CN1905870A - 用于治疗炎性病症的方法和试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于通过给用单独的或与皮质类固醇、四取代嘧啶并嘧啶化合物或者其他化合物组合的式(I)化合物如异丁司特或者KC－764治疗免疫炎性病症的方法。本发明的特征还在于包括上述组合用于治疗或者预防免疫炎性病症的药物组合物。

Description

用于治疗炎性病症的方法和试剂
发明背景
本发明涉及免疫炎性病症的治疗。
免疫炎性病症的特征在于身体免疫防御的不适当激活。该免疫应答不是靶向感染性侵入物，而是靶向并破坏身体的自身组织或移植后组织。免疫系统靶向的组织随病症的不同而不同。例如，在多发性硬化中，免疫应答针对神经元组织，而在克罗恩氏病中靶向消化道。免疫炎性病症影响数百万个体，并且其包括疾病状况如哮喘、变应性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠或胃肠机能紊乱(如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、重症肌无力、搔痒/炎症、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬化、和系统性红斑狼疮。
目前的免疫炎性病症的治疗方案典型地依赖免疫抑制剂。这些药物的有效性可不同并且它们的使用经常伴有不良副作用。因此，需要改善的用于治疗免疫炎性病症的治疗剂和方法。
发明概述
在一方面，本发明的特征在于包括(a)式(I)化合物；和(b)皮质类固醇的组合物：
其中
R1和R2各自独立地选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R3选自H、卤素、烷氧基、和C1-4烷基；X1选自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4选自H和酰基；R5选自H、卤素、和C1-4烷基；R6选自OH、烷氧基和酰胺基；R7选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；其中式(I)化合物和皮质类固醇的存在量为它们一起足以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症。如果需要，该组合物可以包括一种或多种另外的化合物(如，一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物)。该组合物可配制为例如用于局部给药或系统给药。
在另一方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的式(I)化合物和皮质类固醇以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述式(I)化合物和皮质类固醇同时给用或彼此在14天内给用。
在一相关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以调节该患者的免疫应答的量的式(I)化合物和皮质类固醇以调节免疫应答(如通过减少促炎细胞因子分泌或产生、或者通过调节粘着、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合物的呈递、共同刺激信号的呈递、或其它递质的细胞表面表达)的方法，所述式(I)化合物和皮质类固醇同时给用或彼此在14天内给用。
在任一种前述方法中，患者还可给用一种或多种另外的化合物(如，一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物)。
如果需要，式(I)化合物和/或皮质类固醇可以低剂量或者高剂量给用。希望所述药物彼此在10天内给用，更希望彼此在5天内给用，甚至更希望彼此在24小时内给用，甚至是同时给用(即伴随地给用)。
在一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者同时给用一定量的式(I)化合物和皮质类固醇以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述一定量的两类物质一起在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用皮质类固醇时更有效。
在又一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者同时给用一定量的式(I)化合物和皮质类固醇以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述一定量的两类物质一起在治疗免疫炎性病症方面比在无皮质类固醇条件下给用式(I)化合物时更有效。
在又一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用皮质类固醇和对患者给用式(I)化合物以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，其中(i)皮质类固醇和式(I)化合物同时给用，以及(ii)对患者给用的各自量的皮质类固醇和式(I)化合物在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用皮质类固醇时或在无皮质类固醇条件下给用式(I)化合物时更有效。
本发明的特征还在于单位剂量形式的药物组合物，该组合物包括皮质类固醇和式(I)化合物，其中当对患者给用时，所述一定量的皮质类固醇和式(I)化合物在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用皮质类固醇时或在无皮质类固醇条件下给用式(I)化合物时更有效。
本发明的特征还在于药包，其包括(i)含有式(I)化合物和皮质类固醇的组合物，和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用该组合物的指导说明。
在一有关的方面，本发明的特征在于药包，其包括：(i)式(I)化合物；(ii)皮质类固醇；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用式(I)化合物和皮质类固醇的指导说明。
本发明的特征还在于药包，其包括式(I)化合物和对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该化合物和皮质类固醇的指导说明。
如果需要，在本发明的方法、组合物和药包中，皮质类固醇可以用糖皮质激素受体调节剂或者其它类固醇受体调节剂代替。
因此，在另一方面，本发明的特征在于含有一起足以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂的组合物。如果需要，该组合物可含有一种或多种另外的化合物。该组合物可配制为例如用于局部给用或系统给用。
在另一方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以减轻该患者中的炎症的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂以减轻患者的炎症的方法，所述式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂同时给用或彼此在14天内给用。
在另一方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少该患者中的促炎细胞因子分泌或产生的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂以减少患者的促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂同时给用或彼此在14天内给用。
在一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗免疫炎性病症的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂以治疗所述免疫炎性病症的方法，所述式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂同时给用或彼此在14天内给用。
在任一种上述方法中，希望药物彼此在10天内给用，更希望彼此在5天内给用，甚至更希望彼此在24小时内给用，或甚至同时给用(即伴随给用)。
在一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者同时给用一定量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述一定量的两类物质一起在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用糖皮质激素受体调节剂时更有效。
在又一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者同时给用一定量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述一定量的两类物质一起在治疗免疫炎性病症方面比在无糖皮质激素受体调节剂条件下给用式(I)化合物时更有效。
在另一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用糖皮质激素受体调节剂；以及对患者给用式(I)化合物以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，其中：(i)糖皮质激素受体调节剂和式(I)化合物同时给用，和(ii)对患者给用的各自量的糖皮质激素受体调节剂和式(I)化合物在治疗免疫炎性病症方面比无式(I)化合物条件下给用糖皮质激素受体调节剂或在无糖皮质激素受体调节剂条件下给用式(I)化合物时更有效。
本发明的特征还在于单位剂量形式的药物组合物，该组合物含有糖皮质激素受体调节剂；和式(I)化合物，其中当对患者给用时，一定量的糖皮质激素受体调节剂和式(I)化合物在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用糖皮质激素受体调节剂时或在无糖皮质激素受体调节剂条件下给用式(I)化合物时更有效。
本发明的特征还在于药包，其包括(i)含有式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂的组合物，和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用该组合物的指导说明。
在一有关的方面，本发明的特征在于药包，其包括：(i)式(I)化合物；(ii)糖皮质激素受体调节剂；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂的指导说明。
本发明的特征还在于包括(a)式(I)化合物和(b)四取代嘧啶并嘧啶化合物的组合物，其中存在一起足以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物。如果需要，该组合物可包括一种或多种另外的化合物(如，一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物)。该组合物可配制为例如用于局部给药或系统给药。
在一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少该患者的促炎细胞因子分泌或产生的量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以减少患者中的促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物同时给用或彼此在14天内给用。
在一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物同时给用或彼此在14天内给用。
在任一种前述方法中，患者还可服用一种或多种另外的化合物(如，一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物)。
如果需要，式(I)化合物和/或四取代嘧啶并嘧啶化合物可以低剂量或者高剂量给用。希望药物彼此在10天内给用，更希望彼此在5天内给用，甚至更希望彼此在24小时内给用，或甚至同时给用(即伴随给用)。
在一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者同时给用一定量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述一定量的两类物质一起在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用四取代嘧啶并嘧啶化合物时更有效。
在又一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者同时给用一定量的式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述一定量的两类物质一起在治疗免疫炎性病症方面比在无四取代嘧啶并嘧啶化合物条件下给用式(I)化合物时更有效。
在另一有关的方面，本发明的特征在于通过对患者给用四取代嘧啶并嘧啶化合物；以及对患者给用式(I)化合物以治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法；其中：(i)四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物同时给用，和(ii)对患者给用的各自量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用四取代嘧啶并嘧啶化合物或在无四取代嘧啶并嘧啶化合物条件下给用式(I)化合物时更有效。
本发明的特征还在于单位剂量形式的药物组合物，该组合物含有四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物，其中当对患者给用时，一定量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和式(I)化合物在治疗免疫炎性病症方面比在无式(I)化合物条件下给用四取代嘧啶并嘧啶化合物或在无四取代嘧啶并嘧啶化合物条件下给用式(I)化合物时更有效。
本发明的特征还在于药包，其包括(i)含有式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物的组合物，和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用该组合物的指导说明。
在一有关的方面，本发明的特征在于药包，其包括：(i)式(I)化合物；(ii)四取代嘧啶并嘧啶化合物；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物的指导说明。
本发明的特征还在于药包，其包括(i)式(I)化合物和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症的患者给用该化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物的指导说明。
在另一方面，本发明的特征在于含有式(I)化合物和选自以下的第二化合物的组合物：一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
在一有关的方面，本发明的特征在于药包，其包括式(I)化合物和对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该化合物和选自以下的第二化合物的指导说明：一糖皮质激素受体调节剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、生物制品、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
本发明的特征还在于另一药包，其包括皮质类固醇和对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述皮质类固醇和式(I)化合物的指导说明。
本发明的特征还在于鉴别可用于减轻炎症的化合物或者化合物的组合的方法。一种鉴别方法包括以下步骤：(a)使细胞体外接触式(I)化合物和候选化合物；和(b)测定式(I)化合物和候选化合物的组合，与接触式(I)化合物但未接触候选化合物的细胞相比或与接触候选化合物但未接触式(I)化合物的细胞相比，是否减少促炎细胞因子分泌。促炎细胞因子分泌的减少鉴别了所述组合为可用于减轻炎症的组合。
在另一方面，本发明的特征在于通过以下步骤鉴别可用于治疗免疫炎性病症的组合：(a)鉴别减少促炎细胞因子分泌的化合物；(b)使增殖细胞体外接触式(I)化合物和在步骤(a)中鉴别的化合物；和(c)测定式(I)化合物和在步骤(a)中鉴别的化合物的组合，与接触式(I)化合物但未接触在步骤(a)中鉴别的化合物的细胞的分泌相比或与接触在步骤(a)中鉴别的化合物但未接触式(I)化合物的细胞的分泌相比，是否减少促炎细胞因子的分泌。促炎细胞因子分泌的减少鉴别了所述组合为可用于治疗免疫炎性病症的组合。
本发明可用的化合物包括本文中所述的那些，其可以它们的任何药学可接受的形式、类似物存在，包括异构体如其非对映异构体和对映体、盐、酯、溶剂合物、和多晶型物，以及本文中所述化合物的外消旋混合物和纯异构体形式。
对于本文所述的任一种方法和组合物，希望的式(I)化合物包括其中式(I)的R1为CH(CH3)2或CH3且式(I)的R2为CH(CH3)2或1，4，5，6-四氢-3-吡啶基。式(I)化合物包括但不限于异丁司特和KC-764。
“皮质类固醇”是指以氢化的环戊烷并全氢菲环系统为特征并且具有免疫抑制和/或抗炎活性的任何天然存在的或合成的化合物。天然存在的皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可被卤代。皮质类固醇的例子如本文中所述。
“非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指减少促炎细胞因子产生或分泌、结合免疫亲和素、或引起促炎性反应下调的任何非甾体药物。NsIDI包括钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素(cyclosporine)、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司(pimecrolimus)，以及抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性的其它药物(肽、肽片段、化学修饰的肽、或肽模拟物)。NsIDI还包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司(everolimus)，其与FK506-结合蛋白FKBP-12结合，并阻断抗原诱导的白血球增殖和细胞因子分泌。
“小分子免疫调节剂”是指减少促炎细胞因子产生或分泌、引起促炎性反应下调、或者以独立于免疫亲和素的方式调节免疫系统的非甾体、非NsIDI化合物。示例性的小分子免疫调节剂为p38MAP激酶抑制剂如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)、和SCIO 323(Scios)；TACE抑制剂如DPC 333(Bristol Myers Squibb)；ICE抑制剂如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)；和IMPDH抑制剂如麦考酚酯(mycophenolate)(Roche)和merimepodib(VertexPharamceuticals)。
“低剂量”是指比配制用于指定给用途径的特定化合物用于任何人类疾病或疾病状况治疗时的最低标准推荐剂量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、80％、90％、或95％)。例如，配制用于通过吸入给用的皮质类固醇的低剂量与配制用于口服给药的皮质类固醇的低剂量不同。
“高剂量”是指比特定化合物用于任何人类疾病或疾病状况治疗时的最高标准推荐剂量高至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％、或300％)。
“中等剂量”是指介于低剂量和高剂量之间的剂量。
“与泼尼松龙剂量相当的剂量”是指与给定剂量的式(I)化合物组合的一定剂量的皮质类固醇，其在患者中和与该剂量式(I)化合物组合的一定剂量的泼尼松龙产生相同的抗炎效果。
“治疗”是指给用或开出处方指示使用药物组合物，用于治疗或预防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何动物(如，人)。可使用本发明的方法、组合物、和药包治疗的其它动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼、和鸟。
“足以...的量”是指以临床相关的方式治疗或预防免疫炎性疾病所要求的本发明组合中的化合物的量。用于实践本发明的、用于治疗由免疫炎性疾病所引起的或促成免疫炎性疾病的疾病状况的活性物质的充足的量取决于给用方式、患者的年龄、体重、和一般健康疾病状况而定。最终，开处方者会决定适当的量和给用方案。
“更有效”是指方法、组合物、或药包表现出更大的效力，具有较小毒性、更安全、更方便、更容易耐受、或更廉价，或提供比与其比较的另一种方法、组合物、或药包更多的治疗满意度。效力可通过本领域技术人员使用适合于指定适应症的任何标准方法测量。
术语“免疫炎性病症”包括多种疾病状况，包括自身免疫疾病、增生性皮肤病、和炎性皮肤病。免疫炎性病症通过炎性过程引起健康组织的破坏、免疫系统的调节障碍、和有害的细胞增殖。免疫炎性病症的例子为寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森氏病(Addison′sdisease)；肾上腺皮质功能不全；肾上腺性征综合征；变应性结膜炎；变应性鼻炎；变应性眼内炎性疾病、ANCA相关的小血管血管炎；血管性水肿；强直性脊椎炎；口疮性口炎；关节炎、哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性疾病；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝切特氏病；贝尔麻痹；铍中毒；支气管哮喘；大疱性疱疹样皮炎；大疱性类天疱疮；心肌炎；腹泻病；脑缺血；慢性阻塞性肺病；硬化；科根综合征；接触性皮炎；COPD；克罗恩氏病；库兴氏综合征；皮肤肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸性细胞增多性筋膜炎；上髁炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；间灶性肾小球硬化症；巨细胞性动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手湿疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠疱疹；多毛症；高敏性药物反应；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎性肠或胃肠机能紊乱、炎性皮肤病；儿童类风湿性关节炎；喉水肿；扁平苔癣；吕弗勒综合征；狼疮肾炎；寻常狼疮；淋巴瘤性气管支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化；肌骨骼和结缔组织病症；重症肌无力；肌炎；阻塞性肺病；眼炎症；器官移植排斥；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；原发性肾上腺皮质功能不全；原发性胆汁性肝硬化；阴囊瘙痒病；搔痒/炎症、牛皮癣；牛皮癣性关节炎；莱特病；复发性多软骨炎；风湿性心肌炎；风湿热；类风湿性关节炎；由肉状瘤病引起的酒渣鼻；由硬皮病引起的酒渣鼻；由斯威特综合症引起的酒渣鼻；由系统性红斑狼疮引起的酒渣鼻；由荨麻疹引起的酒渣鼻；由带状疱疹相关疼痛引起的酒渣鼻；肉状瘤病；硬皮病；节段性肾小球硬化；脓毒性休克综合症；血清病；肩腱炎或粘液囊炎；舍格伦综合征；斯提耳病；中风诱导的脑细胞死亡；斯威特病；系统性皮肌炎；系统性红斑狼疮；系统性硬化；高安动脉炎；颞动脉炎；甲状腺炎；中毒性表皮坏死溶解；肺结核；1型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；血管炎；和韦格纳肉芽肿病。
“非皮肤的炎性病症”包括例如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、和慢性阻塞性肺病。
“皮肤炎性病症”或“炎性皮肤病”包括例如牛皮癣、急性发热性中性白细胞增多性皮病、湿疹(如，干性湿疹、出汗障碍性湿疹、泡状掌跖脓疱湿疹)、浆细胞性局限性龟头炎、龟头包皮炎、贝切特氏病、离心性环形红斑、持久性色素障碍性红斑、多形性红斑、环状肉芽肿、光泽苔癣、扁平苔癣、萎缩硬化苔癣、慢性单纯性苔癣、小棘苔藓、钱币形皮炎、坏疽性脓皮病、肉状瘤病、角质层下脓疱性皮肤病、荨麻疹、和暂时性棘层松解皮病。
“增生性皮肤病”是指以表皮或真皮中细胞分裂加速为特征的良性或恶性疾病。增生性皮肤病的例子为牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肤的基底细胞癌和鳞状细胞癌、板层状鱼鳞病、表皮松解性角化过度症、恶变前角化病、粉刺和皮下脂溢性皮炎。
如本领域技术人员理解的，特定的疾病、病症、或疾病状况可同时具有增生性皮肤病和炎性皮肤病的特征。这种疾病的例子为牛皮癣。
“持续释放”或“控制释放”是指治疗活性组分以受控制的速率从制剂释放，使得在延长的时间段维持组分的治疗有益的血液水平(但是低于毒性水平)，例如约12到约24小时，因此，提供例如12小时或24小时的剂型。
术语“药学可接受的盐”表示那些盐在合理的医学判断范围内适合于接触人类和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，并且具有合理的益处/风险比。药学可接受的盐为本领域中公知的。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原地制备，或单独地通过将游离碱官能团与适合的有机酸反应制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等的盐，以及无毒的铵盐、季铵、和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙胺等等。
本发明可用的化合物包括本文中所述的那些，其可以任何药学可接受的形式存在，包括异构体如其非对映异构体和对映体、盐、酯、酰胺、硫酯、溶剂合物、和多晶型物，以及本文中所述化合物的外消旋混合物和纯异构体形式。例如“异丁司特”是指其游离碱，及其任何药学可接受的盐(如，盐酸异丁司特半水合物和甲磺酸异丁司特)。
在本发明化合物的一般性描述中，取代基团中的具体类型的原子的数通常以某一范围给出，例如，包含1到7个碳原子的烷基或C1-7烷基。所述范围是指包括处在该具体范围内的整数个原子的每一种的基团。例如，含1到7个碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、和C7的每个烷基基团，例如，C1-7杂烷基除一个或多个杂原子之外还包括1到7个碳原子。可以按类似方式表示其它原子数和其它原子类型。
如本文中使用的，术语“烷基”和前缀“烷-”同时包括直链和支链以及环状基团，即，环烷基。环状基团可为单环的或多环的，并且优选含3到6个环碳原子(含端值)。示例性的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。C1-7烷基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；环丙基甲基；环丙基乙基；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；环丁基；环丁基甲基；环丁基乙基；正戊基；环戊基；环戊基甲基；环戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和环己基。
“C2-7烯基”是指包含一个或多个双键并且含2到7个碳原子的支链或非支链的烃基。C2-7烯基可任选包括单环或多环，其中期望每个环为3-6元环。C2-7烯基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-环丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”是指包含一个或多个三键并且含2到7个碳原子的支链或非支链的烃基。C2-7炔基可任选包括单环、二环、或三环，其中期望各个环为5元或6元。C2-7炔基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6杂环基”是指稳定的5-7元单环杂环或7-14元双环杂环，其为饱和、部分不饱和的、或不饱和的(芳香族的)，并且其包括2到6个碳原子以及1、2、3或4个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且包括其中以上定义的杂环稠合于苯环的任何双环基团。杂环基团可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。氨和硫杂原子可任选被氧化。杂环可通过产生稳定结构的任何杂原子或碳原子共价连接，如，咪唑啉基环可在任一环碳原子位置或氮原子上连接。杂环中的氮原子可任选被季铵化。优选地，当杂环中S和O的总数超过1时，则这些杂原子彼此不邻接。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-二噻嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基萘嵌二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基(phenoxazinyl)、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢吡啶基、6H-1，2，5-二噻嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂蒽基。优选的5-10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、异唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5-6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、1，4，5，6-四氢吡啶基、和四唑基。
“C6-12芳基”是指由具有共轭π电子的碳原子构成的环状系统的芳基(如，苯基)。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环，其中期望各个环为5元或6元。芳基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、氟代烷基、羧基、羟烃基、羧烃基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、和四价的氨基。
“C7-14烷芳基”是指含7-14个碳原子、被芳基取代的烷基(如，苄基、苯乙基、或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷杂环基”是指除一个或多个杂原子之外还具有7-14个碳原子的被烷基取代的杂环基团(如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、或2-四氢呋喃基甲基)。
“C1-7杂烷基”是指除了1、2、3、或4个独立地选自N、O、S、和P的杂原子之外还具有1-7个碳原子的支链或非支链的烷基、烯基、或炔基。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺、和二硫化物。杂烷基可任选包括单环、二环或三环，其中期望各个环为3-6元。杂烷基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羟烃基、羧烃基、和羧基。
“酰基”是指式R-C(O)-的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“烷氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“芳氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“酰胺基”是指式-NRR′的化学取代基，其中氨原子为酰胺键(如，-C(O)-NRR′)的一部分并且其中R和R′各自独立地选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基，或者-NRR′形成如上定义但是包含至少一个氮原子的C2-6杂环基环，如哌啶子基、吗啉代、和氮杂双环，还有其它环。
“卤素”是指溴、氯、碘、或氟。
“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”是指只包括碳和氟原子的烷基。
“羧烃基”是指式-(R)-COOH的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“羟烃基”是指式-(R)-OH的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“烃硫基”是指式-SR的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“芳硫基”是指式-SR的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“四价的氨基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R)的化学取代基，其中R、R′、R″、和R各自独立地为烷基、烯基、炔基、或芳基。R可为将四价氨基的氮原子作为取代基连接于其它部分的烷基。氮原子N与烷基和/或芳基的四个碳原子共价连接，使得在氮原子上带正电。
从以下的详细说明和从权利要求可使本发明的其它特点和优点变得显而易见。
详细说明
本发明的特征在于用于给用有效量的式(I)化合物(如异丁司特)与皮质类固醇、四取代嘧啶并嘧啶化合物或者其它治疗免疫炎性病症的化合物的组合的方法、组合物和药包。根据本发明，任何免疫炎性病症可通过给用有效量的单独的异丁司特或其类似物、或异丁司特或者其类似物与一种或多种另外的化合物的组合进行治疗。
在本发明的一个实施方案中，通过对需要这种治疗的患者给用式(I)化合物和皮质类固醇而进行免疫炎性病症的治疗。在本发明的又一个实施方案中，通过对需要这种治疗的患者给用式(I)化合物和四取代嘧啶并嘧啶化合物而进行免疫炎性病症的治疗。
用于不同实施方案的示例性给用途径可包括局部、透皮、和系统给用(如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口颊、阴道、腹膜内、关节内、眼、或口服给用)。如本文中使用的，“系统给用”是指所有的非皮肤的给用途径，并且特别地排除局部和透皮的给用途径。
可将上述疗法的任一项与用于免疫炎性病症治疗的常规药物一起给用。在本发明的一个实施方案中，通过对需要这种治疗的患者给用式(I)化合物和皮质类固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物而进行免疫炎性病症的治疗。
本发明详细描述如下。
式(I)化合物
本发明的特征在于采用式(I)化合物的方法。
在式(I)中，R1和R2各自独立地选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R3选自H、卤素、烷氧基、和C1-4烷基；
X1选自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4选自H和酰基；R5选自H、卤素、和C1-4烷基；R6选自OH、烷氧基和酰胺基；和R7选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基。式(I)化合物包括在美国专利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中描述的化合物。市售的式(I)化合物包括异丁司特和KC-764。
异丁司特(KETAS)购自Kyorin Pharmaceutical Co.，Ltd.。异丁司特开处方用于治疗支气管哮喘或脑血管病症。用于治疗支气管哮喘的剂量典型地为10mg异丁司特，每天两次，而在脑血管病症的情况中，通常的剂量为10mg异丁司特，每天三次。
KC-764(CAS 94457-09-7)据报导为血小板聚集抑制剂。
Figure A20048004080800312
KC-764和其它式(I)的化合物可使用美国专利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中所述的合成方法制备。
皮质类固醇
如果需要，可在本发明的方法中给用一种或多种皮质类固醇、或将其与式(I)化合物配制在本发明的组合物中。适合的皮质类固醇包括11α，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；11β，17α，21-三羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质甾酮；11-脱氧皮质甾醇；11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基孕甾酮；16-甲基皮质甾醇；17，21-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；17α-羟基孕甾烯酮；17-羟基-16β-甲基-5β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮；17-羟基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质甾酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质甾醇；21-乙酰氧基孕甾烯醇酮；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮素；2-甲基可的松；3-脱氢蜕皮素；4-孕甾烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮；6α-羟基可的松；6α-氟泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙21-乙酸酯、6α-甲基泼尼松龙21-半琥珀酸酯钠盐、6β-羟基皮质甾醇、6α，9α-二氟泼尼松龙21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羟基皮质甾酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；阿氯米松二丙酸酯；aldosterone；阿尔孕酮；alphaderm；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸anecortave；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸酯钠盐；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；氯泼尼松乙酸酯；胆固醇；环索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；特戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质甾醇；乙酸皮质甾醇；丁酸皮质甾醇；环戊丙酸皮质甾醇；辛酸皮质甾醇、皮质甾醇磷酸钠；皮质甾醇琥珀酸酯钠；戊酸皮质甾醇；可的松；醋酸可的松；可的伐唑；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脱氧可的松、脱氢表雄甾酮；地马孕酮；脱氧皮质甾酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松；dexafen；地塞米松；地塞米松21-乙酸酯；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；二氟拉松双醋酸酯；二氟可龙；地氟孕甾丁酯；dihydroelatericin a；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮激素；蜕皮甾酮；恩甲羟松；恩卡尼；甘草次酸；氟扎可特；肤轻松(flucinolone)；氟氯奈德；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；二氟美松；新戊酸二氟美松特；氟莫奈德；氟尼缩松；肤轻松(fluocinolone)；氟轻松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松(fluocinonide)；氟可丁丁酯；9-氟可的松；氟可龙；氟代羟基雄烯二酮；氟米龙；氟米龙乙酸酯；氟甲睾酮；醋酸氟培龙；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；卤倍他索丙酸酯；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；氢可他酯；环戊丙酸氢化可的松；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；醋丙氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢化可的松丁丙酸酯；丁酸氢化可的松；环戊丙酸氢化可的松；半琥珀酸氢化可的松；氢化可的松probutate；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸酯钠；戊酸氢化可的松；羟基孕甾酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；乙酸异氟泼尼龙；异泼尼定；氯替泼诺碳酸乙酯；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；乙酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲基泼尼松龙；醋丙甲基泼尼松龙；乙酸甲基泼尼松龙；半琥珀酸甲基泼尼松龙；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠；甲基睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；松甾酮；泼尼卡酯；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-二乙基氨基乙酸酯；泼尼松龙21-半琥珀酸酯；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙farnesylate；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；泼尼松龙间磺基苯甲酸酯；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；泼尼松龙四氢邻苯二甲酸酯；泼尼松；强的松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；黄体酮；普美孕酮；rhapontisterone；利美索龙；罗昔勃龙；暗红牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；21-棕榈酸曲安奈德；苯曲安奈德；双醋酸曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土耳其筋骨草甾酮和渥曼青霉素。
不同的类固醇/疾病组合的标准推荐剂量在以下表1中提供。
表1-标准推荐皮质类固醇剂量
  适应症   途径   药物   剂量   时间表
  牛皮癣   口服   泼尼松龙   7.5-60mg   每天或分开的b.i.d.
  口服   泼尼松   7.5-60mg   每天或分开的b.i.d.
  哮喘   吸入   二丙酸倍氯米松   42μg/喷出   4-8次喷出b.i.d.
  吸入   布地奈德   (200μg/吸入)   1-2次吸入b.i.d.
  吸入   氟尼缩松   (250μg/喷出)   2-4次喷出b.i.d.
  吸入   丙酸氟替卡松   (44、110或220μg/喷出)   2-4次喷出b.i.d.
  吸入   曲安奈德   (100μg/喷出)   2-4次喷出b.i.d.
  COPD   口服   泼尼松   30-40mg   每天
  克罗恩氏病   口服   布地奈德   9mg   每天
  溃疡性结肠炎   口服   泼尼松   40-60mg   每天
  口服   氢化可的松   300mg(IV)   每天
  口服   甲基泼尼松龙   40-60mg   每天
  类风湿性关节炎   口服   泼尼松   10mg   每天
其它皮质类固醇标准推荐剂量在例如the Merck Manual ofDiagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。在一个实施方案中，给用的皮质类固醇剂量为相当于如本文中定义的泼尼松龙剂量的剂量。例如，皮质类固醇的低剂量被认为是相当于泼尼松龙的低剂量的剂量。
类固醇受体调节剂
类固醇受体调节剂(如，拮抗剂和激动剂)可在本发明的方法、组合物、和药包中用作皮质类固醇的替代品或与皮质类固醇一起使用。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体调节剂或其类似物的组合，以及用其治疗免疫炎性病症的方法。
可用于本发明的方法、组合物、和药包中的糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766、和6,570,020、美国专利申请2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217、和2001/0041802和PCT公开WO00/66522中描述的化合物，每个都被并入本文作为参考。也可用于本发明的方法、组合物、和药包中的其它类固醇受体调节剂在美国专利6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808、和5,696,130中描述，每个都被并入本文作为参考。
其它化合物
可在本发明的方法、组合物、和药包中用作皮质类固醇的替代品或与皮质类固醇一起使用的其它化合物为A-348441(Karo Bio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKiine)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地泼罗酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、Fluocortin butyl(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、地西洛可龙(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM，丙基美睾酮(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)、和ZK-73634(Schering AG)。
四取代嘧啶并嘧啶化合物
我们发现某些四取代嘧啶并嘧啶化合物在细胞因子特别是TNFα、IL-1和IFN-γ的分泌或产生中是有效的。因此，四取代嘧啶并嘧啶化合物或者四取代嘧啶并嘧啶化合物类似物可与异丁司特或异丁司特类似物一起给用或配制。
四取代嘧啶并嘧啶化合物具有下式(II)所示结构，
Figure A20048004080800361
其中各个Z和各个Z′独立地为N、O、C、
Figure A20048004080800362
或
当Z或Z′为O或 时，则p＝1；当Z或Z′为N、
Figure A20048004080800365
或 则p＝2；当Z或Z′为C时，则p＝3。在式(II)中，每个R1独立地为X、OH、N-烷基(其中烷基具有1-20个，更优选为1-5个碳原子)；具有1-20个、更优选为1-5个碳原子的支链或非支链的烷基；或杂环，优选如以下式(Y)中定义的。或者，当p＞1时，共用Z或Z′原子的两个R1基团可彼此结合表示-(CY2)k-，其中k为4到6的整数(含端值)。每个X独立地为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、取代的或未取代的结构CnY2n-1的环烷(其中n＝3-7(含端值))。每个Y独立地为H、F、Cl、Br、或I。在一个实施方案中，每个Z为相同的部分，每个Z′为相同的部分，并且Z和Z′为不同的部分。
可用于本发明的方法和组合物中的四取代嘧啶并嘧啶化合物包括2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特别有用的四取代嘧啶并嘧啶化合物包括双嘧达莫(又名2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；mopidamole；单醋酸双嘧达莫；NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-双-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；和NU3076(2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)。其它四取代嘧啶并嘧啶化合物在美国专利3,031,450和4,963,541中描述。
双嘧达莫的标准推荐剂量为300-400mg/天。
非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂
在一方案中，本发明的特征在于采用式(I)化合物和非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)和任选的皮质类固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物或者其它本文所述药剂的方法、组合物和药包。
非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂
在一方案中，本发明的特征在于采用三环化合物和非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)和任选的皮质类固醇或其它本文所述药剂的方法、组合物和药包。
在健康个体中，免疫系统使用细胞效应器如B细胞和T细胞，靶向感染性微生物和异常细胞类型，而保持正常细胞完好。在具有自身免疫病症或移植器官的个体中，活化的T细胞破坏健康组织。钙依赖磷酸酶抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多种类型的免疫调节细胞包括T细胞，并抑制器官移植和自身免疫病症中的免疫应答。
在一个实施方案中，NsIDI为环孢素，并且其以每天每千克体重为0.05到50毫克的量给用(如，以每天每千克体重为0.1到12毫克的量口服给用)。在另一个实施方案中，NsIDI为他克莫司并且其以每天每千克体重为0.0001到20毫克的量给用(如，以每天每千克体重为0.01到0.2毫克的量口服给用)。在另一个实施方案中，NsIDI为雷帕霉素，并且其以每天0.1-502毫克的量给用(如，6mg/天的单次加载剂量，随后为2mg/天的维持剂量)。在另一个实施方案中，NsIDI为依维莫司，其以0.75-8mg/天的剂量给用。在其它实施方案中，NsIDI为以每天0.1到200毫克给用的吡美莫司(如，作为1％霜剂/每天两次用于治疗特应性皮炎或一天60mg用于治疗牛皮癣)，或者NsIDI为以足以治疗患者的量和频率给用的钙依赖磷酸酶结合肽。两种或多种NsIDI可以同时给用。
环孢素
环孢素为包括起免疫抑制剂作用的一类环状低聚肽的真菌代谢物。环孢素A为由十一个氨基酸组成的疏水性环状多肽。其与细胞内受体亲环蛋白结合并形成复合物。环孢素/亲环蛋白复合物与钙依赖磷酸酶结合并抑制钙依赖磷酸酶，钙依赖磷酸酶为Ca2+-钙调素依赖性丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白质磷酸酶。钙依赖磷酸酶介导T细胞活化需要的信号转导事件(在Schreiber等人Cen 70：365-368，1991中综述)。环孢素及其功能和结构类似物通过抑制抗原-触发的信号转导而抑制T细胞依赖性免疫应答。这种抑制减少了促炎细胞因子如IL-2的表达。
由真菌产生多种不同的环孢素(如，环孢素A、B、C、D、E、F、G、H、和I)。环孢素A可购自Novartis，商品名NEORAL。环孢素A的结构和功能类似物包括具有一个或多个氟化氨基酸的环孢素(在例如美国专利5,227,467中描述)；具有修饰氨基酸的环孢素(在例如美国专利5,122,511和4,798,823中描述)；和氘化的环孢素如ISAtx247(在美国专利申请公开2002/0132763A1中描述)。另外的环孢素类似物在美国专利6,136,357、4,384,996、5,284,826、和5,709,797中描述。环孢素类似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰基氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs、和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、和D-Ser-8-Cs，其在Cruz等人(Antimicrob.Agents Chemother.，44：143-149，2000)中描述。
环孢素为高度疏水性，并且在水的存在下(如接触体液)容易沉淀。提供具有改善的生物利用度的环孢素制剂的方法在美国专利4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066、和6,022,852中描述。环孢素微乳组合物在美国专利5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840、和6,024,978中描述。
环孢素可以静脉内或口服给用，但是优选口服给用。为了克服环孢素A的疏水性，静脉内注射的环孢素A可在乙醇-聚氧乙基化蓖麻油介质中提供，必须在给用之前将其稀释。环孢素A可作为例如微乳剂以25mg或100mg的片剂中提供，或以100mg/ml口服溶液(NEORAL)的形式提供。
典型地，患者口服环孢素的剂量根据患者的疾病状况而定，但是在本文中提供了现有技术治疗方案中的一些标准推荐剂量。经历器官移植的患者典型地接受12到15mg/kg/天的量的口服环孢素A初始剂量。然后剂量每周逐减5％，直到达到7-12mg/kg/天的维持剂量。对于静脉内给用，对大多数患者来说优选2-6mg/kg/天。对于被诊断患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者，通常给予6-8mg/kg/天的剂量。对于被诊断患有系统性红斑狼疮的患者，通常给予2.2-6.0mg/kg/天的剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎，典型的剂量为0.5-4mg/kg/天。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天、或20-25mg/kg/天。环孢素经常与其它免疫抑制剂如糖皮质激素联合给用。其它信息如表2中所示。
表2-NsIDI
  化合物   特应性皮炎   牛皮癣   RA   克罗恩氏病   UC   移植   SLE
  CsA(NEORAL)   N/A   0.5-4mg/kg/天   0.5-4mg/kg/天   6-8mg/kg/天(oral-fistulizing)   6-8mg/kg/天(口服)   ～7-12mg/kg/天   2.2-6.0mg/kg/天
  他克莫司   0.03-0.1％霜剂/每天两次(30和60克管)   0.05-1.15mg/kg/天(口服)   1-3mg/kg/天(口服)   0.1-0.2mg/kg/天(口服)   0.1-0.2mg/kg/天(口服)   0.1-0.2mg/k//天(口服)   N/A
  吡美莫司   1％霜剂/每天两次(15、30、100克管)   40-60mg/天(口服)   40-60mg/天(口服)   80-160mg/天(口服)   160-240mg/天(口服)   40-120mg/天(口服)   40-120mg/天(口服)
表例
CsA＝环孢素A
RA＝类风湿性关节炎
UC＝溃疡性结肠炎
SLE＝系统性红斑狼疮
他克莫司
他克莫司(FK506)为靶向T细胞细胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合于与亲环蛋白没有结构相关性的细胞内蛋白质FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等人，Nature 341：758-7601，1989；Siekienka等人，Nature 341：755-757，1989；和Soltoff等人，J.Biol.Chem.，267：17472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物结合于钙依赖磷酸酶并抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。这种抑制阻止了活化的T细胞的核转录因子(NFAT)的脱磷酸化和核易位，NFAT为启动促炎细胞因子(如，IL-2、γ干扰素)产生和T细胞活化所需的基因转录的核组分。因此他克莫司抑制T细胞活化。
他克莫司为由筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内脂类抗菌素。其抑制免疫系统并延长移植器官的存活。其现用剂型为口服和注射制剂。他克莫司胶囊在胶囊壳内包含0.5mg、1mg、或5mg的无水他克莫司。注射制剂包含在蓖麻油和乙醇中的5mg无水他克莫司，在注射之前将其用0.9％氯化钠或5％葡萄糖稀释。虽然优选口服给用，但是没有能力服用口服胶囊的患者可接受注射给用的他克莫司。首次剂量应该在移植之后的不短于六小时通过持续静脉内输注给用。
他克莫司和他克莫司类似物在Tanaka等人(J.Am.Chem.Soc.，109：5031，1987)和在美国专利4,894,366、4,929,611、和4,956,352中描述。FK506相关的化合物，包括FR-900520、FR-900523、和FR-900525在美国专利5,254,562中描述；O-芳基、O-烷基、O-烯基、和O-炔基大环内酯在美国专利5,250,678、5,532,248、5,693,648中描述；氨基O-芳基大环内酯在美国专利5,262,533中描述；亚烷基大环内酯在美国专利5,284,840中描述；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基、和N-炔基杂芳基大环内酯在美国专利5,208,241中描述；氨基大环内酯及其衍生物在美国专利5,208,228中描述；氟代大环内酯在美国专利5,189,042中描述；氨基O-烷基、O-烯基、O-炔基大环内酯在美国专利5,162,334中描述；和卤代大环内酯在美国专利5,143,918中描述。
虽然建议的剂量随患者的疾病状况而定，提供现有技术治疗方案中使用的标准推荐剂量如下。典型地，被诊断患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者给用口服他克莫司0.1-0.2mg/kg/天。移植器官的患者典型地接受0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司剂量。正在接收类风湿性关节炎治疗的患者典型地接受1-3mg/天的口服他克莫司。对于牛皮癣的治疗，对患者给用0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司。可以通过对患病区域每天两次应用0.03-0.1％他克莫司的霜剂治疗特应性皮炎。接受口服他克莫司胶囊的患者典型地在移植之后不短于六小时或在静脉内输注他克莫司中止之后不短于8-12小时接受第一剂量。其它的建议的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天、或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司通过混合功能氧化酶系统，特别是细胞色素P-450系统，大量地代谢。主要的代谢机制为去甲基化和羟基化。虽然不同的他克莫司代谢物很可能表现出免疫抑制的生物活性，但是据报道13-去甲基代谢物具有与他克莫司同样的活性。
吡美莫司
吡美莫司为大环内酰胺子囊霉素(ascomyin)的33-表-氯衍生物。吡美莫司的结构和功能类似物在美国专利6,384,073中描述。吡美莫司对于特应性皮炎的治疗特别有用。吡美莫司由吸水链霉菌Streptomyceshygroscopicus var.ascomyceitus.菌株生产。像他克莫司那样，吡美莫司(ELIDELTM Novartis)结合FKBP-12，抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，并通过阻断早期细胞因子的转录而抑制T细胞活化。特别地，吡美莫司抑制IL-2生成和其它促炎细胞因子的释放。
吡美莫司的结构和功能类似物在美国专利6,384,073中描述。吡美莫司对于特应性皮炎的治疗特别有用。现用的吡美莫司为1％霜剂。虽然个体剂量随患者的疾病状况而定，以下提供一些标准推荐剂量。口服吡美莫司可以以40-60mg/天的量给用用于牛皮癣或类风湿性关节炎的治疗。对于克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的治疗，可以给用80-160mg/天的量的吡美莫司。器官移植的患者可以给用160-240mg/天的吡美莫司。被诊断患有系统性红斑狼疮的患者可以给用40-120mg/天的吡美莫司。其它有用的吡美莫司剂量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天、乃至120-200mg/天。
雷帕霉素
雷帕霉素为由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的环状内酯。雷帕霉素为抑制T细胞活化和增殖的免疫抑制剂。与环孢素和他克莫司一样，雷帕霉素与免疫亲和素FKBP-12形成复合物，但是雷帕霉素-FKBP-12复合物不抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素免疫亲和素复合物结合并抑制哺乳动物的雷帕霉素激酶靶(mTOR)。mTOR为细胞周期进行所需的激酶。mTOR激酶活性的抑制阻断了T细胞活化和促炎细胞因子分泌。
雷帕霉素的结构和功能类似物包括单和二酰化的雷帕霉素衍生物(美国专利4,316,885)；雷帕霉素水溶性前药(美国专利4,650,803)；羧酸酯(PCT公开WO92/05179)；氨基甲酸酯(美国专利5,118,678)；酰胺酯(美国专利5,118,678)；生物素酯(美国专利5,504,091)；氟化的酯(美国专利5,100,883)；缩醛(美国专利5,151,413)；甲硅烷基醚(美国专利5,120,842)；双环衍生物(美国专利5,120,725)；雷帕霉素二聚体(美国专利5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利5,258,389)；和氘化的雷帕霉素(美国专利6,503,921)。另外的雷帕霉素类似物在美国专利5,202,332和5,169,851中描述。
依维莫司(40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)是在结构上与雷帕霉素相关的大环内酯免疫抑制剂，并且发现其与环孢素A联合使用时在预防器官移植的急性排斥反应中特别有效。
现用的雷帕霉素制剂为口服给用的液体和片剂制剂。RAPAMUNETM液体包含1mg/mL雷帕霉素，在给用之前在水或橙汁中稀释。包含1或2mg雷帕霉素的片剂也有销售。优选在移植之后尽可能快地给予雷帕霉素，每天一次。其在口服给用之后迅速并完全地吸收。典型地，雷帕霉素的剂量根据患者的疾病状况而定，但是以下提供了一些标准推荐剂量。雷帕霉素的初始加载剂量为6mg。随后的维持剂量典型地为0.5-2mg/天。或者，可使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、或25mg的加载剂量，和每天1mg、3mg、5mg、7mg、或10mg的维持剂量。在体重小于40kg的患者中，通常根据体表面积调节雷帕霉素剂量；通常使用3mg/m2/天的加载剂量和1mg/m2/天的维持剂量。
肽部分
削弱由钙依赖磷酸酶介导的脱磷酸作用和NFAT的核易位的肽、肽模拟物、肽片段，无论天然的、合成的或经化学修饰的，都适合用于实践本发明。通过抑制NFAT活化和NFAT转录因子起钙依赖磷酸酶抑制剂作用的肽的例子如Aramburu等人(Science 285：2129-2133，1999)和Aramburu等人(Mol.Cell，1：627-637，1998)所述。作为一类钙依赖磷酸酶抑制剂，这些药物可用于本发明的方法中。
疗法
本发明的特征在于将调节免疫应答作为治疗免疫炎性病症、增生性皮肤病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病的手段的方法。通过给用式(I)化合物与一种或多种类固醇可实现细胞因子分泌的抑制。尽管实施例描述了单一的式(I)化合物和单一的类固醇，可以理解，多种药剂的组合通常是令人满意的。例如，通常给用甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶用于治疗类风湿性关节炎。另外的疗法描述如下。
理想地是，本发明的方法、组合物、和药包比其它方法、组合物、和药包更有效。“更有效”是指方法、组合物、或药包表现出更大的效力，具有较少的毒性、更安全、更方便、更易耐受、或更廉价，或提供比与其比较的另一种方法、组合物、或药包更多的治疗满意度。
慢性阻塞性肺病
在一个实施方案中，本发明的方法、组合物、和药包用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗COPD的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括黄嘌呤类(如，茶碱)、抗胆碱能化合物(如，ipratropium、tiotropium)、生物制品、小分子免疫调节剂、和β受体激动剂/支气管扩张剂(如，硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特罗、和特布他林)。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为式(I)化合物与支气管扩张药的组合，以及用其治疗COPD的方法。
牛皮癣
本发明的方法、组合物、和药包可用于牛皮癣的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗牛皮癣的一种或多种抗牛皮癣药物用作本发明的方法、组合物、和药包中皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括生物制品(如，阿来塞普(alefacept)、英夫利昔单抗、adelimumab、依法利珠单抗(efalizumab)、依那西普、和CDP-870)；小分子免疫调节剂(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、和merimepodib)；非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；维生素D类似物(如，卡泊三烯、卡泊三醇)；补骨脂素类(如，甲氧沙林)；类视黄醇(如，阿维A、tazoretene)；DMARD(如，甲氨蝶呤)；和地蒽酚。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物与抗牛皮癣药物的组合，以及用其治疗牛皮癣的方法。
炎性肠病
本发明的方法、组合物、和药包可用于炎性肠病的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗炎性肠病的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括生物制品(如，英夫利昔单抗、adelimumab、和CDP-870)；小分子免疫调节剂(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、和merimepodib)；非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水杨酸化合物(如，美塞拉明(mesalamine)、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、和奥沙拉秦钠)；DMARD(如，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)；和阿洛司琼。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物与任何前述药物的组合，以及用其治疗炎性肠病的方法。
类风湿性关节炎
本发明的方法、组合物、和药包可用于类风湿性关节炎的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括NSAID(如，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、和托美丁)；COX-2抑制剂(如，罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、和鲁米昔布(lumiracoxib))；生物制品(如，英夫利昔单抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、利妥西单抗(rituximab)、和atlizumab)；小分子免疫调节剂(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、和merimepodib)；非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水杨酸化合物(如，美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、和奥沙拉秦钠)；DMARD(如，甲氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、金硫丁二钠、金硫葡糖、和硫唑嘌呤)；硫酸羟氯喹、和青霉胺。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物与任何前述药物的组合，以及用其治疗类风湿性关节炎的方法。
哮喘
本发明的方法、组合物、和药包可用于哮喘的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗哮喘的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括β2激动剂/支气管扩张药/白细胞三烯调节剂(如，扎鲁司特、孟鲁司特、和齐留通)；生物制品(如，奥马佐单抗(omalizumab))；小分子免疫调节剂；抗胆碱能化合物；黄嘌呤类；麻黄碱；愈创甘油醚；色甘酸钠；奈多罗米钠；和碘化钾。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物与任何前述药物的组合，以及用其治疗哮喘的方法。
给用
在本发明的任一方法的具体实施方案中，化合物彼此在10天内给用、彼此在5天内给用、彼此在24小时内给用、或同时给用。化合物可作为单个组合物配制在一起、或分别地配制并分开给用。一化合物或两化合物都可以低剂量或高剂量给用，低剂量和高剂量的定义都参见本文。可期望对患者给用其它化合物如皮质类固醇、四取代嘧啶并嘧啶化合物、NSAID(如，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯灭酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、和托美丁)、COX-2抑制剂(如，罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、和鲁米昔布)、糖皮质激素受体调节剂、或DMARD。本发明的与其它药物组合的联合治疗对于免疫炎性病症的治疗特别有用，其它药物为调节免疫应答以积极地影响疾病的生物制品或小分子。这种药物包括消耗关键炎性细胞、影响细胞粘着、或影响免疫应答中涉及的细胞因子的那些。最后一类包括模拟或增加抗炎细胞因子如IL-10的作用的药物，以及抑制促炎细胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的药物。抑制TNFα的药物包括依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗、和CDP-870。在这个例子(阻断TNFα作用的药物)中，联合治疗减少细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的残余部分，提供增强的治疗。小分子免疫调节剂包括例如，p38 MAP激酶抑制剂如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO323；TACE抑制剂如DPC 333；ICE抑制剂如pranalcasan；和IMPDH抑制剂如麦考酚酯和merimepodib。
本发明的治疗可单独进行或与另一种治疗组合，并且其可以在家、在医生办公室、诊所、医院门诊部、或医院提供。治疗任选从医院开始，以便医生可以密切地观察治疗效果并进行必要的调节，或者其可以从门诊患者开始。治疗的持续时间取决于要治疗的疾病或病症的类型、患者的年龄和疾病状况、患者疾病的阶段和类型、和患者对治疗的响应。另外，具有更大的发展成炎性疾病风险的人(如，经历年龄相关性激素改变的人)可接受治疗以抑制或延迟症状的开始。
用于不同实施方案的给用途径可以包括但不限于局部、透皮、鼻、和系统给用(如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口颊、阴道、腹膜内、关节内、眼、耳或口服给用)。如本文中使用的，“系统给用”是指所有的非皮肤途径的给用途径，并且特别地排除局部和透皮给用途径。
在联合治疗中，组合中每个组分的给用剂量和频率可以独立地进行控制。例如，一化合物可以每天给用三次，而第二化合物可每天给用一次。联合治疗可以包括休息期的给用-停药循环(on-and-off cycle)给予，以便患者的身体有机会从尚未预见到的副作用恢复。也可将化合物配制在一起，使得一次递送两化合物。
药物组合物的制剂
本发明组合的给用可通过在目标区域引起抑制促炎细胞因子水平的任何适当的方式进行。化合物可以任何适当的量包含在任何适当的载体物质中，并且通常以基于组合物总重量的1-95重量％存在。组合物可以适合于口服、肠胃外(如，静脉内、肌内)、关节内、直肠、经皮、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴片)、耳、或眼给药途径的剂型提供。因此，组合物可为例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂(包括水凝胶)、糊剂、软膏剂、霜剂、硬膏剂、灌服剂、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、或气雾剂的剂型。药学组合物可根据常规的药学实践配制(参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(第20版)编辑A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
组合中的每个化合物可以本领域已知的各种方法配制。例如，第一药物和第二药物可一起或分别地配制。理想地，第一药物和第二药物可配制在一起，用于同时或接近同时地给用所述药物。这种共同配制的组合物可包括式(I)化合物和与其在相同丸剂、胶囊剂、液体等中配制的类固醇。通过对不同药物使用不同的配制策略，可适当地使每种药物的药代动力学性质相互匹配。
单独或分别配制的药物可一起包装在药包中。非限制性的例子包括例如含有两种丸剂、一丸剂和一粉末剂、一栓剂和一在小瓶中的液体剂、以及两种局部用霜剂等的药包。药包可包括任选的可帮助对患者给用单位剂量的组件，如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV给药系统、吸入器等等。另外，单位剂量药包可含有用于该组合物的制剂和给用的指导说明。药包可生产为对一名患者单次使用的单位剂量形式，对于特定患者多次给用形式(以恒定剂量给用，或其中随着治疗进展单独化合物的效力可不同)；或药包可包括适合对多名患者给用的多剂量(“成批包装”)。药包组件可组装成纸箱、水泡包装、瓶、管等形式。
控制释放制剂
本发明的其中一种或两种活性药物被配制用于控制释放的式(I)化合物/类固醇或者式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物组合给用是有用的，其中式(I)化合物或类固醇具有(i)窄的治疗指数(如，引起有害副作用或中毒反应的血浆浓度和引起治疗作用的血浆浓度之间的差异小；通常，治疗指数TI定义为半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比)；(ii)在胃肠道中的窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期；或(iv)当每种药物一起使用时，每种组分的药代动力学性质必需被改变到有效抑制细胞因子的治疗量，使得每种药物的贡献最大化。因此，持续释放制剂可用于避免为了保持两种药物在治疗水平下的血浆水平所需的频繁剂量给药。例如，在本发明的优选口服药物组合物中，观察到本发明组合中的一种或两种药物的半衰期和平均保留时间为10-20小时。
可采用多种策略以获得其中治疗化合物的释放速率胜过代谢速率的控制释放。例如，可通过适当选择制剂参数和成分(例如适当的控制释放组合物和涂层)获得控制释放。其例子包括单元或多元的片剂或胶囊组合物、油状液、混悬剂、乳剂、微胶囊、微球体、纳米粒子、贴片、和脂质体。可控制释放机制以便式(I)化合物和/或类固醇以周期间隔被释放，并且该释放可同时发生，或者当一种具体药物优选先于另一种药物早期释放时可实现组合中药物之一的延迟释放。
控制释放制剂可包括可降解的或者不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶或者其它改变药物的生物吸收、半衰期或生物降解的物理构造。控制释放制剂可为被涂覆到或施用到受病痛折磨的体内或体外部位上的物质。在一个例子中，本发明提供经手术插入感兴趣的部位或该部位附近的生物可降解的小丸或植入物(例如接近关节炎性关节)。在另一个例子中，控制释放制剂植入物可被插入器官中，如插入肠下部中用于治疗炎性肠病。
水凝胶可用于本发明的式(I)化合物/类固醇或者式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物组合的控制释放制剂中。这种聚合物由具有可聚合的非降解性区域的大分子单体形成，所述可聚合的非降解性区域被至少一种可降解性区域分开。例如，水溶性的非降解性区域可形成大分子单体的中心核心并且具有至少两个与核心附着的可降解性区域，以便当降解时，非降解性区域(特别是聚合的凝胶)被分开，如美国专利5,626,863中所述。水凝胶可以包括丙烯酸酯类，其可通过若干个引发体系如曙红染料、紫外线或可见光而容易地聚合。水凝胶还包括聚乙二醇(PEGs)，其具有非常高的亲水性和生物相容性。水凝胶还可包括低聚乙醇酸，其是多(α-羟基酸)，可通过酯键水解而容易地降解形成羟基乙酸，羟基乙酸是一种无毒的代谢物。其它链延伸结构可包括聚乳酸、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚酐或者多肽。整个网络可胶凝化形成生物可降解性网络，其可用于捕获和均一放散本发明的式(I)化合物/类固醇组合或式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物组合，用于以受控速率递送药物。
脱乙酰壳多糖、和脱乙酰壳多糖与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物已经用于持续释放药物的介质，如Inouye等人的Drug Designand Delivery 1：297-305，1987中所述。这些化合物和本发明的式(I)化合物/类固醇或者式(I)化合物/四取代嘧啶并嘧啶化合物组合的药物的混合物，当在200kg/cm2下压缩时，形成当对受试者给用时缓慢释放活性药物的片剂。释放性质随着脱乙酰壳多糖、CMC-Na和活性药物比率的改变而改变。片剂还可含有其它添加剂，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、结晶纤维素或者交联羧甲基纤维素钠。
Baichwal在美国专利6,245,356中描述了持续释放的口服固体剂型，其含有非晶形式的治疗活性药物、胶凝剂、电离凝胶强度增强剂和惰性稀释剂的团聚颗粒。胶凝剂可以是黄原胶和当黄原胶暴露在环境流体下时能够与黄原胶交联的刺槐豆胶。优选地，电离凝胶增强剂提高在黄原胶和刺槐豆胶之间的交联强度，并从而延长制剂药物组分的释放。除了黄原胶和刺槐豆胶之外，可使用的可接受的胶凝剂还可包括本领域公知的那些胶凝剂。其例子包括天然存在的或经改性的天然存在的各种胶类，如海藻酸盐、角叉菜胶、果胶、瓜尔胶、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、及其它纤维素材料或者聚合物，诸如例如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，和以上的混合物。
在另一个可用于本发明的组合的制剂中，Baichwal和Staniforth在美国专利5,135,757中描述用作药物赋形剂的自由流动的缓释粒子，其在水溶液的存在下含有约20到约70重量％或更高的亲水材料，该亲水材料包括杂多糖(诸如例如黄原胶或其衍生物)和能交联杂多糖的多糖物质(诸如例如半乳甘露多糖，最优选刺槐豆胶)，和约30到约80重量％的惰性药用填料(诸如例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在赋形剂与本发明的组合或组合药物混合后，将混合物直接压缩为固体剂型如片剂。如此形成的片剂当被摄取并暴露在胃液下时缓慢释放药物。通过改变赋形剂相对于药物的量，可实现缓式释放。
在另一个可用于本发明组合的制剂中，Shell在美国专利5,007,790描述了持续释放口服药物剂型，其在溶液中通过药物的溶解性以受控速率释放药物。该剂型包括片剂或者胶囊，其在亲水性的水可溶胀性交联聚合物中含有溶解度有限的药物(诸如例如泼尼松龙、异丁司特或者本发明组合的任何其它药物)分散体的大量粒子，交联聚合物在整个剂量给药期间保持其物理完整性并在给药后迅速溶解。当被摄取后，粒子膨胀以促进胃潴留并使得胃液穿透进入粒子、溶解药物并从粒子将药物浸出，确保药物以溶液状态到达胃，所述溶液状态比固体药物对胃的有害性小。聚合物的程式化最终溶解根据聚合物性质和交联度而定。聚合物在其非交联状态下为非纤丝状的并且基本上是水溶性的，所述交联度足以使聚合物在所需时段内保持不溶，通常为至少约4小时到8小时，最高达12小时，根据结合的药物和所涉及的医疗处置进行选择。可用于本发明的适当的交联聚合物的例子是明胶、白蛋白、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、和壳多糖。根据聚合物的不同，交联可通过热或照射处理或使用交联剂如醛、聚氨基酸、金属离子等实现。
可用于本发明组合的制剂中的用于pH控制的胃肠给药的有机硅微球体已经在Carelli等人的Iht.J.Pharmaceutics 179：73-83,1999中描述。其中描述的微球体是pH敏感性的半互穿聚合物水凝胶，由囊封在500到1000μm粒度范围内的有机硅微球体内的不同比例的聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit L100或者Eudragit S100)和交联聚乙二醇8000制成。
缓慢释放剂型可包括不易溶于水但是可缓慢受到水的攻击并被除去的涂层，或者该涂层可缓慢地被水渗透。因此，例如，本发明的组合可在如Kitamori等人的美国专利4,036,948中所述的连续流化条件下喷涂有粘结剂溶液。水溶性粘结剂的例子包括预胶化淀粉(例如预胶化玉米淀粉、预胶化白土豆淀粉)、预胶化改性淀粉、水溶性纤维素(如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯树胶和明胶、有机溶剂可溶性粘结剂如纤维素衍生物(例如苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素)。
具有持续释放性质的本发明的组合或其组分还可通过喷雾干燥技术进行配制。在一个例子中，根据Espositio等人的Pharm.Dev.Technol.5：267-78，2000所述，使用型号190的Mini喷雾干燥器(Buchi，Laboratorium Technik AG，Flawil，Germany)将泼尼松龙囊封在丙烯酸甲酯微粒(Eudragit RS)中。发现形成微粒的最优条件是进料(泵送)速率为0.5毫升/分钟的在10毫升乙腈中含有50毫克泼尼松龙的溶液，雾化空气流速为600升/小时，在80℃进行干空气温度加热，并且吸出干空气的流速为28立方米/小时。
另一个持续释放组合的形式可通过在作为微量渗析小室的膜中使组合药物粒子微型胶囊化而制备。在这种制剂中，胃液渗透穿过微胶囊的壁并使微胶囊溶胀，使得活性药物透析到微胶囊外(例如参见Tsuei等人的美国专利5,589,194)。一种这种类型的市售的持续释放系统由具有阿拉伯树胶/明胶/乙醇膜的微胶囊构成。该产品得自EurandLimited(France)，商品名DiffucapsTM。如此配制的微胶囊还可携带在常规明胶胶囊或者制成片。
已知用于皮质类固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物的延长和/或控制释放制剂。例如，用于治疗炎性肠病的布地奈德控制释放制剂(3毫克胶囊)可得自AstraZeneca(商品名“EntocortTM”)。用于皮质类固醇的持续释放制剂在美国专利5,792,476中描述，其中该制剂包括受到调节的持续释放形式的2.5-7毫克的糖皮质激素作为活性物质，使得至少90重量％的糖皮质激素从糖皮质激素进入患者小肠内后约1-3小时开始的约40-80分钟时间内被释放。为了制备这些可能的低剂量的活性物质，活性物质即糖皮质激素如泼尼松龙或者泼尼松进行微化，适当地与已知的稀释剂如淀粉和乳糖混合，并与PVP(聚乙烯吡咯烷酮)进行造粒。另外，将粒子与耐pH6.8的持续释放内层和耐pH1.0的持续释放外层层压。内层由EudragitRL(含有少量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物)制备，外层由EudragitL(从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物)制备。
双层片剂可配制用于其中不同的定制粒子被制备用于组合中的每种药物以及两种药物在双层压机上被压缩以形成单一片剂的本发明的组合。例如，配制用于控制释放并产生异丁司特t1/2为15到20小时的12.5毫克、25毫克、37.5毫克、或者50毫克的异丁司特可在相同片剂中与3毫克泼尼松龙组合，泼尼松龙配制为其t1/2与异丁司特的近似。
环糊精是以α-(1，4)连接形式含有天然存在的D(+)-吡喃型葡萄糖单元的环状多糖。分别含有6、7或8个吡喃型葡糖单元的α-、β-和γ-环糊精最常使用且适当的例子在PCT公开WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中描述。在结构上，环糊精的环状性质形成了具有内部非极性腔或疏水性腔的圆环形或者环形，仲羟基位于环糊精圆环的一侧，伯羟基位于另一侧。仲羟基所在一侧具有的直径大于伯羟基所在一侧的直径。环糊精内部腔的疏水性使得可包合各种化合物。(Comprehensive Supramolecular Chemistry，Volume 3，J.L.Atwood等，编辑，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry225：328-32，1995；Husain等，Applied Spectroscopy 46：652-8，1992)。环糊精通过与各种可适于环糊精疏水腔的药物形成包合复合物、或通过与其它生物活性分子形成非共价结合复合物而用作各种治疗化合物的递送介质。美国专利4,727,064描述包括基本上低水溶性的药物和无定形的水溶性环糊精基混合物的药物制剂，其中该药物与混合物的环糊精形成包合复合物。
药物-环糊精复合物的形成可改进药物的溶解性、溶出速率、生物利用度、和/或稳定性。例如，据说环糊精改善泼尼松龙的生物利用度，如Uekama等人的J.Pharm Dyn.6：124-127，1983所述。β-环糊精/泼尼松龙复合物可通过将两种组分加入到水中并在25℃搅拌7天制备。回收得到的沉淀物，其是1∶2的泼尼松龙/环糊精的复合物。
磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD，购自CyDex，Inc，Overland Park，KA，USA，商品名CAPTISOL)可在本发明组合的药物持续释放制剂制剂中用作助剂。例如，已经制备了包括压缩在羟丙基甲基纤维素基质中的泼尼松龙和SBE-β-CD的持续释放片剂(参见Rao等人的J.Pharm.Sci.90：807-16，2001)。
还制备了聚合物型环糊精，如美国专利申请公开2003/0017972和2003/0008818所述。如此制得的环糊精聚合物可用于配制本发明组合中的各药物。这些多功能的聚合物型环糊精得自Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA。
作为与药物制剂直接复合的替代方式，环糊精可用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。合有环糊精和本发明组合中的其它试剂的制剂可通过本文所述环糊精制剂制备的类似方法制备。
脂质体制剂
本发明组合中的一种或两种组分、或者两种组分在一起的混合物，可结合进给药用脂质体载体中。脂质体载体包括三种一般类型的成囊泡脂质组分，第一类包括成囊泡脂质，其将在脂质体中形成庞大的囊泡结构。通常，这些成囊泡脂质包括任何具有疏水部分和极性头基部分的两性脂质，且其(a)可自发在水中形成双层囊泡，以磷脂为例，或(b)稳定地结合进脂质双分子层，其疏水部分与双分子层膜内部的疏水区域接触，其极性头基部分朝向双分子层膜的外部极性表面。
这种类型的成囊泡脂质优选是具有两个烃链(通常是酰基链)和极性头基的脂质。包括在这类中的脂质是磷脂如卵磷脂(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)、和鞘磷脂(SM)，其中两个烃链通常为约14-22碳原子长度，并具有不同的不饱和度。上述其中酰基链具有不同饱和度的脂质和磷脂可在市场上购买或根据公开方法制备。其它可归入本发明的脂质为糖脂和甾醇如胆固醇。
第二种一般组分包括用聚合物链衍生化的成囊泡脂质，聚合物链将在组合物中形成聚合物层。可用作第二种一般成囊泡脂质组分的成囊泡脂质是上述第一种一般成囊泡脂质组分中的任一种。具有二酰基链的成囊泡脂质如磷脂是优选的。一种示例性的磷脂为磷脂酰乙醇胺(PE)，其提供便于与活化聚合物连接的反应活性氨基。示例性的PE为二硬脂酰基PE(DSPE)。
在衍生化脂质中的优选聚合物为聚乙二醇(PEG)，优选分子量为1,000到15,000道尔顿的PEG链，更优选分子量为2,000到10,000道尔顿，最优选2,000到5,000道尔顿。其它适当的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基(甲基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生化纤维素诸如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
另外，这些聚合物的特别地包括PEG链段的嵌段共聚物或者无规共聚物是适合的。制备用亲水性聚合物如PEG衍生化的脂质的方法是公知的，例如如美国专利5,013,556所述。
任选的第三种一般成囊泡脂质组分，是脂质锚定体，通过该锚定体，目标部分通过锚定体上的聚合物链锚定在脂质体上。另外，目标基团位于聚合物链的远端以便目标部分的生物活性不丧失。脂质锚定体具有用以锚定脂质体双分子层表面外层中的脂质的疏水部分、与聚合物内部端共价连接的极性头基、和游离(外部)聚合物端，该游离端被激活或可被激活用于与目标部分共价连接。制备这些类型的脂质锚定体分子的方法描述如下。
用于形成脂质体的脂质组分的优选摩尔比为约70-90％的成囊泡脂质，1-25％的聚合物衍生化脂质、和0.1-5％的脂质锚定体。一种示例性的制剂包括50-70摩尔％的非衍生化PE；20-40摩尔％的胆固醇；0.1-1摩尔％的PE-PEG(3500)聚合物，化学活性基团位于其游离端用于连接目标部分；5-10摩尔％的用PEG 3500聚合物链衍生化的PE；和1摩尔％的α-生育酚。
脂质体优选被制备为具有基本上均一地处在所选粒度范围内的尺寸，通常为约0.03到0.5微米。一种有效的用于REVs和MLVs调整大小的方法包括通过具有0.03到0.2微米、通常为0.05、0.08、0.1或者0.2微米的所选均一孔径大小的一系列聚碳酸酯膜挤出脂质体的水悬浮液。膜的孔径大小粗略对应于通过膜挤出而生产的脂质体的最大孔径，特别是其中通过相同膜两次或多次挤出的制剂。均一法还可用于将脂质体的大小向下调整到100纳米或者更小。
本发明的脂质体制剂包括至少一种表面活性剂。可用于本文所述组合的制剂的适当的表面活性剂包括属于以下类别的化合物：聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产品、聚甘油化(polyglycerized)脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物、失水山梨糖醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、和离子型表面活性剂。每一类别的赋形剂的市售例子如下提供。
聚乙氧基化脂肪酸可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的例子包括：PEG 4-100单月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)，PEG 4-100单油酸酯(Crodet O系列，Croda)，PEG 4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)，PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)，PEG 100、200或300单月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)，PEG100、200或300单油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)，PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)，PEG 400-1000单硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda)，PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-IEX，Nikko，和Coster K1，Condea)，PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)，PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)，PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)，PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)，PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)，PEG-5硬脂酸酯(NikkolTMGS-5，Nikko)，PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)，PEG-6油酸酯(Algon OL 60，Auschem SpA)，PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)，PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300 ML，Stepan)，PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)，PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300MS，Stepan)，PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)，PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)，PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)，PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)，PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)，PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)，PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)，PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)，PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)，PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600MO，Stepan)，PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)，PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)，PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)，PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)，PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG1000ML，Stepan)，PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)，PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)，PEG-25硬脂酸酯(NikkolMYS-25，Nikko)，PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540 ML，Stepan)，PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)，PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)，PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)，PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)，PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)，PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)，PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)，PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)，PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)，PEG-100油酸酯(CrodetO-100，Croda)，PEG-100硬脂酸酯(Ariacel165，ICI)，PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)，PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)，和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，Taiwan Surf.)。本发明组合的一种或两种组分的制剂可包括上述的一种或多种聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯还可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚乙二醇脂肪酸二酯的例子包括：PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200DL，PPG)，PEG-4二油酸酯(Mapeg200DO，PPG)，PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200DS，Stepan)，PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG300DL，Stepan)，PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO，Stepan)，PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300DS，Stepan)，PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400DL，PPG)，PEG-8二油酸酯(Mapeg400DO，PPG)，PEG-8二硬脂酸酯(Mapege400DS，PPG)，PEG-10二棕榈酸酯(Polyaldo 2PKFG)，PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600DL，SteDan)，PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600DS，Stepan)，PEG-12二油酸酯(Mapeg600DO，PPG)，PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG 1000DL，Stepan)，PEG-20二油酸酯(KesscoPEG1000DO，Stepan)，PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000DS，Stepan)，PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540DL，Stepan)，PEG-32二油酸酯(KesscoPEG 1540DO，Stepan)，PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540DS，Stepan)，PEG-400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)，和PEG-400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物的例子包括：PEG 4-150单、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000单、二月桂酸酯，Stepan)，PEG 4-150单、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000单、二油酸酯，Stepan)和PEG 4-150单、二硬脂酸酯(Kessel200-6000单、二硬脂酸酯，Stepan)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物。
另外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的例子包括：PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)，PEG-30甘油月桂酸酯(TagatL2，Goldschmidt)，PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)，PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)，PEG-20甘油硬脂酸酯(CapmulEMG，ABITEC)，和AldoMS-20KFG，Lonza)，PEG-20甘油油酸酯(TagatO，Goldschmidt)，和PEG-30甘油油酸酯(TagatO2，Goldschmidt)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交换产品可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的醇-油酯交换产品的例子包括：PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)，PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)，PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)，PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23)，PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)，PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)，PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)，PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)，PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)，PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56，Pulcra SA)，PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)，PEG-100蓖麻油，PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200，Pulcra SA)，PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)，PEG-7氢化蓖麻油(CremophorWO7，BASF)，PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)，PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)，PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol1292，Seppic)，PEG-30氢化蓖麻油(NikkolHCO-30，Nikko)，PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)，PEG-45氢化蓖麻油(CerexELS450，Auschem Spa)，PEG-50氢化蓖麻油(EmalexHC-50，NihonEmulsion)，PEG-60氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)，PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)，PEG-100氢化蓖麻油(NikkolHCO-100，Nikko)，PEG-6玉米油(LabrafilM 2125CS，Gattefosse)，PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966CS，Gattefosse)，PEG-6杏仁油(LabrafilM 1944CS，Gattefosse)，PEG-6橄榄油(LabrafilM 1980CS，Gattefosse)，PEG-6花生油(LabrafilM 1969CS，Gattefosse)，PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilM 2130BS，Gattefosse)，PEG-6棕榈仁油(LabrafilM 2130CS，Gattefosse)，PEG-6三油精(LabrafilM 2735CS，Gattefosse)，PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609BS，Gattefosse)，PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)，PEG-20杏仁甘油酯(CroVol A40，Croda)，PEG-25三油酸酯(TAGATTO，Goldschmidt)，PEG-40棕榈仁油(CroVol PK-70)，PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)，PEG-60杏仁甘油酯(CroVol A70，Croda)，PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(LabrafacHydro，Gattefosse)，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)，PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)，月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14，Gattefosse)，硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)，植物油和山梨醇的单、二、三或四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)，季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)，季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)，季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)，季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)，季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，LipoChem.)，和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。还包括在这类表面活性剂中的油为油溶性维生素，如维生素A、D、E、K等等。因此，这些维生素的衍生物，如生育酚基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，购自Eastman)也是适当的表面活性剂。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种醇-油酯交换产品。
聚甘油化脂肪酸也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚甘油化脂肪酸的例子包括：聚甘油-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS，Nikko)，聚甘油-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)，聚甘油-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)，聚甘油-3油酸酯(Caprol3GO，ABITEC)，聚甘油-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)，聚甘油-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)，聚甘油-6油酸酯(Drewpol6-1-O，Stepan)，聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)，聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)，聚甘油-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)，聚甘油-6蓖麻油酸酯(NikkolHexaglyn PR-15，Nikko)，聚甘油-10亚油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)，聚甘油-6五油酸酯(NikkolHexaglyn 5-O，Nikko)，聚甘油-3二油酸酯(Cremophor GO32，BASF)，聚甘油-3二硬脂酸酯(Cremophor GS32，BASF)，聚甘油-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn5-O，Nikko)，聚甘油-6二油酸酯(Caprol6G20，ABITEC)，聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)，聚甘油-10三油酸酯(NikkolDecaglyn 3-O，Nikko)，聚甘油-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)，聚甘油-10九七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)，聚甘油-10四油酸酯(Caprol10G4O，ABITEC)，聚甘油-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)，聚甘油-101十油酸酯(Drewpol10-10-O，Stepan)，聚甘油-10单、二油酸酯(CaprolPGE 860，ABITEC)，和聚甘油多蓖麻油酸酯(Polymuls，Henkel)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚甘油化脂肪酸。
另外，丙二醇脂肪酸酯可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的丙二醇脂肪酸酯的例子包括：丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)，丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)，丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)，丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)，丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)，丙二醇羟基硬脂酸酯，丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)，丙二醇异硬脂酸酯，丙二醇单油酸酯(Myverol P-O6，Eastman)，丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex200，ABITEC)，丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)，丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS，Stepan)，丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)，和丙二醇二癸酸酯(NikkolPDD，Nikko)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。一个优选的混合物包括丙二醇和甘油的油酸酯(Arlacel186)。这些表面活性剂的例子包括：油酸酯(ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)，和硬脂酸酯(ATMOS 150)。本发明组合的制剂可包括一种或多种的上述丙二醇酯和甘油酯的混合物。
另外，甘油一酯和甘油二酯可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的甘油一酯和甘油二酯的例子包括：单棕榈油精(C16∶1)(Larodan)，单反油酸精(C18∶1)(Larodan)，单己酸精(C6)(Larodan)，单辛酸精(Larodan)，单癸酸精(Larodan)，单月桂酸精(Larodan)，甘油单肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)，甘油单油酸酯(C18∶1)(PECEOL，Gattefosse)，甘油单油酸酯(Myverol，Eastman)，甘油单油酸酯/亚油酸酯(OLICINE，Gattefosse)，甘油单亚油酸酯(Maisine，Gattefosse)，甘油蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)，甘油单月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)，甘油单棕榈酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)，甘油单硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)，甘油单-和二-油酸酯(CapmulGMO-K，ABITEC)，甘油棕榈酸酯/硬脂酸酯(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)，甘油乙酸酯(LameginEE，Grunau GmbH)，甘油月桂酸酯(Imwitor312，Huls)，甘油柠檬酸酯/月桂酸酯/油酸酯/亚油酸酯(Imwitor375，Huls)，甘油辛酸酯(Imwitor308，Huls)，甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM，ABITEC)，癸酸单-和二-甘油酯(Imwitor988，Huls)，辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742，Huls)，单-和二-乙酰化单甘油酯(Myvacet9-45，Eastman)，甘油单硬脂酸酯(AldoMS，Arlacel129，ICI)，乳酸的单甘油酯和二甘油酯(LAMEGIN GLP，Henkel)，二己酸精(C6)(Larodan)，二癸酸精(C10)(Larodan)，dioctanoin(C8)(Larodan)，二肉豆蔻酸精(C14)(Larodan)，二棕榈酸精(C16)(Larodan)，二硬脂酸精(Larodan)，甘油二月桂酸酯(C12)(CapmulGDL，ABITEC)，甘油二油酸酯(CapmulGDO，ABITEC)，脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)，二棕榈油精(C16∶1)(Larodan)，1，2和1，3-二烯烃(C18∶1)(Larodan)，二反油酸精(C18∶1)(Larodan)，和二亚油酸精(C18∶2)(Larodan)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种甘油一酯和甘油二酯。
甾醇和甾醇衍生物也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的甾醇和甾醇衍生物的例子包括胆固醇，谷甾醇，羊毛甾醇，PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)，PEG-30胆甾烷醇(PhytosterolGENEROL系列，Henkel)，PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25，Nikko)，PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)，PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)，PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)，和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯的例子包括：PEG-10失水山梨糖醇月桂酸酯(Liposorb L-10，Lipo Chem.)，PEG-20失水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween20，Atlas/ICI)，PEG-4失水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween21，Atlas/ICI)，PEG-80失水山梨糖醇单月桂酸酯(Hodag PSML-80，Calgene)，PEG-6失水山梨糖醇单月桂酸酯(Nikkol GL-1，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tween40，Atlas/ICI)，PEG-20失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween60，Atlas/ICI)，PEG-4失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween61，Atlas/ICI)，PEG-8失水山梨糖醇单硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)，PEG-6失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Nikkol TS106，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween65，Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨糖醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)，PEG-60失水山梨糖醇四硬脂酸酯(NikkolGS-460，Nikko)，PEG-5失水山梨糖醇单油酸酯(Tween81，Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨糖醇单油酸酯(Nikkol TO-106，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇单油酸酯(Tween80，Atlas/ICI)，PEG-40失水山梨糖醇油酸酯(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)，PEG-20失水山梨糖醇三油酸酯(Tween85，Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)，PEG-30失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)，PEG-40失水山梨糖醇四油酸酯(NikkolGO-440，Nikko)，PEG-20失水山梨糖醇单异硬脂酸酯(Tween120，Atlas/ICI)，PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)，聚山梨酯80(Tween80，Pharma)，聚山梨酯85(Tween85，Pharma)，聚山梨酯20(Tween20，Pharma)，聚山梨酯40(Tween40，Pharma)，聚山梨酯60(Tween60，Pharma)，和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯。
另外，聚乙二醇烷基醚可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚乙二醇烷基醚的例子包括：PEG-2油烯基醚，oleth-2(Brij92/93，Atlas/ICI)，PEG-3油烯基醚，oleth-3(Volpo 3，Croda)，PEG-5油烯基醚，oleth-5(Volpo 5，Croda)，PEG-10油烯基醚，oleth-10(Volpo 10，Croda)，PEG-20油烯基醚，oleth-20(Volpo 20，Croda)，PEG-4月桂基醚，聚乙二醇单十二醚-4(Brij 30，Atlas/ICI)，PEG-9月桂基醚，PEG-23月桂基醚，聚乙二醇单十二醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)，PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)，PEG-10十六烷基醚(Brij 56，ICI)，PEG-20十六烷基醚(BriJ 58，ICI)，PEG-2十八烷基醚(Brij 72，ICI)，PEG-10十八烷基醚(Brij 76，ICI)，PEG-20十八烷基醚(Brij 78，ICI)，和PEG-100十八烷基醚(Brij 700，ICI)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的糖酯的例子包括：蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)，蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)，蔗糖二棕榈酸酯，蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)，蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)，和蔗糖单月桂酸酯(Saccharose单月桂酸酯1695，Mitsubisbi-Kasei)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种糖酯。
另外，聚乙二醇烷基酚也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的聚乙二醇烷基酚的例子包括：PEG-10-100壬基酚系列(Triton X系列，Rohm&Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-系列，Rohm & Haas)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚乙二醇烷基酚。
聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。这些表面活性剂可得自各种商品名下的商品，包括Synperonic PE系列(ICI)，Pluronic系列(BASF)，Lutrol(BASF)，Supronic，Monolan，Pluracare，和Plurodac中的一种或多种。用于这些共聚物的通用术语为“泊洛沙姆”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有下式(X)结构：
              HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
                          (X)
其中“a”和“b”分别表示聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的单元数。可获得的这些共聚物的分子量为1000到15000道尔顿，并且环氧乙烷/环氧丙烷的比为0.1和0.8重量比。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物。
聚环氧乙烷如PEG 300、PEG 400和PEG 600可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。
失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。市售的失水山梨糖醇脂肪酸酯的例子包括：失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span-40，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇单油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI)，失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)，失水山梨糖醇单异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)，和失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯。
低级醇(C2-C4)和脂肪酸(C8-C18)的酯为适合本发明使用的表面活性剂。这些表面活性剂的例子包括：油酸乙基酯(Crodamol EO，Croda)，肉豆蔻酸异丙基酯(Crodamol IPM，Croda)，棕榈酸异丙基酯(Crodamol IPP，Croda)，亚油酸乙基酯(Nikkol VF-E，Nikko)，和亚油酸异丙基酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种低级醇脂肪酸酯。
另外，离子型表面活性剂可用作本文所述组合的制剂的赋形剂。可用的离子型表面活性剂的例子包括：己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻油酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、十二烷基(即月桂基)硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、牛磺鹅去氧胆酸钠、甘氨鹅去氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠、N-甲基牛磺胆酸钠、蛋黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、卵磷脂、羟基化卵磷脂、溶血卵磷脂、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧化乙烯-10油烯基醚磷酸酯、脂肪醇或者脂肪醇乙氧基化物与磷酸或磷酸酐的酯化产物、醚羧化物(通过脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团的氧化)、琥珀酰基单甘油酯、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酰基丙二醇琥珀酸氢酯、甘油一酯和甘油二酯的单/二乙酰基化酒石酸酯、甘油一酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳糖酯、酰基乳酰基化物(lactylate)、脂肪酸的乳酰基酯、硬脂酰2-乳酸-钠、硬脂酰乳酸钠、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、乙氧基化烷基硫酸酯、烷基苯砜、α-烯烃磺酸酯、酰基羟乙基磺酸酯、酰基牛磺酸酯、烷基甘油基醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸酯钠、十一烷基烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸酯钠、十六烷基溴化铵、癸基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺(聚氧化乙烯-15椰子胺)。为简单起见，如上提供典型的抗衡离子。然而，本领域的技术人员可以理解，可使用任何生物学上可接收的抗衡离子。例如，尽管脂肪酸以钠盐形式表示，还可使用其他的阳离子抗衡离子，例如碱金属阳离子或铵。本发明组合的制剂可包括上述的一种或多种离子型表面活性剂。
本发明制剂中赋形剂的含量为使得载体形成在脂质体中螯合的式(I)化合物、皮质类固醇或者组合的无色或乳白色的水分散体。脂质体制剂或固体脂质纳米粒子制备所需的表面活性赋形剂的相对量根据已知操作法而定。例如，脂质体可通过各种技术制备。多层囊泡(MLVs)可通过单纯脂质膜水合技术形成。在该方法中，将溶于适当的有机溶剂中的上述详细说明的各类型的脂质体形成用脂质的混合物在容器中蒸发，从而形成薄膜，然后被水介质所覆盖。脂质薄膜水合形成MLVs，通常的大小为约0.1到10微米。根据需要可使用其他确立的脂质体制剂技术。例如，使用脂质体促进细胞吸收在美国专利4,897,355和4,394,448中描述。
剂量
本发明组合中每种化合物的剂量根据若干因素而定：给药方法、待治疗疾病、疾病的严重程度、疾病是否要进行治疗或者预防、待治疗人的年龄、体重和健康状况。另外，与具体患者有关的药物基因组学(pharmacogenomic)(基因型对治疗剂的药代动力学、药效或效力特征的影响)的信息可影响使用的剂量。
可不必连续每天剂量给用本发明的组合。治疗方案可能需要循环，在该期间不给用药物，或者治疗可在急性炎症期间根据需要而被提供。
如上所述，所讨论的化合物可以片剂、胶囊、酏剂或者糖浆剂形式进行口服给用，或以栓剂形式进行直肠给药。化合物的肠胃外给药以盐溶液或者以结合进脂质体中的化合物的形式适当地进行。如果化合物自身不具有足以达到溶解的溶解性，则可使用增溶剂如乙醇。
以下，为了说明性目的，描述了异丁司特、泼尼松龙和异丁司特的剂量。本领域的技术人员能够容易地确定其他化合物的适当剂量。例如，式(I)化合物可以相当于在下面提供的异丁司特剂量的剂量给用，皮质类固醇或者四取代嘧啶并嘧啶化合物可以在下面提供的泼尼松龙或者双嘧达莫的剂量的剂量给用。
口服给药
对于适合系统应用的口服用异丁司特，总日剂量通常为约0.1到200毫克/天，更优选0.1到100毫克/天，0.1到40毫克/天，或者0.1到10毫克/天。给药可每天以1-3次进行，持续一天到一年，甚至可持续患者的一生。在很多情况下需要进行长期给用。
对于适合系统应用的口服泼尼松龙，标准推荐剂量通常为约0.05-200毫克/天，优选约0.5-5毫克/天，更优选0.1-3毫克/天。
因为由异丁司特和泼尼松龙的组合在抗炎活性方面所显示的增强的效果，当与式(I)化合物组合时，低剂量的泼尼松龙(如0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4、或者5毫克/天)在治疗炎症方面可以是有效的。给药以每天1-4次进行是理想的。该组合可给用一天到一年，甚至可持续患者的一生。
双嘧达莫的标准推荐剂量为300-500毫克/天。优选剂量为75-100毫克，每天1到4、5次。根据需要和患者的正在进行的治疗，如果需要可增减剂量。
局部给用
对于适合于局部应用的组合物，局部介质包含0.1％到25％(w/w)或更多的异丁司特，优选0.1％到10％(w/w)，更优选0.05％到4％(w/w)的异丁司特。霜剂可以每天施用一到四次。
例如，对于适合于局部应用的泼尼松龙，局部介质包含0.01％到5％(w/w)，优选0.01％到2％(w/w)，更优选0.01％到1％(w/w)的泼尼松龙。
进行本文中所述的方法时，优选将包含式(I)化合物和/或皮质类固醇的局部介质施用于受试者的不适部位上。例如，可将霜剂施用于患有手指关节炎的受试者的手上，而局部滴眼剂可施用于患者的眼睛以治疗葡萄膜炎。
吸入
对于鼻内给用或吸入给用，本发明的活性化合物可以溶液或者悬浮液形式从泵送喷雾容器通过患者挤压或泵抽而方便地被递送，或者可作为气雾剂喷射形式借助适当的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其他适当的气体从增压容器或者喷雾器方便地被递送。在被施压气雾剂中，剂量单位可通过提供递送定量的量的阀而确定。增压容器或者喷雾器可以含有活性化合物的溶液或者悬浮液。供吸入器或吹药器用的剂量囊和筒(例如由明胶制造)可配制为含有本发明化合物和适当的粉末基如乳糖或者淀粉的粉末混合物。
另外的给用途径
对于异丁司特的肌内、直肠、静脉内、皮下、吸入或阴道给药，总日剂量为约0.5-100毫克，优选约1-10毫克，更优选约1-5毫克。泼尼松龙的总日剂量为约0.1-100毫克。通过这些途径，异丁司特和泼尼松龙每一种的给用独立地为每天进行1-4次。
另外的应用
本发明的化合物还可用在免疫调节或机制试验中，以使用本领域中通常已知的试验确定其它组合或单个的药物是否与所述组合在抑制促炎细胞因子分泌或产生或调节免疫应答方面一样有效，该试验的例子在本文中描述。例如，将候选化合物与式(I)化合物、皮质类固醇、或四取代嘧啶并嘧啶化合物组合并施用于受到刺激的PBMC，并且在适合的时间之后检查细胞的细胞因子分泌或产生或其他适当的免疫应答。将组合-组合彼此之间、和组合-单个药物的相对作用进行比较，并且鉴别有效的化合物和组合。
本发明的组合还是有用的工具，用于阐明炎症中涉及的生物学途径的机理信息。这种信息可引起用于抑制由促炎细胞因子所致的炎症的新的组合或单个药物的开发。本领域中已知的确定生物学途径的方法可用于通过用本发明的化合物接触被刺激产生促炎细胞因子的细胞来确定受影响的途径、或途径的网络。这种方法可包括分析在接触本发明的化合物之后表达或受抑制的细胞组分，与未经处理的、阳性的或阴性的对照化合物、和/或新的单个药物和组合相比较；或分析细胞的一些其它代谢活动如酶活性、营养吸收、和增殖。被分析的细胞构成可包括基因转录物、和蛋白表达。适当的方法可包括标准的生物化学技术、放射性标记本发明的化合物(如14C或3H标记)、和观察与蛋白质结合的化合物，例如使用2d gels基因表达曲线。一经鉴别，这种化合物可用于体内模型以进一步验证该工具或开发新的抗炎药。
阐述以下实施例用于为本领域的技术人员提供完全信息的公开，并描述了本文要求保护的方法和组合物如何实施、制造和评价，并且所述实施例对本发明是完全示例性的而非限制性的。
实施例
实验过程
用于促炎细胞因子抑制活性的试验
使用ELISA法，对化合物稀释阵列测试对佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯/伊屋诺霉素刺激的IL-1和TNFα自人白血球分泌的抑制以及脂多糖-刺激的TNFα自人白血球分泌的抑制，如下所述。
化合物的制备
制备在DMSO中含有泼尼松龙(0.36毫克/毫升)的储备溶液。含有异丁司特(1.84毫克/毫升)的储备溶液在DMSO中被制备。制备用于上述储备溶液稀释的主平板(Master plate)。
通过使用Packard Mini-Trak液体处理器，将1μl得自特异性主平板的储备溶液转移到单独的含有99μl介质(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))的稀释板。然后将稀释板混合并将得自各个稀释板的10μl小份转移到最终试验板(聚苯乙烯384-孔板(NalgeNunc))中，该最终试验板已经用30μl/孔RPMI介质预先充填，该RPMI介质含有33ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(Sigma P-1585)和2.475ng/毫升伊屋诺霉素(Sigma，I-0634)，或用于含有2μg/毫升脂多糖(Sigma，L-4130)的LPS刺激试验RPMI介质。
TNFα分泌试验
在从用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯或脂多糖刺激的人血沉棕黄层获得的白血球中，如下分析试验化合物组合对TNFα分泌的作用。将得自血沉棕黄层的人白血球在介质(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL #25140-097)、2％青霉素/链霉素(GibcoBRL #15140-122))中以1∶50稀释，并将50μL的稀释后的白血球置于在上节中制备的最终试验板的每个孔中。在含5％CO2的湿润培养箱中在37℃培养16-18小时之后，将板离心并将上清液转移到涂有抗TNFα抗体(PharMingen，#551220)的白色的不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)上。在培养两小时之后，将板用含0.1％Tween20的PBS洗涤(Tecan Powerwasher 384)并与用生物素标记的抗TNFα抗体(PharMingen，#554511)和结合于抗生物素蛋白链菌素的HRP(PharMingen #13047E)再培养另外的一小时。然后将板再一次用0.1％的Tween 20/PBS洗涤。将HRP荧光底物加入到每个孔中，并使用板式光度计测量每个孔的光强度。
IL-1分泌试验
在从用LPS刺激的人血沉棕黄层获得的白血球中，如下分析试验化合物组合对IL-1分泌的作用。将得自血沉棕黄层的人白血球在介质(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL #15140-122))中以1∶50稀释，并将50μL的稀释后的白血球置于在上节中制备的最终试验板的每个孔中。在湿润培养箱中在37℃培养16-18小时之后，将板离心并将上清液转移到涂有抗IL-1抗体(R&D Systems，MAB601)的白色的不透明384孔板(NalgeNunc，MAXISORB)上。在培养两小时之后，将板用含0.1％Tween 20的PBS洗涤(TecanPowerwasher 384)并与生物素标记的抗IL-1抗体(R&D Systems，BAF201)和结合于抗生物素蛋白链菌素的马辣根过氧化物酶(PharMingen，#554066)再培养另外的一小时。然后将板再一次用0.1％的Tween 20/PBS洗涤并将HRP荧光底物加入到每个孔中。然后使用板式光度计测量光强度。
使用下式计算每个孔的抑制百分率(％I)：
％I＝[(未处理孔的平均值-处理孔)/(未处理孔的平均值)]×100
未处理的孔的平均值为得自用单独介质处理的相同试验板的30个孔的算术平均值。大于100％的抑制值和负的抑制值源于与未处理孔相比的处理孔中的局部偏差。
AlamarBlue试验
如下，使用在得自用LPS或者佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激的人血沉棕黄层的白细胞中试验的alamarBlue，评价试验组合的毒性。将得自血沉棕黄层的人白血球在介质(RPMI；GibcoBRL，#11875-085)，10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))中以1∶50稀释，然后将50μL稀释的白细胞置于在上节中制备的最终试验板中的每个孔中。在湿润的保温箱中在37℃在5％CO2中培养16-18小时后，向所有孔中加入5μl的alamarBlue(BioSource Intl.Inc.，DAL 1100)。在湿润的保温箱中在37℃培养20-24小时后，使用板式荧光计测量荧光。
实施例1：异丁司特和泼尼松龙的组合在体外减少由PMA-伊屋诺霉素刺激的TNFα分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激后如上所述通过ELISA测量TNFα的分泌。不同浓度的异丁司特、泼尼松龙和异丁司特和泼尼松龙组合的效果与对照孔进行比较。这些对照孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激，但是未接受异丁司特或者泼尼松龙。
该试验结果如表3所示。单独以及组合的药物的效果表述为TNFα分泌的抑制％。
                                          表3PBMC PI的TNFα抑制％
                                             泼尼松龙(μM)
)Mμ(特司丁异   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   18   12   17   22   22   29   32   33   36
  0.062   2.8   20   21   29   37   37   38   38   37
0.12 2.5 19 20 27 31 43 42 40 46
  0.25   6.5   23   29   36   39   42   45   45   46
  0.5   18   30   33   36   41   44   47   49   54
  1   28   34   37   45   47   55   51   56   55
  2   31   40   45   45   51   57   56   62   57
  4   33   41   43   53   58   60   60   60   59
  8   40   48   44   50   53   63   62   66   66
实施例2：异丁司特和泼尼松龙的组合在体外减少由LPS刺激的TNFα分泌
在用脂多糖刺激后如上所述通过ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的异丁司特、泼尼松龙、和异丁司特和泼尼松龙组合的效果与对照孔进行比较。这些对照孔用脂多糖刺激，但是未接受异丁司特或者泼尼松龙。
该试验结果如表4所示。单独以及组合的药物的效果表述为TNFα分泌的抑制％。
                                        表4PBMC LPS的TNFα抑制％
                                           泼尼松龙(μM)
)Mμ(特司丁异   0   0,0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
0 20 0.085 17 24 47 57 66 68 70
  0.062   17   33   32   43   58   65   73   76   79
  0.12   24   33   40   50   66   74   76   80   73
  0.25   41   47   55   58   72   76   79   82   84
  0.5   46   53   48   65   72   78   82   83   86
  1   58   65   66   73   78   82   86   85   87
  2   66   69   72   79   81   84   88   86   90
  4   70   74   78   84   87   89   88   91   92
  8   79   82   81   85   88   90   90   91   91
实施例3：异丁司特和泼尼松龙的组合在体外减少IL-1分泌
在用脂多糖刺激后如上所述通过ELISA测量IL-1分泌。不同浓度的异丁司特、泼尼松龙、和异丁司特和泼尼松龙组合的效果与对照孔进行比较。这些对照孔用脂多糖刺激，但是未接受异丁司特或者泼尼松龙。
该试验结果如表5所示。单独以及组合的药物的效果表述为IL-1分泌的抑制％。
                                             表5PBMC LPS的IL-1抑制％
                                                 泼尼松龙(μM)
)Mμ(特司丁异   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   37   18   25   50   69   70   74   77   84
  0.062   19   24   39   54   65   77   75   76   82
  0.12   -1.6   20   33   55   70   78   79   79   83
  0.25   20   43   54   65   77   80   83   83   81
  0.5   18   41   64   69   79   82   84   84   85
  1   41   50   67   71   80   82   83   82   81
  2   42   63   66   74   78   79   83   83   83
  4   50   63   68   74   81   84   84   83   82
  8   61   63   71   76   80   82   78   82   86
实施例4：异丁司特和泼尼松龙的组合在体外不抑制细胞增殖
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激后，如上所述使用alamarBlue试验测量细胞存活。不同浓度的异丁司特、泼尼松龙、和异丁司特和泼尼松龙组合的效果与对照孔进行比较。这些对照孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激，但是未接受异丁司特或者泼尼松龙。
该试验结果如表6所示。单独以及组合的药物的效果表述为增殖抑制％。
                                                     表6PBMC PI的增殖抑制％
                                                         泼尼松龙(μM)
  )Mμ(特司丁异   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   22   4   1   1.7   -1.7   3.2   4.6   0.19   3.1
  0,062   -1.5   0.71   3.8   -2.6   2.2   2.6   -0.037   1.2   -0.34
  0.12   -5.1   -1.2   -0.33   -3.4   -3.7   -0.91   -4.3   2.5   -1.4
  0.25   0.84   -0.058   -1.1   1.4   0.51   -0.62   0.85   -0.74   -0.57
  0.5   -4   1.4   5.5   2.5   3.4   -0.46   -3.1   3.4   1.7
  1   -1.9   -2.1   -0.9   2.3   -0.08   0.91   1.9   2.3   5.3
  2   2.7   1.2   0.19   3.4   7.4   4.1   1.8   8.4   2.5
  4   3.3   4.1   3.5   5.1   6.1   1.7   5.1   4.1   1.2
  8   6.9   8.6   10   8   2.4   9.1   8.3   9.3   6.8
实施例5：异丁司特和泼尼松龙的组合在体外不抑制细胞增殖
在用脂多糖刺激后，如上所述使用alamarBlue试验测量细胞存活。不同浓度的异丁司特、泼尼松龙、和异丁司特和泼尼松龙组合的效果与对照孔进行比较。这些对照孔用脂多糖刺激，但是未接受异丁司特或者泼尼松龙。
该试验结果如表7所示。单独以及组合的药物的效果表述为增殖抑制％。
                                                    表7PBMC LPS的增殖抑制％
                                                       泼尼松龙(μM)
  )Mμ(特司丁异   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   17   -1.7   -1.5   0.64   -1.2   -1.8   -1.3   -3.3   -3.8
  0.062   -4.6   -4.6   -0.2   -2.2   -1.4   -2.4   -3.3   1.3   -3.2
  0.12   -1.5   -0.38   -3.9   -6.1   -4.7   -2.1   0.81   -2.4   0.44
  0.25   -1.8   2.9   0.42   9.5   -4   -3   2.8   -2.9   -1.2
  0.5   -3.8   -1   -0.23   0.6   -3   0.15   -3.1   0.21   -4.6
  1   -2.9   -1.3   -0.32   -3.6   -5.4   -3   -1.1   -1   0.16
  2   2.6   -4   -3.3   -1.8   -1.6   -2.4   -0.86   -2.8   -0.67
  4   -2.4   -3.1   -0.43   -3.3   6.7   -0.82   1.5   2.6   -2.9
  8   0.069   1.1   1.2   7.7   -0.73   2.7   0.28   3.7   7.2
其它实施方案
本说明书中提到的所有公开，专利申请，和专利作为参考并入本文。
尽管已经就具体实施方案描述了本发明，可以理解，可进一步进行改进。因此，本申请意在覆盖总体上遵守本发明原则的本发明的任何变体、应用和变通办法，包括偏离本公开但处在本领域已知和通常实践的范围内的那些。其它实施方案落在权利要求书中。

Claims (120)

1.组合物，其包括：
a)式(I)化合物：
Figure A2004800408080002C1
其中
R1和R2各自独立地选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
R3选自H、卤素、烷氧基、和C1-4烷基；
X1选自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；
R4选自H和酰基；
R5选自H、卤素、和C1-4烷基；
R6选自OH、烷氧基和酰胺基；
R7选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；和
b)皮质类固醇，
其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以在对患者给用时一起足以减少促炎细胞因子分泌或产生或足以治疗免疫炎性病症的量存在。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)的R1为CH(CH3)2或CH3，式(I)的R2为CH(CH3)2或1，4，5，6-四氢-3-吡啶基。
3.权利要求1的组合物，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙、可的松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙或二氟拉松。
4.权利要求1的组合物，其中所述式(I)化合物为异丁司特或者KC-764，所述皮质类固醇为泼尼松龙。
5.权利要求1的组合物，其中所述式(I)化合物或者所述皮质类固醇在所述组合物中以低剂量存在。
6.权利要求1的组合物，其中所述式(I)化合物或者所述皮质类固醇在所述组合物中以高剂量存在。
7.权利要求1的组合物，另外包括NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸或者萘普生。
9.权利要求7的组合物，其中所述COX-2抑制剂为罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布或者鲁米昔布。
10.权利要求7的组合物，其中所述生物制品为adelimumab、依那西普、英夫利昔单抗、CDP-870、利妥西单抗或者atlizumab。
11.权利要求7的组合物，其中所述DMARD为甲氨蝶呤或者来氟米特。
12.权利要求7的组合物，其中所述黄嘌呤化合物为茶碱。
13.权利要求7的组合物，其中所述抗胆碱能化合物为ipratropium或者tiotropium。
14.权利要求7的组合物，其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特罗或者特布他林。
15.权利要求7的组合物，其中所述非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂为环孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
16.权利要求7的组合物，其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
17.权利要求7的组合物，其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
18.权利要求7的组合物，其中所述类视黄醇为阿维A或tazoretene。
19.权利要求7的组合物，其中所述5-氨基水杨酸化合物为美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、或奥沙拉秦钠。
20.权利要求7的组合物，其中所述小分子免疫调节剂为VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、或merimepodib。
21.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制用于局部给用。
22.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制用于系统给用。
23.减少细胞中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的式(I)化合物和皮质类固醇，所述式(I)化合物和皮质类固醇同时给用或彼此在14天内给用。
24.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述病症的量的式(I)化合物和皮质类固醇，所述式(I)化合物和皮质类固醇同时给用或彼此在14天内给用。
25.权利要求23或者24的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎或者牛皮癣性关节炎。
26.权利要求23或者24的方法，其中式(I)的R1为CH(CH3)2或CH3，式(I)的R2为CH(CH3)2或1，4，5，6-四氢-3-吡啶基。
27.权利要求23或者24的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙或二氟拉松。
28.权利要求23或者24的方法，另外包括对患者给用NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物。
29.权利要求28的方法，其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸或者萘普生。
30.权利要求28的方法，其中所述COX-2抑制剂为罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布或者鲁米昔布。
31.权利要求28的方法，其中所述生物制品为adelimumab、依那西普、英夫利昔单抗、CDP-870、利妥西单抗或者atlizumab。
32.权利要求28的方法，其中所述小分子免疫调节剂为VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯或者merimepodib。
33.权利要求28的方法，其中所述DMARD为甲氨蝶呤或者来氟米特。
34.权利要求28的方法，其中所述黄嘌呤化合物为茶碱。
35.权利要求28的方法，其中所述抗胆碱能化合物为ipratropium或者tiotropium。
36.权利要求28的方法，其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、昔萘酸沙美特罗或者特布他林。
37.权利要求28的方法，其中所述非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂为环孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
38.权利要求28的方法，其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
39.权利要求28的方法，其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
40.权利要求28的方法，其中所述类视黄醇为阿维A或tazoretene。
41.权利要求28的方法，其中所述5-氨基水杨酸化合物为美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、或奥沙拉秦钠。
42.权利要求24的方法，其中所述式(I)化合物或者所述皮质类固醇以低剂量给用。
43.权利要求24的方法，其中所述式(I)化合物或者所述皮质类固醇以高剂量给用。
44.权利要求24的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇彼此在10天内给用。
45.权利要求44的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇彼此在5天内给用。
46.权利要求45的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇彼此在24小时内给用。
47.权利要求46的方法，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇同时给用。
48.组合物，包括一起足以减少促炎细胞因子分泌或产生或者足以治疗免疫炎性病症的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂。
49.权利要求48的组合物，其中所述式(I)化合物为异丁司特或者KC-764。
50.权利要求48的组合物，另外包括选自以下的化合物：NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
51.减少细胞中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以在体内减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂，所述式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂同时给用或彼此在14天内给用。
52.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述病症的量的式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂，所述式(I)化合物和糖皮质激素受体调节剂同时给用或彼此在14天内给用。
53.权利要求52的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎或者牛皮癣性关节炎。
54.权利要求52的方法，其中所述式(I)化合物为异丁司特或者KC-764。
55.权利要求52的方法，另外包括对所述患者给用COX-2抑制剂、NSAID、皮质类固醇或四取代嘧啶并嘧啶化合物、DMARD、生物制品、靶向小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物。
56.权利要求52的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮质激素受体调节剂彼此在10天内给用。
57.权利要求56的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮质激素受体调节剂彼此在5天内给用。
58.权利要求57的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮质激素受体调节剂彼此在24小时内给用。
59.权利要求58的方法，其中所述式(I)化合物和所述糖皮质激素受体调节剂同时给用。
60.组合物，包括(i)式(I)化合物和(ii)第二化合物，所述第二化合物选自：黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、生物制品、小分子免疫调节剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
61.权利要求60的组合物，其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸或者萘普生。
62.权利要求60的组合物，其中所述COX-2抑制剂为罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布或者鲁米昔布。
63.权利要求60的组合物，其中所述生物制品为adelimumab、依那西普、英夫利昔单抗、CDP-870、利妥西单抗或者atlizumab。
64.权利要求60的组合物，其中所述小分子免疫调节剂为VX702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、或merimepodib。
65.权利要求60的组合物，其中所述DMARD为甲氨蝶呤或者来氟米特。
66.权利要求60的组合物，其中所述黄嘌呤化合物为茶碱。
67.权利要求60的组合物，其中所述抗胆碱能化合物为ipratropium或者tiotropium。
68.权利要求60的组合物，其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、昔萘酸沙美特罗或者特布他林。
69.权利要求60的组合物，其中所述非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂为环孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
70.权利要求60的组合物，其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
71.权利要求60的组合物，其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
72.权利要求60的组合物，其中所述类视黄醇为阿维A或tazoretene。
73.抑制有需要的患者中一种或多种促炎细胞因子分泌的方法，所述方法包括对患者给用在体内足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的式(I)化合物和第二化合物，所述第二化合物选自：黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、生物制品、小分子免疫调节剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
74.药包，其包括：
(i)含有式(I)化合物和皮质类固醇的组合物；和
(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
75.药包，其包括：
(i)式(I)化合物；
(ii)皮质类固醇；和
(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述式(I)化合物和所述皮质类固醇的指导说明。
76.药包，其包括：
(i)式(I)化合物；
(ii)选自以下的第二化合物：糖皮质激素受体调节剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、生物制品、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物；和
(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述式(I)化合物和所述第二化合物的指导说明。
77.药包，其包括(i)式(I)化合物和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述式(I)化合物和皮质类固醇的指导说明。
78.药包，其包括(i)式(I)化合物和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述式(I)化合物和第二化合物的指导说明，所述第二化合物选自：糖皮质激素受体调节剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、生物制品、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
79.药包，其包括(i)皮质类固醇和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述皮质类固醇和式(I)化合物的指导说明。
80.鉴别可用于抑制需要这种治疗的患者中促炎细胞因子分泌的化合物的组合的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使细胞体外接触式(I)化合物和候选化合物；和
(b)测定所述式(I)化合物和所述候选化合物的组合，相对于接触所述式(I)化合物而未接触所述候选化合物的细胞或相对于接触所述候选化合物而未接触所述式(I)化合物的细胞，是否减少因受到刺激而分泌细胞因子的血细胞中的细胞因子水平，其中所述细胞因子水平的减少鉴别所述组合为可用于治疗需要这种治疗的患者的组合。
81.鉴别可用于治疗免疫炎性病症的化合物的组合的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使细胞体外接触式(I)化合物和候选化合物；和
(b)测定式(I)化合物和候选化合物的组合，相对于接触所述式(I)化合物而未接触所述候选化合物的细胞的分泌，是否减少促炎细胞因子的分泌，其中促炎细胞因子分泌的减少鉴别所述组合为可用于治疗免疫炎性病症的组合。
82.包括异丁司特和皮质类固醇的组合物。
83.包括异丁司特和糖皮质激素受体调节剂的组合物。
84.包括四取代嘧啶并嘧啶化合物和异丁司特的组合物。
85.权利要求84的组合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物为双嘧达莫。
86.权利要求82-85中任一项的组合物，其中所述组合物配制用于局部给用。
87.权利要求82-85中任一项的组合物，其中所述组合物配制用于系统给用。
88.权利要求82-87中任一项的组合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述异丁司特在所述组合物中以低剂量存在。
89.权利要求82-87中任一项的组合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述异丁司特在所述组合物中以高剂量存在。
90.减少细胞中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和异丁司特，所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和异丁司特同时给用或彼此在14天内给用。
91.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述病症的量的四取代嘧啶并嘧啶化合物和异丁司特，所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和异丁司特同时给用或彼此在14天内给用。
92.权利要求91的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎或者牛皮癣性关节炎。
93.权利要求90-92中任一项的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物为双嘧达莫。
94.权利要求90-93中任一项的方法，另外包括NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸化合物。
95.权利要求90-94中任一项的组合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述异丁司特以低剂量给用。
96.权利要求90-94中任一项的组合物，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物或者所述异丁司特以高剂量给用。
97.权利要求90-96中任一项的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述异丁司特彼此在10天内给用。
98.权利要求97的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述异丁司特彼此在5天内给用。
99.权利要求98的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述异丁司特彼此在24小时内给用。
100.权利要求99的方法，其中所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述异丁司特同时给用。
101.药包，其包括：
(i)含有四取代嘧啶并嘧啶化合物和异丁司特的组合物；和
(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
102.药包，其包括：
(i)四取代嘧啶并嘧啶化合物；
(ii)异丁司特；和
(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述四取代嘧啶并嘧啶化合物和所述异丁司特的指导说明。
103.抑制细胞分泌一种或多种促炎细胞因子的方法，所述方法包括使所述细胞与足以抑制细胞分泌一种或多种促炎细胞因子的量的以下a)和b)接触：
a)异丁司特；和
b)四取代嘧啶并嘧啶化合物或者皮质类固醇，其中所述接触同时进行，或彼此在14天内进行。
104.权利要求82-89中任一项的组合物，另外包括NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤化合物、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、和5-氨基水杨酸化合物。
105.权利要求104的组合物，其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸或者萘普生。
106.权利要求104的组合物，其中所述COX-2抑制剂为罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布或者鲁米昔布。
107.权利要求104的组合物，其中所述生物制品为adelimumab、依那西普、英夫利昔单抗、CDP-870、利妥西单抗或者atlizumab。
108.权利要求104的组合物，其中所述小分子免疫调节剂为VX702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、或merimepodib。
109.权利要求104的组合物，其中所述DMARD为甲氨蝶呤或者来氟米特。
110.权利要求104的组合物，其中所述黄嘌呤化合物为茶碱。
111.权利要求104的组合物，其中所述抗胆碱能化合物为ipratropium或者tiotropium。
112.权利要求104的组合物，其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、昔萘酸沙美特罗或者特布他林。
113.权利要求104的组合物，其中所述非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂为环孢素、他克莫司、吡美莫司或者ISAtx247。
114.权利要求104的组合物，其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
115.权利要求104的组合物，其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
116.权利要求104的组合物，其中所述类视黄醇为阿维A或tazoretene。
117.权利要求104的组合物，其中所述5-氨基水杨酸化合物为美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、或奥沙拉秦钠。
118.权利要求90-96中任一项的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎或者牛皮癣性关节炎。
119.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对患者给用式(I)化合物。
120.权利要求119的方法，其中所述免疫炎性病症为寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森氏病；ANCA相关的小血管血管炎；强直性脊椎炎；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝切特氏病；贝尔麻痹；大疱性类天疱疮；慢性阻塞性肺病；科根综合征；接触性皮炎；库兴氏综合征；皮肤肌炎；盘状红斑狼疮；嗜酸性细胞增多性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；巨细胞性动脉炎；痛风；移植物抗宿主病；手湿疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；扁平苔癣；狼疮肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；黄斑水肿；重症肌无力；肌炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒病；复发性多软骨炎；由肉状瘤病引起的酒渣鼻；由硬皮病引起的酒渣鼻；由斯威特综合症引起的酒渣鼻；由系统性红斑狼疮引起的酒渣鼻；由荨麻疹引起的酒渣鼻；由带状疱疹相关疼痛引起的酒渣鼻；肉状瘤病；硬皮病；脓毒性休克综合症；肩腱炎或粘液囊炎；舍格伦综合征；斯提耳病；斯威特病；系统性红斑狼疮；高安动脉炎；颞动脉炎；中毒性表皮坏死溶解；肺结核；葡萄膜炎；血管炎；和韦格纳肉芽肿病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115414354A (zh) * 2022-08-29 2022-12-02 西南医科大学 花椒毒素在制备治疗血小板减少症药物中的应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0416812A (pt) * 2003-11-21 2007-03-06 Combinatorx Inc métodos e reagentes para o tratamento de desordens inflamatórias
MX2007006777A (es) 2004-12-06 2007-08-06 Avigen Inc Ibudilast para tratar dolor neuropatico y sindromes asociados.
WO2006108424A2 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Astion Pharma A/S Beta-2 adrenoceptor agonists for treating connective tissue diseases of the skin
EP1971348A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-24 Tika Läkemedel AB Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
US20070213308A1 (en) * 2006-01-26 2007-09-13 Lessem Jan N Methods, compositions, and kits for the treatment of musculoskeletal disorders and symptoms associated therewith
CA2653345A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Avigen, Inc. Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity
MX2008015616A (es) * 2006-06-06 2009-02-11 Avigen Inc Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos y sus métodos de uso.
US7536799B2 (en) * 2007-06-07 2009-05-26 Keson Industries Chalk line apparatus with strategically located chalk fill opening
US20090005358A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Jan Lessem Compositions and methods for treating medical conditions
EP2567699A1 (en) * 2007-07-11 2013-03-13 MediciNova, Inc. Treatment of progressive neurodegenerative disease with ibudilast
GB201305714D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Ucl Business Plc Method
RU2536274C1 (ru) * 2013-12-20 2014-12-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения бородавок
CN108033959A (zh) * 2018-01-29 2018-05-15 山东省药学科学院 一种异丁司特的化学合成方法
WO2019226515A1 (en) * 2018-05-21 2019-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of inhibiting proinflammatory neuroimmune signaling and treating inflammatory disorders
CN113456618A (zh) * 2020-03-31 2021-10-01 天津金耀集团有限公司 一种复方双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法
JP2023521030A (ja) * 2020-04-06 2023-05-23 メディシノバ・インコーポレイテッド イブジラストを用いる、患者におけるマクロファージ遊走性阻止因子の血漿レベルの減少方法
JP2024506840A (ja) * 2021-01-29 2024-02-15 メディシノバ・インコーポレイテッド 化学ガス曝露を処置する方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US532248A (en) 1895-01-08 powell
JPS5229318B2 (zh) 1972-03-30 1977-08-01
US4097483A (en) 1974-11-01 1978-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a!pyridines
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
JPS59167590A (ja) 1983-03-14 1984-09-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US5254562A (en) 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
JPH01153634A (ja) * 1987-12-10 1989-06-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 吸入剤
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US6007840A (en) 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5208228A (en) 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5143918A (en) 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5626863A (en) 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5162334A (en) 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5262533A (en) 1991-05-13 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
NZ249379A (en) * 1992-02-07 1998-07-28 Albert M Kligman A cosmetic treatment of inflammatory dermatoses by administering to the affected skin a composition comprising a corticosteroid and a retinoid
US5284840A (en) 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US6022852A (en) 1993-10-22 2000-02-08 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing cyclosporin A
US5693648A (en) 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6136839A (en) * 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
JPH0920663A (ja) * 1995-07-07 1997-01-21 Teikoku Seiyaku Co Ltd イブジラストを含有する徐放性細粒剤およびその製法
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JPH11222425A (ja) * 1997-10-27 1999-08-17 Ss Pharmaceut Co Ltd 関節疾患治療用関節内投与製剤
US6372779B1 (en) 1997-12-29 2002-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-inflammatory compounds
US5900249A (en) 1998-02-09 1999-05-04 Smith; David J. Multicomponent pain relief topical medication
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
US6380207B2 (en) 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
PT1106178E (pt) * 1998-08-10 2005-02-28 Sakoda Saburo Utilizacao de ibudilast para a preparacao de um medicamento para o tratamento da esclerose multipla
EP1159418A2 (en) * 1998-12-11 2001-12-05 Biomira Inc. Muc-1 antagonists and methods of treating immune disorders
JP2000212021A (ja) * 1999-01-14 2000-08-02 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
NZ514465A (en) 1999-04-30 2003-11-28 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid receptor modulators
WO2000069255A1 (en) * 1999-05-14 2000-11-23 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory therapy for inflammatory mediated infection
US6593480B2 (en) 1999-09-01 2003-07-15 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
IL180679A0 (en) 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
ES2262612T3 (es) 2000-10-28 2006-12-01 Pfizer Products Inc. Moduladpres del receptor de glucocorticoides.
JP2003055220A (ja) * 2001-08-09 2003-02-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd イブジラスト含有眼科用組成物
JP2003055222A (ja) * 2001-08-16 2003-02-26 Rohto Pharmaceut Co Ltd 安定化された組成物
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
US20050192261A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Jost-Price Edward R. Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
TW200517114A (en) * 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
BRPI0416812A (pt) * 2003-11-21 2007-03-06 Combinatorx Inc métodos e reagentes para o tratamento de desordens inflamatórias

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115414354A (zh) * 2022-08-29 2022-12-02 西南医科大学 花椒毒素在制备治疗血小板减少症药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
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EP1689390A4 (en) 2008-03-12
JP2007512337A (ja) 2007-05-17
WO2005051293A2 (en) 2005-06-09
US20050187203A1 (en) 2005-08-25
US7709495B2 (en) 2010-05-04
AU2004292445A1 (en) 2005-06-09
IL175781A0 (en) 2008-04-13
BRPI0416812A (pt) 2007-03-06
EP1689390B1 (en) 2011-02-09
SG148198A1 (en) 2008-12-31

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