CN103596947A - 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物 - Google Patents

用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103596947A
CN103596947A CN201280027584.0A CN201280027584A CN103596947A CN 103596947 A CN103596947 A CN 103596947A CN 201280027584 A CN201280027584 A CN 201280027584A CN 103596947 A CN103596947 A CN 103596947A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lpa
acceptable salt
pharmacy acceptable
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280027584.0A
Other languages
English (en)
Inventor
T.J.塞德斯
J.R.罗普
T.A.帕尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amira Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103596947A publication Critical patent/CN103596947A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本申请描述了作为一种或者多种溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药剂，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或者疾病的方法。

Description

用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
相关申请
本申请要求2011年4月5日提交的标题为“LYSOPHOSPHATIDIC ACIDRECEPTOR ANTAGONISTS”的美国临时专利申请61/472,100的权益，将其全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本申请描述了化合物、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的药物组合物，和在治疗、预防，和/或诊断与一种或者多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关的疾病、障碍或者病症中使用这种化合物和药物组合物的方法。
背景技术
溶血磷脂(Lysophospholipid)是膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物过程，包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫，和致癌作用。
溶血磷脂酸(LPA)为溶血磷脂，其已被证明通过一组特异性G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式起作用。与其同族GPCR(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)结合的LPA活化细胞内信号转导途径以产生多种生物应答。LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA在其中发挥作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，并因此可用作药物，用于治疗或预防其中抑制LPA的生理活性是有益的疾病，例如LPA受体参与其中，牵涉在疾病的病因学或病理学中，或以其它方式与疾病的至少一个症状相关的疾病。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗器官(肝、肾、肺、心脏等)纤维化、肝疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭(regenerative failure)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝脏血流障碍等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等)和癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生症或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘疝(hernia of intervertebral disk)、脊椎管狭窄、源于糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等、下泌尿道炎性疾病、排尿困难，尿频等)、胰腺疾病、异常血管发生相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗死、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕化(glaucoma filtration surgeryscarring)等)。在一个方面，在治疗纤维变性疾病或病症中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本申请描述了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，和前药。在一些实施方案中，式(I)化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6的LPA受体中的至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，相对于其它LPA受体而言，式(I)化合物为用于LPA受体中的一种的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疾病、障碍或病症，其中由LPA导致的至少一种LPA受体的活化促成了所述疾病、障碍或病症的症状学或发展。这些疾病、障碍或病症可源于遗传性、医源性、免疫性、感染性、代谢性、肿瘤性、毒性、外科和/或创伤性病因学中的一种或多种。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA1拮抗剂。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，或者药学上可接受的溶剂化物，或者前药，所述式(I)为：
其中，
R1为
Figure BDA0000430463410000032
和R3为H或者C1-C4烷基；
或者
R1为H或者C1-C4烷基和R3为
Figure BDA0000430463410000033
R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；
R7为C1-C4烷基或者取代或者未取代的苯基；
R4不存在或者为-OH；
R5不存在或者为-OH；
每个R6独立地为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4单氟烷基、C1-C4二氟烷基，或者C3-C6环烷基；
环A为取代或者未取代的单环的6元的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有1个或者2个RA，每个RA独立地为卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基，或者C1-C4烷氧基；
m为1或者2；
n为1、2、3，或者4。
对于任何和所有实施方案，取代基选自列举的可选方案的亚组。例如，在一些实施方案中，R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7。在一些实施方案中，R2为–OH或者-OC1-C4烷基。在一些实施方案中，R2为-OH。在一些实施方案中，R2为-OC1-C4烷基。在一些实施方案中，R2为-OCH3或者-OCH2CH3。在一些实施方案中，R2为-NHSO2R7。在一些实施方案中，R7为-CH3或者-CH2CH3。在一些实施方案中，R7为-CH3。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000430463410000041
和R3为H或者C1-C4烷基。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐具有式(II)的结构，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，所述式(II)为：
Figure BDA0000430463410000042
在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基；R4不存在；R5不存在；R7为C1-C4烷基；n为1。
在一些实施方案中，R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3；R3为–CH3或者–CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3；R3为–CH3或者–CH2CH3；R4不存在；R5不存在；n为1。
在一些实施方案中，R2为-OH；R3为–CH3；R4不存在；R5不存在；m为1；n为1。
在一些实施方案中，R1为H或者C1-C4烷基；和R3为
Figure BDA0000430463410000043
在一些实施方案中，所述式(I)化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐具有式(III)的结构，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，所述式(III)为：
Figure BDA0000430463410000051
在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基；R4不存在；R5不存在；R7为C1-C4烷基；n为1。
在一些实施方案中，R1为–CH3或者–CH2CH3；R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3。在一些实施方案中，R1为–CH3或者–CH2CH3；R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3；R4不存在；R5不存在；n为1。
在一些实施方案中，R1为–CH3；R2为-OH；R4不存在；R5不存在；m为1；n为1。
在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的含有1-3个N原子的6元的单环的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。
在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的亚吡啶基、取代或者未取代的亚嘧啶基、取代或者未取代的亚吡嗪基、取代或者未取代的亚哒嗪基，或者取代或者未取代的亚三嗪基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。在一些实施方案中，环A为未取代的。
在一些实施方案中，每个RA独立地为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或者-OCH2CH3。
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0000430463410000052
Figure BDA0000430463410000053
Figure BDA0000430463410000061
Figure BDA0000430463410000062
或者
Figure BDA0000430463410000063
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0000430463410000064
Figure BDA0000430463410000065
Figure BDA0000430463410000066
或者
Figure BDA0000430463410000067
在一些实施方案中，环A为或者
Figure BDA0000430463410000069
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA00004304634100000610
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA00004304634100000611
在一些实施方案中，R2为-OH；R4不存在；R5不存在；环A为取代或者未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA；m为1；n为1。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(IV)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(IV)为：
其中，
X1为CH、CRA或者N；
X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N。
在一些实施方案中，R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；R6为C1-C4烷基；R7为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，X1为N；X2为CH。在一些实施方案中，X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0000430463410000071
为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-氘代甲基苯基、3-氘代甲基苯基、4-氘代甲基苯基、2-单氟甲基苯基、3-单氟甲基苯基、4-单氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、4-二氟甲基苯基、2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基苯基、4-环丁基苯基、2-环戊基苯基、3-环戊基苯基、4-环戊基苯基、2-环己基苯基、3-环己基苯基或者4-环己基苯基。
本申请提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(V)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(V)为：
Figure BDA0000430463410000072
其中，
X1为CH、CRA或者N；
X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N。
在一些实施方案中，R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；R6为C1-C4烷基；R7为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，X1为N和X2为CH；或者X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为N和X2为CH；或者X1为CH和X2为N。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐为钠盐。
本申请涵盖上面对于各个变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，提供表1中描述的化合物或者其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或者其药学上可接受的盐为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或者其药学上可接受的盐为LPA1的拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或者其药学上可接受的盐为LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或者其药学上可接受的盐为LPA3的拮抗剂。
在一些实施方案中，本申请提供选自式(I)化合物的活性代谢产物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或者前药的化合物。
在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的无活性成分。
在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的无活性成分。在一个方面，配制所述药物组合物用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种其它的治疗活性药物，所述其它的治疗活性药物选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药物、抗炎药物、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血药、抗阻胺药、粘液溶解药、抗胆碱药、镇咳药、祛痰药和β-2激动药。
在一些实施方案中，提供了方法，其包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的人给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述人已经被给药一种或多种不同于式(I)化合物或其药学上可接受的盐的其它的治疗活性药物。在一些实施方案中，所述方法还包括给药一种或多种不同于式(I)化合物或其药学上可接受的盐的其它的治疗活性药物。
在一些实施方案中，一种或多种不同于式(I)化合物或其药学上可接受的盐的其它的治疗活性药物选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药物、抗炎药物、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血药、抗阻胺药、粘液溶解药、抗胆碱药、镇咳药、祛痰药和β-2激动药。
将本申请所述的药物制剂以多种方式通过多种给药途径给药于受试者，包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部或透皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于含水液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末、即时释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂(fast melt formulations)、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂，以及混合的即时和控制释放制剂。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐局部给药。在这种实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、香波(shampoos)、擦洗剂(scrubs)、涂擦剂(rubs)、涂抹剂(smears)、药棒(medicated sticks)、药物绷带、香脂(balm)、乳膏剂或软膏剂。这种药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐局部给药于皮肤。
在另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过吸入给药。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过直接靶向肺系的吸入形式给药。
在另一个方面，配制式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于鼻内给药。这种制剂包括鼻腔喷雾剂(nasal sprays)、鼻腔喷雾(nasal mists)等。
在另一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制为滴眼剂。
另一个方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药品中的用途，所述药品用于治疗疾病、障碍或病症，其中至少一种LPA受体的活性促成所述疾病或病症的病理学和/或症状。在该方面的一个实施方案中，LPA选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6。在一个方面，LPA受体为LPA1。在一个方面，疾病或病症为本申请指定的任何疾病或病症。
任何前述方面包含其它实施方案，其中：(a)将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐全身性给药于哺乳动物；和/或(b)将有效量的化合物口服给药于哺乳动物；和/或(c)将有效量的化合物静脉内给药于哺乳动物；和/或(d)将有效量的化合物通过吸入给药；和/或(e)将有效量的化合物通过鼻腔给药来给药；和/或(f)将有效量的化合物通过注射至哺乳动物给药；和/或(g)将有效量的化合物局部给药于哺乳动物；和/或(h)将有效量的化合物通过眼部给药来给药；和/或(i)将有效量的化合物直肠给药于哺乳动物；和/或(j)将有效量的化合物非全身性或局部给药于哺乳动物。
任何前述方面包含其它实施方案，所述其它实施方案包含有效量的化合物的单次给药，包括这样的其它实施方案，其中(i)将化合物给药一次；(ii)将化合物历时一天的跨度给药于哺乳动物多次；(iii)频繁地(continually)；或(iv)连续地(continuously)。
任何前述方面包含其它实施方案，所述其它实施方案包含有效量的化合物的多次给药，包括这样的其它实施方案，其中(i)将化合物连续地或间歇地给药：如在单次剂量中；(ii)在多次给药之间的时间为6小时；(iii)将化合物每8小时给药于哺乳动物；(iv)将化合物每12小时给药于哺乳动物；(v)将化合物每24小时给药于哺乳动物。在其它或可选实施方案中，所述方法包含药物假期，其中将化合物的给药临时性暂停或将给药的化合物剂量临时性降低；在药物假期(drug holiday)结束时，重新开始化合物的给药。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年。
还提供了抑制哺乳动物中的LPA的生理活性的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药于需要的哺乳动物。
在一个方面，提供了用于治疗哺乳动物中的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药品，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些情况中，本申请披露了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药品中的用途，所述药品用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一些情况中，本申请披露了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症中的用途。
在一个方面，披露了治疗或预防哺乳动物中的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝疾病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病症、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道炎性疾病、排尿困难、尿频、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗死、脑出血、疼痛、外周神经病和纤维肌痛。
在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症为呼吸疾病或病症。在一些实施方案中，所述呼吸疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高压或急性呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；不同病因的其它弥漫性实质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺疾病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Albort综合症；肠纤维化(gut fibrosis)；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒物/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染引起的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕形成；掌筋膜挛缩症(Duputrendisease)、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；硬皮病(cutaneous scleroderma)；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)；佩罗尼氏病(Peyronie's disease)、慢性淋巴细胞白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛。
在一个方面，本申请描述了LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一个方面，提供了治疗或预防哺乳动物中的器官纤维化的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药于需要的哺乳动物。
在一个方面，器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝脏纤维化。
在一个方面，提供了改善哺乳动物中的肺功能的方法，其包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，哺乳动物已被诊断为具有肺纤维化。
在一个方面，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的特发性肺纤维化(常见间质性肺炎)。
在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的弥漫性实质性间质性肺疾病：医源性药物诱发的、职业的/环境的(农民肺)、肉芽肿病(结节病，过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其它疾病)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺疾病。
在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植导致的闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的皮肤纤维化：硬皮病、掌筋膜挛缩症、疤痕疙瘩。
在一个方面，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的肝脏纤维化伴或不伴肝硬化：毒物/药物诱发的(血色素沉着症)肝脏纤维化、酒精性肝疾病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒，HCV)、非酒精性肝疾病(NASH)、代谢和自身免疫。
在一个方面，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
牵涉LPA依赖性疾病或病症的治疗的任何前述方面包含其它实施方案，所述其它实施方案包括除了给药具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐之外，还给药至少一种其它药物。在多个实施方案中，每种药物以任何次序给药，包括同时给药。
在本申请披露的任何实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，将本申请提供的化合物给药于人类。
在一些实施方案中，将本申请提供的化合物口服给药。
在一些实施方案中，使用本申请提供的化合物作为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本申请提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性，或者用于治疗将从至少一种LPA受体的活性抑制受益的疾病或病症。在一个方面，所述LPA受体为LPA1。
在其它实施方案中，使用本申请提供的化合物配制用于抑制LPA1活性的药品。
提供了一种制品，其包含包装材料、在包装材料中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和标签，所述标签指示，所述化合物或组合物，或其药学上可接受盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物，用于抑制至少一种LPA受体的活性，或用于治疗、预防或改善将从至少一种LPA受体的活性抑制受益的疾病或病症的一个或多个症状。
根据下面的详细描述，本申请所述化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解的是，尽管详细的描述和具体实施例指出了具体实施方式，但是仅用于说明，这是因为根据这些详细描述，在本公开的主旨和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
具体实施方式
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂包括但不限于溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸；LPA)、鞘氨醇1-磷酸(S1P)、溶血磷脂胆碱(LPC)和鞘氨醇基磷酸胆碱(SPC)。溶血磷脂影响基本细胞功能，这些基本细胞功能包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。这些功能影响许多生物过程，这些生物过程包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和致癌作用。
LPA通过一组特异性G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式起作用。与同族GPCR(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)结合的LPA活化细胞内信号转导途径以产生多种生物应答。
与主要的磷脂相似物(counterparts)(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)相比，溶血磷脂如LPA是数量上较少的脂质种类。LPA具有作为生物效应分子的作用，以及具有多种生理作用，例如但不限于，对血压、血小板活化和平滑肌收缩的作用，以及具有多种细胞效应，其包括细胞生长、细胞变圆、轴突收缩以及肌动蛋白张力纤维形成和细胞迁移。LPA的效果主要是受体介导的。
用LPA活化LPA受体(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)介导一系列下游信号级联放大(signaling cascades)。这些包括但不限于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB活化以及小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras的活化。受LPA受体活化影响的其它途径包括但不限于环腺苷酸(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、成簇粘附激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合成激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际途径和实现的端点取决于一系列变量，这些变量包括受体使用、细胞类型、受体或信号蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有的哺乳动物细胞、组织和器官共表达数种LPA受体亚型，这表明，LPA受体以协作的方式发出信号。LPA1、LPA2和LPA3共有高度氨基酸序列相似性。
LPA由活化的血小板、活化的脂肪细胞、神经元细胞和其它细胞类型产生。血清LPA由多种酶促途径产生，这些酶促途径牵涉单酰基甘油激酶、磷脂酶A1、分泌型磷脂酶A2和溶血磷脂酶D(lysoPLD)(包括自分泌运动因子)。数种酶牵涉在LPA降解中：溶血磷脂酶、脂质磷酸磷酸酶(lipid phosphatephosphatase)和LPA酰基转移酶如endophilin。在人血清中的LPA浓度估计为1–5μM。血清LPA与白蛋白、低密度脂蛋白类或其它蛋白质结合，其可保护LPA免于快速降解。具有不同酰基链长度和饱和度的LPA分子种类是天然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)，1-棕榈油酰基(1-palmitoleoyl)(16:1)，1-硬脂酰基(18:0)，1-油酰基(18:1)，1-亚麻酰基(1-linoleoyl)(18:2)和1-花生四烯酰基(1-arachidonyl)(20:4)LPA。数量上较少的烷基LPA具有类似于酰基LPA的生物活性，以及不同的LPA种类以不同的效力活化LPA受体亚型。
LPA受体
LPA1(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联。通过活化这些G蛋白，LPA通过LPA1诱发一系列细胞应答，包括但不限于：细胞增殖、血清反应元件(SRE)活化、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)活化、Ca2+动员、Akt活化和Rho活化。
在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，在睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中清楚地存在。类似地，人组织也表达LPA1；在脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾、骨骼肌和胸腺中存在。
LPA2(EDG-4)也与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联，以介导LPA诱发的细胞信号。LPA2的表达在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾和胃中和在人的睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾和外周血白细胞中观察到。LPA2的表达在多种癌症细胞系中上调，以及已经观察到数种在3'-非翻译区中突变的人LPA2转录变体。在小鼠中LPA2的定向删除未显示任何明显表型异常，但是在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养物中显示正常LPA信号转导(例如，PLC活化、Ca2+动员和张力纤维形成)的明显缺失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双缺失小鼠(double-null mice)的创造表明，许多LPA诱发的应答(其包括细胞增殖、AC抑制、PLC活化、Ca2+动员、JNK和Akt活化，和张力纤维形成)在双缺失MEF中不存在或严重降低。除了AC抑制(AC抑制在LPA1(-/-)MEF中几乎被废除)之外，所有这些应答在LPA1(-/-)或LPA2(-/-)MEF中仅部分地受影响。LPA2在至少一些细胞类型中促成正常LPA介导的信号转导应答(Choi et al，Biochemica et Biophysica Acta2008，1781，p531-539)。
LPA3(EDG-7)的与Gi/o和Gq偶联的能力不同于LPA1和LPA2，但是对于G12/13没有差别，以及较少响应于具有饱和酰基链的LPA种类。LPA3可介导多向性LPA诱发的信号转导，这些信号转导包括PLC活化、Ca2+动员、AC抑制/活化和MAPK活化。LPA3在神经细胞瘤细胞中的过表达导致轴突延长，而当用LPA刺激时LPA1或LPA2的过表达导致轴突收缩和细胞变圆。LPA3的表达在成年小鼠睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到。在人体中，在心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(额皮质、海马和扁桃体)中观察到。
LPA4(p2y9/GPR23)与LPA1、LPA2和LPA3相比具有趋异序列(divergentsequence)，较类似于血小板激活因子(PAF)受体。LPA4介导LPA诱发的Ca2+动员和cAMP积累，以及与G蛋白Gs的功能性偶联用于AC活化，以及与其它G蛋白的偶联。LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾和骨骼肌中表达。
LPA5(GPR92)是GPCR的嘌呤簇的成员，在结构上与LPA4最密切相关。LPA5在人的心脏、胎盘、脾、脑、肺和肠中表达。LPA5在胃肠道的CD8+淋巴细胞隔室中也显示非常高的表达。
LPA6(p2y5)是GPCR的嘌呤簇的成员，在结构上与LPA4最密切相关。LPA6是与G12/13-Rho信号转导途径偶联的LPA受体，以及在人毛囊的毛根内鞘中表达。
说明性生物活性
伤口愈合
正常伤口愈合通过高度协调的事件序列发生，其中细胞、可溶因子和基质组分一致作用以修复损伤。可将愈合应答描述为在四个宽的重叠的阶段—止血、发炎、增殖和重构中进行。许多生长因子和细胞因子被释放到伤口位置以引发和延续伤口愈合过程。
当受伤时，损坏的血管活化血小板。通过释放生物活性介质以诱发细胞增殖、细胞迁移、血液凝固和血管发生，活化的血小板在随后的修复过程中发挥关键作用。LPA是一种从活化血小板释放的介质；这在周围细胞如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和角质形成细胞上诱发血小板聚集以及促有丝分裂/迁移效果。
将LPA局部施用至小鼠中的皮肤创伤通过提高细胞增殖/迁移促进修复过程(创伤闭合和增加的新上皮(neoepithelial)厚度)，而不会影响继发性炎症。
通过生长因子和细胞因子活化表皮成纤维细胞，导致它们随后从创伤边缘迁移至由纤维蛋白凝块形成的临时性基质中，然后成纤维细胞增殖和通过分泌和构建特有的表皮细胞外基质(ECM)开始恢复真皮。在创伤中渐增的成纤维细胞数目和ECM的连续沉淀通过施加小牵引力于新形成的肉芽组织增强基质刚度。机械应激的增加连同转化生长因子β(TGFβ)诱发α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达和随后成纤维细胞转化成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞经由肌成纤维细胞收缩和通过产生ECM组分促进肉芽组织重构。
LPA在伤口愈合中调节成纤维细胞的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖，以填充开放性创伤。相反，纤维化特征在于主动合成ECM和促炎细胞因子的肌成纤维细胞的剧烈增殖和积累。LPA能够提高或抑制在伤口愈合中重要的细胞类型的增殖，例如上皮和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞。通过以下观察提供LPA1在LPA诱发的增殖中的作用：从LPA1受体缺失小鼠分离的成纤维细胞的LPA刺激的增殖减弱(Mills et al,Nat Rev.Cancer2003;3:582-591)。LPA诱发对成纤维细胞粘附、迁移、分化和收缩而言不可或缺的细胞支架改变。
纤维化
组织损伤引起一系列复杂的主体创伤愈合应答；如果成功，这些应答恢复正常的组织结构和功能。如果不成功，这些应答能够导致组织纤维化和功能缺失。
对于大部分器官和组织，纤维化的发展牵涉许多事件和因素。牵涉在纤维化发展中的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。牵涉在纤维化发展中的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷酯酰胆碱、鞘氨醇1-磷酸(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)。
一些肌营养不良特征在于肌肉组织的进行性虚弱和萎缩，以及特征在于广泛纤维化。已经证实，培养的肌细胞的LPA治疗诱发结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白表达并诱导这些成肌细胞的去分化。用LPA治疗多种细胞类型引起CTGF的可重现的和高水平的诱导(J.P.Pradere,et al.,LPA1receptor activation promotes renalinterstitial fibrosis,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110–3118;N.Wiedmaier,etal.,Int J Med Microbiol;298(3-4):231-43,2008)。CTGF为促纤维化细胞因子，在下游和与TGFβ平行地发出信号。
已发现龈上皮细胞的CTGF表达(其牵涉在龈纤维瘤病的发展中)被LPA治疗加重(A.Kantarci,et al.,J.Pathol.210(2006)59–66)。
LPA与肝纤维化发展有关。在体外，LPA诱导星形细胞和肝细胞增殖。这些活化细胞是对ECM在肝中积累负责的主要细胞类型。而且，在啮齿动物中的CCl4诱导的肝纤维化中或在人类中的丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化中，LPA血浆水平升高(N.Watanabe,et al.,Plasma lysophosphatidic acid leveland serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to itsseverity,Life Sci.81(2007)1009–1015;N.Watanabe,et al.,J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616–623)。
已经报导在注射有博来霉素的兔和啮齿动物中，在支气管肺泡灌洗液中磷脂浓度增加(K.Kuroda,et al.,Phospholipid concentration in lung lavage fluidas biomarker for pulmonary fibrosis,Inhal.Toxicol.18(2006)389–393;K.Yasuda,et al.,Lung172(1994)91–102)。
LPA与心脏疾病和心肌重构有关。在患者中，在心肌梗塞后血清LPA水平增加以及LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原产生(Chen et al.FEBS Lett.2006Aug21;580(19):4737-45)。
肺纤维化
在肺中，对损害的异常伤口愈合应答促成纤维变性肺疾病的发病机制。纤维变性肺疾病如特发性肺纤维化(IPF)与高发病率和死亡率相关。
在肺纤维化中，LPA是成纤维细胞募集的重要介质。LPA和LPA1在肺纤维化中发挥关键致病作用。成纤维细胞趋化物活性在肺纤维化患者的肺中发挥重要作用。LPA1受体刺激的促纤维化效果通过LPA1受体介导的血管渗漏和增加的成纤维细胞募集这两种促纤维化事件解释。LPA-LPA1途径在介导IPF中的成纤维细胞迁移和血管渗漏中发挥作用。最终结果是特征在于这种纤维变性病症的异常愈合过程。
LPA1受体是得自IPF患者的成纤维细胞上最高度表达的LPA受体。而且，得自IPF患者的BAL诱导由双重LPA1-LPA3受体拮抗剂Ki16425阻断的人胎儿肺成纤维细胞的趋化作用。在实验性博来霉素诱导的肺损害小鼠模型中，已经证实，LPA水平在支气管肺泡灌洗样品中比未暴露对照物高。LPA1敲除小鼠在博来霉素激发后被防止纤维化，具有降低的成纤维细胞积累和血管渗漏。在患有IPF的人受试者中，与健康对照物相比，在支气管肺泡灌洗样品中观察到高LPA水平。在这些样品中增加的成纤维细胞趋化活性被Ki16425抑制，从而表明，成纤维细胞迁移由LPA-LPA受体途径介导(Tageret al.Nature Medicine,vol.14,no.1,45-54,2008)。
LPA-LPA1途径在肺纤维化中的成纤维细胞募集和血管渗漏中是决定性的。
由avβ6整联蛋白活化潜在TGF-β在肺损害和纤维化的发展中发挥重要作用(Munger et al.Cell,vol.96,319-328,1999)。LPA诱导在人肺上皮细胞上的avβ6介导的TGF-β活化(Xu et al.Am.J.Pathology,vol.174,no.2,1264-1279,2009)。LPA诱导的avβ6介导的TGF-β活化由LPA2受体介导。
与正常人肺组织相比，LPA2受体的表达在IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞和间充质细胞中增加。LPA-LPA2途径促成在肺纤维化中TGF-β途径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示效力。在一些实施方案中，与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比，同时抑制LPA1和LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示改善的效力。
肾纤维化
LPA和LPA1牵涉在肾纤维化病因学中。LPA同时对肾小球系膜细胞的增殖和收缩具有影响，因此牵涉在增殖性肾小球肾炎中(C.N.Inoue,et al.,Clin.Sci.(Colch.)96,431–436,1999)。在肾纤维化动物模型(单侧输尿管梗阻(UUO))中，已经发现，肾脏LPA受体在基本条件下的表达顺序为LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4。这种模型以加速的方式模拟肾纤维化(包括肾脏炎症、成纤维细胞活化和细胞外基质在小管间质中的积累)的发展。UUO显著诱导LPA1受体表达。这伴随着在肾外植体的条件培养基中肾脏LPA产生(3.3倍增加)。对侧肾不呈现LPA释放和LPA-受体表达的显著改变。这表明，满足了LPA在纤维化中起作用的先决条件：产生配体(LPA)和诱导一种受体(LPA1受体)(J.P.Pradere et al.,Biochimica et Biophysica Acta(2008),doi:10.1016/j.bbalip.2008.04.001)。
在对LPA1受体无效LPA1(-/-)的小鼠中，肾纤维化的发展显著减缓。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的UUO小鼠酷似LPA1(-/-)小鼠。
LPA能够参与单核细胞/巨噬细胞的腹膜内积累，以及LPA能够诱导促纤维化细胞因子CTGF在人成纤维细胞的原代培养物中的表达(J.S.Koh,et al.,J.Clin.Invest.102(1998)716–727)。
小鼠上皮肾脏细胞系MCT的LPA治疗诱导促纤维化细胞因子CTGF表达的快速增加。CTGF在UUO诱导的肾小管间质性纤维化(TIF)中发挥关键作用，并且牵涉在TGFβ的促纤维化活性中。这种诱导几乎被LPA-受体拮抗剂Ki16425的共同治疗完全抑制。在一个方面，LPA在肾中的促纤维化活性来自于LPA在牵涉CTGF诱导的肾细胞上的直接作用。
肝脏纤维化
LPA牵涉在肝疾病和纤维化中。血浆LPA水平和血清自体毒素(对LPA产生负责的酶)在与提高的纤维化相关的肝炎患者和肝损伤动物模型中提高。LPA也调节肝细胞功能。LPA1和LPA2受体由小鼠肝脏星形细胞表达以及LPA刺激肝脏肌成纤维细胞的迁移。
眼纤维化
LPA牵涉在眼睛中的伤口愈合中。LPA1和LPA3受体在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检测到，以及在损伤后LPA1和LPA3表达在角膜上皮细胞中提高。
LPA及其类似物存在于兔眼的眼房水和泪腺液中，这些水平在兔角膜损伤模型中提高。
LPA诱导在兔角膜内皮和上皮细胞中的肌动蛋白张力纤维形成并促进收缩角膜成纤维细胞。LPA还刺激人视网膜色素性上皮细胞的增殖。
心脏纤维化
LPA牵连在心肌梗塞和心脏纤维化中。在心肌梗塞(MI)后患者中的血清LPA水平提高，以及LPA通过大鼠心脏成纤维细胞刺激增殖和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3受体均在人心脏组织中高度表达。
纤维化的治疗
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防哺乳动物中的纤维化。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中的器官或组织的纤维化。在一个方面是预防哺乳动物中的纤维化病症的方法，所述方法包括向处于患上一种或多种纤维化病症的危险中的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，哺乳动物暴露于一种或多种环境条件，这些环境条件已知提高器官或组织的纤维化的危险。在一个方面，哺乳动物暴露于一种或多种环境条件，这些环境条件已知提高肺、肝或肾纤维化的危险。在一个方面，哺乳动物具有患上器官或组织纤维化的遗传易感性。在一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药于哺乳动物，以预防或最小化损伤后的瘢痕形成。在一个方面，损伤包括外科手术。
本申请使用的术语“纤维化”或“纤维性障碍”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的成纤维细胞募集的异常积累有关的病症，以及包括但不限于单个器官或组织如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道的纤维化。
牵涉纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化有关的肺疾病，例如，特发性肺纤维化、继发于全身性炎性疾病如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒性肺炎诱发的、呼吸机诱发的、非肺源性败血症诱发的和吸入诱发的)；与损伤/纤维化有关的慢性肾病(肾纤维化)，例如，继发于全身性炎性疾病如狼疮和硬皮病的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、异体移植物和Albort综合症；肠纤维化，例如，硬皮病，和辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如，肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱发的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)，和自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如，辐射诱发的；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光辅助原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术；肥大性瘢痕形成和疤痕疙瘩，例如，烧伤诱发的或外科手术的；和其它纤维变性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病和佩罗尼氏病。
在一个方面，患有下列非限制性示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物将受益于用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏疾病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺高血压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、中性粒细胞介导的炎症，和成纤维细胞介导的纤维化。
在一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗纤维化的一种或多种其它药物一起给药于患有器官或组织纤维化或倾向于患上器官或组织纤维化的哺乳动物。在一个方面，所述一种或多种药物包括皮质类固醇。在一个方面，所述一种或多种药物包括免疫抑制剂。在一个方面，所述一种或多种药物包括B-细胞拮抗剂。在一个方面，所述一种或多种药物包括子宫珠蛋白(uteroglobin)。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中的皮肤障碍。本申请使用的术语“皮肤障碍”是指皮肤病。这种皮肤障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、银屑病、硬皮病、银屑病皮损(psoriatic lesion)、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚性瘢痕形成、疤痕疙瘩、川崎病、酒渣鼻、Sjogren-Larsso综合征、荨麻疹。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗全身性硬化。
疼痛
由于在组织损伤后释放LPA，LPA1在引发神经性疼痛中发挥重要作用。与LPA2或LPA3不同，LPA1在背根神经节(DRG)和背根神经元中均表达。通过使用LPA1的反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)和LPA1缺失小鼠，已经发现，LPA诱导的机械异常性疼痛和痛觉过敏以LPA1依赖性方式介导。LPA1和下游Rho–ROCK活化在神经性疼痛信号引发中发挥作用。用肉毒杆菌C3外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)预处理完全消除神经损伤小鼠中的异常性疼痛和痛觉过敏。LPA还诱导背根的脱髓鞘，其被BoTXC3防止。损伤导致的背根脱髓鞘在LPA1缺失小鼠或AS-ODN注射的野生型小鼠中未观察到。LPA信号似乎以LPA1和Rho依赖性方式诱导重要的神经性疼痛标记物如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控性钙通道α2δ1亚单位(Caα2δ1)(M.Inoue,et al.,Initiation of neuropathic pain requireslysophosphatidic acid receptor signaling,Nat.Med.10(2004)712–718)。
在一个方面，在治疗哺乳动物中的疼痛中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一个方面，所述疼痛为神经性疼痛。
在一个方面，在治疗纤维肌痛中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，纤维肌痛源于在收缩(随意)肌中形成纤维瘢痕组织。纤维化约束组织并抑制血流，从而导致疼痛。
癌症
溶血磷脂受体信号在癌症病因学中发挥作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在数种癌症的发展中发挥作用。癌症的引发、发展和转移涉及数种并行和连续的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗凋亡、细胞迁移、外源细胞穿透到限定的细胞层和/或器官中，和促进血管发生。在生理和病理生理状况中通过LPA信号转导控制这些过程中的每种强调了调节LPA信号转导途径用于治疗癌症的潜在治疗有效性，尤其是在LPA受体或ATX/lysoPLD水平上。自分泌运动因子(ATX)是最初从人黑色素瘤细胞的条件培养基分离的前转移酶(prometastatic enzyme)，其刺激无数的生物活性，包括血管发生和促进细胞生长、转移、存活和通过产生LPA而分化(Mol Cancer Ther2008;7(10):3352–62)。
LPA通过它自己的GPCR发出信号，导致多种下游效应器途径的活化。这种下游效应器途径在癌症中发挥作用。LPA及其GPCR通过多数致癌信号转导途径与癌症关联。
LPA通过提高细胞的运动性和侵袭性促成肿瘤发生。LPA已经牵连在卵巢癌的引发或发展中。LPA以显著的浓度(2–80μM)存在于卵巢癌患者的腹水液中。与正常卵巢表面上皮细胞(卵巢上皮癌症前体)相比，卵巢癌细胞本质上产生提高的量的LPA。与对照物相比，在早期卵巢癌患者的血浆中也检测到提高的LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3)在卵巢癌细胞中也过表达。在卵巢癌细胞中，LPA通过Cox-2mRNA的转录激活和转录后增强刺激Cox-2表达。Cox-2产生的前列腺素牵连在许多人癌症中，以及Cox-2活性的药理抑制减少结肠癌发展和降低家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis)患者中的腺瘤的尺寸和数目。LPA也牵连在前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌症)、甲状腺癌症和其它癌症的引发或发展中(Gardell et al,Trends in MolecularMedicine,vol.12,no.2,p65-75,2006;Ishii et al,Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004;Mills et al.,Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003;Murph et al.,Biochimica et Biophysica Acta,1781,547-557,2008)。
对LPA的细胞应答通过溶血磷脂酸受体介导。例如，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵袭：LPA1和LPA3的拮抗剂(Ki16425)和LPA1特异性siRNA有效地阻断响应于LPA和胰腺癌患者腹膜液(腹水)的体外迁移；另外，Ki16425阻断高度腹膜转移性胰腺癌细胞系的LPA诱导的和腹水诱导的侵袭活性(Yamada et al,J.Biol.Chem.,279,6595-6605,2004)。
通过细胞迁移和产生血管发生因子，结肠直肠癌细胞系显示LPA1mRNA的显著表达和响应于LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌症发病机制中发挥作用。LPA3最初从前列腺癌细胞克隆，与LPA诱导前列腺癌细胞的自分泌增殖的能力一致。
LPA在许多癌症类型中对癌症发展具有促进作用。LPA从前列腺癌细胞系产生并诱导前列腺癌细胞系的增殖。LPA通过LPA1信号转导诱导人结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、粘附和分泌血管发生因子。在其它人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和血管发生因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体活化导致细胞增殖。LPA代谢的基因或药理操纵、受体信号转导的特异性阻断和/或下游信号转导途径的抑制代表癌症治疗的方法。
据报道，LPA和其它磷脂刺激卵巢癌细胞系中的白细胞介素-8(IL-8)的表达。在一些实施方案中，在卵巢癌中IL-8的高浓度分别与差的对化学疗法的初始应答和与差的预后相关。在动物模型中，IL-8和其它生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)的表达与增加的致肿瘤性、腹水形成、血管发生和卵巢癌细胞的浸润有关。在一些方面，IL-8是卵巢癌中的癌演进、抗药性和预后的重要调节剂。在一些实施方案中，式(I)化合物抑制或者减少卵巢癌细胞系中的IL-8表达。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗恶性和良性增殖性疾病。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或减少肿瘤细胞的增殖、癌的侵袭和转移，胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌疼痛、骨转移(Boucharaba et al,J.Clin.Invest.,2004,114(12),1714-1725;Boucharaba et al,Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)。在一个方面是治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗药物，其中所述第二治疗药物为抗癌药物。
本申请使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖的细胞的异常生长，以及在一些情况中是指转移(扩散)。癌症类型包括但不限于任何疾病阶段的实体瘤，例如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌症)或血液肿瘤(例如白血病)，已转移或未转移。
癌症的其它非限制性实例包括急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌症、星形细胞瘤、非典型畸胎样/杆状瘤、基底细胞癌、胆管癌症、膀胱癌症、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌症、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚组织瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞性白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、
Figure BDA0000430463410000251
巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌症、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤(ovarian lowmalignant potential tumor)、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中等分化的松果体实质性肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌症、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞泽里综合征(Sézary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌症、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌症、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌症、尿道癌症、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌症、外阴癌、
Figure BDA0000430463410000252
巨球蛋白血症、肾母细胞瘤。
LPA和小囊泡(vesicles)在卵巢癌患者腹水和乳腺癌积液中提高的浓度表明，它可为早期诊断标记物、预后指标或响应于治疗的指标(Mills et al,Nat.Rev.Cancer.,3,582-591,2003;Sutphen et al.,Cancer Epidemiol.BiomarkersPrev.13,1185-1191,2004)。LPA浓度在腹水样品中始终比在匹配的血浆样品中高。
呼吸和变应性障碍
在一个方面，LPA是呼吸疾病发病机制的诱因。在一个方面，所述呼吸疾病为哮喘。LPA的促炎效果包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩和从树突细胞释放细胞因子。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞均显示对LPA的响应。LPA诱导从人支气管上皮细胞分泌IL-8。IL-8在哮喘、慢性阻塞性肺病、肺肉瘤样病和急性呼吸窘迫综合征患者的BAL流体中以提高的浓度被发现，以及Il-8已被证实恶化哮喘的气道炎症和气道重构。LPA1、LPA2和LPA3受体均被证实促成LPA诱导的IL-8产生。克隆由LPA活化的多重GPCR的研究允许证实LPA1、LPA2和LPA3的mRNA在肺中的存在(J.J.A.Contos,et al.,Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。
LPA从在损伤位置活化的血小板释放及其促进成纤维细胞增殖和收缩的能力是LPA作为创伤修复介质的特征。在气道疾病的背景中，哮喘是炎性疾病，其中不适当的气道‘‘修复”过程导致气道的结构‘‘重构”。在哮喘中，气道细胞受到多种侵袭(包括变应原、污染物、其它吸入的环境因素，细菌和病毒)导致的进行性损伤，从而导致特征为哮喘的慢性炎症。
在一个方面，在哮喘个体中，正常修复介质(包括LPA)的释放被增强或修复介质的作用被不适当地延长，从而导致不适当的气道重构。在哮喘中观察到的重构气道的主要结构特征包括增厚的网状板(正好在气道上皮细胞下面的基底膜样结构)、肌成纤维细胞的提高的数目和活化、平滑肌层的增厚、提高数目的粘液腺和粘液分泌，以及整个气道壁的结缔组织和毛细血管床的改变。在一个方面，LPA促成气道中的这些结构改变。在一个方面，LPA牵涉在哮喘中的急性气道高反应性中。重构哮喘气道的管腔由于气道壁的变厚而较窄，从而减少气流。在一个方面，LPA促成哮喘气道的长期结构重构和急性高反应性。在一个方面，LPA促成高反应性，其为哮喘急性恶化的主要特征。
除了LPA介导的细胞应答之外，导致这些应答的数种LPA信号转导途径组分与哮喘有关。EGF受体上调由LPA诱导并且也在哮喘气道中被发现(M.Amishima,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907–1912,1998)。慢性炎症是哮喘的诱因，以及数种由LPA活化的转录因子已知牵涉在炎症中(Ediger et al.,Eur Respir J21:759-769,2003)。
在一个方面，由LPA刺激的成纤维细胞增殖和收缩以及细胞外基质分泌促成其它气道疾病的纤维增生特征，例如存在于慢性支气管炎、气肿和间质性肺病中的细支气管周纤维化。气肿也关联于肺泡壁的轻度纤维化，该特征被认为代表试图修复肺泡受损。在另一个方面，LPA在纤维变性间质性肺疾病和闭塞性细支气管炎中发挥作用，其中胶原和肌成纤维细胞均提高。在另一个方面，LPA牵涉在构成慢性阻塞性肺疾病的多种综合征中的数种中。
体内给药LPA诱导气道高反应性、瘙痒挠抓应答(itch-scratch responses)、嗜酸细胞和中性粒细胞的浸润和活化、血管重构和伤害性屈肌反应。LPA也从小鼠和大鼠肥大细胞诱导组胺释放。在急性变态反应中，组胺诱导多种应答，例如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。血浆渗出在气道中是重要的，因为渗漏和随后的气道壁水肿促成气道高反应性的发展。血浆渗出在眼变应性障碍中发展成结膜肿胀，以及在变应性鼻炎中发展成鼻堵塞(Hashimoto etal.,J Pharmacol Sci100,82–87,2006)。在一个方面，由LPA诱导的血浆渗出通过从肥大细胞的组胺释放经由一种或多种LPA受体介导。在一个方面，LPA受体包括LPA1和/或LPA3。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中的各种变应性障碍。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中的呼吸疾病、障碍或病症。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中的哮喘。在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中的慢性哮喘。
本申请使用的术语“呼吸疾病”是指影响牵涉在呼吸中的器官如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，膈膜(diaphram)和肋间(intercostals))和神经的疾病。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘(child-onset asthma)、成人发作哮喘(adult-onset asthma)、咳嗽变异性哮喘、职业哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或气肿)、肺高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化，和低氧症。
本申请使用的术语“哮喘”是指任何原因导致的(内源性、外源性，或二者兼有；变应性或非变应性)特征在于与气道狭窄相关的肺气流变化的任何肺障碍。术语哮喘可与一个或多个形容词一起使用以标明原因。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物中的慢性阻塞性肺疾病中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。另外，慢性阻塞性肺疾病包括但不限于慢性支气管炎或气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症，和囊性纤维化。
神经系统
神经系统是LPA1表达的主要部位；在这里，在脑发育的整个过程中对它在空间上和时间上进行调节。在哺乳动物中，少突神经胶质细胞(在中枢神经系统(CNS)中的髓鞘形成细胞)表达LPA1。另外，施万细胞(周围神经系统的髓鞘形成细胞)也表达LPA1，其牵涉在调节施万细胞(Schwann cell)存活和形态中。这些观察确立了受体介导的LPA信号转导在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。
周围神经系统细胞系暴露于LPA引起它们的突起(processes)迅速收缩，导致细胞变圆，其部分由肌动蛋白细胞骨架的聚合介导。在一个方面，在病理状况下当血脑屏障受损和血清组分渗漏到脑中时，LPA导致神经元退化(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-10,1995)。来自大脑皮质的永生化CNS成神经细胞细胞系通过Rho活化和肌动球蛋白相互作用也对LPA暴露显示出收缩应答。在一个方面，LPA与缺血后神经损害有关(J.Neurochem.61,340,1993;J.Neurochem.,70:66,1998)。
在一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哺乳动物中的神经系统障碍。本申请使用的术语“神经系统障碍”是指改变脑、脊髓或周围神经系统的结构或功能的病症，其包括但不限于阿尔茨海默病、脑部水肿、脑缺血症、中风、多发性硬化、神经病、帕金森病、在钝伤或手术创伤(包括术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)后发现的那些，以及障碍如退行性椎间盘疾病和坐骨神经痛的神经方面。
在一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哺乳动物中的CNS障碍。CNS障碍包括但不限于多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脑缺血症、视网膜缺血、术后认知功能障碍、偏头痛、外周神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑部水肿和头部损伤。
心血管障碍
在定向删除溶血磷脂受体后观察到的心血管表型揭示了溶血磷脂信号转导在血管的发育和成熟、粥样硬化斑块的形成和心率的维持中的重要作用(Ishii,I.et al.Annu.Rev.Biochem.73,321–354,2004)。血管发生，即从预形成的脉管系统形成新毛细血管网，通常牵涉在缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长和心肌血管发生中。肽生长因子(例如，血管内皮生长因子(VEGF))和溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调的增殖、迁移、粘附、分化和组装。在一个方面，介导血管发生的过程的失调导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病视网膜病变(Osborne,N.and Stainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23–43,2003)。
溶血磷脂受体诱发的下游信号转导途径包括Rac依赖性片状伪足形成(例如LPA1)和Rho依赖性张力纤维形成(例如LPA1)，其在细胞迁移和粘附中重要。血管内皮的功能障碍能够将平衡从血管扩张转移至血管收缩并导致高血压和血管重构，其为动脉粥样硬化的危险因素(Maguire,J.J.et al.,TrendsPharmacol.Sci.26,448–454,2005)。
LPA除了促成动脉粥样硬化的总体发展之外，还促成动脉粥样硬化的早期阶段(内皮的屏障功能失调和单核细胞粘附)和晚期阶段(血小板活化和动脉内血栓形成)。在早期阶段中，来自大量来源的LPA积累在伤口中并活化它的在血小板上表达的同族GPCR(LPA1和LPA3)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta1582,204–215,2002;Rother,E.et al.Circulation108,741–747,2003)。这触发血小板形状改变和聚集，从而导致动脉内血栓形成并潜在地导致心肌梗塞和中风。为了支持它的致动脉粥样化活性，LPA也可为VSMC的促细胞分裂原和运动因子以及内皮细胞和巨噬细胞的活化剂。在一个方面，患有心血管疾病的哺乳动物受益于防止血栓和新内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防哺乳动物中的心血管疾病。
本申请使用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或心脏和血管的疾病，包括但不限于：心律失常(房的或室的或房和室)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎，中风；肢体、器官或组织的周围阻塞性动脉病；在脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、外科或创伤性休克；高血压，瓣膜性心脏病，心力衰竭，异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的那些)；血管异常、炎症、功能不全(insufficiency)(限于单一器官或组织)。
在一个方面，本申请提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药品。
在一个方面，本申请提供降低在心肌缺血和/或内毒素性休克后的心脏再灌注损伤的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本申请提供降低哺乳动物中的血管收缩的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本申请提供降低或防止哺乳动物血压升高的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
炎症
LPA已被证明通过调节免疫细胞如T-/B-淋巴细胞和巨噬细胞的活性/功能来调节免疫应答。在活化的T细胞中，LPA通过LPA1活化IL-2产生/细胞增殖(Gardell et al,TRENDS in Molecular Medicine Vol.12No.2February2006)。LPA诱导的炎症应答基因的表达通过LPA1和LPA3介导(BiochemBiophys Res Commun.363(4):1001-8,2007)。另外，LPA调节炎症细胞的趋化作用(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15;193(2),497)。响应于LPA的免疫细胞的增殖和细胞因子分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)、响应于LPA的血小板聚集活性、在单核细胞中加速迁移活性、在成纤维细胞中活化NF-κB、增强与细胞表面结合的纤连蛋白等是已知的。因此，LPA与多种炎性/免疫疾病有关。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防哺乳动物中的炎症。在一个方面，LPA1和/或LPA3的拮抗剂用于治疗或预防哺乳动物中的炎性/免疫障碍。在一个方面，LPA1的拮抗剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
炎性/免疫障碍的实例包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥、移植物抗主体病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本和自身免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
其它疾病、障碍或病症
根据一个方面，为通过向哺乳动物给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐，治疗，预防，反转，停止或减缓LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的发展(一旦它在临床上变得明显)，或治疗关联或涉及LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的症状的方法。在某些实施方案中，受试者在给药时已经具有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症，或处于患上LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的危险中。
在某些方面，通过给药(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，直接或间接地调节LPA1在哺乳动物中的活性。这种调节包括但不限于降低和/或抑制LPA1的活性。在另外的方面，通过给药(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，直接或间接地调节(包括降低和/或抑制)LPA在哺乳动物中的活性。这种调节包括但不限于降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一个方面，LPA受体为LPA1。
在一个方面，LPA对从膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，并且促进前列腺衍生的上皮细胞的生长(The Journal of Urology,1999,vol.162,pp.1779-1784;The Journal of Urology,2000,vol.163,pp.1027-1032)。在另一个方面，LPA在体外收缩泌尿道和前列腺并在体内提高尿道内压力(WO02/062389)。
在某些方面，为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T-细胞募集的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些方面，为治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据一个方面，本申请所述的方法包括：通过向受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐并测定是否患者对治疗产生应答，诊断或测定是否患者患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物，其药学上可接受盐、药学上可接受前药和药学上可接受溶剂化物，其为LPA1拮抗剂，并用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、肺高血压、间质性肺纤维化、关节炎、变态反应、银屑病、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性障碍和炎性病症。在一些实施方案中，LPA依赖性病症或疾病包括其中存在和/或观察到LPA的绝对或相对过量的那些。
在任何前述方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、变应性障碍、慢性阻塞性肺疾病、肺高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、变态反应、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于改善由角膜手术如激光辅助原位角膜磨削术(LASIK)或白内障手术导致的角膜敏感性降低、由角膜退化导致的角膜敏感性降低，和由此导致的干眼综合征。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物中的眼部炎症和变应性结膜炎、春季角结膜炎和乳头性结膜炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物中的斯耶格伦综合征或炎性疾病伴干眼中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，LPA和LPA受体(例如LPA1)牵涉在骨关节炎发病机制中(Kotani et al,Hum.Mol.Genet.,2008,17,1790-1797)。在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物中的骨关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1，LPA3)促成类风湿性关节炎发病机制(Zhao et al,Mol.Pharmacol.,2008,73(2),587-600)。在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物中的类风湿性关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1)促成脂肪生成(Simon et al,J.Biol.Chem.,2005,vol.280,no.15,p.14656)。在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在促进哺乳动物中的脂肪组织形成中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
化合物
式(I)化合物(包括其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的前药，和药学上可接受的溶剂化物)拮抗或者调节一种或者多种LPA受体并用于治疗患有LPA依赖性或者LPA介导的病症或者疾病的患者。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，或者前药，所述式(I)为：
Figure BDA0000430463410000331
式(I)
其中，
R1为
Figure BDA0000430463410000332
和R3为H或者C1-C4烷基；
或者
R1为H或者C1-C4烷基和R3为
R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；
R7为C1-C4烷基或者取代或者未取代的苯基；
R4不存在或者为-OH；
R5不存在或者为-OH；
每个R6独立地为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4单氟烷基、C1-C4二氟烷基，或者C3-C6环烷基；
环A为取代或者未取代的单环的6元的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有1个或者2个RA，每个RA独立地为卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基，或者C1-C4烷氧基；
m为1或者2；
n为1、2、3，或者4。
对于任何和所有实施方案，取代基选自列举的可选方案的亚组。例如，在一些实施方案中，R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7。在一些实施方案中，R2为–OH或者-OC1-C4烷基。在一些实施方案中，R2为-OH。在一些实施方案中，R2为-OC1-C4烷基。在一些实施方案中，R2为-OCH3或者-OCH2CH3。在一些实施方案中，R2为-NHSO2R7。在一些实施方案中，R7为-CH3或者-CH2CH3。在一些实施方案中，R7为-CH3。
在一些实施方案中，R4不存在或者为–OH。在一些实施方案中，R4不存在。在一些实施方案中，R4为–OH。
在一些实施方案中，R5不存在或者为–OH。在一些实施方案中，R5不存在。在一些实施方案中，R5为–OH。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000430463410000341
和R3为H或者C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000430463410000342
和R3为H或者C1-C4烷基。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0000430463410000343
式(II)。
在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3为–CH3或者–CH2CH3。在一些实施方案中，R3为–CH3。
在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基；R4不存在；R5不存在；R7为C1-C4烷基；n为1。
在一些实施方案中，R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3；R3为–CH3或者–CH2CH3。
在一些实施方案中，R2为-OH；R3为–CH3；R4不存在；R5不存在；m为1；n为1。
在一些实施方案中，R1为H或者C1-C4烷基和R3为
Figure BDA0000430463410000351
在一些实施方案中，R1为H或者C1-C4烷基和R3为
Figure BDA0000430463410000352
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(III)的结构：
Figure BDA0000430463410000353
在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1为–CH3或者–CH2CH3。在一些实施方案中，R1为–CH3。
在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基；R4不存在；R5不存在；R7为C1-C4烷基；n为1。
在一些实施方案中，R1为–CH3或者–CH2CH3；R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3。
在一些实施方案中，R1为–CH3；R2为-OH；R4不存在；R5不存在；m为1；n为1。
在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的含有1-3个N原子的6元的单环的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的含有1或者2个N原子的6元的单环的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的含有1个N原子的6元的单环的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。
在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的亚吡啶基、取代或者未取代的亚嘧啶基、取代或者未取代的亚吡嗪基、取代或者未取代的亚哒嗪基，或者取代或者未取代的亚三嗪基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有1个或者2个RA。在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的亚吡啶基、取代或者未取代的亚嘧啶基、取代或者未取代的亚吡嗪基、取代或者未取代的亚哒嗪基，或者取代或者未取代的亚三嗪基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。在一些实施方案中，如果环A为取代的，那么环A取代有RA。在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA。在一些实施方案中，环A为未取代的。
在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的单环，其中基团-NH-和在环A上为1,2-关系(即，邻位关系)。在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的单环，其中所述基团-NH-和
Figure BDA0000430463410000362
在环A上为1,3-关系(即，间位关系)。在一些实施方案中，环A为取代或者未取代的单环，其中所述基团-NH-和
Figure BDA0000430463410000363
在环A上为1,4-关系(即，对位关系)。
在一些实施方案中，如果环A为取代的，那么环A取代有1个或者2个RA。在一些实施方案中，环A为未取代的或者单取代有RA。在一些实施方案中，环A为未取代的。在一些实施方案中，环A单取代有RA。
在一些实施方案中，每个RA独立地为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或者-OCH2CH3。
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0000430463410000364
Figure BDA0000430463410000371
Figure BDA0000430463410000372
或者
Figure BDA0000430463410000373
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0000430463410000374
Figure BDA0000430463410000375
Figure BDA0000430463410000376
或者
Figure BDA0000430463410000377
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0000430463410000378
或者
Figure BDA0000430463410000379
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA00004304634100003710
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA00004304634100003711
在一些实施方案中，R2为-OH；R4不存在；R5不存在；环A为取代或者未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA；m为1；n为1。
在一些实施方案中，
Figure BDA00004304634100003712
为
Figure BDA00004304634100003713
其中X1为CH、CRA或者N；X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N。在一些实施方案中，X1为CH或者N；X2为CH或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(IV)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(IV)为：
Figure BDA0000430463410000381
其中，
X1为CH、CRA或者N；
X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N。
在一些实施方案中，R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；R6为C1-C4烷基；R7为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0000430463410000382
为
Figure BDA0000430463410000383
在一些实施方案中，
Figure BDA0000430463410000384
为
Figure BDA0000430463410000385
在一些实施方案中，
Figure BDA0000430463410000386
为
Figure BDA0000430463410000387
在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4单氟烷基、C1-C4二氟烷基，或者C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基，或者C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4烷基或者C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4单氟烷基，或者C1-C4二氟烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4烷基或者C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为C1-C4单氟烷基，或者C1-C4二氟烷基。
在一些实施方案中，每个R6独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氘代甲基、单氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基，或者环己基。在一些实施方案中，每个R6独立地为甲基、三氘代甲基、单氟甲基，或者二氟甲基。在一些实施方案中，每个R6独立地为甲基或者三氘代甲基。在一些实施方案中，每个R6为甲基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0000430463410000391
为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-三氘代甲基苯基、3-三氘代甲基苯基、4-三氘代甲基苯基、2-单氟甲基苯基、3-单氟甲基苯基、4-单氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、4-二氟甲基苯基、2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基苯基、4-环丁基苯基、2-环戊基苯基、3-环戊基苯基、4-环戊基苯基、2-环己基苯基、3-环己基苯基或者4-环己基苯基。
本申请提供化合物或者其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(V)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(V)为：
Figure BDA0000430463410000392
其中，
X1为CH、CRA或者N；
X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N。
在一些实施方案中，R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；R6为C1-C4烷基；R7为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为N；X2为CH。
在一些实施方案中，R2为–OH；R6为–CH3；X1为CH；X2为N。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为钠盐。
在一些实施方案中，环A如表1中所述。在一些实施方案中，R2如表1中所述。在一些实施方案中，
Figure BDA0000430463410000401
如表1中所述。
在一个方面，式(I)化合物包括但不限于表1中所述的那些。
表1:
Figure BDA0000430463410000411
表1中的化合物命名为：
1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物1)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物2)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(4-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物3)；1-(4'-{3-甲基-4-[5-(2-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物4)；1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物5)；1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物6)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-(2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物7)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-(3-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物8)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-(4-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物9)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-(2-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物10)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-(3-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物11)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-(4-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物12)。
本申请涵盖上面对各种变量所述的基团的任何组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分(moieties)和化合物。
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法并结合本申请所述方法合成本申请所述的式(I)化合物。另外，本申请提供的溶剂、温度和其它反应条件可改变。
用于合成式(I)化合物的起始物质为合成的或得自商业来源，例如但不限于，Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本申请所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本申请所述或以其它方式已知的技术和物质合成，包括在March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4thEd.,(Wiley1992);Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.,Vols.A和B(Plenum2000,2001),以及Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS3rd Ed.,(Wiley1999)中的那些。通过使用适于引入本申请提供的化学式中的各种部分的试剂和条件，可改变制备化合物的一般方法。
在一个方面，式(I)化合物如以下方案中所概述制备。
方案1
Figure BDA0000430463410000431
在一个方面，本申请所述的式(I)化合物的合成开始于乙酰乙酸烷基酯与甲胺的反应，从而提供结构1-II化合物。使结构1-II化合物与取代或者未取代的4-卤代-苯甲酰氯(结构1-III)反应，从而提供结构1-IV化合物。用羟胺和乙酸处理结构1-IV化合物，提供结构1-V异噁唑。水解结构1-V的异噁唑的酯基，提供结构1-VI羧酸。结构1-VI羧酸在结构1-VII的羟基化合物的存在下进行Curtius重排，提供结构1-VIII氨基甲酸酯化合物。将叔丁氧羰基脱保护，提供结构1-IX胺，将其进一步官能化成式(I)化合物。在一些实施方案中，将1-V化合物还原成醇，然后进一步官能化成式(I)化合物。
在一些实施方案中，在本申请所述的任何方案中的异噁唑如方案2中所概述制备。
方案2
在一些实施方案中，本申请所述的式(I)化合物的合成开始于乙酰乙酸烷基酯2-I与甲胺的反应，从而提供结构2-II化合物。使2-II与乙酰氯反应，提供化合物2-III，然后用羟胺处理化合物2-III，提供结构2-IV异噁唑。然后将结构2-IV异噁唑加工成结构2-VI化合物，如在方案3中对于结构1-VIII化合物所述使用结构2-VI化合物制备式(I)化合物。
在一些实施方案中，化合物如在方案3中所概述制备。
Figure BDA0000430463410000442
在一些实施方案中，使结构1-VIII化合物(或者结构2-VI化合物，如果希望异噁唑异构体的话)与硼酸衍生物3-I进行钯催化的偶联，从而提供结构3-II化合物。然后用酸处理结构3-II化合物，从而除去叔丁氧羰基和提供结构3-III化合物。随后使结构3-III化合物与化合物3-IV在金属介导的反应条件下偶联，从而提供结构3-V化合物。在一些实施方案中，金属介导的反应条件包括使用钯催化剂。
形成联芳基的其它金属介导的偶联反应包括但不限于Suzuki反应、Buchwald-Hartwig反应、Stille交叉偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Ullmann反应、Hiyama偶联，及其变型(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere(Editor),
Figure BDA0000430463410000452
Diederich(Editor),John Wiley&Sons；2ndedition,2004；
Figure BDA0000430463410000451
et al.,Tetrahedron,2005,61,9791-9798；Ackermann,etal.,Org.Lett.,2006,8,3457-3460；Blakey,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6046-6047；Dai,et al.,Org.Lett.,2004,6,221-224；Yoshikai,et al,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,17978-17979；Tang,et al,J.Org.Chem.,2006,71,2167-2169；Murata,et al.,Synthesis,2001,2231-2233)。
在一些实施方案中，使结构3-III化合物与杂芳基二卤化物偶联，从而提供结构3-VI化合物。在一些实施方案中，所述杂芳基二卤化物为2,6-二溴吡啶。在一些实施方案中，所述杂芳基二卤化物为3,5-二溴吡啶。然后使结构3-VI化合物与苯基硼酸在金属介导的条件下偶联，从而提供结构3-V化合物。
在一些实施方案中，化合物如方案4中所概述制备。
方案4
Figure BDA0000430463410000461
在一些实施方案中，将结构4-I的联苯化合物加工成多环化合物，如方案4中所示。将结构4-I的联苯化合物用二卤代烷基化合物如1,2-二溴乙烷处理，形成环烷基。将氰基水解成酸，并由所述酸形成烷基酯，从而提供结构4-II的三环化合物。在一些实施方案中，R为乙基。在一些实施方案中，R为异丙基。然后将结构4-II的三环化合物在适合的路易斯酸的存在下用乙酰氯处理，接着将乙酰基转化成羧酸并用亚硫酰氯处理羧酸，从而提供结构4-III的酰氯。然后使用结构4-III的酰氯制备结构4-V的异噁唑，如方案1中所述。在一些实施方案中，R8为烷基。在一些实施方案中，R8为甲基并将R8在水解条件下由结构4-V的异噁唑除去。在一些实施方案中，R8为苄基并将R8在氢化条件(例如H2,Pd/C)下由结构4-V的异噁唑除去。遵循在方案1、2，和/或3中描述的步骤，从而提供结构4-VII的化合物。
适用于产生保护基团和它们的除去的技术的详细描述描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,NY,1999，和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中，将其并入本文作为参考。
化合物的其它形式
在一个方面，如果式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个立体中心，那么每个立体中心独立地以R或S构型存在，除非另外指明。本申请提供的化合物包括所有非对映异构，对映异构，和差向异构形式及其适合的混合物。本申请提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)，反式(trans)，顺(syn)，反(anti)，entgegen(E)，和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
本申请所述的方法和组合物包括使用无定型形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。在一个方面，本申请所述化合物为药学上可接受盐形式。同样，具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物包含在本发明范围内。另外，本申请所述化合物能够以非溶剂化形式以及与药学上可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中公开。
在一些实施方案中，将本申请所述化合物作为前药制备。“前药”是指在体内转化成母体药物的药物。前药经常是有用的，因为在一些情况中它们比母体药物更易于给药。例如，它们通过口服给药可生物利用，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中还可具有改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高有效水溶性。前药的实例(非限制性地)为本申请所述化合物，其作为酯(“前药”)给药以促进输送通过细胞膜，在细胞膜中水溶性对移动有害，但是其一旦位于细胞内就被代谢水解成羧酸即活性实体，在细胞内水溶性有益。前药的另一实例可为与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以暴露活性部分。在某些实施方案中，在体内给药后，前药化学地转化成化合物的生物上、药物上或治疗上活性的形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物上、药物上或治疗上活性的形式。
在一些实施方案中，在式(I)化合物的芳环部分上的位置对各种代谢反应敏感。因此在芳环结构上结合适当的取代基将降低，最小化或消除这种代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当的取代基为卤素、氘或烷基(仅用于举例)。
在另一实施方案中，将本申请所述化合物用同位素(例如用放射性同位素)或通过另一其它方法标记，所述其它方法包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本申请所述化合物包括同位素标记化合物，其与本申请提供的各种化学式和结构中列举的那些相同，只不过，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子取代。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，36Cl。在一个方面，本申请所述的同位素标记化合物可用于药物和/或底物组织分布测定，例如结合放射性同位素如3H和14C的那些。在一个方面，用同位素如氘取代得到较大代谢稳定性导致的某些治疗益处，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量需求。
在另外或其它实施方案中，本申请所述化合物在给药于需要的有机体后被代谢以产生代谢物，然后代谢物用于产生希望的效果，包括希望的治疗效果。
本申请使用的“药学上可接受”是指不消除化合物的生物活性或性质并相对无毒的物质，例如载体或稀释剂，即，所述物质可给药于个体，而不会导致不希望的生物效果或以有害的方式与其所在组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受盐”是指对给药的有机体不导致明显刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物制剂。在一些实施方案中，通过使式(I)化合物与酸反应得到药学上可接受盐。药学上可接受盐也通过以下方法获得：使式(I)化合物与碱反应以形成盐。
本申请所述化合物可形成为和/或用作药学上可接受盐。药学上可接受盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受无机酸或有机酸反应形成，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁离子或钙离子)或铝离子替代时形成的盐。在一些情况中，本申请所述化合物可与有机碱配位，例如，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情况中，本申请所述化合物可与氨基酸形成盐，所述氨基酸例如，但不限于，精氨酸、赖氨酸等。用于与含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，将本申请所述化合物制备为钠盐。
应理解的是，提及的药学上可接受盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，具体地，溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，可在与药学上可接受溶剂如水、乙醇等结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本申请所述化合物的溶剂化物可在本申请所述的方法中便利地制备或形成。另外，本申请提供的化合物可按非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本申请提供的化合物和方法，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本申请所述化合物，例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可为各种形式，包括但不限于，无定型形式、粉碎形式和纳米微粒形式。
某些术语
除非另作说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式一个(“a”、“an”)和那个(“the”)包括复数指示物，除非上下文以其它方式清楚地指明。除非另有说明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，“或”或“和”的使用是指“和/或”，除非另作说明。而且，术语“包括(including)”以及其它形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本申请使用的节的标题仅用于组织目的，不应将其视为限制所述主题。
“烷基”是指脂族烃基。烷基可为饱和烷基(这意味着它不含任何碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基可为不饱和烷基(这意味着它含有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的，可为支链的或直链的。“烷基”可具有1-6个碳原子(每当它在本申请中出现时，数值范围如“1-6”是指在给出的范围内的每个整数；例如，“1-6个碳原子”意味着烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等组成，尽管此定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基，和叔丁基。典型的烷基包括但是绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。在一些实施方案中，烷基为C1-C4烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-C2烷基。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
术语“环烷基”是指单环的脂族的，非芳族的基团，其中每个形成环的原子(即，骨架原子)为碳原子。环烷基可为饱和的，或者部分地不饱和的。环烷基包括具有3-8个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基包括具有3-6个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基，和环己烯基。环烷基为取代的或者未取代的。在一些实施方案中，环烷基为未取代的。
术语“氘代烷基”是指烷基，其中一个或者多个氢原子被氘原子替代。在一个方面，氘代烷基为C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，氘代烷基为–CD3、-CHD2、-CH2D、-CH2CD3、-CD2CD3等。
术语“卤代”或者可选择地“卤素”或“卤化”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的烷基。在一个方面，卤代烷基为C1-C4卤代烷基。
术语“氟烷基”是指烷基，其中一个或者多个氢原子被氟原子替代。在一个方面，氟烷基为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基为–CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3等。
术语“单氟烷基”是指烷基，其中烷基的一个氢原子被氟原子替代。在一个方面，单氟烷基为C1-C4单氟烷基。在一些实施方案中，单氟烷基为-CH2F、-CH2CH2F等。
术语“二氟烷基”是指烷基，其中两个氢原子被氟原子替代。在一个方面，二氟烷基为C1-C4二氟烷基。在一些实施方案中，二氟烷基为-CHF2、CH2CHF2等。
术语“杂烷基”是指烷基，其中烷基的一个或者多个骨架原子选自不为碳的原子，例如，氧、氮、硫，或者其组合。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。在一个方面，杂烷基为C1-C4杂烷基。示例性杂烷基包括但不限于-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、CH2SH、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2-CH2N(CH2CH3)2等。
术语“杂芳基”是指在环中包含一个或者多个环杂原子的芳族环，所述环杂原子选自氮、氧和硫。单环的杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基，和呋咱基。
术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基。通过从杂芳基除去第二氢原子，任何上述一价杂芳基可为亚杂芳基。二价杂芳基可通过两个碳原子，或通过一个碳原子和一个杂原子，或通过两个杂原子连接。
术语“键”或“单键”是指在两个原子之间的化学键，或在两个部分(当通过键接合的原子被认为是较大子结构部分时)之间的化学键。在一个方面，当本申请所述基团为键时，提及的基团不存在，由此允许在剩余确认基团之间形成键。
术语“元环(membered ring)”包括任何环状结构。术语“元”表示组成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、苯基和吡啶基为6元环和环戊基、吡咯基、呋喃基，和噻吩基为5元环。
术语“部分”是指分子的特定节段或官能团。经常将化学部分认为是嵌入或悬挂于分子的化学实体。
在一些实施方案中，-C(=O)R2被羧酸生物等排体替代。本申请使用的“羧酸生物等排体”是指呈现与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或者部分。羧酸生物等排体的实例包括但不限于
Figure BDA0000430463410000511
Figure BDA0000430463410000512
,等。
术语“任选取代的”或者“取代的”意味着提及的基团可取代有一个或多个另外的基团，所述另外的基团单独地和独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、苯基、杂芳基、烷氧基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3，和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团取代有前述基团中的一种或两种。在一些实施方案中，取代的基团取代有前述基团中的一种。
在某些实施方案中，本申请提供的化合物具有一个或多个立体中心，以及每个中心独立地以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式及其适当的混合物。如果希望，通过诸如以下的方法得到立体异构体：立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体。
本申请所述的方法和制剂包括使用具有式(I)的结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式(也称为多晶型物)，或药学上可接受盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在一些情况中，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在本申请提供的化合物的范围内。在具体实施方案中，本申请所述化合物以与药学上可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式存在。
某些术语
本申请使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”表示对接受治疗的受试者的一般健康没有持久有害影响。
本申请使用的术语“调节”表示直接地或间接地与靶标相互作用以改变靶标活性，包括，仅示例性地，增强靶标活性，抑制靶标活性，限制靶标活性，或扩展靶标活性。
本申请使用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反激动剂和拮抗剂的相互作用。在一个实施方案中，调节剂为拮抗剂。
本申请使用的术语“激动剂”是指与特异性受体结合并触发细胞中的应答的分子如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂模拟与相同受体结合的内源性配体(例如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
本申请使用的术语“拮抗剂”是指减少、抑制或防止另一分子的作用或受体位点的活性的分子如化合物。拮抗剂包括按不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂(non-competitive antagonists)、反竞争性拮抗剂(uncompetitiveantagonists)、部分激动剂和反激动剂。
本申请使用的术语“LPA依赖性”是指在LPA不存在时不发生或不发生至相同程度的病症或障碍。
本申请使用的术语“LPA介导的”是指在LPA不存在时不发生但是在LPA存在时可发生的病症或障碍。
本申请使用的术语“共同给药”等意在包括将选择的多种治疗药物给药于单一患者，并且意在包括将所述药物通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药的治疗方案。
本申请使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指给药足量的药物或化合物，其将在一定程度上缓解被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其它希望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床明显降低所需要的包含本申请披露的化合物的组合物的量。在任何个体情况中适合的“有效”量可使用诸如剂量渐增(dose escalation)研究的技术测定。
本申请使用的术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指在效力或持续时间上提高或延长希望的效果。本申请使用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗药物在希望的系统中的影响的量。
本申请披露的化合物的“代谢物”为在化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本申请使用的术语“代谢”是指过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和，通过这些过程的总和，特定物质被有机体改变。因此，酶可对化合物产生特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酰基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。本申请披露的化合物的代谢物任选通过以下方法识别：将化合物给药于主体并分析主体的组织样品，或将化合物与肝脏细胞一起体外孵育并分析所得化合物。
本申请使用的术语“药物组合”是指源于超过一种活性成分的混合或组合并包括活性成分的固定和非固定组合的产品。术语“固定组合”是指将活性成分(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐和共同药物)以单一实体或剂量的形式同时给药于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐和共同药物)作为单独的实体同时地，并行地或顺序地给药于患者，无特定间隔时间限制，其中这种给药在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类、非人灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴类物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；包括啮齿动物在内的实验动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本申请使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、减少或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如，停止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，导致疾病或病症的退行，减轻疾病或病症导致的病状，或终止疾病或病症的症状，为预防性地和/或治疗性地。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺、透膜、透皮、阴道、耳部、鼻部和局部给药。另外，仅示例性地，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物以局部而非全身性的方式给药，例如，经由直接注射化合物至器官中，经常为储库制剂或持续释放制剂。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。而且，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如，在包覆有器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这种实施方案中，所述脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。在其它实施方案中，本申请所述化合物以快速释放制剂的形式，以延长释放制剂的形式，或以中间释放制剂(intermediate releaseformulation)的形式提供。在其它实施方案中，本申请所述化合物局部给药。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。将药物组合物以常规方式使用一种或多种促进活性化合物加工的药学上可接受无活性成分配制成可药用制剂。适当的制剂取决于选择的给药途径。本申请所述药物组合物的总结可参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;and PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)，将披露内容通过引用的方式并入本文。
本申请提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受无活性成分。在一些实施方案中，将本申请所述化合物作为药物组合物给药，其中将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它活性成分混合，如在联合治疗中一样。在其它实施方案中，药物组合物包含其它药用或制药药剂、载体、助剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，药物组合物包含其它在治疗上有价值的物质。
本申请使用的药物组合物是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它化学组分(即，药学上可接受无活性成分)如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、矫味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或其一种或多种组合的混合物。所述药物组合物促进将化合物给药于哺乳动物。在实践本申请提供的治疗或使用方法中，将治疗有效量的本申请所述化合物在药物组合物中给药于具有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。取决于疾病严重性、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力和其它因素，治疗有效量可广泛地改变。化合物可单独使用或与一种或多种治疗药物组合作为混合物的组分使用。
本申请所述药物制剂通过适当的给药途径给药于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠、或透皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于含水液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末、即时释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合的即时和控制释放制剂。
包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅示例性地，通过常规的混合、溶解、制粒、锭剂制备(dragee-making)、水飞、乳化、包胶、包封(entrapping)或压缩过程。
药物组合物将包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活 性成分，以游离酸或游离碱形式，或以药学上可接受盐形式。另外，本申请所述方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果适合的话)、结晶形式、无定型相，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在一些实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式或以与药学上可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中披露。
在某些实施方案中，本申请提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。
将本申请所述药物组合物(其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐)配制成任何适合的剂型，包括但不限于，口服水分散剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆体、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、丸剂、锭剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂，以及混合的立即释放和控制释放制剂。
用于口服的药物制剂通过以下方法得到：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本申请所述化合物混合，任选地粉碎所得混合物，以及如果希望，在添加适合的助剂后，加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂核芯。适合的赋形剂包括，例如，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠；或其它赋形剂如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果希望，添加崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或颜料添加至片剂或锭剂包衣，以辨认或表征不同的活性化合物剂量组合。
口服给药的药物制品包括明胶制造的推入契合胶囊剂(push-fit capsule)，以及明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制造的软密封胶囊剂。推入契合胶囊剂含有活性成分以及填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中，添加稳定剂。
用于口服给药的所有制剂均呈适于这种给药的剂量。
在一些实施方案中，本申请披露的固体剂型为以下形式：片剂、(包括悬浮片剂、速溶片剂、咬合崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂，或胶囊形片剂)、丸剂、粉末剂、胶囊剂、固体分散剂、固体溶液、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、珠粒、小丸、颗粒剂。在其它实施方案中，药物制剂为粉末剂的形式。在其它实施方案中，药物制剂为片剂的形式。在其它实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂为胶囊剂的形式。
在一些实施方案中，固体剂型如片剂、泡腾片剂和胶囊剂通过以下方法制备：将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的粒子与一种或多种药物赋形剂混合，以形成散装共混组合物。散装共混物容易细分为相等有效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。在一些实施方案中，所述单独单位剂量包括膜包衣。这些制剂通过常规制剂技术制造。
常规制剂技术包括，例如，下述方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压缩，(3)研磨，(4)干法或非水制粒，(5)湿法制粒，或(6)熔融。其它方法包括，例如，喷雾干燥、衣锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法)、切向包衣(tangential coating)、顶部喷雾(topspraying)、压片、挤出等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的载体包括但不限于阿拉伯树胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetate stearate)、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠，纤维素如甲基微晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素，或交联纤维素，例如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素(cross-linkedcroscarmellose)，交联淀粉如淀粉羟乙酸钠、交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐(alginate)如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠，树胶如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶，淀粉羟乙酸钠、膨润土、月桂基硫酸钠、与淀粉组合的月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate incombination starch)等。
粘合剂给予固体口服剂型制剂粘着性：对于粉末填充的胶囊剂制剂，它们可填充到软或硬壳胶囊剂中，帮助柱塞形成(plug formation)，以及对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩后保持完整并帮助确保在压缩或填充步骤之前的共混均匀性。在本申请所述固体剂型中适于用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、天然或合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶、印度胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、富马酸硬脂基酯钠(sodium stearylfumerate)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、聚乙二醇或者甲氧基聚乙二醇油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和糊精-麦芽糖复合剂)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)，环糊精等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸失水山梨醇酯、单月桂酸失水山梨醇酯、油酸三乙醇胺酯、失水山梨醇聚氧乙烯醚单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、失水山梨醇聚氧乙烯醚单月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、单油酸失水山梨醇酯、失水山梨醇聚氧乙烯醚单油酸酯、聚山梨醇酯类、泊洛沙姆、胆汁盐类、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，(BASF)等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、聚山梨醇80(polysorbate-80)、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、黄蓍树胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthans)、糖、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨醇80、海藻酸钠、聚乙氧基化单月桂酸失水山梨醇酯(polyethoxylatedsorbitan monolaurate)、聚乙氧基化单月桂酸失水山梨醇酯(polyethoxylatedsorbitan monolaurate)、聚维酮等。
应理解的是，在本申请所述固体剂型中使用的添加剂之间存在大量重叠。因此，上面列举的添加剂应被视为仅为示例性的，不限制在本申请所述药物组合物的固体剂型中可包含的添加剂类型。这种添加剂的量可由本领域技术人员根据希望的具体性质确定。
在其它实施方案中，片剂将包含包围最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，所述膜衣可提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐从所述制剂的延迟释放。在其它实施方案中，膜衣帮助实现患者的顺应性。
胶囊剂可例如通过以下方法制备：将上述化合物制剂的散装共混物置于胶囊中。在一些实施方案中，将所述制剂(非水混悬剂和溶液)置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于喷洒胶囊中，其中将所述胶囊剂整体吞咽或在食用之前打开胶囊剂并将内容物喷洒在食物上。
在一些实施方案中，也制备泡腾粉剂。使用泡腾盐，从而将药物分散在水中用于口服给药。
在一些实施方案中，配制所述药物固体口服剂型以提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的控制释放。控制释放分布包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲式释放和延迟释放分布。与立即释放组合物相比，控制释放组合物允许根据预定分布历时延长的时间递送药物至受试者。与常规快速释放剂型相比，这种释放速率可在延长的时间内提供治疗有效水平的药物并由此提供较长的药物应答期，同时将副作用最小化。这种较长应答期提供许多固有益处，这种固有益处用相应的短效作用、立即释放制剂是无法获得的。
在一些实施方案中，将本申请所述固体剂型配制为肠溶包衣延迟释放口服剂型，即，配制为利用肠溶包衣影响在小肠或大肠中的释放的本申请所述药物组合物的口服剂型。在一个方面，肠溶包衣剂型为压缩的或模制的或挤出的片剂/模制片(mold)(包衣的或未包衣的)，其含有活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠粒或粒子，这些颗粒、粉末、小丸、珠粒或粒子本身为包衣的或未包衣的。在一个方面，所述肠溶包衣口服剂型为胶囊剂的形式，含有包衣或未包衣的丸剂、珠粒或颗粒，这些丸剂、珠粒或颗粒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
任何包衣应施用至足够的厚度，使得整个包衣不溶解在低于约5的pH的胃肠道流体中，但是在约5和更高的pH溶解。包衣通常选自下列的任何包衣：
虫胶–这种包衣溶解在pH>7的介质中；丙烯酸类聚合物-适合的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可作为溶解在有机溶剂中、水分散体或干燥粉末的形式得到。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶，但是可透过结肠且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶解在胃中。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶，在肠中溶解；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(Poly Vinyl Acetate Phthalate,PVAP)-PVAP在pH>5时溶解，水蒸汽和胃液对它的透过少得多。
在其它实施方案中，使用脉冲式剂型递送本申请所述制剂。脉冲式剂型能够在控制的滞后时间后的预定时间点或在特定位置提供一个或多个立即释放脉冲。在一个实施方案中，所述脉冲式剂型包含至少两组粒子(即，多颗粒)，每组粒子含有本申请所述的制剂。第一组粒子在哺乳动物摄入后基本上立即提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量。第一组粒子可为未包衣的或包含包衣和/或密封层。在一个方面，第二组粒子包含包衣的粒子。在摄入后，在第二剂量的释放之前，在第二组粒子上的包衣提供约2小时至约7小时的延迟。药物组合物的适合的包衣在本申请中描述或为本领域已知。
在一些实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的粒子和至少一种分散剂或助悬剂的药物制剂，用于口服给药于受试者。所述制剂可为用于混悬的粉末和/或颗粒，在与水混合后，得到基本上均匀的混悬剂。
在一个方面，用于口服给药的液体制剂剂型为水混悬剂的形式，所述水混悬剂选自下列的组，所述组包括但不限于药学上可接受的含水口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见，例如，Singh et al..，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。除了式(I)化合物或其药学上可接受的盐的粒子之外，液体剂型包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种增甜剂，和/或(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，所述水分散体还可包含结晶抑制剂。而且，药物组合物任选包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。另外，药物组合物任选以导致组合物的重量克分子渗透压浓度在可接受范围内需要的量包含一种或多种盐。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一些实施方案中，所述液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或者其它溶剂、增溶剂，和乳化剂。
在一些实施方案中，将化合物配制成鼻内制剂。使用苄醇或者其它适合的防腐剂、碳氟化合物，和/或其它增溶或者分散剂，将包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的制剂在盐水中作为溶液制备。参见，例如，Ansel,H.C.et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,SixthEd.(1995)。除了活性成分之外，鼻剂型一般含有大量的水。任选存在少量的其它成分如pH调节剂、乳化剂或者分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂，或者缓冲剂和其它稳定和增溶剂。优选地，鼻剂型应与鼻分泌物等渗。
对于通过吸入给药，将式(I)化合物或者其药学上可接受的盐配制为气溶胶、气雾剂或者粉剂使用。
包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的含服制剂使用本领域已知的多种制剂给药。例如，这种制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386，和5,739,136中所述的那些。
在一些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为透皮剂型制备。在一个实施方案中，本申请所述透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)含水辅料。在一些实施方案中，所述透皮制剂包含另外的组分，例如但不限于，胶凝剂、乳膏剂和软膏剂基质等。在一些实施方案中，所述透皮制剂还包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收和防止透皮制剂从皮肤除去。在其它实施方案中，本申请所述透皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
在一个方面，适于透皮给药本申请所述化合物的制剂利用透皮递送装置和透皮递送贴片，以及可为亲脂乳剂或缓冲水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在一个方面，构造这种贴片用于连续、脉冲式或请求式递送药物。此外，本申请所述化合物的透皮递送可通过离子电渗贴片等实现。在一个方面，透皮贴片提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的控制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，包含背衬元件、含化合物和任选的载体的储器、任选的速率控制屏障从而以控制和预定的速率历时延长的时间将化合物递送至主体皮肤，和将装置固定至皮肤的装置。
在一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制成适于肌内、皮下或静脉注射的药物组合物。在一个方面，适于肌内、皮下或静脉注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水的溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，和用于重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。适合的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过以下方法维持：使用涂层如卵磷脂，在分散剂的情况中维持需要的粒度，和使用表面活性剂。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂也含有添加剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂确保防止微生物生长，例如对羟苯甲酸类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。在一些情况中，理想的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂来实现，例如单硬脂酸铝和明胶。
对于静脉注射，将本申请所述化合物配制在水溶液中，优选配制在生理可相容缓冲剂如汉克溶液(Hank’s solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中。对于透膜给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射，适合的制剂包括水或非水溶液剂，优选含有生理可相容缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂是已知的。
肠胃外注射可包括推注或连续输注。注射用制剂可按单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。本申请所述药物组合物可为适于肠胃外注射的形式，作为在油或水媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂，以及可含有配制剂(formulatory agents)如助悬、稳定和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物如灭菌无热原水复原(constitution)。
在某些实施方案中，可使用药物化合物的递送系统，例如，脂质体和乳剂。
在一些实施方案中，本申请所述化合物可局部给药以及可配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒、香脂、乳膏剂或软膏剂。这种药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制在直肠组合物如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂中。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，在制备药品中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述药品用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。另外，用于治疗需要治疗的受试者中的本申请所述任何疾病或病症的方法包括以治疗有效量向所述受试者给药药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给药含有本申请所述一种或多种化合物的组合物，用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分地停止疾病或病症的至少一个症状的量给药于已经患有所述疾病或病症的患者。对此用途有效的量取决于疾病或病症的严重性和进程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答，以及治疗医生的判断。治疗有效量任选通过包括但不限于剂量渐增临床试验的方法测定。
在预防应用中，将含有本申请所述化合物的组合物给药于对特定疾病、障碍或病症易感或以其它方式处于特定疾病、障碍或病症的危险中的患者。将该量定义为"预防有效量或剂量"。在这种用途中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，这种用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重性和过程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的应答，以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历过所治疗疾病的至少一个症状并且目前已缓解的哺乳动物给药包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病症的症状的复发。
在某些实施方案中，其中患者的状况改善，可将给药的药物剂量暂时减少或暂停一定长度的时间(即，“药物假期”)。在具体实施方案中，药物假期的长度为2天至1年，包括，仅示例性地，2天，3天，4天，5天，6天，7天，或超过7天。仅示例性地，在药物假期中的剂量减少幅度为10%-100%，包括，仅示例性地，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。
在某些实施方案中，其中患者处于LPA活性需要增强的状况中，可将给药的药物剂量暂时减少或暂停一定长度的时间(即，“药物转向期(drugdiversion)”)。在具体实施方案中，药物转向期的长度为2天至1年，包括，仅示例性地，2天，3天，4天，5天，6天，7天，或超过7天。在药物转向期中的剂量减少幅度为，仅示例性地，10%-100%，包括，仅示例性地，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。一旦需要增强LPA活性的状况减轻，任选地恢复正常给药方案。
一旦患者病症改善，如果需要的话，给药维持剂量。随后，在具体实施方案中，作为症状的函数，降低给药的剂量或频率，或同时降低二者，达到保留改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在某些实施方案中，患者需要长期地间歇治疗，以防止任何症状复发。
对应于这种量的给药量取决于因素如具体化合物、病症和严重性、需要治疗的受试者或主体的特征(例如，体重、性别)而改变，但是可根据情况的具体细节测定，包括，例如，给药的具体药物、给药途径、治疗的病症和治疗的受试者或主体。然而，一般，用于成人治疗的剂量通常为每日0.01mg-5000mg。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每日约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，将希望的剂量常规地以单一剂量或以分开的剂量提供，所述分开的剂量同时(或历时短时间)或以适当的间隔给药，例如每日2，3，4或更多亚剂量。
在一个实施方案中，适于本申请所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约10mg/每千克体重。在具体实施方案中，在大型哺乳动物(包括但不限于人)中指出的日剂量为约0.5mg至约1000mg，常规地以分开的剂量给药，包括但不限于，每日最多四次。在一个实施方案中，所述日剂量以延长释放形式给药。在某些实施方案中，用于口服给药的适合的单位剂型包含约1-1000mg活性成分，例如约1mg、约1mg、约5mg、约10mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约约900mg、950mg、约1000mg。在其它实施方案中，基于一些关于个体治疗方案的变量，在剂型中的活性成分的日剂量或量低于或高于本申请指出的范围。在多个实施方案中，取决于一些变量改变每日和单位剂量，这些变量包括但不限于所用化合物的活性、治疗的疾病或病症、给药模式、个体受试者的需要、治疗的疾病或病症的严重性，和医师的判断。
这种治疗方案的毒性和治疗有效性通过标准药学操作在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于，测定LD50和ED50。在某些实施方案中，在配制用于哺乳动物(包括人)的治疗有效每日剂量范围和/或治疗有效单位剂量中使用得自细胞培养物测定和动物研究的数据。在一些实施方案中，本申请所述化合物的日剂量位于包含具有极小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，取决于利用的剂型和利用的给药途径，日剂量范围和/或单位剂量在此范围内变动。
患者选择
包括通过筛查LPA受体基因SNP鉴别患者的实施方案也在涉及LPA介导的疾病或病症的预防或治疗的任何前述方面中。位于LPA1启动子区中的SNP在两个独立种群中显示出与膝骨关节炎显著的相关性(Mototani et al.Hum.Mol.Genetics,vol.17,no.12,2008)。可基于在感兴趣的组织中提高的LPA受体表达进一步选择患者。例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的特征在于CD19+/CD5+B–淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴器官中的积累，其由B-淋巴细胞细胞凋亡中的阻断导致。LPA能够保护一些CLL细胞免于细胞凋亡，由LPA保护的细胞具有高水平的LPA1mRNA。在一些实施方案中，基于LPA1R的表达选择CLL患者。LPA受体表达通过包括但不限于northern印迹(northern blotting)、western印迹(western blotting)、定量PCR(qPCR)、流式细胞术、放射自显影术(使用小分子放射性配体或PET配体)的方法测定。在一些实施方案中，基于通过质谱法测量的血清或组织LPA浓度选择患者。在卵巢癌腹水中和在一些乳腺癌积液中LPA浓度高。在一些实施方案中，基于上面标记物的组合(提高的LPA浓度和提高的LPA受体表达)选择患者。
组合治疗
在某些情况中，适合的是与另一种治疗药物组合地给药至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，通过给药佐剂增强本申请所述化合物之一的治疗效果(即，佐剂本身可具有极小治疗益处，但是与另一治疗药物组合，增强对患者的总体治疗益处)。或者，在一些实施方案中，通过与也具有治疗益处的另一治疗药物(其也包括治疗方案)一起给药本申请所述化合物之一，提升患者经历的益处。
在一个具体实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗药物共同给药，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗药物调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面，由此提供比任一单独治疗药物的给药更大的总体益处。
在任何情况中，与所治疗的疾病、障碍或病症无关，患者经历的总体益处可为两种治疗药物的简单加合或患者可经历协同益处。
在某些实施方案中，当将本申请披露的化合物与一种或多种另外的药物如另外的治疗有效药物、佐剂等组合给药时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用本申请披露的化合物的不同治疗有效剂量。在组合治疗方案中使用的药物和其它试剂的治疗有效剂量可通过类似于上文对活性物质本身阐述的方法测定。而且，本申请所述的预防/治疗方法包括使用节拍化给药(metronomic dosing)，即，提供更频繁的，较低剂量，以将毒性副作用最小化。在一些实施方案中，组合治疗方案包括这样的治疗方案，即，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药在本申请所述第二药物治疗之前、之中或之后开始，并且持续至第二药物治疗之中或在第二药物治疗结束后的任何时间点。也包括这样的治疗，即，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和组合使用的第二药物在治疗期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。组合治疗还包括在各个时间开始和结束的周期治疗(periodictreatments)以协助患者的临床管理。
应理解的是，治疗、预防或改善寻求缓解的一种或多种病症的剂量方案根据多种因素改良。这些因素包括受试者所患的疾病、障碍或病症，以及受试者的年龄、体重、性别、膳食和医疗条件。因此，在一些情况中，实际使用的剂量方案改变，在一些实施方案中，偏离本申请阐述的剂量方案。
对于本申请所述的组合治疗，共同给药化合物的剂量取决于使用的共同药物类型、使用的具体药物、治疗的疾病或病症等而改变。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗药物共同给药时，本申请提供的化合物与一种或多种其它治疗药物同时给药，或顺序给药。
在组合治疗中，将多种治疗药物(其中的一种是本申请所述化合物之一)以任何次序或甚至同时给药。如果同时给药，仅示例性地，将多种治疗药物以单一的统一形式或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两种单独的丸剂)提供。在一个实施方案中，将治疗药物之一以多剂量形式给予，在另一实施方案中，将两种(或更多种，如果存在的话)作为多剂量给予。在非同时给药的一些实施方案中，在多剂量之间的时限为超过零周至少于四周。另外，组合方法、组合物和制剂不应限于仅使用两种药物；也设想使用多种治疗组合。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐和组合疗法在疾病或病症出现之前、之中或之后给药，给药含化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，将本申请所述化合物用作预防药物，并连续给药于倾向于患有病症或疾病的患者以防止疾病或病症的出现。在另一实施方案中，将化合物和组合物在症状发作中或在症状发作后尽可能快地给药于受试者。在具体实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症的发作后将本申请所述化合物尽可能快地给药，并持续治疗疾病所需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不同，调节治疗时长以适合每个受试者的具体需要。例如，在具体实施方案中，将本申请所述化合物或含有所述化合物的制剂给药至少2周，约1个月至约5年。
例如，本申请包括组合了式(I)化合物或其药学上可接受的盐和LPA合成抑制剂或LPA受体拮抗剂的疗法，用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症，所述LPA合成抑制剂或LPA受体拮抗剂作用于LPA合成或信号转导途径中的相同或其它点。
在组合治疗中使用的示例性药物
在本申请所述的其它实施方案中，治疗诸如增殖性障碍(包括癌症)的LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法包括向哺乳动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的药物，所述另外的药物选自(仅举例来说)阿仑珠单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)(PEG化或非-PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、基于铂的化合物例如顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、柔红霉素(daunorubicin)/多柔比星(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-氟uracil)、吉姆单抗(gemtuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(PaclitaxelTM)、泰素(taxol)、替莫唑胺(temozolomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)或以下药物类别，包括激素(雌激素对抗剂(antiestrogen)、抗雄激素物质(antiandrogen)或促性腺素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue)、干扰素例如α-干扰素(alpha interferon)、氮芥类例如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、类视黄醇类例如维A酸(tretinoin)、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼(imatinib)或治疗被所述疗法诱导的征兆或症状的药物，包括别嘌醇(Allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
在一方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌药物联合给药或配制。在某些实施方案中，一种或多种抗癌药物为促凋亡药物(proapoptotic agents)。抗癌药的实例包括但不限于下述中的任意一种:棉酚(gossypol)、Genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(all trans-retinoicacid)(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)；肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-去氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(imatinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY11-7082、PKC412或PD184352、TaxolTM(紫杉醇)和TaxolTM的类似物例如TaxotereTM。具有紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定化微管而具有使处于G2-M期的细胞停滞的能力并可用于与本申请描述的化合物联合治疗癌症。
用于与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合的其它抗癌药包括促分裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如rituxan)。
用于与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合的其它抗癌药包括下述中的一种或多种：阿比特龙(abiraterone)；阿巴瑞克(abarelix)；阿霉素(adriamycin)；放线菌素(actinomycin)；阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；阿仑单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；阿米斯丁；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；蒽霉素(anthramycin)；aprepitant；三氧化二砷；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派(benzodepa)；贝伐单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；甲磺酸双萘法特(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；卡培他滨；西地芬戈(cedefingol)；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；氯法拉滨(clofarabine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；dasatinib；盐酸柔红霉素(daunorubicinhydrochloride)；更生霉素(dactinomycin)；达依泊汀α(darbepoetin alfa)；地西他滨(decitabine)；地加瑞克(degarelix)；地尼白介素2(denileukindiftitox)；右奥马铂(dexormaplatin)；盐酸右雷佐生(dexrazoxanehydrochloride)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西紫杉醇(docetaxel)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；eltrombopag olamine；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)；阿法依伯汀(epoetin alfa)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；依维莫司(everolimus)；依西美坦(exemestane)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；氟维司群(fulvestrant)；吉非替尼(gefitinib)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；吉西他滨-顺铂(gemcitabine-cisplatin)；吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)；醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)；醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；iimofosine；替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)；伊达比星(idarubicin)；异环磷酰胺(ifosfamide)；甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)；咪喹莫特(imiquimod)；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或者rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；ixabepilone；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；拉帕替尼(lapatinib)；来那度胺(lenalidomide)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；甲酰四氢叶酸钙(leucovorin calcium)；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；脂质体阿糖胞苷(liposomal cytarabine)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦生(maytansine)；盐酸双氯乙基甲胺(mechlorethaminehydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林(methoxsalen)；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素C(mitomycin C)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麦考酚酸(Mycophenolic Acid)；苯丙酸南诺龙(nandrolone phenpropionate)；奈拉滨(nelarabine)；尼洛替尼(nilotinib)；诺考达唑(nocodazoie)；若莫单抗(nofetumomab)；诺拉霉素(nogalamycin)；ofatumumab；奥普瑞白介素(oprelvekin)；奥马铂(ormaplatin)；奥沙利铂(oxaliplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；帕利夫明(palifermin)；盐酸帕洛司琼(palonosetron hydrochloride)；帕玛二磷酸(pamidronate)；聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)；培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)；喷司他丁(pentostatin)；帕木单抗(panitumumab)；pazopanib hydrochloride；培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)；plerixafor；pralatrexate；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新斯的明(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟菲尔(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；奎纳克林(quinacrine)；盐酸雷洛昔芬(raloxifenehydrochloride)；拉布立酶(rasburicase)；重组HPV二价疫苗(recombinantHPV bivalent vaccine)；重组HPV四价疫苗；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；利妥昔单抗(rituximab)；romidepsin；romiplostim；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；沙格司亭(sargramostim)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；sipuleucel-T；索拉非尼(sorafenib)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)；他利霉素(talisomycin)；枸橼酸他莫昔芬(tamoxifencitrate)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫唑胺(temozolomide)；替莫泊芬(temoporfin)；temsirolimus；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酪(testolactone)；沙立度胺(thalidomide)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；托泊替坎盐酸盐(topotecan hydrochloride)；托瑞米芬(toremifene)；托西莫单抗和I131碘托西莫单抗(tositumomab and I131Iodinetositumomab)；曲妥珠单抗；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；维a酸(tretinoin)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；戊柔比星(valrubicin)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；长春碱(vinblastine)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristinesulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidinesulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosinesulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidinesulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；vorinostat；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；唑来膦酸(zoledronic acid)；以及盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的其它抗癌药物包括烷化剂、抗代谢药、天然产物或激素，例如氮芥(例如mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等)，或三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))。
与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如长春碱(vinblastin)、长春新碱)、表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)(例如依托泊甙)、抗生素类(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶类(例如L-天冬酰胺酶)，或生物应答调节剂(例如干扰素α)。
与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如Mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)，乙撑亚胺和甲基蜜胺(methylmelamine)(例如六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)，或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类(例如泼尼松(prednisone))、黄体酮(progestins)(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素类(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素类(例如丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素药(例如氟他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林(leuprolide))。在本申请所述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中可使用的其它药物包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))，取代的脲(例如羟基脲)、甲肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
通过使处于G2-M期的细胞由于稳定化微管而停滞来发挥作用的抗癌药的实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10(Dolastatin10)、羟乙基磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑素类(spongistatins)(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁、埃坡霉素类(Epothilones)(例如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、26-氟代埃坡霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、隐藻素类52(Cryptophycin52)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、Oncocidin A1Fijianolide B、Laulimalide、那可丁(Narcosine)、那可汀(Nascapine)、哈米特林(Hemiasterlin)、Vanadocene acetylacetonate、Indanocine Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、含氯环肽A(Diazonamide A)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
在一方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与以下物质共同给药：血栓溶解药(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissueplasminogen activator))、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉雷格(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR1048。
免疫抑制剂
在一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或减轻哺乳动物中的纤维化。在一方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种免疫抑制剂联合给药于哺乳动物。免疫抑制疗法临床用于治疗或预防移植器官和组织(例如骨髓、心脏、肾脏、肝脏)排斥；治疗自身免疫性疾病或最可能起源于自身免疫的疾病(例如类风湿性关节炎、重症肌无力、全身性红斑狼疮、克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis))；和治疗一些其它非-自身免疫性炎症性疾病(例如长期控制过敏性哮喘)和治疗纤维变性病症。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与皮质类固醇联合给药。在某些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与选自下述的治疗药物联合给药：钙依赖磷酸酶(Calcineurin)抑制剂(例如但不限于环孢素(cyclosporin)、他罗利姆(tacrolimus))；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))；抗增殖药(例如但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸)；皮质类固醇(例如但不限于泼尼松、醋酸可的松(cortisone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(甲基prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸脱氧皮质固酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone)、氢化可的松(hydrocortisone))；抗体(例如但不限于单克隆抗-IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗(basiliximab)、达珠单抗(daclizumab))、多克隆抗-T-细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin,ALG))、B-细胞拮抗剂、利妥昔单抗(rituximab)、那他珠单抗(natalizumab)。
其它治疗药物包括但不限于：环磷酰胺、青霉胺(penicillamine)、环孢素、亚硝基脲类、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、嘧啶类似物、蛋白合成抑制剂、更生霉素(dactinomycin)、蒽环类抗生素(anthracycline)、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素(mithramycin)、Atgam(R)、
Figure BDA0000430463410000751
、
Figure BDA0000430463410000752
、巴利昔单抗、达珠单抗、环孢素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β，IFN-γ)、阿片样物质(opioids)、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab))、来氟米特(leflunomide)、硫葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代苹果酸金(goldthiomalate)、aurofin、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamicin)、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、FTY720，以及在US7,060,697中列举的那些药物。
在一实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与环胞菌素A(CsA)或他克莫司(FK506)联合给药。在一实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与抗炎药联合给药至哺乳动物，所述抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素类)。
NSAID包括但不限于阿司匹林、水杨酸、龙胆酸(gentisic acid)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、nabutone、酮洛酸(ketolorac)、酮洛酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamicacid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米拉考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
皮质类固醇类包括但不限于倍他米松、泼尼松、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(cortisol)、醋丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙和乌倍他索(ulobetasol)。
在一实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与白三烯受体拮抗剂组合给药，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773(参见EP00791576；1997年8月27日公布)、DUO-LT(Tsuji et al,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(prankulast)及其衍生物或类似物。
其它联合治疗
在本申请所述的另一实施方案中，用于治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法，包括向患者联合施用本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外药物，所述至少一种额外药物选自(仅举例来说)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如为它们内酯化形式或二羟基开放酸形式的他汀类和它们的药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀(simvastatin)；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀(pravastatin)，特别是其钠盐；氟伐他汀(fluvastatin)，特别是其钠盐；阿托伐他汀(atorvastatin)，特别是其钙盐；尼伐他汀(nisvastatin)，也称作NK-104；罗苏伐他汀(rosuvastatin))；具有脂质改变作用和其它药物活性的药物；HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝(ezetimibe)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如JTT-705和CP529、414；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶(squalene synthase)抑制剂)；酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆汁酸多价螯合剂(bile acid sequestrant)；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(human peroxisomeproliferator activated receptor gamma)(PPARγ)激动剂，包括通常被称作格列酮类(glitazone)的化合物例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并包括被称作噻唑烷二酮的结构类型所包括的那些化合物和除所述噻唑烷二酮结构类型外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)包括微粒化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2,4-二氧代-噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺(称作KRP-297)；维生素B6(也称作维生素B6)及其药用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药用盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦(losartan)；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂例如硝苯地平(nifedipine)和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelian antagonist)；增强ABC1基因表达的药物；FXR和LXR配体包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔。
在本申请描述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或疾病例如治疗中风的方法，包括向患者联合施用本申请描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂例如N-(3-(氨基甲基)苄基)乙脒；Rho激酶抑制剂例如法舒地尔(fasudil)；血管紧张素II1型受体拮抗剂包括坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻断剂包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂包括SKB239063；血栓素AX-合成酶抑制剂包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；他汀类(HMGCoA还原酶抑制剂)包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开放酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗苏伐他汀；神经保护剂包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂例如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOXTM、胞磷胆碱(citicoline)和米诺环素(minicycline)和反应性星形胶质细胞抑制剂(reactive astrocyteinhibitor)例如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂(beta andrenergicblocker)例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗血栓药例如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药物例如依那普利；血管扩张药例如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA5反相激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
在本申请所述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或疾病如治疗间质性膀胱炎的方法包括向患者给药本申请所述的化合物、药物组合物或者药剂以及至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)二甲基亚砜、奥马珠单抗(omalizumab)和戊聚糖多硫酸酯。
在本申请所述的再一实施方案中，治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或疾病如治疗呼吸病(例如，哮喘、COPD和鼻炎)的方法包括向患者给药本申请所述的化合物、药物组合物或者药剂以及至少一种在治疗呼吸病症中使用的药物。用于治疗呼吸病症的药物包括但不限于支气管扩张药(例如拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻腔解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如美吡拉敏(mepyramine)(吡拉明(pyrilamine))、安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、赛克力嗪(cyclizine)、氯环力嗪(chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪(meclizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratidine)、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪(alimemazine)(三甲泼拉嗪(trimeprazine))、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奥洛他定(olopatadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、粘液溶解药、皮质类固醇、抗胆碱能药、镇咳药、镇痛药、祛痰药、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、fomoterol、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、茶碱(theophylline)、孟鲁司特、扎鲁司特、安贝生坦(Ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、treprostinil、吡非尼酮(pirfenidone)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
在本申请所述的一具体实施方案中，治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或者疾病如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者给药消炎药。在某些实施方案中，治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或者疾病如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者给药本申请所述的化合物、药物组合物或者药物以及至少一种额外的药物，所述额外的药物选自但不限于：肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张药、糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤类、抗胆碱能药、β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β-2激动剂包括但不限于短效β-2激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林、非诺特罗(fenoterol)和甲磺酸比托特罗)和长效β-2激动剂(例如沙丁胺醇、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括但不限于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005和在US2007/0225285、US2007/0219206、US2007/0173508、US2007/0123522和US2007/0105866(将其分别引入作为参考)中找到的化合物。糖皮质激素包括但不限于倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松和莫米松。抗胆碱能药包括但不限于异丙托铵(ipratropium)和噻托铵(tiotropium)。肥大细胞稳定剂包括但不限于色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。黄嘌呤类包括但不限于amminophylline、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特(tomelukast)、普仑司特(pranlukast)和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于齐留通(zileuton)、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138和在US2007/0149579、WO2007/016784中找到的化合物。
在本申请所述的另一具体实施方案中，治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或者疾病如治疗变应性疾病或者病症的方法包括向患者给药本申请所述的化合物、药物组合物或者药剂以及至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)：抗组胺药、白三烯拮抗剂、皮质类固醇和解充血药。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。
在一方面，将本申请所述的LPA受体拮抗剂与包括但不限于下述的一种或多种用于治疗哮喘的药物联合施用：联合吸入剂(氟替卡松与和沙美特罗口腔吸入剂(例如Advair))；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；左旋沙丁胺醇；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾剂吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松(beclomethasone)口腔吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟替卡松散剂；莫米松吸入性散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠(cromolyn)吸入剂；奈多罗米口腔吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱(aminophylline)；胆茶碱(oxtriphylline)；茶碱)。
在一方面，将本申请所述的LPA受体拮抗剂与包括但不限于下述的一种或多种用于治疗变态反应的药物联合施用：抗组胺药物与解充血药联合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定(desloratadine)和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药物(氮卓斯汀鼻腔喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬剂；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服制剂；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血药(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻腔用抗胆碱能药(异丙托铵)；鼻腔用皮质类固醇(倍氯米松鼻腔吸入剂；布地奈德鼻腔吸入剂；氟尼缩松鼻腔吸入剂；氟替卡松鼻腔吸入剂；莫米松鼻腔喷雾剂；曲安西龙鼻腔吸入剂；曲安西龙鼻腔喷雾剂)；鼻腔用解充血药(去氧肾上腺素(phenylephrine))；鼻腔用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻腔喷雾剂)。
在一方面，将本申请所述的LPA受体拮抗剂与包括但不限于下述的一种或多种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物联合施用：抗胆碱能药-异丙托溴铵口腔吸入剂)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托铵(例如Combivent，DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口腔吸入剂(例如Advair))；皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；泼尼松龙液体剂；泼尼松口服制剂；曲安西龙口服制剂)；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；左旋沙丁胺醇(levalbuterol)；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松口腔吸入剂；布地奈德吸入性溶液剂；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟替卡松散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；mukolytics(愈创甘油醚(guaifenesin))；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
在一个实施方案中，将本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与吸入性皮质类固醇组合给药于患者。
在一个实施方案中，将本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与β2-肾上腺素能受体激动剂组合给药于患者。在一个实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与短效β2-肾上腺素能受体激动剂组合给药于患者。在一个实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与长效β2-肾上腺素能受体激动剂组合给药于患者。
实施例
提供这些实施例仅用于说明性目的，不应限制本申请提供的权利要求的范围。
实施例1：合成1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸乙酯
Figure BDA0000430463410000821
步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯：在室温向乙酰乙酸甲酯(29.4g,253mmol)在MeOH(30mL)中的溶液滴加甲胺(33wt%的EtOH溶液；48mL,385mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体。
Figure BDA0000430463410000831
步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯：向3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.0g,39.1mmol)的THF(100mL)溶液添加吡啶(3.7mL,47mmol)。将混合物冷却至0℃，并历时2分钟滴加4-溴苯甲酰氯(8.55g,39.1mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物历时1小时温热至室温并搅拌过夜。水溶液后处理(aqueous workup)提供标题化合物。
Figure BDA0000430463410000832
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯：向2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g,39mmol)在乙酸(50mL)中的混合物添加羟胺盐酸盐(2.66g,39mmol)，并将反应混合物在115℃搅拌1小时。在冷却后，水溶液后处理提供标题化合物，其在水解步骤中直接使用。
Figure BDA0000430463410000833
步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸：将在MeOH(50mL)和H2O(10mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯(39mmol)用氢氧化锂(2g,48mmol)处理，并将反应混合物在60℃搅拌1小时。将混合物酸化，并进行标准后处理，提供标题化合物。
Figure BDA0000430463410000834
步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(1.6g,6.0mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.6g,6.0mmol)，和三乙胺(1.3mL,9.3mmol)在t-BuOH中混合并回流过夜。在冷却后，浓缩混合物，并将残留物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层分离并浓缩，并通过硅胶色谱法(16-18%EtOAc/己烷)纯化残留物，得到标题化合物。
Figure BDA0000430463410000841
步骤6：1-(4-溴-苯基)-环丙烷腈：将氢氧化钾(14.3g,255mmol)溶解在H2O(5mL)和甲苯(40mL)中。添加4-溴苯基乙腈(5.0g,25.5mmol)和四丁基溴化铵(0.41g,1.3mmol)，接着历时10分钟滴加1,2-二溴乙烷(3.25mL,38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后后处理，得到标题化合物。
Figure BDA0000430463410000842
步骤7：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸：将1-(4-溴-苯基)-环丙烷腈(5g,22.5mmol)和氢氧化钾(5g,89.3mmol)在乙二醇(70mL)中混合，并将反应混合物在180℃搅拌4小时。将混合物倒入H2O中，酸化，并过滤，得到标题化合物。
Figure BDA0000430463410000843
步骤8：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸乙酯：将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸(5g,20.7mmol)的EtOH(50mL)溶液用硫酸(2mL)处理，并将反应混合物在75℃搅拌1小时。将混合物后处理，得到标题化合物。
Figure BDA0000430463410000844
步骤9：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯：在N2气氛下将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(3.6g,13.4mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(3.37g,16.1mmol)，和乙酸钾(2.8g,29.0mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中混合。将溶液用N2(气体)吹洗10分钟，然后添加(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.50g,0.65mmol)，将反应混合物加热至80℃并保持2小时。在水溶液后处理之后，将粗物质通过硅胶色谱法(0-30%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA0000430463410000851
步骤10：1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸乙酯：将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g,5.6mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯(1.78g,5.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.65g,0.56mmol)，和碳酸氢钠(1.4g,16.8mmol)在DME(30mL)和H2O(10mL)中混合，并将混合物用N2(气体)吹洗。将反应混合物在80℃搅拌过夜，在水溶液后处理之后，通过硅胶色谱法(0-40%EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
Figure BDA0000430463410000852
步骤11：1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸乙酯：将1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸乙酯(1.5g,3.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟乙酸(4mL)处理，并将反应混合物搅拌1小时。将混合物中和并后处理，得到标题化合物。
实施例2：合成N-{1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲烷磺酰胺
Figure BDA0000430463410000861
步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲烷磺酰胺：将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸(22g,91.3mmol)和SOCl2(13.6mL,183mmol)的CH2Cl2溶液一起加热1.5小时，然后蒸发，得到深色油状物。将这种油状物经注射器历时30分钟添加至MeSO2NH2(19g,200mmol)在THF(250mL)中的已经在室温用NaH(60%，在油中；8.0g,200mmol)预处理1.5小时的混合物。在另外20分钟后，将混合物倒入水中，酸化并用CH2Cl2萃取，用水(2x)洗涤并蒸发至～100mL。添加己烷(300mL)，并通过过滤收集产物，得到标题化合物(25g)。
Figure BDA0000430463410000862
步骤2：N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲烷磺酰胺：将N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲烷磺酰胺(22g,69mmol)、双(频哪醇合)二硼烷烷(21.1g,83mmol)、KOAc(21.6g,220mmol)的二噁烷(300mL)溶液用N2脱气30分钟，然后添加(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1.0g,1.4mmol)。将混合物在回流下加热2小时，然后在70℃加热16小时。然后将溶液倒入EtOAc/H2O中，酸化并浓缩有机层，得到硼酸酯，其不经进一步纯化在后续步骤中直接使用。
Figure BDA0000430463410000863
步骤3：{5-[4'-(1-甲烷磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯：使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲烷磺酰胺，根据实施例1步骤10中所述的操作制备。
Figure BDA0000430463410000871
步骤4：N-{1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲烷磺酰胺：将在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中的{5-[4'-(1-甲烷磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.49mmol))搅拌过夜，然后倒入EtOAc/NaHCO3(水溶液)中。浓缩有机层，得到标题化合物。
实施例3：使杂芳基二卤化物与取代的苯基硼酸偶联
将杂芳基二卤化物(例如2,6-二溴-吡啶)(1当量)、R6-苯基硼酸(例如3-甲基苯基硼酸)(1.2-2.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(～0.05–0.15当量)，和碳酸氢钠(～2.5当量)在～3:1DME:H2O中混合，并用氮气吹洗混合物。将反应混合物在60-80℃搅拌至少1小时至过夜，然后冷却并浓缩。纯化粗物质(例如通过硅胶色谱法)。
实施例4：合成式(I)化合物
在一些实施方案中，式(I)化合物如下制备：将1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸乙酯(1当量)、杂芳基卤化物(例如2-溴-6-(3-甲基苯基)-吡啶)(约1当量)、碳酸铯(约1-2当量)和(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(约0.05-0.1当量)溶解在甲苯中，并将溶液用鼓泡氮气脱气。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(约0.025-0.05当量)，将反应混合物加热至约110℃并保持约12-24小时。在冷却后，对反应混合物实施标准水溶液后处理和硅胶色谱法，得到式(I)化合物。
实施例5：水解烷基酯
在一些实施方案中，将烷基酯如下水解成羧酸：向在～2:1:1四氢呋喃:水:甲醇中的环丙烷甲酸乙酯化合物(1当量)添加氢氧化锂(3-10当量)，并将反应混合物在约70℃搅拌约2小时至过夜。在酸后处理之后，纯化粗物质(例如通过HPLC)。
实施例6：合成1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物1)
Figure BDA0000430463410000881
步骤1：1-(4'-{3-甲基-4-[6-溴-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸乙酯
Figure BDA0000430463410000882
将1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸乙酯(2.7g,6.7mmol)、2,6-二溴吡啶(2.3g,10.0mmol)、碳酸铯(3.04g,9.4mmol)，和BINAP(0.187g,0.3mmol)在THF(100mL)中在室温搅拌，并用氮气鼓泡1小时。添加乙酸钯(II)(0.068g,0.20mmol)，并将混合物温热至70℃，搅拌72小时，然后冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(300mL)稀释并用H2O(2x100mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，并将粗残留物在硅胶上纯化(0%-80%EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸乙酯
Figure BDA0000430463410000891
将1-(4'-{3-甲基-4-[6-溴-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸乙酯(0.050g,0.09mmol)、邻甲苯基硼酸(0.016g,0.12mmol)、碳酸氢钠(0.040g,0.48mmol)，和二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.007g,0.009mmol)在3:1DME:H2O(2mL)中混合，并在搅拌下温热至70℃。在3小时后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用H2O(2x10mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，并将粗残留物在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
Figure BDA0000430463410000892
将1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸乙酯(0.015g,0.03mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并用LiOH(0.50mL1.0N水溶液)处理并在室温搅拌72小时。将所得混合物用HCl(0.50mL1.0N水溶液)中和，并在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物。
实施例7：合成1-(4'-{3-甲基-4-[5-(2-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物4)
Figure BDA0000430463410000901
类似于实施例6，通过用3,5-二溴吡啶替代实施例6的步骤1中的2,6-二溴吡啶制备。
实施例8：合成1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物2)
Figure BDA0000430463410000902
类似于实施例6，通过用间甲苯基硼酸替代实施例6的步骤2中的邻甲苯基硼酸制备。
实施例9：合成1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物5)
类似于实施例6，通过用3,5-二溴吡啶替代实施例6的步骤1中的2,6-二溴吡啶和用间甲苯基硼酸替代实施例6的步骤2中的邻甲苯基硼酸制备。
实施例10：合成1-(4'-{3-甲基-4-[6-(4-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物3)
Figure BDA0000430463410000911
类似于实施例6，通过用对甲苯基硼酸替代实施例6的步骤2中的邻甲苯基硼酸制备。
实施例11：合成1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(化合物6)
类似于实施例6，通过用3,5-二溴吡啶替代实施例6的步骤1中的2,6-二溴吡啶和用对甲苯基硼酸替代实施例6的步骤2中的邻甲苯基硼酸制备。
实施例12：合成N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-(3-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物11)
Figure BDA0000430463410000913
在室温向1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(0.050g,0.1mmol)在DCM(1mL)中的搅拌的溶液添加DMF(1μL,0.01mmol)和草酰氯(17μL,0.15mmol)。在1小时后，将混合物浓缩至干并重新溶解在DCM(1mL)中。向此溶液添加甲烷磺酰胺(0.014g,0.15mmol)、DIEA(60μL,0.35mmol)，和DMAP(0.001g)。将所得混合物搅拌5分钟，然后用EtOAc(20mL)稀释并用H2O(2x10mL)萃取。将合并的水层用EtOAc(10mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残留物在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物。
实施例13：合成N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-(3-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物8)
Figure BDA0000430463410000921
类似于实施例12，通过使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸作为起始物质制备。
实施例14.稳定表达人类LPA1的CHO细胞系的建立
由人类肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETRO script试剂盒(Ambion公司)逆转录人类肺RNA(Clontech Laboratories公司，USA)并通过逆转录反应的PCR获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序来确定克隆人类LPA1的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA1序列相同(An等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.231:619(1997))。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆并识别为显示响应于LPA的Ca流入的细胞。
实施例15.瞬时表达人类LPA2的细胞的产生
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA2受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA2的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA2序列相同(NCBI登录号NM_004720)。将cDNA克隆至pCDNA3.1表达质粒中，并通过在涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中以30,000-35,000个细胞/孔接种细胞以及加入0.2μl lipofectamine2000及0.2μg LPA2表达载体来将该质粒转染至B103细胞(Invitrogen公司，USA)中。在测定LPA诱发的Ca-流入之前，将细胞在完全培养基中培养过夜。
实施例16.稳定表达人类LPA3的CHO细胞系的建立
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过由载体进行的PCR获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA3的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA3序列相同(NCBI登录号NM_012152)。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆并识别为显示响应于LPA的Ca流入的细胞。
实施例17.LPA1及LPA3钙流入测定
在测定前一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000-45,000个细胞/孔接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在测定之前，将细胞用PBS洗涤一次然后在无血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca2+及Mg2+的HBSS且含有20mM Hepes及0.3%无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium4，MolecularDevices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5%DMSO中的测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用
Figure BDA0000430463410000931
3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
实施例18.LPA2钙流入测定
在用lipofectamine2000和LPA2表达载体过夜培养后，将B103细胞用PBS洗涤一次，然后血清饥饿4小时。将在测定缓冲剂(HBSS，具有Ca2+和Mg2+，并含有20mM Hepes和0.3%无脂肪酸人血清白蛋白)中的钙指示染料(Calcium4，Molecular Devices)添加至每孔并在37℃继续孵育1小时。将10μl在2.5%DMSO中的试验化合物添加至细胞并在室温继续孵育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
实施例19.GTPγS结合测定
经膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mMHepes(pH值为7.4)中，裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10%甘油的10mM Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes,pH7.4,100mM NaCl,10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2%无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)与0.1nM[35S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes,7.5,100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpadprism分析确定IC50。
下表中给出代表性式(I)化合物的示例说明性体外生物数据。
表2.
化合物编号 LPA1结合IC50 LPA2结合IC50 LPA3结合IC50
1 A A A
2 A A A
3 A A A
4 A A A
5 A A A
6 A A A
8 A A A
11 A A A
A=小于0.3μM；B=大于0.3μM。
实施例20.LPA1趋化作用测定
使用Neuroprobe
Figure BDA0000430463410000941
System板(8μm孔径，5.7mm直径部位)测量A2058人黑色素瘤细胞的趋化作用。用在20mM Hepes,pH7.4中的0.001%纤连蛋白(Sigma)涂覆过滤部位并干燥。将A2058细胞血清饥饿24小时，然后用细胞剥离器收集并重新悬浮在含有0.1%无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中，达到1x106/ml的浓度。将细胞与等体积的在含有0.1%无脂肪酸BSA的DMEM中的试验化合物(2X)混合并在37℃孵育15分钟。将LPA(100nM，在含有0.1%无脂肪酸BSA的DMEM中)或媒介物添加至下部室的每个孔，并将50μl的细胞悬浮液/试验化合物混合物施用至ChemoTx板的上部。将板在37℃孵育3小时，然后通过用PBS冲洗和刮擦，从上部除去细胞。将滤器干燥，然后用HEMA3染色系统(Fisher Scientific)染色。在590nM读取滤器吸光度并使用Symyx Assay Explorer测定IC50。
在该实验中，化合物1、2、3、4、5，和6抑制人A2058黑色素瘤细胞的LPA驱动的趋化作用(IC50小于500nM)。
实施例21：在小鼠中博来霉素诱发的肺纤维化模型
在试验开始之前，将雌性CD-1小鼠(Harlan，25-30g)每个笼子圈养4只，自由进食和饮水，并适应至少7天。在适应期后，将小鼠用异氟烷(5%，在100%O2中)轻度麻醉并经由气管内滴入给药硫酸博来霉素(0.01-5U/kg，Henry Schein)(Cuzzocrea S et al.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007May;292(5):L1095-104.Epub2007Jan12)。使小鼠返回它们的笼子并在实验持续时间内每日监测。每日将试验化合物或媒介物口服，腹膜内或皮下递送。给药的途径和频率基于先前测定的药代动力学性质。在博来霉素滴入3，7，14，21或28天后，使用吸入异氟烷处死所有动物。在处死后，将小鼠用与1ml注射器连接的20量规血管导管(20gauge angiocatheter attached to a1mlsyringe)插管。将肺用盐水灌洗以得到支气管肺泡灌洗液(BALF)，然后除去并固定在10%中性缓冲福尔马林中，用于随后的组织病理学分析。将BALF以800×g离心10分钟以沉淀细胞，并将细胞上清液除去和在-80℃冷冻，用于随后的蛋白质分析(使用DC蛋白测定试剂盒(Biorad，Hercules，CA.))和可溶性胶原分析(使用Sircol(Biocolor Ltd，UK))。使用可商购ELISA分析BALF的炎性、促纤维变性和组织损伤生物标记的浓度，包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1组织抑制剂、间质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性。将细胞沉淀重新悬浮在PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific，Wayne，PA.)得到总细胞计数，并使用Shandon细胞离心涂片器(Thermo Scientific，Waltham，MA.)测定细胞分类计数。使用苏木精和伊红(hematoxylin and eosin,H&E)和三色法(trichrome)染色肺组织，并通过以下方法测定肺纤维化：使用光学显微镜(10倍放大率)的半定量组织病理学评分(Ashcroft T.et al.J.Clin.Path.1988;41;4,467-470)和使用光学显微镜的定量的计算机辅助的肺组织切片中的胶原的光密度测定法。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例22：小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
在试验开始之前，使雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)(每个笼子圈养4只)自由进食和饮水，并至少适应7天。在适应期后，经由腹膜内注射，使小鼠接受稀释在玉米油媒介物(100μL体积)中的CCl4(0.5-1.0ml/kg体重)，一周两次，持续4-6周(Higazi,A.A.et al.,Clin Exp Immunol.2008Apr;152(1):163-73.Epub2008Feb14)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒介物。将试验化合物或媒介物每日口服、腹膜内或皮下递送。在研究结束时(在首次腹膜内注射CCl4后的4-6周)，使用吸入异氟烷处死小鼠并经由心脏穿刺抽出血液，用于随后的ALT/AST水平分析。收集肝，将肝的一半在-80℃冷冻，另一半固定在10%中性缓冲福尔马林中，用于使用光学显微镜(10倍放大率)的肝纤维化的组织学评价。使用Sircol(Biocolor Ltd，UK)分析肝组织匀浆物的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)和三色法染色固定的肝组织，并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来测定肝纤维化。也使用可商购ELISA分析血浆和肝组织溶胞产物的炎性、促纤维变性和组织损伤生物标记的浓度，包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1组织抑制剂、间质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例23：小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型确定LPA受体拮抗剂的体内功效。在静脉内LPA激发(300μg/小鼠，于0.1%FAF BSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给药10ml/kg体积的化合物(经腹腔内、皮下或口服)。在LPA激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000X g离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50%抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
实施例24：小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或对左肾进行假手术(sham)。简单来说，进行纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并在动脉与输尿管之间穿过6/0丝线。使该线环绕输尿管并打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在UUO手术4天、8天或14天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在经心脏穿刺采集处死动物的血液后，收集肾并将一半肾在-80℃冷冻并将另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肾纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、间质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例25：在患有特发性肺纤维化(IPF)的人中的临床试验
目的
该项研究的目的是评价与安慰剂相比式(I)化合物或其药学上可接受的盐在特发性肺纤维化(IPF)患者中的治疗效力，和评价与安慰剂相比式(I)化合物或其药学上可接受的盐在IPF患者中的治疗安全性。
主要结果变量为由基线至第72周预计的用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；由基线至第72周预计的FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；由基线至第72周呼吸急促变化；由基线至第72周肺的预计血红蛋白(Hb)校正的一氧化碳弥散量(DLco)的变化(以百分比表示)；由基线至第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；由基线至第72周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
标准
适于该研究的患者包括那些满足下列选择标准的患者：诊断为IPF；年龄为40岁至80岁；FVC≥50%预计值；DLco≥35%预计值；FVC或DLco≤90%预计值；过去无改善；在6分钟内能步行150米且在补充供氧不大于6L/min时维持饱和度≥83%。
若患者符合下列标准中的任意一种则其被排除在该研究之外：不能接受肺功能测试；出现显著阻塞性肺病或气道高反应性的迹象；依据研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内可能需要并适于肺移植；活性感染；肝病；在2年内可能导致死亡的癌症或其它医学病症；糖尿病；妊娠或哺乳；精神活性物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的停药。
对患者经口服给予安慰剂或一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量应为由基线至第72周预计的FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将由随机化的时间接受盲法研究(blindedstudy)治疗直至随机化的最后一名患者已经治疗72周为止。数据监督委员会(Data Monitoring Committee)(DMC)将周期性查看安全性及功效数据，以确保患者安全。
在第72周后，符合疾病进展(Progression of Disease)(POD)定义的患者(该定义为预估的FVC的绝对下降百分比≥10%或预估的DLco的绝对下降百分比≥15%)除了适于接受盲法研究药物外，还适于接受认可的IPF疗法。允许的IPF疗法包括皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸疗法。
实施例26：肠胃外组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐溶于水中，然后与10mL0.9%无菌生理食盐水混合。将混合物加入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一实施方案中，混合下述成分，形成可注射制剂：1.2g式(I)化合物或其药学上可接受的盐、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量加至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量加至20mL)。合并除水以外的所有上述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
实施例27：口服组合物
为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与750mg淀粉混合。将混合物加入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
实施例28：舌下(硬锭剂)组合物
为制备口腔递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将100mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL轻型玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物。将混合物轻轻共混并倒入模具中，形成适于口腔给药的锭剂。
实施例29：快速崩解舌下片剂
通过将48.5wt%式(I)化合物或其药学上可接受的盐、44.5wt%微晶纤维素(KG-802)、5wt%低取代羟丙基纤维素(50μm)及2wt%硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片来制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006;7(2):E41)。使压制的片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(
Figure BDA0000430463410000991
,Bioengineering AG,Switzerland)将所述量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与总量的微晶纤维素(MCC)及2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
实施例30：吸入组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与50mg无水柠檬酸及100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物加入适于吸入给药的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
实施例31：直肠凝胶组合物
为制备直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物加入适于直肠给药的直肠递送单元(诸如注射器)中。
实施例32：局部凝胶组合物
为制备药物局部凝胶组合物，将100mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物加入适于局部给药的容器(诸如管)中。
实施例33：眼部溶液组合物
为制备药物眼部溶液组合物，将100mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与在100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将所得等渗溶液加入适于眼部给药的眼部递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
实施例34：鼻腔喷雾溶液剂
为制备药物鼻腔喷雾溶液，将10g式(I)化合物或其药学上可接受的盐与30mL0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH4.4)混合。将溶液放置于鼻部给药器中，其设计以递送用于每次施用的100μl喷雾剂。
本申请所述实施例及实施方案仅用于示例说明性目的且本领域技术人员所建议的各种修改或变化包括于本申请的主旨及范围内及随附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.具有式(I)的结构的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，所述式(I)为：
Figure FDA0000430463400000011
其中，
R1为且R3为H或者C1-C4烷基；
或者R1为H或者C1-C4烷基，且R3为
R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；
R7为C1-C4烷基或者取代或者未取代的苯基；
R4不存在或者为-OH；
R5不存在或者为-OH；
每个R6独立地为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4单氟烷基、C1-C4二氟烷基，或者C3-C6环烷基；
环A为取代或者未取代的单环的6元的C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有1个或者2个RA，每个RA独立地为卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基，或者C1-C4烷氧基；
m为1或者2；
n为1、2、3，或者4。
2.权利要求1的化合物，其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(II)的结构：
3.权利要求2的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中：
R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3；
R3为–CH3或者–CH2CH3；
R4不存在；
R5不存在；
n为1。
4.权利要求1的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(III)的结构：
Figure FDA0000430463400000022
5.权利要求4的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中：
R1为–CH3或者–CH2CH3；
R2为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或者-NHSO2CH2CH3；
R4不存在；
R5不存在；
n为1。
6.权利要求1-5中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中：
环A为
Figure FDA0000430463400000031
Figure FDA0000430463400000032
或者
7.权利要求1-5中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中：
R2为-OH；
R4不存在；
R5不存在；
环A为取代或者未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有RA；
m为1；
n为1。
8.权利要求1的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(IV)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(IV)为：
Figure FDA0000430463400000035
其中，
X1为CH、CRA或者N；
X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N；
R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；
R6为C1-C4烷基；
R7为C1-C4烷基。
9.权利要求1的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(V)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(V)为：
Figure FDA0000430463400000041
其中，
X1为CH、CRA或者N；
X2为CH、CRA或者N；条件是X1和X2中的至少一个为N；
R2为-OH、-OC1-C4烷基，或者-NHSO2R7；
R6为C1-C4烷基；
R7为C1-C4烷基。
10.权利要求9或者权利要求10的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中：
X1为N，和X2为CH；或者
X1为CH，和X2为N。
11.权利要求10的化合物，其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中：
R2为–OH；
R6为–CH3；
X1为N，和X2为CH；或者
X1为CH，和X2为N。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐。
13.权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾疾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、癌疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象或神经性疼痛。
14.权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的纤维化。
15.权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的癌症。
CN201280027584.0A 2011-04-05 2012-04-04 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物 Pending CN103596947A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161472100P 2011-04-05 2011-04-05
US61/472,100 2011-04-05
PCT/US2012/032222 WO2012138797A1 (en) 2011-04-05 2012-04-04 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103596947A true CN103596947A (zh) 2014-02-19

Family

ID=46026909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280027584.0A Pending CN103596947A (zh) 2011-04-05 2012-04-04 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8541587B2 (zh)
EP (1) EP2694496A1 (zh)
JP (1) JP2014513077A (zh)
CN (1) CN103596947A (zh)
WO (1) WO2012138797A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110204550A (zh) * 2014-03-26 2019-09-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
US11352330B2 (en) 2015-09-04 2022-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US11673888B2 (en) 2017-03-16 2023-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
WO2023192602A3 (en) * 2022-04-01 2024-01-18 Enalare Therapeutics Inc. Respiratory stimulant nasal formulations

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2744807A4 (en) 2011-08-15 2015-03-04 Intermune Inc COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2013070879A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
AU2013366898B2 (en) * 2012-12-28 2017-06-29 Ube Corporation Halogen-substituted heterocyclic compound
WO2015066456A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the lpa-1 receptor
GB201410741D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Babraham Inst And University Of Birmingham The Novel diagnostic and therapeutic method
CA2953472C (en) 2014-06-27 2022-08-02 Ube Industries, Ltd. Halogen-substituted heterocyclic compound salt
WO2019041340A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 Eli Lilly And Company LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
CA3158743A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202344504A (zh) 2020-06-03 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
AU2021282986B2 (en) 2020-06-03 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
CN116236486B (zh) * 2023-03-30 2024-03-22 复旦大学附属中山医院 髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1258484A1 (en) * 2000-02-18 2002-11-20 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
WO2010077882A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CN101979090A (zh) * 2010-09-25 2011-02-23 北京师范大学 一种治疗肿瘤的药物

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4415679A (en) 1981-10-26 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Process for esterifying fluorinated carboxylic acid polymer
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU6645998A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
JP3237608B2 (ja) 1997-04-21 2001-12-10 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体
WO2000059902A2 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
US6762200B2 (en) 2000-03-28 2004-07-13 Nippon Soda Co. Ltd. Oxa(thia)zolidine derivative and anti-inflammatory drug
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002040458A1 (fr) 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'isoxazole
JP4396808B2 (ja) 2001-02-08 2010-01-13 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体調節剤からなる泌尿器疾患治療剤
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
ES2312588T3 (es) 2001-07-17 2009-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulacion de la secrecion del jugo pancreatico que comprende un agente de regulacion del receptor del lpa.
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
EP1466602A4 (en) 2001-12-25 2006-03-01 Ajinomoto Kk ORGAN FIBROSIS INHIBITORS
JP2003261545A (ja) 2001-12-28 2003-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 神経栄養因子産生・分泌促進剤
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US20050101518A1 (en) 2002-01-18 2005-05-12 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-2 receptor
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050261298A1 (en) 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US7402605B2 (en) 2002-03-05 2008-07-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
WO2003094965A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Neuronova Ab Modulation of neural stem cells with s1p or lpa receptor agonists
CA2484233A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
AU2003241833A1 (en) 2002-05-28 2003-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
US7300917B2 (en) 2002-06-26 2007-11-27 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Remedy for chronic disease
EP1553075B1 (en) 2002-10-03 2013-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
EP1570081A4 (en) 2002-11-19 2006-05-31 Amgen Inc AMPLIFIED GENES INVOLVED IN CANCER
US20040167132A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
US20050065194A1 (en) 2003-01-16 2005-03-24 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20040192739A1 (en) 2003-01-16 2004-09-30 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
CA2521189A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7115642B2 (en) 2003-05-02 2006-10-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection
ES2379169T3 (es) 2003-05-19 2012-04-23 Irm Llc Composiciones y compuestos inmunosupresores
JP4692281B2 (ja) 2003-08-05 2011-06-01 味の素株式会社 新規アゾール化合物
CA2540809C (en) 2003-10-09 2013-09-24 University Of Tennessee Research Foundation Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use
EP1695955B1 (en) 2003-12-19 2011-10-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
DE10360369A1 (de) 2003-12-22 2005-07-14 Bayer Cropscience Ag Amide
WO2005123671A1 (ja) 2004-06-22 2005-12-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピロール誘導体
JP2006096712A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Senju Pharmaceut Co Ltd Ｌｐａ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤
AR055041A1 (es) 2005-03-23 2007-08-01 Merck Frosst Canada Ltd Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas.
WO2006131336A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
CA2618586A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 Merck Frosst Canada Ltd. Novel substituted 1,2,3-triazolylmethyl-benzothiophene or -indole and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
WO2007024922A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070219206A1 (en) 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
WO2007087250A2 (en) 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
EP2013176A2 (en) 2006-02-27 2009-01-14 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
WO2007139946A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 University Of Tennessee Research Foundation Gpcr ligands identified by computational modeling
EP2054424A1 (en) 2006-07-24 2009-05-06 University Of Virginia Patent Foundation Vinyl phosphonate lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2008024979A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
US20080051372A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
WO2008112201A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 The General Hospital Corporation Lysophosphatidic acid receptor targeting for lung disease
US9163091B2 (en) 2007-05-30 2015-10-20 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
RU2529484C2 (ru) 2008-05-05 2014-09-27 Санофи-Авентис Ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
IN2012DN00754A (zh) 2009-08-04 2015-06-19 Amira Pharmaceuticals Inc
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011041551A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1258484A1 (en) * 2000-02-18 2002-11-20 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
WO2010077882A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CN101979090A (zh) * 2010-09-25 2011-02-23 北京师范大学 一种治疗肿瘤的药物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JS SWANEY，等: "A novel, orally active LPA1 receptor antagonist", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, vol. 160, no. 7, 1 August 2010 (2010-08-01), pages 1699 - 1713 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110204550A (zh) * 2014-03-26 2019-09-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
US11098048B2 (en) 2014-03-26 2021-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
CN110204550B (zh) * 2014-03-26 2022-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
US11352330B2 (en) 2015-09-04 2022-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US11673888B2 (en) 2017-03-16 2023-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
WO2023192602A3 (en) * 2022-04-01 2024-01-18 Enalare Therapeutics Inc. Respiratory stimulant nasal formulations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012138797A1 (en) 2012-10-11
US20120258987A1 (en) 2012-10-11
US8541587B2 (en) 2013-09-24
EP2694496A1 (en) 2014-02-12
JP2014513077A (ja) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102770415B (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
CN103596947A (zh) 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
CN103347510B (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其在治疗纤维化中的用途
AU2016238848B2 (en) Polycyclic LPA1 antagonist and uses thereof
EP2714680B1 (en) Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
CN103201262B (zh) 自分泌运动因子抑制剂及其用途
CN102639515A (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
US8455499B2 (en) Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CN102574822A (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
WO2010141768A2 (en) Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140219