2.1   星形胶质细胞形成缺血性脑卒中胶质瘢痕的过程
2.1.1   星形胶质细胞的活化过程   星形胶质细胞作为中枢神经系统中数量最多、分布最广泛的细胞，在支撑大脑结构和维持大脑生理功能方面有着重要作用。在结构上，星形胶质细胞主要参与血脑屏障的形成，从而为维持中枢神经系统生理功能提供稳定的内环境[13]。在功能上，星形胶质细胞的作用可分为3个层面：在分子层面上，星形胶质细胞维持离子、水和神经递质稳态，参与代谢支持和活性氧去除；在细胞层面上，星形胶质细胞不仅能与小胶质细胞和少突胶质细胞协同参与炎症过程，还可促进神经发生和突触形成、成熟及重塑；在系统层面上，星形胶质细胞调节脑血流和脑淋巴液回流，是清除脑代谢产物的结构基础[14-15]。
缺血性脑卒中诱导受损神经元和小胶质细胞释放炎性因子，促使星形胶质细胞中数千个基因上调，特征性的胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)水平升高，星形胶质细胞从静息态转变为激活态，表现为增生和肥大，在受损部位形成胶质界限，这一过程称为反应性星形胶质细胞增生。反应性星形胶质细胞在缺血性脑卒中不同受损部位和损伤时间的差异性反应提示其功能的高度异质性。二代基因测序从分子水平再次证实了星形胶质细胞的区域异质性及其对损伤的差异性反应[16]。反应性星形胶质细胞可分为A1和A2两种亚型：A1型反应性星形胶质细胞由小胶质细胞分泌的白细胞介素1α、肿瘤坏死因子α和补体1q (Complement 1q，C1q)诱导活化后，可促进脑缺血区域的神经炎症反应，进而导致神经元损伤和突触结构破坏；A2型反应性星形胶质细胞在缺血条件下被诱导，通过分泌神经营养因子促进神经再生和突触修复[17-18]。根据脑缺血损伤的严重程度或相对损伤的距离不同，反应性星形胶质细胞增生呈现从肿胀、增殖到胶质瘢痕形成的动态变化[19]。
2.1.2   星形胶质细胞形成胶质瘢痕屏障   在缺血性脑卒中后超早期，小胶质细胞表达骨桥蛋白诱导星形胶质细胞迁移，并通过整合素受体αvβ3将星形胶质细胞定位于梗死区周围，成为胶质瘢痕的主要成分[20]。缺血性脑卒中诱导表皮生长因子、内皮素1(Endothelin-1，ET-1)和炎性递质上调，触发成熟的星形胶质细胞重新进入细胞周期并增殖，从而成为瘢痕样星形胶质细胞的最主要来源方式[21-22]。其次，从远端区域迁移到病变部位的星形胶质细胞是瘢痕样星形胶质细胞的另一个重要来源方式。
水通道蛋白4(Aquaporin 4，AQP4)具有黏附性，能迅速改变星形胶质细胞足突的体积进而促进其迁移，并且星形胶质细胞表面AQP4的重组和向瘢痕中心的再分布是早期瘢痕形成的关键步骤[23-24]。此外，脑卒中后睫状神经营养因子(Ciliary neurotrophic factor，CNTF)、骨形态发生蛋白4(Bone morphogenetic protein 4，BMP4)的上调诱导了神经干细胞向反应性星形胶质细胞的分化；脑实质局部的神经胶质抗原2(Neuron-glial antigen 2，NG2)前体细胞和室管膜细胞前体细胞也可分化为星形胶质细胞，从而参与瘢痕形成[15，25-27]。反应性星形胶质细胞还通过上调细胞表面连接蛋白形成缝隙连接，从而通过增强细胞间联系进一步加强胶质瘢痕屏障[15]。总之，多种来源的星形胶质细胞经过激活、增殖和迁移共同参与了胶质瘢痕的形成，见图2，这些细胞表型的变化受许多不同的信号分子调节。聚集在缺血病灶周围的反应性星形胶质细胞表现为细胞突起拉长、交错、结合形成重叠束，通过重新定向并组织成致密的网状瘢痕结构，成为阻碍轴突再生的物理屏障。



2.1.3   星形胶质细胞产生细胞外基质增强胶质瘢痕屏障   反应性星形胶质细胞不仅通过聚集形成胶质瘢痕，还可向梗死周围区域分泌细胞外基质蛋白，从而丰富胶质瘢痕的抑制环境。反应性星形胶质细胞最早合成硫酸软骨素蛋白多糖(Chondroitin sulfate proteoglycan，CSPG)，形成了细胞外基质的主要成分，且CSPG的浓度随梗死时间的推移而逐渐增高。CSPG既与酪氨酸磷酸酶受体家族相互作用，使轴突远端发生营养不良和塌陷，还与神经轴突生长抑制因子(Neurite outgrowth inhibitor，Nogo)受体(Nogo受体1和Nogo受体3)结合阻止神经干细胞向损伤区域迁移，影响缺血性脑卒中后的神经再生[28]。星形胶质细胞还可分泌纤维连接蛋白、层粘连蛋白和张力蛋白，这些细胞外基质蛋白沉积在胶质瘢痕内，与星形胶质细胞共同形成一道严密的物理分子屏障。脑卒中后生长因子水平的增加促使神经修复自发进行，其中受损的轴突从切断的轴突残端形成生长锥，引导轴突进行极化和延伸。然而，胶质瘢痕限制了轴突穿过受损部位的潜能，表现为再生轴突从病变部位回缩或者呈现碎片化的退行性变化，或者形成肿胀和无序末端[29-30]。胶质瘢痕虽在炎症高峰期对组织损伤的限制必不可少，但在缺血性脑卒中恢复期却严重阻碍了轴突生长，成为影响神经修复过程的主要障碍。此外，胶质瘢痕的持续存在还会引起认知功能损害。在缺血性脑卒中慢性期，缺血脑组织发生液化坏死，胶质瘢痕可诱导多种神经毒性因子趋化，致使液化坏死区附近的神经元处于持续的慢性炎症反应中，这可能是梗死后患者出现迟发性脑萎缩和痴呆的重要原因[31]。
总之，星形胶质细胞在缺血性脑卒中的病理过程中扮演重要的角色。根据脑组织缺血损伤的程度，星形胶质细胞的活化呈现不同的反应性。严重的脑组织损伤往往刺激星形胶质细胞过度活化，表现为大量增殖、迁移并聚集在损伤周围，是形成胶质瘢痕的主要成分。此外，星形胶质细胞还通过分泌以CSPG为代表的细胞外基质，进一步增强了胶质瘢痕的稳定性。胶质瘢痕是脑卒中慢性期神经修复的主要障碍，阻止了神经前体细胞的迁移和轴突的延伸，因此，抑制胶质瘢痕的形成对神经功能的恢复具有积极作用。星形胶质细胞在缺血性脑卒中后形成胶质瘢痕的过程是一个多细胞、多分子参与的复杂过程，深入了解其机制有助于实施有效的措施干预胶质瘢痕在神经修复中的抑制作用。
2.2   星形胶质细胞形成缺血性脑卒中胶质瘢痕的信号调节通路   缺血性脑卒中发生后，多种细胞内外信号分子的表达发生改变，通过调控星形胶质细胞活化、增殖和迁移及炎症反应共同调节胶质瘢痕的形成，进而为缺血性脑卒中的治疗提供了更多的干预靶点，见图3。



2.2.1   转化生长因子β/Smad信号通路   在中枢神经系统生理和病理条件下，转化生长因子β1和骨形态发生蛋白可上调Smad相关蛋白家族中Smad2和Smad3的表达，进而调节星形胶质细胞的分化。有趣的是，缺血性脑卒中后缺血半暗带区转化生长因子β1表达显著升高，通过激活样激酶5(Activing-like kinase 5，ALK5)与Smad相互作用，诱导星形胶质细胞活化和CSPG沉积，是胶质瘢痕中细胞外基质产生的主要信号通路。转化生长因子β1通过受体ALK5刺激星形胶质细胞表达排斥引导分子a(Repulsive guidance molecule a，RGMa)，是胶质瘢痕形成的关键步骤。RGMa与Smad2，Smad3和ALK5形成复合体，促进转化生长因子β1/Smad2/3信号转导，诱导反应性星形胶质细胞活化和胶质瘢痕形成，对神经功能的恢复产生不利影响[32]。转化生长因子β1还是诱导星形胶质细胞迁移的主要因子，以浓度依赖的方式增加神经蛋白聚糖和磷酸化Smad3的表达，促进体外星形胶质细胞迁移。同时，转化生长因子β1还可增加与细胞迁移密切相关的基质金属蛋白酶2(Matrix metalloproteinases 2，MMP-2)、MMP-9的产生。此外，缺血性脑卒中后血脑屏障的破坏导致纤维蛋白原进入中枢神经系统并以纤维蛋白的形式沉积，进而与转化生长因子β结合，诱导星形胶质细胞中的Smad2磷酸化和CSPG沉积，这表明转化生长因子β是血管通透性和胶质瘢痕之间的重要联系分子[33-34]。因此，抑制转化生长因子β/Smad信号通路的关键分子不仅可以调节星形胶质细胞的反应性，还能减少细胞外基质的沉积，理论上是抑制胶质瘢痕形成的有效手段。
2.2.2   JAK/STAT3信号通路   两面神蛋白酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)是细胞内上游信号通路中重要的信使分子，在特定膜受体的刺激下使信号转导和转录激活因子(Signal transducer and activator of transcription，STAT)蛋白家族磷酸化。STAT3在脑内广泛表达，是反应性星形胶质细胞增生症的中心调节因子。急性缺血性脑卒中后，JAK/STAT3通路被激活，在神经元凋亡、神经炎症和星形胶质细胞增生中发挥重要作用。研究发现，敲除STAT3基因的动物模型出现反应性星形胶质细胞增殖和迁移减少，同时梗死周围胶质瘢痕的厚度变薄[8]。
CHENG等[22]研究发现，星形胶质细胞来源的ET-1在脑缺血后表达上调，进一步通过JAK/STAT3通路促进神经前体细胞向星形胶质细胞的分化，参与胶质瘢痕的形成，导致原有脑损伤加重。此外，STAT3的激活可限制激活蛋白24抗体(Ras homolog gene family A，Rho A)的活性，从而控制肌球蛋白张力，促进反应性星形胶质细胞迁移和胶质瘢痕形成[35]。上述研究表明，STAT3在缺血性脑卒中后表达上调，诱导星形胶质细胞反应性增加，从而促进胶质瘢痕形成。而且，白细胞介素1β(Interleukin-1β，IL-1β)在缺血性脑卒中后刺激星形胶质细胞中JAK/STAT3信号转导增加，并诱导星形胶质细胞发生表型转换，发挥神经毒性作用[36]。因此 JAK/STAT3信号的激活可能是细胞因子介导的星形胶质细胞功能调节的基础。
2.2.3   RIP1K/PI3K/AKT/GSK-3β信号通路   缺血性脑卒中后大量炎性递质表达增加，包括白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α，可诱导反应性星形胶质细胞增生，是胶质瘢痕形成的必要条件。糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)和受体相互作用蛋白激酶1(Receptor-interacting protein 1 kinase，RIP1K)作为炎症反应的关键调节因子，可有效抑制炎性递质释放，进而阻碍胶质瘢痕形成[37]。缺血性脑卒中后梗死周围区域的RIP1K含量显著上升，且RIP1K含量变化与星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成呈正相关。RIP1K主要通过增强血管内皮生长因子D(Vascular endothelial growth factor D，VEGFD)/血管内皮生长因子受体3(Vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3)信号通路，促进星形胶质细胞胶质瘢痕形成[38]。此外，RIP1K激活的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)通路和脑缺血后反应性星形胶质细胞诱导蛋白激酶B(Protein kinase B，AKT)发生磷酸化，均可促使下游GSK-3β活化，在脑缺血过程中的炎症因子释放和胶质瘢痕形成中发挥重要作用[37]。在脑卒中后14 d通过抑制RIP1K和GSK-3β仍能降低胶质瘢痕厚度[11]，表明RIP1K和GSK-3β可能是药物治疗的重要治疗靶点。
2.2.4   Smurf2/ALK5信号通路   Smad泛素化相关因子2(Smad ubiquitination regulatory factor 2，Smurf2)参与多种生物途径，包括调节细胞周期和细胞骨架重塑。近年来，Smurf2在缺血性脑卒中的神经保护作用逐渐被熟知。研究发现，缺血性脑卒中大鼠中Smurf2的过表达可促进神经元分化进而减轻脑损伤[39]。由于转化生长因子β1受体ALK5参与缺血性脑卒中后的反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成，而Smurf2又参与转化生长因子β受体的降解，因此Smurf2对缺血性脑卒中后星形胶质细胞的活化及突触重塑的作用备受关注。氧化三甲胺(Trimethylamine N-oxide，TMAO)是肠道微生物的代谢产物，在缺血性脑卒中后含量明显升高。TMAO通过抑制Smurf2的泛素化作用可上调ALK5的表达，进而促进反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成，最终抑制神经功能的恢复[12]。而且SCHWEDHELM等[40]研究证实，急性缺血性脑卒中患者血浆中TMAO水平的升高与预后不良的功能结局和死亡风险密切相关。目前关于Smurf2参与 缺血性脑卒中后胶质瘢痕形成的研究相对较少，但Smurf2的升高与脑卒中诊断密切相关[41]，而且Smurf2参与转化生长因子β受体的降解，可能使其在抑制星形胶质细胞活化和细胞外基质蛋白沉积方面发挥积极作用。因此Smurf2在星形胶质细胞调节缺血性脑卒中后胶质瘢痕形成中的作用值得进一步研究。
2.2.5   白细胞介素17RA/(C/EBPβ)/SIRT1信号通路   白细胞介素17及其受体白细胞介素17R在缺血性脑卒中后炎症的发生和血脑屏障的破坏中起着重要作用。白细胞介素17主要由各种免疫细胞产生，共有白细胞介素17A到白细胞介素17F共6种亚型。而星形胶质细胞是缺血性脑卒中早期产生白细胞介素17A的主要来源，在加重脑缺血性损伤方面发挥了显著作用。白细胞介素17RA在星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元的表面均有表达，可与白细胞介素17A结合促进星形胶质细胞活化[42]。CCAAT/增强子结合蛋白β(The CCAAT/enhancer binding proteins β，C/EBPβ)是一种转录因子，在上游信号分子白细胞介素17RA的诱导下活化，可抑制沉默信息调节因子1(Silent information regulator 1，SIRT1)从而促进星形胶质细胞增殖和受损部位周围胶质瘢痕形成。总之，炎性因子白细胞介素17A在缺血性脑卒中后迅速升高，通过激活白细胞介素17RA/(C/EBPβ)/SIRT1信号通路在反应性星形胶质细胞增生中发挥作用，成为抑制胶质瘢痕形成新的潜在靶点[43]。
2.2.6   其他信号通路及分子   除上述几种主要的信号调节通路外，星形胶质细胞在胶质瘢痕形成中还涉及许多其他的信号通路及分子。A1型反应性星形胶质细胞在缺血性脑卒中中分泌大量炎性因子加速脑组织损伤，因此星形胶质细胞在炎症反应中的作用受到广泛关注。最新研究发现，星形胶质细胞表达的炎症信号分子α 和 Toll/ 白细胞介素受体结构域蛋白 1(Sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing protein 1，SARM1)、空泡分类蛋白35和芳香烃在脑卒中的刺激下活化，诱导星形胶质细胞反应性增加，进一步促进神经炎症反应和胶质瘢痕的形成[44-46]。转录因子的活性是调节细胞基因表达的关键，以决定细胞在发育过程中的表型。转录调节因子Ski在缺血性脑卒中后迅速升高，通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase，MAPK)通路(这里指Ras-Raf-细胞外信号调节激酶1/2信号通路)，促进与反应性星形胶质细胞增殖相关的蛋白表达，从而发挥促胶质瘢痕形成的作用[47]。而缺血性脑卒中后去乙酰化酶3(Sirtuins-3，SIRT3)和小胶质细胞来源的微小核糖核酸124(MicroRNA-124，miRNA-124)的增加可分别通过SIRT3/叉形头转录因子(Forkhead box O3，FOXO3a)、SIRT3/Notch1信号通路及miRNA-124/STAT3通路抑制星形胶质细胞的增殖，缩小胶质瘢痕面积[48-49]。
由此可见，星形胶质细胞形成胶质瘢痕涉及多种信号通路，主要通过调节星形胶质细胞的反应性来实现。缺血性脑卒中可直接激活星形胶质细胞活化相关信号通路，如转化生长因子β/Smad和JAK/STAT3，进而诱导星形胶质细胞反应性增高和CSPG沉积；也可以通过诱导神经炎性反应，上调炎症递质表达，从而使星形胶质细胞活化，如炎性因子白细胞介素17A下游通路和白细胞介素1β激活的JAK/STAT3信号转导。RIP1K和GSK-3β通过调节炎性因子的水平也可以间接影响星形胶质细胞活性。此外，Ski，SIRT3和miRNA可以直接影响星形胶质细胞的增殖过程。然而，这些信号通路并不是独立发挥作用的，而是多种信号通路和分子相互交织、相互影响，共同参与胶质瘢痕的形成。如何选择最佳的干预靶点仍需进一步研究，在未来明确信号通路之间的关联或许可以更好地帮助研究者筛选出有效的干预途径。
2.3   靶向星形胶质细胞胶质瘢痕形成的相关治疗   缺血性脑卒中急性期血管内溶栓和取栓等治疗虽能有效降低死亡率、减轻神经功能缺陷，但仍有约40%的患者在上述治疗后表现出较差的功能预后，提示促进脑卒中慢性期的神经再生和修复可能是改善脑卒中预后的关键[50]。基于星形胶质细胞通过反应性增生形成胶质瘢痕对缺血性脑卒中恢复期的突触再生具有抑制作用，靶向调节星形胶质细胞在胶质瘢痕形成中的关键分子和信号通路有可能成为缺血性脑卒中潜在的治疗策略[51-62]，见表2。



2.3.1   靶向星形胶质细胞反应性增生的药物治疗   目前，通过干预反应性星形胶质细胞增生以减弱胶质瘢痕的药物可分为3类：信号通路调节剂、细胞周期抑制剂和炎症反应调节剂。信号分子是细胞发挥特定功能的重要载体，利用药物调节特定的信号分子表达增加或减少，可以有效调节反应性星形胶质细胞的反应性，从而减轻胶质瘢痕厚度。RIP1K和GSK3β是反应性星形胶质细胞发挥促炎作用的关键调节因子。应用肿瘤抑制素(Necrostatin-1，NEC-1)及其类似物可以阻止受体相互作用蛋白(Receptor-interacting protein，RIP)复合体形成，从而特异性地抑制RIP1K的活性。在缺血性脑卒中慢性期应用该药物，不仅可显著改善梗死区周围反应性星形胶质细胞的反应性，减少胶质瘢痕厚度，而且能够促进胶质瘢痕内轴突的再生[38，51]。抑制RIP1K和GSK3β的活性还阻止了两种信号分子在胶质瘢痕形成过程中的相互作用，打破了炎症反应和瘢痕形成之间的恶性循环[37]。
褪黑素是一种神经激素，在睡眠-觉醒周期调节中发挥重要作用。但研究表明其在许多疾病中显示出抗氧化和抗炎活性[52]。最新研究发现，褪黑素在脑卒中慢性期能够促进轴突再生，这主要与其抑制星形胶质细胞的神经毒性作用和胶质瘢痕形成有关[11]。以PI3K/AKT信号通路和转化生长因子β1信号分子为靶点的药物，可有效抑制缺血性脑卒中后星形胶质细胞的活化，减少胶质瘢痕形成相关蛋白的表达，促进缺血再灌注后的突触重塑[53-54]。丙戊酸作为癫痫治疗的常用药物，最近研究发现，其可以减少星形胶质细胞活化和细胞外基质蛋白的产生，抑制缺血性脑卒中恢复期胶质瘢痕的形成，其机制可能与上调星形胶质细胞中的乙酰化组蛋白3、4和热休克蛋白70.1B的表达有关[55]。由此可见，调节星形胶质细胞反应性增生的关键信号分子在抑制胶质瘢痕形成、促进突触重塑中发挥积极作用。另外，着眼于已批准在临床治疗中使用的药物进行新的适应证和作用机制的研究，可能更具有现实意义。
反应性星形胶质细胞的大量增殖是缺血性脑卒中后形成胶质瘢痕的主要原因，通过调节星形胶质细胞的细胞周期理论上能够减少星形胶质细胞数量，从而减弱胶质瘢痕形成。最近，有研究发现，奥洛莫辛通过阻断多个细胞周期蛋白依赖激酶的方式减少缺血性脑卒中后瘢痕样星形胶质细胞的增殖，证实细胞周期抑制剂减轻胶质瘢痕形成来促进神经功能再生的合理性[56]。红景天苷在脑卒中的保护作用已有广泛研究，包括抗凋亡、抗炎以及促进神经营养因子的产生等，AKT/GSK-3β通路在其中发挥着关键作用[57-58]。而且最近研究也揭示了红景天苷通过AKT/GSK-3β通路抑制星形胶质细胞过度增殖和胶质瘢痕形成，从而增强了脑卒中后的神经可塑性[59]。上调细胞周期蛋白D1的表达也可以减弱反应性星形胶质细胞的增殖和迁移，为轴突生长提高适宜的微环境[60]。因此，细胞周期抑制剂通过调节星形胶质细胞的增殖期长短，限制其大量增殖以及在病灶周围堆积，从而在减轻缺血性脑卒中后胶质瘢痕形成中发挥积极作用。
缺血性脑卒中继发的炎症反应会诱导星形胶质细胞活化，因此减弱这种炎症反应可间接抑制胶质瘢痕的形成。苏金单抗主要用于治疗与白细胞介素17A相关的严重慢性免疫性疾病。LIU等[43]研究发现，苏金单抗在缺血性脑卒中中可通过抑制白细胞介素17RA/(C/EBPβ)/SIRT1通路，减少反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕厚度，进而改善脑卒中大鼠的神经功能。此外，中草药在脑卒中后神经炎症方面的调节作用逐渐受到关注，其中的许多活性成分可以通过抑制JAK2/STAT3和GSK-3β通路抑制神经炎症风暴，减少自由基的产生，不仅保护星形胶质细胞免受凋亡的威胁，还可以减弱反应性星形胶质细胞的过度增生，从而抑制胶质瘢痕的形成[61-62]。
2.3.2   靶向反应性星形胶质细胞增生症的内源性分子治疗   缺血性脑卒中可诱导许多神经源性或血源性分子表达的改变，是星形胶质细胞形成胶质瘢痕的重要环节。神经干细胞来源的肌腱蛋白C(Tenascin-C，TNC)是一种反应性调节的细胞外基质蛋白，在缺血性脑卒中后可由星形胶质细胞大量分泌，是减少胶质瘢痕的潜在靶点；TNC缺乏后反应性星形胶质细胞增生加剧，细胞间黏附分子1表达上调刺激反应性星形胶质细胞在梗死灶周围聚集，有形成胶质瘢痕的趋势，不利于神经可塑性的恢复[63]。缺血性脑卒中诱导星形胶质细胞源性分子的表达改变，如YES相关蛋白转移至细胞核可抑制STAT3磷酸化，减少胶质瘢痕[64]。脂钙蛋白2激活JAK2/STAT3通路介导星形胶质细胞增殖和迁移，加重胶质瘢痕的形成，抑制这一靶点则可以减轻胶质瘢痕的形成[61]。血源性纤维蛋白原经受损的血脑屏障渗入脑组织，直接与瘢痕样反应性星形胶质细胞相邻。耗尽纤维蛋白原可降低星形胶质细胞的反应性和细胞外基质蛋白沉积，表明纤维蛋白原是星形胶质细胞形成胶质瘢痕的关键触发因素[65]。因此，除针对星形胶质细胞在缺血性脑卒中后发生活化、增殖和迁移等形态学改变的靶点外，调节缺血性脑卒中诱导的神经源性或血源性分子的表达同样可以降低星形胶质细胞的反应性和减少细胞外基质蛋白沉积，发挥抑制胶质瘢痕形成的作用。
2.3.3   靶向CSPG的治疗   CSPG是胶质瘢痕中阻碍神经可塑性恢复的主要化学因素，减少CSPG生成或促进其降解可有效促进体外培养的轴突生长[15]。软骨素酶ABC能够降解胶质瘢痕CSPG成分，治疗后轴突生长和功能恢复明显好转，表明其能够改善胶质瘢痕的抑制作用、促进轴突再生，是针对中枢神经系统损伤后十分有效的蛋白治疗方法[66]。SRY(性别决定区域Y)相关的高迁移率族框9(SOX9)是CSPG产生的关键调节因子，SOX9的条件性消融降低了胶质瘢痕中CSPG的含量，可促进缺血性脑卒中后修复性轴突萌发，促进神经保护和恢复[67]。缺血性脑卒中诱导组织蛋白酶B(Cathepsin B，CTSB) 从溶酶体激活并释放到细胞质中，诱导星形胶质细胞发生凋亡并引起胶质瘢痕形成。七氟醚可抑制CTSB的释放，通过稳定星形胶质细胞溶酶体膜抑制其过度激活，并降低CSPG在瘢痕内的沉积，显著减轻缺血损伤后14 d的胶质瘢痕厚度，为有效抑制瘢痕形成、发挥神经保护作用提供了新证据[68]。然而最新研究指出，CSPG的降解会导致局部环境中炎性小胶质细胞和巨噬细胞聚集，而不利于轴突再生[69]。
已有大量证据表明，星形胶质细胞在缺血性脑卒中后胶质瘢痕的形成中发挥着重要作用，见表3。以星形胶质细胞为靶点减轻胶质瘢痕形成主要有两种思路。第一，通过抑制星形胶质细胞反应性增生来减少星形胶质细胞过度增殖和聚集。已有许多药物通过调节所涉及的信号通路、抑制细胞周期蛋白以及控制神经炎症反应成功减轻了胶质瘢痕厚度，改善了神经功能结局。此外，缺血性脑卒中诱导多种内源性蛋白分子增多，也可以调控星形胶质细胞的反应性，在胶质瘢痕形成过程中发挥一定作用。第二，通过抑制细胞外基质(以CSPG为代表)的产生和在病灶周围的沉积来减少胶质瘢痕形成和促进轴突再生，见表4。然而，胶质瘢痕在缺血性脑卒中急性期限制毒性物质扩散的积极作用不容忽视，因此选择恰当的治疗时机显得尤为重要，值得进行深入探讨。

[1] JONES SP, BAQAI K, CLEGG A, et al. Stroke in India: a systematic review of the incidence, prevalence, and case fatality. Int J Stroke. 2022;17(2):132-140.  [2] ZHANG Z, SUN GY, DING S. Glial cell line-derived neurotrophic factor and focal ischemic stroke. Neurochem Res. 2021;46(10):2638-2650.  [3] TANG HL, LI Y, TANG WJ, et al. Endogenous neural stem cell-induced neurogenesis after ischemic stroke: processes for brain repair and perspectives. Transl Stroke Res. 2022. doi: 10.1007/s12975-022-01078-5.  [4] FAN Y, LI YK, YANG YK, et al. Chlorogenic acid promotes angiogenesis and attenuates apoptosis following cerebral ischaemia-reperfusion injury by regulating the PI3K-Akt signalling. Pharm Biol. 2022;60(1):1646-1655.  [5] GAO X, ZHANG XJ, CUI LL, et al. Ginsenoside Rb1 promotes motor functional recovery and axonal regeneration in post-stroke mice through cAMP/PKA/CREB signaling pathway. Brain Res Bull. 2020;154:51-60.  [6] YANG HJ, QI CX, SU F, et al. Cerebral ischemia/reperfusion injury and pharmacologic preconditioning as a means to reduce stroke-induced inflammation and damage. Neurochem Res. 2022;47(12):3598-3614.  [7] LI L, ZHOU J, HAN L, et al. The specific role of reactive astrocytes in stroke. Front Cell Neurosci. 2022;16:850866.  [8] WANG H, SONG G, CHUANG H, et al. Portrait of glial scar in neurological diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2018;31:2058738418801406.  [9] KANG J, KIM BJ, HAN MK, et al. The changing effect of blood pressure on stroke outcomes through acute to subacute stage of ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(9):2563-2568.  [10] WASAN H, SINGH D, JOSHI B, et al. Dihydromyricetin alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by attenuating apoptosis and astrogliosis in peri-infarct corte. Neurol Res. 2022;44(5):403-414.  [11] YAWOOT N, SENGKING J, WICHA P, et al. Melatonin attenuates reactive astrogliosis and glial scar formation following cerebral ischemia and reperfusion injury mediated by GSK-3 beta and RIP1K. J Cell Physiol. 2022;237(3):1818-1832.  [12] SU HB, FAN SP, ZHANG LQ, et al. TMAO aggregates neurological damage following ischemic stroke by promoting reactive astrocytosis and glial scar formation via the Smurf2/ALK5 axis. Front Cell Neurosci. 2021;15:569424.  [13] HEITHOFF BP, GEORGE KK, PHARES AN, et al. Astrocytes are necessary for blood-brain barrier maintenance in the adult mouse brain. Glia. 2021;69(2):436-472.  [14] VERKHRATSKY A, NEDERGAADR M. The homeostatic astroglia emerges from evolutionary specialization of neural cells. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016;371(1700):20150428.  [15] HE T, YANG GY, ZHANG Z. Crosstalk of astrocytes and other cells during ischemic stroke. Life (Basel). 2022;12(6):910.  [16] ZAMANIAN JL, XU L, FOO LC, et al. Genomic analysis of reactive astrogliosis. J Neurosci. 2012;32(18):6391-6410.  [17] LIDDELOW SA, GUTTENPLAN KA, LARKE LEC, et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature. 2017;541(7638):481-487.  [18] DIMITROVA-SHUMKOVSKA J, KRSTANOSKI L, VEENMAN L. Diagnostic and therapeutic potential of TSPO studies regarding neurodegenerative diseases, psychiatric disorders, alcohol use disorders, traumatic brain injury, and stroke: an update. Cells. 2020;9(4):870.  [19] SHEN XY, GAO ZK, HAN Y, et al. Activation and role of astrocytes in ischemic stroke. Front Cell Neurosci. 2021;15:755955.  [20] WANNER IB, ANDERSON MA, SONG B, et al. Glial scar borders are formed by newly proliferated, elongated astrocytes that interact to corral inflammatory and fibrotic cells via STAT3-dependent mechanisms after spinal cord injury. J Neurosci. 2013;33(31):12870-12886.  [21] CHAN SJ, NIU W, HAYAKAWA K, et al. Promoting neuro-supportive properties of astrocytes with epidermal growth factor hydrogels. Stem Cells Transl Med. 2019;8(12):1242-1248.  [22] CHENG X, YEUNG PKK, ZHONG K, et al. Astrocytic endothelin-1 overexpression promotes neural progenitor cells proliferation and differentiation into astrocytes via the Jak2/Stat3 pathway after stroke. J Neuroinflammation. 2019;16(1):227.  [23] BANITALEBI S, SKAULI N, GEISELER S, et al. Disassembly and mislocalization of AQP4 in incipient scar formation after experimental stroke. Int J Mol Sci. 2022; 23(3):1117.  [24] SUN CF, LIN LY, YIN LK, et al. Acutely inhibiting AQP4 with TGN-020 improves functional outcome by attenuating edema and peri-infarct astrogliosis after cerebral ischemic. Front Immunol. 2022;13:870029.  [25] SABELSTROM H, STENUDD M, REU P, et al. Resident neural stem cells restrict tissue damage and neuronal loss after spinal cord injury in mice. Science. 2013; 342(6158):637-640.  [26] HUGHES EG, KANG SH, FUKAYA M, et al. Oligodendrocyte progenitors balance growth with self-repulsion to achieve homeostasis in the adult brain. Nat Neurosci. 2013;16(6):668-676.  [27] AHMED A, NAKAGAWA H, ISAKSEN TJ, et al. The effects of Bone Morphogenetic Protein 4 on adult neural stem cell proliferation, differentiation and survival in an in vitro model of ischemic stroke. Neurosci Res. 2022;183:17-29.  [28] GALINDO LT, MUNDIM M, PINTO AS, et al. Chondroitin sulfate impairs neural stem   cell migration through ROCK activation. Mol Neurobiol. 2018;55(4):3185-3195.  [29] LORENZANA AO, LEE JK, MUI M, et al. A surviving intact branch stabilizes remaining axon architecture after injury as revealed by in vivo imaging in the mouse spinal cord. Neuron. 2015;86(4):947-954.  [30] MAHAR M, CAVALLI V. Intrinsic mechanisms of neuronal axon regeneration. Nat Rev Neurosci. 2018;19(6):323-337.  [31] ZBESKO JC, NGUYEN TV, YANG T, et al. Glial scars are permeable to the neurotoxic environment of chronic stroke infarcts. Neurobiol Dis. 2018;112:63-78. [32] ZHANG R, WU Y, XIE F, et al. RGMa mediates reactive astrogliosis and glial scar formation through TGFβ1/Smad2/3 signaling after stroke. Cell Death Differ. 2018; 25(8):1503-1516.  [33] CAO H, SETO SW, BHUYAN DJ, et al. Effects of thrombin on the neurovascular unit in cerebral ischemia. Cell Mol Neurobiol. 2022;42(4):973-984.  [34] SCHACHTRUP C, RYU JK, HELMRICK MJ, et al. Fibrinogen triggers astrocyte scar formation by promoting the availability of active TGF-beta after vascular damage. J Neurosci. 2010;30(17):5843-5854.  [35] RENAULT-MIHARA F, MUKAINO M, SHINOZAKI M, et al. Regulation of RhoA by STAT3 coordinates glial scar formation. J Cell Biol. 2017;216(8):2533-2550.  [36] SUI Y, BIAN LG, AI QL, et al. Gastrodin inhibits inflammasome through the STAT3 signal pathways in TNA2 astrocytes and reactive astrocytes in experimentally induced cerebral ischemia in rats. Neuromolecular Med. 2019;21(3):275-286.  [37] LIU J, ZHU YM, GUO Y, et al. Inhibition of GSK3β and RIP1K attenuates glial scar formation induced by ischemic stroke via reduction of inflammatory cytokine productio. Front Pharmacol. 2020;11:812.  [38] ZHU ZM, LIN L, WEI C, et al. The key regulator of necroptosis, RIP1 kinase, contributes to the formation of astrogliosis and glial scar in ischemic strok. Transl Stroke Res. 2021;12(6):991-1017.  [39] LIU H, SUN S, LIU B. Smurf2 exerts neuroprotective effects on cerebral ischemic injury. J Biol Chem. 2021;297(2):100537.  [40] SCHWEDHELM E, VON LUCADOU M, PEINE S, et al. Trimethyllysine, vascular risk factors and outcome in acute ischemic stroke (MARK-STROKE). Amino Acids. 2021;53(4):555-561.  [41] ZHANG YF, MENG LB, HAO ML, et al. Identification of co-expressed genes between atrial fibrillation and strok. Front Neurol. 2020;11:184.  [42] DAI Q, LI S, LIU T, et al. Interleukin-17A-mediated alleviation of cortical astrocyte ischemic injuries affected the neurological outcome of mice with ischemic stroke. J Cell Biochem. 2019. doi: 10.1002/jcb.28429.  [43] LIU SP, HUANG L, FLORES J, et al. Secukinumab attenuates reactive astrogliosis via IL-17RA/(C/EBPβ)/SIRT1 pathway in a rat model of germinal matrix hemorrhage. CNS Neurosci Ther. 2019;25(10):1151-1161.  [44] 崔迈尹,付艳琼,李卓丽,等.达珀利奈抑制急性缺血性脑卒中小鼠皮层神经炎症、胶质细胞活化及SARM1表达[J].中国组织化学与细胞化学杂志, 2022,31(2):107-115. [45] YE SY, APPLE JE, REN X, et al. Microglial VPS35 deficiency regulates microglial polarization and decreases ischemic stroke-induced damage in the cortex. J Neuroinflammation. 2019;16(1):235.  [46] CHEN WC, CHANG LH, HUANG SS, et al. Aryl hydrocarbon receptor modulates stroke-induced astrogliosis and neurogenesis in the adult mouse brain. J Neuroinflammation. 2019;16(1):187.  [47] ZHAO X, ZHOU KS, LI ZH, et al. Knockdown of Ski decreased the reactive astrocytes proliferation in vitro induced by oxygen-glucose deprivation/reoxygenatio. J Cell Biochem. 2018;119(6):4548-4558.  [48] YANG X, GENG KY, ZHANG JF, et al. Sirt3 mediates the inhibitory effect of adjudin on astrocyte activation and glial scar formation following ischemic stroke. Front Pharmacol. 2017;8:943.  [49] LI Z, SONG Y, HE T, et al. M2 microglial small extracellular vesicles reduce glial scar formation via the miR-124/STAT3 pathway after ischemic stroke in mice. Theranostics. 2021;11(3):1232-1248.  [50] YUAN YJ, LIU LJ, DU Y, et al. P-hydroxy benzaldehyde revitalizes the microenvironment of peri-infarct cortex in rats after cerebral ischemia-reperfusion. Phytomedicine. 2022;105:154379. [51] LI W, LIU J, CHEN JR, et al. Neuroprotective effects of DTIO, a novel analog of Nec-1, in acute and chronic stages after ischemic stroke. Neuroscience. 2018; 390:    12-29.  [52] CHITIMUS DM, POPESCU MR, VOICULESCU SE, et al. Melatonin’s impact on antioxidative and anti-inflammatory reprogramming in homeostasis and disease. Biomolecule. 2020;10(9):1211.  [53] LU T, LI H, ZHOU Y, et al. Neuroprotective effects of alisol A 24-acetate on cerebral ischaemia-reperfusion injury are mediated by regulating the PI3K/AKT pathway. J Neuroinflammation. 2022;19(1):37.  [54] LUO D, ZHANG Y, YUAN X, et al. Oleoylethanolamide inhibits glial activation via moudulating PPARα and promotes motor function recovery after brain ischemi. Pharmacol Res. 2019;141:530-540. [55] GAO X, ZEB S, HE YY, et al. Valproic acid inhibits glial scar formation after ischemic stroke. Pharmacology. 2022;107(5-6):263-280.  [56] YEW WP, DJUKIC ND, JAYASEELAN JSP, et al. Differential effects of the cell cycle inhibitor, olomoucine, on functional recovery and on responses of peri-infarct microglia and astrocytes following photothrombotic stroke in rats. J Neuroinflammation. 2021;18(1):168.  [57] ZHANG X, DU QM, YANG Y, et al. Salidroside alleviates ischemic brain injury in mice with ischemic stroke through regulating BDNK mediated PI3K/Akt pathway. Biochem Pharmacol. 2018;156:99-108.  [58] WEI YC, HONG HM, ZHANG XQ, et al. Salidroside inhibits inflammation through PI3K/Akt/HIF signaling after focal cerebral ischemia in rats. Inflammation. 2017; 40(4):1297-1309.  [59] DONG C, WEN S, ZHAO S, et al. Salidroside inhibits reactive astrogliosis and glial dcar formation in late cerebral ischemia via the Akt/GSK-3β pathway. Neurochem Res. 2021;46(4):755-769.  [60] OU-YANG L, LIU Y, WANG BY, et al. Carnosine suppresses oxygen-glucose deprivation/recovery-induced proliferation and migration of reactive astrocytes of rats in vitro. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(1):24-34.  [61] ZHANG Y, LIU J, YAO M, et al. Sailuotong capsule prevents the cerebral ischaemia-induced neuroinflammation and impairment of recognition memory through inhibition of LCN2 expression. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019:8416105.  [62] GHAZAVI H, SHIRZAD S, FOROUZANFAR F, et al. The role of resveratrol as a natural modulator in glia activation in experimental models of stroke. Avicenna J Phytomed. 2020;10(6):557-573.  [63] DZYUBENKO E, MANRIQUE-CASTANO D, PILLATH-EILERS M, et al. Tenascin-C restricts reactive astrogliosis in the ischemic brain. Matrix Biol. 2022;110:1-15.  [64] HUANG L, LI S, DAI Q, et al. Astrocytic Yes-associated protein attenuates cerebral ischemia-induced brain injury by regulating signal transducer and activator of transcription 3 signaling. Exp Neurol. 2020;333:113431.  [65] CONFORTI P, MEZEY S, NATH S, et al. Fibrinogen regulates lesion border-forming reactive astrocyte properties after vascular damage. Glia. 2022;70(7):1251-1266.  [66] HETTIARATCHI MH, O’MEARA MJ, TEAL CJ, et al. Local delivery of stabilized chondroitinase ABC degrades chondroitin sulfate proteoglycans in stroke-injured rat brains. J Control Release. 2019;297:14-25.  [67] XU X, BASS B, MCKILLOP WM, et al. Sox9 knockout mice have improved recovery following stroke. Exp Neurol. 2018;303:59-71.  [68] ZHU YM, GAO X, NI Y, et al. Sevoflurane postconditioning attenuates reactive astrogliosis and glial scar formation after ischemia-reperfusion brain injury. Neuroscience. 2017;356:125-141. [69] SUN XM, Liu HQ, TAN Z, et al. Remodeling microenvironment for endogenous repair through precise modulation of chondroitin sulfate proteoglycans following spinal cord injury. Small. 2022. doi:1002/smll.202205012. [70] GARCIA JH, YOSHIDA Y, CHEN H, et al. Progression from ischemic-injury to infarct following middle cerebral-artery occlusion in the rat. Am J Pathol. 1993; 142(2):623-635.  [71] YAMASHITA K, VOGEL P, FRITZE K, et al. Monitoring the temporal and spatial activation pattern of astrocytes in focal cerebral ischemia using in situ hybridization to GFAP mRNA: comparison with sgp-2 and hsp70 mRNA and the effect of glutamate receptor antagonist. Brain Res. 1996;735(2):285-297.  [72] BADAN I, BUCHHOLD B, HAMM A, et al. Accelerated glial reactivity with reduced to stroke in aged rats correlates functional recover. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23(7):845-854.  [73] ZHU Z, ZHANG Q, YU Z, et al. Inhibiting cell cycle progression reduces reactive astrogliosis initiated by scratch injury in vitro and by cerebral ischemia in vivo. Glia. 2007;55(5):546-558.  [74] HAYAKAWA K, NAKANO T, IRIE K, et al. Inhibition of reactive astrocytes with fluorocitrate retards neurovascular remodeling and recovery after focal cerebral ischemia in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30(4):871-882.  [75] BAO Y, QIN LY, KIM E, et al. CD36 is involved in astrocyte activation and astroglial scar formation. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(8):1567-1577.  [76] HUANG LJ, WU ZB, ZHUGE QC, et al. Glial scar formation occurs in the human brain after ischemic stroke. Int J Med Sci. 2014;11(4):344-348.  [77] TRAN AP, SUNDAR S, YU MG, et al. Modulation of receptor protein tyrosine phosphatase sigma increases chondroitin sulfate proteoglycan degradation through cathepsin B secretion to enhance axon outgrowt. J Neurosci. 2018; 38(23):5399-5414.  [78] LUO FC, WANG JP, ZHANG Z, et al. Inhibition of CSPG receptor PTPs promotes migration of newly born neuroblasts, axonal sprouting, and recovery from stroke. Cell Rep. 2022;40(4):111137.

[1]	杨毅峰, 黄 健, 叶 楠, 王 琳. 全膝关节置换中的缺血再灌注损伤[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 955-960.
[2]	张克凡, 石 辉. 细胞因子治疗骨关节炎的研究现状及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 961-967.
[3]	申飞燕, 姚吉祥, 苏珊珊, 赵忠民, 唐巍东. 敲低环状RNA WD重复含蛋白1抑制膝骨关节炎软骨细胞增殖并诱导凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 499-504.
[4]	吴 天, 赵 越, 胡 蓉. 携双抗体纳米微泡对卵巢癌细胞增殖活性的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 341-346.
[5]	许颖华, 刘 婧, 尤 权, 文志豪, 高 璐. 掺钕钇铝钙钛晶体激光结合两种再矿化制剂与早期釉质龋的再矿化[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 360-365.
[6]	李立斯, 张成栋, 李小龙, 叶姿妤, 蒲 超, 杨在君, 匙 峰, 肖东琴. 双膦酸盐修饰生长分化因子5促进MC3T3-E1细胞的成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 373-379.
[7]	王欣怡, 谢宪瑞, 陈玉杰, 王晓宇, 徐小青, 沈怿弘, 莫秀梅. 软组织和硬组织再生过程中的电纺纳米纤维支架[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 426-432.
[8]	高雪钰, 张文涛, 孙天泽, 张 警, 李忠海. 金属离子在骨组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 439-444.
[9]	陈品叡, 裴锡波, 薛轶元. 磁响应水凝胶在骨组织工程中的作用与优势[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 452-457.
[10]	龙智睿, 黄 雷, 肖 放, 王 琳, 王晓蓓. 骨组织工程中研究水凝胶微球的特征[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 472-478.
[11]	徐 静, 吕慧欣, 鲍 鑫, 张 逸, 王一涵, 周延民. 近红外光响应水凝胶在组织工程领域的应用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 486-492.
[12]	孙 园, 王庆博, 皮亦华, 陆春敏, 徐传仪, 张 艳. 早期和晚期有氧运动对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠右心衰竭的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 177-185.
[13]	刘宝方, 徐 斌, 陈 雷. 葛根汤治疗骨关节炎的网络药理学分析及动物实验验证[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 193-199.
[14]	冉 磊, 韩海慧, 徐 博, 王建业, 沈 军, 肖涟波, 施 杞. 补骨脂-淫羊藿对类风湿关节炎抗炎机制的分子对接分析：动物实验验证[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 208-215.
[15]	王 倩, 卢子昂, 李利和, 吕超亮, 王 盟, 张存鑫. 青藤碱可有效抑制白细胞介素1β介导的髓核细胞凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 224-230.

缺血性脑卒中也称脑梗死，是指因脑部血液循环障碍、缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，出现相应的神经功能缺损症状和体征，具有高致死率和高致残率的特点[1]。尽管国内外研究者为治疗缺血性脑卒中付出许多努力，但可供选择的有效措施仍然有限。目前，组织纤溶酶原激活剂是国际上惟一公认的治疗急性缺血性脑卒中的药物，但其应用范围仅限于发病3-5 h内。因此，脑卒中患者预后的改善常依赖于脑组织的自发性修复[2]。已有大量研究表明，缺血性脑卒中诱导的内源性神经再生、血管再生、轴突萌发和突触形成可以有效促进神经血管单元的恢复[3-5]。然而，脑血流量突然减少导致神经元能量代谢异常，继而引起血脑屏障破坏、炎症反应及谷氨酸堆积等一系列病理改变，破坏了神经组织再生与修复所适宜的微环境[6]。尤其是在缺血坏死区周围形成的胶质瘢痕，严重阻碍了脑卒中恢复阶段神经前体细胞向病灶处的迁移和神经突触的延伸[7]。
胶质瘢痕形成是一个复杂的生物学过程，星形胶质细胞、小胶质细胞及单核细胞均参与其中。星形胶质细胞作为脑组织中分布广泛且功能多样的胶质细胞，在胶质瘢痕形成过程中发挥着重要作用。缺血性脑卒中发生后，脑组织受损继发的炎症反应激活星形胶质细胞，经细胞肥大、增殖和迁移等一系列形态和功能的变化，成为胶质瘢痕的主要成分——反应性星形胶质细胞，胶质瘢痕的形成贯穿于疾病发展始终，且与反应性星形胶质细胞的反应性有密切关系。胶质瘢痕在缺血性脑卒中发生数小时后即开始形成，3-5 d内反应性星形胶质细胞增殖达高峰，在此期间胶质瘢痕迅速形成，随着脑卒中后时间的延长(进入慢性期：缺血性脑卒中发生后第14天开始)，反应性星形胶质细胞的增殖开始下降，胶质瘢痕逐渐稳定[2，8]。尽管胶质瘢痕可以限制脑卒中急性期(缺血性脑卒中发生后1-3 d)炎症反应和毒性物质扩散[9]，但稳定后的胶质瘢痕是神经功能恢复的巨大阻碍。一方面，胶质瘢痕作为物理屏障阻止轴突延伸；另一方面，反应性星形胶质细胞上调多种轴突抑制分子的表达，最终导致缺血灶周围的组织重塑和结构改变。
通过调节星形胶质细胞的反应性可以有效地抑制胶质瘢痕形成，有利于脑卒中慢性期的轴突再生，从而促进患者的神经功能恢复[10-11]。许多研究已揭示反应性星形胶质细胞在缺血性脑卒中中活化和形成胶质瘢痕的部分信号机制，并通过靶向特定的信号分子调节反应性星形胶质细胞功能，促进了脑卒中后神经再生[11-12]。然而星形胶质细胞的活化和胶质瘢痕的形成并不是单一的信号通路，而是多种信号分子相互协调和作用的结果。此外，星形胶质细胞肥大、增殖和迁移的关键分子也参与神经胶质瘢痕的调节。由于目前对星形胶质细胞在缺血性脑卒中后形成胶质瘢痕的作用尚缺乏系统性认识，因此文章通过综述近些年这一领域相关的作用及机制研究的文献，旨在充分认识星形胶质细胞在胶质瘢痕形成中的作用以及重要的信号调节通路的前提下，为选择抑制胶质瘢痕形成的关键药物干预靶点提供参考，进而为促进脑卒中后内源性神经血管再生或干细胞移植促进神经功能恢复提供适宜的微环境，为改善脑卒中患者临床预后提供客观依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2022年10月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   2010年1月至2022年10月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、PubMed和Web of Science数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词：“缺血性脑卒中、脑缺血、星形胶质细胞、胶质瘢痕、胶质增生、星形胶质细胞增多症”，英文检索词：“Ischemic stroke，Brain ischemi*，Cerebral ischemi*，Astrocyt*，Astroglia*，Glial scar，Gliosis，Astrogliosis”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述和临床研究。
1.1.6   检索策略
(1)中国知网数据库检索策略：((缺血性脑卒中[篇关摘] OR 脑缺血[篇关摘]) AND (星形胶质细胞[篇关摘]) AND (胶质瘢痕[篇关摘] OR胶质增生[篇关摘] OR 星形胶质细胞增多症[篇关摘])) AND (时间：2010-01-01/2022-10-31)。
(2) PubMed数据库检索策略：((“Ischemic stroke”[Title/Abstract] OR “Brain ischemi*” [Title/ Abstract] OR “Cerebral ischemi*”[Title/Abstract])AND (Astrocyt* [Title/Abstract] OR Astroglia* [Title/Abstract]) AND (“Glial scar” [Title/Abstract] OR Gliosis [Title/ Abstract] OR Astrogliosis [Title/Abstract])) AND (Publication date:2010-2022)。

(3) Web of Science数据库检索策略：见表1。

1.1.7   手工检索文献   研究原著41篇。
1.1.8   检索文献量   初步共检索文献520篇，其中中文文献54篇、英文文献466篇、来源于中国知网数据库54篇、PubMed数据库246篇，Web of Science数据库220篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①选择在缺血性脑卒中背景下星形胶质细胞活化、调节胶质瘢痕形成和干预星形胶质细胞形成胶质瘢痕靶点的相关文献；②相同领域优先选用近期发表的、影响力高的高质量文献(近期发表指近3年文献；影响力主要依据期刊的影响因子和引用频次来确定)。
1.2.2   排除标准   ①与文章研究目的无关的文献；②重复性研究；③资料无法完整获取和数据记录不详细的文献。

1.3   文献质量评估及数据提取   初步检索520篇文献后，第一作者认真阅读文题和摘要排除与文章主题不符和重复性文献290篇，然后第一作者及其他作者将筛选出的230篇文献和手工检索的41篇文献进行逐一精读，提取重要信息，结合文章的主题框架、研究方法、结论和影响力进行综合分析，同时排除内容重复、数据不详细、观点无新颖性的文献，最终纳入高质量文献共78篇，见图1。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   就目前而言，较一致的观点认为胶质瘢痕在缺血性脑卒中慢性期，阻碍轴突通过胶质瘢痕向损伤部位延伸，而如何抑制胶质瘢痕形成是促进患者神经功能恢复的关键。既往研究表明，星形胶质细胞、小胶质细胞和单核细胞均参与缺血性脑卒中后胶质瘢痕的形成，并认识到星形胶质细胞作为胶质瘢痕的主要成分，在其中发挥着主要作用。尽管针对星形胶质细胞在缺血性脑卒中中的反应性增生和形成胶质瘢痕的过程已有不少研究，但由于星形胶质细胞的高度异质性和胶质瘢痕形成过程的复杂性，常难以全面了解。此外，星形胶质细胞调节胶质瘢痕的形成并不是单一的信号通路，而是多种信号分子相互协调和作用的结果，目前对星形胶质细胞在缺血性脑卒中后形成胶质瘢痕的作用机制尚缺乏系统性归纳。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章的主题内容涵盖了星形胶质细胞的生理病理特点、胶质瘢痕中星形胶质细胞的多种来源、星形胶质细胞促进胶质瘢痕形成的具体过程、涉及的关键信号调节机制以及多种靶点药物的研究进展，重点阐述了经典的和最新的信号通路，并着重探讨了以上述信号通路为靶点的药物，丰富了对胶质瘢痕形成和干预的时空关系的认识，全面总结了星形胶质细胞调节缺血性脑卒中后胶质瘢痕形成相关的文献。
3.3   综述的局限性   第一，文章重点关注胶质瘢痕在脑卒中慢性期对神经重塑的负面影响，因此未对胶质瘢痕在脑卒中亚急性期限制炎症反应的积极作用进行详细描述；第二， 星形胶质细胞调节胶质瘢痕形成的多种信号通路之间的联系尚未深入分析；第三，有关干预星形胶质细胞形成胶质瘢痕的相关治疗策略涉及的文献数量较多，文章可能未进行全部探讨。
3.4   综述的重要意义   文章基于星形胶质细胞在胶质瘢痕形成中的作用，总结了调控星形胶质细胞活化、增殖、迁移、分化及炎症反应在胶质瘢痕形成中的关键信号通路，并指出新颖且有深入研究价值的信号分子和通路：Smurf2和白细胞介素17RA/(C/EBPβ)/SIRT1；进一步总结了以星形胶质细胞反应性增生及其分泌的CSPG为靶点对抑制胶质瘢痕形成和促进神经功能恢复具有积极作用的药物，认为利用已在临床中得到使用的药物进行新适应证的研究，可能更具有现实意义，如褪黑素和丙戊酸，这为药物研发和临床治疗提供了新思路。
3.5   课题专家组对未来的建议   文章探讨的治疗策略主要聚焦于通过减少星形胶质细胞活化和胶质瘢痕促进缺血性脑卒中后功能恢复，然而完全去除缺血性脑卒中梗死周围的瘢痕并不利于缩小梗死面积和减轻缺血损伤。因此，未来的研究还需以下几个方面进行补充：第一，对脑卒中急性期、亚急性期和慢性期的定义还需在人体内进一步研究；第二，调控胶质瘢痕形成的时机和厚度，并在维持其神经保护作用的基础上，最大限度减弱胶质瘢痕对神经修复的阻碍尚值得进一步的深入探索；第三，以胶质瘢痕为靶点治疗缺血性脑卒中的安全性、可行性与有效性需通过临床试验来确定，从而加快这一治疗策略的应用，为患者脑卒中后康复带来更大的时间窗。  中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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文题释义：

星形胶质细胞：是中枢神经系统中数量最多、分布最广泛及功能多样化的细胞，在脑缺血缺氧及继发的炎症反应诱导下，发生活化、增殖和迁移等一系列形态和功能的变化，在缺血性脑卒中后的神经保护、炎症、胶质瘢痕形成等一系列病理改变中发挥着重要作用。
胶质瘢痕：是指在缺血半暗带周围形成的以增殖、肥大的星形胶质细胞及其分泌的细胞外基质为主要成分的物理-化学屏障，在缺血性脑卒中早期可以通过限制炎症扩散发挥保护作用，但是晚期严重抑制神经元和突触的再生，是影响神经功能恢复的主要障碍。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

胶质瘢痕形成是一个复杂的生物学过程，星形胶质细胞(Astrocyte，星形胶质细胞)、小胶质细胞及单核细胞均参与其中。星形胶质细胞作为脑组织中分布广泛且功能多样的胶质细胞，在胶质瘢痕形成过程中发挥着重要作用。缺血性脑卒中发生后，脑组织受损继发的炎症反应激活星形胶质细胞，经肥大、增殖和迁移等一系列形态和功能的变化，成为胶质瘢痕的主要成分——反应性星形胶质细胞(Reactive astrocyte，RAS)胶质瘢痕的形成贯穿于疾病发展始终，且与RAS的反应性有密切关系。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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