Viernes 17 de febrero de 2017
Seminario:
Fiebre recurrente o prolongada:
síndromes autoinflamatorios
Moderadora:
Isabel Pizarro Pizarro
Pediatra. CS Federica Montseny. Madrid.
Tesorera de la AMPap.
Fiebre recurrente o prolongada:
síndromes autoinflamatorios
M.ª Elena Seoane Reula
Sección de Inmunopediatría. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid.
meseoane.hdoc@salud.madrid.org
Ponente/monitora:
■
M.ª Elena Seoane Reula
Sección de Inmunopediatría. Hospital General
Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Textos disponibles en
www.aepap.org
RESUMEN
¿Cómo citar este artículo?
Seoane Reula ME. Fiebre recurrente o prolongada:
síndromes autoinflamatorios. En: AEPap (ed.). Curso
de Actualización Pediatría 2017. Madrid: Lúa
Ediciones 3.0; 2017. p. 127-31.
Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por episodios
inflamatorios recurrentes, sistémicos, en ausencia de etiología
infecciosa, tumoral o autoinmune, y que se deben a defectos en
la regulación del proceso inflamatorio. Están causadas por alteraciones de la inmunidad innata, lo que ocasiona una desregulación
del sistema inflamatorio a nivel del inflamasoma. Muchas cursan
con episodios de fiebre recurrentes, que bien pueden ser hereditarios o no. Estas enfermedades suelen iniciarse en la edad pediátrica, por lo que un diagnóstico de sospecha de estas patologías
por parte del pediatra podría evitar numerosos exámenes complementarios y tratamientos inadecuados, así como un abordaje
terapéutico óptimo y precoz y una correcta valoración del pronóstico en cada caso.
SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
El concepto de enfermedades autoinflamatorias sistémicas fue
propuesto en 1999 para definir una serie de entidades clínicas
caracterizadas por procesos inflamatorios agudos, recurrentes o
persistentes, en las cuales no se evidencian causas autoinmunitarias, infecciosas o neoplásicas. En la actualidad se sabe que estas
enfermedades son consecuencia de un proceso inflamatorio mal
regulado y se consideran debidas a defectos en la respuesta
inmunitaria innata por eso están incluidas dentro de inmunodeficiencias primarias.
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ACTUALIZACIÓN
EN
PEDIATRÍA
Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por
la presentación de brotes periódicos de fiebre o inflamación sistémica que comprometen varios tejidos como
articulaciones y sistemas como el gastrointestinal, el
neurológico y la piel. La respuesta inflamatoria parece
ocurrir de forma automática o “por sí sola”. A diferencia
de las enfermedades autoinmunes no se asocian a una
respuesta celular T con antígenos definidos, ni a altos
títulos de anticuerpos. Las manifestaciones febriles y
reumatológicas son comunes. Todas ellas tienen en
común una disfunción del sistema inflamatorio, a nivel del
inflamasoma.
El inflamasoma es un complejo multiproteico, de localización citosólica, no delimitado por ninguna membrana,
y dinámico en la medida en que sus componentes se
ensamblan y desensamblan en función de la presencia o
ausencia de determinados estímulos. El objetivo final del
inflamasoma es la generación de la forma activa de caspasa-1, que dará lugar a la síntesis de las formas activas
de diferentes citocinas inflamatorias, incluyendo la interleucina-1ß (IL-1ß), la IL-18 y la IL-33.
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIAS
Existen varias clasificaciones, veremos dos de ellas:
En función de si existe base genética o no, se pueden
clasificar en:
■■Síndromes no hereditarios de fiebre periódica:
•■ Artritis idiopática juvenil de inicio sistémico.
•■ Síndrome PFAPA.
■■Síndromes hereditarios de fiebre recurrente:
•■ Fiebre mediterránea familiar (FMF).
•■ Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS).
•■ Síndrome de fiebre periódica asociado al receptor
del factor de necrosis tumoral (TRAPS).
•■ Síndromes periódicos asociados a criopirina
(CAPS):
-■ Síndrome autoinflamatorio familiar (FCAS).
-■ Síndrome de Muckle-Wells (SMW).
-■ Síndrome CINCA (síndrome crónico, infantil,
neurológico, cutáneo y articular).
•■ Granulomatosis sistémicas.
-■ Síndrome de Blau (sarcoidosis de inicio precoz).
-■ Síndrome PAPA (artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné).
En función del patrón de fiebre se pueden clasificar en:
■■Síndromes hereditarios de fiebre periódica: la más
frecuente la fiebre mediterránea familiar.
■■Enfermedades autoinflamatorias persistentes.
SÍNDROMES DE FIEBRE PERIÓDICA
A continuación se describen los principales síndromes
autoinflamatorios que cursan con fiebre periódica.
La fiebre recurrente es un problema frecuente en
Pediatría. En la mayoría de los casos se debe a episodios infecciosos banales de repetición, pero en otros
casos podemos estar delante de un síndrome autoinflamatorio.
Recordaremos antes lo que significa:
■■Fiebre recurrente: episodios de fiebre de duración
variable que se alternan con intervalos de apirexia de
al menos dos semanas. Durante estos intervalos el
paciente se encuentra completamente asintomático.
■■Fiebre periódica: refiriéndose a los casos en los que el
intervalo entre episodios es regular.
Fiebre recurrente o prolongada: síndromes autoinflamatorios
SÍNDROME NO HEREDITARIO DE FIEBRE
PERIÓDICA
Síndrome PFAPA (periodic fever,
aphthous stomatitis, pharyngitis and
adenitis)
Es el cuadro más frecuente de fiebre periódica. Se manifiesta entre los dos y cinco años, no es hereditario. Los
episodios se repiten cada 3-6 semanas. Consisten en
episodios de fiebre elevada (> 39 °C), de 3-5 días de
duración, y de aparición brusca. Acompañados de adenopatías cervicales, estomatitis aftosa y faringitis. Suele
cursar con leucocitosis, neutrofilia y elevación de la
velocidad de sedimentación globular (VSG). En ocasiones
puede aparecer también una moderada elevación de la
IgD (muy por debajo de la presente en el síndrome de
hiperIgD).
Diagnóstico diferencial con la neutropenia cíclica. Tratamiento de elección son los corticoides orales. Generalmente una o dos dosis de prednisona oral (1 mg/kg o
incluso dosis inferiores). Los pacientes evolucionan
favorablemente, permaneciendo asintomáticos entre los
episodios. Los episodios se repiten durante cuatro o
cinco años, haciéndose cada vez más infrecuentes hasta
desaparecer.
SÍNDROMES HEREDITARIOS DE FIEBRE
PERIÓDICA (HPFS)
■■Fiebre mediterránea familiar (FMF).
■■Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS).
■■Síndrome de fiebre periódica asociado al receptor del
factor de necrosis tumoral (TRAPS).
Fiebre mediterránea familiar (FMF)
Es el síndrome de fiebre periódica hereditario más frecuente. Tiene una alta incidencia en las poblaciones de la
cuenca mediterránea (judíos, árabes, armenios y turcos).
La enfermedad se inicia antes de los 20 años, se trasmite de forma autosómica dominante por mutaciones en
el gen MEFV (MEditerranean FeVer).
Los episodios pueden repetirse cada 4-5 semanas o estar
libre de síntomas meses o años. Cursa con brotes de
fiebre de uno a tres días de duración acompañados de
dolor intenso en varias localizaciones, debido a que se
produce una poliserositis (peritonitis, pleuritis, pericarditis) y sinovitis inflamatoria (artralgias difusas). La peritonitis que aparece en el 95 % de los casos con dolor
abdominal es uno de los síntomas dominantes. Asocia en
un 30% de los pacientes un eritema erisipeloide en
dorso de pie o cara anterior de la pierna, uni- o bilaterales, asemejándose a celulitis. La peritonitis aparece casi
en el 95% de los pacientes mientras que pleuritis y
artritis en el 50%. El pronóstico a largo plazo de la enfermedad lo marca la aparición de amiloidosis secundaria
que es la principal complicación. El tratamiento de elección es la colchicina que debe ser de por vida ya que,
además de controlar la sintomatología, tiene un efecto
protector frente a la amiloidosis secundaria.
Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D
(HIDS)
Síndrome de fiebre periódica con hiperinmunoglobulinemia D (HIDS) y deficiencia de mevalonato cinasa
(MKD): la enzima mevalonato cinasa es expresada ubicuamente y convierte el ácido mevalónico a ácido
5-fosfomevalónico, que cataliza un paso temprano en la
vía de la biosíntesis para el colesterol e isoprenos no
esteroles. Las mutaciones en ambos alelos del gen que
codifican para la enzima llevan a aciduria mevalónica,
fiebre recurrente, retraso mental y muerte temprana. En
el HIDS existe aproximadamente un 5% de función
residual de la enzima.
Cursa con episodios recurrentes de fiebre muy prolongada, cuyo inicio se suele remontar a los primeros años
de vida. De tres a siete días de duración y se presentan
con unos intervalos variables libres de síntomas, que
oscilan por lo común entre cuatro y ocho semanas. La
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fiebre es elevada y de inicio brusco, precedida en ocasiones de astenia, escalofríos, cefalea y molestias faríngeas.
Puede asociar linfadenopatía cervical o generalizada,
dolor abdominal, diarrea, artralgias o artritis y lesiones
cutáneas. Durante el episodio febril se observa: leucocitosis y neutrofilia, un aumento de la velocidad de sedimentación globular y elevación de la proteína C reactiva
en suero. Así mismo, es característica la elevación plasmática de las concentraciones de inmunoglobulina D
policlonal. Este hallazgo permite el reconocimiento y
diagnóstico del síndrome. También se puede detectar un
aumento de la excreción urinaria de ácido mevalónico.
pacientes limitado, si bien parecen sugerir una disminución de los síntomas y de las dosis de corticoides necesarias, sin una clara correlación con la disminución de los
parámetros inflamatorios. Recientemente se ha dado a
conocer una excelente respuesta clínica y bioquímica en
un paciente afectado de TRAPS y tratado con un monoclonal frente a la interleucina-1: anakinra. El pronóstico
de vida está determinado principalmente por la posible
aparición en el curso de la enfermedad de amiloidosis
del tipo AA. Esta complicación ocurre en un porcentaje
variable de los casos según las series (2-25%).
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Síndrome de fiebre periódica asociado al
receptor del factor de necrosis tumoral
(TRAPS)
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Descrito en población irlandesa y denominado como
fiebre hiberniana familiar hasta el descubrimiento de la
mutación responsable en el gen que codifica el receptor
1 del factor de necrosis tumoral (TNF). Desde entonces
ha recibido la denominación actual y se ha comprobado
su distribución en poblaciones de todo el mundo.
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Suele debutar a los tres años, con episodios febriles
prolongados, y los síntomas asociados más típicos son las
mialgias localizadas y de carácter migratorio con placas
de edema eritematoso y doloroso situadas sobre el área
muscular afecta, edema periorbitario y conjuntivitis.
En el tratamiento del TRAPS, los antiinflamatorios no
esteroideos son parcialmente eficaces sobre ciertos
síntomas como la fiebre, las artralgias y las mialgias, pero
no son capaces de disminuir ni la duración ni la frecuencia de los episodios. Los corticoides pueden reducir la
duración de las crisis, pero no su frecuencia, y con el
tiempo se ha descrito tolerancia a su acción, lo que
obliga a aumentar progresivamente la dosis para obtener
el mismo efecto. Dado el mecanismo patogénico subyacente en el TRAPS, se ha postulado el tratamiento con
fármacos anti-TNF, y en particular con etanercept, que
está constituido por dos receptores p75 del TNF asociados al fragmento Fc de la IgG. Los estudios realizados
hasta el momento son escasos y con un número de
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