Radiobiología¶
La radiobiología estudia los efectos de la radiación ionizante en los tejidos vivos. Al atravesar estos tejidos, la radiación pierde energía por interacción con átomos y moléculas, ocasionando ionizaciones y excitaciones. La consecuencia final de estos efectos es la alteración de los tejidos vivos.
La división de la medicina nuclear en dos grandes campos, resulta de haber considerado los efectos biológicos de la radiación en función de las necesidades. En el campo del diagnóstico se busca evitar o disminuir estos efectos limitando la dosis a los niveles mínimos aceptables, siempre y cuando se pueda mantener los objetivos y la eficacia del estudio de diagnóstico. Por esto, las consecuencias adversas de estas técnicas son estocásticas, y se manifiestan largo tiempo después como oncogénesis y/o consecuencias hereditarias. Por su parte, en el campo de la terapia la medicina nuclear busca la muerte de la célula neoplásica intentando minimizar la radiotoxicidad sobre los tejidos sanos circundantes.
Más allá de la diferencia de enfoque y objetivos de ambos campos, es necesaria la comprensión del funcionamiento de las células y su respuesta a la radiación ionizante en cualquiera de estos casos. En dignóstico, las consecuencias pueden ser más bien estocásticas y se busca que las células somáticas no se conviertan en malignas por alguna mutación inducida por la radiación, o que las células germinales no sufran cambios que deriven en problemas hereditarios. Este último problema, que no representa más que el aumento de las mutaciones naturales, se encuentra muy presente en el caso de diagnóstico (bajas dosis) pero no a altas dosis, ya que a dosis superiores la radiación genera la muerte de las esperamatogonias provocando esterilidad temporal o permanente en varones, mientras que en las mujeres la muerte de los oocitos genera la esterilidad permanente.
En medicina nuclear, se busca el control del tumor eligiendo un buen carrier que concentre el radiofármaco en la zona tratar, y un raioisótopo cuyas características físicas (vida media, partícula emitida, energía, etc) optimicen la entrega de dosis, su tasa, su LET, y evite la reparación celular. La capacidad de penetración de los fotones hace que los radioisótopos emisores \(\gamma\) no sean los indicados para tratamiento. Por esto, se buscarán emisores de partículas cargadas: \(\alpha\), \(\beta\), o electrones de corto alcance (Auger o Koster Cronig) emitidos por captura electrónica o conversión interna.
Para estimar los daños sobre el ser humano, no solo es necesario conocer cómo reaccionan las células de mamíferos ante la radiación, sino también es necesario evaluar los daños epidemiológicos ocurridos anteriormente, ya sea por exposición intencional o catástrofe. Más allá de que muchos de estos daños no se corresponden con exposiciones típicas de tratamiento, sirven para evaluar los modelos sobre los que se basa el estudio de los efectos biológicos de la radiación cuando son extrapolados a niveles de dosis más altos en grandes cantidades de células.
Estructura celular¶
La célula es la unidad base, morfológica y funcional, de la materia viva. Consiste de dos componentes principales: el núcleo y el citoplasma. Toda la actividad metabólica se lleva a cabo en el citoplasma, bajo la guía del núcleo. La célula animal, en particular de mamíferos, posee una estructura similar a la mostrada a continuación.
El núcleo está contenido dentro de una membrana que lo separa del citoplasma, ésta contiene poros que permiten el paso para la regulación de la expresión genética y el mantenimiento cromosómico. Este organulo es el de mayor tamaño en las células animales, en el caso de los mamíferos constituye un 10% del tamaño celular, con un diámetro promedio de 6 µm. En su interior, el núcleo posee un líquido viscoso llamado nucleoplasma, donde se suspenden el resto de las estructuras sub-nucleares. A grandes rasgos, el núcleo está compuesto por cromosomas, y en ellos los genes donde se encuentran las moléculas de ADN. Los cromosomas están compuestos por brazos unidos por un centrómero, y en sus brazos se ubican los genes que poseen toda la información hereditaria de la célula y contienen a las moléculas de ADN. Las células se clasifican en dos categorías: células reproductivas y células somáticas. Mientras que las reproductivas tienen un número \(n\) de cromosomas individuales, las somáticas contienen \(2n\) cromosomas de a pares. En los humanos \(n\) es 23, dando lugar a 46 cromosomas en las células somáticas. Las células somáticas son todas aquellas que no reproductivas o germinales, las precursoras de los gametos: óvulos y espermatozoides.
En el citoplasma, existen cuatro organelas importantes: ribosomas, retículo endoplasmático, mitocondria, y lisosoma. Éstas organelas son las principales responsables de la actividad metabólica. Los ribosomas están hechos de proteínas y ácido ribonucleico (RNA), y son los responsables de la síntesis de las proteínas, de las cuales también se encarga el retículo endoplasmático. Por su parte los lisosomas son organelas pequeñas en el citoplasma que contienen enzimas capaces de lisar nutrientes. El citoplasma se encuentra dentro de una membrana celular hecha de lípidos y proteínas, cuya principal función es la prohibición selectiva o el permiso de pasaje de sustancias hacia adentro o afuera de la célula.
El crecimiento de la materia viva es causado por la proliferación de células gracias a la división celular, un proceso en el cual la célula se divide en otras dos células hijas. La división celular de las células somáticas es llamada mitosis, mientras que para las células reproductivas se conoce como meiosis, ambas son designadas por la letra M, como se muestra en la figura a continuación. En esta parte del cilo se suceden 4 fases, en el siguiente orden: (i) profase, (ii) metafase, (iii) anafase y (iv) telofase. Cada fase involucra el rearreglo del número de cromosomas y representa la progresión en la división celular. Antes de la división celular, la célula entra en un largo período conocido como interface, donde se produce la síntesis de las moléculas de ADN. En la síntesis, dos nuevas moléculas, réplicas exactas, son producidas a partir de cada molécula de ADN. El período de síntesis de las moléculas de ADN es llamado S, y tiene lugar aproximadamente en el medio de la interfase. Por su parte, el período entre la telofase de M y la fase S es llamado \(\text{G}_1\) y el período entre S y la profase de M es llamado \(\text{G}_2\). En estas últimas dos fases, no hay actividad funcional relacionada con la división celular. Cuando un cromosoma se duplica, genera uno idéntico, conocido como cromatina hermana.
Efectos de la radiación¶
Molécula de ADN¶
Al ser el núcleo de la célula el que posee los cromosomas, y éstos a los genes y moléculas de ADN, es el que provée la información necesaria para la reproducción celular. Quizás por esto el núcleo es la parte más radiosensible de la célula, sensibilidad atribuida a la molécula de ADN. Para entender el daño causado por la radiación en esta molécula es necesario conocer su estructura. Está compuesta por una estructura estilo doble hélice que consiste de dos cadenas, unidas como las vías de un tren. Estas cadenas están compuestas por azúcares unidos por ligaduras de fosfato (\(\text{PO}_4\)). Las dos cadenas están conectadas entre sí por peldaños de cuatro tipos de base: timina (T), adenina (A), guanina (G), citosina (C). Las bases están unidas a las moléculas de azúcar de cada hebra, y entre ellas se encuentras unidas por uniones de hidrógeno. El tipo de arreglo de estas bases es el que define cada gen específico en cada especie viva.
El daño en la molécula de ADN puede ser causado por:
pérdida de una base,
eliminación de la unión de hidrógeno entre las bases,
rotura de una de las cadenas de la molécula (SSB, single strand break), y
rotura de dos cadenas de la molécula (DSB, double strand break).
Éstos cambios productos de la radiación son conocidos como mutaciones, que producen diferentes efectos adversos en el código genético. A medida que se incrementa la exposición a la radiación aumenta el número de mutaciones. A bajas dosis, el daño que más sucede es la ruptura de una de las cadenas (SSB), y la célula puede repararlo uniendo las partes en el orden correcto. Mientras que a alta LET, es más probable la ruptura simultánea de las dos cadenas (DSB), imposibilitando a la célula recuperarse. En caso de no poder repararse la molécula, la célula puede sufrir de problemas que van desde los funcionales hasta su propia propia muerte.
Tipo de lesión |
Incidencia por unidad de dosis absorbida (\(Gy^-1\)) |
Letalidad relativa (%) |
|
Alteración de nucleótidos |
\(10^3\) |
1 |
|
SSB |
\(10^3\) |
1 |
|
DSB |
40 |
95 |
|
Tabla 3.1: Tipos de lesiones en ADN inducidos por radiación ionizante.
Cromosomas¶
Los cromosomas pueden ser directamente afectados por las mutaciones en la molécula de ADN. Sin embargo, estos también pueden ser dañados directamente por la radiación rompiendo uno o dos de sus brazos. Estos cambios estructurales en los cromosomas son conocidos como aberraciones, anomalías, o lesiones. Las aberraciones están caracterizadas como aberraciones cromátidas o aberraciones cromosómicas. En las aberraciones cromátidas, La irradiación ocurre después de la síntesis de la molécula de ADN, antes de la mitosis, y así sólo las cromátidas son afectadas. En cambio, en las aberraciones cromosómicas el daño por radiación ocurre después de la mitosis, antes de la síntesis de la molécula de ADN, produciendo hijas con cromosomas dañados.
Si la radiación produce la rotura de uno de los brazos, el cromosoma intentará repararse uniendo sus fragmentos, en un proceso llamado restitución. Mientras que si la radiación produce la rotura de dos cromosomas separados, que no logran restitución, existen dos formas de recombinar sus partes rotas (ver imagen siguiente). Una de ellas en combinaciones dicéntricas y acéntricas, es decir con dos centrómeros o sin centrómero, respectivamente. La otra, uniendo sus brazos con partes del brazo roto del otro cromosoma, en un proceso llamado traslocación.
La reparación de los cromosomas después de la irradiación, dependerá del sitio de la rotura en la molécula de ADN o del brazo del cromosoma, de la dosis total, de la tasa de dosis, y de la LET. El daño, entonces, crece con la dosis, la tasa de dosis y la LET.
Acción directa e indirecta de la radiación¶
La molécula de ADN es la parte más sensible a la radiación en la célula. La radiación puede dañar a la célula tanto por acción directa o indirecta sobre la molécula de ADN. En la acción directa la radiación golpea directamente la molécula, rompiendo la estructura celular molecular. Este cambio estructural lleva al daño o muerte de la célula. Las células dañadas que sobreviven pueden inducir luego carcinogénesis u otras anormalidades. Este proceso es predominante con radiaciones de alta LET como las partículas alfa o neutrones, y a altas tasas de dosis.
En la acción indirecta, la radiación golpea sobre las moléculas de agua presentes en la célula, u otras moléculas orgánicas también presentes en el medio, generando radicales libres como el \(H O_2 \bullet\) y el \(H O_2 \bullet\). Algunas de las recciones que pueden ocurrir después que la radiación interactúe con las moléculas de agua son:
\(H_2 O + h\nu \rightarrow H_2 O^+ e^-\)
\(H_2 O + e^- \rightarrow HOH^-\)
\(H_2 O^+ \rightarrow H^+ OH\bullet\) (radical)
\(HOH^- \rightarrow OH^- + H\bullet\) (radical)
\(H^+ + OH^- \rightarrow H_2 O\)
\(H\bullet + OH\bullet \rightarrow H_2 O\)
\(OH\bullet + OH\bullet \rightarrow H_2 O_2\)
\(H\bullet + O_2 \rightarrow HO_2 \bullet\) (radical perhidroxilo).
Los radicales (antiguamente conocidos como radicales libres) se caraceterizan por poseer un electrón no apareado en su estructura, lo que los hace muy reactivos, y por lo que reaccionan con las moléculas de ADN causando daño molecular estructural. El peróxido de hidrógeno, \(H_2 O_2\), es uno de los más muy tóxicos para las moléculas de ADN. El resultado de esta radiación indirecta será la alteración de las funciones de la célula, o su muerte. La cantidad de radicales producidos por la radiación, será proporcional a la dosis total, pero no a su tasa, ya que depende estrictamente de las ionizaciones en los átomos y la energía mínima para generarlos.
Se estima que el daño causado por estos dos tipos de acciones de la radiación sobre la molécula de ADN, se distribuye aproximadamente 30%-70% debido a la acción directa e indirecta, respectivamente.
Radiosensibilidad en células¶
En los tejidos vivos conviven dos tipos de células: diferenciadas e indiferenciadas. Las células indiferenciadas no tienen una función fisiológica específica más que la de desarrollarse hasta transformarse en células maduras. Por otro lado, todas las células maduras son diferenciadas y cumplen una función específica en cualquier cuerpo cuerpo vivo u órgano. Por ejemplo, los glóbulos rojos de la sangre son células maduras, diferenciadas y cumplen la función de transportar oxígeno. En cambio, los eristoblastos son indiferenciados que se desarrollan para convertirse en glóbulos rojos por medio de mitosis.
Según Bergonié y Tribondeau, las células indiferenciadas que están experimentando una mitosis activa son las más sensibles a la radiación, mientras que las maduras o diferenciadas con menos metabolismo se ven menos afectadas. Por ejemplo, en una mezcla de glóbulos rojos y eristoblastos, los últimos son los más afectados por la exposición a la radiación. Las células indiferenciadas que sobreviven a la radiación, pueden inducir efectos más tarde, como el cáncer. La radiosensitividad puede ser estimada por la muerte celular. La muerte celular para las células diferenciadas significa perder la función celular, mientras que para las indiferenciadas significa perder la capacidad de reproducción.
Muerte celular por radiación¶
Como se explicó antes, el concepto de muerte celular requiere ciertas aclaraciones. El modo más común de muerte de una célula de mamífero sucede cuando ésta pierde la posibilidad de realizar la mitosis y replicarse, por más que mantenga su actividad metabólica. La muerte también puede suceder en la interfase, por apoptosis, también conocida como «muerte celular programada» o «suicidio celular». Menos frecuente, también se puede dar la muerte celular por el conocido «efecto Bystander», en el cual las células no irradiadas, próximas a células irradiadas, mueren, probablemente por emisión de alguna toxina por parte de las celulas irradiadas al morir.
En la muerte mitótica, la más frecuente de las muertes celulares por radiación, es consecuencia de aberraciones letales en cromosomas. Cornforth y Bedford demostraron cuantitativamente este tipo de muerte celular en 1987. En su trabajo, muestran que el logratimo de la fracción de sobrevida (SF) de una población de células es igual a la media del número promedio de aberraciones comosómicas letales por célula. En este tipo de muerte celular, el proceso de mitosis es interrumpido, pero esto no implica que la célula pierda su actividad metabólica. La célula no se dividirá, no proliferará, pero puede crecer y transformarse en una célula gitante (hasta un tamalo límite) que será considerada muerta porque no puede reproducirse.
La muerte celular también puede ocurrir durante la interfase, donde se suelen necesitar mayores dosis para producirla. Para lograrlo, son necesarios entre 1 y 2 Gy en una sola irradiación, lo cual desprende que son necesarios \(10^3\) Gy en una irradiación sobre una población celular para generar este tipo de muerte celular. Esto convierte a este tipo de muerte celular en irrelevante en aplicaciones de diagnóstico y terapia de medicina nuclear. Sin embargo, a bajas dosis, puede darse lo que se conoce como apoptosis, al irradiarse en la interfase. La apoptosis es un proceso que sucede naturalmente, y es cuando la célula programa su muerte. La misma puede ser inducida por radiación en algunos tipos específicos de células.
Otro fenómeno extraño de muerte celular es el conocido como efecto Bystander, cuyas causas se encuentran aún en discusión. En este caso, células no irradiadas, próximas a células irradiadas, mueren. Se supone que el efecto de Bystander se produce por la emisión de citotoxinas liberadas por las células irradiadas.
Clasificación de tipos de daño celular¶
La muerte celular es una medida del daño extremo debido a la radiación y, de acuerdo con el grado de letalidad inducida por radiación, se puede clasificar en tres categorías:
Daño letal (LD): cuando la muerte es irreversible
Daño subletal (SLD): cuando la célula puede autorrepararse en algunas horas, a menos que sufra nuevamente otro SLD
Daño potencialmente letal (PLD): cuando la célula se daña de forma tal que puede provocar la muerte a menos que intervenga algún proceso de reparación específico bajo determinadas condiciones fisicoquímicas.
Todos estos daños son relevantes a los fines de evaluar la eficiencia de un tratamiento. El LD es un punto final en un determinado tratamiento, mientras que el SLD y el PLD tienen efectos variables en un procedimiento de radioterapia.
Los SLD ocurren en las células de mamíferos cuando la dosis se entrega en fracciones a intervalos de tiempo y no en una sola dosis. La reparación del SLD se puede producir por reparación, redistribución, regeneración y reoxigenación. La reparación se da entre los dos intervalos de tiempo en los que se fracciona la dosis, si las fracciones son en intervalos de tiempo menores a los tiempos de reparación, la célula recibirá otro SLD y morirá. En el proceso de redistribución, las células son desincronizadas y sensibilizadas a los fines de presentar mayor daño, este proceso depende de la dosis por fracción y del intervalo entre dosis. El mecanismo de regeneración es una respuesta a la caida en la cantidad de células de una población a causa de la radiación, y depende del tipo de tejido y su capacidad para proliferarse. Por último, el mecanismo de reoxigenación es un efecto que hace a las células hipóxicas más radiosensibles en la presencia de oxígeno.
El SLD depende en gran medida de la tasa de dosis y en qué estado del ciclo de la célula se produce la radiación. La capacidad de reparación del SLD decrece a medida que aumenta la dosis, en cambio los efectos debido a la tasa de dosis varían en función del tejido. Además, el SLD depende también de la LET, volviendo significante el mecanismo de reparación para rayos x y \(\gamma\), e insignificante para neutrones y partículas \(\alpha\). La importancia del SLD consiste en dar una estimación del máximo de células normales que sobrevivirán, al matar las células tumorales.
Por su parte, en el PLD, por ejemplo, la supervivencia de las células de HeLa se incrementa después de la irradiación cuando éstas fueron tratadas con thimidina o hidroxiurea por un período de 4 horas.
La reparación en PLD y SLD se ha encontrado en radiaciones de baja LET, pero no en aquellas de alta LET.
Efectos estocásticos y determinísticos¶
Los efectos biológicos de la radiación se clasifican en dos categorías: estocásticos y determinísticos. Los llamados estocásticos son aquellos que ocurren de forma aleatoria y cuya probabilidad se incrementa con la dosis. Entre estos efectos se encuentran los efectos hereditarios inducidos por la radiación y el cáncer que puede aparecer años después. Hay investigaciones que parten de la asumpción de que no existe dosis de corte o thereshold para generarlos, ya que se asume que el solo daño a una célula o un pequeño grupo de ellas puede derivar, en teoría, en daño biológico a largo plazo. Así, los protocolos se basan en el principio de mínima dosis posible en cualquier procedimiento, estimando una relación lineal de proporcionalidad entre la dosis y el riesgo.
Por otro lado, los efectos determinísticos en los sistemas biológicas se producen a altas dosis y generan daños severos. Su capacidad de daño se incrementa con la dosis y los distintos efectos poseen dosis de corte o thereshold bajo el cual no se producen. Algunos de estos son las cataratas, el eritema en la piel, esterilidad, y la fibrosis.
Curvas de supervivencia celular¶
Para las dosis absorbidas típicas en procedimientos médicos, donde la muerte por mitosis resulta dominante, la muerte celular se suele manifestar como la pérdida de la capacidad reproductiva. Es por esto que los estudios sobre muerte de células o colonias de células se realizan en ensayos in vitro. Poder estimar la fracción de células que sobreviven a una irradiación es fundamental para entender tanto la radiobiología celular como los efectos del entorno sobre la radiosensibilidad.
Por lo general, para realizar este tipo de mediciones, se suelen “plantar” células semilla que dan lugar al crecimiento de colonias. Cada célula individual tiene la capacidad potencial de ser clonogénica, es decir de generar una colonia. La eficiencia con la que determinado tipo de células genera colonias es conocida como plating efficiency,
\(\varepsilon_P\) se mide sin irradiar y se asume constante e independiente de la dosis absorbida. Como cada colonia en un ensayo es producto de una única célula, la fracción de sobrevida SF, teniendo en cuenta \(\varepsilon_P\), representa la fracción original de células que se mantienen viables (con capacidad reproductiva) después de la irradiación,
Cabe destacar que la SF no es un función solo de la dosis absorbida, sino de una gran cantidad de variables como el tipo de célula, el entorno en el que se encuentra, etc. A partir de estos estudios, se han desarrollado varios modelos matemáticos para estimar la letalidad de la radiación en las células, los cuales se muestran a continuación.
Modelo de único blanco¶
El primer modelo de muerte celular inducida por radiación es el más simple, en el cual se asume que un solo evento en la célula puede inducir la muerte. Para derivarlo, se parte de la distribución de probabilidad de Poisson,
donde se estima la probabilidad de que \(x\) eventos ocurran durante un intervalo de medición para el cual el número medio de ocurrencias es \(\mu\). La probabilidad de que no ocurra ningún evento (\(x=0\)) será entonces \(e^{-\mu}\). Así, la probabilidad de que no haya muerte celular es proporcional a la probabilidad de supervivencia, por lo que se puede escribir SF para una dosis D como:
donde \(1/D_0\) es una constante de propocionalidad definida como la dosis necesaria para la cual SF es \(e^{-1}\approx 0,37\).
Modelo de múltiples blancos¶
Como no hay ninguna razón para limitar la primera aproximación anterior a que la muerte celular se producirá por un solo evento en alguna parte de la célula, y viendo que la Tabla 3.1 sugiere que son necesarias múltiples lesiones para producir una muerte celular, entonces se considera la muerte potencial de una célula como producto de más de un evento de ionización.
Por la ecuación anterior tenemos que la probabilidad de que un blanco no sea impactado es \(e^{-(D/D_0)}\), por lo que la probabilidad de que sí sea impactado será \(1 - e^{-(D/D_0)}\). Si además asumimos que son necesarios impactos en N blancos para para causar la muerte celular, entonces la probabilidad de que N blancos sean impactados será \((1 - e^{-(D/D_0)})^N\) por lo que la probabilidad de que no sean impactados (la célula sobreviva) será:
Por el razonamiento desde el cual se parte para este modelo, resulta obvio que para el caso de N=1 se reduce al modelo de un único blanco, detallado anteriormente.
En la figura se muestran curvas de sobrevida para los modelos de único blanco y múltiples. La curva azul muestra el modelo de único blanco tomando \(D_0 = 0,25\) Gy, mientras que las curvas roja y verde muestran el modelo de múltiples blancos para N=5 y \(D_0 = 0,5\) y \(1\) Gy respectivamente. Como se puede ver en el modelo de múltples blancos, para bajas dosis se observa un plateau que indica baja muerte celular, lo cual se incrementa con la dosis. Las líneas del mismo color que estas curvas muestran la aproximación para las dosis más altas, donde el comportamiento de la curva se puede aproximar por \(\text{SF}(D)\approx Ne^{-D/D_0}\).
Correctamente, en primera aproximación, se interpreta que para bajas dosis no hay suficientes impactos como para alcanzar la muerte celular. Como se ve, la extrapolación de la aproximación de la curva a altas dosis a D=0, indica la cantidad de targets N que deben considerarse para la inactivación celular. Una medida del ancho del hombro de la curva en escala logarítmica a bajas dosis provee lo que se conoce como la dosis absorbida de cuasi-corte (quasithreshold absorbed dose) \(\text{D}_\text{Q}\), que es definida como la dosis absorbida para la cual la extrapolación de la curva de altas dosis es igual a 1,
Ésta no puede ser considerada dosis de corte en términos literales ya que ocurren muertes celulares a energías más bajas, pero sí da una idea del ancho del hombro de la curva de supervivencia que se observa en la mayoría de las células de mamíferos.
Modelo de múltiples blancos modificado¶
Si vemos la forma de la curva de SF según el modelo anterior, observaremos en primera aproximación que:
Lo que da una pendiente 0 a la curva, que no se observa en las mediciones experimentales. Por lo que se puede asumir que también hay muerte celular por un solo impacto, y se puede «moderar» esta curva incorporando el modelo de único blanco,
Ahora, usando nuevamente la expansión en exponenciales a primer orden, encontramos que la derivada es
Como se ve en las dos últimas figuras, los 3 modelos se acercan asintóticamente a una función exponencial de la dosis, en acuerdo con los datos radiobiológicos.
Modelo lineal cuadrático¶
Una de las aproximaciones más aceptadas y utilizadas para modelar la respuesta celular a la irradiación proviene de la discusión respecto de las aberraciones cromosómicas, donde las mutaciones o la muerte celular inducidas por radiación pueden provenir de la ruptura de la doble hélice (DSB) por un solo evento de ionización que da lugar a la lesión, o debido a dos eventos independientes y cercanos físicamente. En este último caso, para poder inducir la lesión se requiere una componente con dependencia de la dosis en segundo orden, lo cual se puede expresar como:
donde \(\alpha\) y \(\beta\) son contantes. Este modelo es conocido como lineal cuadrático (LQ) y fue formulado por Fowler y Stern en 1960.
Uno de los problemas del modelo LQ es que no aproxima nunca correctamente la forma \(e^{-D}\) que se observa experimentalmente a altas dosis. Sin embargo, es muy bueno para aproximar bajas dosis y solo requiere de la estimación de dos constantes para ser modelado. La razón entre \(\alpha\) y \(\beta\) es igual a la dosis absorbida para la cual las constribuciones de las componentes lineal y cuadrática son iguales, \(D_{eq} = \alpha/\beta\). Estos coeficientes pueden ser estimados de las curvas de sobrevida medidas por la función,
Así, una gráfica D vs ln(SF)/D nos dará \(\alpha\) como ordenada al origen y \(\beta\) como pendiente.
Como la componente cuadrática representa la letalidad debida a dos DSB separadas en el tiempo, se debería considerar la capacidad de reparación de la célula en ese tiempo. Este proceso incrementa SF en el tiempo. Si el segundo evento de estas características sucede antes de la reparación, se produce la muerte celular. Para incluir este efecto de reparación del daño subletal en el modelo LQ, se agrega a la ecuación el factor G de Lea–Catcheside (G \(\leq\) 1) que tiene encuenta esta disminución en la letalidad debido a reparación. Así,
Este valor G será una función de la diferencia de tiempo entre impactos. El modelo LQ ha sido el más usado en aplicaciones en radiobiología, radioterapia, braquiterapia y terapia por radionucleidos.
Finalmente, se muestran los tres modelos principales presentados de forma comparativa.
