317：9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
(264)317
将9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺(0.520g，1.96mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1.305mL，9.824mmol)在甲苯(28.2mL，265mmol)中的混合物加热回流1小时。LCMS显示无原料且主峰为m/z 320.1。冷却后，将中间体浓缩。将中间体和异丙基肼盐酸盐(0.4345g，3.929mmol)在乙酸(18mL，320mmol)中的混合物在85℃加热3小时。将混合物冷却且滤出不溶性杂质。将母液真空浓缩。残留物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到317。MS(ESI+)＝331.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.29(s，1H)，7.97(d，J＝24.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.31-7.19(m，1H)，5.85(dq，J＝13.0，6.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝5.2，2.5Hz，2H)，4.63-4.54(m，2H)，1.48(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例318：1-(5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基甲胺318
[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇315(166mg，0.51mmol)在DCM(5mL)中的混悬液用戴斯-马丁高碘剂(DMP，238mg，0.56mmol)处理且将所得到的溶液在室温在氮气气氛下搅拌2小时。反应混合物通过加入硫代硫酸钠(620mg在1mL水中)来淬灭，然后再加入水且用DCM萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到5-(4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛，其为乳色固体(170mg，定量)。LCMS：RT＝4.30分钟，[M+H]+324。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.91(1H，s)，8.43(1H，dd，J＝8.06，1.78Hz)，8.11(1H，s)，7.34-7.34(1H，m)，7.17-7.17(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝8.17，1.23Hz)，6.03(1H，m)，4.57-4.48(4H，m)，1.55(6H，d，J＝6.60Hz)。
将5-(4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(85mg，0.26mmol)、乙酸(催化量，2滴)、分子筛和二甲胺盐酸盐(24mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(66mg，0.31mmol)。在室温再搅拌18小时后，反应混合物用DCM稀释，有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行RP HPLC(C18柱，梯度为5至98％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到318，其为白色固体(13mg，14％)。LCMS：RT＝3.18分钟，[M+H]+353。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.45(1H，dd，J＝8.02，1.76Hz)，7.97(1H，s)，7.39-7.32(1H，m)，7.19-7.19(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.15，1.25Hz)，5.89(1H，m)，4.54(4H，d，J＝2.46Hz)，3.47(2H，s)，2.24(6H，s)，1.51(6H，d，J＝6.59Hz)。
实施例319：外消旋-顺式-2-(3-羟基-4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺319
步骤1：将来自实施例328的外消旋-反式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(含有约24％4-羟基哌啶异构体，0.32g，0.65mmol)在DCM(15mL)中溶解且在冰浴中冷却。滴加戴斯-马丁高碘剂(0.3M在DCM中，4.33mL，1.3mmol)，将混合物在0-10℃搅拌7小时，然后冷冻16小时。加入硫酸氢钠水溶液和碳酸氢钠水溶液(各10mL)且将混合物在室温搅拌15分钟。分离各相且水相用DCM萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-5％甲醇/DCM)，然后用乙醚研磨，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(86mg)。从研磨液中回收额外的产物(59mg)。总收率为145mg(45％)。LCMS：RT＝3.53，[M+H]+＝493，[M+H+MeOH]+＝525。
步骤2：将4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(145mg，0.29mmol)在无水THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃且滴加三仲丁基硼氢化锂在THF中的溶液(L-Selectride
，1M，0.30mL，0.30mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加碳酸氢钠水溶液。温热至室温后，混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-5％甲醇/DCM)，得到外消旋-顺式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(92mg，64％)。LCMS：RT＝3.39，[M+H]+＝495。
步骤3：向外消旋-顺式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(92mg，0.186mmol)在DCM(0.5mL)和甲醇(0.3mL)中的溶液中缓慢加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4M，0.8mL)。将混合物在室温搅拌2小时20分钟，然后真空浓缩。所得到的残留物用乙醚研磨两次且真空干燥，得到外消旋-顺式-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(86mg，108％)。LCMS：RT＝1.93，[M+H]+＝395。
步骤4：使顺式-外消旋-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(86mg，0.19mmol)与N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(26mg，0.21mmol)反应，得到319(51mg，57％)。LCMS：RT＝2.58分钟，[M+H]+＝480。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝8.29Hz)，7.90-7.90(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.37，1.72Hz)，6.98(1H，d，J＝1.65Hz)，5.89-5.88(1H，m)，4.56-4.41(4H，m)，4.08(1H，br)，3.79(1H，br)，3.17(2H，m)，3.06(3H，s)，2.88(2H，m)，2.82(3H，s)，2.62(1H，m)，2.39(1H，m)，2.22(2H，m)，1.53(1H，m)，1.48(6H，d，J＝6.61Hz)。
实施例320：外消旋-反式-2-(3-羟基-4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺320
使反式-外消旋-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(0.15g，0.35mmol)与N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(46mg，0.38mmol)反应，得到320(135mg，80％)。LCMS：RT＝2.50分钟，[M+H]+＝480。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.40(1H，d，J＝8.26Hz)，7.86(1H，s)，7.43(1H，s)，7.08-7.03(1H，m)，6.82(1H，d，J＝1.72Hz)，6.02(1H，m)，4.38(4H，m)，4.10(1H，宽多重峰)，3.38(2H，m)，3.31(2H，m)，3.09(3H，s)，3.00(1H，m)，2.98(3H，s)，2.47(2H，m)，1.86(2H，m)，1.60(6H，dd，J＝6.59，2.76Hz)。
实施例321：2-((1R，3R，5S)-3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙酰胺321
步骤1：向容器中加入52(1.00g，2.67mmol)、二(新戊基乙二醇)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)(905mg，4.01mmol)、乙酸钾(918mg，9.35mmol)和二噁烷(12mL)，然后将容器密封且用氮气脱气10分钟。向反应混合物中加入PdCl2dppf·DCM(109mg，0.13mmol，5mol％)且反应混合物用氮气清洗，然后在90℃搅拌65小时。将反应混合物冷却至室温，然后用DCM(200mL)稀释且用活性炭处理。过滤混合物且滤液用水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，得到8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(1.00g，2.46mmol，92％)。LCMS：RT＝3.79分钟，[M-HCC(CH3)2CH+H]+＝340。
步骤2：在-78℃向3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg，2.22mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS在THF中的溶液(2.44mL，2.44mmol)。将所得到的混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(872mg，2.44mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)且真空浓缩，然后进行快速色谱(SiO2，梯度为0-40％EtOAc/环己烷)。所得到的残留物通过快速色谱来进一步纯化(SiO2，梯度为0-100％DCM/环己烷)，得到3-三氟甲磺酰基氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(402mg，0.56mmol，25％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：6.11(1H，s)，4.48(2H，m)，3.02(1H，m)，2.26(1H，m)，2.13(1H，m)，2.09(1H，m)，2.04(1H，m)，2.03(1H，s)，1.48(9H，s)。
步骤3：向容器中加入8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(237mg，0.56mmol)、PdCl2dppf·DCM(46mg，0.06mmol，10mol％)和碳酸铯(456mg，1.40mmol)，然后抽空且用氮气回填。向所得到的混合物中加入3-三氟甲磺酰基氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(402mg，0.56mmol)在DME(2mL)中的溶液，然后加入水(0.2mL)。将反应混合物抽空且用氮气回填，然后在110℃搅拌1.5小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-100％EtOAc/环己烷)，得到3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(177mg，0.35mmol，63％)。LCMS：RT＝4.84分钟，[M+H]+＝503。
步骤4：向3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(176mg，0.35mmol)在乙酸(7mL)中的脱气溶液中加入氢氧化钯/炭(20％钯，50％水，62mg)。将容器抽空且用氢气回填(×3)，然后将反应混合物在室温搅拌100小时。反应混合物用硅藻土填料过滤，用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩，得到内/外-3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯混合物，其为黑色胶状物(177mg，0.35mmol，定量收率)。LCMS：RT＝4.83分钟，[M+H]+505。
步骤5：向3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(177mg，0.35mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液和甲醇(5mL)。将所得到的混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在甲醇中吸收且加载到SCX-2柱上(先后用甲醇和2M NH3/甲醇洗脱)。将碱性馏分真空浓缩，得到内/外-8-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁混合物，其为棕色玻璃状物(91mg，0.22mmol，64％)。LCMS：RT＝2.77分钟和2.91分钟，[M+H]+＝405。
步骤6：内/外-8-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(91mg，0.22mmol)在DCM(1mL)中的溶液先后用TEA(38μL，0.27mmol)和溴乙酰胺(37mg，0.27mmol)处理且将反应混合物在室温搅拌22小时，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至7％(2M NH3/甲醇)/DCM)且内/外异构体通过RPHPLC(C6-苯基柱，梯度为历时20分钟5至25％乙腈/水+0.1％HCO2H)来分离，得到标题化合物，其为白色固体(第一洗脱异构体和第二洗脱异构体分别为3mg和13mg)。第一洗脱异构体为321。LCMS：RT＝2.64分钟，[M+H]+＝462。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.45(1H，d，J＝8.40Hz)，8.10(1H，br)，7.97(1H，br)，7.89(1H，s)，7.67(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8.52Hz)，7.02(1H，s)，5.99(1H，m)，5.81(1H，br)，4.49-4.47(4H，m)，3.49(2H，s)，3.19(3H，m)，2.66-2.56(2H，m)，2.04-1.96(4H，m)，1.66(2H，m)，1.59(6H，d，J＝6.63Hz)。
实施例322：2-((1R，3S，5S)-3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙酰胺322
按照实施例321中的方法，第二洗脱异构体为322。LCMS：RT＝2.70分钟，[M+H]+＝462。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.45(1H，d，J＝8.31Hz)，8.02(1H，br)，7.88(1H，d，J＝0.67Hz)，7.74(1H，br)，7.66(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.35，1.82Hz)，6.93(1H，d，J＝1.77Hz)，5.99-5.98(1H，m)，5.75(1H，br)，4.47-4.46(4H，m)，3.42(2H，m)，3.16(2H，s)，2.92-2.90(1H，m)，2.10-2.08(2H，m)，2.00(2H，t，J＝12.82Hz)，1.82-1.81(4H，m)，1.59(6H，d，J＝6.63Hz)。
实施例323：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
323
将9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
(66.0mg，0.200mmol)、1-甲基-哌嗪(88.5μL，0.798mmol)和TEA(167μL，1.20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3.00mL，32.3mmol)中的溶液在微波中在160℃加热20分钟。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过rHPLC来纯化，得到323。MS(ESI+)＝395.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，5.88(dt，J＝13.2，6.7Hz，1H)，4.49(m，4H)，3.61-3.48(m，4H)，2.42-2.34(m，4H)，2.21(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例324：4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-2-酮324
按照实施例323中的方法使9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂与哌嗪-2-酮反应，得到324。MS(ESI+)＝395.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.88(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.60-4.40(m，4H)，4.06(s，J＝8.0Hz，2H)，3.84-3.68(m，2H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例325：4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-2-酮325
将9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
264(55.0mg，0.166mmol)、哌嗪-2-酮(0.110g，1.10mmol)和TEA(0.275mL，1.97mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3.00mL，31.1mmol)中的溶液在150℃加热2天。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到325，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝395.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.88(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.63-4.30(m，4H)，4.06(d，J＝8.0Hz，2H)，3.81-3.63(m，2H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例327：4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮327
按照用于203的方法通过用2-氟吡啶-4-基硼酸代替2-氟吡啶-3-基硼酸来制备，得到10-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
(0.242g，24％)，MS(ESI(+))：m/z404.9(M+H)，其用10％HCl水溶液处理，得到327(0.141g，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.53(s，1H)，8.72(d，J＝2.2，1H)，7.93(s，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.3，1H)，7.49(d，J＝6.9，1H)，7.15(d，J＝8.6，1H)，6.55(s，1H)，6.48(d，J＝6.2，1H)，5.70(dt，J＝13.2，6.7，1H)，4.56(s，4H)，2.26(s，3H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 403.1(M+H)。
实施例328：(3R，4S)-4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-3-醇328
步骤1：将4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，1.22mmol)在无水二甘醇二甲基醚(14mL)中部分溶解且滴加甲硼烷/THF复合物溶液(1M在THF中，7.29mL，7.29mmol)。在室温短暂搅拌后，将混合物静置16小时。然后将混合物在冰中冷却且先后滴加水(1.1mL)、2M氢氧化钠(3.6mL)和35％过氧化氢(0.94mL，8.98mmol)。将混合物在50℃加热8小时，然后冷却，用水(约30mL)稀释且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-10％甲醇/DCM)，得到外消旋-反式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.46g，74％)，其含有约20％4-羟基哌啶异构体。LCMS：RT＝4.48，[M+H]+＝509。
步骤2：将外消旋-反式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.215g，0.42mmol)在无水THF(10mL)中混悬且加入三苯基膦(0.22g，0.85mmol)和氯乙酸(82mg，0.85mmol)。滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.133mL，0.85mmol)且将混合物在室温搅拌24小时。将混合物浓缩且对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-10％甲醇/DCM)。将所得到的不纯物在无水DCM(5mL)中溶解且加入三苯基膦、氯乙酸和偶氮二羧酸二乙酯(量如上所述)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩，粗产物用乙醚研磨且将液体浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-5％甲醇/DCM)，得到不纯的外消旋-顺式-3-(2-氯-乙酰氧基)-4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.297g)，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS：RT＝4.61，[M+H]+＝585/587。
步骤3：将不纯的外消旋-顺式-3-(2-氯-乙酰氧基)-4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.297g)在二噁烷(5mL)中的溶液与氢氧化钠水溶液(1M，4.2mL)一起在室温搅拌16小时，然后在50℃加热约24小时。冷却的混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-5％甲醇/DCM)，得到外消旋-顺式-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17mg)。LCMS：RT＝4.50，[M+H]+509。
向顺式-外消旋-3-羟基-4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17mg，0.36mmol)在DCM(1mL)和甲醇(0.6mL)中的溶液中缓慢加入4M HCl在二噁烷(1.5mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在乙醚中研磨，得到外消旋-顺式-4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-3-醇，对其进行拆分，得到(3R，4S)对映异构体328，其为白色固体(10mg，67％)。MS RT＝2.47，[M+H]+＝409。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.92(1H，宽二重峰)，8.33(1H，d，J＝8.30Hz)，7.97(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.36Hz)，6.96(1H，d，J＝1.66Hz)，5.79(1H，t，J＝6.59Hz)，4.50(4H，d，J＝7.99Hz)，4.06(1H，s)，3.27(2H，m)，3.17(2H，m)，2.97(2H，d，J＝14.58Hz)，2.32-2.27(1H，m)，2.29(3H，s)，1.74(1H，d，J＝13.43Hz)，1.46(6H，d，J＝6.59Hz)。
实施例329：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺329
对2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(310mg，0.72mmol)在DCM(6mL)和TEA(0.3mL，2.16mmol)中的混悬液进行超声波处理且搅拌，然后加入N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(98mg，0.8mmol)和TBAI(28mg，0.072mmol)且将反应混合物在室温搅拌72小时，然后真空浓缩。将所得到的残留物在水和DCM之间分配且水相用DCM萃取五次，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％甲醇/DCM)，然后在乙醚中研磨，得到329，其为白色固体(129mg，38％)。LCMS：RT＝2.71分钟，[M+H]+＝478。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.44(1H，d，J＝8.30Hz)，7.61(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.43Hz)，6.91(1H，s)，5.91(1H，t，J＝6.63Hz)，4.45(4H，d，J＝14.92Hz)，3.39(2H，m)，3.11(2H，m)，3.10(3H，s)，2.99(1H，m)，2.98(3H，s)，2.54(2H，m)，2.41(3H，s)，1.90(4H，s)，1.57(6H，d，J＝6.65Hz)。
实施例330：2-(3-羟基-4-(2-(1-异-丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-N，2-二甲基丙酰胺330
将反式-外消旋-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(199mg，0.46mmol)、2-溴-2-甲基-N-甲基丙酰胺(83mg，0.46mmol)、NaOH(2mL，50％水溶液)、TBAB(16mg，0.05mmol)和DCM(2.5mL)的混合物在室温剧烈搅拌7.5小时。分离各相且水层用10％甲醇/DCM萃取三次，合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％甲醇/DCM)，得到330(84mg，37％)。LCMS：RT＝2.54分钟，[M+H]+＝494。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.44(1H，d，J＝8.23Hz)，7.87(1H，s)，7.48(1H，s)，7.17(1H，br)，7.08(1H，m)，6.86(1H，s)，6.03-6.01(1H，m)，4.77-4.07(4H，m)，3.82(1H，br)，3.17(1H，m)，2.86(3H，d，J＝4.98Hz)，2.85(2H，m)，2.46(1H，m)，2.27(1H，m)，2.18(1H，m)，1.90(1H，m)，1.70(1H，m)，1.61(6H，m)，1.27(6H，d，J＝10.69Hz)。
实施例331：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺331
将9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
264(80.0mg，0.242mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.275g，1.60mmol)和TEA(0.400mL，2.87mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4.36mL，45.2mmol)中的溶液在150℃加热2天。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。向粗乙酯中间体在THF(3.00mL，37.0mmol)和水(3.00mL，166mmol)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.0406g，0.967mmol)。将反应混合物在室温搅拌。反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc洗涤。将水层浓缩，得到2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酸，其用于下一步反应。MS(ESI+)＝439.2。
将2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酸(0.050g，0.00011mol)在DMF(1.79mL，0.0231mol)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.119mL，0.000686mol)、二甲胺盐酸盐(0.0373g，0.000457mol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.0521g，0.000137mol)处理。在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥且浓缩，得到331，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝466.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(s，1H)，6.34(s，1H)，6.01-5.79(m，1H)，4.50(d，J＝10.0Hz，4H)，3.53(s，4H)，3.18(s，2H)，3.03(s，3H)，2.82(s，3H)，1.47(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例332：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酰胺332
将来自实施例331的2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酸(0.050g，0.11mmol)在DMF(1.79mL，0.0231mol)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.119mL，0.686mmol)、氯化铵(0.0244g，0.457mmol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.0521g，0.137mmol)处理。在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥且浓缩，得到332，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝466.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.20(s，2H)，6.35(s，1H)，5.93(dt，J＝13.7，7.0Hz，1H)，4.50(d，J＝10.4Hz，4H)，3.57(s，5H)，2.91(s，2H)，1.47(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例333：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9(8H)-酮333将9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂-2-甲酰胺(55.0mg，0.166mmol)在硫酸(0.70mL，13mmol)和水(0.70mL，39mmol)中的溶液在125℃加热2小时。反应混合物用水稀释，用1M NaOH中和，然后用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，进行rHPLC纯化后，得到333。MS(ESI+)＝313.0。
实施例334：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺334
将9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
(150.0mg，0.4535mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.275g，1.60mmol)和TEA(0.400mL，2.87mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4.36mL，45.2mmol)中的溶液在150℃加热2天。反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到中间体乙酯，将其在THF(8.00mL，98.6mmol)和水(8.00mL，444mmol)中溶解。加入氢氧化锂水合物(0.07612g，1.814mmol)。将反应混合物在室温搅拌，然后用水淬灭且用EtOAc洗涤。将水层浓缩，得到2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酸。MS(ESI+)＝439.4。
将2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酸(0.050g，0.00011mol)在DMF(1.79mL，0.0231mol)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.119mL，0.000686mol)、2.00M甲胺在THF(0.228mL)中的溶液和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.0521g，0.000137mol)处理。在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥且浓缩，得到334，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝452.2。
实施例335：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺335
将来自实施例334的2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酸(0.050g，0.00011mol)在DMF(1.79mL，0.0231mol)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.119mL，0.000686mol)、二甲胺盐酸盐(0.0373g，0.000457mol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.0521g，0.000137mol)处理。在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥且浓缩，得到335，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝466.3。
实施例337：1-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基)脲337
将根据实施例40制备的40(0.6g，2.0mmol)、1-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.477mmol，2.02mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.059g，0.084mmol)在35mL微波容器中混合。然后加入碳酸钾(1.0M在水中，5mL)和乙腈(5mL)。然后反应容器在140℃用微波辐射20分钟。混合物用EtOAc进一步稀释且产物通过酸碱萃取来分离，得到0.3g(50％收率)2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸。
将2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-羧酸(0.3g，0.9mmol)在THF(3mL)中溶解且加入氯化铵(0.19g，3.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.8mmol)，然后加入HATU(0.37g，0.98mmol)且将所得到的混合物在环境温度搅拌2小时。LCMS分析表明反应完成。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤一次且用Na2SO4干燥。过滤液体且浓缩至干。粗残留物无需进一步纯化即用于下一步反应。得到0.3g(定量)2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲酰胺346。MS(ESI+)m/z338.1(M+H)+，计算值为338.4。
将四氢铝酸锂(0.047g，1.3mmol)在THF(8mL)中混悬且冷却至0℃。加入346(0.3g，0.9mmol)在THF(2mL)中的溶液且将反应混合物在冷的温度搅拌10分钟。使烧瓶逐渐达到室温且搅拌16小时。反应混合物通过倒入乙醚和饱和罗谢尔盐水溶液的混合物(1∶1)中来淬灭。将含有显著乳液的混合物非常剧烈地搅拌直到各相分离(约2小时)。分配各相且水层用EtOAc萃取数次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到(0.15g，0.46mmol)(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)甲胺347(MS(ESI+)m/z 323.1(M+H+)，计算值为323.4)，将其在冰醋酸(0.8mL)和水(5mL)中溶解。滴加氰酸钾(0.114g，1.41mmol)在水中的溶液。加入DMF(3mL)以有助于溶解。将所得到的反应混合物在室温搅拌12小时。然后将反应混合物在50℃加热3小时。将混合物冷却至室温且过滤，得到0.02g(10％收率)337。MS(ESI+)m/z 367.1(M+H)+，计算值为367.4。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(s，5H)，8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝3.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.63(s，1H)，6.38(s，1H)，5.62(s，2H)，5.42(s，7H)，4.47(s，3H)，4.17(d，J＝5.8Hz，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例338：(2S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺338
按照实施例339中的方法使93与L-脯氨酰胺反应且对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至8％甲醇/DCM)，然后用甲醇重结晶，得到338，其为白色固体(115mg，44％)。LCMS：RT＝2.48分钟，[M+H]+409。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.06(1H，s)，7.88(1H，s)，7.83(1H，s)，7.33(1H，br)，6.92(1H，br)，5.97-5.96(1H，m)，5.94(1H，s)，4.53-4.45(4H，m)，4.30(1H，d，J＝8.51Hz)，3.59(1H，s)，3.37(1H，d，J＝9.93Hz)，2.18(1H，m)，1.95(3H，m)，1.47(6H，dd，J＝6.59，3.43Hz)。
实施例339：1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-4-甲酰胺339
93用氢化钠(1.2当量)处理且将反应混合物在室温或40℃搅拌15分钟至1.25小时，然后加入苯二(三氟甲烷)磺酰胺[benzenebis(trifluormethane)sulfonamide](1.2当量)。在室温继续搅拌直到观察到吡啶酮完全消耗(TLC或LCMS)，然后加入哌啶-4-甲酰胺(1至2.5当量)且将反应混合物在70至100℃加热直到观察到反应不再进行。粗产物通过真空除去溶剂来分离，通过加入水而从反应混合物中析出，加入水且用EtOAc或DCM萃取或通过使用Isolute SCX-2柱来纯化且粗产物用甲醇重结晶，得到339，其为白色固体(161mg，60％)。LCMS：RT＝2.41分钟，[M+H]+423。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.10(1H，s)，7.88(1H，d，J＝0.65Hz)，7.83(1H，s)，7.27(1H，s)，6.76(1H，s)，6.34(1H，s)，5.93-5.92(1H，m)，4.51-4.49(4H，m)，4.31(2H，d，J＝13.19Hz)，2.94-2.81(2H，m)，2.38-2.35(1H，m)，1.73(2H，m)，1.53(2H，dd，J＝12.25，3.87Hz)，1.47(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例340：1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-4-醇340
按照实施例339中的方法使93与4-羟基哌啶反应，粗产物用甲醇重结晶，得到340，其为白色固体(106mg，42％)。LCMS：RT＝2.48分钟，[M+H]+＝396。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.09(1H，s)，7.88(1H，d，J＝0.64Hz)，7.83(1H，s)，6.33(1H，s)，5.97-5.88(1H，m)，4.69(1H，d，J＝4.26Hz)，4.49-4.48(4H，m)，4.03-3.99(2H，m)，3.75-3.67(1H，m)，3.14-3.13(2H，m)，1.80-1.71(2H，m)，1.47(6H，d，J＝6.60Hz)，1.34-1.33(2H，m)
实施例341：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-吗啉代-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
341
按照实施例339中的方法使93与吗啉反应，粗产物用甲醇重结晶，得到341，其为白色固体(107mg，44％)。LCMS：RT＝3.12分钟，[M+H]+382。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.14(1H，s)，7.90(1H，d，J＝0.63Hz)，7.86(1H，s)，6.36(1H，s)，5.93-5.92(1H，m)，4.57-4.48(4H，m)，3.70(4H，t，J＝4.74Hz)，3.50(4H，t，J＝4.74Hz)，1.49(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例342：N-异丙基-2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌嗪-1-基)乙酰胺342
342按照实施例331中的方法来制备。MS(ESI+)＝480.2。
实施例343：1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺343
将9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂-2-甲酰胺(45.0mg，0.136mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸(30.0mg，0.297mmol)和TEA(0.300mL，2.15mmol)在异丙醇(1.00mL，13.1mmol)中的溶液在150℃加热2天。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc洗涤。将水层酸化，然后用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到羧酸中间体1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂-9-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(MS：(ESI+)396.1)，将其(0.060g，0.00015mol)在DMF(2.37mL，0.0306mol)中溶解且先后用N，N-二异丙基乙胺(0.158mL，0.000910mol)、氯化铵(0.0325g，0.000607mol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.0692g，0.000182mol)处理。在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥且浓缩，得到343，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)＝395.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50(s，1H)，7.04(s，1H)，6.28(d，J＝8.5Hz，1H)，5.96-5.76(m，1H)，4.48(d，J＝10.2Hz，4H)，4.09(t，J＝8.3Hz，2H)，3.98(t，J＝6.9Hz，2H)，3.44(dd，J＝14.5，7.4Hz，1H)，1.46(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例345：2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酰胺345
将187mg(0.500mmol)194、320.6mg(2.000mmol)(1-三甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基丙-1-烯、19.4mg(0.025mmol)溴(三叔丁基膦)钯二聚物和154.5mg(0.500mmol)三丁基氟化锡在4.0mL 1，4-二噁烷中的脱气混合物在105℃加热18小时。后处理后，饱和酯和不饱和酯的混合物通过柱色谱(用1-4％甲醇/DCM梯度洗脱)从脱溴产物中分离。将98mg上述混合物和100mg10％钯/炭在12mL乙醇中的溶液在1atm氢化3小时。过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到80mg纯2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酸甲酯。m/z 382.1，计算值为381.18。
使2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酸甲酯与氢氧化锂反应，得到2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙酸。m/z 368.2，计算值为367.16，将其转化为345。m/z 367.1，计算值为366.18。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3，1H)，7.90(s，2H)，7.41(s，1H)，7.10(d，J＝8.5，1H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，5.88(dt，J＝12.5，6.2，1H)，4.50(d，J＝4.7，4H)，3.57(q，J＝6.9，1H)，1.48(d，J＝6.5，6H)，1.31(d，J＝6.9，3H)。
实施例348：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
348
硼酸的产生：将2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(实施例57，0.495g，0.00114mol)和高碘酸钠(0.730g，0.00341mol)在THF(7.38mL)和水(1.84mL)的4∶1混合物中的溶液在室温搅拌30分钟。加入氯化氢水溶液(0.000796mol，1N，0.8mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水稀释且用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥且浓缩。粗品无需进一步纯化即使用。
向CEM微波瓶中加入粗硼酸(0.154g，0.437mmol)、二碘化镍(II)(0.0186g，0.0596mmol)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.00904g，0.0596mmol)和二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.477mmol，2M在THF中，0.24mL)在经脱气的异丙醇(0.91mL)和DMSO(1.5mL)中的溶液。混合物继续用氮气清洗。加入3-碘氧杂环丁烷(0.0731g，0.398mmol)在异丙醇(0.21mL)中的溶液且将小瓶立即盖好。将反应混合物在微波中加热至85℃且保持25分钟。LC/MS表明约50％转化为产物，还观察到酸去硼化(protodeboronation)。混合物用DCM稀释且用硅藻土过滤。加入水且混合物用DCM萃取三次。将粗品以固体形式加载到硅胶上且通过快速色谱(50％EtOAc/己烷)来纯化且通过反相HPLC来再次纯化，得到25.8mg 348，其为白色固体。MS(ESI+)366.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.93-5.73(m，1H)，4.94(t，J＝7.0Hz，2H)，4.63(t，J＝6.2Hz，2H)，4.55-4.46(m，4H)，4.33-4.18(m，1H)，2.25(s，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例352：N-羟基-2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酰胺352
按照实施例316中的方法使2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸336与羟胺反应，得到352。m/z 369.1，计算值为368.16。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.69(s，1H)，8.88(s，1H)，8.32(d，J＝8.2，1H)，7.92(d，J＝2.9，2H)，7.04(d，J＝8.2，1H)，6.97(s，1H)，5.95-5.81(m，1H)，4.50(d，J＝5.7，4H)，3.29(s，2H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。
实施例354：1-((2-(1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基)脲354
使C-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-甲胺在乙酸和水中的溶液与氰酸钾在水中的溶液反应，得到354。MS(ESI+)452.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)，7.68(td，J＝8.7，6.2Hz，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.32-7.25(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.44(t，J＝6.1Hz，1H)，5.57(br，2H)，4.49-4.38(m，4H)，4.12(d，J＝6.1Hz，2H)，2.35(s，3H)。
实施例355：(2-(1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲胺355
向51(5.00g，0.0162mol)在甲苯(85mL)中的溶液中加入二甲基乙酰胺缩二甲醇(7.23mL，0.0487mol)。将反应混合物在95℃搅拌4小时。将甲苯真空除去且粗46无需进一步纯化即使用。MS(ESI+)377.1/379.1。
将46(0.0162mol)在乙酸(50mL)中溶解。加入2，4-二氟苯基肼盐酸盐(3.52g，0.0195mol)且将反应混合物在95℃搅拌过夜。将乙酸真空除去。将粗品以固体形式加载到硅胶上且通过快速色谱(4-10％甲醇/DCM)来纯化，得到3.662g8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁，其为橙色固体。MS(ESI+)458.0/460.0。
在以60W进行微波辐射的情况下使8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁与氰化锌和Pd(PPh3)4在DMF中反应30分钟(Tmax＝175℃)，得到2-[2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-甲腈。MS(ESI+)405.1。
在0℃向2-[2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-甲腈在THF中的溶液中滴加四氢铝酸锂(1M在THF中)。将反应混合物搅拌2小时且用饱和Na2SO4淬灭直到不再放出氢气。加入MgSO4且全部物质用大量DCM稀释，用硅藻土过滤且真空浓缩。粗品通过快速色谱(1-15％MeOH/DCM(含有Et3N))来纯化，得到355。MS(ESI+)409.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)，7.68(td，J＝8.7，6.2Hz，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.32-7.25(m，1H)，6.95(s，1H)，6.91(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，4.48-4.38(m，4H)，3.66(s，2H)，2.35(s，3H)。
实施例356：9-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-甲酰胺356
步骤1：含有8-溴-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(500mg，1.28mmol)、二氯化钯(II)(6mg，0.03mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(15mg，0.03mmol)的密封烧瓶用CO冲洗。加入2-异丙基氨基乙醇(172mg，1.67mmol)和TEA(0.53mL，3.8mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液且将反应混合物在100℃加热3.5小时。反应混合物用水洗涤且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为2-3％甲醇/DCM)，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(123mg，23％)。LCMS：RT＝3.11分钟，[M+H]+＝394/396。
步骤2：将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(114mg，0.28mmol)、3，6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(129mg，0.62mmol)、碳酸钾(96mg，0.69mmol)和PdCl2dppf·DCM(20mg，0.02mmol)在DMF(1.5mL)中混悬且反应混合物用氩气清洗。将反应混合物在100℃加热3小时。反应混合物用水洗涤，用EtOAc(2×15mL)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-2％MeOH/DCM)，得到4-{2-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(115mg，80％)。LCMS：RT＝3.48分钟，[M+H]+＝497。
步骤3：8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺盐酸盐
向4-{2-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(112mg，0.23mmol)在IMS(3mL)中的溶液中加入盐酸(2mL，2M，4.0mmol)和钯/炭(20mg，10重量％)。将反应混合物在氢气气氛下在50℃搅拌4.5小时。过滤反应混合物且固体用IMS(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩且与乙腈共沸，得到8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺盐酸盐，其为稠厚油状物(110mg)。LCMS：RT＝0.32分钟，[M+H]+＝399。
向8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺盐酸盐(127mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物中加入碳酸钾(127mg，0.92mmol)、N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(36mg，0.3mmol)和KI(催化量)且在室温继续搅拌72小时，然后真空浓缩。所得到的残留物用EtOAc稀释且先后用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。使所得到的残留物通过Isolute SCX-2柱(先后用DCM/甲醇和2M NH3/甲醇洗脱)。合并碱性馏分且真空浓缩，对残留物进行RP HPLC(C18柱，梯度为5至95％CH3CN/水+0.1％HCO2H)，得到356，其为无色玻璃状物(22mg，20％)。LCMS：RT＝1.90分钟，[M+H]+＝484。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.42(2H，s)，8.20(1H，宽单峰)，8.34(1H，d，J＝8.32Hz)，7.81(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.40，1.77Hz)，6.90(1H，d，J＝1.69Hz)，4.63(2H，m)，4.45-4.44(4H，m)，3.38(3H，m)，3.32(2H，m)，3.16(2H，d，J＝11.21Hz)，3.11(3H，s)，2.99(3H，s)，2.56(1H，m)，2.48(2H，m)，1.87(4H，m)，1.42(6H，d，J＝6.46Hz)。
实施例357：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
357
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(250mg，0.51mmol)在DCE(5mL)中的混悬液中加入丙酮(0.06mL，0.77mmol)和
分子筛且在氩气气氛下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(216mg，1.02mmol)且在室温搅拌18小时。再加入丙酮(0.06mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(216mg)且再继续搅拌24小时。反应混合物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释且有机层先后用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的固体进行RP HPLC(梯度为20至70％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到357，其为黄色固体(17mg，8％)。LCMS：RT＝2.81分钟，[M+H]+＝421。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.37-8.26(1H，m)，7.90-7.89(2H，m)，7.05(1H，dd，J＝8.33，1.81Hz)，6.89(1H，d，J＝1.73Hz)，5.89-5.88(1H，m)，4.49-4.48(4H，m)，2.91(2H，d，J＝10.95Hz)，2.76-2.75(1H，m)，2.46(1H，s)，2.26(2H，t，J＝11.38Hz)，1.78(2H，d，J＝12.43Hz)，1.64(2H，td，J＝12.20，3.68Hz)，1.48(6H，d，J＝6.60Hz)，1.01(6H，d，J＝6.57Hz)。
实施例358：2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇358
将2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(100mg，0.255mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(45μL，0.31mmol)、碳酸铯(187mg，0.57mmol)和DMF(0.5mL)的混合物在70℃加热3小时，然后在室温搅拌18小时，然后再在70℃加热4小时，然后真空浓缩。对所得到的残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％甲醇/DCM)，得到2-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙酸乙酯(47mg，36％)。LCMS：RT＝2.24，[M+H]+＝507。
将2-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙酸乙酯(47mg，0.092mmol)在无水THF(3mL)中的溶液冷却至0℃且用氢化锂铝(1M在THF中的溶液，0.3mL，0.3mmol)处理，将混合物搅拌且温热至室温，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭。所得到的混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。对所得到的残留物进行RP HPLC(C18柱，梯度为0至60％甲醇/水+0.1％甲酸)，得到358，其为白色固体(20mg，47％)。LCMS：RT＝2.74分钟，[M+H]+＝465。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.33(1H，d，J＝8.28Hz)，8.26(1H，s)，7.87(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.35，1.77Hz)，6.90(1H，d，J＝1.71Hz)，5.82-5.81(1H，m)，4.49(4H，m)，3.38(2H，s)，3.21(2H，d，J＝11.33Hz)，2.58(1H，t，J＝11.87Hz)，2.47(2H，d，J＝11.47Hz)，2.26(3H，s)，1.85(2H，d，J＝12.54Hz)，1.72(2H，m)，1.46(6H，d，J＝6.60Hz)，1.07(6H，s)。
实施例359：2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇359
按照实施例358中的方法将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(103mg)转化为359，其为白色固体(6.6mg，2％总收率)。LCMS：RT＝2.73分钟，[M+H]+＝451。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.33(1H，d，J＝8.28Hz)，7.91(2H，d，J＝2.06Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.35，1.76Hz)，6.90(1H，d，J＝1.71Hz)，5.90(1H，t，J＝6.60Hz)，4.50(4H，dd，J＝11.70，5.85Hz)，3.34(2H，宽多重峰)，3-13(2H，d，J＝11.26Hz)，2.55(1H，m)，2.35(2H，t，J＝11.38Hz)，1.81(2H，d，J＝12.50Hz)，1.64(2H，d，J＝12.44Hz)，1.49(6H，d，J＝6.60Hz)，1.02(6H，s)。
实施例360：4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡唑烷-3，5-二酮360
对194(1410mg(3.77mmol)、丙二酸二乙酯(2.00mL，13.2mmol)、二乙酸钯(II)(42.3mg，0.188mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(148mg，0.377mmol)和磷酸钾(2.80g，13.2mmol)在6.0mL 1，4-二噁烷中的混合物进行脱气且在100℃加热24小时。将混合物真空浓缩且残留物用24g硅胶柱(用1％MeOH/EtOAc洗脱)纯化，得到2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙二酸二乙酯。收率为974mg。m/z 454.3，计算值为453.20。
将181mg(0.40mmol)2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)丙二酸二乙酯和0.314mL(10.0mmol)肼在4.0mL乙醇中的混合物在75℃加热18小时。将混合物浓缩，残留物用乙酸研磨。将析出物滤出，用乙酸和乙醚洗涤且用乙醚/乙醇混合物重结晶，得到360。收率为59mg(37.5％)。m/z 394.1，计算值为393.15。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.20(s，2H)，8.29(d，J＝8.6，1H)，7.89(d，J＝12.9，2H)，7.70(d，J＝8.5，1H)，7.63(s，1H)，5.93(dt，J＝13.1，6.7，1H)，4.48(d，J＝7.2，4H)，1.49(d，J＝6.6，6H)。
实施例361：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
361
2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(250mg，0.51mmol)在THF(5mL)中的混悬液用TEA处理且混合物用氩气冲洗。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.15mL，1.02mmol)且将混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物在DCM和水之间分配，有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。将所得到的残留物在1.25M HCl/甲醇中溶解，然后真空浓缩，得到固体，将其先后在IPA和乙醚中研磨。对所得到的固体进行RPHPLC(C18柱，梯度为10至98％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到361，其为白色固体(49mg，23％)。LCMS：RT＝4.59分钟，[M+H]+＝461。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.33(1H，d，J＝8.29Hz)，7.91-7.91(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.36，1.79Hz)，6.92(1H，m)，5.91-5.90(1H，m)，4.51(4H，q，J＝5.90Hz)，3.21(2H，q，J＝10.30Hz)，3.03(2H，d，J＝11.25Hz)，2.45(3H，m)，1.76(2H，m)，1.69-1.67(2H，m)，1.49(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例363：1-((2-(1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇363
向C-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-甲胺(0.150g，0.000367mol)和碳酸铯(0.0335g，0.000103mol)在甲醇(0.5mL)中的浆液中加入2，2-二甲基环氧乙烷(isobutyleneoxide)(0.0359mL，0.000404mol)。将烧瓶密封且加热至70℃且保持2小时。混合物用乙醚稀释且加入水。混合物用乙醚萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥且浓缩，得到11.2mg 363，其为白色固体(6.4％收率)。MS(ESI+)481.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)，7.68(td，J＝8.6，6.0Hz，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.29(td，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.90(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，4.47-4.38(m，4H)，4.20(s，1H)，3.67(s，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，2H)，1.08(s，6H)。
实施例364：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂364
向9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
264(35.0mg，0.106mmol)在甲醇(1.91mL，47.1mmol)中的溶液中加入TEA(0.0147mL，0.106mmol)和钯(0.0113g，0.0106mmol)。将反应混合物在室温在氢气气氛下搅拌过夜。反应混合物用硅藻土过滤。将溶质浓缩，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过ISCO柱来纯化，得到364。MS(ESI+)＝297.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.49(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.05(d，J＝5.7Hz，1H)，5.90(dt，J＝13.2，6.5Hz，1H)，4.59(dt，J＝26.2，13.1Hz，4H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例365：(2R)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺365
将9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
264(25.0mg，0.0756mmol)、R-脯氨酰胺(0.0570g，0.499mmol)和TEA(0.125mL，0.897mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.36mL，14.1mmol)中的溶液在150℃加热2天。反应混合物用硅藻土过滤，然后用EtOAc淋洗。滤液用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到365，其通过rHPLC来分析。MS(ESI+)409.2。
实施例366：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
366
366按照实施例365中的方法来制备。MS(ESI+)＝366.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，5.94(dd，J＝13.6，6.9Hz，1H)，4.61-4.32(m，4H)，3.40(d，J＝6.3Hz，4H)，1.95(t，J＝6.5Hz，4H)，1.48(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例367：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
-9-胺367
将1.936g(11.00mmol)2，6-二氯吡啶-3-甲醛、6.384g(44.00mmol)乙二醛水溶液和氨水(4.996g，88.00mmol)在60mL甲醇中的混合物搅拌3小时。将混合物真空浓缩且用200mL 0.5N HCl水溶液酸化至pH＜1。水溶液用EtOAc(3×30mL)萃取。弃去有机萃取物同时水相通过加入饱和NaHCO3来碱化。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到2，6-二氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶(粗品0.85g，收率36％)。m/z 214.0，计算值为212.99。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，8.31(d，J＝8.1，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.26(s，2H)。
将0.856g(4.00mmol)2，6-二氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶、704mg(8.00mmol)碳酸亚乙基酯和2930mg(9.00mmol)碳酸铯的混合物在25.0mL DMF中在90℃加热13小时。过滤混合物，将滤液高真空浓缩，残留物用10g硅胶柱(用80％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
收率为0.359g(41％)。m/z 222.0，计算值为221.04。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝8.2，1H)，7.18(s，1H)，7.15(d，J＝8.2，1H)，7.02(s，1H)，4.63-4.57(m，2H)，4.47-4.41(m，2H)。
将0.359g(1.62mmol)9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂和0.913g(4.06mmol)N-碘琥珀酰亚胺在20.0mL DMF中的混合物在80℃加热60小时。将混合物真空浓缩，将残留物在EtOAc(40mL)和0.1M Na2CO3水溶液之间分配。有机萃取物用5％Na2S2O5水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到9-氯-2，3-二碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
收率为0.644(84％)。m/z 473.9，计算值为472.83。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝8.2，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d，J＝8.2，1H)，7.03(s，1H)，4.60(dd，J＝9.9，5.8，2H)，4.47-4.42(m，2H)。
在-10℃将2.0M异丙基氯化镁在THF(0.782mL)中的溶液滴加到0.644g(1.36mmol)9-氯-2，3-二碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
在12mL THF中的溶液中。将混合物温热至15℃。然后混合物通过加入20mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩，得到9-氯-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂收率为448mg(98％)。m/z 348.2，计算值为346.93。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，J＝8.2，1H)，7.16(dd，J＝14.0，5.9，1H)，7.10(s，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.41(dd，J＝5.0，2.9，2H)。
按照本申请实施例(包括实施例20-22)中的方法将9-氯-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
转化为9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
110mg(0.33mmol)9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂氮杂
87mg(1.3mmol)甲基氯化铵和0.23mL(1.3mmol)N，N-二异丙基乙胺在3.0mL N-甲基吡咯烷酮中的混合物在170℃用微波辐射90分钟。将NMP高真空除去，残留物用1M Na2CO3碱化且在EtOAc和水之间分配。有机萃取物用5％枸橼酸水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残留物通过RP HPLC(乙腈梯度)来纯化，得到367。收率为12mg。m/z 326.3，计算值为325.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝8.6，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，6.96(s，1H)，6.34(d，J＝8.6，1H)，5.88(dt，J＝13.0，6.5，1H)，4.46(d，J＝9.2，4H)，2.78(d，J＝2.9，3H)，1.46(d，J＝6.6，6H)。
实施例368：(2S，4R)-4-羟基-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺368
按照实施例339中的方法使92与4-反式-羟基-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，得到368，其为白色固体(86mg，53％)。LCMS：RT＝2.19分钟，[M+H]+439。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.02(1H，s)，7.77(1H，s)，7.40(1H，br)，6.90(1H，br)，5.90(1H，s)，5.87-5.85(1H，m)，5.05(1H，d，J＝3.93Hz)，4.52-4.41(4H，m)，4.39(1H，m)，4.31(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝10.60，4.98Hz)，2.22(3H，s)，2.16-2.10(1H，m)，2.00-1.99(1H，m)，1.43(6H，dd，J＝6.59，2.86Hz)。
实施例369：(2S)-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺369
按照实施例339中的方法使92与L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，得到369，其为白色固体(130mg，67％)。LCMS：RT＝2.48分钟，[M+H]+＝423。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.06(1H，s)，7.80(1H，s)，7.35(1H，br)，6.94(1H，br)，5.96(1H，s)，5.90-5.88(1H，m)，4.50(4H，d，J＝17.28Hz)，4.32(1H，m)，3.61(1H，m)，3.45(1H，m))，2.26(2H，s)，2.24-2.15(1H，m)，1.98-1.97(3H，m)，1.47(6H，dd，J＝6.59，3.27Hz)。
实施例370：1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)氮杂环丁烷-3-醇370
按照实施例339中的方法使93与加入有DIPEA(2.2当量)的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应且对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至8％甲醇/DCM)，然后用IMS重结晶，得到370，其为浅绿色晶体(16mg，14％)。LCMS：RT＝2.26分钟，[M+H]+368。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.09(1H，s)，7.90(1H，d，J＝0.63Hz)，7.84(1H，s)，5.95-5.94(1H，m)，5.91(1H，s)，5.70(1H，d，J＝6.40Hz)，4.59(1H，s)，4.55-4.47(4H，m)，4.18(2H，t，J＝7.66Hz)，3.70(2H，dd，J＝8.85，4.66Hz)，1.48(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例371：(3R)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-3-醇371
按照实施例339中的方法使93与加入有DIPEA(2.2当量)的(R)-脯氨醇盐酸盐反应且粗产物用甲醇重结晶，得到371，其为绿色固体(46mg，34％)。LCMS：RT＝2.26分钟，[M+H]+＝382。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.09(1H，s)，7.88(1H，d，J＝0.63Hz)，7.82(1H，s)，5.97-5.96(1H，m)，5.94(1H，s)，4.97(1H，d，J＝3.62Hz)，4.49-4.48(4H，m)，4.39(1H，s)，3.53-3.42(3H，m)，2.02-2.00(1H，m)，1.90-1.87(1H，m)，1.48(6H，d，J＝6.60Hz)。
实施例372：(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂-9-基)哌啶-4-基)甲醇372
按照实施例339中的方法使93与哌啶-4-甲醇反应且对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至8％甲醇/DCM)，然后用甲醇重结晶，得到372，其为白色固体(69mg，48％)。LCMS：RT＝2.57分钟，[M+H]+＝410。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.10(1H，s)，7.90(1H，s)，7.84(1H，s)，6.32(1H，s)，5.99-5.90(1H，m)，4.54-4.44(5H，m)，4.34(2H，d，J＝13.11Hz)，3.28(2H，t，J＝5.64Hz)，2.84(2H，t，J＝12.55Hz)，1.71(2H，d，J＝13.74Hz)，1.65(1H，m)，1.49(6H，d，J＝6.60Hz)，1.13(2H，t，J＝12.33Hz)。
实施例373：(2S，4S)-4-氟-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺373
按照实施例339中的方法使93与加入有DIPEA(2.2当量)的4-顺式-氟-L-脯氨酰胺盐酸盐反应且粗产物用IMS重结晶，得到373，其为白色固体(56mg，22％)。LCMS：RT＝2.59分钟，[M+H]+＝427。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.05(1H，s)，7.84(1H，d，J＝0.63Hz)，7.80(1H，s)，7.11(1H，s)，6.92(1H，s)，5.93-5.91(2H，m)，5.42(1H，s)，5.29(1H，s)，4.46-4.44(5H，m)，3.83-3.54(2H，m)，2.28(1H，dd，J＝20.28，14.80Hz)，1.43(6H，dd，J＝6.59，3.60Hz)。
实施例374：(2S，4R)-4-羟基-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺374
按照实施例339中的方法使93与4-反式-羟基-L-脯氨酰胺反应且对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％甲醇/DCM)，得到374，其为白色固体(56mg，27％)。LCMS：RT＝2.16分钟，[M+H]+＝425。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.05(1H，s)，7.88(1H，s)，7.83(1H，s)，7.42(1H，br)，6.92(1H，br)，5.95(1H，m)，5.92(1H，s)，5.07(1H，d，J＝3.93Hz)，4.50-4.49(4H，m)，4.40(1H，m)，4.32(1H，m)，3.67(1H，t，J＝5.33Hz)，2.16(1H，m)，2.04(1H，m)，1.47(6H，dd，J＝6.59，3.01Hz)。
实施例375：(2S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺375
将374mg(1.00mmol)194、342.5mg(2.000mmol)L-脯氨酸叔丁酯、26mg(0.050mmol)二(三叔丁基膦)钯和192mg(2.00mmol)叔丁醇钠在甲苯(10.0mL，93.9mmol)中的脱气混合物在95℃加热24小时。加入相同量的L-脯氨酸叔丁酯、叔丁醇钠和催化剂且将混合物在115℃加热6小时直到无原料溴化物在反应混合物中剩余。将混合物真空浓缩，将残留物在EtOAc和5％枸橼酸水溶液之间分配。有机萃取物用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且用12g硅胶柱(用4％甲醇/DCM洗脱)纯化，得到(S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯。收率为153mg(纯度为55-60％且产物污染有脱溴副产物)。m/z 465.2，计算值为464.25。
将3mL TFA加到153mg(S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和0.2mL三乙基甲硅烷在5mL DCM中的混合物中。将反应混合物搅拌3小时。将混合物浓缩，将残留物在1M Na2CO3水溶液和乙醚之间分配。水层用EtOAc再萃取两次。弃去有机层，将水溶液中和至pH 6。收集析出物，用水洗涤，高真空干燥36小时，得到(S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-羧酸。收率为55mg。m/z 409.3，计算值为408.19。
将55mg(0.135mmol)(S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-羧酸、N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(57.0mg，0.150mmol)、N，N-二异丙基乙胺(52.2μL，0.300mmol)和氯化铵(8.02mg，0.150mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL，32mmol)中的混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩，残留物用水、0.01N HCl水溶液和水研磨，真空干燥且进行RP HPLC，然后进行手性纯化，得到375。收率为12mg。m/z 408.2，计算值为407.21。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝8.9，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40(s，1H)，7.04(s，1H)，6.36(dd，J＝9.0，2.4，1H)，6.07(d，J＝2.4，1H)，5.91(dq，J＝13.3，6.5，1H)，4.44(d，J＝6.5，4H)，4.01-3.93(m，1H)，3.57(t，J＝7.0，1H)，3.24(d，J＝9.0，1H)，2.23(dd，J＝12.1，6.9，1H)，1.98(dd，J＝14.8，11.3，3H)，1.47(dd，J＝6.6，3.3，6H)。
实施例376：(2R)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺376
按照实施例316中的方法使194与1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯反应，得到2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸甲酯。m/z 368.2，计算值为367.16。使2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸甲酯与氢氧化锂反应，得到2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)乙酸336。m/z354.1，计算值为353.15。
使336与氨反应，得到376。m/z 353.1，计算值为352.16。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3，1H)，7.91(s，2H)，7.48(s，1H)，7.04(d，J＝8.2，1H)，6.97(s，1H)，6.92(s，1H)，5.95-5.81(m，1H)，4.50(d，J＝5.8，4H)，3.38(s，2H)1.48(d，J＝6.5，6H)。
实施例377：(2S)-1-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺377
在-20℃将乙基溴化镁(3.0M在Et2O中，100mmol，33.3mL)滴加到9-氯-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
(10.0g，28.8mmol)在THF(173mL)中的溶液中。将混合物在该温度保持20分钟，然后温热至环境温度且保持1小时。然后将反应混合物再次冷却至-20℃且将DMF(8.9mL，115mmol)加到混合物中。继续搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液(220mL)淬灭且用EtOAc(250mL)进一步稀释。分离各相且水层用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。得到7.08g(98％收率)9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-甲醛，其为黄色固体，分析性HPLC确定纯度＞95％。MS(ESI+)：m/z 249.8(M+H)+，计算值为249.65。
向100mL圆底烧瓶中加入9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-甲醛(1.1g，4.4mmol)、40％乙二醛水溶液(2.1mL，18.0mmol)、氢氧化铵(2.55mL，65.5mmol)和甲醇(10.5mL)。将所得到的反应混合物在室温一起搅拌6小时。然后将混合物蒸发至干且油性残留物通过快速柱色谱(0-100％EtOAc/DCM的缓慢梯度)来纯化，得到1.13g(86％收率)9-氯-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
向9-氯-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
(0.402g，1.4mmol)在DMF(9.6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.6g，2.0mmol)，然后加入异丙基碘(0.2mL，2mmol)。将反应混合物在50℃加热20小时。然后将混合物冷却至室温且用水和EtOAc稀释。混合物用EtOAc萃取两次，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。所得到的残留物通过快速柱色谱(0-10％MeOH/DCM)来纯化。得到0.22g(48％收率)9-氯-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
将其与L-脯氨酰胺(0.152g，1.33mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6.7mL)中混合且在耐压容器中密封。将混合物在150℃加热40小时，然后再加入L-脯氨酰胺(0.152g，1.33mmol)且将混合物继续加热12小时。然后仅观察到50％转化且停止加热且物质通过RP-HPLC(用0.1％NH4OH/乙腈洗脱)来纯化，得到19.8mg(8％收率)377。MS(ESI+)m/z 408.2(M+H)+，计算值为408.5。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43-7.26(m，2H)，6.89(d，J＝1.0Hz，2H)，5.94(s，1H)，5.72(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，4.56-4.38(m，4H)，4.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.59(s，1H)，2.17(d，J＝8.9Hz，1H)，1.98(dd，J＝31.1，24.1Hz，4H)，1.44(d，J＝4.2Hz，6H)。
实施例378：(2S)-1-(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺378
向8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(2.40g，0.00907mol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.82mL，0.0363mol)。将烧瓶密封且加热至95℃且保持8小时。TLC表明反应完成。将溶剂真空除去，得到8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-亚甲基酰胺，其以粗品形式使用。MS(ESI+)320.1。
将8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-亚甲基酰胺(0.00907mol)在乙酸(36mL)中溶解。加入2，4-二氟苯基肼盐酸盐(1.965g，0.01088mol)且将反应混合物在95℃搅拌2.5小时。将AcOH真空除去。将粗品在iPrOH中研磨，得到2.828g(两步收率为78％)8-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁，其为浅棕色粉末，1H NMR表明其为纯的。MS(ESI+)401.1。
在氮气下将8-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(0.200g，0.499mmol)、L-脯氨酰胺(0.171g，0.00150mol)和TEA(0.417mL，0.00299mol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的溶液加热至150℃过夜。混合物用DCM稀释。加入饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取三次。合并有机相，用Na2SO4干燥且浓缩。粗品通过反相HPLC来纯化，得到94mg(39％收率)378，其为浅粉色固体。MS(ESI+)479.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.18(s，1H)，7.86(s，1H)，7.69(td，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，6.92(br，1H)，5.84(s，1H)，4.47-4.36(m，4H)，4.24(d，J＝7.4Hz，1H)，3.62-3.53(m，1H)，3.42-3.32(m，1H)，2.24-2.08(m，1H)，2.02-1.83(m，3H)。
实施例379：(2R)-2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-1-甲酰胺379和(2S)-2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-1-甲酰胺380
在-78℃向N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(1.02mL，0.00584mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.881mL，0.00584mol)在无水2-甲氧基-2-甲基丙烷(12mL)中的溶液中加入仲丁基锂(0.00584mol，1.4M在环己烷中，4.17mL)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时。在快速搅拌下滴加二氯化锌溶液(0.00350mol，0.5M在THF中，7.0mL)且在-78℃搅拌30分钟。然后将反应混合物温热至室温且再搅拌30分钟。向含有48(0.900g，0.00232mol)、二乙酸钯(0.0260g，0.000116mol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.0420g，0.000145mol)的填充有氮气的烧瓶中加入氯化锌吡咯烷溶液(1.25当量，0.243M，11.9mL)。将反应混合物加热至90℃过夜。LC/MS表明不完全转化为产物。混合物用DCM稀释且用硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥且浓缩。将粗品在DCM(4.5mL)中再次溶解。加入TFA(5.5mL)且将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。粗品通过反相HPLC来纯化且对映异构体通过手性SFC来分离，得到2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁的每种对映异构体(各为10mg)，其为白色固体。MS(ESI+)379.2。
向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(0.009g，0.00002mol)在乙酸(4.06μL，0.0000713mol)和水(0.13mL)中的溶液中滴加氰酸钾(0.00579g，0.0000713mol)在水(0.13mL)中的溶液。加入DMF(0.13mL，0.0017mol)以溶解试剂。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却，过滤且用冷水淋洗。粗品通过在MeOH/水中析出来纯化，得到每种对映异构体379和380(各为10mg)。MS(ESI+)422.2。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.95(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.79(d，J＝1.3Hz，1H)，5.90-5.76(m，1H)，5.69(br，2H)，4.89(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，4.53-4.44(m，4H)，3.58-3.49(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.25(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，1.92-1.65(m，3H)，1.45(dd，J＝6.6，3.9Hz，6H)。
实施例381：(2S)-4，4-二氟-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺381
按照实施例339中的方法使93与加入有DIPEA(2.2当量)的4，4-二氟-L-脯氨酰胺盐酸盐反应且对粗产物进行RP HPLC(C18柱，梯度为5至95％乙腈/水+0.1％HCO2H)，然后用IMS重结晶，得到381，其为白色固体(24mg，11％)。LCMS：RT＝3.21分钟，[M+H]+＝445。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.11(1H，s)，7.90(1H，d，J＝0.64Hz)，7.87(1H，s)，7.53(1H，br)，7.14(1H，br)，6.08(1H，s)，5.99-5.91(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝9.53，4.24Hz)，4.58-4.49(4H，m)，4.00-3.98(2H，m)，2.91-2.90(1H，m)，2.45(1H，dd，J＝13.51，4.18Hz)，1.49(6H，dd，J＝6.59，3.35Hz)。
实施例382：(2S，4S)-4-氟-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺382
按照实施例339中的方法使92与加入有TEA(2.5当量)的4-顺式-氟-L-脯氨酰胺盐酸盐反应且粗产物用IMS/DCM重结晶，得到382，其为白色固体(68mg，42％)。LCMS：RT＝2.58分钟，[M+H]+441。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.04(1H，s)，7.76(1H，s)，7.10(1H，s)，6.91(1H，s)，5.95(1H，s)，5.87-5.80(1H，m)，5.42(1H，s)，5.29(1H，s)，4.49-4.36(5H，m)，3.74-3.73(2H，m)，2.46-2.45(1H，m)，2.20(3H，s)，1.40(6H，dd，J＝6.59，3.37Hz)。
实施例383：(2S)-4，4-二氟-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺383
按照实施例339中的方法使92与加入有TEA(2.5当量)的4，4-二氟-L-脯氨酰胺盐酸盐反应且对粗产物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至5％甲醇/DCM)，得到383，其为白色固体(29mg，17％)。LCMS：RT＝3.14分钟，[M+H]+＝459。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.09(1H，s)，7.85(1H，d，J＝0.64Hz)，7.55(1H，br)，7.15(1H，br)，6.05(1H，s)，5.93-5.81(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝9.53，4.24Hz)，4.58-4.49(4H，m)，4.00-3.98(2H，m)，2.91-2.90(1H，m)，2.45(1H，dd，J＝13.51，4.18Hz)，2.25(3H，s)，1.49(6H，dd，J＝6.59，3.35Hz)。
实施例384：(2S，4S)-4-羟基-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺384
按照实施例339中的方法使93与4-顺式-羟基-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，得到384，其为白色固体(75mg，28％)。LCMS：RT＝2.32分钟，[M+H]+425。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.08(1H，s)，7.90(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.47(1H，br)，7.13(1H，br)，6.00(1H，s)，5.95-5.94(1H，m)，5.28(1H，d，J＝6.27Hz)，4.51(4H，d，J＝11.64Hz)，4.32(2H，m)，3.60(1H，m)，3.50(1H，m)，2.42(1H，t，J＝4.54Hz)，1.94(1H，d，J＝13.24Hz)，1.49(6H，dd，J＝6.59，2.75Hz)。
实施例385：(2S，4S)-4-羟基-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺385
按照实施例339中的方法使92与4-顺式-羟基-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS 重结晶，得到385，其为白色固体(74mg，46％)。LCMS：RT＝2.34分钟，[M+H]+439。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.05(1H，s)，7.79(1H，s)，7.45(1H，br)，7.11(1H，br)，5.98(1H，s)，5.90-5.84(1H，m)，5.27(1H，d，J＝6.27Hz)，4.48(4H，m)，4.31-4.28(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.61，4.77Hz)，3.48(1H，d，J＝10.45Hz)，2.40-2.38(1H，m)，2.24(3H，s)，1.93(1H，d，J＝13.06Hz)，1.45(6H，dd，J＝6.59，2.55Hz)。
实施例386：2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
386
将根据实施例377制备的9-氯-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
(0.044g，0.13mmol)在乙醇(5mL)中吸收且加入20％氢氧化钯/炭(19mg，0.03mmol)和冰醋酸(0.2mL)。对混合物进行减压抽空且用氢气气氛循环。将该操作重复两次。最终将反应混合物置于氢气气氛下且在环境温度搅拌2小时。然后混合物用硅藻土填料过滤且真空浓缩。残留物通过RP-HPLC(0.1％NH4OH/乙腈)来纯化，得到13mg(39％收率)386。MS(ESI+)m/z 296.1(M+H)+，计算值为295.3。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.47(s，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.33(d，J＝1.1Hz，1H)，7.03(d，J＝5.6Hz，1H)，6.92(d，J＝0.9Hz，1H)，5.66(dq，J＝13.3，6.6Hz，1H)，4.57(td，J＝7.9，3.5Hz，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例387：(5-(9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇387
将8-氯-2-[5-甲氧基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(500mg，1.20mmol)在48％HBr水溶液(2.1mL)中的混悬液密封且在100℃加热3小时同时通过LCMS来小心监测。将混合物冷却至室温且倒入冷的10％KOH溶液中。固体通过过滤来收集(LCMS和1H NMR分析显示纯度为～90％)。固体无需纯化即用于下一步。少量固体通过HPLC来纯化，得到17mg 387。LCMS：401.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，8.11(s，1H)，7.24(s，1H)，5.81(q，J＝8.9Hz，2H)，5.34(t，J＝6.0Hz，1H)，4.71-4.57(m，4H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例388：(2R)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺388
将2.64g(8.00mmol)9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
264在250mL冰醋酸中的溶液置于350mL玻璃耐压容器中。将容器密封且将混合物在155℃加热64小时。将混合物冷却至室温。出现白色析出物。将混合物真空浓缩至体积为50mL，将固体物质滤出，用乙酸和乙醚洗涤且风干。重量为1.68g。将上述产物与15mL饱和NaHCO3一起搅拌1小时，滤出，用2×10mL水洗涤，在THF/水(10∶1)混合物中溶解且浓缩。将残留物高真空干燥18小时，得到2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9(10H)-酮。收率为1.12g(45％)。m/z 313.1，计算值为312.13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，5.84(s，1H)，5.78(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.57-4.51(m，2H)，4.50-4.45(m，2H)，1.45(d，J＝6.6，6H)。
将氢化钠(192mg(4.80mmol)60％在矿物油中的混悬液)加到600mg(1.92mmol)2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9(10H)-酮在5.0mL二甲基甲酰胺中的混悬液中且将混合物在45℃加热1小时。加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1373mg，3.842mmol)且将上述反应混合物在45℃加热20小时。将混合物在EtOAc和5％枸橼酸之间分配，有机萃取物用水(×2)和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残留物用12g硅胶柱纯化，其中用4％MeOH/DCM洗脱三氟甲磺酸2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基酯。收率为560mg(66％)。m/z 445.2，计算值为444.08。
将134mg(0.30mmol)三氟甲磺酸2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基酯、(S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺(84.1mg，0.750mmol)和N，N-二异丙基乙胺(61.0μL，0.350mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL，32mmol)中的混合物在80℃加热18小时。将混合物高真空浓缩，残留物用5％枸橼酸水溶液研磨。将析出物滤出，用枸橼酸水溶液和水洗涤，真空干燥且通过RP HPLC(乙腈梯度)来纯化，得到388。收率为28mg。m/z 407.2，计算值为406.19。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，7.38(s，1H)，6.98(s，1H)，6.13(dd，J＝6.2，1.9，1H)，6.02-5.88(m，3H)，4.97(s，1H)，4.52(dd，J＝9.3，7.1，4H)，4.39-4.18(m，2H)，1.48(dd，J＝6.6，2.5，6H)。
实施例390：(5-(9-(吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇390
使(5-(9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇387与吡咯烷反应，得到390(13mg)，其为无色固体。LCMS：436.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，7.93(s，1H)，5.95(s，1H)，5.84(q，J＝8.9Hz，2H)，5.32(t，J＝6.1Hz，1H)，4.50(m，4H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41(m，4H)，1.95(m，4H)。
实施例391：(2S)-1-(2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺391
按照实施例420使(S)-1-(2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基)-吡咯烷-2-甲酰胺与乙脒盐酸盐和3，5-二氟苯基肼盐酸盐反应。粗产物通过反相HPLC来纯化，得到391(13mg，11％收率)。LCMS：493.2。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，7.82(s，1H)，7.45(m，3H)，7.32(s，1H)，6.91(s，1H)，5.87(s，1H)，4.45(m，4H)，4.25(d，J＝7.8Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.42-3.31(m，1H)，2.34(s，3H)，2.22-2.09(m，1H)，2.00-1.86(m，3H)。
实施例392：(2S)-2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基氨基)丙酰胺392
将根据实施例377制备的9-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
264(0.1g，0.3mmol)和L-丙氨酰胺盐酸盐(0.15g，1.21mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液在90℃加热16小时。粗反应混合物直接通过RP-HPLC来纯化，得到8mg(7％收率)392。MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+，计算值为383.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.99(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.30(s，1H)，6.90(s，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.92(dt，J＝13.1，6.5Hz，1H)，4.47(q，J＝5.8Hz，4H)，4.37-4.21(m，1H)，1.47(dd，J＝6.6Hz，6H)，1.25(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例393：(2S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺393
按照实施例388中的方法使三氟甲磺酸2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基酯与(S)-3，3-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺反应，得到393。m/z 437.2，计算值为436.23。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.40(s，1H)，6.97(s，1H)，5.95(dd，J＝14.5，7.9，2H)，4.49(dd，J＝14.6，5.6，4H)，3.90(s，1H)，3.63(t，J＝8.5，1H)，3.43(d，J＝7.8，1H)，1.96(dd，J＝21.1，9.3，1H)，1.68(dd，J＝11.9，5.8，1H)，1.48(dd，J＝6.6，3.6，6H)，1.08(d，J＝6.9，6H)。
实施例394：(5-(9-(二甲基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇394
使(5-(9-氯-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇387与二甲胺盐酸盐反应，得到394(11mg)，其为无色固体。LCMS：410.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，7.94(s，1H)，6.13(s，1H)，5.84(q，J＝8.9Hz，2H)，5.32(t，J＝6.1Hz，1H)，4.50(m，4H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.05(s，6H)。
实施例395：(2S，3S)-3-羟基-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺395
按照实施例339中的方法使92与3-反式-羟基-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，得到395，其为白色固体(63mg，39％)。LCMS：RT＝2.23分钟，[M+H]+439。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.07(1H，s)，7.80(1H，s)，7.38(1H，br)，7.02(1H，br)，5.97(1H，s)，5.91-5.90(1H，m)，5.27(1H，d，J＝3.77Hz)，4.50(5H，m)，4.35(1H，t，J＝5.08Hz)，4.27(2H，m)，3.65(1H，m)，2.25(3H，s)，2.07(1H，m)，1.89(1H，m)，1.46(6H，dd，J＝6.60，3.78Hz)。
实施例396：(2S，3R)-3-羟基-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺396
按照实施例339中的方法使92与3-顺式-羟基-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，然后在热的IMS中研磨，得到396，其为白色固体(37mg，23％)。LCMS：RT＝2.29分钟，[M+H]+439。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.04(1H，s)，7.78(1H，s)，7.17(1H，br)，6.91(1H，br)，5.91(1H，s)，5.88(1H，m)，5.22(1H，d，J＝4.70Hz)，4.47(4H，m)，4.24(1H，m)，3.64(1H，m)，3.37(1H，m)，2.24(3H，s)，2.07(2H，m)，2.02(1H，m)，1.44(6H，dd，J＝6.59，3.11Hz)。
实施例397：(2S，3R)-3-羟基-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺397
按照实施例339中的方法使93与3-顺式-羟基-L-脯氨酰胺反应且对粗产物进行RPHPLC(C18柱，梯度为15至55％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到397，其为白色粉末(11mg，6％)。LCMS：RT＝2.28分钟，[M+H]+425。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.08(1H，s)，7.91(1H，d，J＝0.63Hz)，7.85(1H，s)，7.20(1H，br)，6.94(1H，br)，6.00-5.98(1H，m)，5.94(1H，s)，5.25(1H，d，J＝4.81Hz)，4.51-4.50(4H，m)，4.47(1H，m)，4.27(1H，m)，3.68(1H，m)，3.41(1H，m)，2.09-2.08(1H，m)，2.04-2.01(1H，m)，1.50(6H，dd，J＝6.59，3.26Hz)。
实施例398：(2S，3S)-3-羟基-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺398
按照实施例339中的方法使93与3-反式-羟基-L-脯氨酰胺反应且对粗产物进行RPHPLC(C18柱，梯度为15至55％甲醇/水+0.1％HCO2H)，得到398，其为白色粉末(63mg，39％)。LCMS：RT＝2.20分钟，[M+H]+425。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.09(1H，s)，7.91(1H，d，J＝0.63Hz)，7.86(1H，s)，7.40(1H，br)，7.04(1H，br)，5.99(1H，m)，5.89(1H，s)，5.29(1H，d，J＝3.76Hz)，4.53(4H，m)，4.29(1H，m)，4.21(1H，br)，3.66(1H，d，J＝m)3.50(1H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.91(1H，dd，J＝12.83，6.39Hz)，1.50(6H，dd，J＝6.59，3.95Hz)。
实施例399：(2S)-1-(2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺399
按照实施例378中的方法使8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-亚甲基酰胺与三氟乙基肼反应，得到8-氯-2-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(MS(ESI+)385.1/387.1)，使其与L-脯氨酰胺反应，得到399。
MS(ESI+)463.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.33(s，1H)，6.91(s，1H)，5.94(s，1H)，5.86-5.72(m，2H)，4.55-4.54(m，4H)，4.35-4.26(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，2.28(s，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.04-1.90(m，3H)。
实施例400：(2S，4R)-4-氟-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺400
按照实施例339中的方法使92与4-反式-氟-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，得到400，其为白色固体(53mg，33％)。LCMS：RT＝2.77分钟，[M+H]+441。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.01(1H，s)，7.75(1H，s)，7.51(1H，s)，7.00(1H，s)，5.96(1H，s)，6.00-5.66(1H，m)，5.46(1H，s)，5.33(1H，s)，4.45-4.44(4H，m)，4.34(1H，t，J＝8.00Hz)，3.86(1H，s)，3.71(1H，ddd，J＝36.66，12.73，3.36Hz)，2.53-2.52(1H，m)，2.20(3H，s)，1.40(6H，dd，J＝6.59，2.53Hz)。
实施例401：(2S，4R)-4-氟-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺401
按照实施例339中的方法使93与4-反式-氟-L-脯氨酰胺反应且粗产物用IMS重结晶，得到白色固体。将母液真空浓缩且对残留物进行快速色谱(SiO2，梯度为0至10％甲醇/DCM)且将纯产物合并，得到401，其为白色固体(45mg，28％)。LCMS：RT＝2.80分钟，[M+H]+＝427。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.02(1H，s)，7.84(1H，d，J＝0.63Hz)，7.80(1H，s)，7.51(1H，s)，7.00(1H，s)，5.97(1H，s)，5.90-5.89(1H，m)，5.46(1H，s)，5.33(1H，s)，4.50-4.43(4H，m)，4.34(1H，t，J＝8.09Hz)，3.73-3.72(1H，m)，2.53-2.52(1H，m)，2.13-2.12(1H，m)，1.43(6H，dd，J＝6.59，2.68Hz)。
实施例405：(2S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺405
按照实施例388中的方法使三氟甲磺酸2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基酯与(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺反应，得到405。m/z 423.2，计算值为422.22。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝4.3，1H)，5.95(p，J＝6.7，2H)，4.58-4.41(m，4H)，4.35(d，J＝8.5，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.57(d，J＝4.6，3H)，2.15(dd，J＝10.8，7.7，1H)，1.94(d，J＝6.6，3H)，1.47(dd，J＝6.6，2.4，6H)。
实施例406：(2S，3S)-1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺406
按照实施例388中的方法使三氟甲磺酸2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基酯与(2S，3S)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺反应，得到406。m/z 432.2，计算值为422.22。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.36(s，1H)，6.91(s，1H)，6.57(s，1H)，6.01-5.88(m，2H)，4.49(d，J＝8.8，4H)，3.88(s，1H)，3.55(t，J＝6.7，2H)，2.32(dd，J＝10.3，6.4，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.59(dd，J＝12.0，5.7，1H)，1.48(dd，J＝6.6，2.9，6H)，1.10(d，J＝6.9，3H)。
实施例409：(2S)-1-(2-(1-环己基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺409
按照实施例378中的方法使8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-亚甲基酰胺与环己基肼盐酸盐反应，得到8-氯-2-(2-环己基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(MS(ESI+)371.2/373.2)，使其与L-脯氨酰胺反应，得到409。MS(ESI+)449.2。
实施例410：(2S)-1-(2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺410
按照实施例378中的方法使8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-羧酸1-二甲基氨基-亚甲基酰胺与2-氯苯基肼盐酸盐反应，得到8-氯-2-[2-(2-氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(MS(ESI+)399.1/401.1)，使其与L-脯氨酰胺反应，得到410。MS(ESI+)477.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.66-7.52(m，3H)，7.29(br，1H)，6.91(br，1H)，5.83(s，1H)，4.45-4.38(m，4H)，4.23(d，J＝7.7Hz，1H)，3.61-3.53(s，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.23-2.06(m，1H)，2.02-1.84(m，3H)。
实施例413：(5-(9-(二甲基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇413
按照实施例420使8-氯-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁与2-甲氧基乙脒盐酸盐和异丙基肼盐酸盐反应，在通过过滤来收集后，得到8-氯-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(1.42g，66％收率)。
使8-氯-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁与48％HBr水溶液反应，在通过FCC(CH2Cl2/MeOH)来纯化后，得到[5-(8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(29％分离收率)。
使[5-(8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇与二甲胺盐酸盐反应，得到413(10mg)，其为无色固体。LCMS：370.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.09(s，1H)，7.80(s，1H)，6.13(s，1H)，5.98-5.85(m，1H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，4.56-4.44(m，4H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，3.05(s，6H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例417：(5-(9-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇417
使[5-(8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐反应，得到417(23mg)，其为无色固体。LCMS：418.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(s，1H)，7.85(s，1H)，6.16(s，1H)，5.87(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，4.60-4.47(m，4H)，4.41(重叠的多重峰，6H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例420：2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(2-甲基苄基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][l，4]氧杂氮杂
420
8-氯-2-碘-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(2.00g，0.58mmol)和乙脒盐酸盐(0.653g，0.69mmol)在DMF(20mL)和Et3N(4.0mL)中的溶液在氮气气氛下用4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，0.166g，0.029mmol)和Pd(OAc)2(0.0646g，0.029mmol)处理。为烧瓶配备一氧化碳气囊且将反应混合物在65℃加热2小时。冷却至室温后，加入三氟乙基肼(70重量％在H2O中，1.12g，0.69mmol)在乙酸(5mL)中的溶液。在65℃保持3小时后，将混合物冷却且用水稀释。8-氯-2-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁通过过滤来收集，用水和己烷洗涤，真空干燥(1.74g，78％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.24(s，1H)，5.76(q，J＝8.8Hz，2H)，4.71-4.53(m，4H)，2.29(s，3H)。
向10mL微波瓶中加入8-氯-2-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁(85mg，0.22mmol)和2-(2-甲基-苄基)-吡咯烷(231mg，6当量)。加入0.5mL NMP和0.5mL TEA。将小瓶密封且在160℃加热24小时。冷却至室温后，溶液直接通过反相HPLC(0.1％NH4OH/ACN)来纯化。所分离的固体通过手性SFC(AD柱，35％MeOH等度洗脱)来进一步纯化，得到27mg一种对映异构体和29mg420(48％总收率)。LCMS：524.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.08(s，1H)，9.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.27-7.06(m，4H)，5.99(s，1H)，5.80(q，J＝8.9Hz，2H)，4.50(m，4H)，4.38(宽单峰，1H)，3.49(t，J＝8.6Hz，1H)，3.15(d，J＝10.0Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，2.10-1.89(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)。
实施例421：2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧杂氮杂
421
使[5-(8-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇与1-(吡咯烷-2-基)甲基-哌啶反应，在通过反相HPLC来纯化后，得到421(67mg)。LCMS：542.2。
实施例423：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
423
向微波瓶中加入9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
411(0.239mg，0.617mmol)在3.0mLACN/1.0mL水中的混悬液。向该混悬液中加入乙酸钾(182mg，1.85mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(154mg，740mmol)。反应混悬液通过经由注射器使氮气鼓泡通过搅拌的混合物来脱气。几分钟后，移开注射器且加入Pd(PPh3)4(57mg，56mmol)且将反应瓶快速密封。将密封的小瓶在微波中在150℃快速加热30分钟。冷却的反应混合物用EtOAc稀释且有机溶液用水×1和盐水×1洗涤且干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。粗残留物通过制备性RP-HPLC来纯化，得到132mg 423(55％理论收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.90(d，J＝23.3Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，5.83(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，4.51(s，4H)，3.87(s，3H)，2.25(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例424：2-(3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-10-甲腈424
按照实施例425中的方法将2-(10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-胺(150mg，0.350mmol)转化为31mg 424(24％理论收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，5.58(q，J＝8.8Hz，2H)，5.48(d，J＝12.2Hz，2H)，4.60(d，J＝9.0Hz，4H)。
实施例425：2-(3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲腈425
向微波瓶中加入2-(9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-胺(0.200mg，0.466mmol)在1.0mL DMF中的溶液。向该溶液中加入氰化锌(160mg，1.4mmol)。反应混合物通过经由注射器使氮气鼓泡通过搅拌的混合物来脱气。几分钟后，移开注射器且加入二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(66mg，0.093mmol)且将反应瓶快速密封。将密封的小瓶在微波中在125℃快速加热30分钟。冷却的反应混合物用EtOAc稀释且有机溶液用水×1和盐水×1洗涤且干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。粗残留物通过制备性RP-HPLC来纯化，得到81mg 425(38％理论收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(dd，J＝11.8，5.7Hz，1H)，8.07(d，J＝75.8Hz，1H)，7.78-7.40(m，2H)，5.58(q，J＝8.9Hz，2H)，5.50(s，2H)。
实施例431：5-(9-环丙基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺431
向微波瓶中加入5-(9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(100mg，0.200mmol)在0.500mL THF和0.300mL水中的溶液。向该溶液中加入磷酸钾(164mg，0.770mol)和环丙基硼酸频哪醇酯(308mg，1.48mol)。反应混悬液通过经由注射器使氮气鼓泡通过搅拌的混合物来脱气。几分钟后，移开注射器且加入二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(20mg，0.026mmol)且将反应瓶快速密封。将密封的小瓶在微波中在130℃快速加热30分钟。冷却的反应混合物用EtOAc稀释且有机溶液用水×1和盐水×1洗涤且干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。粗残留物通过制备性RP-HPLC来纯化，得到16.7mg 431(14％理论收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.73(dt，J＝13.3，6.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.46(d，J＝2.3Hz，4H)，2.04-1.86(m，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，6H)，1.11-0.88(m，2H)，0.72(q，J＝4.9Hz，2H)。
实施例442：5-(10-环丙基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺442
按照实施例431中的方法将5-(10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(150mg，0.350mmol)转化为8.4mg 442(6.4％理论收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，5.73(dt，J＝13.3，6.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.46(d，J＝2.3Hz，4H)，2.04-1.86(m，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，6H)，1.11-0.88(m，2H)，0.72(q，J＝4.9Hz，2H)。
实施例443：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-甲腈443
向微波瓶中加入9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
411(0.300mg，0.699mmol)在2.0mL DMF中的溶液。向该溶液中加入氰化锌(250mg，2.1mmol)。反应混合物通过经由注射器使氮气鼓泡通过搅拌的混合物来脱气。几分钟后，移开注射器且加入二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(100mg，0.140mmol)且将反应瓶快速密封。将密封的小瓶在微波中在125℃快速加热30分钟。冷却的反应混合物用EtOAc稀释且有机溶液用水×1和盐水×1洗涤且干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。粗残留物通过制备性RP-HPLC来纯化，得到156mg 443(59％理论收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.74-7.46(m，2H)，5.79(dt，J＝13.1，6.6Hz，1H)，4.57(s，4H)，2.29(d，J＝28.5Hz，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例475：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-(2-(甲基磺酰基)苯基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
475
52194(0.050g，0.13mmol)和经粉碎的磷酸钾(0.0851g，0.401mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液用氮气充分脱气。加入2-甲基磺酰基苯基硼酸(0.053g，0.27mmol)、二乙酸钯(0.0015g，0.0067mmol)和S-Phos(0.00686g，0.0167mmol)且将混合物在微波中在180℃加热30分钟。反应混合物用DCM稀释且用硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl且混合物用DCM萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥且浓缩。粗品通过反相HPLC来纯化，得到8.1mg 475，其为白色固体。MS(ESI+)450.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.7Hz，1H)，5.93(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.57(q，J＝5.7Hz，4H)，2.93(s，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例476：2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)苯甲酰胺476
按照实施例475中的方法使52194与(2-氨基羰基苯基)硼酸反应，得到476。MS(ESI+)415.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54-7.39(m，4H)，7.34(s，1H)，7.22(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.12(d，J＝1.7Hz，1H)，5.93(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.55(q，J＝5.7Hz，4H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例477：9-(2-乙基苯基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
477
按照实施例475中的方法使52194与2-乙基苯基硼酸反应，得到477。MS(ESI+)400.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.97(d，J＝1.6Hz，1H)，5.93(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.65-4.41(m，4H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例478：(2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂
-9-基)苯基)甲醇478
按照实施例475中的方法使52与2-(羟基甲基)苯基硼酸反应，得到478。MS(ESI+)402.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，6.02-5.83(m，1H)，5.16(t，J＝5.3Hz，1H)，4.56(q，J＝6.1Hz，4H)，4.45(d，J＝5.3Hz，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例901：p110αPI3K结合测定
结合测定：初始偏振实验用Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA.)进行。用于荧光偏振亲和力测量的试样如下制备：将1∶3连续稀释的p110αPI3K(Upstate Cell Signaling Solutions，Charlottesville，VA)(由20μg/毫升在偏振缓冲液(10mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、4mM MgCl2、0.05％Chaps和1mM DTT)中的最终浓度开始)加到最终浓度为10mM的PIP2(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)中。在室温孵育30分钟后，反应通过加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)(最终浓度分别为100nM和5nM)来停止。在384孔黑色低容量Proxi板(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中用标准截止滤波器对罗丹明荧光团进行读取(λex＝530nm；λem＝590nm)。将荧光偏振值绘制为蛋白质浓度的函数且EC50值如下得到：使用KaleidaGraph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成四参数方程。该实验还确定了适用于以下抑制剂竞争实验的蛋白质浓度。
抑制剂IC50值如下确定：将0.04毫克/毫升p110αPI3K(最终浓度)与PIP2(10mM最终浓度)一起加到以下孔中，所述孔含有在最终浓度为25mM的ATP(Cell Signaling Technology，Inc.，Danvers，MA)/偏振缓冲液中1∶3连续稀释的拮抗剂。在室温孵育30分钟后，反应通过加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)(最终浓度分别为100nM和5nM)来停止。在384孔黑色低容量Proxi板(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中用标准截止滤波器对罗丹明荧光团进行读取(λex＝530nm；λem＝590nm)。将荧光偏振值绘制为拮抗剂浓度的函数且IC50值如下得到：用Assay Explorer软件(MDL，San Ramon，CA.)将数据拟合成四参数方程。
可选择地，对PI3K的抑制在放射性测定中使用浓度为1μM的纯化重组酶和ATP来确定。将式I化合物在100％DMSO中连续稀释。将激酶反应混合物在室温孵育1h且反应通过加入PBS来停止。然后IC50值使用S形剂量响应曲线拟合(可变斜率)来确定。
实施例902：体外细胞增殖测定
式I化合物的效力通过细胞增殖测定使用以下方案来测量(Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza等人(2002)Cancer Res.62：5485-5488)：
1.将100μl细胞培养物等分液(在培养基中含有约104个细胞(PC3、Detroit562或MDAMB361.1))置于384孔壁不透明的板的每个孔中。
2.制备含有培养基但不含有细胞的对照孔。
3.将化合物加到实验孔中且孵育3-5天。
4.将板平衡至室温且保持约30分钟。
5.加入体积与存在于每个孔中的细胞培养基的体积相同的CellTiter-Glo试剂。
6.内含物用定轨振荡器混合2分钟以使细胞溶解。
7.将板在室温孵育10分钟以使发光信号稳定。
8.记录发光信号且以图表形式报道为RLU＝相对发光单位。
可选择地，将细胞以最佳密度接种在96孔板中且在测试化合物存在下孵育4天。然后将Alamar BlueTM加到测定培养基中且将细胞孵育6h，然后在激发波长为544nm且发射波长为590nm的情况下进行读取。EC50值使用S形剂量响应曲线拟合来计算。术语EC50是指半数最大有效浓度且为以下浓度，所述浓度的药物在一定暴露时间后所引起的响应为基线响应和最大响应之间的中点。其通常用于测量药物的效力。
式I示例性化合物对多种肿瘤细胞系的抗增殖作用通过CellTiter-Glo测定来测量，包括以下：
实施例903：Caco-2透过性
将Caco-2细胞以1×105个细胞/cm2接种到Millipore Multiscreen板上且孵育20天。然后对化合物的透过性进行评价。将化合物涂覆于细胞单层的顶侧表面(A)且对透过到底侧(B)隔室中的化合物进行测量。将其反向进行(B-A)以研究主动转运。计算每种化合物的透过性系数值Papp即对化合物穿过膜的透过率的度量。通过与人类吸收已被确定的对照化合物进行比较，将化合物分为低吸收潜力组(Papp＜/＝1.0×106cm/s)或高吸收潜力组(Papp＞/＝1.0×106cm/s)。
为了评价化合物发生主动流出的能力，确定由底侧(B)向顶侧(A)的转运与由A向B的转运的比例。B-A/A-B的值＞/＝1.0表明主动细胞流出的发生。
实施例904：肝细胞清除率
使用冷藏的人肝细胞的混悬液。以1mM或3μM的化合物浓度和0.5×106个活细胞/毫升的细胞密度进行孵育。DMSO在孵育中的最终浓度为约0.25％。还在不存在细胞的情况下进行对照孵育以显示任何非酶降解。在0、5、10、20、40和60分钟(对照试样仅在60分钟)从孵育混合物中一式两份地取出试样(50μL)且加到含有内标的MeOH(100μL)中以使反应停止。甲苯磺丁脲(tolbutamide)、7-羟基香豆素(7-hydroxycoumarin)和睾酮(testosterone)可用作对照化合物。对试样进行离心且将在每个时间点收集的上清液用于通过LC-MSMS来分析。通过相对于时间绘制峰面积比(母体化合物峰面积/内标峰面积)的自然对数，固有清除率(CLint)如下计算：CLint(μl/min/百万个细胞)＝V×k，其中k为消除速率常数，得自相对于时间绘制的浓度的自然对数的梯度；V为由孵育体积得到的体积项且表示为μL·106个细胞-1。
实施例905：细胞色素P450抑制
可针对CYP450靶标(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)以约10种浓度(最大浓度为约100μM)一式两份地对式I化合物进行筛选。标准抑制剂(呋拉茶碱(furafylline)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、奎尼丁(quinidine)、酮康唑(ketoconazole))可用作对照。板可使用BMGLabTechnologies PolarStar以荧光模式来读取。
实施例906：细胞色素P450诱导
可将来自单一供体的新鲜分离的人肝细胞孵育约48h，然后以三种浓度加入式I化合物且孵育72h。在孵育结束前30分钟和1h，加入针对CYP3A4和CYP1A2的探针底物。在72h，取出细胞和培养基且每种探针底物的代谢程度通过LC-MS/MS来定量。实验通过使用相应P450的诱导剂(以一种浓度一式三份地孵育)来对照。
实施例907：血浆蛋白结合
在缓冲液和10％血浆(v/v，在缓冲液中)中制备式I化合物的溶液(5μM，DMSO的最终浓度为0.5％)。组装96孔HT透析板以使每个孔被纤维素半透膜一分为二。将缓冲液溶液加到膜的一侧且将血浆溶液加到另一侧；然后在37℃一式三份地孵育2h。然后将细胞排空且将每批化合物的溶液合并成两组(不含有血浆的和含有血浆的)，然后通过LC-MSMS使用针对不含有血浆的溶液(6个点)和针对含有血浆的溶液(7个点)的两组校正标准品来分析。计算化合物的未结合分数值。
实施例908：hERG通道阻断
式I化合物调节铷从稳定表达hERG钾通道的HEK-294细胞中流出的能力使用已建立的流出方法学来评价。在含有RbCl的培养基中制备细胞，铺板到96孔板中且使其生长过夜以形成单层。流出实验如下开始：在室温吸出培养基且每个孔用3×100μL预孵育缓冲液(含有低[K+])洗涤。末次吸出后，将50μL化合物工作储备液(2×)加到每个孔中且在室温孵育10分钟。然后将50μL刺激缓冲液(含有高[K+])加到每个孔中，得到最终测试化合物浓度。然后将细胞板在室温再孵育10分钟。然后将80μL上清液从每个孔中转移到96孔板的相应孔中且通过原子发射光谱法来分析。以10点一式两份IC50曲线(n＝2，最大浓度为100μM)对化合物进行筛选。
实施例909：体内肿瘤异种移植物
适于转基因实验的动物可得自标准商业来源。多组Taconic裸小鼠在后肋皮下植入有MDA-MB-361.1(PI3K突变体)乳腺癌细胞。每日向小鼠异种移植物给予药物或媒介物且保持21天。在研究期间，肿瘤大小每周记录两次。小鼠体重也每周记录两次且有规律地观察小鼠。使用Ultra Cal-IV测径器(Model 54-10-111；Fred V.Fowler Co.，Inc.；Newton，MA)对肿瘤体积进行二维(长度和宽度)测量且使用Excel v.11.2(Microsoft Corporation；Redmond，WA)来分析。肿瘤抑制图表使用KaleidaGraph(版本3.6，Synergy Software；Reading，PA)来绘制。肿瘤体积用下式计算：肿瘤大小(mm3)＝(较长测量值×较短测量值2)×0.5。
动物体重使用Adventurera Pro AV812 Scale(Ohaus Corporation；PineBrook，NJ)来测量。图表使用KaleidaGraph(版本3.6)来生成。重量变化百分数使用下式来计算：组重量变化百分数＝(1-(初始重量/最新重量))×100。
根据规则指导，对肿瘤体积超过2000mm3或体重减小＞20％其初始重量的小鼠立即实施安乐死。
研究结束(EOS)时的肿瘤生长抑制百分数(％INH)使用下式来计算：％INH＝100×(给予媒介物的动物的肿瘤EOS平均体积-给予药物的动物的肿瘤EOS平均体积)/给予媒介物的动物的肿瘤EOS平均体积。
肿瘤发生率(TI)基于研究结束时每组中剩余的可测量的肿瘤数目来确定。部分响应(PR)被定义为与初始肿瘤体积相比，在研究中的任何一天观察到＞50％但＜100％肿瘤体积减小。完全响应(CR)被定义为与初始肿瘤体积相比，在研究中的任何一天观察到100％肿瘤体积减小。使用Dunnett’s检验[JMP统计软件(版本5.1.2，SAS Institute；Cary，NC)]对数据进行分析且确定p值。研究结束时的各个肿瘤体积及平均肿瘤体积±SEM值使用JMP统计软件(版本5.1.2)来计算。基于相对于初始体重的平均变化百分数±SEM将体重数据绘制成图表。
实施例910：磷酸AKT诱导测定
将细胞以5×105个细胞/孔接种在6孔组织培养板中过夜。细胞用浓度为EC80的式I化合物处理。处理后，细胞用冷的PBS洗涤一次且在1×细胞提取缓冲液(Biosource，Carlsbad，CA)中裂解，所述缓冲液补充有蛋白酶抑制剂(Roche，Mannheim，Germany)、1mM PMSF和磷酸酶抑制剂混合物1和2(Sigma，St.Louis，MO)。蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(Rockford，IL)来确定。pAkt(Ser473)水平和总Akt水平使用珠粒试剂盒(Biosource，Carlsbad，CA)和Luminex Bio-Plex系统(Bio-Rad，Hercules，CA)来评价。
当词语“包含”和“包括”在本说明书和所附权利要求书中使用时，它们意在具体说明所描述的特征、整数、组分或步骤的存在，但不排除一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或其组合的存在或引入。
Claims (15)
1.式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：
其中
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
B为与苯并氧杂
环稠合的吡唑基环、咪唑基环或三唑基环且选自以下结构：
R1、R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
A选自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述芳基、杂环基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；
R5选自H和C1-C12烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氢-呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、环丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；
R10、R11和R12独立选自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；或
R10和R11，当与氮原子连接时，与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基环，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
R13选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
2.权利要求1的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4。
3.权利要求1或2的化合物，其中B为式(a)、(b)、(d)、(e)、(f)或(g)结构。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中A为-C(＝O)NR5R6或式(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)基团，其中R5为CH3且R6为取代有一个或多个F的苯基，所述式(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)基团为：
5.权利要求4的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；B为式(a)或(d)结构；且A为式(ii)或(vi)基团。
6.权利要求1的化合物，其具有式Ih或Ii：
其中R1、R2、R3、R4和A如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，所述化合物具有式Ih，其中R1为氢，R2为氢、Br、-C(O)NH2或1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基，R3为氢或哌啶-4-基，R4为氢且A为2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基或2-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基；或所述化合物具有式Ii，其中R1为氢，R2为氢、F或下式基团：
R3为氢或-C(O)NH2，R4为氢且A为1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-5-基、1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基、1-异丙基-3-氨基-1H-[1，2，4]三唑-5-基或1-(2-氯苯基)-1H-[1，2，4]三唑-5-基。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项的化合物及药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂，任选还包含选自以下的额外治疗剂：化学治疗剂、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝脏疾病的药物、抗病毒药、治疗血液障碍的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷障碍的药物。
9.在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至7中任一项的化合物。
10.权利要求1至7中任一项的化合物在治疗癌症中的用途。
11.权利要求1至7中任一项的化合物在制备用于预防性或治疗性处置癌症的药物中的用途。
12.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于预防性或治疗性处置癌症。
13.用于治疗由PI3K介导的病症的试剂盒，其包含：(a)包含权利要求1至6中任一项的化合物的第一药物组合物；和(b)使用说明书。
14.用于制备权利要求1至6中任一项的化合物的方法。
15.说明书描述的发明。
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