Primary Hyperoxaluria Type 3Dawn S Milliner, MD, Peter C Harris, PhD, and John C Lieske, MD.Author Information Initial Posting: September 24, 2015.

原发性高草酸尿症 3 型

Diagnosis

有以下情况的任何个体都应考虑原发性高草酸尿症 3 (PH3)：

1.临床特征

 • 复发性草酸钙结石

• 儿童期或青春期结石病的发作

• 肾钙沉着症

• 存在钙结石或肾钙质沉着症时肾功能降低

• 符合常染色体隐性遗传的慢性肾病和/或复发性草酸钙结石的家族史

注意：由于特发性结石病非常常见 [Worcester & Coe 2010] 并且由于在大约 80% 的结石中发现了草酸钙 [Worcester & Coe 2010]，因此需要高度的临床怀疑来识别少数人 由于PH3，形成草酸钙结石。诊断原发性高草酸尿症的线路图[Harambat et al 2011, Edvardsson et al 2013]（见图 1）。

图 1。受影响个体原发性高草酸尿症的诊断评估 1. 慢性肾病定义为肾小球滤过率 <50 mL/min/1.73 m2，或血清肌酐≥2x 正常年龄。先证者具有草酸钙肾结石和/或（偶尔）肾钙质沉着症的临床表现以及以下生化和分子遗传学表现，可诊断为 PH3。

2.实验室特征 

（1）尿草酸盐。

    肾功能正常的个体>0.7 mmol/1.73 m2/24 小时（GFR >40 mL/min/1.7m2）

注意：(1) 晚期慢性肾病 (CKD) 患者的尿草酸盐可能较低。(2) 儿童的草酸盐排泄率必须针对 1.73 平方米的体表面积 (BSA) 进行校正。(3)尿草酸盐最好在24小时尿样中测定；然而，当无法获得定时尿液收集时，可以使用随机尿草酸/肌酐比值。由于草酸/肌酐的正常范围在儿童时期因年龄而异，因此应参考与年龄相关的正常值以进行准确解释（见表 1）。

（2）血浆草酸盐。

   慢性肾脏病 3b、4 和 5 期患者 >20 µmol/L 和/或全身性草酸中毒（GFR <45 mL/min/1.73m2） 尿乙醇酸、L-甘油酸、4-羟基戊二酸 (HOG) 和二羟基戊二酸 (DHG) 存在高草酸尿症时尿乙醇酸增加提示但不是 PH1 的诊断。高草酸尿症患者尿液 L-甘油酸升高提示 PH2（见鉴别诊断）。HOG 和 DHG 增加提示 PH3（见鉴别诊断）。注意：当为了诊断目的而获得尿液和血浆草酸盐和尿液乙醇酸盐测量值时，患者不应接受吡哆醇或维生素补充剂。表 1。不同年龄的随机尿液草酸与肌酐 (Ox/Cr) 比率

• 
  

• Based on: Gibbs & Watts [1969], Barratt et al [1991], Morgenstern et al [1993], von Schnakenburg et al [1994]

• 1.

• Urine Ox/Cr ratios are higher in very premature infants than in term infants, especially when they are receiving parenteral nutrition containing amino acids. The ratio falls when premature infants are receiving only glucose and electrolyte solutions [Campfield & Braden 1989].

• 2.

• When very high dietary oxalate or low dietary calcium is suspected as the cause of the hyperoxaluria, the diet should be corrected and the urine oxalate remeasured for verification.

3.分子遗传学发现

     诊断结果是 HOGA1 中的双等位基因（纯合子或复合杂合子）致病变异 [Belostotsky et al 2012]（见表 2）。分子检测方法可以包括多基因组和更全面的基因组检测。

（1）多基因组。

    由于三种原发性高草酸尿症的表型重叠（参见鉴别诊断），作者建议对 AGXT (PH1)、GRHPR (PH2) 和 HOGA1 (PH3) 的编码和侧翼内含子区域进行测序 [Hopp et al 2015,威廉姆斯等人，2015 年]。如果在临床和实验室结果强烈提示 PH 的个体中，这三个基因中的一个只检测到一个或没有致病性变异，则应进行基因靶向缺失/重复分析 [Nogueira et al 2000, Monico et al 2007]。如果没有额外的生化证据（例如 HOG 和 DHG 升高），仅发现一个致病性变异不应被视为具有诊断意义。如果在三个 PH 相关基因组中未检测到致病性变异，则可以使用更全面的基因组检测，包括用于广泛肾结石相关疾病的多基因组 [Halbritter et al 2015] 和外显子组测序。

表 2。用于 3 型原发性高草酸尿症的分子遗传学检测

• 1.

• See Table A. Genes and Databases for chromosome locus and protein. See Molecular Genetics for information on allelic variants detected in this gene.

• 2.

• Sequence analysis detects variants that are benign, likely benign, of uncertain significance, likely pathogenic, or pathogenic. Pathogenic variants may include small intragenic deletions/insertions and missense, nonsense, and splice site variants; typically, exon or whole-gene deletions/duplications are not detected. For issues to consider in interpretation of sequence analysis results, click here.

• 3.

• Belostotsky et al [2010], Williams et al [2012], Beck et al [2013], Hopp et al [2015]

• 4.

• Gene-targeted deletion/duplication analysis detects intragenic deletions or duplications. Methods used may include: quantitative PCR, long-range PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), and gene-targeted microarray designed to detect single-exon deletions or duplications.

Clinical Characteristics

1.临床描述

    患有原发性 3 型高草酸尿症 (PH3) 的个体最常出现在儿童时期，出现与肾结石相关的体征或症状，包括血尿、尿频、排尿困难、尿液中可见血液或与结石相关的疼痛。虽然结石很可能是由于症状而被发现，但也可能在为其他目的进行的影像学检查中偶然发现。大约 50%-65% 的 PH3 患者在 5 岁之前就存在结石 [Monico et al 2011, Matsumoto & Milliner 2015]。

   尽管结石活动的频率和严重程度在青春期和成年期似乎有所减弱 [Hoppe 2012]，但结石的形成可能贯穿一生，有些成年人有很多结石。迄今为止，仅在 PH3 患者中偶尔报告了肾钙质沉着症 [Williams et al 2012, Tang et al 2015]。随着时间的推移，肾功能可能会因频繁的结石和/或肾钙质沉着而受到损害，从而导致慢性肾病 (CKD)。

    然而，与 PH1 或 PH2 患者相比，PH3 患者的肾功能似乎保持得更好 [Hopp et al 2015]。迄今为止，只有一名 PH3 患者被报告进展为终末期肾病。在这名 8 岁的患者中，结石清除手术和尿路梗阻可能导致肾功能丧失 [Hopp et al 2015]。

2.全身性草酸中毒。

   PH 和晚期 CKD 个体的草酸盐血浆浓度显着增加。当血浆草酸盐浓度达到过饱和时，草酸钙晶体沉积在许多身体组织中。晶体引起的损伤可包括皮肤溃疡、血管疾病、心肌病、心脏传导障碍、不愈合骨折、促红细胞生成素抗性贫血和视网膜沉积物 [Hoppe 2012]。尽管系统性草酸中毒在 PH1 中得到广泛认可，并且在 PH2 中偶见，但迄今为止尚未在 PH3 中报道，这一观察结果与 PH3 中终末期肾病 (ESRD) 的发生率不高一致。

3.杂合子。

   尽管一些杂合子（携带者）的尿草酸盐水平升高 [Monico et al 2011]，但这可能是巧合，因为在大多数情况下没有发现。随着对更多家庭的研究，更多的信息有望更好地了解杂合子的风险。

4.基因型-表型相关性

    尽管在具有两种最常见的 HOGA1 致病性变异的个体中没有注意到表型表现的差异 [Hopp et al 2015]，但相对较新发现的 HOGA1 突变是 PH3 的原因和 PH3 的罕见性（<100 个受影响的个体被描述为date）限制了这种类型的分析。除高草酸尿症外，患有 PH3 的德系犹太裔家庭还出现高钙尿症 [Monico et al 2011, Hoppe 2012]；

   然而，迄今为止，尚未建立特定的基因型-表型相关性 [Belostotsky et al 2010]。患病率 对中欧临床医生的调查估计，原发性高草酸尿症（所有原因）的患病率为百万分之 1-3 [Hoppe et al 2009]。在原发性高草酸尿症患者中，大约 70% 为 PH1，10% 为 PH2，10% 为 PH3，10% 尚未确定遗传原因 [Cochat & Rumsby 2013, Hopp et al 2015]。Rare Kidney Stone Consortium 和 OxalEurope 的注册数据表明，PH3 的患病率与 PH2 相似，约为 PH1 的六分之一。相比之下，公开可用人口数据 (NHLBI ESP) 的估计显示 PH3 载波频率为 1:185 [Hopp et al 2015]，这与观察到的 PH1 率相似，表明某些 PH3 患者要么未被诊断，要么未被诊断有临床表现。来自基因组数据的 PH3 流行率目前估计为 1:136,000 [Hopp et al 2015]。PH3 在德系犹太人后裔中更常见 [Belostotsky et al 2010]；然而，该人群的真实流行率尚不清楚。前往：

Genetically Related (Allelic) Disorders遗传相关（等位基因）疾病

除了本 GeneReview 中讨论的那些表型之外，目前已知没有其他表型与 HOGA1 中的致病变异相关。

Gnetic Counseling 遗传咨询

分子遗传学 Molecular Genetics 和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。——ED。表 A。原发性高草酸尿症 3 型：基因和数据库

• 
  

• Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD, ClinVar) to which links are provided, click here.

Table B.

OMIM Entries for Primary Hyperoxaluria Type 3 (View All in OMIM)

基因结构。

最长的 HOGA1 转录变体 (NM_138413.3) 的编码区为 981 bp，由七个外显子编码。HOGA1 的基因组大小约为 28.5 kb。

HOGA1 以前被称为 DHDPSL [Belostotsky et al 2010, Riedel et al 2011]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表 A，基因。

致病变异。 

    已经描述了大约 40 种不同的 HOGA1 致病变异 [Belostotsky et al 2010, Williams et al 2012, Beck et al 2013, Hopp et al 2015]。（位点特异性致病变异数据库见表 A。）绝大多数 PH3 个体具有两个致病性非截短 HOGA1 变异 [Hopp et al 2015]；仅描述了一个具有两个致病性截短 HOGA1 变异的受影响个体 [Williams et al 2012]。不知道这个观察是否重要。两种常见的致病变异，即框内缺失和非典型剪接事件（表 3），占所有致病变异的近 75%。p.Glu315del 致病性变异在德系犹太人中富集 [Belostotsky et al 2010]。非典型剪接变化，c.700+5G>T，导致 51 bp 的框内插入 [Monico et al 2011, Williams et al 2012]。 

表 3本 GeneReview 中讨论的 HOGA1 致病变异

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• Note on variant classification: Variants listed in the table have been provided by the authors. GeneReviews staff have not independently verified the classification of variants.

• 
  

• Note on nomenclature: GeneReviews follows the standard naming conventions of the Human Genome Variation Society (varnomen.hgvs.org). See Quick Reference for an explanation of nomenclature.

• 1.

• Belostotsky et al [2010]

• 2.

• In silico analysis predicted use of another donor splice site 51 nucleotides downstream resulting in an in-frame insertion of 17 amino acids [Belostotsky et al 2010], subsequently confirmed in liver by Williams et al [2012] and by illegitimate transcription from Epstein Barr virus-transformed lymphocytes [Monico et al 2011].

• 3.

• Pathogenic variant originally (incorrectly) described as c.701+4G>T [Belostotsky et al 2010].

正常基因产物。

HOGA 有 327 个氨基酸。 大多数蛋白质（残基 38-321）与 TIM 磷酸盐结合超家族具有序列同源性。

异常基因产物。 致病变异被认为会导致蛋白质功能的丧失（或至少降低）。