CN111065416A - 亲水性接头及其共轭物 - Google Patents

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Abstract

公开亲水性接头和它们的共轭物。式(I)(II)
Figure DDA0002287881080000011

Description

亲水性接头及其共轭物
技术领域
本发明涉及接头、接头-有效载荷共轭物、靶向单元-接头-有效载荷共轭物、其制备方法、药物组合物以及治疗和/或调节肿瘤细胞的生长和/或预防的方法。
发明概述
接头-有效载荷共轭物的特征在于权利要求1中所呈现的内容。
靶向单元-接头-有效载荷共轭物的特征在于权利要求3中所呈现的内容。
制备靶向单元-接头-有效载荷共轭物的方法的特征在于权利要求21中所呈现的内容。
药物组合物的特征在于权利要求22中所呈现的内容。
用作药物或用于治疗癌症的药物组合物的特征在于权利要求23中所呈现的内容。
在人或动物中治疗和/或调节肿瘤细胞的生长和/或预防的方法的特征在于权利要求24中所呈现的内容。
附图简述
图1显示马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PAB-MMAU的基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱分析。对于[M+Na]+离子在m/z 1606.955和[M-H+2Na]+离子在m/z1628.979观察到的信号表明，成功制备接头-药物共轭物。
图2显示药物-到-抗体Y(DAR)比率为约8(DAR＝8)的成功制备的曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PAB-MMAU共轭物的MALDI-TOF质谱分析。观察到的信号：轻链，m/z 23451.312；轻链+1接头-药物共轭物，m/z 25028.570；Fabricator酶裂解的重链Fc片段，m/z 25242.025，对应于在具有FG0聚糖且不具有C端赖氨酸的PAPELLG序列后裂解的片段，而m/z 25401.801对应于具有FG1聚糖且不具有C-的片段；Faberator酶裂解的重链Fc片段，m/z 30143.548，对应于具有三个接头-MMAU共轭物的片段。
图3显示裸抗体Y曲妥珠单抗、DAR＝7.8曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物和使用标准Val-Cit接头制备的DAR＝8马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PAB-MMAU共轭物的重叠的HIC HPLC色谱图。曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU(DAR＝7.8)的洗脱位置为6.2ml处(对应于5.3ml的曲妥珠单抗)，显示比在8.8ml洗脱的马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAU(DAR＝8)显著更高的亲水性。
图4显示系列洗脱的曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物(DAR＝7.8；实线和实心圆)和曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAU共轭物(DAR＝8；虚线和空心圆)对HER2+SKOV-3卵巢癌细胞的细胞毒性。两种ADC都具有IC50低于100pM的细胞毒性，显示曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物作为ADC非常活跃，并且接头在癌细胞内部被有效裂解。
图5显示共轭物在小鼠中的药代动力学。每组四只小鼠静脉内单次给予10mg/kg剂量的曲妥珠单抗(Roche；空心正方形)、曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAE共轭物(DAR＝8；实心圆)或曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物(DAR＝8；实心三角形)。在指定的时间点通过ELISA测定来测量物质的量。y轴显示每种测试物质在注射后5分钟时相对于其初始值的相对量(原始百分比)。
图6显示在SKOV-3卵巢癌细胞中通过细胞毒性试验证明，将ADC内化到靶细胞后，Val-Ser(Glc)接头裂解的功效与Val-Cit接头裂解相当。
发明详述
本发明提供共轭有效载荷分子的接头。在实施方案中，本发明提供包含可裂解的亲水性基团的可裂解的亲水性接头。
接头中可裂解的亲水性基团的存在可以提供一些好处，例如：i)最终产品的水溶性更高；ii)对水溶液中聚集的抵抗力更高；iii)每个细胞结合剂分子连接更多数量的有效载荷分子的能力；iv)更高的体内稳定性，并且因此v)增强对靶标的功效和vi)增强对非靶标细胞和组织的安全性。
在本发明的实施方案中，接头中可裂解的亲水性基团的存在可防止接头在共轭物达到其靶标之前的过早裂解，这进一步有助于上述益处。
在实施方案中，接头中亲水性基团的存在改善共轭物的药代动力学，从而改善其体内暴露，这可以进一步有助于上述收益。
在这种情况下，术语“接头”应理解为是指由式I和II表示的分子的不包含D和T且m为0的一部分或部分，或是指由式I和II表示的分子的不包含D和T且m为1的一部分或部分。
本发明提供式I的接头-有效载荷共轭物
Figure GDA0002405052770000031
其中X不存在或不存在间隔基团；R1是氨基酸侧链；R2是H、烷基、芳基或卤化物；Y是亲水性基团；R3是氨基酸侧链；Z不存在或或是自脱落基团；D是有效载荷分子；并且m为0或1。
本发明还提供式II的靶向单元-接头-有效载荷共轭物
Figure GDA0002405052770000032
其中T是靶向单元；X不存在或不存在间隔基团；R1是氨基酸侧链；R2是H、烷基、芳基或卤化物；Y是亲水性基团；R3是氨基酸侧链；Z不存在或或是自脱落基团；D是有效载荷分子；m为0或1；并且n是≥1的整数。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9、或3至约8、或3至约7、或3至约6、或3至5、或3至4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9、或4至约8、或4至约7、或4至约6、或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
本发明还提供式III的靶向单元-接头-有效载荷共轭物
Figure GDA0002405052770000041
其中X是包括马来酰亚胺的间隔基团并且D是有效载荷分子。
本发明还提供式IIIb、式IIIc和式IIId的接头-有效载荷共轭物：
Figure GDA0002405052770000051
其中X是包括马来酰亚胺或叠氮化物反应性基团的间隔基团并且D是有效载荷分子。
本发明还提供式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物
Figure GDA0002405052770000052
其中T是抗体；n在1至约20之间，或n是6、7或8；X是包括通过硫醚键连接至抗体的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的间隔基团；并且D是有效载荷分子。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
本发明还提供式IVb、式IVc和式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物：
Figure GDA0002405052770000061
Figure GDA0002405052770000071
其中T是抗体；n为1至约20，或n为6、7或8，或n为2或4；X是包括通过硫醚键连接至抗体的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的间隔基团，或X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的间隔基团；并且D是有效载荷分子。
本发明还提供式V的接头-有效载荷共轭物。
技术人员将认识到，与式II所示的靶向单元或间隔基连接的接头-有效载荷共轭物部分基本上与式I所示的相同。在靶向单元-接头-有效载荷共轭物中，因此靶向单元T和有效载荷D在接头的两端发生反应(无X和/或Y)，或与接头的X和/或Y反应。使用根据本发明的接头，可以将一种或多种有效载荷分子引入到靶向单元中。使用根据本发明的亲水性接头包含亲水性基团Y，可以引入更多数量的有效载荷分子。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物可以由式T-X-L-Z-D表示，其中T、X、Z和D如式I和II所示，并且L是本发明的接头。
在实施方案中，Y选自糖、磷酸酯、硫酸酯、磷酸二酯和膦酸酯。
在实施方案中，Y是糖。
术语“糖”应理解为是指单一的单糖部分或单糖或其衍生物、以及共价连接形成二糖、寡糖和多糖的两个或多个单糖部分或单糖的组合。
术语“单糖”应理解为包括三糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、八糖或壬糖。化学结构中的一个或几个羟基可以被其他基团取代，例如氢、氨基、胺、酰基酰胺基、乙酰氨基、卤素、巯基、酰基、乙酰基、磷酸酯或硫酸酯等；并且糖还可以包含其他官能团，例如羧基、羰基、半缩醛、乙缩醛和硫基。单糖可以选自但不限于简单的醛糖，例如甘油醛、赤藓糖、苏阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、太洛糖和甘露庚酮糖；简单的酮糖，例如二羟基丙酮、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖和景天庚酮糖；脱氧糖，例如岩藻糖、2-脱氧葡萄糖、2-脱氧核糖和鼠李糖；唾液酸，例如酮脱氧壬酸、N-乙酰神经氨酸和9-O-乙酰基-N-乙酰神经氨酸；糖醛酸，例如葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸和艾杜糖醛酸；氨基糖，例如2-氨基-2-脱氧半乳糖和2-氨基-2-脱氧葡萄糖；酰基氨基糖，例如2-乙酰氨基-2-脱氧半乳糖、2-乙酰氨基-2-脱氧葡萄糖和N-糖基神经氨酸；磷酸化和硫酸化糖，例如6-磷酸化甘露糖、6-硫酸化-N-乙酰基葡萄糖胺和3-硫酸化半乳糖；及其衍生物和修饰物。单糖也可以是非还原性碳水化合物，例如肌醇或糖醇或其衍生物。
根据本发明的糖和单糖可以呈D-或L-构型；开链、吡喃糖或呋喃糖形式；α或β异头物；及其任何组合。
术语“寡糖”应理解为是指由两个或多个通过糖苷键连接在一起的单糖组成的糖，其聚合度为2至约20。术语“寡糖”应理解为是指可以是支链、直链或环状的杂聚物和均聚物。在实施方案中，寡糖具有还原端和非还原端，无论还原端的糖是否实际上是还原糖。
术语“二糖”应理解为是指由两个通过糖苷键连接在一起的单糖组成的寡糖。二糖的实例包括但不限于乳糖、N-乙酰基乳糖胺、半乳二糖、麦芽糖、异麦芽糖和纤维二糖。
术语“三糖”应理解为是指由通过糖苷键连接在一起的三个单糖组成的糖。三糖的实例包括但不限于麦芽三糖、唾液乳糖、globotriose、乳酸-N-三糖和gangliotriose。
在实施方案中，糖是单糖、二糖、三糖或寡糖。
在实施方案中，糖包括β-D-半乳糖、N-乙酰基-β-D-半乳糖胺、N-乙酰基-α-D-半乳糖胺、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸、α-L-艾杜糖醛酸、α-D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、α-D-甘露糖、β-D-甘露糖、α-L-岩藻糖、β-D-木糖、神经氨酸或其任何类似物或修饰。
在实施方案中，糖由β-D-半乳糖、N-乙酰基-β-D-半乳糖胺、N-乙酰基-α-D-半乳糖胺、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸、α-L-艾杜糖醛酸、α-D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、α-D-甘露糖、β-D-甘露糖、α-L-岩藻糖、β-D-木糖、神经氨酸或其任何类似物或修饰组成。
在实施方案中，糖由β-D-葡萄糖、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸或α-L-岩藻糖组成。
在实施方案中，糖包括β-D-葡萄糖。
在实施方案中，糖由β-D-葡萄糖组成。
在实施方案中，修饰是单糖的硫酸酯、磷酸酯、羧基、氨基或O-乙酰基修饰。
术语“类似物”或“与其类似”应被理解为使得该类似物或类似单糖和与其类似的单糖相比可被相同的酶分解。
术语“修饰”或“单糖的修饰”应被理解为使得修饰是由单糖的官能团或原子的取代产生的单糖的共价修饰。
在实施方案中，所述修饰选自硫酸酯、磷酸酯、羧基、氨基和O-乙酰基修饰。
在实施方案中，Y可由酶裂解。
在实施方案中，Y是可通过酶裂解的，例如细胞内酶、溶酶体酶或细胞质酶。
在实施方案中，可裂解的亲水性基团Y是糖并且可由酶裂解。
在实施方案中，糖是β-D-葡萄糖、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸或α-L-岩藻糖。
在实施方案中，糖是β-D-葡萄糖。
在实施方案中，酶是细胞内酶，溶酶体酶或细胞质酶。
在实施方案中，细胞内酶是葡糖苷酶、己糖胺酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶、葡糖醛酸苷酶或岩藻糖苷酶。
在实施方案中，溶酶体酶是葡糖苷酶、己糖胺酶、N-乙酰葡糖胺酶、葡糖醛酸苷酶或岩藻糖苷酶。
在实施方案中，溶酶体酶是β-葡萄糖苷酶。
在实施方案中，细胞质酶是葡糖苷酶、己糖胺酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶、葡糖醛酸苷酶或岩藻糖苷酶。
在实施方案中，糖(例如β-D-葡萄糖)是通过溶酶体或细胞内酶可裂解的。该实施方案具有这样的效用：溶酶体或细胞内酶可以去除细胞内的糖。技术人员能够基于生化文献选择通过溶酶体或细胞内酶可裂解的糖；已知各种具有不同特异性的此类酶。
在实施方案中，溶酶体或细胞内酶能够去除细胞内的全部糖。
在实施方案中，糖的一个或多个糖苷键在中性pH和/或血清中基本稳定。
在实施方案中，糖的所有糖苷键在中性pH和/或血清中基本稳定。
在实施方案中，糖的一个或多个糖苷键在细胞外部的肿瘤微环境中可裂解。该实施方案具有增加的效用，即与正常组织相比，可以在肿瘤内更有效地除去糖，并且与正常细胞相比，癌细胞可以更有效地吸收该分子。
在实施方案中，在糖被糖苷酶裂解之前，糖可以保护接头免受肽酶的裂解。
在实施方案中，糖是β-D-葡萄糖，在糖被β-葡萄糖苷酶裂解之前，可以保护接头免受肽酶的裂解。
在实施方案中，在糖被糖苷酶裂解之前，糖可以保护接头免受组织蛋白酶的裂解。
在实施方案中，糖是β-D-葡萄糖，可在糖被β-葡萄糖苷酶裂解之前保护接头免受组织蛋白酶的裂解。
在实施方案中，溶酶体或细胞内酶选自：β-半乳糖苷酶、β-己糖胺酶、α-N-乙酰半乳糖苷酶、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、β-葡糖醛酸苷酶、α-L-异丁烯酸酶、α-半乳糖苷酶、α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-岩藻糖苷酶、β-木糖苷酶和神经氨酸酶。
在实施方案中，人糖水解酶选自β-半乳糖苷酶、β-己糖胺酶、α-N-乙酰半乳糖苷酶、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、β-葡糖醛酸苷酶、α-L-异丁烯酸酶、α-半乳糖苷酶、α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-岩藻糖苷酶、β-木糖苷酶和神经氨酸酶。
在实施方案中，Y是磷酸酯。
在实施方案中，Y是硫酸酯。
在实施方案中，Y是磷酸二酯。
在实施方案中，磷酸二酯是焦磷酸酯O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)2。
在实施方案中，磷酸二酯是选自以下的取代的焦磷酸酯：O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)OR和O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)R，其中R选自P(＝O)(OH)R、CH3、烷基和芳基。在实施方案中，烷基是CH2CH2NH2。在实施方案中，芳基是苄基。
在实施方案中，Y是膦酸酯。
在实施方案中，膦酸酯是膦酸二酯O-P(＝O)(OH)-CH2-P(＝O)(OH)2。
在实施方案中，膦酸酯是选自下列的取代的膦酸二酯：O-P(＝O)(OH)-CH2-P(＝O)(OH)OR和O-P(＝O)(OH)-CH2-P(＝O)(OH)R，其中R选自P(＝O)(OH)R、CH3、烷基和芳基。在实施方案中，烷基是CH2CH2NH2。在实施方案中，芳基是苄基。
根据本发明的磷酸二酯和膦酸二酯基团可以如Yates and Fiedler,ACSChem.Biol.2016,11,1066-1073中所述来制备，并且作为保护的修饰氨基酸引入，例如在标准肽合成化学中保护的磷酸二酯修饰的或保护的膦酸二酯修饰的丝氨酸结构单元，以产生根据本发明的接头部分。
在实施方案中，可裂解的亲水性基团Y抑制内肽酶从共轭物中释放出有效载荷D，直到Y是首先从共轭物上裂解下来。
在实施方案中，R3是氨基酸的侧链。
在实施方案中，R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链。
在实施方案中，R3是丝氨酸的侧链。
如本文所用，―氨基酸侧链”是指与α-氨基酸的α-碳键合的单价氢或非氢取代基，包括α-氨基酸和非α-氨基酸。示例性氨基酸侧链包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和瓜氨酸的α-碳取代基。
根据本发明的氨基酸可以是L-构型或D-构型；游离氨基酸或氨基酸残基形式；及其任何组合。
在实施方案中，R2是H、CH3、烷基、芳基或卤化物。
在实施方案中，R2是H。
在实施方案中，R2是CH3。
在实施方案中，R2是卤化物。
在实施方案中，卤化物是F、Cl或I。
在实施方案中，R2是烷基。
术语“烷基”应理解为是指具有指定碳原子数的直链或支链饱和或不饱和烃(例如，“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基)。当未指定碳原子数时，烷基具有1至8个碳原子。代表性―C1-C8烷基”包括(但不限于)甲基(Me,CH3),乙基(Et,CH2CH3),1-丙基(n-Pr,n-丙基,CH2CH2CH3),2-丙基(i-Pr,异丙基,CH(CH3)2),1-丁基(n-Bu,n-丁基,CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu,异丁基,CH2CH(CH3)2),2-丁基(s-Bu,s-丁基,CH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙基(t-Bu,叔丁基,C(CH3)3),1-戊基(n-戊基,CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(CH(CH2CH3)2),2-甲基-2-丁基(C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(CH(CH3)C(CH3)3)。烷基可以未被取代或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于：OH,O(C1-C8烷基),芳基,COR′,OCOR′,CONH2,CONHR′,CONR′2,NHCOR′,SH,SO2R′,SOR′,OSO2OH,OPO(OH)2,卤素,N3,NH2,NHR′,NR′2,NHCO(C1-C8烷基)或CN,其中每个R′独立地是H,C1-C8烷基或芳基。术语“烷基”也应理解为是指具有1-18个碳原子的亚烷基、饱和、支链或直链或环状烃基，具有通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子而衍生的两个单价自由基中心。典型的此类亚烷基包括(但不限于)亚甲基(CH2)1,2-乙基(CH2CH2),1,3-丙基(CH2CH2CH2),1,4-丁基(CH2CH2CH2CH2)等。术语“烷基”也应理解为是指如下所述的芳基烷基和杂芳基烷基。
术语“芳基烷基”应被理解为是指其中与碳原子键合的氢原子之一(通常为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被芳基自由基取代的无环烷基。典型的芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基亚乙基-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基亚乙基-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙-1-基等。芳基烷基包含6至20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分(包括链烷基、烯基或炔基)为1至6个碳原子，并且芳基部分为5至14个碳原子。
术语“杂芳基烷基”应被理解为是指其中与碳原子键合的氢原子之一(通常为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被杂芳基取代的无环烷基。典型的杂芳基烷基包括(但不限于)2-苯并咪唑基甲基、2-呋喃基乙基等。杂芳基烷基包含6至20个碳原子，例如杂芳基烷基的烷基部分(包括链烷基、烯基或炔基)为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个环原子，通常为1至3个杂原子(选自N、O、P和S)，其余为碳原子。杂芳基烷基的杂芳基部分可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子)和1至3个选自N、O、P和S的杂原子的杂原子，例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。
术语“炔基”应被理解为是指包含具有至少一个不饱和位点的正，仲，叔或环状碳原子的C2-C18烃，即碳-碳sp三键。实例包括但不限于炔基(C≡CH)和炔丙基(CH2C≡CH)。术语“炔基”也应理解为是指炔基，具有2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环状烃基，并且具有通过从碳原子上除去两个氢原子而衍生的两个一价基团中心母体炔。典型的亚炔基包括(但不限于)乙炔(C≡C)、炔丙基(CH2C≡C)和4-戊炔基(CH2CH2CH2C≡C)。
术语“烯基”应被理解为是指包含具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的正、仲、叔或环状碳原子的C2-C18烃。实例包括但不限于乙烯或乙烯基(CH═CH2)、烯丙基(CH2CH═CH2)、环戊烯基(C5H7)和5-己烯基(CH2CH2CH2CH2CH═CH2)。术语“烯基”也应理解为是指具有2-18个碳原子的亚烯基、不饱和、支链或直链或环状烃基，并且具有通过从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子上去除两个氢原子而衍生的两个一价自由基中心。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚乙基(CH═CH)。
在本说明书的上下文中，当用于形容为“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“烷基芳基”等时，术语“取代的”表示所述“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“烷基芳基”或“杂芳基”基团包含一个或多个取代基，其可包括但不限于OH,═O,═S,═NRh,═N—ORh,SH,NH2,NO2,NO,N3,CF3,CN,OCN,SCN,NCO,NCS,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,卤素,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)ORh,S(O)2Rh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)ORh,OS(O)2Rh,OS(O)2ORh,OP(O)(ORh)(ORi),P(O)(ORh)(ORi),ORh,NHRi,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,Si(Rh)(Ri)(Rj),C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Ri)Rh,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Ri)C(O)Rh,N(Ri)C(O)ORh,N(Ri)C(O)N(Rj)Rh以及这些取代基的硫代衍生物，或这些取代基的质子化或去质子化形式，其中Rh,Ri和Rj各自独立地选自H和任选取代的C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C3-15杂环烷基、C4-15芳基或C4-15杂芳基或它们的组合，Rh、Ri和Rj中的两个或多个任选地连接形成一个或多个碳环和杂环。
如本文所用，术语“烷基”可以指直链或支链的饱和或不饱和烃取代基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、异丙基、仲-丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯基。
如本文所用的术语“杂烷基”可以指其中至少一个碳被杂原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的烃取代基。实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基和甲硫基乙基。
如本文所用，术语“环烷基”可以指饱和或不饱和的非芳族碳环取代基，其可以由一个环或稠合在一起的两个或更多个环组成。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、十氢化萘基和1,4-环己二烯基。
本文所用的术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族环状烃取代基，其可以由一个环或两个或多个稠合在一起的环组成，其中一个环中的至少一个碳被杂原子取代。实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、1,4-二恶烷基、十氢喹啉基、哌嗪基、恶唑烷二基和吗啉基。
本文所用的术语“烷基芳基”可以指连接至烷基的芳基，其中术语烷基和芳基如上所定义。实例包括但不限于苄基和乙苯基。
与例如在“亚烷基”中与“烷基”相对的“-基”相对应的延伸“-亚乙基”表示所述例如“亚烷基”是通过两个共价单键与一个或两个其他部分连接的二价部分或一个双键与通过所述例如“烷基”中的一个共价单键连接至一个部分的单价基团相反。因此，术语“亚烷基”可以指直链或支链的饱和或不饱和烃部分；如本文所用，术语“杂亚烷基”可指其中至少一个碳被杂原子取代的直链或支链的饱和或不饱和烃部分；如本文所用，术语“亚芳基”可以指碳环芳族部分，其可以由稠合在一起的一个环或两个或更多个环组成；如本文所用，术语“杂亚芳基”可以指碳环芳族部分，其可以由一个环或两个或多个稠合在一起的环组成，其中一个环中的至少一个碳被杂原子取代；如本文所用，术语“亚环烷基”可以指饱和或不饱和的非芳族碳环部分，其可以由稠合在一起的一个环或两个或更多个环组成；如本文所用的术语“杂环亚烷基”可以指饱和或不饱和的非芳族环状烃部分，其可以由一个环或两个或多个稠合在一起的环组成，其中一个环中的至少一个碳被杂原子取代。示例性的二价基团包括上面给出的其中一个氢原子被除去的一价基团给出的那些实例。
在“聚亚烷基”、“聚杂亚烷基”、“聚亚芳基”、“聚杂亚芳基”、聚亚环烷基”、“聚亚杂环基亚烷基”等中的前缀“聚”表示两个或多个这样的“-亚烷基”部分，例如亚烷基部分。结合在一起形成支链或直链的多价部分，其含有一个或多个相邻部分的连接位点。
在实施方案中，烷基是未取代或取代的C1-C8烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、炔基或烯基。
在实施方案中，R2是芳基。
如本文所用的术语“芳基”可以指碳环芳族取代基，其可以由稠合在一起的一个环或两个或更多个环组成。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文所用的术语“杂芳基”可以指碳环芳族取代基，其可以由一个环或两个或多个稠合在一起的环组成，其中环之一中的至少一个碳被杂原子取代。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、吡咯基、三唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并异唑基和喹啉基。
本公开的某些接头具有手性中心或双键；任何组合物中的两种或更多种异构体的对映异构体、非对映异构体和几何混合物、以及各个异构体均涵盖在本公开的范围内。
在实施方案中，芳基是芳基或杂芳基。
在实施方案中，m是0。
在实施方案中，Y是糖并且R3是氨基酸的侧链。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖并且R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖并且R3是丝氨酸的侧链。
在实施方案中，Y是糖；R3是氨基酸的侧链；并且R2是H。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；并且R2是H。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；并且R2是H。
在实施方案中，m是1。
在实施方案中，R1是氨基酸侧链。
在实施方案中，R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链。
在实施方案中，R1选自缬氨酸、苯丙氨酸和丙氨酸的侧链。
在实施方案中，R1是缬氨酸的侧链。
在实施方案中，Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1是缬氨酸的侧链。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1是缬氨酸的侧链。
在实施方案中，Z不存在。
在实施方案中，Z包括自脱落基团。
在实施方案中，Z包括连接本发明接头和有效载荷分子的自取代基团。术语“自脱落”是指能这样的功能性化学部分，其能够将化学部分(例如，MMAU连接到本发明的接头)共价连接在一起，并且将自发地与例如MMAU或细胞毒性药物分离(如果其与接头其余部分的键断裂)。
在实施方案中，自脱落基团是对氨基苄氧羰基(PABC)、邻氨基苄氧羰基、α-氨基酸和寡肽。在实施方案中，寡肽是α-氨基酸的二、三或四肽。在接头被酶裂解后，所述基团能够自发地从共轭物上裂解。
在实施方案中，自脱落基团是对氨基苄氧羰基(PABC)基团。
在实施方案中，Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；并且Z是PABC。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；并且Z是PABC。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；并且Z是PABC。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；并且Z是PABC。
在实施方案中，D选自细胞毒性药物、免疫调节剂、标记剂、螯合剂和放射性剂。
在实施方案中，免疫调节剂选自皮质类固醇、例如皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、氟可的松和脱氧皮质酮、或其类似物；沙利度胺、来那度胺(CC-5013)、CC-4047或其类似物。
在实施方案中，标记剂选自荧光标记、磁性标记和同位素标记。
在实施方案中，螯合剂选自NOTA、DOTA、TRAP和类似的螯合剂。
在实施方案中，放射性剂选自氧、氮、铁、碳或镓、43K、52Fe、57Co、67Cu、67Ga、68Ga、123I、125I、131I、132I或99Tc的正电子发射体。
在实施方案中，D是选自微管蛋白结合剂、微管蛋白破坏剂、auristatin、DNA结合剂和DNA烷基化和/或交联剂的细胞毒性药物。
在实施方案中，D是auristatin。
在实施方案中，auristatin是式AS的monomethylauristatin E(MMAE)糖共轭物。
Figure GDA0002405052770000181
其中S是糖。
在实施方案中，糖包括或者是选自或由下列组成的单糖：β-D-半乳糖、N-乙酰基-β-D-半乳糖胺、N-乙酰基-α-D-半乳糖胺、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸、α-L-艾杜糖醛酸、α-D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、α-D-甘露糖、β-D-甘露糖、α-L-岩藻糖、β-D-木糖、神经氨酸及其任何类似物或修饰物。
在实施方案中，D是一甲基auristatin Eβ-D-葡萄糖醛酸苷(MMAU)。
Figure GDA0002405052770000182
在实施方案中，有效载荷分子D包含胺部分，通过该部分结合有效分子量分子以形成仲胺或叔胺。
在本说明书的上下文中，术语“细胞毒性药物”可以指任何细胞毒性药物或细胞毒性药物衍生物。它也可以指根据一个或多个实施方案的共轭物的细胞毒性药物部分。所述细胞毒性药物部分可以如本说明书中所述进行修饰，例如通过添加本发明的接头。术语“细胞毒性药物”也可以指细胞毒性剂。
细胞毒性药物可以是导致细胞死亡或诱导细胞死亡或以某种方式降低细胞活力的任何化合物。细胞毒性药物可以是许多小分子药物中的任何一种，包括但不限于：海兔毒素；auristatins；埃博霉素；柔红霉素和阿霉素；烷基化剂,例如塞替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，例如白消安,英丙舒凡和哌泊舒凡；乙撑亚胺类,例如苯并多巴,卡波醌,美妥替哌和尿烷亚胺；乙烯亚胺和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺,三乙撑蜜胺,三亚乙基磷酰胺,三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔素类(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱类(包括合成类似拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素类(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；duocarmycin(包括合成类似物、KW-2189和CBI-TMI)；艾榴塞洛素；水鬼蕉碱；sarcodictyins；spongistatin；氮芥类例如苯丁酸氮芥,萘氮芥,氯磷酰胺,雌氮芥,异环磷酰胺,氮芥,盐酸甲氧氮芥,氨酸氮芥,新氮芥,胆甾醇苯乙酸氮芥,松龙苯芥,曲磷胺,尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如亚硝基脲氮芥,氯脲菌素,福莫司汀,洛莫司汀,尼莫司汀,雷莫司汀；抗生素类,例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，特别是加利车霉素γ1；dynemicin，包括dynemicin A；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团),阿克拉霉素,放线菌素,氨茴霉素,重氮丝氨酸,博来霉素,放线菌素C,卡柔比星,洋红霉素,嗜癌素；色霉素,放线菌素D,地托比星,6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸,其他阿霉素衍生物包括吗啉代-阿霉素,氰基吗啉代-阿霉素,2-吡咯啉并-阿霉素和脱氧阿霉素,表阿霉素,依索比星,伊达比星,发波霉素,nitomycins,霉酚酸,诺加霉素,橄榄霉素,培洛霉素,波非罗霉素,puromycin,三铁阿霉素,罗多比星,链黑菌素,链脲霉素,杀结核菌素,乌苯美司,净司他丁,佐柔比星；抗代谢药,例如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物,例如二甲叶酸,氨甲蝶呤,蝶罗呤,三甲曲沙；嘌呤类似物,例如氟达拉滨,6-巯基嘌呤,硫咪嘌呤,硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如安西他滨,阿扎胞苷,6-氮尿苷,卡莫氟,阿糖胞苷,双脱氧尿苷,去氟氧尿苷,依诺他滨,氟尿苷,5-氟尿嘧啶；雄激素类,例如二甲睾酮,丙酸甲雄烷酮,环硫雄醇,美雄氨,睾内酯；抗肾上腺类,例如氨鲁米特,米托坦,曲洛司坦；叶酸补充剂,例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝他布昔；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登素生物碱类,例如美登素和N-葡萄糖基美登素生物碱类,安丝菌素,DM-1,DM-4；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝呋旦；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；
Figure GDA0002405052770000203
雷佐生；根霉素；西索菲兰；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2′,2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素,维拉库林A,杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春碱酰胺；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉化合物,例如紫杉醇(
Figure GDA0002405052770000201
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和紫杉萜(
Figure GDA0002405052770000202
Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；米托蒽醌；替尼泊苷；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；卡培他滨；抗激素药物，可调节或抑制荷尔蒙对肿瘤的作用，例如抗雌激素例如包括他莫昔芬,雷诺昔芬,芳香化酶抑制性4(5)-咪唑类,4-羟基他莫昔芬,曲沃昔芬,雷洛昔芬,LY117018,奥那斯酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素,例如氟他胺,尼鲁米特,比卡鲁胺,亮丙瑞林和戈舍瑞林；tubulysins；瓢菌素,例如α-amanitin；和药学上可接受的盐,酸；如国际专利公开号WO/2016/001485中公开的上述任何一种的糖衍生物和糖衍生物，其全部内容通过引用结合于此。
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀、auristatin、阿霉素、DM1、表阿霉素、duocarmycin或其任何类似物或衍生物.
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀、auristatin、阿霉素或其任何类似物或衍生物。
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀10或其任何衍生物。
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀15或其任何衍生物。
在实施方案中，细胞毒性药物是auristatin F或其任何衍生物。
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀10、多拉司他汀15或auristatin F。
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀10。
在实施方案中，细胞毒性药物是多拉司他汀15。
在实施方案中，细胞毒性药物是auristatin F。
合适的海兔毒素例子包括一甲基和去甲基海兔毒素10,15,C,D和H,一甲基和去甲基isodolastatinH及其类似物和衍生物。海兔毒素10和15在α-氨基酸发生的海兔毒素中是最有效的细胞毒性剂。一甲基和去甲基海兔毒素10和15可以根据标准肽合成化学方法通过化学合成来制备。
可以使用的合适的耳他汀的实例包括(但不限于)一甲基和去甲基auristatinsE、F、EB、EFP、PY、PYE、PE、PHE、TP、2-AQ和6-AQ。
在实施方案中，细胞毒性药物是柔红霉素或阿霉素。
在实施方案中，rubicin或阿霉素衍生物是nemorubicin(3′-脱氨基-3′-[2″(S)-甲氧基-4″-吗啉基]阿霉素；MMDX)或其修饰或衍生物。
在实施方案中，rubicin或阿霉素衍生物是3′-脱氨基-3″,4′-脱水-[2″(S)-甲氧基-3″(R)-氧代-4″-吗啉基]阿霉素(PNU-159682)或其修饰或衍生物。
在实施方案中，rubicin或阿霉素衍生物是PNU-EDA或其修饰或衍生物。
Figure GDA0002405052770000211
Figure GDA0002405052770000221
其中Rx是X-L-Z-抗体Y并且L是本说明书中描述的接头以及X和Z如本说明书中所述。
在实施方案中，细胞毒性药物是美登醇。美登醇可以是N-葡萄糖基美登醇。
Figure GDA0002405052770000222
其中Rx是X-L-Z-抗体Y并且L是本说明书中描述的接头以及X和Z如本说明书中所述。
在实施方案中，细胞毒性药物是美登素、安塞霉素、DM1或DM4(也称为DM-4)。
在实施方案中，细胞毒性药物是DM1。DM1也称为DM-1和mertansine。
在实施方案中，细胞毒性药物是rubicin。合适的rubicins可以是例如柔红霉素、阿霉素、地托比星、其他阿霉素衍生物包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉并-阿霉素、脱氧阿霉素、表阿霉素、依索比星、伊达比星、罗多比星、佐柔比星和吡柔比星。
在实施方案中，细胞毒性药物是表阿霉素。
在实施方案中，细胞毒性药物是duocarmycin。合适的duocarmyxins可以是例如duocarmycin A,duocarmycin B1,duocarmycin B2,duocarmycin C1,duocarmycin C2,duocarmycin D,duocarmycin SA,duocarmycin MA和CC-1065。术语“duocarmycin”应该理解为也指杜卡霉素的合成类似物，例如阿多来新、比折来新、卡折来新、KW-2189和CBI-TMI。
在实施方案中，细胞毒性药物包含可以烷基化DNA的duocarmycin片段。在实施方案中，细胞毒性药物包含可以烷基化DNA的两个或多个duocarmycin片段。在实施方案中，细胞毒性药物包含可以烷基化DNA的两个duocarmycin片段。
在实施方案中，duocarmycin是式DS的duocarmycin-糖共轭物。
Figure GDA0002405052770000231
其中S是糖。
在实施方案中，糖包括或者是选自下列的单糖：β-D-半乳糖、N-乙酰基-β-D-半乳糖胺、N-乙酰基-α-D-半乳糖胺、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸、α-L-艾杜糖醛酸、α-D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、α-D-甘露糖、β-D-甘露糖、α-L-岩藻糖、β-D-木糖、神经氨酸及其任何类似物或修饰物。
合适的海兔毒素例子包括一甲基和去甲基海兔毒素10,15,C,D和H,一甲基和去甲基isodolastatinH及其类似物和衍生物。
在实施方案中，细胞毒性药物是tubulysin。
在实施方案中，细胞毒性药物是amanitin，例如α-amanitin。
在实施方案中，细胞毒性药物是念珠藻素。
在实施方案中，auristatin是monomethylauristatin E。
在实施方案中，auristatin是MMAU。
在实施方案中，auristatin是monomethylauristatin F,W或M。
在实施方案中，细胞毒性药物是吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)、PBD二聚体或其类似物。
在实施方案中，吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)、PBD二聚体或其类似物选自：天然生成和合成类似物、赤霉素、契卡霉素、DC-81；mazethramycin、新茴霉素A和B、普罗茴霉素、普拉斯卡素；sibanomicin(DC-102)、西伯利亚霉素和托马霉素。
在实施方案中，吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)、PBD二聚体或其类似物是Miller etal.2016,Mol Cancer Ther；15(8)；1–9中描述的非交联类似物。
在实施方案中，Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
在实施方案中，X不存在。
在实施方案中，X是间隔基团。
间隔基团将本发明的接头连接到靶向单元。在实施方案中，靶向单元是抗体Y，并且间隔基团通过共价键将接头连接到抗体Y的氨基酸侧链上。在实施方案中，共价键是酰胺键。在实施方案中，共价键是硫醚键。在实施方案中，抗体Y的氨基酸侧链是半胱氨酸的侧链。在实施方案中，抗体Y的氨基酸侧链是赖氨酸的侧链。
在实施方案中，X选自酰基、烷基、芳基、氨基酸和生物正交连接基团。
在实施方案中，间隔基团包含使用酰胺键与接头其余部分共轭的酰基。
在实施方案中，间隔基团包含使用胺键与接头其余部分共轭的烷基。
在实施方案中，间隔基团包括生物正交连接基团。
在实施方案中，间隔基团包括生物正交连接基团，选自叠氮化物、炔烃、三唑、马来酰亚胺、硫醇、胺、羧酸、酰胺、烯烃、醚、硫醚、醛、酮、羟胺、半缩醛、缩醛、膦、四嗪、环辛烯、硝酮、异恶唑啉、腈氧化物、降冰片烯、氧杂降冰片二烯、四唑、吡唑啉和四环烷。
在实施方案中，生物正交连接基团是1,3-三唑。
在实施方案中，生物正交连接基团是炔基，选自脂族炔烃，例如炔丙基或环炔烃，例如DBCO、DIBO、环壬炔、环辛炔等。
在实施方案中，生物正交连接基团是叠氮化物。
在本说明书及其实施方案中，“马来酰亚胺”是指完整的马来酰亚胺和通过硫醚键连接至靶向单元的水解的马来酰亚胺。在实施方案中，间隔基团包含马来酰亚胺基团。
在实施方案中，间隔基团包括水解的马来酰亚胺基团。
在实施方案中，间隔基团包括通过硫醚键连接到靶向单元的马来酰亚胺基。
在实施方案中，间隔基团是马来酰亚胺基丙酸酯或马来酰亚胺基己酸酯基团。
在实施方案中，间隔基团包括通过硫醚键连接到靶向单元的水解马来酰亚胺基。
在实施方案中，Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
在实施方案中，靶向单元T是与靶向分子特异性结合的分子。在本发明的上下文中，特异性结合的含义是靶向分子与其靶标的结合亲和力比不相关分子具有更高的结合亲和力。特异性结合的例子是抗体Y与其靶表位的结合。
在实施方案中，靶细胞T是与靶细胞表面上的靶分子特异性结合的分子。
在实施方案中，靶向单元T是小分子配体、凝集素、肽、适体或抗体Y。
在实施方案中，靶向单元T是抗体Y。
抗体Y原则上可以是任何抗体Y或其结合片段，例如IgG、scFv、单结构域抗体Y、Fv、VHH抗体Y、双抗体、串联双抗体、Fab、Fab'、F(ab’)2、Db、dAb-Fc、taFv、scDb、dAb2、DVD-Ig、Bs(scFv)4-IgG、taFv-Fc、scFv-Fc-scFv、Db-Fc、scDb-Fc、scDb-CH3或dAb-Fc-dAb。
在实施方案中，抗体Y是人抗体Y或人源化抗体Y。在本文中，如本领域中通常使用的，术语“人抗体Y”应理解为意指具有可变区的抗体，其中构架区和互补决定区(CDR)均源自人源序列。在本文中，如本领域中常用的，术语“人源化抗体Y”应理解为是指抗体，其中人源抗体Y的CDR的残基被具有所需的特异性、亲和力和容量的物种(例如小鼠、大鼠或兔子)的非人源CDR的残基替代。
在实施方案中，抗体Y能够结合细胞表面抗原。
在实施方案中，细胞表面抗原是肿瘤抗原和/或癌症抗原。
在实施方案中，抗体Y选自贝伐单抗、托西莫单抗、依那西普、曲妥珠单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗、依法利珠单抗、利妥昔单抗、英利昔单抗、阿昔单抗、巴利昔单抗、帕利珠单抗、奥马珠单抗、达利珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、依帕珠单抗、2G12、林妥珠单抗、尼妥珠单抗和替伊莫单抗。
在实施方案中，抗体Y是能够结合选自以下的靶向分子：CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD8、CD11a、CD19、CD20、CD22、CD25、CD26、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD40、CD44、CD46、CD52、CD56、CD79、CD105、CD138、表皮生长因子受体1(EGFR)、表皮生长因子受体2(HER2/neu)、HER3或HER4受体、LFA-1、Mac1、p150.95、VLA-4、ICAM-1、VCAM、EpCAM、α4/β7整合素、αv/β3整合素包括其α或β亚基(例如抗-CD11a、抗-CD18或抗-CD11b抗体)、组织因子(TF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、人血管内皮生长因子(VEGF)、糖蛋白IIb/IIIa、TGF-β、α干扰素(α-IFN)、IL-8、IL-2受体、IgE、呼吸多核体病毒(RSV)、HIV-1包膜糖蛋白gp120、癌症相关的高甘露糖型N-聚糖、血型抗原Apo2、死亡受体、flk2/flt3受体、肥胖(OB)受体、mpl受体、CTLA-4、转铁蛋白受体、Lewis y、GD3和蛋白C。
在实施方案中，抗体Y选自：阿巴伏单抗,actoxumab,阿德木单抗,阿夫土珠,阿妥莫单抗,阿姆土西单抗,阿尼富路单抗,阿泊珠单抗,阿缇努单抗,阿特立单抗,阿托木单抗,巴匹珠单抗,巴利昔单抗,巴维昔单抗,贝利木单抗,benralizumab,柏替莫单抗,贝索单抗,贝茨罗特斯单抗,比玛格鲁单抗,比伐单抗,兰妥莫单抗,布鲁宗津单抗,布妥昔单抗,贝伐珠单抗,布达路单抗,卡那单抗,美坎珠单抗,卡普兰珠单抗,卡罗单抗喷地妆,卡鲁单抗,卡妥索单抗,CC49,西利珠单抗,西妥木单抗,克莱赞珠单抗,克立昔单抗,克莱维足单抗,可那木单抗,可那足单抗,克雷内治单抗,CR6261,达西珠单抗,达罗土珠单抗,达拉土姆单抗,地莫米佐单抗,地舒单抗,地莫单抗,德罗图单抗,杜力戈图单抗,杜丕璐单抗,杜氏图单抗,依美昔单抗,依库珠单抗,埃巴单抗,依决洛单抗,依德鲁单抗,埃罗妥珠单抗,艾西莫单抗,埃文单抗,培戈赖莫单抗,艾诺克单抗,艾诺提克单抗,埃斯托西单抗,西依匹莫单抗,依帕珠单抗,厄妥索单抗,埃达珠单抗,埃图力珠单抗,艾沃单抗,艾韦单抗,法索单抗,法拉莫单抗,法拉图组单抗,法希姆单抗,非维珠单抗,非扎奴单抗,费希腊妥单抗,芬妥木单抗,弗兰托单抗,芳妥珠单抗,弗罗鲁单抗,福拉韦单抗,夫苏木单抗,弗兰单抗,弗图希单抗,加利昔单抗,盖尼塔单抗,盖坦德单抗,加维莫单抗,吉妥珠单抗,吉仁土希单抗,维德汀单抗,戈利木单抗,戈利昔单抗,古谢夫单抗,替伊立珠单抗,依库单抗,依米洛单抗,英戈土珠单抗,英克拉库单抗,依坦希单抗,英妥木单抗,伊诺莫单抗,奥英妥珠单抗,ipilimumab,伊曲妥单抗,依拓珠单抗,希凯珠单抗,凯利昔单抗,拉贝珠单抗,拉姆布罗力珠单抗,拉姆帕力珠单抗,来金珠单抗,来马索单抗,乐地单抗,来沙木单抗,利韦单抗,ligelizumab,林妥珠单抗,立鲁单抗,罗德希珠单抗,劳乌土珠单抗,鲁卡木单抗,鲁昔单抗,马帕木单抗,马格土希单抗,马司莫单抗,美力姆单抗,马妥珠单抗,美泊利单抗,美替木单抗,米拉珠单抗,明瑞莫单抗,米妥莫单抗,莫格穆里单抗,莫罗木单抗,莫他珠单抗,莫希土姆单抗,莫罗单抗,纳米路单抗,纳瑞特单抗,那他珠单抗,奈巴库单抗,耐昔妥珠单抗,奈瑞莫单抗,耐西维单抗,尼妥珠单抗,妮威禄单抗,阿托珠单抗,奥卡拉珠单抗,奥瑞珠单抗,奥度莫单抗,奥法木单抗,奥拉图单抗,奥鲁凯珠单抗,欧那土珠单抗,奥戈伏单抗,奥泰单抗,奥昔珠单抗,欧西鲁单抗,欧赞尼珠单抗,欧咗立珠单抗,帕昔单抗,帕诺库单抗,帕萨土珠单抗,帕考珠单抗,帕特立珠单抗,帕图单抗,帕尼单抗,培拉凯珠单抗,帕妥珠单抗,皮地利珠单抗,平尼土珠单抗,平妥莫单抗,普拉库鲁单抗,普拉土珠单抗,珀珠单抗,普立昔单抗,普陀希单抗,普立木单抗,坤立珠单抗,雷库图单抗,雷德图单抗,雷韦单抗,雷莫芦单抗,雷昔库单抗,瑞加韦单抗,瑞利珠单抗,利妥木单抗,罗妥木单抗,罗勒杜单抗,罗姆苏珠单抗,罗利珠单抗,罗维珠单抗,鲁利珠单抗,沙玛立珠单抗,沙鲁单抗,沙妥莫单抗,司库钦单抗,司瑞斑图单抗,斯图希单抗,司韦单抗,西罗珠单抗,西法木单抗,西图希单抗,西姆土珠单抗,西利珠单抗,希瑞库单抗,苏兰珠单抗,苏力图单抗,松普希珠单抗,松妥珠单抗,司他芦单抗,索维单抗,他贝鲁单抗,他珠单抗,他利珠单抗,他尼珠单抗,帕他莫单抗,替非珠单抗,替妥莫单抗,替奈昔单抗,替利珠单抗,替普单抗,TGN1412,替西木单抗,替加珠单抗,tiga-tuzumab,托珠单抗,托利珠单抗,托维图单抗,曲洛青木单抗,TRBS07,曲加立珠,曲美木单抗,西莫白介素单抗,妥韦单抗,乌波利土西单抗,乌瑞鲁单抗,乌珠单抗,优特克单抗,伐提克图单抗,伐利昔单抗,维特立珠单抗,维多珠单抗,维妥珠单抗,维帕莫单抗,维西库单抗,维西珠单抗,伏洛昔单抗,伏妥土珠单抗,伏妥昔单抗,扎鲁木单抗,扎木单抗,扎土希单抗,齐拉木单抗,2G12(抗-HIV-1包膜糖蛋白gp120)和阿佐莫单抗。
在实施方案中，抗体Y选自抗-EGFR1抗体Y、表皮生长因子受体2(HER2/neu)抗体Y、抗-CD22抗体Y、抗-CD30抗体Y、抗-CD33抗体Y和抗-CD20抗体Y。
在实施方案中，抗体Y是抗-EGFR抗体Y。
在实施方案中，抗-EGFR1抗体Y是西妥昔单抗、英戈土珠单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、耐昔妥珠单抗、帕尼单抗或扎鲁木单抗。
在实施方案中，抗体Y是表皮生长因子受体2(HER2/neu)抗体Y。
在实施方案中，抗-HER2抗体Y是马格土希单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、厄妥索单抗和520C9XH22。
在实施方案中，抗体Y是抗-CD22抗体Y。
在实施方案中，抗-CD22抗体Y是贝妥莫单抗、莫希土姆单抗、依帕珠单抗、奥英妥珠单抗或平尼土珠单抗。
在实施方案中，抗体Y是抗-CD30抗体Y。
在实施方案中，抗-CD30抗体Y是本妥昔单抗(或本妥昔单抗的抗体Y部分)或伊曲妥单抗。
在实施方案中，抗体Y是抗-CD33抗体Y。
在实施方案中，抗-CD33抗体Y是吉妥珠单抗、SGN-CD33A或林妥珠单抗。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
在实施方案中，n或者靶向单元-接头-有效载荷共轭物的药物-到-抗体Y(DAR)比率可以使用MALDI-TOF MS确定。
在实施方案中，n或者靶向单元-接头-有效载荷共轭物的药物-到-抗体Y比率可以使用ESI-MS确定。
确定n或药物-到-抗体Y比率的示例性方法描述于Chen J,Yin S,Wu Y,OuyangJ.Development of a native nanoelectrospray mass spectrometry method fordetermination of the drug-to-antibody ratio of antibody-drug conjugates.AnalChem.2013Feb 5；85(3):1699-1704.doi:10.1021/ac302959p。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
在实施方案中，有效载荷分子D和抗体Y通过本发明的接头间接结合。
在实施方案中，细胞毒性药物和抗体Y通过本发明的接头间接结合。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团是酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
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在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键连接到抗体Y的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体Y中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式Vb的DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA
Figure GDA0002405052770000561
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VIb的抗体Y-DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA
Figure GDA0002405052770000571
Figure GDA0002405052770000581
其中T是通过1,3-三唑从叠氮基连接的抗体Y并且n在1至约4之间。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物并且T是曲妥珠单抗。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU并且T是曲妥珠单抗。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA并且T是曲妥珠单抗。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是选自下列的共轭物：
根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物；
根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。
在实施方案中，共轭物包括或是选自下列的共轭物：
根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
根据式IIIb的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物；
根据式IIIb的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。
靶向单元-接头-有效载荷共轭物可以使用交联剂制备。例如，半胱氨酸、硫醇或胺，例如N端或氨基酸侧链，例如抗体Y的赖氨酸，可以与交联剂的官能团形成键。
根据本发明的接头可以通过本领域技术人员已知的标准方法来制备。例如，接头的中心氨基酸和肽基团可以通过标准肽化学和自动肽化学制备，并从合成肽的商业生产商处订购；并且糖、硫酸根、磷酸根、磷酸二酯和膦酸酯基团Y可在由市售的受保护的结构单元合成期间或之后加至氨基酸和肽基团。此外，可以通过标准化学将自脱落基团Z和间隔基团X添加至氨基酸和肽基团，从而形成与氨基酸和肽基团的酰胺键。
制备靶向单元-有效载荷共轭物的通用方法，即添加有效载荷D和靶向单元T是本领域技术人员已知的，例如描述于WO/2016/001485、WO/2014/096551和WO/2014/177771。
靶向单元-接头-有效载荷共轭物和接头-有效载荷共轭物可以通过本领域已知的各种测定来表征和选择它们的物理/化学性质和/或生物学活性。
例如，可以通过已知方法例如ELISA、FACS、Biacore或Western印迹测试共轭物的抗原结合活性。
转基因动物和细胞系特别适用于筛选具有潜在的预防或治疗肿瘤相关抗原和细胞表面受体的癌症的共轭物。筛选有用的共轭物可能包括在一定剂量范围内向转基因动物施用候选共轭物，并在各个时间点分析共轭物对所评估的疾病或病症的作用。替代地或另外地，如果适用，可以在暴露于疾病的诱导剂之前或同时施用药物。候选共轭物可以连续或单独筛选，或以中或高通量筛选格式平行筛选。
公开制备根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物的方法，包括任选地通过间隔基团将根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷缀合到靶向单元。
将有效载荷分子缀合至靶向单元的许多方法是已知的，例如抗体并且原则上可以使用适合于将有效载荷缀合至靶向单元的任何方法。根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷例如通过间隔基团可直接或间接缀合至靶向单元(例如抗体Y)。在实施方案中，通过用还原剂还原铰链区胱氨酸与还原剂并使还原的抗体Y与接头有效自由基接触以形成硫醚键，将根据本发明的一个或多个实施方案的包含马来酰亚胺的接头-有效载荷缀合至抗体Y。
在本文中，抗体Y原则上可以是任何抗体Y，特别是在本说明书中描述的任何抗体Y。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物根据式III
Figure GDA0002405052770000601
其中X是包括马来酰亚胺的间隔基团并且D是有效载荷分子。
在实施方案中，抗体Y-接头-有效载荷共轭物根据式IV
Figure GDA0002405052770000602
其中T是抗体Y，n在1至约20之间，X是包括通过硫醚键连接至抗体的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的间隔基团并且D是有效载荷分子。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物包括根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。
在实施方案中，接头-有效载荷共轭物是根据式V的马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU
Figure GDA0002405052770000611
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU
Figure GDA0002405052770000612
其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n在1至约20之间。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是5。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是6。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是7。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是8。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是5。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是6。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是7。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是8。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
在实施方案中，抗体Y选自：抗-EGFR1抗体Y、西妥昔单抗、英戈土珠单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、耐昔妥珠单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、表皮生长因子受体2(HER2/neu)抗体Y、马格土希单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、厄妥索单抗、520C9XH22、抗-CD22抗体Y、贝妥莫单抗、莫希土姆单抗、依帕珠单抗、奥英妥珠单抗、平尼土珠单抗、抗-CD30抗体Y、brentuximab、伊曲妥单抗、抗-CD33抗体Y、吉妥珠单抗、SGN-CD33A、林妥珠单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、抗-CD20抗体Y、利妥昔单抗、epitumomab、ublituximab、阿托珠单抗、奥卡拉珠单抗、ocrelizumab、维妥珠单抗、奥法木单抗、诺非单抗和替伊莫单抗，或者选自：抗-EGFR1抗体Y、表皮生长因子受体2(HER2/neu)抗体Y、抗-CD22抗体Y、抗-CD30抗体Y、抗-CD33抗体Y和抗-CD20抗体Y。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或者是靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是细胞毒性药物并且T是曲妥珠单抗。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或者是靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是MMAU并且T是曲妥珠单抗。
在实施方案中，靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是选自下列的共轭物：
靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是细胞毒性药物；
靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是auristatin；
靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是MMAU。
在实施方案中，共轭物包括或是选自下列的共轭物：
根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
根据式III的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。
在实施方案中，n在1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4的范围内；或n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在实施方案中，n在3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9，或3至约8，或3至约7，或3至约6，或3至5、或3到4的范围内。
在实施方案中，n在4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9，或4至约8，或4至约7，或4至约6，或4至5的范围内。
在实施方案中，n是5。
在实施方案中，n是6。
在实施方案中，n是7。
在实施方案中，n是8。
在实施方案中，n是9。
公开一种药物组合物，包含根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物。
药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。合适的药学上可接受的载体的例子是本领域众所周知的，并且可以包括例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、油/水乳液、润湿剂和脂质体。可以通过本领域众所周知的方法配制包含此类载体的组合物。药物组合物还可包括其他组分，例如媒介物、添加剂、防腐剂，同时施用的其他药物组合物等。
在实施方案中，药物组合物包含有效量的根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物。
在实施方案中，药物组合物包含有效量的根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物。
在实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物。
在实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物。
术语靶向单元-接头-有效载荷共轭物的“治疗有效量”或“有效量”应理解为是指调节癌细胞生长和/或治疗患者疾病的剂量方案。治疗有效量也可以参考标准医学文献，例如Physicians Desk Reference 2004来确定。患者可以是男性或女性，并且可以是婴儿、儿童或成人。
术语“治疗”按常规含义使用，指的是照顾、照顾和护理患者，以期与之抗争、减少、减轻或减轻疾病或健康异常，并改善因这种疾病(例如患有癌症)而受损的生活条件。
在实施方案中，药物组合物包括例如用于口服、肠胃外、透皮、腔内、动脉内、鞘内和/或鼻内给药或直接注射入组织的组合物。药物组合物的给药可以以不同的方式进行，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内、局部或皮内给药。
公开用作药物的靶向单元-根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的药物组合物。
公开用作药物的根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物。
公开用于治疗癌症的靶向单元-根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的药物组合物。
公开用于治疗癌症的根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物。
在实施方案中，癌症选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、鳞状癌、小细胞肺癌、头颈癌、多药耐药性癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤和睾丸癌。
公开一种治疗和/或调节人或动物中肿瘤细胞的生长和/或预防的方法，其中根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物、靶向单元-根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的药物组合物以有效量向人或动物给药。
在实施方案中，肿瘤细胞选自白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、大肠癌细胞、胃癌细胞、鳞状癌细胞、小细胞肺癌细胞、头和颈部癌细胞、多药耐药性癌细胞和睾丸癌细胞。
公开一种治疗人类癌症的方法，其中根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物、根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的药物组合物以有效量施用给人。
在实施方案中，有效量是治疗有效量。
在实施方案中，根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物、根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的药物组合物以治疗有效量向人静脉内给药。
在实施方案中，根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物、根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物或根据一个或多个实施方案的药物组合物以治疗有效量向人肿瘤内给药。
在实施方案中，癌症选自头颈癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、鳞状癌、小细胞肺癌、多药耐药性癌症和睾丸癌。
上文描述的本发明的实施例可以彼此任意组合使用。几个实施例可以组合在一起以形成本发明的另一个实施例。与本发明有关的产品或方法可以包括以上描述的本发明的实施例中的至少一个。
根据一个或多个实施方案的接头-有效载荷共轭物和根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物可以具有许多有利的性质。
可裂解的亲水性基团的存在使得原本相对较差的水溶性接头更易溶于水溶液和生理溶液。改善的溶解度还改善了血清中的靶向单元-接头-有效载荷共轭物的保留。它还可能在其靶向的细胞中具有较高的摄取，而在未靶向的细胞和器官中具有较低的摄取。
根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物在溶酶体和细胞内酶不存在或活性较低的情况下，其毒性较低。由于癌细胞通常显示出高活性的溶酶体和/或细胞内酶，毒性有效载荷部分Y与非癌细胞相比优先在癌细胞中释放。
共轭物具有低抗原性。
根据一个或多个实施方案的靶向单元-接头-有效载荷共轭物还表现出良好的药代动力学。它在血液中具有适当的滞留性，在其靶向的细胞中有高摄取，在没有靶向的细胞和器官中有低摄取。
根据一个或多个实施例的所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物在制造过程中或在生理条件下(例如在血液、血清、血浆或组织中)，对于化学或生物化学降解是足够稳定的。
实施例
在下文中，将更详细地描述本发明。现在将详细参考实施例，其示例在附图中示出。以下描述如此详细地公开了一些实施例，以使本领域技术人员能够基于公开内容来利用本发明。并非详细讨论实施例的所有步骤，因为基于该说明书，许多步骤对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例1.Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-(β-D-葡糖苷酸基)-monomethylauristatin E(MMAU)的合成.
Figure GDA0002405052770000671
方案1.Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-MMAU的合成.
将在二甲基甲酰胺(DMF；100μl)中的2.4mg(2.8μmol)β-D-葡糖苷酸基-monomethylauristatin E(MMAU；Concortis,USA)、1.9摩尔过量的Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-paranitrophenyl、3μl 0.5M(1.5μmol)HOBt和12μl(68μmol)二异丙基乙胺(DIPEA)在室温下搅拌过夜。将Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-MMAU用C18反相柱通过HPLC纯化。产品馏分的MALDI-TOF质谱分析显示预期质量(m/z 1803,[M+Na]+)。
实施例2.马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-(β-葡糖苷酸基)-monomethyl-auristatin E的合成.
Figure GDA0002405052770000681
方案2.马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU.
在从Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-MMAU中去除Fmoc和乙酰基保护基之后，使600nmol的所得Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU和3μmol的EMCS(N-ε-马来酰胺基-氧琥珀酰亚胺酯,Thermo Fisher)在DMF中的DIPEA的存在下在室温下反应过夜。使用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对成功制备和HPLC纯化的产品进行分析，显示[M+Na]+离子在m/z 1606.955的预期质量以及[M-H+2Na]+的m/z 1628.979(图1)。
实施例3.曲妥珠单抗-接头-MMAU共轭物的制备
Figure GDA0002405052770000682
方案3.曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU；T是曲妥珠单抗并且n约8.
将在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中的0.5mg的曲妥珠单抗(Herceptin；Roche)在50nmol的DTPA和67nmol的TCEP的存在下在+37℃下还原1.5小时，此后除去试剂，将缓冲液更换为含有5％甘露醇、0.1％Tween、1mM DTPA、丙二醇、DMSO和69nmol的马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU的PBS。在室温下反应1小时后，将试剂移出，并且将缓冲液更换为含有5％甘露醇和0.1％Tween的PBS。在用FabRICATOR酶(Genovis，瑞典)消化并用Poros R1材料微细纯化所得抗体Y片段后，通过MALDI-TOF质谱分析法分析抗体Y-药物共轭物(图2)。分析显示制备的曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物的药物-到-抗体Y比率为约8(DAR＝7.8)。
实施例4.曲妥珠单抗-接头-MMAU共轭物的HIC HPLC.
对DAR＝7.8曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU以及裸抗体Y曲妥珠单抗和使用标准Val-Cit接头制备的DAR＝8马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PAB-MMAU进行在丁基-NPR柱上的HIC HPLC色谱分析。在15分钟内从100％缓冲液A(在25mM磷酸钾缓冲液pH 7中的1.5M硫酸铵)到90％缓冲液A/10％缓冲液B(在25mM磷酸钾缓冲液pH 7中的25％异丙醇)的梯度流速为1ml/min。相比于曲妥珠单抗在5.3分钟和DAR＝8马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAU在8.8分钟，DAR＝7.8曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU的洗脱位置在6.2分钟处，这相比于使用标准Val-Cit接头制备的DAR＝8曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAU，显著地提高DAR＝7.8曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU的亲水性(接近裸抗体Y)(图3)。
实施例5.曲妥珠单抗-接头-MMAU共轭物的细胞毒性测定.
通过将每种共轭物的系列洗脱系列与细胞一起孵育四天并使用PrestoBlue试剂评估生存力来评价曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物(DAR＝7.8)和曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAU共轭物(DAR＝8)针对HER2+SKOV-3卵巢癌细胞的细胞毒性。两种ADC都具有IC50低于100pM的细胞毒性，这显示曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物作为ADC非常活跃，并且接头在癌细胞内被有效裂解(图4)。
实施例6.小鼠体内的药代动力学.
健康Envigo HSD：对无胸腺的Foxn1nu裸鼠进行单次静脉注射剂量为10mg/kg的曲妥珠单抗(Roche)、曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAE共轭物(DAR＝8)或曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物(DAR＝8)，每个研究组四只小鼠。如前述实施例所述制备共轭物。注射前和注射后5min、1d、4d、7d、11d和15d收集血清样品。通过ELISA测定法(人IgG定量试剂盒，RD-Biotech)测量每个样品中的人IgG(ADC)。结果示于图5和下表中。而曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAE共轭物(DAR＝8)从循环中迅速流失，曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭物(DAR＝8)以与曲妥珠单抗相当水平保留在循环中，因此显示Val-Ser(Glc)接头改善ADC的生物相容性、药代动力学和系统暴露。
Figure GDA0002405052770000701
实施例7.接头裂解的机理.
酰化的Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU接头-药物化合物如先前实施例中所述制备。为了研究其溶酶体酶活性裂解的敏感性，将其与带有或不带有重组β-葡萄糖苷酶的重组人组织蛋白酶B(R&D Systems)一起孵育。在组织蛋白酶用50mM乙酸钠缓冲液pH 5.5中的5mM二硫苏糖醇活化后，在+37℃下在pH 5.5的50mM乙酸钠缓冲液中过夜进行反应。反应之后进行MALDI-TOF质谱分析。没有β-葡萄糖苷酶的组织蛋白酶B未裂解接头-药物化合物，尽管它裂解马来酰亚胺己酰基-Val-Cit-PABC-MMAU，通过质谱检测发现它释放游离的MMAU。β-葡萄糖苷酶单独从接头-药物化合物裂解β-葡萄糖残基，将其转化为质量降低162Da的脱葡萄糖基产品。具有β-葡萄糖苷酶的组织蛋白酶B裂解接头-药物化合物，如预期的那样，释放出m/z 916.8和938.8的游离MMAU药物用于钠加合离子。因此，证明糖苷有效地保护该接头免受组织蛋白酶B诱导的裂解，并且在β-葡萄糖苷酶消化后，该肽可被组织蛋白酶裂解并从自脱落基团中释放出游离药物。DAR＝8的曲妥珠单抗ADC如先前实施例中所述制备。如先前实施例所述，用SKOV-3细胞进行的体外细胞毒性试验表明，在ADC内部化后，在靶细胞中Val-Ser(Glc)接头的裂解效率(IC50＝73pM)与Val-Cit接头(IC50＝80pM)一样有效(图6)。
实施例8.曲妥珠单抗-接头-PNU-EDA共轭物的制备.
Figure GDA0002405052770000711
方案4.曲妥珠单抗-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA；T是曲妥珠单抗并且n是2.
根据制造商的说明(Glycinator；Genovis,Lund,瑞典)，用糖苷内切酶S2消化4mg的抗-HER2抗体Y曲妥珠单抗(Herceptin，Roche)，然后与0.4mg的重组Y289L突变牛β1,4-半乳糖基转移酶和1.3mg的UDP-GalNAz(均购自Thermo,Eugene,USA)在含Mn2+的缓冲液的存在下在+37℃孵育过夜。基本上按照制造商的说明(Genovis)通过Fabricator酶消化和MALDI-TOF MS测定叠氮化物与抗体Y的比率(Satomaa et al.2018.Antibodies 7(2),15)，这证实叠氮化物与抗体Y的比率为2。通过在截留分子量为10kDa的Amicon离心过滤器中重复浓缩并添加磷酸盐缓冲盐水，除去未反应的UDP-GalNAz，然后加入8x mol:mol过量的DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA。该反应在室温下进行一个小时以上，此后，通过在Amicon离心滤器中重复浓缩，截留分子量为10kDa，并添加磷酸盐缓冲盐水，除去未反应的DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA。药物-到-抗体Y的比率(DAR)通过如上所述的Fabricator酶消化法和MALDI-TOF MS法测定：在m/z 25737.6处检测到重链Fc片段，与成功的共轭的ADC一致，并且未检测到未反应的重链Fc片段，表明DAR＝2。相比之下，叠氮化物-曲妥珠单抗与8x mol:mol过量的DBCO-Val-Cit-PABC-PNU-EDA的平行共轭(这是一种疏水性更高的接头-有效分子量分子)，只有部分沉淀成功(观察到的轻微混浊的反应溶液)的PBS反应溶液中的接头-有效溶液，只有部分共轭会产生大约等量的非共轭的和共轭的重链Fc片段，这由Fabricator/MALDI-TOF MS分析如上来证明。
实施例9.曲妥珠单抗-接头-PNU-EDA共轭物的毒性.
通过将共稀释物的系列稀释系列与细胞孵育三天来评估1)DAR＝2曲妥珠单抗-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA对HER2+SKOV-3卵巢癌细胞的细胞毒性，并如上所述评估PrestoBlue试剂的生存率。ADC具有约0.01M的IC50细胞毒性(见下文)，表明它作为ADC具有很高的活性，并且该接头可在癌细胞内有效裂解。
Figure GDA0002405052770000721
Figure GDA0002405052770000731
实施例10.曲曲妥珠单抗-接头-MMAU共轭物在肿瘤异种移植小鼠中的体内功效。
从Harlan Laboratories获得了七十五(75)只NU(NCr)-Foxn1nu裸鼠(9-10周龄)，并根据IACUC指南(IACUC研究LC03337协议于2018年1月29日批准；Altogen Labs,Austin,TX,USA)进行了为期1周的驯化。将小鼠饲养在Altogen Labs的动物设施中。该研究的目的是在皮下HER2阳性肿瘤异种移植小鼠模型(NCI-N87细胞，与Matrigel 1：1混合的0.1mlPBS中接种了100万个细胞/小鼠)中测试抗-HER2抗体Y-药物共轭物(ADC)与对照治疗的体内功效。在DAR＝8下和马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU共轭的曲妥珠单抗-基ADC如上所述制备并表征。使肿瘤生长到大约100-150立方毫米，然后将小鼠随机分为五只小鼠/组的组，各组之间的初始肿瘤大小相似。以7天的间隔(即每周一次，连续4周)进行四次IV治疗。未共轭的抗体Y(曲妥珠单抗，阳性对照)和PBS(阴性对照)用于本研究作为对照治疗。每周两次记录肿瘤体积数据。在研究结束时对每只动物进行单独评估并实施安乐死。在给药和取样中观察到动物的临床体征和一般行为。记录任何异常迹象或行为。在研究结束时，准备好肿瘤并称重。肿瘤在阴性对照组(PBS)中最大，而在DAR＝8曲妥珠单抗-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU(DAR＝8ADC)组中最小，表明与裸抗体Y治疗(曲妥珠单抗；参见下文)相比，ADC有效地抑制了体内肿瘤的生长，并且具有更高的功效。
Figure GDA0002405052770000741

Claims (25)

1.式I的接头-有效载荷共轭物
Figure FDA0002287881050000011
其中X不存在或不存在间隔基团；R1是氨基酸侧链；R2是H、烷基、芳基或卤化物；Y是亲水性基团；R3是氨基酸侧链；Z不存在或或是自脱落基团；D是有效载荷分子；并且m为0或1。
2.权利要求1所述并根据式III的接头-有效载荷共轭物
Figure FDA0002287881050000012
其中X是包括马来酰亚胺的间隔基团并且D是有效载荷分子，或
根据式IIIb、式IIIc和式IIId中的任一种：
Figure FDA0002287881050000013
Figure FDA0002287881050000021
其中X是包括马来酰亚胺或叠氮化物反应性基团的间隔基团并且D是有效载荷分子。
3.式II的靶向单元-接头-有效载荷共轭物
Figure FDA0002287881050000022
其中T是靶向单元；X不存在或不存在间隔基团；R1是氨基酸侧链；R2是H、烷基、芳基或卤化物；Y是亲水性基团；R3是氨基酸侧链；Z不存在或或是自脱落基团；D是有效载荷分子；m为0或1；并且n是≥1的整数。
4.权利要求3所述并且根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物
Figure FDA0002287881050000031
其中T是抗体；n在1至约20之间；X是包括通过硫醚键连接至抗体的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的间隔基团；并且D是有效载荷分子；或
根据式IVb、式IVc和式IVd中的任一种：
Figure FDA0002287881050000032
Figure FDA0002287881050000041
其中T是抗体；n为1至约20，或n为6、7或8，或n为2或4；X是包括通过硫醚键连接至抗体的半胱氨酸侧链的马来酰亚胺的间隔基团，或X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的间隔基团；并且D是有效载荷分子。
5.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中Y选自糖、磷酸酯、硫酸酯、磷酸二酯和膦酸酯。
6.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中所述糖包括或由下列组成：β-D-半乳糖、N-乙酰基-β-D-半乳糖胺、N-乙酰基-α-D-半乳糖胺、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸、α-L-艾杜糖醛酸、α-D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、α-D-甘露糖、β-D-甘露糖、α-L-岩藻糖、β-D-木糖、神经氨酸、或其任何类似物或修饰、或其硫酸酯、磷酸酯、羧基、氨基或O-乙酰基修饰。
7.权利要求6所述的接头-有效载荷共轭物或权利要求6所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中所述糖由β-D-葡萄糖、N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺、β-D-葡萄糖醛酸或α-L-岩藻糖组成。
8.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中所述可裂解的亲水性基团Y可被例如细胞内酶、溶酶体酶或细胞质酶的酶裂解。
9.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中有效载荷分子D选自细胞毒性药物、免疫调节剂、标记剂、螯合剂和放射性剂。
10.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是选自下列的细胞毒性药物：海兔毒素；auristatins；埃博霉素；柔红霉素和阿霉素；烷基化剂,例如塞替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，例如白消安,英丙舒凡和哌泊舒凡；乙撑亚胺类,例如苯并多巴,卡波醌,美妥替哌和尿烷亚胺；乙烯亚胺和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺,三乙撑蜜胺,三亚乙基磷酰胺,三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔素类(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱类(包括合成类似拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素类(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；duocarmycin(包括合成类似物、KW-2189和CBI-TMI)；艾榴塞洛素；水鬼蕉碱；sarcodictyins；spongistatin；氮芥类例如苯丁酸氮芥,萘氮芥,氯磷酰胺,雌氮芥,异环磷酰胺,氮芥,盐酸甲氧氮芥,氨酸氮芥,新氮芥,胆甾醇苯乙酸氮芥,松龙苯芥,曲磷胺,尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如亚硝基脲氮芥,氯脲菌素,福莫司汀,洛莫司汀,尼莫司汀,雷莫司汀；抗生素类,例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，特别是加利车霉素γ1；dynemicin，包括dynemicin A；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团),阿克拉霉素,放线菌素,氨茴霉素,重氮丝氨酸,博来霉素,放线菌素C,卡柔比星,洋红霉素,嗜癌素；色霉素,放线菌素D,地托比星,6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸,其他阿霉素衍生物包括吗啉代-阿霉素,氰基吗啉代-阿霉素,2-吡咯啉并-阿霉素和脱氧阿霉素,表阿霉素,依索比星,伊达比星,发波霉素,nitomycins,霉酚酸,诺加霉素,橄榄霉素,培洛霉素,波非罗霉素,puromycin,三铁阿霉素,罗多比星,链黑菌素,链脲霉素,杀结核菌素,乌苯美司,净司他丁,佐柔比星；抗代谢药,例如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物,例如二甲叶酸,氨甲蝶呤,蝶罗呤,三甲曲沙；嘌呤类似物,例如氟达拉滨,6-巯基嘌呤,硫咪嘌呤,硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如安西他滨,阿扎胞苷,6-氮尿苷,卡莫氟,阿糖胞苷,双脱氧尿苷,去氟氧尿苷,依诺他滨,氟尿苷,5-氟尿嘧啶；雄激素类,例如二甲睾酮,丙酸甲雄烷酮,环硫雄醇,美雄氨,睾内酯；抗肾上腺类,例如氨鲁米特,米托坦,曲洛司坦；叶酸补充剂,例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝他布昔；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登素生物碱类,例如美登素和N-葡萄糖基美登素生物碱类,安丝菌素,DM-1,DM-4；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝呋旦；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；
Figure FDA0002287881050000063
雷佐生；根霉素；西索菲兰；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2′,2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素,维拉库林A,杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春碱酰胺；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉化合物,例如紫杉醇(
Figure FDA0002287881050000062
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和紫杉萜(
Figure FDA0002287881050000061
Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；米托蒽醌；替尼泊苷；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；卡培他滨；他莫昔芬,雷诺昔芬,芳香化酶抑制性4(5)-咪唑类,4-羟基他莫昔芬,曲沃昔芬,雷洛昔芬,LY117018,奥那斯酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素,例如氟他胺,尼鲁米特,比卡鲁胺,亮丙瑞林和戈舍瑞林；tubulysins；瓢菌素,例如α-amanitin；和药学上可接受的盐、酸；多拉司他汀10或其任何衍生物；多拉司他汀15或其任何衍生物；auristatin F或其任何衍生物；一甲基和去甲基海兔毒素10,15,C,D和H,一甲基和去甲基isodolastatin H,及其类似物和衍生物；一甲基和去甲基auristatins E,F,EB,EFP,PY,PYE,PE,PHE,TP,2-AQ和6-AQ；美登素生物碱类；N-葡萄糖基美登醇；美登素,安塞霉素,DM1(也称为mertansine)或DM4(也称为DM-4)；柔红霉素,阿霉素,地托比星,其他阿霉素衍生物包括吗啉代-阿霉素,氰基吗啉代-阿霉素,2-吡咯啉并-阿霉素,脱氧阿霉素,表阿霉素,依索比星,伊达比星,罗多比星,佐柔比星和吡柔比星；duocarmycin A,duocarmycinB1,duocarmycin B2,duocarmycin C1,duocarmycin C2,duocarmycin D,duocarmycin SA,duocarmycin MA和CC-1065；杜卡霉素的合成类似物,例如阿多来新,比折来新,卡折来新,KW-2189和CBI-TMI；式DS的duocarmycin-糖共轭物；tubulysin；α-amanitin；念珠藻素；monomethylauristatin E；式AS的auristatin糖共轭物；MMAU；monomethylauristatin F,W或M；吡咯并苯并二氮杂卓(PBD),赤霉素,契卡霉素,DC-81,mazethramycin,新茴霉素A和B,普罗茴霉素,普拉斯卡素,西伯利亚霉素,托马霉素和PBD二聚体；或以上任何一种的类似物。
11.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中R3选自α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的侧链。
12.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中X选自酰基、烷基、芳基、氨基酸和生物正交连接基团。
13.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中所述生物正交连接基团包括叠氮化物、炔烃、三唑、马来酰亚胺、硫醇、胺、羧酸、酰胺、烯烃、醚、硫醚、醛、酮、羟胺、半缩醛、乙缩醛、膦、四嗪、环辛烯、硝酮、异恶唑啉、氧化腈、降冰片烯、氧杂降冰片二烯、四唑、吡唑啉和四环烷。
14.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中Z选自对氨基苄氧羰基(PABC)、邻氨基苄氧羰基、氨基酸和肽。
15.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链。
16.任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中
Y是糖并且R3是氨基酸的侧链；
Y是β-D-葡萄糖并且R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；
Y是β-D-葡萄糖并且R3是丝氨酸的侧链；
Y是糖；R3是氨基酸的侧链；并且R2是H；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；并且R2是H；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；并且R2是H；
Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1是缬氨酸的侧链；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；并且R1是缬氨酸的侧链；
Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；并且Z是PABC；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；并且Z是PABC；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；并且Z是PABC；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；并且Z是PABC；
Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU；
Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III的，其中D是细胞毒性药物；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III的，其中D是auristatin；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III的，其中D是MMAU；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式V的马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU
Figure FDA0002287881050000121
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III的，其中D是细胞毒性药物；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III的，其中D是auristatin；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III的，其中D是MMAU；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是细胞毒性药物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是auristatin；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是rubicin或阿霉素衍生物；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是PNU-EDA；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；并且D是PNU-EDA；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；并且D是PNU-EDA；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是MMAU；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；并且D是PNU-EDA；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括马来酰亚胺的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是rubicin或阿霉素衍生物；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖醛酸；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是PNU-EDA；并且X是包括通过1,3-三唑与抗体中的叠氮基连接的叠氮化物反应性基团的酰基；
所述接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。在实施方案中，所述接头-有效载荷共轭物是根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
所述接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。在实施方案中，所述接头-有效载荷共轭物是根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
所述接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。在实施方案中，所述接头-有效载荷共轭物是根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
所述接头-有效载荷共轭物包括根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物。在实施方案中，所述接头-有效载荷共轭物是根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物；
所述接头-有效载荷共轭物包括根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA；
所述接头-有效载荷共轭物是根据式Vb的DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA
Figure FDA0002287881050000331
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物。在实施方案中，所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin。在实施方案中，所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物。在实施方案中，所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU。在实施方案中，所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。在实施方案中，所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VIb的抗体Y-DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA
Figure FDA0002287881050000341
其中T是通过1,3-三唑从叠氮基连接的抗体Y并且n在1至约4之间；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物并且T是曲妥珠单抗；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU并且T是曲妥珠单抗；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA并且T是曲妥珠单抗；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物包括或是选自下列的共轭物：
根据式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物；
根据式IVb的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
根据式IV、式IVb、式IVc或式IVd的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA；或
所述共轭物包括或是选自下列的共轭物：
根据式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是细胞毒性药物；
根据式IIIb的接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是rubicin或阿霉素衍生物；
根据式IIIb的接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
根据式III、式IIIb、式IIIc或式IIId的接头-有效载荷共轭物，其中D是PNU-EDA。
17.前述任意权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中所述靶向单元是抗体Y。
18.权利要求17所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中所述抗体Y选自贝伐单抗、托西莫单抗、依那西普、曲妥珠单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗、依法利珠单抗、利妥昔单抗、英利昔单抗、阿昔单抗、巴利昔单抗、帕利珠单抗、奥马珠单抗、达利珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、依帕珠单抗、2G12、林妥珠单抗、尼妥珠单抗和替伊莫单抗，或者所述抗体Y选自抗-EGFR1抗体Y、表皮生长因子受体2(HER2/neu)抗体Y、抗-CD22抗体Y、抗-CD30抗体Y、抗-CD33抗体Y、抗-Lewis y抗体Y和抗-CD20抗体Y。
19.前述任意权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中n在以下范围内：1至约20、或1至约15、或1至约10、或2至10、或2至6、或2至5、或2至4；3至约20、或3至约15、或3至约10、或3至约9、或3至约8、或3至约7、或3至约6、或3至5、或3至4；4至约20、或4至约15、或4至约10、或4至约9、或4至约8、或4至约7、或4至约6、或4至5；或约7-9；或约8；或n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
20.前述任意权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是氨基酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z不存在；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是细胞毒性药物；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是auristatin；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是α-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1选自α-氨基酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
T是抗体；n在1至约20之间；Y是β-D-葡萄糖；R3是丝氨酸的侧链；R2是H；m＝1；R1是缬氨酸的侧链；Z是PABC；D是MMAU；并且X是包括通过硫醚键与抗体的半胱氨酸侧链连接的马来酰亚胺的酰基；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是细胞毒性药物；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是auristatin；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式IV的靶向单元-接头-有效载荷共轭物，其中D是MMAU；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物是根据式VI的抗体Y-马来酰亚胺己酰基-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU
Figure FDA0002287881050000381
其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n在1至约20之间；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是细胞毒性药物并且T是曲妥珠单抗；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是MMAU并且T是曲妥珠单抗；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是细胞毒性药物；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是auristatin；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式IV，其中D是MMAU；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是5；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是6；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是7；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的抗体Y并且n是8；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是5；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是6；
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是7；或
所述靶向单元-接头-有效载荷共轭物根据式VI，其中T是通过硫醚键从半胱氨酸侧链连接的曲妥珠单抗并且n是8。
21.一种制备前述权利要求中任一项所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物的方法，包括将前述权利要求中任一项所述的接头-有效载荷共轭物任选地通过接头与靶向单元例如抗体Y缀合。
22.一种药物组合物，包含任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物、或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物、或可通过权利要求21所述的方法获得的靶向单元-接头-有效载荷共轭物。
23.权利要求22所述的药物组合物，其用作药物或用于治疗癌症。
24.一种治疗和/或调节人或动物中肿瘤细胞的生长和/或预防的方法，其中任意前述权利要求所述的接头-有效载荷共轭物、或任意前述权利要求所述的靶向单元-接头-有效载荷共轭物、或权利要求22所述的药物组合物以有效量施用于人或动物。
25.权利要求22所述的药物组合物或权利要求24所述的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、鳞状癌、小细胞肺癌、头颈癌、多药耐药性癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤和睾丸癌；并且所述肿瘤细胞选自白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠直肠癌细胞、胃癌细胞、鳞状癌细胞、小细胞肺癌细胞、和颈部癌细胞、多药耐药性癌细胞和睾丸癌细胞。
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