本申请是申请号为200780024135.X,申请日为2007年6月21日,发明名称为“作为用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂的(1S)-1,5-脱水-L-C-(3-((苯基)甲基)苯基)-D-葡萄糖醇衍生物与氨基酸的结晶溶剂合物和络合物”的中国专利申请的分案申请。
具体实施方式
本发明至少部分提供了化合物I的结晶结构作为新型材料。
本文所用的术语“可药用”是指在合理医疗判断的范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在某些优选实施方案中,本发明的化合物I的结晶结构为基本纯净形式。本文所用的术语“基本纯净”是指纯度大于大约90%,包括例如大约91%、大约92%、大约93%、大约94%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%和大约100%的化合物。
化合物以不同晶体结构存在的能力被称作多晶型现象。本文所用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但构成该晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。尽管多晶型物具有相同的化学组成,但它们的堆积和几何排列不同,并可能表现出不同的物理性质,如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度和类似性质。根据它们的温度-稳定性关系,两种多晶型物可以是单变性或对映异构性的。对于单变性体系,在温度变化时,两种固相之间的相对稳定性保持不变。相反,在对映异构性体系中,存在一个过渡温度,在此两种相的稳定性调换((Theory and Origin of Polymorphism in“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”(1999)ISBN:)-8247-0237)。
本发明的结晶结构的样品可以以基本纯净的相均一性提供,意味着存在主导量的单一结晶结构和任选次要量的一种或多种其它结晶结构。样品中多于一种的本发明的结晶结构的存在可以通过如粉末X-射线衍射(PXRD)或固态核磁共振能谱法(SSNMR)之类的技术测定。例如,在实验测得的PXRD图(观察的)与模拟的PXRD图(计算的)的比较中,额外峰的存在可以表明样品中多于一种的结晶结构。模拟PXRD可以由单晶X-射线数据计算(参看Smith,D.K.,“A FORTRANProgram for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,”LawrenceRadiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196,1963年4月;也参看Yin.S.,Scaringe,R.P.,DiMarco,J.,Galella,M.和Gougoutas,J.Z.,American Pharmaceutical Review,2003,6,2,80)。优选地,该结晶结构具有如在实验测得的PXRD图中由模拟PXRD图中不存在的额外峰产生的为总峰面积的小于10%,优选小于5%,更优选小于2%所示的基本纯净的相均一性。最优选的是在实验测得的PXRD图中由模拟PXRD图中不存在的额外峰产生的小于总峰面积的1%的具有基本纯净的相均一性的本发明的结晶结构。
本文所述的本发明的各种结晶结构可以使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术彼此区分。这类技术包括但不限于,固态核磁共振(SSNMR)光谱法、X-射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析法(TGA)。
晶体结构的制备
本发明的结晶结构可以通过各种方法制备,包括,例如,从合适的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶、和射流喷雾。结晶结构从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术包括,例如,溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、该分子和/或盐的过饱和溶剂混合物的引晶、冻干溶剂混合物、向溶剂混合物中加入抗溶剂(反萃溶剂)。可以使用高生产量的结晶技术制备结晶结构,包括多晶型物。
药物晶体,包括多晶型物,药物晶体的制备方法和表征公开在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer,和J.G.Stowell,第2版,SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。
可以在任何结晶混合物中加入晶种以促进结晶。如技术人员清楚的那样,使用引晶作为控制特定结晶结构生长的方式或作为控制结晶产物的粒度分布的方式。相应地,如“Programmed cooling of batchcrystallizers,”J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述,所需晶种量的计算取决于可得晶种的尺寸和平均产物粒子的所需尺寸。一般而言,需要小尺寸的晶种以有效控制该批中晶体的生长。小尺寸晶种可以通过较大晶体的筛分、研磨或微粉化或通过溶液的微结晶产生。应该注意,晶体的研磨或微粉化不能造成所需晶体结构的结晶度的任何改变(即变成无定形或变成另一多晶型)。
本文所用的术语“室温”或“RT”是指20至25℃(68-77°F)的环境温度。
一般而言,在如下所述制备结晶化合物Ia时,使用溶剂以便能够形成结晶化合物Ia,优选具有如下所述的堆密度。
根据方案I中所示的下列套筒(telescoped)反应制备本发明的结构Ia(S-PG)SC-3的结晶化合物。
方案I
(结晶)化合物(la((S)-PG)形式SC-3
如方案I中所示,化合物B或If或Ig(统称为化合物B),其中无定形固体或结晶固体形式的化合物B(If或Ig)用还原剂,如甲硅烷基氢化物,优选烷基甲硅烷基氢化物,更优选三乙基硅烷(或三乙基甲硅烷基氢化物)在活化基团(其是路易斯酸,如BCl3·Me2S、BBr3、BF3OEt2、BCl3、或BF3·2CH3COOH,优选BF3OEt2或BF3·2CH3COOH)和有机溶剂(如CH3CN、CH3CN/甲苯或CH3CN/二氯甲烷)、二氯甲烷或水存在下,在大约-15至大约25℃,优选大约5至大约10℃的温度下处理以还原化合物B并形成相应的基础化合物I
将其从反应混合物中分离并用(S)-丙二醇((S)-PG)和如上列出的有机溶剂如乙酸烷基酯,优选乙酸异丙酯,或叔丁基甲醚(MTBE)和任选化合物((S)-PG)Ia的晶种(晶种Ia:化合物B的摩尔比为大约0.1至大约10%,优选大约0.5%至大约3%)处理,以形成化合物((S)-PG)Ia的晶体浆料,并从该晶体浆料中分离出结晶化合物((S)-PG)Ia。
在进行上述方案I的套筒(telescoped)反应时,所用甲硅烷基还原剂与化合物B的摩尔比为大约1.2:1至大约4.5:1,优选大约2:1至大约4:1,而所用活化基团(路易斯酸)与甲硅烷基还原剂的摩尔比为大约1.2:1至大约4.5:1,优选大约2:1至大约4:1。所用(S)-丙二醇((S)-PG)与化合物B的摩尔比为大约0.9:1至大约1.5:1,优选大约0.98:1至大约1.2:1;所用水与(S)-PG的摩尔比为大约0.95:1至大约5:1,优选大约0.99:1至大约2:1。
本发明的结构Ia((S)-PG)形式SC-3的结晶化合物也可以根据下列反应方案II制备。
方案II
其中将化合物A用醇溶剂(如甲醇、乙醇或异丙醇,优选甲醇)、水和水性碱(如碱金属氢氧化物,如NaOH、KOH或LiOH,优选NaOH)优选在惰性气氛,如氮气下,在大约50至大约85℃,优选大约60至大约80℃的升高的温度下处理以形成化合物I。
所用水性碱与化合物A的摩尔比为大约3.5:1至大约5.5:1,优选大约3:1至大约5:1。
将含有化合物I的反应混合物用有机溶剂,如甲基-丁醚(MTBE)或如上所述的乙酸烷基酯,优选乙酸异丙酯,或MTBE处理以分离出化合物I,将其用(S)-丙二醇处理以形成含有结晶产物Ia(S)-PG,形式SC-3的稠浆。任选地,向反应混合物中加入化合物((S)-PG)Ia的晶种。使用传统程序从该浆料中分离结晶化合物Ia,例如用有机溶剂,如环己烷、异辛烷或甲基环己烷,优选环己烷处理化合物Ia的浆料,并回收结晶化合物Ia。
在进行化合物Ia的形成时,所用(S)-PG与化合物I的摩尔比为大约0.9:1至大约1.5:1,优选大约0.98:1至大约1.2:1。
如上所示,化合物I的(R)-丙二醇溶剂合物Ib可以以与相应的(S)-丙二醇溶剂合物Ia类似的方式制备,只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。
本发明的制备单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH/结构)形式SA-1(化合物Ic)的方法如下列方案III中所示。
方案III
其中通过加热至沸腾然后以大约1:1至大约3:1,优选大约1.5:1至大约2.5:1的与乙醇的体积比加入水,将化合物A溶解在乙醇中。加入乙醇并将该混合物冷却至大约-10℃至大约-30℃,优选大约-15℃至大约-25℃的温度。化合物Ic作为单-EtOH-二水合物的晶体回收。
本发明的制备二水合乙二醇结构形式SB-1和形式SB-2(分别为化合物Id和Ie)的方法如下进行。
如下制备化合物Id形式SB-1:通过在大约35至大约55℃,优选大约40至大约50℃的温度下加热大约1.5至大约2小时,优选大约0.30分钟至大约1小时,将化合物A溶解在乙二醇水溶液(水:乙二醇为大约1:1至大约0.4:1,优选大约0.7:1至大约0.5:1)中。将该混合物冷却至大约10至大约22℃,优选大约14至大约16℃的温度,并以与化合物A大约0.1至大约10%,优选大约0.5至大约3%的摩尔比加入单-EtOH-二水合物晶体Ic的晶种或二水合乙二醇晶体形式SB-1Id的晶种以形成二水合乙二醇晶体形式SB-1Id。
根据本发明,二水合乙二醇晶体形式SB-2Ie如下形成:通过在大约35至大约55℃,优选大约40至大约50℃的温度下加热大约1.5至大约2小时,优选大约0.30分钟至大约1小时,将化合物A溶解在乙二醇水溶液(水:乙二醇为大约1:1至大约0.4:1,优选大约0.7:1至大约0.5:1)中。将该混合物冷却至大约10至大约30℃,优选大约20至大约25℃的温度,并以与化合物A大约0.1至大约10%,优选大约0.5至大约3%的摩尔比加入二水合乙二醇晶体形式SB-2Ie的晶种以形成二水合乙二醇晶体形式SB-2Ie。
本发明的制备化合物B的结晶形式,即If的方法根据下列方案IV进行。
根据下列反应方案IV制备本发明的结晶1,4-丁炔-二醇溶剂合物If。
方案IV
其中将非晶化合物B(其可以如2003年12月23日提交的美国专利申请系列号No.10/745,075或美国专利No.6,515,117中所述制备),优选以基本纯净形式(例如50至100%纯净)与甲苯/乙酸烷基酯(如乙酸乙酯)混合并将该混合物加热至大约50至大约70℃,优选大约55至大约65℃的温度,加入2-丁炔-1,4-二醇并如上所述加热直至二醇溶解,加入化合物If的晶种,并将该混合物冷却以形成化合物If的晶体。
在制备结晶化合物If的另一方法中,将化合物B在大约50至大约70℃,优选大约55至大约65℃的升高温度下溶解在乙酸烷基酯(如乙酸丁酯)或乙酸烷基酯/庚烷(0.5:1至1.5:1)混合物中,加入1,4-丁炔-二醇,并将该混合物冷却至室温以形成化合物If的晶体。
在一个优选实施方案中,化合物If从化合物B和甲苯/乙酸烷基酯(优选乙酸乙酯)的混合物中结晶,该混合物含有大约1:1至大约19:1,优选大约4:1至大约9:1的甲苯比乙酸烷基酯体积比。该甲苯/乙酸烷基酯混合物包括足够的甲苯以提供大约40:1至大约90:1,优选大约60:1至大约80:1的与化合物B的摩尔比,以便能够形成1,4-丁炔-二醇溶剂合物If。
使用原料化合物B重量的大约0.1至大约10%,优选大约0.5至大约3%的量的化合物If的晶种,可以更容易地实现用于形成1,4-丁炔-二醇溶剂合物If的结晶。
在另一优选实施方案中,化合物If(其可以纯化或未纯化)从化合物B和乙酸烷基酯/庚烷(优选乙酸丁酯/甲苯)的混合物中结晶,任选用结晶化合物If的晶种引晶,使用原料化合物B重量的大约0.1至大约10%,优选大约0.5至大约3%的If晶种。所用乙酸烷基酯与庚烷的体积比为大约0.5:1至大约2:1,优选大约1:1至大约1:1.5。
结晶1,4-丁炔-二醇溶剂合物If也可以在如方案IVA中所示的连续法中制备。
溶剂合物If的合成包括使用化合物E和化合物D的两个连续步骤:(1)化合物E锂化以产生锂化中间体G,和(2)锂化中间体G与化合物D偶联。
方案IVA
现在参看图22,显示了示意性工艺流程图(与美国专利No.7,164,015中公开的类似,其经此引用并入本文)。在此实施方案中,如方案IVA中所示的制备化合物If的整个方法在非低温条件下进行。将具有适于Li和卤素交换的基团的芳族反应物E储存在室温下的第一容器1中。将锂试剂Q加入也在室温下的第二容器2中。将芳族反应物E和锂试剂Q从容器1和2分别经由泵3和4转移到第一带护套的静态混合器5中。在第一混合器5中通过冷却器6将产生锂化阴离子物类的反应的温度调节在大约-30℃至大约20℃。
将由此形成的锂化阴离子物类G直接从第一混合器5沿传统输送管道19加入第二静态混合器22。将羰基取代的反应物D加入在室温下的第三容器20并经由泵21转移通过冷却器26,在此将其冷却至大约-10至大约-30℃,然后通向第二带护套的静态混合器22。在第二混合器22中通过冷却器23调节产生糖苷产物H的反应。
发生在苷化条件下的进一步加工,其中将H加入传统反应器25,在此将其在醇溶剂,优选MSA/MeOH或HCl/MeOH中用酸处理以形成H’(脱甲硅烷化半缩酮),将其进一步转化成糖苷B。进一步附加后处理和反萃和在甲苯/EtOAc中用2-丁炔-1,4-二醇(J)结晶会产生结晶产物If。反应器25可以在任何后继反应过程中保持在室温或其它非低温下。
所用锂试剂合意地为有机锂试剂。合适的有机锂试剂包括n-BuLi、s-BuLi和t-BuLi。其它是本领域普通技术人员显而易见的。
在反应完成后,所需产物If可以根据有机化学领域公知的技术(例如沉淀、溶剂萃取、重结晶和色谱法)分离和提纯。脱保护的化合物If可以本身是有用的中间体或最终产物。化合物If可以使用本领域普通技术人员已知的方法进一步反应以获得其可药用的酸加成盐或碱盐。
温度和反应时间是方案IVA中所示的连续工艺设计中的两个重要参数:锂化可以从-30℃(或更低)到20℃(或更高),优选从大约-17℃至大约-10℃连续运行,反应时间为几分钟至几秒。对于后继偶联反应,在混合器中将锂化衍生物G的流体与化合物D流体(第三进料)进一步混合。如果需要额外反应时间以便完成,可以随后将混合流送往流动反应器。偶联反应可以在从-30℃至-10℃(或更高),优选大约-30℃至大约-20℃的更高温度下连续运行,反应时间为几分钟至几秒。随后将偶联流送往分批反应器以如本文所述进一步反应。在连续加工下,与按比例(on scale)低温分批反应器相比,锂化和偶联反应都可以采用更小流动反应器在有效温度控制下充分集成和在更高温度下运行。
上述方法中连续锂化的操作温度可以高达20℃(不限于此),优选-17至-10℃,同时产生>95RAP的所需锂化中间体G。
在偶联反应中,在-20℃至-30℃下来自上述方法的偶联产物优选为70-79RAP。
化合物If可用于如方案IVB中所示制备结晶中间体A。
方案IVB
中间体A的制备
参看方案IVB,将固体化合物If、固体DMAP、液体乙腈和液体乙酸酐加热至大约70至大约85℃的温度并保持至反应完成。
将该批冷却(例如5℃)。向反应混合物中加入三乙基硅烷和三氟化硼乙酸络合物或其它路易斯酸(如参照方案I所述)。在反应完成后,加入丙酮或其它溶剂。将该批升温(例如大约20至大约30℃)并保持至三乙基硅烷消耗。加入NH4OAc水溶液并将该批混合,使其沉降直至形成上方和下方相。通过在极小搅动下蒸馏掉乙腈,降低富集的上方相中产物的批体积。在升高的温度(>60℃)下加入SDA3A乙醇。
通过冷却或在引晶(化合物If的5重量%,湿研磨、氮射流研磨或前一批的)下冷却,结晶出产物A。
产物以湿或干滤饼形式从SDA3A乙醇中重结晶。
根据下列反应方案V制备本发明的结晶二甲醇溶剂合物Ig。
方案V
其中将非晶化合物B(其可以如2003年12月23日提交的美国专利申请系列号No.10/745,075或美国专利No.6,515,117中所述制备),优选以基本纯净形式(50至100%纯净)在搅拌下溶解在甲醇、甲醇/甲苯混合物或甲醇/甲苯/庚烷混合物、甲醇/甲基叔丁基醚(MTBE)/庚烷混合物、或甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸烷基酯混合物中以形成含结晶二甲醇溶剂合物Ig的白色浆料。可以使用传统程序,如过滤从该浆料中回收结晶二甲醇溶剂合物Ig。
上述方法可以在室温下进行,尽管也可以使用高达大约20-25℃的升高的温度以增强结晶。
在一个优选实施方案中,化合物Ig从甲醇/甲苯的混合物中结晶,该混合物含有大约6:1至大约1:1,优选大约3:1至大约5:1的甲醇比甲苯体积比。该甲醇/甲苯混合物包括足够的甲醇以提供大约80:1至大约10:1,优选大约40:1至大约20:1的与化合物B的摩尔比,以便能够形成二甲醇溶剂合物Ig。
使用原料化合物B重量的大约0.1至大约10%,优选大约0.5至大约3%的量的化合物Ig的晶种,可以更容易地实现用于形成二甲醇溶剂合物Ig的结晶。
在另一优选实施方案中,化合物Ig(其可以纯化或未纯化)从甲醇/甲苯/庚烷的混合物中结晶,用结晶化合物Ig的晶种引晶,使用基于原料化合物B重量的大约0.1至大约10%,优选大约0.5至大约3%。所用甲醇与甲苯的体积比为大约1:0.5至大约1:6,优选大约1:1.5至大约1:2.5,且庚烷:甲苯体积比为大约2:1至大约0.5:1,优选大约1.3:1至大约0.5:1。
根据下列反应方案VI制备本发明的结晶络合物1:2L-脯氨酸Ih。
方案VI
其中将L-脯氨酸在水中的溶液加热至大约70至大约90℃并加入醇溶剂,如甲醇、乙醇或异丙醇,优选异丙醇。向上述L-脯氨酸溶液(将其搅拌)中加入化合物I的溶液,其中所用化合物I与L-脯氨酸的摩尔比为大约0.5:1。将该溶液缓慢冷却至室温,在此期间形成固体。过滤溶液以除去固体,将其用醇溶剂洗涤。将固体干燥并以白色固体形式回收,其是1:2L-脯氨酸结晶络合物Ih,形式3,N-1。
根据下列反应方案VII制备本发明的结晶1:1L-脯氨酸络合物Ii。
方案VII
将L-脯氨酸在乙醇/水中的溶液加热至沸腾,并加入化合物I在乙醇或其它醇溶剂中的溶液。将所得溶液从-10冷却至-25℃,此时形成固体,该固体是与L-脯氨酸的1:1结晶络合物Ii,其使用传统程序回收。在进行上述制备1:1L-脯氨酸络合物Ii的程序时,所用L-脯氨酸与化合物I的摩尔比为大约1:4至大约1:6。
根据下列反应方案VIII制备本发明的结晶L-脯氨酸半水合物络合物Ij。
方案VIII
其中将L-脯氨酸和化合物I(4.34克,10毫摩尔)在乙醇/水中的溶液加热至70℃以产生清澈溶液。将所得溶液从-20冷却至-25℃,并加入与L-脯氨酸的1:1络合物的晶种。在-20℃下3天后,过滤收集固体,并将滤饼用冷(-20℃)乙醇洗涤。所得固体悬浮并使用传统程序作为白色结晶固体Ij,H0.5-2回收。
根据下列反应方案IX制备本发明的结晶L-苯丙氨酸络合物Ik。
方案IX
将L-苯丙氨酸在加热下溶解在水中。将所得溶液过滤并添加到含有化合物I的乙醇(或其它醇)溶液中。将所得溶液在70至90℃下加热并使其缓慢冷却至室温(在55℃下观察到晶体形成)。对溶液施以传统回收程序。L-苯丙氨酸络合物Ik作为被识别为化合物I与L-Phe的1:1络合物的白色固体回收。
提供下列实施例以进一步详细描述本发明。这些实施例阐述了目前考虑的进行本发明的最佳方式,旨在例证而非限制本发明。
式I的化合物的制备大致描述在美国专利6,414,126中并具体描述在美国专利5,515,117的方案1和实施例1中。美国专利6,414,126和美国专利5,515,117全文经此引用并入本文。可以作为溶剂合物(例如水合物)结晶式(I)的化合物的稳定形式。
实施例
结晶结构的制备
实施例1
(S)-丙二醇((S)-PG)结构-形式SC-3-式Ia的制备
化合物A可以如美国专利6,515,117的实施例1,第E部分中所述制备。
在配有热电偶和氮气入口的10升玻璃反应器中装入MeOH(1.25升)、去离子水(3.6升),然后50%NaOH水溶液(205.9毫升,3.899摩尔)。将量筒中的残留NaOH溶液与水(94毫升)一起转移到反应器中。加入化合物A(503.11克,0.872摩尔)并将该混合物搅拌和经1.5小时加热至~68℃。在1小时后,将循环浴温从80降至70℃;内部温度变成65℃。在总共3小时后,HPLC1表明反应完成,化合物IAP~99.5。在混合物冷却至25℃后,加入乙酸异丙酯(2.5升)。将该混合物搅拌10分钟,然后分离水层(pH=12.5),并将有机层用水(1升)洗涤。在此洗涤过程中,用浓HCl(5.0毫升)将该双相体系的pH值调节至6.0,然后分离水层。2将有机层收集在单独容器中。将反应器用水(2升)、MeOH(2升)洗涤并用氮气吹扫。将化合物B的湿溶液再装入反应器中并引入(S)-丙二醇((S)-PG)(67.03克,0.872摩尔)。任选地,可以在此阶段加入(S)-PGIa的晶种。即刻结晶产生稠浆。在搅拌1小时后,经10分钟迅速加入环己烷(2.5升)并继续搅拌21小时。产物通过滤纸(Whatman#5,Buchner漏斗24”直径)过滤。过滤迅速并且花费大约15分钟。滤饼用MTBE/环己烷(2x1L)的混合物(1:1)洗涤,并在抽吸下干燥0.5小时。将固体转移到pyrex托盘上并在炉中在25-30℃下在真空(25mmHg)下干燥2天,直至通过KF的水分析相当于单水合物(3.6重量%)。获得雪白色固体状的(S)-PG产物Ia(0.425千克,收率97%),HPLC3AP99.7。
晶种可以通过将化合物I溶解在溶剂如MTBE中并用(S)-丙二醇处理所得溶液来制备,并在不使用引晶的情况下如上所述继续操作。
1HPLC:柱:YMCODS-A(C-18)S3,4.6x50mm。溶剂A:0.2%aq.H3PO4。溶剂B:90%CH3CN/10%H2O,初始%B=0,最终%B=100梯度时间8分钟;保持时间3分钟。积分终止时间11.0分钟。流速2.5毫升/分钟。UV波长220nm。
2进行分相前的中和以防止产物被NaOH污染。无中和时制成的(S)-PG结构略微碱性。[在水中声处理的悬浮液的pH8.3(~20毫克/毫升)]。
3HPLC方法:流动相A:在H2O中的0.05%TFA。流动相B:在CAN中的0.05%TFA。柱:YMCHydrosphere4.6x150(3μ)。梯度:经过45分钟30-90%B,保持5分钟;恢复30%B,再平衡10分钟。波长:220nm。注射体积:10μl。温度:环境温度
实施例1A
(S)-丙二醇((S)-PG)结构-形式SC-3-式Ia
程序
将20克化合物A在环境温度和压力下装入反应器。向反应器中加入30毫升甲醇和49.75毫升3NNaOH并将反应混合物加热至80℃或回流,并保持大约2-3小时以使反应完成<0.5AP。将该批冷却至20℃并用浓HCl或1N乙酸中和至pH6.0-7.5(需要~1mL/gm输入)。
萃取
将产物从反应混合物萃入100毫升乙酸异丙酯中,分离出水相,将有机相用水洗涤直至电导率<10mS(~4mL/gm输入)。分离出水相。
结晶
将2.8克(1.05eq)(S)-(+)-1,2丙二醇添加到反应混合物中。将该批料用0.1克化合物I晶种引晶。加入160毫升环己烷并将该批料冷却至室温到5℃。在分离前,使该批料在室温到5℃下搅拌至少1小时。
分离和干燥
各批分离出的滤饼用50/50体积的乙酸异丙酯/环己烷混合物洗涤。滤饼在真空炉中在全真空下在30℃下干燥。(当KF=3.6%-4.1%时,滤饼干燥)。
收率=84%(未校正)
典型纯度=99.81AP
典型PG含量=15.1-15.8%,通过GC
实施例2
(R)-丙二醇结构-Ib的制备
使用与上文对(S)-丙二醇结构Ia(实施例1)所述相同的方法制备
(R)-丙二醇结构,只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。
实施例3
单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH结构)–形式SA-1-式Ic的制备
通过加热至沸腾,将化合物A(1.0克)溶解在EtOH(3.0毫升)中,并将该溶液用水(7毫升)稀释。加入1毫升EtOH,并将该混合物分成三份以在20℃、5℃和-20℃下结晶。在冷却到-10至-20℃后,形成晶体,其具有M.P.40-41℃。
实施例4和5
乙二醇结构形式SB-1和SB-2的制备-分别为制剂Id和Ie
为了获得二水合乙二醇晶体形式SB-1Id的多晶型,通过在45℃下加热30分钟,将化合物A(0.5克)溶解在乙二醇水溶液(0.3毫升水:0.5毫升乙二醇)中。当冷却到室温,加入SB-1(10mg)的晶种。将反应混合物搅拌16小时,以提供白色结晶固体。过滤晶体,用水洗涤并干燥。为了获得二水合乙二醇晶种形式SB-1Id的多晶型,将化合物A溶解在乙二醇水溶液中。加入(S)-丙二醇晶体形式SC-3Ia以获得二水合乙二醇晶体形式SB-1Id(实施例4)。将这些晶体过滤并用过量水洗涤。
为了获得二水合乙二醇晶体形式SB-2Ie的多晶型(实施例5),通过加热将化合物A溶解在乙二醇水溶液中。在冷却后,加入单-EtOH-二水合物晶体形式SA-1,Ic的晶种以获得二水合乙二醇晶体形式SB-2Ie(实施例5)。将这些晶体过滤并用过量水洗涤。
形式SB-1和SB-2的1HNMR:1HNMR(400MHz,DMSO)1.29(t,3H,J=6.98Hz,-CH3)3.15(m,4H,),3.33(bs,6H,-CH2),3.42(m,3H),3.6(bdd,J=11.4Hz,1H),3.9(bm,5H,H-1,-2CH2),4.43(t,1H,J=7.4Hz,OH),4.86(d,1H,J=2.4,OH),4.95(q,1H,-OH),6.82(d,2H,J=11.47Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J=11.4Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=2.5Hz,J=11.4Hz,Ar-H),7.35(t,2H,J=10.96,Ar-H);13CNMR(400MHz,DMSO)δ12.49,59.16,60.61,60.69,68.10,72.51,76.11,78.51,79.02,112.09,125.16,126.47,127.38,128.61,129.02,129.73,135.62,137.48,154.70。
实施例6
(S)-PG溶剂合物形式SC-3Ia的制备
在8-10℃的批料温度下,在氮气氛下,向乙腈(12毫升)中加入二乙基醚合三氟化硼(2.3毫升,18.4毫摩尔)和水(0.82毫升,4.6毫摩尔)。在将上述混合物放置大约1小时后,加入三乙基硅烷(3毫升,18.4毫摩尔)。将所得混合物放置大约1小时,然后加入在10毫升乙腈中的化合物B(如实施例17中所述制备)。该批料保持在5至10℃下。如HPLC确定的反应完全后,将反应混合物用乙酸铵水溶液(24毫升;85克)在200毫升水中猝灭。分相并将富含产物的有机相在硫酸钠上干燥。减压浓缩富含产物的有机相。
将水(13毫克,0.7毫摩尔,基于0.3克粗制化合物B输入量)、(S)-丙二醇(56毫克,0.7毫摩尔)、叔丁基甲基醚(5毫升,~17毫升/克化合物B输入量)、化合物Ia晶种(~20毫克)混合并放置1小时以形成晶体浆料。加入环己烷(10毫升,33毫升/克化合物B(输入))。过滤分离结晶产物(Ia)(4-5%)并在真空中在20-25℃下干燥。
实施例7
结晶MeOH溶剂合物Ig的制备
通过将纯化合物B溶解在甲醇中并在室温下搅拌,获得甲醇溶剂合物Ig的晶体。几天后形成白色浆料,并且据发现是结晶甲醇溶剂合物Ig。
由此形成的结晶的二-MeOH溶剂合物Ig可以代替化合物B用于如实施例6中所述制备结晶化合物Ia。
实施例8
在80/20甲醇/甲苯中使用晶种由未纯化的化合物B制备结晶二-MeOH溶剂合物Ig
将6克化合物B(HPLCAP大约80%)溶解在15毫升80/20甲醇/甲苯中。
加入化合物Ig晶体的晶种(原料化合物B的大约1%),并将该混合物冷却以形成含晶体的浆料。
在分离前将该浆料搅拌6小时。
湿滤饼据发现是结晶的甲醇溶剂合物If,但如果敞开几小时,会损失结晶性。
实施例9
在甲醇/甲苯/庚烷中使用晶种由未纯化的化合物B制备结晶的二-MeOH溶剂合物Ig
将2.5克化合物B(91.5%)添加到带有磁搅拌棒的闪烁管中。
加入4毫升甲苯以溶解化合物Ia。
加入2毫升甲醇。接着加入化合物Ig晶体的晶种(大约1%)。
经30分钟加入4毫升庚烷并将该混合物搅拌12小时。在布氏漏斗上分离湿滤饼。湿滤饼据发现是结晶的甲醇溶剂合物Ig。将其在真空下在30℃下干燥。所得粉末丧失结晶性。
收率=1.7克=74.5%(校正的)。晶体的特征XRD图:图10。
由此形成的结晶MeOH溶剂合物Ig可以代替化合物B用于如实施例6中所述制备结晶化合物Ia。
实施例10
在甲苯/乙酸乙酯中使用晶种由化合物B制备结晶1,4-丁炔-二醇溶剂合物If
1,4-丁炔-二醇溶剂合物可以在乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯)、醇(例如异丙醇、丁醇)或甚至水中结晶。在乙酸烷基酯中结晶时,甲苯和庚烷充当抗溶剂。
将50克(90.3重量%)化合物B溶解在675毫升甲苯中。将该溶液加热至60℃并加入75毫升乙酸乙酯。加入1.5当量2-丁炔-1,4-二醇(=13.3克)并将该混合物保持在60℃直至丁炔二醇溶解。将该溶液冷却至55℃并加入1,4-丁炔-二醇化合物If的0.1%晶种(50毫克)。将该混合物在55℃下保持1小时。化合物If开始结晶。将该混合物经6小时冷却至25℃。在分离前将所得浆料搅拌3小时(母液浓度<3毫克/毫升),过滤并用180毫升甲苯+20毫升乙酸乙酯洗涤,在真空下在45℃下干燥以产生1,4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶体。
HPLC AP=99.5%。效能(Potency)=80.7重量%(对于1:1溶剂合物,预期效能(potency)=83.6%)。收率=95%。
实施例11
在乙酸丁酯/庚烷由化合物B制备结晶1,4-丁炔-二醇溶剂合物If
将0.5克化合物B(91重量%)在60℃下溶解在3.5毫升乙酸丁酯+3.5毫升庚烷中。加入1.5当量2-丁炔-1,4-二醇并将该混合物冷却至室温。将所得浆料搅拌12小时,过滤并用1毫升1:1乙酸丁酯:庚烷洗涤,并在真空下在50℃下干燥以产生1,4-丁炔-二醇溶剂合物If晶体。效能=85.1%。收率=90%。
可以使用1,4-丁炔-二醇溶剂合物If代替化合物B并使用路易斯酸BF3·2CH3COOH代替BF3OEt2以形成结晶化合物Ia。
实施例12
与L-脯氨酸的1:2结晶络合物-结构Ih,形式3的制备
将L-脯氨酸(11.5克,100毫摩尔)在10毫升水中的溶液加热至80℃并加入100毫升异丙醇。向L-脯氨酸的迅速搅拌的溶液中加入化合物I(21.4克,50毫摩尔)在100毫升异丙醇中的室温溶液。形成固体,并将该溶液缓慢冷却至室温。过滤溶液并将所得固体用异丙醇然后己烷洗涤。固体在真空炉下干燥以产生30.4克含有与L-脯氨酸的1:2结晶络合物(结构Ih,形式3)形式的化合物I的白色固体。
实施例13
与L-脯氨酸的1:1结晶络合物-结构Ii,形式6的制备
将L-脯氨酸(0.23克,0.2毫摩尔)在1.1毫升90%乙醇/水中的溶液简短加热至沸腾,并加入化合物I(0.4克,1毫摩尔)在4毫升乙醇中的溶液。将所得溶液冷却至-20℃2小时,在此期间形成固体。将溶液在室温下储存2天。将容器离心并除去上清液。剩余固体在1毫升MTBE中洗涤,并将固体在真空下干燥以产生0.025克含有与L-脯氨酸的1:1结晶络合物(结构Ii,形式6)形式的化合物I的白色固体。
实施例14
L-脯氨酸化合物I半水合物的结晶形式H.5-2-结构Ij的制备
将L-脯氨酸(0.23克,2毫摩尔)和化合物I(4.34克,10毫摩尔)在31毫升97%乙醇/水中的溶液简短加热至70℃以产生清澈溶液。将所得溶液冷却至-20°C并加入化合物I与L-脯氨酸的1:1络合物结构Ii形式6的晶种。在-20℃下3天后,过滤收集固体,并将滤饼用冷(-20℃)乙醇洗涤。将所得固体悬浮在5毫升庚烷中,然后过滤并用庚烷洗涤以产生0.3克白色固体。在溶剂缓慢蒸发并略微加热/冷却的同时,该材料(0.02克)进一步从20/1EtOH/H2O中结晶以生长更大的X-射线品质晶体,该晶体对于每晶胞的与L-脯氨酸的1:1络合物(结构Ij形式H.5-2),含有4分子化合物I、4分子L-脯氨酸和2分子水的比率。
实施例15
与L-苯丙氨酸的1:1结晶络合物-结构Ik,形式2的制备
将L-苯丙氨酸(424毫克,2.56毫摩尔)在80℃下溶解在6毫升水中。将所得溶液过滤并添加到含有1克化合物I(2.36毫摩尔)的乙醇溶液(6.5毫升)中。将所得溶液加热至80℃并使其缓慢冷却至室温(最先在55℃下观察到晶体生长)。将该溶液储存在4℃。将该溶液过滤,并将晶体用20%水/乙醇洗涤以产生L-Phe:化合物I的络合物。这种材料进一步从如上所述的10毫升50%水/乙醇中重结晶以产生910毫克白色固体,其通过1HNMR积分测定为是化合物I与L-Phe(64%)的1:1.3络合物结构Ik,形式2。
实施例16
经由连续锂化和偶联反应制备化合物If
使用与方案IVA和图22中所示类似的反应方案。
设置锂化反应器5(带护套的静态混合器5)用的-30℃冷却器。
设置偶联反应器22(带护套的静态混合器22)用的-30℃冷却器和用于化合物D/甲苯进料的预冷换热器(图22中未显示)。
连续锂化
将E/THF/甲苯(2.74毫升/分钟)和Q,即在己烷中的n-BuLi(0.41毫升/分钟)的两种进料混合并通过带护套的静态混合器5(-30℃)合并。
在泵送D/甲苯进料之前,将甲苯(2.96毫升/分钟)作为补充流送入该系统以保持在6.1毫升/分钟下恒定的总流速。
在锂化静态混合器5的出口收集样品以用于HPLC分析。在(a)偶联反应开始之前和(b)在将反应混合物收集到MSA-MeOH反应器中之后,取出样品。
连续偶联反应
将D/甲苯进料(2.96毫升/分钟)在与锂化流混合之前经由换热器预冷却。
将两个流体即G和D混合并合并通过带护套的静态混合器22(-24℃至-30℃)。
反应流体呈现黄色。
在混合器22的出口收集样品以用于HPLC分析。在收集到MSA-MeOH反应器25中之前和之后,取出样品。
甲基苷化
将偶联反应流24在搅拌下加入<-10℃的含有MSA和甲醇或HCl/MeOH的500毫升反应器25。
在收集完成后,将反应混合物在搅拌下在<-10℃下再保持1小时。
将反应混合物加热至35℃。反应被视为完成(大约6小时)直至HPLC分析表明脱甲硅烷化半缩酮H′RAP<0.3%。将反应冷却至室温(20℃)且反应混合物放置16小时以形成化合物B。
If的晶体的形成
B在甲苯/EtOAc中用2-丁炔-1,4-二醇(J)结晶以产生If的晶体。
实施例17
中间体A的制备
将固体化合物If(50.0克)、固体DMAP(1.2克)、液体乙腈(450毫升)和液体乙酸酐(63毫升)装入250毫升烧瓶反应器。
将该批料(77℃)加热并保持至反应完全。
将该批料冷却(5℃)。
将三乙基硅烷(72毫升)和三氟化硼乙酸络合物(63毫升)装入反应器。
在反应完成后,加入丙酮(36毫升)。
将该批料(21℃)升温并保持至三乙基硅烷消耗。
加入NH4OAc水溶液(33wt%,450毫升)并将该批料混合,使其沉降直至形成上方和下方相。
通过在极小搅动下蒸馏掉乙腈,降低富集的上方相中产物的批体积。在升高的温度(>60℃)下加入乙醇SDA3A(1升)。
通过冷却或在引晶(化合物If的5重量%,湿研磨、氮射流研磨或前一批的)下冷却,结晶出产物。产物通常以>75%收率分离。
产物以湿或干滤饼形式从乙醇SDA3A中重结晶。
晶体结构表征
与下述和本文要求保护的晶体结构对等的晶体结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其它常见变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。
相应地,本领域技术人员显而易见的是,可以在不背离本发明的范围和精神的情况下在本发明内作出各种修改和变动。在考虑本文公开的本发明的说明书和实践的基础上,本发明的其它实施方案是本领域技术人员显而易见的。申请人期望该说明书和实施例被视为示例性的,而非限制其范围。
X-射线粉末衍射
本领域普通技术人员会认识到,粉末x-射线衍射图可以在测量误差下获得,该测量误差取决于所用测量条件。特别地,通常已知的是,X-射线粉末衍射图中的强度可能随所用材料条件波动。应该进一步理解,相对强度也可能随实验条件而变,并相应地,确切强度不应该被计入考虑。另外,传统的粉末X-射线粉末衍射图的衍射角的测量误差通常为大约5%或更低,且这种测量误差度应该被视为属于上述衍射角。因此,要理解的是,本发明的晶体结构不限于提供与本文公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线衍射图的晶体结构。提供与附图中公开的那些基本相同的粉末X-射线衍射图的任何晶体结构都落在本发明的范围内。确定X-射线粉末衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
(S)-PG(形式SC-3)Ia、(R)-PGIb、1,4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig、1:1L-脯氨酸络合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2L-脯氨酸络合物Ih和1:1L-脯氨酸络合物Ii结构
将大约200毫克装入Philips粉末X-射线衍射(PXRD)样品支座。将样品转移到Philips MPD装置(45KV,40mA,Cu Kα1)中。在室温下在2至322-θ范围内收集数据(连续扫描模式,扫描速率0.03度/sec.,自动发散和抗散射狭缝,接收狭缝:0.2mm,样品旋转器:ON)。
(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)结构的粉末X-射线衍射图分别显示在图1和2中。1,4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的粉末X-射线衍射图分别显示在图9和10中。1:2L-脯氨酸络合物Ih、1:1L-脯氨酸络合物Ii和1:1L-脯氨酸半水合物络合物Ij结构的粉末X-射线衍射图分别显示在图13、14和15中。(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1:1L-脯氨酸络合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2L-脯氨酸络合物Ih和1:1L-脯氨酸络合物Ii结构的所选衍射峰位置(2θ±0.2度)显示在下表1中。在RT下的特性衍射峰位置(2θ±0.1度)基于用带有旋转毛细管的衍射计(CuKα)收集的高品质图,其中2θ用National Institute of Standards andTechnology方法和本领域技术人员已知的其它合适的标准校准。但是,相对强度可能随晶体大小和形状而变。
表1
所选PXRD峰(2θ±0.2°)
固态核磁共振
(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1,4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的结构通过固态NMR技术表征。
所有固态C-13NMR测量都用Bruker DSX-400,400 MHz NMR光谱仪进行。使用高功率质子去耦和TPPM脉冲序列和震荡(ramp)振幅交叉极化(RAMP-CP)以及魔角旋转(MAS)在大约12kHz下获得高分辨率谱(A.E.Bennett等人,J.Chem.Pys.,1995,103,6951;G.Metz,X.Wu和S.O.Smith,J.Magn.Reson.A,.1994,110,219-227)。各实验使用装入罐设计氧化锆转子的大约70毫克样品。在高频共振设为38.56ppm的情况下,将化学位移(δ)参照外部金刚烷(W.L.Earl和D.L.VanderHart,J.Magn.Reson.,1982,48,35-54)。
结构(S)-PG和(R)-PG的所得13CNMR CPMAS谱分别显示在图3和4中。
(S)-PG和(R)-PG的固态碳谱的主共振峰列在下表1A和表2中,且1,4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的分别列在下表2A和2B中。表现出基本类似的13CNMR峰位置(其中“基本类似”是指无量纲值的10至15%)的结晶结构被视为落在本发明的范围内(即与下示结构对等)。
表1A
(S)-丙二醇溶剂合物Ia的质子NMR峰位置
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.00(d,3H,J=6.25Hz,PG-CH3),1.29(t,3H,J=6.98Hz,-CH2CH 3),3.0-3.30(m,4H,H2,H3,H4,H-5),3.43(m,1H,H-6a),3.53(m,1H),3.69(bdd,H,J=4.4Hz,H-6b),3.9-4.1(m,5H,H-1,-CH2,-CH2),4.38(d,1H,J=4.5Hz,OH),4.44(dt,2H,J=2.2Hz,J=5.7Hz),4.82(d,1H,J=5.7Hz,-OH),4.94和4.95(2d,2H,2-OH),6.82(d,2H,J=8.6Hz,Ar-H),7.09(d,2H,J=8.6Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=1.97Hz,8.25Hz,Ar-H),7.31(bd,1H,1.9Hz,Ar-H),7.36(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H)。
表2
相对于TMS(四甲基硅烷)的SSNMR峰位置/δ(以ppm为单位)
对于400MHz光谱仪,这些数据严格有效。
表2A
1,4-丁炔-二醇溶剂合物If的质子NMR峰位置
1HNMR(400MHz,CDCl3)1.33(t,3H,J=7.1Hz,-CH3),2.90(s,2H,-CH2),3.39(s,9H,-OCH3),3.4-3.65(m,3H),3.81(bm,2H),3.91(q,2H,J=7.1Hz,-CH2),3.97(m,1H),6.73(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),7.02(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.25(s,2H,Ar-H),7.34(s,1H,Ar-H);13C(CDCl3)14,78,38.43,49.14,50.57,61.84,63.34,69.98,72.53,74.63,100.95,114.36,(2),126.64,129.19,129.59,129.71,131.38,134.30,136.61,138.50,157.27。M.P.103.08°C。
表2B
二甲醇溶剂合物Ig的质子NMR峰位置
1HNMR(400MHz,DMSO-D6)1.26(t,3H,J=7.1Hz,-CH3),2.38-2.54(m,1H),2.5(s,2H,-CH2),3.2(m,1H),3.35(m,3H,-OCH3),3.16-3.39(m,1H,H-6),3.41-3.42(m,1H,H-6),3.9(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.05(d,4H,-CH2),4.52(t,1H),4.75(m,2H),4.95(d,2H),5.23(t,2H),6.82(d,2H,J=8.6Hz,Ar-H),7.07(d,2H,J=8.6Hz,Ar-H)7.4(s,2H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H);13C(CDCl3)14.69,48.28,49.02,60.81,62.84,70.05,74.02,76.81,83.97,100.64,114.23,127.40,128.2,129.44,131.2,131.4,132.45,137.38,138.57,156.84。对C26H33ClO9计算的分析值:计算C59.48,H6.34,Cl6.75;实测C59.35,H5.97,Cl6.19。
热重分析
热重分析(TGA)实验在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。将样品(大约10-30毫克)装在预先称皮重的铂盘中。通过仪器精确测量样品重量并记录至千分之一毫克(athousand of amilligram)。将该炉用氮气以100毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
(S)-PGIa和(R)-PGIb结构的TGA曲线分别显示在图5和6中。重量损失相当于每摩尔被分析的结构1摩尔水和1摩尔丙二醇。
1:2L-脯氨酸络合物Ih、1:1L-脯氨酸络合物Ii和1:1L-脯氨酸半水合物络合物Ij结构的TGA曲线分别显示在图16、17和18中。重量损失相当于每摩尔被分析的结构1摩尔水和1摩尔L-脯氨酸。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究(S)-PG Ia、(R)-PG Ib、1,4-丁炔-二醇溶剂合物If、二甲醇溶剂合物Ig、1:2L-脯氨酸Ih、1:1L-脯氨酸Ii和1:1L-脯氨酸半水合物Ij结构的固态热性能。(S)-PG Ia和(R)-PG Ib结构的DSC曲线分别显示在图7和8中。1,4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig结构的DSC曲线分别显示在图11和12中。1:2L-脯氨酸络合物Ih、1:1L-脯氨酸络合物Ii和1:1L-脯氨酸半水合物Ij结构的DSC曲线分别显示在图19、20和21中。
差示扫描量热法(DSC)实验在TAInstrumentsTM模型Q1000中进行。将样品(大约2-6毫克)在铝盘中称重并精确记录至百分之一毫克,并转移到DSC中。将该仪器用氮气以50毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。在吸热峰朝下的情况下绘图。
但是,本领域技术人员会注意到,在DSC测量中,根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数,实测的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
单晶X-射线分析
获得(S)-PGIa结构、和1,4-丁炔-二醇溶剂合物If、二甲醇溶剂合物Ig、1:2L-脯氨酸Ih、1:1L-脯氨酸Ii和1:1L-脯氨酸半水合物Ij结构的单晶并通过x-射线衍射研究。
在Bruker-Nonius1CAD4连续衍射计上收集数据。通过25个高角度反射的实验衍射计设置的最小二乘方分析获得晶胞参数。使用Cu Kα辐射在恒定温度下用θ-2θ可变扫描技术测量强度,并仅对Lorentz-极化因数校正。在扫描极限值下收集背景计数,持续一半扫描时间。或者,在Bruker-Nonius Kappa CCD2000系统上使用CuKα辐射收集单晶数据。测得的强度数据的标定(indexing)和加工用HKL2000软件包2在Collect程序组上进行。3
1BRUKER AXS,Inc.,5465East Cheryl Parkway Madison,WI 53711 USA
当指出时,晶体在数据收集过程中在Oxford低温系统4的冷流中冷却。
通过直接方法解析结构,并基于观察到的反射使用经过极小局部修改的SDP5软件包或晶体学包(crystallographic package)MAXUS6精修。
将推导出的原子参数(坐标和温度因数)通过全矩阵最小二乘方精修。在精修中最小化的函数是Σw(|Fo|-|Fc|)2。R是指Σ|Fo|-|Fc||/Σ|Fo|,而Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo 2]1/2,其中w是基于强度观察值中的误差的适当加权函数。在所有精修阶段检查差值图。氢在具有各向同性温度因数的理想化位置引入,但不改变氢参数。
(S)-PG结构Ia形式SC-3的晶胞参数列在下表3中。本文所用的晶胞参数“分子/每晶胞”是指晶胞中的化合物分子数。
表3
(S)-PG(Ia)的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>2∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
_______________________________
2Otwinowski,Z.&Minor,W.(1997)in Macromo lecular Crystallography.eds.Carter,W.C.Jr&Sweet,R.M.(Academic,NY),Vol.276,pp.307-326
3Collect Data collection and processing user interface:Collect:Data collection software,R.Hooft,Nonius B.V.,1998
4Oxford Cryosystems Cryostream cooler:J.Cosier and A.M.Glazer,J.Appl.Cryst.,1986,19,105
5SDP,Structure Determination Package,Enraf-Nonius,Bohemia NY 11716
Scattering factors,includingf’and f’’,in the SDP software were taken from the”International Tablesfor Crystallography”,Kynoch Press,Birmingham,England,1974;Vol.IV,Tables2.2A and2.3.1
__________________________________________________________________________
6maXus solution and refinement software suite:S.Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,K.Shankland.maXus:a computer program for the solution and refinement of crystalstructures from diffraction data.
下表4列出(S)-PGIa结构在25℃下的位置参数。
表4
(S)-PG在T=25℃下的位置参数
原子 |
X |
Y |
Z |
CL |
0.7313 |
0.4674 |
-0.2101 |
O5 |
0.8119 |
0.5766 |
-0.0701 |
04 |
0.7202 |
0.5458 |
0.0056 |
03 |
0.5115 |
0.3666 |
-0.0246 |
06 |
0.9646 |
0.2671 |
-0.0316 |
02 |
0.4895 |
0.5889 |
-0.0811 |
C2 |
0.6024 |
0.5045 |
-0.0697 |
C12 |
0.7946 |
0.4228 |
-0.1261 |
C5 |
0.8198 |
0.6301 |
-0.0398 |
O17 |
0.1633 |
0.2154 |
-0.2179 |
C8 |
0.6391 |
0.7665 |
-0.1320 |
C6 |
0.9425 |
0.5628 |
-0.0299 |
C3 |
0.5984 |
0.5441 |
-0.0373 |
C1 |
0.7059 |
0.6639 |
-0.0829 |
C7 |
0.7147 |
0.6097 |
-0.1148 |
C4 |
0.7190 |
0.4796 |
-0.0240 |
C10 |
0.7203 |
0.5412 |
-0.1732 |
C17 |
0.2586 |
0.3689 |
-0.2079 |
C19 |
0.4171 |
0.6835 |
-0.2198 |
C11 |
0.7959 |
0.3822 |
-0.1562 |
C9 |
0.6397 |
0.7259 |
-0.1622 |
C13 |
0.5535 |
0.8771 |
-0.1822 |
C14 |
0.4508 |
0.6852 |
-0.1907 |
C15 |
0.3841 |
0.5376 |
-0.1712 |
C16 |
0.2861 |
0.3765 |
-0.1788 |
C20 |
0.1012 |
0.0595 |
-0.1979 |
C18 |
0.3232 |
0.5239 |
-0.2279 |
C21 |
0.0030 |
-0.0944 |
-0.2137 |
原子 |
X |
Y |
Z |
O89 |
0.3708 |
0.0977 |
-0.0854 |
O88 |
0.1294 |
0.2019 |
-0.0742 |
C88 |
0.1652 |
-0.0245 |
-0.0920 |
C89 |
0.2791 |
0.0335 |
-0.1051 |
C87 |
0.0645 |
-0.1005 |
-0.1124 |
O99 |
0.2722 |
0.4482 |
-0.0319 |
H21 |
0.6171 |
0.2877 |
-0.0753 |
H121 |
0.8544 |
0.3092 |
-0.1123 |
H51 |
0.7993 |
0.8404 |
-0.0347 |
H81 |
0.5805 |
0.9176 |
-0.1225 |
H61 |
0.9563 |
0.6296 |
-0.0070 |
H62 |
1.0096 |
0.6774 |
-0.0422 |
H31 |
0.5776 |
0.7529 |
-0.0321 |
H11 |
0.6920 |
0.8863 |
-0.0793 |
H41 |
0.7271 |
0.2607 |
-0.0265 |
H191 |
0.4656 |
0.8069 |
-0.2353 |
H111 |
0.8552 |
0.2316 |
-0.1658 |
H131 |
0.5284 |
1.0619 |
-0.1717 |
H132 |
0.6093 |
0.9308 |
-0.2010 |
H151 |
0.4086 |
0.5437 |
-0.1488 |
H161 |
0.2335 |
0.2640 |
-0.1632 |
H201 |
0.1483 |
-0.1065 |
-0.1854 |
H202 |
0.0535 |
0.1811 |
-0.1804 |
H181 |
0.2987 |
0.5193 |
-0.2503 |
H211 |
-0.0606 |
-0.2245 |
-0.2014 |
H212 |
-0.0562 |
0.0572 |
-0.2256 |
H213 |
0.0387 |
-0.2305 |
-0.2306 |
H2 |
0.4362 |
0.4237 |
-0.0836 |
H3 |
0.4297 |
0.4310 |
-0.0299 |
H4 |
0.7387 |
0.3750 |
0.0172 |
H6 |
0.9827 |
0.1877 |
-0.0122 |
H881 |
0.1809 |
-0.2154 |
-0.0792 |
H891 |
0.2662 |
0.2151 |
-0.1200 |
H892 |
0.3059 |
-0.1396 |
-0.1196 |
H871 |
0.0875 |
-0.2595 |
-0.1270 |
H872 |
-0.0137 |
-0.1453 |
-0.1008 |
H873 |
0.0462 |
0.0938 |
-0.1255 |
H89 |
0.4203 |
-0.0719 |
-0.0817 |
H88 |
0.0653 |
0.1382 |
-0.0608 |
H991 |
0.2473 |
0.6301 |
-0.0234 |
H992 |
0.2108 |
0.3906 |
-0.0463 |
单-乙醇二水合物(乙醇或EtOH结构)形式SA-1,式Ic的晶胞参数列在下表5中。
表5
乙醇SA-1(Ic)的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>3∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表6列出形式SA-1(单-乙醇-二水合物),Ic在-50℃下的位置参数。
表6
形式SA-1在T=-50℃下的分级(fractional)原子坐标
原子 |
X |
Y |
Z |
CL |
0.7673 |
0.0854 |
-0.4142 |
O2 |
0.8652 |
0.6413 |
-0.1468 |
O5 |
0.8652 |
0.6413 |
-0.1468 |
O6 |
1.0613 |
0.9910 |
-0.0876 |
C2 |
0.6634 |
0.5087 |
-0.1420 |
O3 |
0.5964 |
0.4528 |
-0.0442 |
C1 |
0.7531 |
0.6504 |
-0.1782 |
O17 |
0.1965 |
-0.2110 |
-0.3797 |
O4 |
0.7928 |
0.7549 |
0.0061 |
C7 |
0.7605 |
0.5175 |
-0.2375 |
C3 |
0.6679 |
0.6209 |
-0.0790 |
C14 |
0.4816 |
0.3213 |
-0.3866 |
C10 |
0.7629 |
0.2551 |
-0.3461 |
C13 |
0.5827 |
0.5268 |
-0.3868 |
C8 |
0.6801 |
0.5902 |
-0.2843 |
C9 |
0.6770 |
0.4593 |
-0.3397 |
C6 |
0.9968 |
0.7646 |
-0.0652 |
C12 |
0.8423 |
0.3089 |
-0.2459 |
C4 |
0.7906 |
0.6184 |
-0.0498 |
C5 |
0.8704 |
0.7698 |
-0.0896 |
C15 |
0.4335 |
0.2531 |
-0.3337 |
原子 |
X |
Y |
Z |
C11 |
0.8449 |
0.1815 |
-0.3008 |
C17 |
0.2911 |
-0.0396 |
-0.3851 |
C20 |
0.141 |
-0.3384 |
-0.4319 |
C19 |
0.4321 |
0.2052 |
-0.4377 |
C18 |
0.3377 |
0.0255 |
-0.4384 |
C16 |
0.3405 |
0.0751 |
-0.3330 |
C21 |
0.0431 |
-0.5128 |
-0.4132 |
O98 |
0.3643 |
0.6071 |
-0.0516 |
O88 |
0.2324 |
-0.2097 |
-0.1501 |
C89 |
0.1155 |
-0.3014 |
-0.2376 |
C88 |
0.2065 |
-0.4150 |
-0.1969 |
O99 |
0.4409 |
0.0604 |
-0.1784 |
H21 |
0.6816 |
0.2833 |
-0.1387 |
H11 |
0.7283 |
0.8620 |
-01.864 |
H31 |
0.6356 |
0.8307 |
-0.0805 |
H131 |
0.6184 |
0.5131 |
-0.4303 |
H132 |
0.5505 |
0.7308 |
-0.3806 |
H81 |
0.6182 |
0.7524 |
-0.2770 |
H61 |
1.0365 |
0.5668 |
-0.0787 |
H62 |
1.0037 |
0.7711 |
-0.0175 |
H121 |
0.9040 |
0.2455 |
-0.2092 |
H41 |
0.8196 |
0.4009 |
-0.0436 |
H51 |
0.8385 |
0.9826 |
-0.0936 |
H151 |
0.4692 |
0.3444 |
-0.2915 |
H111 |
0.9111 |
0.0214 |
-0.3081 |
H201 |
0.1146 |
-0.1875 |
-0.4650 |
H202 |
0.2075 |
-0.4764 |
-0.4514 |
H191 |
0.4703 |
0.2491 |
-0.4794 |
H181 |
0.3000 |
-0.0606 |
-0.4802 |
H161 |
0.3071 |
0.0128 |
-0.2910 |
H3 |
0.5153 |
0.5297 |
-0.0473 |
H2 |
0.5091 |
0.3623 |
-0.1752 |
H211 |
-0.0028 |
-0.6153 |
-0.4507 |
H212 |
0.0724 |
-0.6675 |
-0.3807 |
H213 |
-0.0204 |
-0.3772 |
-0.3928 |
H6 |
1.1241 |
0.9168 |
-0.1118 |
H4 |
0.8466 |
0.6527 |
0.0359 |
H981 |
0.3836 |
0.7445 |
-0.0185 |
H982 |
0.3063 |
0.4696 |
-0.0382 |
H891 |
0.0626 |
-0.4601 |
-0.2593 |
H892 |
0.0592 |
-0.1642 |
-0.2133 |
H893 |
0.1534 |
-0.1727 |
-0.2709 |
H881 |
0.2834 |
-0.4603 |
-0.2200 |
H882 |
0.1765 |
-0.6100 |
-0.1783 |
H88 |
0.2806 |
-0.2965 |
-0.1158 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H991 |
0.3630 |
-0.0141 |
-0.1685 |
H992 |
0.4889 |
-0.1137 |
-0.1762 |
乙二醇形式SB-1,式Id的晶胞参数列在下表7中。
表7
EG-SB-1(Id)的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>3∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表8列出形式SB-1(乙二醇)Id在-50℃下的位置参数。
表8
形式SB-1在T=-50℃下的分级(fractional)原子坐标
原子 |
X |
Y |
Z |
CL |
0.7590 |
0.0820 |
-0.4198 |
O5 |
0.8631 |
0.5990 |
-0.1537 |
O17 |
0.1901 |
-0.1911 |
-0.3791 |
C13 |
0.5791 |
0.5319 |
-03885 |
O3 |
0.5941 |
0.4849 |
-0.0439 |
C11 |
0.8381 |
0.1410 |
-0.3059 |
O4 |
0.7851 |
0.8250 |
-0.0026 |
C10 |
0.7531 |
0.2610 |
-0.3514 |
O2 |
0.5470 |
0.4971 |
-0.1739 |
C18 |
0.3341 |
0.0390 |
-0.4399 |
C14 |
0.4851 |
0.3559 |
-0.3849 |
C1 |
0.7451 |
0.6551 |
-0.1789 |
C12 |
0.8281 |
0.2849 |
-0.2539 |
原子 |
X |
Y |
Z |
C5 |
0.8711 |
0.7820 |
-0.0959 |
C19 |
0.4311 |
0.2230 |
-0.4349 |
C17 |
0.2810 |
-0.0380 |
-0.3919 |
C4 |
0.7791 |
0.6341 |
-0.0569 |
C7 |
0.7530 |
0.4769 |
-0.2399 |
C8 |
0.6751 |
0.5781 |
-0.2889 |
C9 |
0.6671 |
0.4150 |
-0.3429 |
C2 |
0.6601 |
0.4859 |
-0.1429 |
C15 |
0.4250 |
0.2791 |
-0.3379 |
C20 |
0.1391 |
-0.3181 |
-0.4309 |
C21 |
0.0331 |
-0.4761 |
-0.4109 |
C3 |
0.6660 |
0.6460 |
-0.0839 |
C16 |
0.3341 |
0.1049 |
-0.3399 |
O6 |
1.0280 |
0.4331 |
-0.0685 |
O98 |
0.3689 |
0.6530 |
-0.0551 |
O99 |
0.4310 |
0.0080 |
-0.1639 |
C6 |
0.9880 |
0.6960 |
-0.0759 |
O88 |
0.1661 |
-0.7610 |
-0.1669 |
O89 |
0.0461 |
-0.2291 |
-0.2249 |
C88 |
0.1970 |
-0.5606 |
-0.1946 |
C89 |
0.1423 |
-0.4698 |
-0.2450 |
H89 |
-0.0093 |
-0.1368 |
-0.2011 |
H88 |
0.0999 |
-0.9161 |
-0.1930 |
H2 |
0.5081 |
0.3212 |
-0.1695 |
H3 |
0.5158 |
0.5512 |
-0.0479 |
H6 |
1.0592 |
0.3693 |
-0.1043 |
H981 |
0.3142 |
0.5218 |
-0.0410 |
H982 |
0.3908 |
0.7860 |
-0.0248 |
H991 |
0.4708 |
-0.1672 |
-0.1673 |
H992 |
0.3887 |
0.0065 |
-0.1290 |
H41 |
0.8040 |
0.4214 |
-0.0458 |
H31 |
0.6366 |
0.8606 |
-0.0878 |
H51 |
0.8478 |
0.9977 |
-0.1052 |
H21 |
0.6886 |
0.2707 |
-0.1389 |
H11 |
0.7300 |
0.8758 |
-0.1869 |
H61 |
1.0435 |
0.7903 |
-0.1069 |
H62 |
1.0031 |
0.7943 |
-0.0335 |
H81 |
0.6253 |
0.7679 |
-0.2848 |
H111 |
0.8971 |
-0.0296 |
-0.3127 |
H121 |
0.8920 |
0.2316 |
-0.2193 |
H151 |
0.4529 |
0.3653 |
-0.2956 |
H161 |
0.2954 |
0.0652 |
-0.2987 |
H181 |
0.3033 |
-0.0383 |
-0.4826 |
H191 |
0.4696 |
0.2685 |
-0.4759 |
H201 |
0.1135 |
-0.1601 |
-0.4631 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H202 |
0.1990 |
-0.4618 |
-0.4495 |
H211 |
-0.0104 |
-0.5787 |
-0.4482 |
H212 |
0.0603 |
-0.6313 |
-0.3784 |
H213 |
-0.0253 |
-0.3295 |
-0.3920 |
H891 |
0.0986 |
-0.6418 |
-0.2678 |
H892 |
0.2033 |
-0.3761 |
-0.2733 |
H881 |
0.2163 |
-0.3858 |
-0.1655 |
H882 |
0.2762 |
-0.6665 |
-0.2039 |
H131 |
0.6119 |
0.5248 |
-0.4319 |
H132 |
0.5566 |
0.7453 |
-0.3781 |
乙二醇形式SB-2,式Ie的晶胞参数列在下表9中。
表9
EG-SB-2(Ie)的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>3∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表10列出形式SB-2(乙二醇)Id在-50℃下的位置参数。
表10
形式SB-2在T=-50℃下的分级(fractional)原子坐标
原子 |
X |
Y |
Z |
CL |
0.7374 |
0.5149 |
-0.2111 |
O1 |
0.8133 |
0.9822 |
-0.0746 |
O2 |
0.5013 |
0.9285 |
-0.0845 |
O4 |
0.7289 |
1.0601 |
0.0035 |
O3 |
0.5256 |
0.8247 |
-0.0225 |
原子 |
X |
Y |
Z |
C13 |
0.5550 |
0.9627 |
-0.1935 |
O6 |
0.9728 |
0.7735 |
-0.0353 |
C4 |
0.7265 |
0.9455 |
-0.0262 |
C3 |
0.6074 |
0.9836 |
-0.0396 |
C8 |
0.6428 |
0.9915 |
-0.1422 |
C5 |
0.8145 |
1.0938 |
-0.0449 |
C2 |
0.6104 |
0.8706 |
-0.0710 |
C1 |
0.7042 |
1.0158 |
-0.0896 |
O17 |
0.1616 |
0.2406 |
-0.1894 |
C10 |
0.7254 |
0.6663 |
-0.1761 |
C14 |
0.4505 |
0.7632 |
0.1926 |
C12 |
0.7921 |
0.6786 |
-0.1254 |
C7 |
0.7155 |
0.8961 |
-0.1199 |
C17 |
0.2595 |
0.4115 |
-0.1926 |
C9 |
0.6431 |
0.8746 |
-0.1706 |
C11 |
0.7977 |
0.5663 |
-0.1538 |
C18 |
0.3043 |
0.4904 |
-0.2191 |
C6 |
0.9384 |
1.0646 |
-0.0348 |
C21 |
0.0106 |
-0.0544 |
-0.2044 |
C15 |
0.4002 |
0.6700 |
-0.1674 |
C16 |
0.3062 |
0.5028 |
-0.1664 |
C19 |
0.4048 |
0.6705 |
-0.2196 |
C20 |
0.1094 |
0.1211 |
-0.2133 |
O89 |
0.1914 |
0.1344 |
-0.0851 |
O88 |
0.0643 |
-0.3997 |
-0.0870 |
C88 |
0.0717 |
-0.2076 |
-0.1097 |
C89 |
0.1793 |
-0.0404 |
-0.1104 |
O98 |
0.2861 |
-0.0622 |
-0.0315 |
O99 |
0.3991 |
0.4406 |
-0.0899 |
H131 |
0.5987 |
0.9339 |
-0.2163 |
H132 |
0.5342 |
1.1796 |
-0.1916 |
H41 |
0.7470 |
0.7230 |
-0.0250 |
H31 |
0.5865 |
1.2077 |
-0.0378 |
H81 |
0.5800 |
1.1634 |
-0.1366 |
H51 |
0.7979 |
1.3174 |
-0.0455 |
H21 |
0.6251 |
0.6488 |
-0.0697 |
H11 |
0.6844 |
1.2377 |
-0.0920 |
H121 |
0.8481 |
0.5958 |
-0.1080 |
H111 |
0.8591 |
0.3889 |
-0.1576 |
H181 |
0.2593 |
0.4179 |
-0.2399 |
H151 |
0.4420 |
0.7303 |
-0.1453 |
H161 |
0.2700 |
0.4433 |
-0.1446 |
H191 |
0.4500 |
0.7270 |
-0.2410 |
H61 |
0.9486 |
1.1532 |
-0.0124 |
H62 |
0.9940 |
1.1868 |
-0.0502 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H201 |
0.0802 |
0.2769 |
-0.2296 |
H202 |
0.1742 |
-0.0142 |
-0.2253 |
H211 |
-0.0281 |
-0.1580 |
-0.2236 |
H212 |
0.0418 |
-0.2183 |
-0.1889 |
H213 |
-0.0522 |
0.0728 |
-0.1931 |
H2 |
0.4568 |
0.7450 |
-0.0867 |
H3 |
0.4455 |
0.9047 |
-00257 |
H6 |
0.9900 |
0.7115 |
-0.0140 |
H4 |
0.7487 |
0.9051 |
0.0180 |
H891 |
0.1791 |
0.0911 |
-0.1307 |
H892 |
0.2524 |
-0.1815 |
-0.1307 |
H881 |
0.0688 |
-0.3227 |
-0.1317 |
H882 |
-0.0006 |
-0.0646 |
-0.1095 |
H89 |
0.1389 |
0.3052 |
-0.0871 |
H88 |
0.0278 |
-0.3039 |
-0.0685 |
H981 |
0.2546 |
-0.0138 |
-0.0523 |
H991 |
0.3186 |
0.3564 |
-0.0924 |
H992 |
0.4542 |
0.2696 |
-0.0893 |
1,4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶胞参数列在下表11中。
表11
1,4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>2∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表12列出1,4-丁炔-二醇溶剂合物If在25℃下的位置参数。
表12
1,4-丁炔-二醇溶剂合物If在T=25℃下的分级(fractional)原子坐标的表
原子 |
X |
Y |
Z |
CL1 |
0.4766 |
0.0404 |
0.0954 |
O1 |
0.4009 |
0.0489 |
0.4240 |
O2 |
0.2487 |
0.0360 |
0.2866 |
O3 |
0.3361 |
0.3116 |
0.3700 |
O4 |
0.2980 |
-0.0335 |
0.5564 |
C1 |
0.4341 |
-0.0386 |
0.2933 |
C2 |
0.2694 |
-0.0045 |
0.4212 |
C3 |
0.3808 |
0.0618 |
0.4929 |
O5 |
0.2184 |
-0.1421 |
0.4159 |
O6 |
0.1438 |
0.7685 |
0.0893 |
C4 |
0.3553 |
0.1186 |
0.3597 |
C5 |
0.4405 |
0.0690 |
0.1713 |
C6 |
0.4608 |
-0.0547 |
0.2314 |
C7 |
0.2958 |
-0.0113 |
0.3508 |
C8 |
0.3662 |
0.2182 |
0.2312 |
C9 |
0.3737 |
0.3483 |
0.1029 |
O7 |
0.4545 |
-0.2052 |
0.5425 |
C10 |
0.3205 |
-0.0595 |
0.4899 |
C11 |
0.1993 |
0.4901 |
0.0635 |
C12 |
0.3137 |
0.4646 |
0.1010 |
C13 |
0.3863 |
0.0987 |
0.2935 |
C14 |
0.3927 |
0.2100 |
0.1692 |
C15 |
0.4368 |
-0.0055 |
0.5534 |
C16 |
0.2546 |
0.3872 |
0.0663 |
C17 |
0.2011 |
0.6771 |
0.0960 |
C18 |
0.3867 |
0.4541 |
0.3863 |
C19 |
0.3147 |
0.6507 |
0.1327 |
C20 |
0.2589 |
0.7579 |
0.1310 |
C21 |
0.0758 |
1.0412 |
0.0907 |
C22 |
0.1428 |
0.9704 |
0.1110 |
O8 |
0.1617 |
0.3320 |
0.3009 |
C23 |
0.0884 |
0.7849 |
0.2826 |
C24 |
0.1613 |
0.4969 |
0.2531 |
C25 |
0.1208 |
0.6569 |
0.2679 |
C26 |
0.0508 |
0.9415 |
0.3041 |
O9?* |
0.0699 |
1.0883 |
0.3388 |
O10* |
0.0921 |
0.9885 |
0.3889 |
H1 |
0.4482 |
-0.1199 |
0.3347 |
H2 |
0.2539 |
0.1293 |
0.4275 |
H3 |
0.3717 |
0.2007 |
0.5020 |
H4 |
0.4923 |
-0.1485 |
0.2306 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H5 |
0.3090 |
-0.1481 |
0.3449 |
H6 |
0.3335 |
0.3078 |
0.2311 |
H7 |
0.4083 |
0.4406 |
0.1034 |
H8 |
03681 |
0.2711 |
0.0573 |
H9 |
0.3310 |
-0.1996 |
0.4860 |
H10 |
0.1605 |
0.4349 |
0.0399 |
H11 |
0.4728 |
0.0808 |
0.5536 |
H12 |
0.4259 |
0.0056 |
0.6018 |
H13 |
0.2525 |
0.2624 |
0.0444 |
H14 |
0.4194 |
0.4073 |
0.4272 |
H15 |
0.3705 |
0.5779 |
0.3998 |
H16 |
0.4041 |
0.4724 |
0.3430 |
H17 |
0.3536 |
0.7062 |
0.1557 |
H18 |
0.2607 |
0.8821 |
0.1533 |
H19 |
0.0586 |
1.0179 |
0.0384 |
H20 |
0.0746 |
1.1804 |
0.1009 |
H21 |
0.0510 |
0.9710 |
0.1197 |
H22 |
0.1691 |
1.0491 |
0.0855 |
H23 |
0.1594 |
0.9831 |
0.1645 |
H24 |
0.2242 |
0.1281 |
0.2970 |
H25 |
0.1826 |
-0.0801 |
0.4013 |
H26 |
0.2934 |
0.0916 |
0.5641 |
H27 |
0.4478 |
-0.2782 |
0.5791 |
H28 |
0.1742 |
0.3703 |
0.3468 |
H30 |
0.0208 |
0.9935 |
0.2512 |
H31 |
0.0199 |
0.8683 |
0.3354 |
H32 |
0.2091 |
0.5518 |
0.2594 |
H33 |
0.1436 |
0.4493 |
0.1953 |
*由于晶体结构中2-丁炔-1,4-二醇溶剂的无序,原子占有率为0.5。
下表13列出二甲醇溶剂合物Ig的晶胞参数。
表13
二甲醇溶剂合物Ig的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>2∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表14列出二甲醇溶剂合物Ig在-50℃下的位置参数。
表14
二甲醇溶剂合物Ig在T=-50℃下的分级(fractional)原子坐标的表
原子 |
X |
Y |
Z |
CL1 |
0.4845 |
0.0519 |
0.0975 |
O1 |
0.3999 |
0.0334 |
0.4222 |
O2 |
0.2438 |
0.0327 |
0.2837 |
O3 |
0.2919 |
-0.0365 |
0.5534 |
O4 |
0.2111 |
-0.1509 |
0.4115 |
O5 |
0.1409 |
0.7749 |
0.0877 |
O6 |
0.3348 |
0.2998 |
0.3692 |
C1 |
0.3785 |
0.0495 |
0.4912 |
O7 |
0.4528 |
-0.2193 |
0.5428 |
C2 |
0.4372 |
-0.0463 |
0.2932 |
C3 |
0.3958 |
0.2046 |
0.1690 |
C4 |
0.3540 |
0.1054 |
0.3588 |
C5 |
0.2917 |
-0.0207 |
0.3471 |
C6 |
0.2638 |
-0.0141 |
0.4180 |
C7 |
0.4666 |
-0.0556 |
0.2324 |
C8 |
0.4348 |
-0.0197 |
0.5521 |
C9 |
0.3871 |
0.0889 |
0.2923 |
C10 |
0.3148 |
0.4622 |
0.1014 |
C11 |
0.3669 |
0.2102 |
0.2310 |
C12 |
0.1971 |
0.4955 |
0.0616 |
C13 |
0.3756 |
0.3437 |
0.1035 |
C14 |
0.3159 |
-0.0680 |
0.4873 |
原子 |
X |
Y |
Z |
C15 |
0.2003 |
0.6811 |
0.0949 |
C16 |
0.2533 |
0.3883 |
0.0643 |
C17 |
0.4459 |
0.0675 |
0.1722 |
C18 |
0.3162 |
0.6471 |
0.1342 |
C19 |
0.2592 |
0.7551 |
0.1318 |
C20 |
03858 |
0.4414 |
0.3857 |
C21 |
0.0747 |
1.0555 |
0.0906 |
C22 |
0.1419 |
0.9708 |
0.1140 |
O8 |
0.1606 |
0.3410 |
0.3030 |
C23 |
0.1681 |
0.4908 |
0.2528 |
O9?* |
0.0905 |
1.0537 |
0.3488 |
C24 |
0.0506 |
0.9411 |
0.3047 |
O10* |
0.0871 |
0.9637 |
0.3888 |
H1 |
0.3698 |
0.1882 |
0.5000 |
H2 |
0.4508 |
-0.1297 |
0.3339 |
H3 |
0.3403 |
-0.1573 |
0.3401 |
H4 |
0.2477 |
0.1190 |
0.4240 |
H5 |
0.5002 |
-0.1450 |
0.2324 |
H6 |
0.4724 |
0.0642 |
0.5527 |
H7 |
0.4230 |
-0.0062 |
0.6000 |
H8 |
0.3330 |
0.2987 |
0.2309 |
H9 |
0.1568 |
0.4439 |
0.0375 |
H10 |
0.4115 |
0.4344 |
0.1041 |
H11 |
0.3694 |
0.2681 |
0.0576 |
H12 |
0.3262 |
-0.2083 |
0.4845 |
H13 |
0.2507 |
0.2654 |
0.0414 |
H14 |
0.3563 |
0.7000 |
0.1585 |
H15 |
0.2614 |
0.8773 |
0.1551 |
H16 |
0.4247 |
0.3814 |
0.4147 |
H17 |
0.3726 |
0.5474 |
0.4136 |
H18 |
0.3943 |
0.4912 |
0.3398 |
H19 |
0.0589 |
1.0375 |
0.0377 |
H20 |
0.0760 |
1.1934 |
0.1022 |
H21 |
0.0460 |
0.9899 |
0.1168 |
H22 |
0.1725 |
1.0486 |
0.0933 |
H23 |
0.1560 |
0.9729 |
0.1681 |
H24 |
0.2910 |
0.0922 |
0.5653 |
H25 |
0.1707 |
-0.0975 |
0.3970 |
H26 |
0.4393 |
-0.3086 |
0.5727 |
H27 |
0.2166 |
0.1321 |
0.2895 |
H28 |
0.1613 |
0.6164 |
0.2738 |
H29 |
0.1368 |
0.4726 |
0.2064 |
H30 |
0.2119 |
0.4855 |
0.2441 |
H31 |
0.1761 |
0.3807 |
0.3503 |
H32* |
0.1139 |
1.1530 |
0.3322 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H33* |
0.0293 |
0.8376 |
0.3371 |
H34* |
0.0122 |
1.0286 |
0.2705 |
H35* |
0.0765 |
0.8620 |
0.2691 |
H36?* |
0.0718 |
0.8698 |
0.4154 |
H37?* |
0.0679 |
1.0520 |
0.2715 |
H38?* |
0.0601 |
0.7968 |
0.2848 |
H39?* |
-0.0015 |
0.9590 |
0.2996 |
*由于晶体结构中甲醇溶剂的无序,原子占有率为0.5。
1:2L-脯氨酸络合物形式3,式Ih的晶胞参数列在下表15中。
表15
1:2L-脯氨酸络合物(Ih)的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>3∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表15A列出1:2L-脯氨酸络合物(Ih)在T=-60℃的净形式N-1的位置参数。
表15A
化合物Ih与L-脯氨酸的1:2的络合物(形式N-1)的分级(fractional)原子坐标的表
原子 |
X |
Y |
Z |
C11 |
0.8511 |
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O2 |
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X |
Y |
Z |
C42 |
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C46 |
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X |
Y |
Z |
O103 |
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1.0661 |
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O104 |
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C128 |
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O132 |
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C144 |
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N146 |
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C147 |
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原子 |
X |
Y |
Z |
O148 |
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C149 |
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C150 |
-0.0001 |
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C151 |
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C152 |
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C153 |
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O154 |
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O155 |
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N156 |
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C157 |
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C158 |
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C159 |
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C160 |
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O57 |
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O58 |
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N67 |
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C168 |
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N169 |
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C170 |
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C171 |
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C172 |
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C173 |
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O174 |
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O175 |
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C176 |
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X |
Y |
Z |
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H230 |
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H44 |
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H40 |
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H46 |
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H45 |
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H52B |
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H52A |
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H38 |
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H33O |
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H36 |
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H31 |
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1.1406 |
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H78 |
0.2893 |
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0.8307 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H91 |
0.2300 |
0.7037 |
0.7933 |
H79 |
0.4290 |
0.6296 |
0.8786 |
H73A |
0.8131 |
0.6240 |
0.5975 |
H73B |
0.6558 |
0.6475 |
0.6139 |
H97 |
0.6926 |
0.2563 |
0.6062 |
H90 |
0.5135 |
0.1579 |
0.6334 |
H92 |
0.3254 |
0.4776 |
0.6699 |
H89 |
0.4904 |
0.5936 |
0.6319 |
H94B |
0.3235 |
0.1904 |
0.6915 |
H94A |
0.2237 |
0.1976 |
0.6335 |
H83 |
-0.0976 |
0.4703 |
0.6701 |
H86 |
-0.0138 |
0.5707 |
0.7560 |
H82 |
0.3324 |
0.3549 |
0.7591 |
H98 |
0.1908 |
0.7806 |
0.8796 |
H88 |
0.2352 |
0.5280 |
0.9067 |
H100 |
-0.0156 |
0.6845 |
0.8964 |
H101 |
0.0795 |
0.6672 |
0.9544 |
H77O |
0.4635 |
0.5569 |
0.7921 |
H84O |
0.4937 |
0.8202 |
0.8949 |
H93O |
0.3569 |
0.8249 |
0.9503 |
H85O |
-0.1149 |
0.5173 |
0.8950 |
H117 |
0.2800 |
0.9658 |
0.8316 |
H123 |
0.4233 |
1.1238 |
0.8797 |
H111 |
0.2317 |
1.2108 |
0.7948 |
H228 |
0.3143 |
0.7048 |
0.6931 |
H128 |
0.2074 |
0.7050 |
0.6363 |
H12A |
0.6658 |
0.8985 |
0.5209 |
H12B |
0.5824 |
1.0343 |
0.5241 |
H915 |
0.4621 |
0.8772 |
0.5316 |
H909 |
0.6624 |
0.9895 |
0.6775 |
H107 |
0.4780 |
0.8924 |
0.7134 |
H910 |
0.3024 |
0.7608 |
0.5678 |
H124 |
-0.0101 |
1.0987 |
0.7537 |
H120 |
-0.0905 |
1.0129 |
0.6667 |
H122 |
0.3164 |
0.8472 |
0.7576 |
H116 |
0.2250 |
1.0292 |
0.9073 |
H926 |
-0.0153 |
1.1891 |
0.8983 |
H826 |
0.0798 |
1.1653 |
0.9557 |
H118 |
0.1903 |
1.2849 |
0.8822 |
H902 |
0.4593 |
1.0560 |
0.7941 |
H105 |
0.4954 |
1.3127 |
0.8984 |
H112 |
0.3566 |
1.3240 |
0.9528 |
H113 |
-0.1207 |
1.0256 |
0.8942 |
H130 |
0.0880 |
0.6513 |
0.1960 |
H930 |
0.1989 |
0.5128 |
0.2411 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H131 |
0.3065 |
0.6289 |
0.2579 |
H936 |
-0.0527 |
0.7614 |
0.2616 |
H137 |
-0.0535 |
0.6049 |
0.2555 |
H136 |
0.0202 |
0.6522 |
0.3427 |
H935 |
0.1160 |
0.7743 |
0.3334 |
H134 |
0.1753 |
0.5137 |
0.3200 |
H135 |
0.2861 |
0.6352 |
0.3365 |
H944 |
0.9296 |
0.9035 |
0.8114 |
H143 |
0.9361 |
0.7508 |
0.8190 |
H244 |
0.8750 |
0.7504 |
0.7303 |
H144 |
0.7682 |
0.8708 |
0.7360 |
H139 |
0.7802 |
0.8212 |
0.8719 |
H742 |
0.7271 |
0.6158 |
0.7513 |
H842 |
0.6099 |
0.7203 |
0.7306 |
H541 |
0.6871 |
0.6572 |
0.8300 |
H641 |
0.5726 |
0.7555 |
0.8089 |
H952 |
0.0994 |
0.2669 |
0.3315 |
H252 |
-0.0039 |
0.1476 |
0.3381 |
H150 |
-0.0603 |
0.2607 |
0.2596 |
H250 |
-0.0651 |
0.1042 |
0.2518 |
H151 |
0.1486 |
0.0063 |
0.3177 |
H152 |
0.2600 |
0.1251 |
0.3397 |
H460 |
0.1968 |
0.0115 |
0.2409 |
H461 |
0.3000 |
0.1287 |
0.2626 |
H149 |
0.0881 |
0.1498 |
0.1958 |
H161 |
0.7059 |
0.1256 |
0.7481 |
H160 |
0.5948 |
0.2388 |
0.7319 |
H159 |
0.7564 |
0.3753 |
0.7372 |
H259 |
0.8547 |
0.2500 |
0.7286 |
H153 |
0.7784 |
0.3252 |
0.8732 |
H958 |
0.9256 |
0.4012 |
0.8101 |
H959 |
0.9261 |
0.2481 |
0.8168 |
H957 |
0.6775 |
0.1597 |
0.8286 |
H956 |
0.5646 |
0.2627 |
0.8110 |
H620 |
0.2066 |
1.0481 |
0.0198 |
H62 |
0.2205 |
0.9003 |
-0.0057 |
H640 |
0.0377 |
1.0016 |
0.0607 |
H64 |
0.0037 |
0.9030 |
0.0061 |
H63 |
0.0897 |
0.7441 |
0.0449 |
H630 |
0.0231 |
0.8249 |
0.0931 |
H61 |
0.2352 |
0.8932 |
0.1354 |
H590 |
0.3226 |
1.0165 |
0.0923 |
H59 |
0.3766 |
0.8979 |
0.0586 |
H68 |
0.2264 |
0.3961 |
0.1333 |
H710 |
0.1967 |
0.5506 |
0.0213 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H71 |
0.2110 |
0.4051 |
-0.0068 |
H700 |
0.0336 |
0.4977 |
0.0623 |
H70 |
-0.0021 |
0.4046 |
0.0062 |
H72 |
0.0901 |
0.2437 |
0.0409 |
H720 |
0.0195 |
0.3163 |
0.0900 |
H670 |
0.3256 |
0.5143 |
0.0915 |
H67 |
0.3726 |
0.3954 |
0.0559 |
H666 |
0.8439 |
0.5395 |
0.9797 |
H766 |
0.7706 |
0.4978 |
1.0292 |
H665 |
0.8720 |
0.6797 |
1.0604 |
H765 |
0.8229 |
0.7417 |
1.0042 |
H767 |
0.6538 |
0.7982 |
1.0537 |
H667 |
0.6468 |
0.6543 |
1.0723 |
H168 |
0.6429 |
0.5849 |
0.9344 |
H664 |
0.4798 |
0.6384 |
1.0063 |
H764 |
0.5568 |
0.7339 |
0.9761 |
H170 |
0.6545 |
1.0931 |
0.9372 |
H673 |
0.7695 |
0.9914 |
1.0304 |
H773 |
0.8485 |
1.0349 |
0.9826 |
H672 |
0.8184 |
1.2380 |
1.0061 |
H772 |
0.8655 |
1.1783 |
1.0629 |
H671 |
0.6469 |
1.2971 |
1.0548 |
H771 |
0.6369 |
1.1536 |
1.0734 |
H669 |
0.5570 |
1.2393 |
0.9763 |
H769 |
0.4876 |
1.1366 |
1.0054 |
1:1 L-脯氨酸络合物净形式N-1(形式6),式Ii的晶胞参数列在下表16中。
表16
1:1L-脯氨酸络合物(Ii)的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>3∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表16A列出1:1L-脯氨酸络合物(Ii)净形式N-1在T=-40℃下的位置参数。
表16A
与L-脯氨酸的化合物Ii1:1络合物的分级(fractional)原子坐标的表
原子 |
X |
Y |
Z |
C11 |
0.4598 |
-0.1973 |
0.4564 |
C1 |
0.5901 |
-0.2370 |
0.3766 |
C2 |
0.4455 |
-0.0618 |
0.3755 |
C3 |
0.4764 |
-0.1649 |
0.4212 |
C4 |
0.5631 |
-0.2563 |
0.4083 |
C5 |
0.5270 |
-0.1401 |
0.3597 |
C6 |
0.4236 |
-0.0847 |
0.4052 |
C7 |
0.3350 |
0.0181 |
0.4193 |
C8 |
0.4043 |
0.1572 |
0.4619 |
C9 |
0.4038 |
0.1366 |
0.4305 |
C10 |
0.4700 |
0.2275 |
0.4154 |
O1 |
0.5531 |
-0.2303 |
0.3104 |
C11 |
0.6684 |
-0.0473 |
0.3232 |
C12 |
0.6871 |
-0.1530 |
0.2745 |
O2 |
0.6765 |
0.0755 |
0.3403 |
C13 |
0.5634 |
-0.2137 |
0.2780 |
C14 |
0.5532 |
-0.1047 |
0.3260 |
C15 |
0.6982 |
-0.0231 |
0.2901 |
C16 |
0.5401 |
-0.3394 |
0.2628 |
O3 |
0.7021 |
-0.1304 |
0.2442 |
O4 |
0.8064 |
0.0378 |
0.2896 |
原子 |
X |
Y |
Z |
O5 |
0.5831 |
0.4559 |
0.4668 |
C17 |
0.5134 |
0.3474 |
0.4583 |
C18 |
0.6039 |
0.5020 |
0.4977 |
C19 |
0.6740 |
0.6076 |
0.4990 |
O6 |
0.6178 |
-0.4307 |
0.2703 |
C20 |
0.4646 |
0.2450 |
0.4744 |
C21 |
0.5212 |
0.3364 |
0.4270 |
C12 |
-0.1014 |
-0.2193 |
0.4531 |
O7 |
0.0403 |
-0.2096 |
0.3126 |
C22 |
0.0502 |
-0.0977 |
0.3307 |
C23 |
-0.0026 |
-0.1191 |
0.3614 |
C24 |
0.1707 |
-0.0312 |
0.3288 |
C25 |
0.0641 |
-0.1848 |
0.2832 |
C26 |
0.1903 |
-0.1171 |
0.2772 |
C27 |
0.0159 |
-0.2652 |
0.4010 |
C28 |
0.0413 |
-0.3076 |
0.2646 |
O8 |
0.1732 |
0.0766 |
0.3473 |
C29 |
0.0527 |
-0.2262 |
0.3719 |
C30 |
-0.0488 |
-0.1911 |
0.4174 |
O9 |
0.2066 |
-0.1046 |
0.2477 |
C31 |
-0.1057 |
-0.0845 |
0.4057 |
C32 |
-0.0805 |
-0.0464 |
0.3769 |
C33 |
-0.1758 |
0.0315 |
0.4210 |
C34 |
-0.0962 |
0.3657 |
0.4497 |
C35 |
0.0119 |
0.1514 |
0.4289 |
C36 |
-0.1670 |
0.2596 |
0.4419 |
O10 |
0.0892 |
0.4864 |
0.4561 |
C37 |
0.0235 |
0.3777 |
0.4487 |
C38 |
0.0796 |
0.2657 |
0.4373 |
C39 |
0.2088 |
0.4743 |
0.4694 |
C40 |
0.2378 |
0.6027 |
0.4670 |
C41 |
-0.1056 |
0.1472 |
0.4292 |
O11 |
0.3103 |
0.0473 |
0.2955 |
C42 |
0.1927 |
-0.0117 |
0.2972 |
O12 |
0.1209 |
-0.4060 |
0.2699 |
C43 |
-0.1355 |
0.5267 |
0.3371 |
C44 |
-0.1317 |
0.4102 |
0.3168 |
N1 |
-0.2217 |
0.3229 |
0.3311 |
C45 |
-0.1578 |
0.4809 |
0.3661 |
C46 |
-0.2328 |
0.3526 |
0.3628 |
O13 |
0.0687 |
0.4002 |
0.3090 |
O14 |
-0.0027 |
0.2411 |
0.3344 |
C47 |
-0.0235 |
0.3422 |
0.3215 |
C48 |
0.3738 |
0.4173 |
0.3220 |
C49 |
0.3666 |
0.5397 |
0.3405 |
原子 |
X |
Y |
Z |
C50 |
0.3232 |
0.5141 |
0.3706 |
O15 |
0.5678 |
0.3983 |
0.3126 |
O16 |
0.4793 |
0.2316 |
0.3356 |
N2 |
0.2751 |
0.3408 |
0.3341 |
C51 |
0.2568 |
0.3858 |
0.3637 |
C52 |
0.4900 |
0.3392 |
0.3227 |
C53 |
0.1894 |
0.5037 |
0.4979 |
H1 |
0.2977 |
-0.0348 |
0.4380 |
H2 |
0.5158 |
0.5126 |
0.5088 |
H3 |
0.6427 |
0.4151 |
0.5106 |
H4 |
0.4640 |
0.2425 |
0.4980 |
H5 |
0.3557 |
0.0952 |
0.4743 |
H6 |
0.4028 |
0.0143 |
0.3656 |
H7 |
0.4846 |
-0.0412 |
0.3172 |
H8 |
0.7354 |
-0.1139 |
0.3309 |
H9 |
0.6383 |
0.0438 |
0.2803 |
H10 |
0.7509 |
-0.2206 |
0.2829 |
H11 |
0.4937 |
-0.1547 |
0.2692 |
H12 |
0.4535 |
-0.3750 |
0.2689 |
H13 |
0.5440 |
-0.3256 |
0.2395 |
H14 |
0.5987 |
0.1273 |
0.3371 |
H15 |
0.5850 |
-0.4862 |
0.2863 |
H16 |
0.2740 |
0.0426 |
0.4038 |
H17 |
0.7825 |
-0.0885 |
0.2400 |
H18 |
0.8274 |
0.0552 |
0.2680 |
H19 |
0.4902 |
0.2088 |
0.3946 |
H20 |
0.5540 |
0.4072 |
0.4143 |
H21 |
0.6504 |
-0.2925 |
0.3665 |
H22 |
0.6030 |
-0.3278 |
0.4194 |
H23 |
0.2586 |
-0.1789 |
0.2863 |
H24 |
0.1267 |
0.0606 |
0.2892 |
H25 |
0.2335 |
-0.1001 |
0.3377 |
H26 |
0.0060 |
-0.0175 |
0.3198 |
H27 |
-0.0022 |
-0.1194 |
0.2737 |
H28 |
-0.0459 |
-0.3511 |
0.2701 |
H29 |
0.0431 |
-0.2942 |
0.2411 |
H30 |
0.1118 |
-0.2782 |
0.3606 |
H31 |
-0.1170 |
0.0351 |
0.3696 |
H32 |
0.0467 |
-0.3485 |
0.4096 |
H33 |
-0.2543 |
0.2691 |
0.4432 |
H34 |
-0.1353 |
0.4445 |
0.4589 |
H35 |
0.0544 |
0.0664 |
0.4241 |
H36 |
0.1640 |
0.2598 |
0.4365 |
H37 |
-0.2417 |
0.0673 |
0.4058 |
H38 |
-0.2171 |
0.0017 |
0.4412 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H39 |
0.2698 |
-0.0400 |
0.2435 |
H40 |
0.3320 |
0.0534 |
0.2734 |
H41 |
0.1058 |
0.1381 |
0.3420 |
H42 |
0.0874 |
-0.4719 |
0.2852 |
H43 |
-0.1506 |
0.4388 |
0.2950 |
H44 |
-0.0541 |
0.5810 |
0.3377 |
H45 |
-0.2055 |
0.5941 |
0.3310 |
H46 |
-0.0797 |
0.4553 |
0.3782 |
H47 |
-0.2106 |
0.5460 |
0.3796 |
H48 |
-0.3210 |
0.3680 |
0.3662 |
H49 |
-0.1958 |
0.2728 |
0.3734 |
H50 |
-0.2972 |
0.3381 |
0.3195 |
H51 |
-0.1983 |
0.2279 |
0.3269 |
H52 |
0.3544 |
0.4339 |
0.2980 |
H53 |
0.2791 |
0.3273 |
0.3822 |
H54 |
0.1634 |
0.4233 |
0.3683 |
H55 |
0.4032 |
0.5053 |
0.3835 |
H56 |
0.2799 |
0.6038 |
0.3764 |
H57 |
0.4555 |
0.5795 |
0.3393 |
H58 |
0.3097 |
0.6065 |
0.3283 |
H59 |
0.2013 |
0.3456 |
0.3219 |
H60 |
0.2977 |
0.2420 |
0.3345 |
1:1 L-脯氨酸半水合物络合物H.5-2Ij的晶胞参数列在下表17中。
表17
与L-脯氨酸的化合物I络合物半水合物形式H.5-2的晶胞数据
T=晶体学数据的温度(℃)
Z’=药物分子数/不对称单元
Vm=V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)
R=残留指数(I>2∑(I))
Dcalc=晶体密度计算值
SG=空间群
下表18列出1:1 L-脯氨酸半水合物形式H.5-2Ij的位置参数。
表18
与L-脯氨酸的化合物Ij1:1络合物半水合物形式H.5-2在T=-40℃下的分级原子坐标的表
原子 |
X |
Y |
Z |
CL1 |
-0.3207 |
0.2999 |
0.1007 |
O2 |
-0.0812 |
0.4445 |
0.3860 |
O3 |
0.1266 |
0.3986 |
0.5119 |
O4 |
0.0226 |
0.1123 |
0.3131 |
O5 |
0.1988 |
0.2024 |
0.4116 |
C6 |
-0.0400 |
0.4518 |
0.4471 |
C7 |
0.0829 |
0.3978 |
0.4505 |
C8 |
0.0836 |
0.2539 |
0.4134 |
O9 |
0.0185 |
0.6897 |
0.4693 |
C10 |
0.0320 |
0.2460 |
0.3495 |
C11 |
-0.1475 |
0.3075 |
0.2867 |
C12 |
-0.0536 |
0.5937 |
0.4833 |
C13 |
-0.2858 |
0.1976 |
0.1996 |
O14 |
-0.1314 |
-0.4139 |
0.0970 |
C15 |
-0.0913 |
0.3083 |
0.3494 |
C16 |
-0.2316 |
0.2099 |
0.2582 |
C17 |
-0.1691 |
0.4011 |
0.2002 |
C18 |
-0.1786 |
-0.0508 |
0.1507 |
C19 |
-0.3006 |
-0.0480 |
0.1494 |
C20 |
-0.3629 |
-0.1768 |
0.1287 |
C21 |
-0.1830 |
-0.2916 |
0.1133 |
C22 |
-0.1179 |
0.4052 |
0.2576 |
C23 |
-0.1249 |
-0.1696 |
0.1325 |
C24 |
-0.2541 |
0.3000 |
0.1727 |
C25 |
-0.3658 |
0.0787 |
0.1687 |
C26 |
-0.3038 |
-0.2938 |
0.1114 |
C27 |
-0.0150 |
-0.4216 |
0.0824 |
C28 |
-0.0248 |
-0.4143 |
0.0214 |
CL29 |
0.6985 |
0.3144 |
0.9332 |
O30 |
0.9914 |
0.4113 |
0.6104 |
原子 |
X |
Y |
Z |
O31 |
0.7834 |
0.1123 |
0.6447 |
O32 |
0.8541 |
0.4766 |
0.7040 |
C33 |
0.7408 |
0.2570 |
0.7376 |
O34 |
0.9142 |
0.1720 |
0.5162 |
O35 |
0.7084 |
-0.1271 |
0.5485 |
C36 |
0.7611 |
0.2500 |
0.6736 |
O37 |
0.8359 |
0.9717 |
0.9453 |
C38 |
0.7967 |
0.0998 |
0.5824 |
C39 |
0.8661 |
0.3408 |
0.6732 |
C40 |
0.8113 |
-0.0517 |
0.5552 |
C41 |
0.6608 |
0.3487 |
0.7637 |
C42 |
0.8842 |
0.3295 |
0.6081 |
C43 |
0.7928 |
0.2013 |
0.8324 |
C44 |
0.6478 |
0.3693 |
0.8244 |
C45 |
0.9041 |
0.1825 |
0.5787 |
C46 |
0.7116 |
0.2945 |
0.8580 |
C47 |
0.7693 |
0.8565 |
0.9247 |
C48 |
0.6523 |
0.6699 |
0.9393 |
C49 |
0.6372 |
0.6130 |
0.8784 |
C50 |
0.6886 |
0.6798 |
0.8418 |
C51 |
0.8079 |
0.1861 |
0.7731 |
C52 |
0.7539 |
0.8018 |
0.8657 |
C53 |
0.7171 |
0.7906 |
0.9638 |
C54 |
0.8594 |
1.0293 |
1.0095 |
C55 |
0.5690 |
0.4784 |
0.8512 |
C56 |
0.9344 |
1.1572 |
1.0187 |
CL57 |
0.1318 |
0.2860 |
0.9213 |
O58 |
0.2325 |
0.1474 |
0.6392 |
O59 |
0.3774 |
0.4788 |
0.7078 |
O60 |
0.3769 |
0.1826 |
0.5107 |
O61 |
0.5074 |
0.3673 |
0.6076 |
C62 |
0.2155 |
0.2845 |
0.7366 |
C63 |
0.2440 |
0.2856 |
0.6735 |
C64 |
0.2590 |
0.1866 |
0.7641 |
C65 |
0.3642 |
0.3439 |
0.6737 |
C66 |
0.1310 |
0.6369 |
0.8752 |
C67 |
0.3659 |
0.1865 |
0.5718 |
C68 |
0.2203 |
-0.0149 |
0.5444 |
C69 |
0.2495 |
0.6414 |
0.8737 |
C70 |
0.2339 |
0.1891 |
0.8206 |
C71 |
0.2440 |
0.1366 |
0.5760 |
C72 |
0.2691 |
0.8826 |
0.9099 |
C73 |
0.3878 |
0.3310 |
0.6097 |
C74 |
0.0797 |
0.7646 |
0.8952 |
C75 |
0.1225 |
0.3883 |
0.8232 |
原子 |
X |
Y |
Z |
O76 |
0.0935 |
-0.0372 |
0.5272 |
C77 |
0.1466 |
0.3834 |
0.7646 |
C78 |
0.1643 |
0.2886 |
0.8500 |
C79 |
0.3160 |
0.7598 |
0.8907 |
O80 |
0.3243 |
1.0074 |
0.9263 |
C81 |
0.0564 |
0.5089 |
0.8537 |
C82 |
0.1501 |
0.8831 |
0.9123 |
C83 |
0.4517 |
1.0168 |
0.9429 |
C84 |
0.4736 |
1.0085 |
1.0039 |
CL85 |
0.2353 |
0.2852 |
0.0943 |
O86 |
0.4643 |
0.4578 |
0.3847 |
O87 |
0.6924 |
0.1640 |
0.4142 |
C88 |
0.4307 |
0.3235 |
0.3510 |
O89 |
0.6471 |
0.3804 |
0.5135 |
C90 |
0.5401 |
0.2370 |
0.3503 |
O91 |
0.4314 |
0.6909 |
0.4760 |
C92 |
0.5025 |
0.4655 |
0.4471 |
C93 |
0.3782 |
0.3234 |
0.2879 |
O94 |
0.3688 |
-0.3850 |
0.0770 |
C95 |
0.2412 |
0.2163 |
0.2011 |
O96 |
0.5177 |
0.1054 |
0.3143 |
C97 |
0.5871 |
0.2380 |
0.4145 |
C98 |
0.5309 |
0.6092 |
0.4771 |
C99 |
0.6100 |
0.3805 |
0.4525 |
C100 |
0.3806 |
0.3946 |
0.1963 |
C101 |
0.2856 |
0.2342 |
0.2611 |
C102 |
0.3122 |
-0.2671 |
0.0968 |
C103 |
0.1491 |
0.1041 |
0.1716 |
C104 |
0.2436 |
-0.2032 |
0.0581 |
C105 |
0.2886 |
0.3016 |
0.1694 |
C106 |
0.3259 |
-0.2129 |
0.1566 |
C107 |
0.4243 |
0.4052 |
0.2556 |
C108 |
0.1916 |
-0.0835 |
0.0830 |
C109 |
0.3595 |
-0.4411 |
0.0145 |
C110 |
0.2039 |
-0.0262 |
0.1455 |
C111 |
0.2741 |
-0.0939 |
0.1807 |
C112 |
0.4263 |
-0.5693 |
0.0039 |
O113 |
0.6465 |
0.6039 |
0.6797 |
O114 |
0.7349 |
0.7473 |
0.6386 |
N115 |
0.4575 |
0.7439 |
0.6955 |
C116 |
0.6529 |
0.7073 |
0.6592 |
C117 |
0.5581 |
0.9376 |
0.6856 |
C118 |
0.4708 |
0.8468 |
0.7558 |
C119 |
0.5406 |
0.7887 |
0.6584 |
C120 |
0.5558 |
0.9548 |
0.7523 |
原子 |
X |
Y |
Z |
O121 |
0.1830 |
0.6331 |
0.6898 |
O122 |
0.2453 |
0.7852 |
0.6450 |
N123 |
-0.0372 |
0.6985 |
0.6789 |
C124 |
0.0468 |
0.7797 |
0.6565 |
C125 |
0.0382 |
0.9228 |
0.6945 |
C126 |
0.1683 |
0.7269 |
0.6638 |
C127 |
0.0337 |
0.8955 |
0.7569 |
C128 |
-0.0365 |
0.7591 |
0.7436 |
N129 |
-0.3701 |
-0.1217 |
0.3442 |
C130 |
-0.1562 |
-0.1273 |
0.3652 |
O131 |
-0.1554 |
-0.0439 |
0.3345 |
O132 |
-0.0663 |
-0.1700 |
0.3912 |
C133 |
-0.2876 |
-0.3360 |
0.3362 |
C134 |
-0.2710 |
-0.1891 |
0.3727 |
C135 |
-0.3924 |
-0.1926 |
0.2793 |
C136 |
-0.3216 |
-0.3192 |
0.2720 |
O137 |
0.4232 |
-0.1933 |
0.3831 |
O138 |
0.3366 |
-0.0501 |
0.3332 |
C139 |
0.2187 |
-0.2024 |
0.3678 |
N140 |
0.1226 |
-0.1310 |
0.3394 |
C141 |
0.3337 |
-0.1410 |
0.3604 |
C142 |
0.1992 |
-0.3502 |
0.3341 |
C143 |
0.1599 |
-0.3386 |
0.2693 |
C144 |
0.0885 |
-0.2109 |
0.2771 |
O145 |
0.2926 |
0.5997 |
0.5452 |
O146 |
0.5342 |
-0.0128 |
0.4878 |
H150 |
-0.0975 |
0.3899 |
0.4641 |
H151 |
0.1418 |
0.4590 |
0.4337 |
H152 |
0.0313 |
0.1936 |
0.4337 |
H154 |
0.0862 |
0.3044 |
0.3298 |
H155 |
-0.1430 |
0.6195 |
0.4745 |
H156 |
-0.0310 |
0.5943 |
0.5295 |
H157 |
-0.1495 |
0.2477 |
0.3663 |
H158 |
-0.2539 |
0.1367 |
0.2824 |
H159 |
-0.1435 |
0.4768 |
0.1772 |
H160 |
-0.1255 |
0.0440 |
0.1660 |
H161 |
-0.4573 |
-0.1862 |
0.1271 |
H162 |
-0.0551 |
0.4859 |
0.2809 |
H163 |
-0.0294 |
-0.1642 |
0.1321 |
H164 |
-0.4249 |
0.0580 |
0.1988 |
H165 |
-0.4172 |
0.0974 |
0.1293 |
H166 |
-0.3545 |
-0.3888 |
0.0944 |
H167 |
0.0443 |
-0.3425 |
0.1127 |
H168 |
0.0247 |
-0.5195 |
0.0867 |
H169 |
0.0584 |
-0.4150 |
0.0027 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H170 |
-0.0829 |
-0.4910 |
-0.0091 |
H171 |
-0.0634 |
-0.3139 |
0.0169 |
H176 |
0.6840 |
0.2850 |
0.6494 |
H177 |
0.7179 |
0.1342 |
0.5591 |
H178 |
0.9431 |
0.3006 |
0.6953 |
H179 |
0.8770 |
-0.0884 |
0.5846 |
H180 |
0.8408 |
-0.0648 |
0.5117 |
H181 |
0.6098 |
0.4044 |
0.7359 |
H182 |
0.8091 |
0.3693 |
0.5861 |
H183 |
0.8427 |
0.1385 |
0.8583 |
H184 |
0.9803 |
0.1446 |
0.6000 |
H185 |
0.6091 |
0.6187 |
0.9683 |
H186 |
0.6794 |
0.6399 |
0.7942 |
H187 |
0.8728 |
0.1192 |
0.7530 |
H188 |
0.7902 |
0.8541 |
0.8361 |
H189 |
0.7271 |
0.8353 |
1.0122 |
H190 |
0.7735 |
1.0569 |
1.0277 |
H191 |
0.8986 |
0.9597 |
1.0334 |
H192 |
0.5005 |
0.4927 |
0.8176 |
H193 |
0.5288 |
0.4505 |
0.8873 |
H194 |
0.9545 |
1.2094 |
1.0658 |
H195 |
1.0166 |
1.1315 |
1.0008 |
H196 |
0.8915 |
1.2288 |
0.9952 |
H200 |
0.1797 |
0.3464 |
0.6531 |
H201 |
0.3128 |
0.1093 |
0.7423 |
H202 |
0.4283 |
0.2823 |
0.6914 |
H203 |
0.4309 |
0.1186 |
0.5873 |
H204 |
0.2676 |
-0.0437 |
0.5075 |
H205 |
0.2503 |
-0.0734 |
0.5778 |
H206 |
0.2938 |
0.5478 |
0.8573 |
H207 |
0.2667 |
0.1115 |
0.8435 |
H208 |
0.1813 |
0.2008 |
0.5579 |
H209 |
0.3311 |
0.3978 |
0.5902 |
H210 |
-0.0167 |
0.7728 |
0.8951 |
H212 |
0.1131 |
0.4619 |
0.7424 |
H213 |
0.4107 |
0.7527 |
0.8914 |
H214 |
0.0235 |
0.4869 |
0.8923 |
H215 |
-0.0164 |
0.5268 |
0.8227 |
H216 |
0.1131 |
0.9807 |
0.9295 |
H217 |
0.5000 |
0.9375 |
0.9142 |
H218 |
0.4930 |
1.1146 |
0.9386 |
H219 |
0.5658 |
1.0153 |
1.0225 |
H220 |
0.4299 |
1.0899 |
1.0326 |
H221 |
0.4370 |
0.9127 |
1.0082 |
H223 |
0.3659 |
0.2811 |
0.3724 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H225 |
0.6059 |
0.2835 |
0.3311 |
H227 |
0.4295 |
0.4306 |
0.4673 |
H229 |
0.5247 |
0.1893 |
0.4346 |
H230 |
0.5953 |
0.6489 |
0.4536 |
H231 |
0.5686 |
0.6221 |
0.5232 |
H232 |
0.6812 |
0.4246 |
0.4357 |
H233 |
0.4161 |
0.4554 |
0.1692 |
H234 |
0.2450 |
0.1769 |
0.2870 |
H235 |
0.0958 |
0.0890 |
0.2045 |
H236 |
0.0943 |
0.1338 |
0.1355 |
H237 |
0.2331 |
-0.2409 |
0.0101 |
H238 |
0.3791 |
-0.2651 |
0.1858 |
H239 |
0.4960 |
0.4787 |
0.2767 |
H240 |
0.1390 |
-0.0325 |
0.0529 |
H241 |
0.2692 |
-0.4672 |
-0.0046 |
H242 |
0.3958 |
-0.3734 |
-0.0080 |
H243 |
0.2899 |
-0.0523 |
0.2290 |
H244 |
0.4221 |
-0.6177 |
-0.0443 |
H245 |
0.5184 |
-0.5490 |
0.0216 |
H246 |
0.3917 |
-0.6427 |
0.0251 |
H248 |
0.4793 |
0.6449 |
0.7024 |
H249 |
0.6424 |
0.9714 |
0.6756 |
H250 |
0.4899 |
0.9910 |
0.6668 |
H251 |
0.3871 |
0.8958 |
0.7636 |
H252 |
0.4974 |
0.8010 |
0.7924 |
H253 |
0.4998 |
0.7712 |
0.6119 |
H254 |
0.6437 |
0.9322 |
0.7755 |
H255 |
0.5346 |
1.0526 |
0.7757 |
H257 |
-0.1244 |
0.7021 |
0.6547 |
H258 |
0.0245 |
0.7713 |
0.6086 |
H259 |
0.1125 |
0.9882 |
0.6931 |
H260 |
-0.0412 |
0.9702 |
0.6791 |
H261 |
0.1221 |
0.8814 |
0.7786 |
H262 |
-0.0061 |
0.9737 |
0.7872 |
H263 |
-0.1266 |
0.7806 |
0.7533 |
H264 |
0.0003 |
0.6937 |
0.7698 |
H265 |
-0.4482 |
-0.1282 |
0.3648 |
H267 |
-0.2055 |
-0.3921 |
0.3406 |
H268 |
-0.3541 |
-0.3919 |
0.3515 |
H269 |
-0.2776 |
-0.1726 |
0.4197 |
H270 |
-0.4835 |
-0.2219 |
0.2664 |
H271 |
-0.3651 |
-0.1301 |
0.2520 |
H272 |
-0.2450 |
-0.3036 |
0.2505 |
H273 |
-0.3737 |
-0.4037 |
0.2429 |
H275 |
0.2126 |
-0.1876 |
0.4150 |
原子 |
X |
Y |
Z |
H276 |
0.0471 |
-0.1254 |
0.3631 |
H277 |
0.2819 |
-0.4071 |
0.3370 |
H278 |
0.1354 |
-0.4038 |
0.3515 |
H279 |
0.2344 |
-0.3225 |
0.2459 |
H280 |
0.1069 |
-0.4219 |
0.2420 |
H281 |
-0.0019 |
-0.2405 |
0.2681 |
H282 |
0.1098 |
-0.1545 |
0.2449 |
H4O |
-0.0494 |
0.0591 |
0.3246 |
H5O |
0.2411 |
0.2106 |
0.4570 |
H3O |
0.1948 |
0.4772 |
0.5288 |
H9O |
-0.0304 |
0.7367 |
0.4370 |
H91O |
0.4288 |
0.7378 |
0.4387 |
H89O |
0.5701 |
0.3737 |
0.5359 |
H87O |
0.7447 |
0.1972 |
0.4579 |
H96O |
0.4441 |
0.0598 |
0.3281 |
H32O |
0.7685 |
0.5088 |
0.6888 |
H30 |
1.0223 |
0.3832 |
0.5666 |
H34 |
0.9788 |
0.0971 |
0.5019 |
H35O |
0.7109 |
-0.1813 |
0.5836 |
H60O |
0.4380 |
0.1072 |
0.4941 |
H61 |
0.5322 |
0.4602 |
0.6402 |
H59O |
0.2991 |
0.5325 |
0.6984 |
H76 |
0.0757 |
-0.1438 |
0.5063 |
H29N |
-0.3483 |
-0.0232 |
0.3484 |
H40N |
0.1520 |
-0.0373 |
0.3393 |
H15N |
0.3746 |
0.7405 |
0.6748 |
H23N |
-0.0113 |
0.6018 |
0.6728 |
H946 |
0.4919 |
-0.0828 |
0.4471 |
H1W |
0.2742 |
0.6734 |
0.5848 |
H846 |
0.6016 |
-0.0665 |
0.5089 |
H2W |
0.3486 |
0.6479 |
0.5212 |
效用和联合
A.效用
本发明的化合物拥有作为在哺乳动物的肠和肾中发现的钠依赖性葡萄糖转运子的抑制剂的活性。优选地,本发明的化合物是肾SGLT2活性的选择性抑制剂,因此可用于治疗与SGLT2活性相关的疾病或失调症。
相应地,本发明的化合物可施用于哺乳动物,优选人类,以治疗各种症状和失调症,包括但不限于,治疗或延迟糖尿病(包括I型和II型、糖耐量减低、胰岛素抵抗和糖尿病并发症,如肾病、视网膜病、神经病和白内障)、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂障碍、游离脂肪酸或甘油的升高的血浓度、高脂血、高甘油三酯血症、肥胖、伤口愈合、组织局部缺血、动脉粥样硬化和高血压的进展或发作。本发明的化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血浓度。
此外,可以使用本发明的化合物治疗如Johannsson,J.Clin.Endocrinol.Metab.,82,727-34(1997)中详述的统称为“X综合征”或代谢综合征的症状、疾病和紊乱。
结晶化合物(S)-PG(SC-3)(Ia)、(R)-PG(SD-3)(Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)1:2L-脯氨酸络合物形式3(Ih)、1:1L-脯氨酸络合物形式6(Ii)、1:1L-脯氨酸半水合物络合物形式H.5-2(Ij)和1:1.3L-苯丙氨酸络合物形式2(Ik)可以以如美国专利No.6,515,117中公开的剂型和剂量给药,其公开内容全文经此引用并入本文。
B.联合
本发明在其范围内包括包含单独或与药物载体或稀释剂组合的治疗有效量的式I的化合物,包括(S)-PG(形式SC-3,Ia)、(R)-PG(形式SD-3,Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)、1:2L-脯氨酸络合物形式3(Ih)、1:1L-脯氨酸络合物形式6(Ii)、1:1L-脯氨酸半水合物络合物形式H.5-2(Ij)和1:1.3L-苯丙氨酸络合物形式2(Ik)作为活性成分的药物组合物。任选地,本发明的化合物可用作独立治疗,或与一种或多种其它治疗剂联用。
适合与本发明的化合物联用的其它“治疗剂”包括,但不限于,前述失调症的治疗中可用的已知治疗剂,包括:抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药和食欲抑制剂。
适合与本发明的化合物联用的抗糖尿病药的实例包括双胍类(例如,二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如,阿卡波糖或米格列醇)、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂)、格列奈类(例如,瑞格列奈)、磺酰脲(例如,格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列甲嗪)、双胍/格列本脲组合(例如,
)、噻唑烷二酮类(例如,曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂、胰高血糖素-类肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其它激动剂、和二肽酰肽酶IV(DPP4)抑制剂。
据信,式I的化合物与至少一种或多种其它抗糖尿病药的联用提供的抗高血糖效果大于这些药剂各自单独可能实现的效果,并且大于这些药剂产生的联合加成抗高血糖效果。
其它合适的噻唑烷二酮类包括Mitsubishi’s MCC-555(公开在美国专利No.5,594,016中)、Glaxo-Wellcome’s faraglitazar(GI-262570)、恩格列酮(CP-68722、Pzer)或达格列酮(CP-86325、Pzer、isaglitazone(MIT/J&J)、reglitazar(JTT-501)(JPNT/P&U)、利格列酮(R-119702)(Sankyo/WL)、liraglutide(NN-2344)(Dr.Reddy/NN)、或(Z)-1,4-双-4-[(3,5-二氧-1,2,4-
二唑烷-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440、Yamanouchi)。
PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPARα/γ双激动剂的实例包括muraglitazar、peliglitazar、tesaglitazar AR-HO39242Astra/Zeneca、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等人,“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation–Activated Receptor Αlpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liverof Zucker Fatty Rats”,Diabetes47,1841-1847(1998)、WO01/21602和美国专利6,653,314中公开的那些,其公开内容经此引用并入本文,使用其中列出的剂量,在此优选使用被标作优选的化合物。
合适的P2抑制剂包括1999年9月7日提交的美国申请系列号No.09/391,053和2000年3月6日提交的美国申请系列号No.09/519,079中公开的那些,使用这里列出的剂量。
合适的DPP4抑制剂包括WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的那些、如Hughes等人.,Biochemistry,38(36),11597-11603,1999公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、TSL-225(色氨酰-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(Yamada等人.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540公开))、如Ashworth等人.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,第6卷,No.22,第1163-1166页和第2745-2748页(1996)公开的2-氰基pyrrolidides和4-氰基pyrrolidides,美国申请系列号No.10/899,641、WO01/68603和美国专利6,395,767中公开的化合物,使用如上述参考文献中列出的剂量。
其它合适的格列奈类包括那格列萘(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。
适合与本发明的化合物联用的抗高血糖药的实例包括胰高血糖素-类肽-1(GLP-1),如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如美国专利No.5,614,492中所公开)、以及艾塞那肽(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、liraglutide(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(ConjuchemInc)和WO03/033671中公开的化合物。
适合与本发明的化合物联用的降血脂药/降脂药的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸共转运子抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸螯合剂、胆固醇酯转运蛋白(例如,CETP抑制剂,如torcetrapib(CP-529414、Pfizer)和JTT-705(Akros Pharma))、PPAR激动剂(如上所述)和/或烟酸及其衍生物。
可以如上所述使用的MTP抑制剂包括美国专利No.5,595,872、美国专利No.5,739,135、美国专利No.5,712,279、美国专利No.5,760,246、美国专利No.5,827,875、美国专利No.5,885,983和美国专利No.5,962,440中公开的那些。
可以与一种或多种式I的化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括如美国专利No.3,983,140中所公开的美伐他汀和相关化合物、如美国专利No.4,231,938中所公开的洛伐他汀(mevinolin)和相关化合物、如美国专利No.4,346,227中所公开的普伐他汀和相关化合物、如美国专利Nos.4,448,784和4,450,171中所公开的辛伐他汀和相关化合物。本文可用的其它HMGCoA还原酶抑制剂包括但不限于,如美国专利No.5,354,772中公开的氟伐他汀、如美国专利Nos.5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀、如美国专利Nos.4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀、如美国专利No.5,011,930中公开的atavastatin(Nissan/Sankyo’s nisvastatin(NK-104))、如美国专利No.5,260,440中公开的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))、和如美国专利No.5,753,675中公开的相关他汀类化合物、如美国专利No.4,613,610中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物、如PCT申请WO86/03488中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物、如美国专利No.4,647,576中公开的6-[2-(取代吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物、Searle’s SC-45355(一种3取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐、如PCT申请WO86/07054中公开的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物、如法国专利No.2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、如欧洲专利申请No.0221025中公开的2,3-二取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物、如美国专利No.4,686,237中公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物、如美国专利No.4,499,289中公开的八氢化萘、如欧洲专利申请No.0142146A2中公开的mevinolin(洛伐他汀)的酮基类似物和如美国专利No.5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。
优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、atavastatin和ZD-4522。
此外,可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物,如GB2205837中公开的那些,适合与本发明的化合物联用。
本文适用的鲨烯合酶抑制剂包括但不限于,如美国专利No.5,712,396中公开的α-膦基-磺酸酯,Biller等人.,J.Med.Chem.,1988,Vol.31,No.10,第1869-1871页公开的那些,包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯,以及例如如美国专利No.4,871,721和4,924,024中和Biller,S.A.,Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M.,和Poulter,C.D.,Current Pharmaceutical Design,2,1-40(1996)中公开的其它已知的鲨烯合酶抑制剂。
此外,本文适用的其它鲨烯合酶抑制剂包括P.Ortiz de Montellano等人,J.Med.Chem.,1977,20,243-249公开的萜类焦磷酸酯、如Corey和Volante,J.Am.Chem.Soc.,1976,98,1291-1293公开的二磷酸法呢基酯类似物A和presqualene焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard,R.W.等人.,J.A.C.S.,1987,109,5544报道的氧膦基膦酸酯,和Capson,T.L.,PhD dissertation,1987年6月,Dept.Med.Chem.U of Utah,Abstract,Table of Contents,第16,17,40-43,48-51页,Summary报道的环丙烷。
可以与式I的化合物联用的纤维酸衍生物包括如美国专利No.3,674,836中公开的非诺贝特、吉非罗齐、氯苯丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特和类似物、普罗布考和相关化合物,普罗布考和吉非罗齐是优选的,胆汁酸螯合剂,如消胆胺、考来替泊和DEAE-Sephadex
以及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥利司他(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC、Roche)、氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、p-氨基水杨酸、阿司匹林、如美国专利No.4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、如美国专利No.4,027,009中公开的季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和ionenes,和其它已知的血清胆固醇降低剂。
可以与式I的化合物联用的ACAT抑制剂包括在Drugs of theFuture24,9-15(1999),(Avasimibe);“The ACAT inhibitor,Cl-1011iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters(ACAT抑制剂,C1-1011有效地预防和阻遏仓鼠中主动脉脂纹区)”,Nicolosi等人.,Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998),137(1),77-85;“The pharmacological profile of FCE27677:a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein(FCE27677的药理学属性:具有通过选择性抑制含ApoB100的脂蛋白的肝分泌来介导的有力降血脂活性的新型ACAT抑制剂)”,Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1),16-30;“RP73163:abioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor(RP73163:生物可用的烷基亚磺酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂)”,Smith,C.,等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50;“ACAT inhibitor:physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental animals(ACAT抑制剂:在实验动物中降血脂和抗动脉粥样硬化活性的生理学机制)”,Krause等人,编者:Ruffolo,Robert R.,Jr.;Hollinger,Mannfred A.,Inflammation:Mediators Pathways(1995),173-98,Publisher:CRC,Boca Raton,Fla.;“ACAT inhibitor:potential anti-atherosclerotic agents(ACAT抑制剂,潜在的抗动脉粥样硬化药)”,Sliskovic等人.,Curr.Med.Chem.(1994),1(3),204-25;“Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase(ACAT)ashypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitorwith lipid-regulating activity.Inhibitor of acyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity(作为降胆固醇药的酰基-CoA:胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂。6.具有脂质-调节活性的第一水溶性ACAT抑制剂。酰基-CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。7.一系列具有增强的降胆固醇活性的取代N-苯基-N’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲的开发)”,Stout等人,Chemtracts:Org.Chem.(1995),8(6),359-62中公开的那些或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂药可以是LD2受体活性上调剂,如1(3H)-异苯并呋喃酮、3-(13-羟基-10-氧代十四烷基)-5,7-二甲氧基-(MD-700,TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和胆甾烷-3-醇,4-(2-丙烯基)-(3a,4a,5a)-(LY295427,Eli Lilly)。
适合与本发明的化合物联用的胆固醇吸收抑制剂的实例包括SCH48461(Schering-Plough)、以及Atherosclerosis115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中公开的那些。
适合与本发明的化合物联用的回肠Na+/胆汁酸共转运子抑制剂的实例包括如Drugs of the Future,24,425-430(1999)中公开的化合物。
可以与式I的化合物联用的脂肪氧合酶抑制剂包括15-脂肪氧合酶(15-LO)抑制剂,如WO97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、WO97/12613中公开的15-LO抑制剂、WO96/38144中公开的异噻唑啉酮、和如Sendobry等人“Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitor lackingsignificant antioxidant properties(用缺乏显著抗氧化性质的高度选择性15-脂肪氧合酶抑制剂减轻兔子的饮食诱发动脉粥样硬化)”,Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206,和Cornicelli等人,“15-lipoxygenase and its Inhibition:A Novel Therapeutic Target forVascular Disease(15-脂肪氧合酶及其抑制:血管病的新型治疗靶)”,Current Pharmaceutical Design,1999,5,11-20公开的15-LO抑制剂。
适合与本发明的化合物联用的抗高血压药的实例包括β肾上腺素阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型;例如地尔硫卓、异搏定、心痛定、阿洛地平和mybefradil)、利尿剂(例如,氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利尿酸tricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、布美他尼、triamtrenene、氨氯吡唑、安体舒通)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如,卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依拉普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利),AT-1受体拮抗剂(例如,洛沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如,sitaxsentan、atrsentan和美国专利Nos.5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如,WO00/01389中公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如,奥马曲拉和gemopatrilat),和硝酸盐。
适合与本发明的化合物联用的抗肥胖药的实例包括β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β药、5HT2C激动剂(如Arena APD-356);MCHR1拮抗剂,如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受体调节剂、阿立新拮抗剂、CCK激动剂、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、11-β-HSD-1抑制剂、adinopectin受体调节剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、睫状神经营养因子(CNTF,如Regeneron产的
)、BDNF(脑源性神经营养因子)、来普汀和来普汀受体调节剂、大麻素-1受体拮抗剂(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)),和/或食欲抑制剂。
可以任选与本发明的化合物联用的β3肾上腺素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或如美国专利Nos.5,541,204,5,770,615,5,491,134,5,776,983和5,488,064中公开的其它已知的β3激动剂。
可以任选与本发明的化合物联用的脂肪酶抑制剂的实例包括奥利斯特或ATL-962(Alizyme)。
可以任选与本发明的化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(或5-羟色胺受体激动剂)可以是BVT-933(Biovitrum)、西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine(Regeneron)。
可以任选与本发明的化合物联用的甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体配体,如WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公开的那些。
可以任选与本发明的化合物联用的单胺再摄取抑制剂包括芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋安非他明、苯丁胺、苯基丙醇胺或马吲哚。
可以任选与本发明的化合物联用的食欲抑制剂包括托吡酯(Johnson&Johnson)、右旋安非他明、苯丁胺、苯基丙醇胺或马吲哚。
上述专利和专利申请经此引用并入本文。
上述其它治疗剂在与本发明的化合物联用时,可以例如以Physicians’Desk Reference中指示的量、如上列专利中指示的量或如本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。