多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种生殖功能障碍与糖脂代谢异常并见的内分泌紊乱综合征。PCOS临床表现具有多样性，包括月经不调、多毛、黑棘皮、痤疮等，并伴不同程度的糖耐量异常、高胰岛素血症和高脂血症，显著增加2型糖尿病、心血管疾病和子宫内膜癌等疾病的发病风险^[1]。PCOS患者伴胰岛素抵抗的发生率约为50%～70%，普遍存在于各体重指数水平的PCOS患者中^[2]。其中5%～10%的PCOS患者伴有2型糖尿病，而年龄、体重指数相匹配的一般女性对照组中仅0.75%伴有2型糖尿病^[3]。PCOS患者从正常糖耐量或糖调节受损到2型糖尿病的转化率通常每年超过15%，这表明PCOS患者2型糖尿病发生的时间可能比一般人群预期的要早^[3]。PCOS患者临床表现存在明显的地域差异，本研究回顾性分析中国北方地区PCOS患者临床资料，以评估PCOS患者糖代谢特点及影响因素。

回顾2013年9月至2018年12月黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊就诊的1 212例PCOS患者。

(1)PCOS诊断参照2011年中华人民共和国卫生部颁布的标准^[4]。(2)糖代谢状态分类依据1999年世界卫生组织发布的糖尿病诊断标准，测静脉血糖浓度。①正常血糖：空腹血糖<6.1 mmol/L且糖负荷后2 h血糖(2hPG)<7.8 mmol/L；②单纯空腹血糖受损：6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L且2hPG<7.8 mmol/L；③单纯糖耐量受损：空腹血糖<6.1 mmol/L且7.8 mmol/L≤2hPG<11.1 mmol/L；④同时空腹血糖受损和糖耐量受损：6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤2hPG<11.1 mmol/L；⑤糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L或2hPG≥11.1 mmol/L。其中，空腹血糖受损和(或)糖耐量受损统称为糖调节受损，也称糖尿病前期。

(1)纳入标准。年龄≥17周岁，月经来潮≥2年；符合PCOS中国诊断标准。(2)排除标准。①近3个月内应用激素类药物或近1个月内服用可能会影响检测结果的中药、西药或中成药者；②患有肾上腺、甲状腺、垂体等内分泌疾病的患者，如肾上腺皮质增生症、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、垂体肿瘤、希恩综合征、糖尿病等；③妊娠期或哺乳期女性；④患有严重的躯体或精神系统疾病。

由经过培训的研究人员记录受试者血压、身高、体重、腰围、臀围，计算体重指数＝体重(kg)/身高²(m²)、腰臀比＝腰围/臀围；PCOS患者于自然月经周期间或口服地屈孕酮片(10 mg/d，连续服用7 d)后，在撤退出血的第2～5天空腹采血，进行以下检测。(1)性激素：卵泡刺激素、促黄体生成素、雌二醇、总睾酮、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮，计算游离雄激素指数[free androgen index, FAI; FAI＝总睾酮(nmol/L)×100/SHBG(nmol/L)]。(2)血脂：总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B，计算三酰甘油/HDL-C比值、动脉粥样硬化指数＝(总胆固醇-HDL-C)/HDL-C^[5]。(3)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验：患者禁食8 h，于次日8：00～8：30抽静脉血后口服75 g葡萄糖后测定第0、30、60、120和180 min的血糖及胰岛素水平，分别计算下列参数。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)＝空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(μIU/mL)/22.5^[6]；稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)＝20×空腹胰岛素(μIU/mL)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]；血糖曲线下面积(AUC_GLU)＝0.25×空腹值＋0.5×30 min值＋0.75×60 min值＋120 min值＋0.5×180 min值；胰岛素曲线下面积(area under the insulin curve, AUC_INS)＝0.25×空腹值＋0.5×30 min值＋0.75×60 min值＋120 min值＋0.5×180 min值。

临床数据均录入Excel表，采用SPSS 19.0统计软件进行分析，通过Kolmogorov-Smirnov检验样本正态分布情况；正态分布变量多组独立样本组间比较采用单因素方差分析，非正态分布多组独立样本组间应用非参数检验进行比较。糖代谢异常相关因素采用二元logistic回归分析。数据采用Mean±SD描述，P<0.05为差异有统计学意义。

1 212例PCOS患者年龄为17～42岁，70.87%(859/1 212)为血糖正常，23.60%(286/1 212)为糖调节受损或称糖尿病前期，5.53%(67/1 212)为2型糖尿病。其中，糖调节受损患者中，2.80%(8/286)为单纯空腹血糖受损，9.09%(26/286)为单纯糖耐量受损，88.11%(252/286)为同时空腹血糖受损和糖耐量受损。2型糖尿病患者中，37.31%(25/67)为空腹血糖正常(空腹血糖<6.1 mmol/L), 17.91%(12/67)空腹血糖为6.1～7.0 mmol/L。即55.22%(37/67)PCOS合并2型糖尿病患者是在OGTT后诊断为2型糖尿病。

糖代谢异常的糖调节受损、2型糖尿病组的年龄、体重指数、腰臀比以及与代谢综合征相关的血压、体重指数、腰围、脂代谢异常程度均显著高于血糖正常组。糖调节受损、2型糖尿病组的总睾酮、FAI显著高于血糖正常组，LH/FSH、SHBG显著低于血糖正常组(表1)。

血糖正常组空腹胰岛素水平在正常范围，口服葡萄糖后30～60 min胰岛素水平上升至高峰，为基础值的5～10倍，但180 min值未回到空腹水平，较空腹水平显著升高(图1A)。

注：(A)口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验的血糖、胰岛素曲线变化Change of glucose and insulin in oral glucose tolerance test and insulin release test play; (B)HOMA-IR、HOMA-β、AUC_GLU、AUC_INS比较Comparison of HOMA-IR, HOMA-β，AUC_GLU, and AUC_INS; PCOS：多囊卵巢综合征Polycystic ovary syndrome; NGT：正常血糖Normal glucose; IGR：糖调节受损Impaired glucose regulation; T2DM：2型糖尿病Type 2 diabetes mellitus; IFG：单纯空腹血糖受损Isolated impaired fasting glucose; IGT：单纯糖耐量受损Isolated impaired glucose tolerance；CGI：空腹血糖受损＋糖耐量受损Combined impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance；HOMA-IR:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数Homeostasis model assessment for insulin resistance; HOMA-β：稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数Homeostasis model assessment for β cell function；AUC_GLU：血糖曲线下面积Area under the glucose curve；AUC_INS：胰岛素曲线下面积Area under the insulin curve；vs NGT, ^aP<0.05, ^bP<0.01；vs IGR, ^cP<0.05, ^dP<0.01

糖调节受损组空腹胰岛素水平显著高于血糖正常组(P<0.01)，口服葡萄糖后胰岛素分泌逐渐升高，30 min值与血糖正常者的无显著差异，60 min值则显著高于血糖正常组(P<0.01)，胰岛素高峰延迟出现在120 min，180 min胰岛素虽逐渐回落，仍显著高于血糖正常组(P<0.01)，未回到正常水平。

2型糖尿病组空腹胰岛素水平显著高于血糖正常组和糖调节受损组，口服葡萄糖后胰岛素缓慢升高，胰岛素30 min值显著低于血糖正常组和糖调节受损组(P<0.01)；60～120 min胰岛素水平明显升高，60、120 min值显著高于血糖正常组，却显著低于糖调节受损组(P<0.01)；胰岛素高峰延迟，120 min后胰岛素水平开始回落，180 min值显著高于血糖正常组，未回落到空腹水平。

如图1B所示，糖调节受损组HOMA-IR、HOMA-β、AUC_GLU、AUC_INS水平显著高于血糖正常组。2型糖尿病组HOMA-IR、AUC_GLU水平显著高于糖调节受损组，HOMA-β、AUC_INS显著低于糖调节受损组。

血糖正常患者空腹胰岛素水平[(15.638±9.446)

μIU/mL]高于实验室参考值(2.3～11.8 μIU/mL)，HOMA-IR(3.496±2.179)显著升高。

以有无糖代谢异常[空腹血糖≥6.1 mmol/L和(或)2hPG≥7.8 mmol/L]为因变量进行二元logistic回归分析，结果显示，年龄(OR＝1.063，95%CI 1.018～1.111, P＝0.006)、收缩压(OR＝1.031，95%CI 1.008～1.055, P＝0.009)、SHBG(OR＝1.007，95%CI 1.000～1.014, P＝0.045)、FAI(OR＝1.106，95%CI 1.032～1.186, P＝0.004)是影响PCOS糖代谢的独立危险因素。

进一步根据FAI四分位数水平分为Q1(FAI<1.792)、Q2(1.792≤FAI<3.377)、Q3(3.377≤FAI<5.555)、Q4(FAI≥5.555)4个亚组。根据SHBG四分位数水平分为Q1(SHBG<14.4 nmol/L)、Q2(14.4 nmol/L≤SHBG<21.4 nmol/L)、Q3(21.4 nmol/L≤SHBG<33 nmol/L)、Q4(SHBG≥33.0 nmol/L)4个亚组。各时相血糖、胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β、AUC_GLU、AUC_INS与FAI值呈正相关，与SHBG呈负相关。FAI高四分位数Q4组和SHBG低四分位数Q1组的血糖曲线与糖调节受损组相似、胰岛素曲线与2型糖尿病组相似(图2A、图3A)。FAI Q2～Q4组和SHBG Q1～Q3组空腹胰岛素水平显著高于正常值，Q1～Q4组胰岛素180 min值均未回到正常水平。其中，FAI高四分位数Q4组胰岛素高峰延迟，高峰出现在120 min，SHBG低四分位数Q1组胰岛素高峰在60 min。

注：(A)口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验的变化Change of oral glucose tolerance test and insulin release test play; (B)HOMA-IR，HOMA-β，AUC_GLU，AUC_INS比较Comparison of HOMA-IR, HOMA-β，AUC_GLU, and AUC_INS; FAI：游离雄激素指数Free androgen index；PCOS：多囊卵巢综合征Polycystic ovary syndrome; Q1：FAI<1.792; Q2：1.792≤FAI<3.377; Q3：3.377≤FAI<5.555; Q4：FAI≥5.555; NGT：正常血糖Normal glucose; IGR：糖调节受损Impaired glucose regulation; T2DM：2型糖尿病Type 2 diabetes mellitus；HOMA-IR:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数Homeostasis model assessment for insulin resistance；HOMA-β：稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数Homeostasis model assessment for β cell function；AUC_GLU：血糖曲线下面积Area under the glucose curve；AUC_INS：胰岛素曲线下面积Area under the insulin curve; vs Q1, ^aP<0.01；vs Q2, ^bP<0.05, ^cP<0.01；vs Q3, ^dP<0.01

注：(A)口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验的变化The change of oral glucose tolerance test and insulin release test play; (B)HOMA-IR，HOMA-β，AUC_GLU，AUC_INS比较Comparison of HOMA-IR, HOMA-β，AUC_GLU, and AUC_INS; SHBG：性激素结合球蛋白Sex hormone binding globulin; PCOS：多囊卵巢综合征Polycystic ovary syndrome; Q1：SHBG<14.4 nmol/L; Q2：14.4 nmol/L≤SHBG<21.4 nmol/L; Q3：21.4 nmol/L≤SHBG<33.0 nmol/L; Q4：SHBG≥33.0 nmol/L; NGT：正常血糖Normal glucose; IGR：糖调节受损Impaired glucose regulation; T2DM：2型糖尿病Type 2 diabetes mellitus；HOMA-IR:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数Homeostasis model assessment for insulin resistance；HOMA-β：稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数Homeostasis model assessment for β cell function；AUC_GLU：血糖曲线下面积Area under the glucose curve；AUC_INS：胰岛素曲线下面积Area under the insulin curve; vs Q1, ^aP<0.01；vs Q2, ^bP<0.05, ^cP<0.01；vs Q3, ^dP<0.01

如图2B所示，FAI高四分位数Q4组HOMA-IR、HOMA-β、AUC_GLU、AUC_INS水平显著高于Q1、Q2、Q3组(P<0.05或P<0.01)。如图3B所示，SHBG低四分位数Q1组HOMA-IR、HOMA-β、AUC_GLU、AUC_INS水平显著高于Q2、Q3、Q4组(P<0.05或P<0.01)。

糖代谢异常是PCOS患者常见的临床表现^[7]。有研究报道，自青春期起PCOS患者出现糖耐量受损、2型糖尿病的风险大约是一般人群的4倍，妊娠期糖尿病发生风险是一般人群的3倍^[8,9]。Yang等^[10]研究发现，我国人群中糖尿病的患病率随年龄增长而升高，28 349例中国女性20～30、30～40、40～50岁年龄段糖调节受损的发生率分别为5.7%、9.2%、16%，2型糖尿病的发生率分别为1.2%、3.0%、7.3%。本研究显示，17～42岁PCOS患者糖调节受损的发生率为23.60%、2型糖尿病的发生率为5.53%，均显著高于同年龄段的一般女性。国际糖尿病联合会确定，PCOS疾病本身就是与2型糖尿病相关的一个重要的危险因素，PCOS患者从糖调节受损发展成2型糖尿病的时间更短^[7]。系统评价和meta分析研究显示，PCOS是发生2型糖尿病的独立危险因素，PCOS患者发生糖调节受损和2型糖尿病的发生率高于一般女性，并且与种族关系最为密切^[9,11]。

本研究发现，55.22%(37/67)PCOS合并2型糖尿病患者是由OGTT试验中2hPG诊断为2型糖尿病，这表明对于PCOS患者仅检测空腹血糖会存在大量漏诊的可能，故推荐PCOS患者都应进行OGTT检测。OGGT和胰岛素释放试验有助于了解PCOS患者胰岛β细胞的储备功能，可以筛查早期高胰岛素血症及胰岛素抵抗。PCOS患者的胰岛素敏感性与一般女性对照组相比平均降低35%～40%，与非胰岛素依赖型糖尿病患者相似^[12]。越来越多的研究表明，糖耐量正常者也存在胰岛β细胞功能缺陷^[13]。大多数PCOS患者存在胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症，这一特点在PCOS的发病机制中起着重要作用^[14]。本研究显示，即使是血糖正常PCOS患者的HOMA-IR亦显著高于常用于判断PCOS患者胰岛素抵抗的HOMA-IR值(2.69)^[15]。血糖正常PCOS患者的胰岛素曲线虽与正常人相似，但180 min胰岛素值显著升高未回到正常范围，表明糖耐量正常的PCOS患者也可能存在β细胞功能缺陷，普遍存在胰岛素抵抗的情况。虽然糖代谢异常的发生机制尚不十分明确，但胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损这两个代谢缺陷是发展成为2型糖尿病的基础，也是PCOS患者较早出现糖代谢异常及快速进展成2型糖尿病的原因之一。Gambineri等^[3]对PCOS患者超过10年的随访研究发现，随着体重指数、空腹血糖、基础血糖曲线下面积的增加，2型糖尿病的发生风险显著增加。糖调节异常的PCOS患者短期内发生2型糖尿病的风险是正常人群的4～10倍，其中部分患者此时已存在高血糖引起的微血管改变。因此，早期发现、及时干预可有效预防和延迟PCOS患者2型糖尿病、心血管疾病等的发生。

越来越多的证据表明，高雄激素血症本身可能反映了女性潜在的代谢功能障碍和糖耐受不良风险^[16]。本研究显示，FAI和SHBG是PCOS糖代谢异常的独立危险因素。SHBG可与睾酮和双氢睾酮结合降低循环中游离雄激素水平。PCOS患者通常具有较高的胰岛素水平，胰岛素可抑制肝脏中SHBG的合成，同时胰岛素单独或与LH协同作用可使卵巢产生更多雄激素，从而使循环中雄激素水平升高，形成高雄激素血症。有研究显示，SHBG水平越高，发生2型糖尿病的风险越低^[3]。Ding等^[17]认为低水平的SHBG是2型糖尿病强有力的预测因子。一方面，SHBG可能通过调节肝脏、肌肉、脂肪等外周组织性激素(睾酮和雌激素)的生物学效应，在2型糖尿病的发病机制中发挥作用^[18]。另一方面，高水平的SHBG也可能直接在预防2型糖尿病的发展中起作用。本研究显示，2型糖尿病组和糖调节受损组的总睾酮、FAI水平显著高于血糖正常组而SHBG明显降低。FAI高四分位数Q4组、SHBG低四分位数Q1组的血糖曲线与糖调节受损组相似，胰岛素曲线与2型糖尿病组相似，FAI高四分位数Q4组的胰岛素曲线高峰延迟与2型糖尿病组更为接近。FAI高四分位数Q4组和SHBG低四分位数Q1组的HOMA-IR、HOMA-β、AUC_GLU、AUC_INS均显著高于其他3组。低水平的SHBG和高水平的FAI都可作为PCOS患者糖代谢异常的预测因子。

综上所述，PCOS患者糖代谢异常情况出现时间早、发生率高，即使糖耐量正常的PCOS患者也可能存在胰岛β细胞功能缺陷、胰岛素抵抗的情况。高水平的FAI或低水平的SHBG影响PCOS患者糖代谢情况，可作为PCOS患者糖代谢异常的预测指标。当PCOS患者发现FAI水平升高、SHBG下降时，建议进行OGTT和胰岛素释放试验，以明确糖代谢异常程度。