Artículo
Revista CES Odontología ISSN 0120-971X
Volumen 25 No. 1 Primer Semestre de 2012
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Revisión
Polimorfismo genetico para la
interleukina-1ß como modulador de los
procesos de reabsorción ósea
Rafael Fernández,1 Diego Mauricio Tobón,1 Katiana Osorno,1 Oscar Eduardo Zuluaga1
Forma de citar: Fernández R, Tobón D, Osorno K, Zuluaga OE. Polimorfismo genetico para la interleukina1 beta como modulador de los procesos de reabsorción ósea. Revisión de Literatura. Rev. CES Odont. 2012;25(1) 92-101.
Resumen
En general, los factores genéticos influencian la respuesta inflamatoria e inmune, haciendo que los
individuos puedan responder de manera diferente a un mismo cambio en el ambiente. Así, el perfil genético
de cada individuo modula o influencia esa respuesta. La interleukina 1ß (IL-1 ß) es un potente activador
de la actividad osteoclástica y una variación genética de la proteína, conocida como polimorfismo, puede
aumentar su efecto, lo que afectaría negativamente el pronóstico en los tratamientos odontológicos. El
estudio de los polimorfismos genéticos de las interleuquinas se ha convertido en tema de gran interés
y debate académico en diferentes ramas de la salud, debido a la importancia que parecen tener como
moduladores de los procesos de reabsorción ósea. Porque los polimorfismos genéticos pueden ayudar a
explicar las diferentes respuestas al tratamiento endodóntico en diferentes pacientes. El propósito de esta
revisión es actualizar la información previamente publicada relacionada con los polimorfismos genéticos.
Palabras clave
Polimorfismos genético, Interleuquina-1ß, Citoquinas, Periodontitis apical, Enfermedad periodontal.
1. Endodoncista. Universidad CES.
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Genetic polymorphism for interleukin-1ß as a modulator of bone
resorption processes.
Forma de citar: Fernández R, Tobón D, Osorno K, Zuluaga OE. Polimorfismo genetico para la interleukina1 beta como modulador de los procesos de reabsorción ósea. Revisión de Literatura. Rev. CES Odont. 2012;25(1) 92-101.
Abstract
Genetic factors influence inflammatory and immune responses in general, and individuals may respond
differently to common environmental challenges. Therefore the genetic profile for every individual module
or influence that response. Interleukin 1ß (IL-1 ß) is a potent activator of osteoclastic activity and genetic
variation of the protein, known as polymorphism, may increase its effect, which would negatively affect
the prognosis of dental treatment. The study of genetic polymorphisms of interleukins has become a
topic of great interest and academic debate in different areas of health, given the importance they seem
to have as modulators of bone resorption processes. Because of the genetic polymorphisms might help
explain the different responses to endodontic treatment in different patients, the purpose of this literature
review is to update previously published information regarding genetic polymorphism.
Key words
Genetic polymorphism, Interleukin-1ß, Cytokines, Apical periodontitis, Periodontal disease.
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Introducción
El desarrollo y progresión de la reabsorción ósea
ha sido motivo de estudio en diferentes ramas
de la Salud. En odontología ha demostrado ser
de gran interés debido a las implicaciones que
puede tener sobre los diferentes tratamientos
a realizar en las áreas clínicas de periodoncia,
endodoncia, prostodoncia y ortodoncia, donde la
pérdida ósea puede comprometer negativamente
la supervivencia del diente en la cavidad oral.
macrófagos aunque también se ha relacionado
su producción con neutrófilos,6 queratinocitos y
células endoteliales.7
Se conocen cuatro isoformas de la IL-1, tres
agonistas con función proinflamatoria, que son
la IL-1 , la IL-1ß y la IL-18 y un antagonista con
función antiinflamatoria conocida como IL-1Ra.7
La IL-1ß es la más activa de las citoquinas para
estimular la reabsorción ósea, se caracteriza por ser
un potente activador de la actividad osteoclástica,
lo cual explicaría su responsabilidad en el 60% o
La reabsorción ósea es definida como un proceso más de la actividad de reabsorción ósea total.8
caracterizado por la pérdida de tejido mineralizado
(Hueso) por la acción de células clásticas Algunas variaciones genéticas pueden generar
(osteoclastos) y la participación de colagenasas y cambios funcionales de las moléculas codificadas,
otras células inflamatorias.1
haciendo al individuo más susceptible a una
enfermedad o al aumento de la severidad de alguna
La agresión del tejido pulpar es iniciada patología,4,9 entre estas variaciones genéticas
principalmente por bacterias, las cuales se encuentran los polimorfismos, los cuales son
desencadenan un proceso inflamatorio de la pulpa producidos por un cambio en la secuencia de un
y puede terminar en la necrosis y la afección del lugar determinado del ADN.4
tejido periapical. La interacción entre los agresores
bacterianos y el sistema de defensa del huésped De la IL-1ß, el polimorfismo que más se ha
puede modular un proceso de reabsorción ósea, que relacionado con procesos de reabsorción es el
puede variar entre individuos de la misma especie, ubicado en la posición +3954, éste ha sido asociado
influenciados por las condiciones sistémicas y el con el incremento en la producción de ella.5 Aunque
componente genético del individuo.2-4
la presencia de un polimorfismo no desencadena
de manera directa el proceso patológico, sí
Hay variaciones entre individuos en respuesta a la puede llegar a aumentar la respuesta inflamatoria
infección que pueden ser causadas por condiciones generada frente a un estímulo antigénico de origen
sistémicas y por el componente genético del microbiano.10
individuo.4
La existencia de polimorfismos genéticos puede
Existen mediadores inflamatorios que se ayudar a explicar porqué el desarrollo de la misma
encuentran implicados en el proceso de enfermedad se puede manifestar de manera
reabsorción ósea, entre ellos se encuentran unas diferente ante el tratamiento en diferentes pacientes.1
proteínas con propiedades antiinflamatorias o
proinflamatorias conocidas como citoquinas. En procesos de reabsorción de tejidos
Entre las citoquinas proinflamatorias está la IL-1, mineralizados en cavidad oral, se ha evidenciado
se ha demostrado que juega un papel importante la presencia de este polimorfismo en casos de
en enfermedades de tipo crónico como artritis enfermedad periodontal crónica, reabsorciones
reumatoidea, alzheimer y periodontitis, además apicales externas y en periodontitis apical crónica
estimula la secreción de metaloproteinasas, Ig G2, secundaria.
Pg E2, la actividad osteoclástica, la proliferación
celular y destrucción de tejido.5 Esta citoquina El objetivo de esta revisión fue analizar la evidencia
es producida principalmente por monocitos y disponible acerca de la asociación del polimorfismo
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+3954 de la IL-1ß y los procesos de reabsorción
ósea en cavidad oral.
Bases biológicas de las citoquinas
Las citoquinas son una familia de proteínas
compuesta por factores solubles que tienen la
habilidad de transmitir mensajes entre las células
del sistema inmune, así como entre este y otros
sistemas. Estas proteínas poseen un conjunto de
propiedades que les permite regular la actividad
de sus blancos celulares de manera coordinada,
pueden tener características antiinflamatorias o
proinflamatorias.11
La respuesta inmune está regulada por una red de
citoquinas, en la cual la sinergia y el antagonismo
entre ellas deben estar sincronizados para
conseguir un resultado correcto. Una respuesta
alterada podría lesionar el organismo y conducir a
enfermedades inflamatorias (artritis, periodontitis,
etc.) o autoinmunes (esclerosis múltiple, lupus
eritematoso sistémico, etc.).12
responsables de sus principales efectos biológicos
como son el aumento de expresión de moléculas
de adhesión celular en sitios de inflamación,
potenciación de neutrófilos y enzimas proteolíticas,
activación de fagocitos, coestimulación de células
presentadoras de antígeno y linfocitos T, proliferación
de linfocitos B, hematopoyesis, reabsorción ósea e
inhibición de su formación.2,13,16 Se han encontrado
4 genes que regulan la producción de IL -1: IL-1A,
IL-1B, que controlan la producción de las proteínas
proinflamatorias IL-1 e IL-1ß respectivamente, la
IL-18 y el IL-1-RN que controla la síntesis de una
proteína antagonista IL-1Ra.
Por sus propiedades pro inflamatorias y su papel
en la respuesta inmune innata se ha pensado que
la IL-1 podría estar implicada en los mecanismos
fisiopatológicos de una amplia gama de
enfermedades.13
De las isoformas de la IL-1, en humanos, la IL-1ß
es la que más se ha relacionado con los casos de
reabsorción ósea periapical. Ataoglu y col. en su
estudio encontraron grandes concentraciones de
El término interleuquina fue creado para referirse IL-1ß en casos con grandes áreas radiolúcidas
a aquellas citoquinas que median la comunicación periapicales, comparados con los casos que
entre leucocitos. La IL -1 pertenece a una presentaban áreas radiolúcidas menores.17
superfamilia de citoquinas que lleva su nombre, la
mayoría con propiedades proinflamatorias dada A partir de estudios in vitro, se ha afirmado que
su habilidad para estimular la expresión de genes la IL-1ß es 500 veces más potente que otras
asociados con la inflamación.13 Las principales citoquinas como mediador de la reabsorción
fuentes celulares de IL-1 son los macrófagos y ósea.18,19 La IL-1ß es el principal factor activador
monocitos aunque también se han relacionado de la actividad osteoclástica reflejado en un alto
con los neutrófilos, queratinocitos y células nivel de expresión y potencia biológica.2,19 En la
endoteliales.12,15 Esta producción es inducida por actualidad hay un gran interés por el estudio de
los lipopolisacáridos bacterianos, otras citoquinas polimorfismos genéticos que pueden afectar la
como el FNT, la IL-2, además de inductores no expresión protéica de estas citoquinas ya sea por
microbianos, como factores de injuria tisular aumento o por defecto, afectando el fenotipo de las
(isquemia), sustancias neuroactivas (sustancia enfermedades.
P), moléculas inflamatorias (cristales de urato y
pirofosfato de calcio), factores de la coagulación La forma específica de cada gen presente en un
(trombina), lípidos (factor activador de plaquetas) individuo puede variar. Debido a que se conoce
y algunos medicamentos antibacterianos y que éstos genes existen en múltiples formas, ellos
antiinflamatorios (anfotericina y colchicina).13,15
son llamados genes polimórficos.
La IL-1 induce la producción de prostaglandina El término polimorfismo genético se refiere a
E2, óxido nítrico y factor activador plaquetario, un cambio en la secuencia de nucleótidos que
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conforman un gen. La nomenclatura referida
como +3954 indica que el nucleótido ubicado en
esa posición del gen se encuentra alterado. Un
polimorfismo de un solo nucleótido es una mutación
de una sola base del ADN. Los polimorfismos de
un solo nucleótido son la forma más simple y la
fuente más común de polimorfismos genéticos en
el genoma humano con una prevalencia de hasta
el 90% de todos los polimorfismos.20
Existen dos situaciones donde la sustitución de
las bases del nucleótido da como resultado un
polimorfismo. Una de ellas es la transición, en la
cual la sustitución ocurre entre purinas o entre
pirimidinas. La segunda es una transversión,
donde la sustitución se da entre una purina y
una pirimidina. Un polimorfismo en una región
codificante puede tener dos efectos diferentes
sobre la proteína resultante, sinónimo, cuando la
sustitución no ocasiona cambio del aminoácido,
también conocido como mutación silente, y no
sinónimo, cuando la sustitución ocasiona cambio
del aminoácido codificado, alterando por lo tanto la
proteína formada,21 en este caso se puede generar
la respuesta exacerbada que favorezca y acentúe
el proceso de reabsorción ósea.
que el principal factor de riesgo es el componente
genético.24
El papel de las citoquinas en la enfermedad
periodontal ha sido el objetivo de muchos
estudios, particularmente la IL-1 debido a su gran
actividad proinflamatoria.25 Esta citoquina estimula
células para que produzcan metaloproteinasas,
prostaglandinas y otras citoquinas proinflamatorias
que van afectar el metabolismo óseo contribuyendo
al desarrollo de la enfermedad periodontal.23 Ha
sido detectado un aumento en los niveles de IL-1
en tejido periodontal inflamado y fluido crevicular
de pacientes con enfermedad periodontal crónica y
agresiva.26,27 En la enfermedad periodontal activa se
incrementa la cantidad de IL-1 -ß, encontrándose
en mayor cantidad la IL-1ß por su gran actividad
proinflamatoria.28
La variación genética en estas citoquinas puede
influenciar los resultados clínicos, susceptibilidad y
progresión de esta enfermedad.23
Muchos estudios han investigado el polimorfismo
genético de las citoquinas como potenciales
marcadores genéticos para el desarrollo de
periodontitis.22
Asociación de polimorfismos de IL- 1 en En pacientes con enfermedad periodontal severa
enfermedad periodontal
en diferentes poblaciones, se han detectado
La periodontitis es una enfermedad infecciosa
en los tejidos de soporte dental. Su etiología
es multifactorial, involucra además del factor
microbiano (nivel de higiene oral del paciente),
factores genéticos y hábitos del paciente
(tabaquismo).22 Aunque los microorganismos son
los principales iniciadores de esta enfermedad no
son suficientes para el establecimiento y pérdida de
soporte óseo, tanto las características del huésped
como el componente genético van a contribuir
para determinar la apariencia clínica o fenotipo de
esta patología.23
Los diferentes tipos de enfermedad periodontal
varían respecto a su etiología. La periodontitis
crónica ha sido asociada con factores locales como
la presencia de placa bacteriana, a diferencia de
la periodontitis agresiva donde se ha encontrado
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niveles altos de IL-1 y polimorfismo para los genes
que codifican para esta citoquina. Dentro de los
polimorfismos genéticos más estudiados para
esta enfermedad están IL-1 -889 y IL-1ß+3954,
los cuales han sido fuertemente asociados con
periodontitis en diferentes poblaciones.29
La presencia de estos polimorfismos no causa la
enfermedad, pero puede exacerbar el proceso al
aumentar la respuesta inflamatoria en presencia
de placa dentobacteriana. La prevalencia de estos
polimorfismos ha sido relacionada con la severidad
de la enfermedad periodontal y varía entre las
diferentes poblaciones.26,30
Kornman y col. en 1997, realizaron el primer
estudio que evaluó polimorfismo en el gen de IL-1
en pacientes con periodontitis y reportaron una
fuerte asociación de estos dos polimorfismos (IL-1
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-889 y IL-1ß+3954) con el aumento en la severidad
de la enfermedad periodontal crónica, en pacientes
europeos no fumadores, además encontraron que
los pacientes que tenían genotipo positivo para la
IL-1 tenían mayor riesgo de desarrollar periodontitis
severa con pronóstico desfavorable.30
de polimorfismos genéticos y desarrollo de la
enfermedad periodontal,37 siendo estos datos
contradictorios con los reportes de muchos autores
donde se ha encontrado una alta correlación de
estos polimorfismos con la iniciación y progresión
de la enfermedad.
Caffesse y col. en el 2002, reportaron que en la
población hispana había una prevalencia del 26%
con genotipo positivo para IL-1, encontrando la
prevalencia del alelo 2 homocigoto para ambos
polimorfismos IL-1 -889 y IL-1ß+3954.31 Armitage
y col. reportaron que en población china solo había
una prevalencia del 2,3% con genotipo positivo
para este polimorfismo.32 Para la población europea
ha sido reportada una prevalencia del genotipo
positivo en un rango de 29%-46% y en la población
caucásica del 29%-38%.33,34 En la población
Thailandesa se encontró una prevalencia de 1,6%
y no fue detectado el alelo 2 homocigoto del gen
IL-1ß+3954, resultados similares a los encontrados
por Armitage y col. en la población china, indicando
que en la población Asiática la prevalencia del
alelo 2 en el gen IL-1 -889 y IL-1ß+3954 es menor
cuando es comparado con otros grupos étnicos.35
En la literatura científica hay evidencia disponible
donde relacionan la presencia de estos
polimorfismos con el aumento de la severidad de
enfermedad periodontal, sin embargo, no existe
una conclusión definitiva que explique que la
presencia de polimorfismos sea un factor de riesgo
genético para el desarrollo de la enfermedad
periodontal. Los estudios realizados hasta la fecha
difieren en el origen étnico poblacional y tamaño
de muestra, por lo tanto no se puede extrapolar los
resultados en todas las poblaciones.
En el estudio de López y col. en el 2009 se evaluaron
la presencia de polimorfismos en pacientes con
enfermedad periodontal y diabetes y enfermedad
periodontal sin diabetes, correlación que se ha
hecho debido a que la diabetes es una enfermedad
proinflamatoria con altos niveles de citoquinas
en la circulación que puede sugerir un papel
importante como etiología para que se desarrolle la
enfermedad.36 En este estudio se encontró que no
había diferencias significativas en la frecuencia de
estos polimorfismos y la presencia o no de diabetes,
sin embargo encontraron que había un incremento
en el riesgo de periodontitis en pacientes con y sin
diabetes que presentaban estos dos polimorfismos
(IL-1 -889 y IL-1ß+3954).29
La reabsorción apical externa es una secuela
indeseable del tratamiento de ortodoncia, genera
una pérdida de estructura dental permanente
en el ápice radicular debido a la compresión del
ligamento periodontal. Se ha considerado como
un resultado iatrogénico, afectando principalmente
incisivos centrales superiores.39
Polimorfismo de IL-1 en reabsorción Apical
Externa
La reabsorción radicular es una condición asociada
con un proceso fisiológico o patológico que da
como resultado la pérdida de dentina y cemento.38
La etiología depende de muchos factores como,
vulnerabilidad dental, edad del paciente, tipo de
ortodoncia, magnitud y duración de la fuerza y
dirección del movimiento dental.40
La primera descripción de la asociación de la
reabsorción radicular apical externa durante
el tratamiento de ortodoncia y la presencia de
Aunque muchas investigaciones han reportado polimorfismo de IL-1ß+3954 fue realizada por Alla importancia de estos polimorfismos en el Qawasmi y col. en 2003, ellos en su estudio sugieren
desarrollo y severidad de la periodontitis, un la participación de la IL-1ß en la patogénesis de la
estudio realizado en población Griega reporta reabsorción apical externa, estimulando las células
que no hay ninguna correlación con la presencia clásticas durante el movimiento de ortodoncia y
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que la baja producción de IL-1ß resulta en menos de necrosis tumoral beta (FNT-ß), promueven
reabsorción de hueso cortical en la interfase con el inflamación en el tejido periapical y activan los
ligamento periodontal.41
osteoclastos para que se produzca reabsorción
ósea, ésta reabsorción es causada principalmente
La asociación entre la reabsorción radicular apical por la producción de IL-1ß por los macrófagos.17,46,47
externa y la presencia del polimorfismo de IL-1ß
tiene una estrecha relación con la etiopatología Se ha reportado que la presencia de IL-10 y (FNT-ß),
de este diagnóstico, encontrando mayor son importantes en el proceso de cicatrización y
predisposición en individuos con alelo 1 mientras regulación de la respuesta inflamatoria en lesiones
que los individuos homocigotos para el alelo 2 son periapicales.48
protegidos contra esta patología.42
La periodontitis apical de origen endodóntico
A la fecha no hay información disponible que comparte similitudes con la enfermedad
evalúe un mecanismo seguro para determinar periodontal tales como, microorganismos similares
la predisposición de reabsorción radicular apical (Porfiromona gingivalis, Fusobacterium nucleatum,
externa en pacientes que van a iniciar tratamiento Prevotella intermedia, entre otros), el ligamento
de ortodoncia.
periodontal, el hueso adyacente y la respuesta del
huésped a una condición infecciosa.2
Asociación de polimorfismos genéticos en
periodontitis apical crónica (P.A.C)
Ha sido ampliamente reportada en la literatura la
La periodontitis apical crónica es una
inflamación persistente del periodonto, de origen
endodóntico, caracterizado por la presencia de
tejido de granulación, presencia de infiltrado
predominantemente por linfocitos, células
plasmáticas y macrófagos.43
Cuando la necrosis pulpar es completa, las
bacterias y sus toxinas, agentes inmunológicos y
los productos de la degeneración pulpar alcanzan
la zona perirradicular, haciendo una comunicación
directa con el periodonto. La interacción de estos
irritantes de origen endodóntico y la defensa
celular del huésped resulta en la liberación de
mediadores inflamatorios a través del sistema
de conductos radiculares. Estos mediadores son
capaces de iniciar una reacción inmunológica en
los tejidos periapicales que resulta en la formación
de una lesión periapical,44 sin embargo existen
otros factores que pueden potenciar el desarrollo
de esta condición en los tejidos perirradiculares,
tales como, la diabetes y ciertos polimorfismos
genéticos que podrían alterar la defensa del
huésped ante la infección.45
influencia de polimorfismos genéticos y el aumento
en la severidad de esta patología.
Se ha generado gran interés en endodoncia por
el estudio de estos polimorfismos implicados en el
fracaso del tratamiento endodóntico con evidencia
de lesión periapical persistente.
Extrapolando esta perspectiva genética a la
endodoncia, Jussara y col. en 2011 investigaron si
variantes especificas en este gen proinflamatorio
(alelo 2 de IL-1ß) contribuyen a la respuesta
individual ante el ataque bacteriano predisponiendo
a enfermedades multifactoriales complejas como
la periodontitis apical persistente. Los resultados
de este estudio sugieren que este genotipo
específico en la IL-1ß está asociado con un fracaso
del tratamiento endodóntico y la presencia del
polimorfismo de la IL-1ß +3954 en el alelo 2.2
Aunque podría ser sugerida la influencia de
polimorfismos genéticos en el fracaso del
tratamiento, parece muy apresurado atribuir la
causa de la periodontitis apical postratamiento
al componente inmunológico, se debe tener en
Las citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, cuenta primordialmente los factores microbianos
Factor de necrosis tumoral alfa (FNT- ) y Factor tanto intrarradiculares como extrarradiculares
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(biopelícula, materiales de obturación extruídos) y la
formación de quistes verdaderos.49 La periodontitis
apical es una enfermedad compleja en la cual los
microorganismos tienen el papel más importante
como factor etiológico. Los polimorfismos genéticos
pueden ser considerados como modificadores de la
enfermedad, lo cual puede influenciar la severidad
y/o respuesta ante el tratamiento, pero no son
los directamente responsables con el fracaso del
tratamiento.45-50
En abscesos apicales agudos se evaluó la
asociación de algunos polimorfismos CD14 -260,
IL-1 ß+3954, IL-6 -174, IL-10 -1082 y TNF -308,
encontrando solo relación del polimorfismo IL-6
-174 y la manifestación de abscesos apicales
agudos, lo cual sugiere que los otros polimorfismos
evaluados no parecen estar relacionados con esta
patología.44
Conclusiones
Existe evidencia científica suficiente en el área
de periodoncia que relaciona la influencia de
los polimorfismos genéticos de la IL-1ß con el
aumento y la severidad de la enfermedad. A la
fecha, en endodoncia, aunque se ha generado
gran interés por estudiar estos polimorfismos
genéticos y su relación con la persistencia de
lesiones perirradiculares no se tienen resultados
concluyentes.
Es importante realizar estudios en diferentes
poblaciones, debido a la discrepancia existente en
relación con la prevalencia de estos polimorfismos
genéticos, de manera que permitan un mejor
entendimiento desde el punto de visto genético y
molecular de los procesos de reabsorción ósea en
los dientes con enfermedad pulpar y periapical.
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Volumen 25 No. 1 Primer Semestre de 2012
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Correspondencia:
rfernandez@ces.edu.co
Recibido para publicación: Febrero de 2011
Aprobado para publicación: Mayo de 2012
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