Une étude américaine, reposant sur des autopsies de patients décédés de la Covid-19, a consisté à traquer la présence du coronavirus dans de très nombreux organes et tissus du corps humain. Les résultats montrent que le SARS-CoV-2 peut provoquer une infection disséminée et persister dans l’organisme pendant des mois. Le virus peut notamment largement diffuser dans le cerveau à un stade précoce.
Ces travaux ont été publiés le 20 décembre 2021 sur la plateforme de prépublication Research Square. Il s’agit à ce jour de l’étude autopsique la plus complète dans la mesure où elle fournit des données concernant les différentes catégories de cellules infectées par le SARS-CoV-2 (fonction du tropisme cellulaire du virus), la quantité du virus (quantification de la charge virale) et la persistance dans le corps, notamment dans le cerveau.
Daniel Chertow et ses collègues des Instituts américains de la santé (NIH, Bethesda, Maryland) ont réalisé l’autopsie de 44 individus décédés de la Covid-19 dans les 230 jours (plus de sept mois) suivant le début des symptômes. Ces patients sont morts durant la première année de la pandémie.
Les autopsies ont été réalisées entre fin avril 2020 et début mars 2021. L’âge moyen des patients décédés était de 59 ans. Les auteurs précisent que plus de 95 % d’entre eux présentaient une comorbidité, le plus souvent de l’hypertension artérielle, de l’obésité, une maladie respiratoire chronique. L’intervalle moyen entre le début des symptômes et le décès était de 35 jours.
Plusieurs techniques ont été utilisées pour détecter la présence du SARS-CoV-2 : amplification du génome viral par PCR, l’hybridation in situ (méthode permettant de localiser le matériel génétique du virus au sein des cellules d’un tissu), l’immunohistochimie (qui détecte des protéines du virus dans les cellules d’un tissu). Les chercheurs ont également utilisé la technique PCR pour détecter des ARN sous-génomiques (ARNsg). La détection de ces formes d’ARN messager, issues de la transcription d’une fraction de l’ARN du génome viral, témoigne de la réplication du virus dans les cellules.
Dans certains cas, les biologistes moléculaires ont confirmé la présence dans certains sites extra-pulmonaires de virus SARS-CoV-2 capables de se répliquer en réussissant à l’isoler dans des cultures cellulaires.
Enfin, chez six individus, les biologistes ont étudié la diversité génétique des virions SARS-CoV-2 en utilisant l’amplification du génome viral et le séquençage génomique. Les cas autopsiques ont été classés en précoces, moyens ou tardifs, selon que le décès est intervenu après le début des symptômes dans un délai inférieur à 14 jours, entre 15 et 30 jours plus tard ou après le 31e jour.
Le virus SARS-CoV-2 a été détecté dans chacun des 44 cas autopsiques analysés et dans 75 localisations anatomiques sur les 85 étudiées. La charge virale la plus élevée a été détectée dans l’appareil respiratoire des cas précoces, tout en étant à un haut niveau dans chacun des tissus analysés chez de nombreux patients décédés précocement. Globalement, la charge virale était moins importante chez les patients du groupe moyen et plus encore de ceux du groupe tardif. Même dans ce dernier groupe, une persistance à bas niveau de l’ARN viral a été détectée dans de nombreux tissus chez tous les patients, et ce bien que le virus soit demeuré indétectable dans le plasma.
Persistance de l’ARN viral de longue durée
Les chercheurs soulignent que l’ARN du SARS-CoV-2 a été détecté dans le cerveau des six individus décédés tardivement. Chez cinq d’entre eux, le virus était présent dans la plupart des régions cérébrales analysées, notamment chez un patient décédé 230 jours après le début des symptômes.
Chez 43 des 44 cas autopsiques, l’ARN viral a été détecté dans le tissu respiratoire. Il a été trouvé dans le tissu cardiovasculaire dans 35 cas sur 44, dans le tissu lymphoïde dans 38 cas, dans le tissu de l’appareil reproducteur dans 17 cas, dans le muscle, la peau et le tissu nerveux périphérique dans 30 cas, dans le tissu oculaire et d’humeurs dans 22 cas et dans le tissu cérébral dans 10 des 11 cas analysés.
Les chercheurs rapportent avoir par ailleurs détecté les ARN sous-génériques (ARNsg), indicateurs d’une réplication virale, dans tous les tissus analysés, en particulier parmi le patients décédés précocement (14 cas sur 17, soit dans plus de 82 % des cas). Parmi les patients des groupes moyen et tardif, la présence d’ARN sous-génomiques a été respectivement détectée chez environ 61 % et 42 % des cas.
Le virus a été isolé dans les cultures cellulaires de nombreux sites pulmonaires et extra-pulmonaires, parmi lesquels le poumon, les bronches, les fosses nasales (cornets nasaux), le cœur, les ganglions lymphatiques intra-thoraciques, l’intestin grêle et les glandes surrénales chez les cas décédés dans les sept premiers jours après le début des symptômes.
Compartimentalisation génétique entre les sites pulmonaires et extra-pulmonaires
Les biologistes moléculaires ont analysé les séquences génomiques codant la protéine spike présentes dans 46 tissus provenant de 6 individus. Il ressort que les populations virales ayant disséminé chez ces patients étaient relativement homogènes, sans changement dans les codons de la protéine spike. Cela dit, les chercheurs ont remarqué chez certains patients du groupe précoce une diversité intra-individuelle.
Ainsi, chez un individu, des différences génétiques notables ont été observées dans les virus résidant dans les poumons et ceux présents dans le cerveau. Une mutation (D80F) a été détectée dans 31 échantillons pulmonaires analysés mais dans aucune des séquences virales détectées au niveau du cerveau. Parmi celles-ci, certaines étaient en revanche porteuses d’une mutation (G1219V), absente dans d’autres tissus. Chez un autre individu, alors que 4 525 séquences de la protéine spike analysées étaient identiques, une mutation a été préférentiellement détectée dans des sites extra-pulmonaires, notamment dans les ventricules cardiaques et les ganglions lymphatiques intra-thoraciques.
Ces résultats suggèrent qu’il existe chez certains individus une « compartimentalisation génétique » entre les sites pulmonaires et non pulmonaires (dont le cerveau), autrement dit une réplication indépendante du virus dans ces sites. De rares études antérieures avaient déjà rapporté une diversité intra-individuelle de bas niveau.
Persistance du SARS-CoV-2 dans de multiples sites anatomiques
Détection de l’ARN du SARS-CoV-2 par hybridation in situ dans de nombreux sites extra-pulmonaires. A : Thyroïde : cellules folliculaires. B : Œsophage: épithélium stratifié et capillaires du stroma. C : Rate. D : Appendice. E : Surrénale : cellules sécrétrices endocrines. F : Ovaire : cellules stromales. G : Testicule : cellules de Sertoli et cellules germinales matures dans les tubes séminifères. H : Endomètre : épithélium glandulaire et cellules stromales. Chertow D, et al. ResearchSquare [Preprint]. 20 Dec, 2021.
Les chercheurs ont utilisé l’hybridation in situ (technique permettant de détecter une séquence génétique sur une coupe histologique de tissu), sur six types cellulaires provenant de l’ensemble des organes prélevés lors des autopsies. Les résultats indiquent que, selon les cas, l’ARN codant la protéine spike a été détecté dans le cœur (cellules musculaires, endothélium, muscles lisses des vaisseaux), dans le péricarde (enveloppe entourant le cœur). De même, un signal positif a été détecté dans l’aorte (cellules de l’intima, en contact direct avec le sang). Cet ARN viral était également présent à l’intérieur de globules blancs (leucocytes mononucléés) présents dans la rate, l’appendice et l’épithélium du côlon. La détection de l’ARN de la protéine spike représente soit le témoin d’une infection virale, soit la présence du virus phagocyté dans les macrophages présents dans ces organes.
Les cellules endocrines de la thyroïde et glandulaires du pancréas renfermaient également cet ARN viral, de même que des cellules de l’appareil reproducteur (cellules de Leydig et de Sertoli dans les testicules, cellules germinales dans les tubes séminifères, épithélium glandulaire de l’endomètre, cellules musculaires du muscle utérin). Idem pour les myocytes, cellules du muscle squelettique. Sans oublier l’endothélium vasculaire, qui tapisse l’intérieur de l’ensemble des vaisseaux de l’organisme.
Détection dans le cerveau de l’ARN codant la protéine spike
Au niveau cérébral, l’ARN de la protéine spike a été détecté dans les neurones, les cellules gliales (cellules de soutien) et l’endothélium des vaisseaux cérébraux dans tous les lobes cérébraux des patients des groupes précoce, moyen et tardif. Cet ARN a également été trouvé dans le cervelet (neurones, cellules de Purkinje, endothélium vasculaire).
Sur le plan histologique, les anatomopathologistes ont notamment observé une atteinte alvéolaire diffuse au niveau pulmonaire et au niveau cardiaque des infiltrats inflammatoires dans le myocarde. De minuscules caillots sanguins (micro-thrombi) ont également été décrits, de même qu’un appauvrissement du nombre de lymphocytes (lymphodépletion) dans les ganglions lymphatiques et dans la rate. Peu de changements morphologiques notables ont été observés à l’examen histologique du cerveau des 11 cas étudiés.
Les chercheurs insistent sur la rareté d’une inflammation significative en dehors de l’appareil pulmonaire, même chez les patients décédés à un stade tardif de l’infection, plusieurs mois après le début des symptômes.
De précédentes études avaient rapporté la présence de l’ARN viral dans certains sites extra-pulmonaires. Cette étude est cependant plus informative dans la mesure où elle a permis de détecter et de quantifier les niveaux de charge virale, mais également d’isoler le virus dans des cultures cellulaires. En résumé, elle montre que « le coronavirus dissémine à un haut niveau dans le corps et dans le cerveau à un stade précoce de l’infection ». Et les auteurs de souligner que « la réplication virale se produit dans des sites extra-pulmonaires durant la première semaine suivant le début des symptômes ».
Cette étude confirme les résultats d’études antérieures qui avaient détecté la présence de l’ARN du SARS-CoV-2 dans le cœur, les ganglions lymphatiques, l’intestin grêle et les surrénales. Ces nouveaux résultats montrent donc que le SARS-CoV-2 est effectivement capable d’infecter et de se répliquer dans ces tissus, mais également d’autres sites extra-pulmonaires tels que le côlon, les tissus lymphoïde et oculaire. Et les chercheurs de souligner que bien que les patients au stade tardif présentent au niveau pulmonaire une moindre quantité de SARS-CoV-2 que les patients précoces, leurs taux de charge virale sont similaires dans les tissus pulmonaires et extra-pulmonaires.
Les chercheurs précisent avoir détecté des ARN sous-génomiques dans au moins un tissu dans plus de la moitié des cas (14 sur 27), au-delà de la deuxième semaine après le début des symptômes, ce qui suggère l’existence d’une réplication virale prolongée (jusqu’à 99 jours dans les sites extra-pulmonaires).
Dissémination du virus même chez les patients décédés d’une forme asymptomatique ou légère de Covid
Bien que cette cohorte soit principalement composée de formes sévères de Covid-19, elle comptait deux personnes décédées à un stade précoce de l’infection (par embolie pulmonaire à domicile et du fait de complications fatales liées à une comorbidité). Ces deux patients présentaient cependant déjà une infection disséminée, avec détection de l’ARN du SARS-CoV-2 dans l’ensemble du corps, dont le cerveau, et détection d’ARN sous-génomiques dans de nombreux sites.
Selon les auteurs, ces résultats suggèrent que l’importante dissémination du virus dans l’organisme est la conséquence d’une virémie précoce (présence du virus dans le sang) et que le virus parvient au cerveau en franchissant la barrière hémato-méningée. Selon eux, la réplication virale peut donc survenir à un stade précoce de Covid-19, même en cas d’infection asymptomatique ou de forme légère de la maladie.
On attribue généralement certains mécanismes sous-tendant la survenue de symptômes prolongés faisant suite à une infection par SARS-CoV-2 (baptisés Covid-longue ou Covid long) à une réaction inflammatoire généralisée ou locale. Or les auteurs de cette étude font remarquer que leurs résultats sont largement en faveur d’une persistance du virus et qu’ils n’ont pas observé d’inflammation significative en dehors de l’appareil pulmonaire, ceci même parmi les patients décédés plusieurs mois après le début des symptômes. Et de conclure que mieux comprendre la physiopathologie des symptômes prolongés faisant suite à une infection par SARS-CoV-2 pourrait déboucher sur une amélioration de la prise en charge des patients présentant des troubles séquellaires.
Prélèvement nasopharyngé avant réalisation d’un test diagnostique PCR à la recherche du matériel génétique du coronavirus SARS-CoV-2, responsable de la maladie Covid-19. Marty FM, et al. N Engl J Med. 2020;382(22):e76.
Les cellules des fosses nasales apparaissent comme jouant un rôle essentiel dans l’infection initiale par le coronavirus SARS-CoV-2, indiquent des travaux publiés en ligne le 27 mai dans la revue Cell.
On le sait, le coronavirus SARS-CoV-2 utilise comme porte d’entrée dans les cellules qu’il infecte l’enzyme ACE2 qui se comporte comme un récepteur pour le virus. Pour pénétrer dans les cellules, la protéine S (spicule), présente à la surface du virus, se fixe à ACE2, après quoi le virus a besoin de l’aide d’enzymes de la cellule, en particulier de l’enzyme TMPRSS2 (Type II transmembrane serine protease). Celle-ci intervient en activant la protéine S, ce qui déclenche la fusion entre l’enveloppe du virus et la membrane de la cellule cible.
Cliniquement, l’infection par le SARS-CoV-2 cible de préférence le système respiratoire. La maladie Covid-19 se manifeste en effet principalement par une atteinte pulmonaire (pneumonie bilatérale des régions basses des poumons avec dégâts au niveau des alvéoles) qui peut progresser vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), en particulier chez les personnes âgées et celles présentant une pathologie préexistante.
Les chercheurs de l’équipe de Ralph Baric (université de Caroline du Nord, Chapel Hill) ont évalué les taux d’expression d’ACE2 et TMPRSS2 dans le nez et les poumons et étudié la capacité du coronavirus SARS-CoV-2 à infecter des cellules humaines en culture provenant du revêtement des fosses nasales, des bronches, des bronchioles et des alvéoles. Par ailleurs, lors des expériences évaluant la capacité du SARS-CoV-2 à infecter différentes catégories de cellules de l’appareil respiratoire, les biologistes moléculaires ont utilisé des coronavirus génétiquement modifiés [1] (virus SARS-CoV-2 recombinants) dans lesquels ils ont introduit une protéine qui émet un signal luminescent, ce qui permet de détecter la présence du virus.
Il s’avère que les cellules épithéliales qui tapissent les fosses nasales expriment ACE2. De même, les chercheurs ont observé une expression d’ACE2 et de TMPRSS2 dans les cellules de l’épithélium respiratoire oropharyngé (en arrière des fosses nasales, au niveau du carrefour entre les voies aériennes et les voies digestives). Ils ont également observé une diminution progressive de l’expression d’ACE2 dans les régions inférieures de l’arbre respiratoire, avec les taux les plus bas au niveau alvéolaire. De même, une expression du gène ACE2 de plus en plus faible depuis les régions pulmonaires hautes vers les régions pulmonaires basses a été détectée par une technique PCR quantitative (qPCR).
Afin de détecter quels gènes sont particulièrement actifs dans les cellules du tissu ou de l’organe étudié, les chercheurs utilisent le « séquençage des ARN messagers sur cellules uniques » ou single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq). Le fonctionnement (expression) d’un gène impliquant la conversion de l’ADN en ARN messager (ARNm), la présence des molécules d’ARNm renseigne sur le fonctionnement des gènes. Les chercheurs indiquent avoir récemment développé une technique cinq à dix fois plus sensible. Selon les chercheurs, elle permettrait de détecter l’expression d’ACE2 dans environ 20 % des échantillons cellulaires étudiés, là où la scRNA-seq ne la détecterait que dans environ 5 % des cellules analysées.
L’épithélium respiratoire est composé de différentes catégories de cellules. Les cellules alvéolaires (pneumocytes) sont de type 1 (petites cellules) ou 2 (grandes cellules). A gauche, trois particules virales infectent des cellules ciliées de l’épithélium respiratoire (en haut et en vert) et des pneumocytes de type 2 (en bas et en vert). Hou YJ, et al. Cell. online 27 May 2020.
Parmi les principaux types cellulaires retrouvés dans l’épithélium respiratoire figurent les cellules ciliées, les cellules caliciformes, les cellules Club. Les cellules ciliées sont les cellules épithéliales les plus nombreuses. Leur sommet (pôle apical) est recouvert de cils animés de mouvements qui permettent l’élimination du mucus et d’aéro-contaminants inhalés. Quant aux cellules caliciformes (encore appelées cellules en gobelet), elles sécrètent le mucus. Enfin, les cellules Club, de forme cuboïdale, sécrètent plusieurs protéines, dont celles du surfactant, une substance qui empêche les alvéoles de s’affaisser.
Cellules ciliées
Les résultats montrent une proportion plus élevée de cellules ciliées exprimant ACE2 dans le nez que dans les bronches. De plus, les cellules Club expriment moins ACE2 que les cellules ciliées dans toutes les régions de l’arbre respiratoire.
Afin de tester la relation entre l’expression du récepteur ACE2 et l’infection par le SARS-CoV-2, les chercheurs ont inoculé plusieurs variétés de cellules épithéliales respiratoires en culture. Des signaux luminescents, témoins d’une infection, ont été détectés dans des cellules de l’épithélium des fosses nasales, des grosses bronches, des bronchioles ainsi que dans des cellules alvéolaires. Les pneumocytes de type II (grandes cellules alvéolaires) sont plus souvent infectés que les pneumocytes de type I (petites cellules).
Les chercheurs ont ainsi observé que les virus se répliquaient plus efficacement dans les cellules épithéliales des fosses nasales et des grosses bronches que dans les autres. Par ailleurs, la réplication du virus était significativement plus importante dans les cellules épithéliales nasales que dans les cellules épithéliales bronchiques, 24, 48 et 96 heures après l’infection. Enfin, les virus se répliquent plus lentement dans les cellules épithéliales des bronchioles que dans celles des grosses bronches. L’ensemble de ces résultats montrent donc que la capacité du coronavirus à infecter et à se répliquer varie grandement selon que les cellules épithéliales sont situées dans les régions supérieures ou inférieures de l’appareil respiratoire.
Cellules ciliées bronchiques (en rouge) infectées par le SARS-CoV-2. Takanori Asakura, PhD, the Boucher Lab, UNC School of Medicine.
Par ailleurs, il s’avère que les cellules ciliées sont celles qui sont le plus infectées par le SARS-CoV-2 in vitro. En revanche, les cellules Club, de même que les cellules en gobelet, ne sont pas infectées.
Les chercheurs ont complété leur étude en analysant les tissus pulmonaires de patients Covid-19 décédés [2]. Là encore, les cellules ciliées de l’épithélium tapissant les voies aériennes supérieures, en particulier au niveau de la trachée, étaient infectées par le SARS-CoV-2. En revanche, les cellules Club n’ont pas été infectées in vitro et in vivo malgré le fait que l’on détecte ACE2 et TMPRSS2 dans ces cellules sécrétrices. Cela montre que l’expression conjointe de ces deux protéines ne suffit pas forcément à rendre ces cellules sensibles à une infection, l’immunité innée pourrait intervenir. De même, les cellules en gobelet n’étaient pas infectées in vivo. Enfin, les cellules alvéolaires étaient également infectées (pneumocytes de type I et II).
Dans les trois ronds : cellules de l’épithélium nasal (cellules ciliées et en gobelet), cellules des voies aériennes moyennes et cellules alvéolaires (pneumocytes de petite taille de type 1 et de grande taille de type 2). Sungnak W, et al. Nat Med. 2020;26(5):681‐687.
L’étude publiée dans Cell va plus loin qu’une étude expérimentale publiée le 23 avril dernier dans la revue Nature Medicine qui avait analysé des échantillons tissulaires sains. Ces travaux avaient montré que l’expression la plus élevée d’ACE2 dans l’arbre respiratoire se situait dans les cellules de l’épithélium nasal, principalement dans les cellules ciliées. Ce faisant, elle soulignait donc le rôle potentiel des cellules de l’épithélium nasal dans l’infection virale initiale.
La cavité nasale, un site fertile pour l’infection initiale
L’étude nouvellement parue dans Cell souligne que l’expression d’ACE2 (maximale dans les fosses nasales) diminue de haut en bas de l’arbre pulmonaire. Cela va de pair avec l’existence d’un gradient décroissant du pouvoir infectieux du SARS-CoV-2. En effet, celui-ci est maximal au niveau de l’épithélium nasal et diminue au fur et à mesure dans les régions distales (basses) des poumons au niveau des bronchioles et des alvéoles. Selon les auteurs, ces données concourent à faire des fosses nasales « un site fertile pour l’infection initiale par le SARS-CoV-2 ».
Selon les auteurs, des quantités relativement importantes de virus pourraient, sous l’effet de micro-aspirations survenant en particulier la nuit, parvenir à l’intérieur des poumons. Après réplication dans les cellules épithéliales au niveau de la trachée, les virus pourraient également être aspirés et ainsi se retrouver dans les profondeurs des poumons. À l’autopsie, la topographie des lésions du poumon profond dans la Covid-19 plaide en faveur d’une aspiration du virus dans les poumons à partir de l’arrière des fosses nasales (oropharynx).
Une étude allemande, publiée le 1er avril dans la revue Nature, plaide en faveur d’une réplication virale active et précoce dans les voies respiratoires supérieures, notamment de l’oropharynx. En effet, tous les prélèvements oropharyngés ont été positifs pour le SARS-CoV-2 entre J1 et J5 après le début des symptômes.
Enfin, les études conduites chez l’animal vont dans le sens d’une maladie pulmonaire ayant pour point de départ l’aspiration dans le poumon des sécrétions contaminantes provenant des voies aériennes supérieures. Ainsi, des macaques cynomolgus ont présenté des lésions pulmonaires après inoculation du SARS-CoV-2 par les voies intranasale et intratrachéale. Surtout, des études chez le furet ont montré qu’une infection pulmonaire basse était plus facilement transmise lorsque le virus était administré par voie intranasale que directement dans les poumons.
S’il devait s’avérer que les fosses nasales sont effectivement le site initial de l’infection par le SARS-CoV-2 à partir duquel le virus se propage dans les poumons, cela renforcerait un peu plus encore l’importance du port du masque qui empêche les gouttelettes contaminantes de pénétrer dans les fosses nasales. Enfin, il se pourrait que les cellules épithéliales nasales occupent une place plus importante dans les travaux ultérieurs portant sur la physiopathologie de la Covid-19 et sur l’immunité locale vis-à-vis du SARS-CoV-2, en particulier sur l’induction d’anticorps neutralisants capables de bloquer l’infection par le virus immédiatement après contact avec la muqueuse nasale.
[1] Les chercheurs ont utilisé les techniques de la génétique inverse (reverse genetics) pour construire des coronavirus recombinants porteurs de gènes rapporteurs. Ces derniers codent pour la protéine GFP (green fluorescent protein) ou la nanoluciférase, qui émettent un signal bioluminescent lorsque les gènes viraux sont activés lors de la réplication du virus dans les cellules infectées.
[2] Les patients Covid-19 n’avaient pas été ventilés mécaniquement.
Les médecins prenant en charge les patients infectés par le coronavirus SARS-CoV-2 ne cessent chaque jour d’en apprendre davantage sur le Covid-19. Récemment, ils ont constaté que certains patients infectés présentent, parfois avant tout autre signe clinique, une anosmie (perte de l’odorat), souvent associée à une agueusie (perte du goût). Très récemment, des symptômes digestifs, et mêmes dermatologiques, ont été rapportés. Parallèlement, les données s’accumulent sur l’atteinte cardiaque associée au Covid-19 et son impact sur la mortalité. Ces publications montrent que la maladie Covid-19 peut se présenter sous de multiples formes cliniques.
Des articles décrivent également la complexité du profil clinique et biologique chez certains patients. Ont ainsi été décrits des cas d’infection asymptomatique chez des individus dont certains présentent dans les prélèvements nasopharyngés une charge virale similaire à celle observée chez des patients symptomatiques. De même, des cas de patients modérément symptomatiques malgré la présence d’importantes anomalies pulmonaires visibles au scanner thoracique ont été rapportés.
Grippe et Covid-19
Écoulement nasal, fièvre, toux, courbature, fatigue : les premiers symptômes du Covid-19 sont comparables à ceux de la grippe. Deux infections respiratoires dont les virus responsables ont en commun de se transmettre par voie aérienne. On comprend qu’il n’était pas forcément facile de faire la part des choses entre ces deux pathologies en janvier dernier en Chine, comme l’atteste un cas rapporté le 11 mars dans la revue en ligne Emerging Infectious Diseases.
L’histoire est celle d’un homme de 69 ans admis au China-Japan Friendship Hospital de Pékin pour une fièvre et une toux sèche. Ce patient, qui s’était rendu à Wuhan entre le 18 décembre 2019 et le 22 janvier 2020, a commencé à présenter des symptômes le 23 janvier. Le scanner thoracique a alors montré des images anormales du poumon droit (« aspect en verre dépoli »). Son récent voyage dans la ville épicentre de l’épidémie alerte l’équipe soignante. Les examens sur les prélèvements nasopharyngés reviennent négatifs pour le SARS-CoV-2 mais sont positifs pour le virus grippal Influenza A. Il s’agit de tests PCR (polymerase chain reaction ou amplification en chaîne par polymérase) qui détectent le matériel génétique viral. Le patient quitte alors l’hôpital mais les médecins lui demandent toutefois de rester confiné à domicile. Son état clinique se dégrade. Le patient est de nouveau hospitalisé. Le scanner thoracique montre cette fois une atteinte pulmonaire diffuse, témoignant d’un syndrome respiratoire aigu sévère.
Les médecins réalisent un quatrième test diagnostique PCR sur les crachats qui revient encore négatif. Ils pratiquent alors une bronchoscopie avec recueil du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA), examen consistant à instiller du sérum physiologique au niveau des bronches et à le réaspirer. Des examens sophistiqués de biologie moléculaire (analyse métagénomique) révèlent la présence du matériel génétique du SARS-CoV-2 dans le liquide de LBA. Le test PCR est également positif sur ce même prélèvement.
Ce cas clinique montre la difficulté de diagnostiquer le Covid-19 en cas de résultats faussement négatifs sur les prélèvements nasopharyngés mais positifs pour un autre virus respiratoire.
Tests PCR positifs après guérison clinique
Autre situation complexe : celle de patients guéris du Covid-19 chez lesquels on détecte encore le SARS-CoV-2. Des radiologues et biologistes du Zhongnan Hospital de l’université de Wuhan ont rapporté le 27 février dans le Journal de l’Association Médicale Américaine (JAMA) le cas de quatre patients, professionnels de santé, ayant été exposés au coronavirus. Tous ont un test diagnostique PCR positif et leur scanner thoracique montre des images pulmonaires anormales*. Chez ces quatre patients, la maladie Covid-19 est légère à modérée. Ils ont été autorisés à quitter l’hôpital après que l’équipe médicale a observé la résolution des symptômes et des anomalies au scanner thoracique, ainsi que l’absence de détection de l’ARN viral dans deux séries d’échantillons des voies aériennes supérieures prélevés à 24 heures d’intervalle. Selon les cas, il s’est écoulé entre 12 et 32 jours entre le début des symptômes et la guérison.
A la sortie de l’hôpital ou à l’arrêt de la quarantaine, ces patients vont alors se soumettre à des tests PCR sur des prélèvements respiratoires entre le 5e et 13e jour après la guérison clinique. Tous se révèlent positifs. Ces résultats semblent donc indiquer qu’une petite proportion de patients guéris peut encore être porteuse du coronavirus.
Les auteurs de cette publication ne fournissent cependant pas de données quantitatives ou semi-quantitatives. En d’autres termes, on ignore l’importance de la charge virale. Or, on ne peut conclure qu’un individu est contagieux sur la base d’un test PCR positif, en l’absence de quantification. On considère en effet que seule la culture du virus permet de déterminer le potentiel infectieux du prélèvement. Mais cette technique n’est pas réalisable en routine.
Il n’empêche que pour certains spécialistes chinois, cette publication semble néanmoins indiquer que même lorsque deux tests PCR consécutifs sont négatifs, des tests PCR supplémentaires pour suivre l’excrétion virale post-guérison pourraient être utiles chez certains patients (notamment en fonction de la charge virale) avant de recommander la levée du confinement. Et de fortement préconiser un maintien de l’isolement pendant deux semaines après la guérison clinique.
Symptômes digestifs fréquents
Plusieurs études convergent pour décrire depuis peu la présence de signes digestifs dans l’infection à SARS-CoV-2. Des chercheurs chinois ont récemment analysé la symptomatologie digestive chez des patients atteints de Covid-19 et admis dans trois hôpitaux de la province de Hubei : le Wuhan Hanan Hospital, le Wuhan Union Hospital et le Huanggang Central Hospital, spécialement construit pour les patients Covid-19 à 80 km de Wuhan.
Il s’avère que les patients Covid-19 peuvent présenter une diarrhée comme premier symptôme de la maladie. Dans de rares cas, un patient peut même présenter des symptômes digestifs en l’absence de symptômes respiratoires.
Publiée le 28 mars dans l’American Journal of Gastroenterology, cette étude rétrospective a porté sur 204 patients (âge moyen : 54 ans). Parmi eux, plus de la moitié (103 patients) ont présenté un ou plusieurs symptômes digestifs. Ils étaient 97 à avoir développé des symptômes respiratoires et digestifs. Par ailleurs, 6 patients n’ont présenté que des signes digestifs, en l’absence donc de symptômes respiratoires.
Au total, 18 % des patients ont présenté un symptôme gastro-intestinal spécifique (diarrhée, nausées, vomissements ou douleurs abdominales). Si l’on ne considère que la diarrhée, 17 % des malades ont eu des selles liquides (non abondantes et généralement trois fois par jour). Les patients développant des symptômes digestifs présentent également une élévation des enzymes hépatiques.
Les auteurs ont observé qu’au fur et à mesure que la maladie s’aggrave, les symptômes digestifs sont plus prononcés. Il n’a cependant pas été observé de différences entre les patients diarrhéiques et les autres en termes de durée de séjour en soins intensifs ou de mortalité. Cette étude montre donc que la moitié des patients hospitalisés présentent des symptômes digestifs. Il s’agit là, selon les auteurs, d’un résultat important dans la mesure où, si les cliniciens ne tiennent compte que de la seule symptomatologie respiratoire, ils pourraient ne pas porter le diagnostic de Covid-19 chez des patients ne présentant pas initialement de symptômes respiratoires ou ne poser ce diagnostic qu’une fois que ceux-ci surviennent.
Les auteurs ont par ailleurs noté que le délai entre le début des symptômes digestifs et l’admission à l’hôpital est significativement plus long (9 jours) pour les patients présentant des symptômes digestifs que chez les autres (7 jours). Selon eux, il importe de savoir évoquer le diagnostic de Covid-19 lorsque des patients à risque, possiblement exposés au SARS-Co-2, présentent de la fièvre et des symptômes digestifs, même en l’absence de symptomatologie respiratoire.
Comment expliquer que le SARS-CoV-2 puisse entraîner des symptômes digestifs ? Les auteurs formulent plusieurs hypothèses. Tout d’abord, le SARS-CoV-2 est similaire au coronavirus du SARS (SARS-CoV). Tous deux utilisent le récepteur ACE2 comme porte d’entrée dans les cellules qu’ils infectent. Or, le SARS-CoV provoque une atteinte hépatique en augmentant l’expression du récepteur ACE2 dans le foie. Le SARS-CoV-2 peut également endommager, directement ou indirectement, le système digestif par l’intermédiaire de la réponse inflammatoire de l’organisme. Plusieurs études ont par ailleurs montré la présence du matériel génétique du virus dans les selles (jusqu’à 53 % des patients analysés). Enfin, il est possible que la présence du coronavirus perturbe le microbiote intestinal. Des études visant à analyser l’impact du SARS-CoV-2 sur la flore bactérienne intestinale sont en cours.
Transmission oro-fécale ?
Les chercheurs indiquent ne pas avoir recherché la présence du matériel génétique du coronavirus SARS-CoV-2 dans les selles des patients et n’ont donc pas été en mesure d’établir une possible corrélation entre la quantité de virus dans les échantillons fécaux et la fréquence ou la sévérité de la symptomatologie digestive. Des travaux ultérieurs devront explorer cette question dans la mesure où des études ont montré la présence de l’ARN du SARS-CoV-2 et/ou de particules virales en microscopie électronique dans les selles de patients Covid-19.
Une étude chinoise pédiatrique, parue le 13 mars dans la revue Nature Medicine, a ainsi montré chez 8 enfants la persistance d’une excrétion fécale du virus alors que les prélèvements nasopharyngés étaient redevenus négatifs. Ces résultats soulèvent donc la possibilité d’une transmission oro-fécale par des matières fécales infectées.
De même, une étude chinoise parue le 11 mars dans le JAMA, portant sur 205 patients adultes atteints de Covid-19, a détecté par PCR la présence du coronavirus dans 29 % des échantillons fécaux (44 sur 153 analysés). Des particules virales viables ont également été observées en microscopie électronique dans quatre prélèvements de selles provenant de deux patients qui n’avaient pas de diarrhée.
Enfin, des pédiatres de l’université chinoise de Hong Kong ont rapporté le 28 mars dans le Journal of Microbiology, Immunology and Infection les résultats d’une étude évaluant par PCR la cinétique d’élimination du coronavirus dans les voies respiratoires et dans les selles de trois enfants âgés de 5, 6 et 15 ans atteints de Covid-19 d’intensité légère à modérée. Un seul enfant (5 ans) a présenté des symptômes gastrointestinaux (douleurs abdominales et diarrhée).
Il s’avère que le SARS-CoV-2 peut persister dans l’appareil digestif plus longtemps que dans le système respiratoire. En effet, le coronavirus a disparu dans les voies respiratoires dans les deux semaines suivant la diminution de la fièvre alors que l’ARN viral est parfois resté détectable dans les selles pendant plus de quatre semaines. Plus précisément, chez deux enfants, le matériel génétique du SARS-CoV-2 a été détecté 8 et 20 jours après l’absence de détection du virus dans les prélèvements respiratoires. Chez le troisième enfant, la disparition du SARS-CoV-2 dans les selles est intervenue 20 jours après celle de l’ARN viral dans les échantillons respiratoires, soit 30 jours après le début de l’hospitalisation.
L’excrétion persistante du virus dans les selles d’enfants Covid-19 soulève la possibilité qu’il puisse être transmis par la voie oro-fécale, d’autant que le virus vivant a été cultivé à partir de selles dans certains cas. Les auteurs estiment que la détection du SARS-CoV-2 devrait être un préalable à la décision de sortie de l’hôpital et de la levée du confinement. Selon eux, des efforts massifs devraient être déployés à tous les niveaux pour empêcher la propagation de l’infection chez les enfants après la réouverture des jardins d’enfants et des écoles.
L’ensemble de ces résultats souligne l’extrême importance de l’hygiène, en particulier du lavage des mains, pour éviter une transmission oro-fécale, même si celle-ci n’est pas confirmée à ce jour.
Signes dermatologiques
Très récemment, les manifestations cutanées liées au Covid-19 ont également retenu l’attention de dermatologues italiens. A ceux qui s’étonneraient qu’un spécialiste des maladies de la peau s’intéresse à une pathologie dominée par les symptômes respiratoires, il faut avoir à l’esprit que les dermatologues de Lombardie ont été, comme d’autres médecins, en première ligne lorsque les malades infectés par le SARS-CoV-2 ont afflué en masse dans les hôpitaux du nord de l’Italie. Ils ont notamment travaillé dans les postes de triage des patients afin d’optimiser les circuits de prise en charge, de même que dans les unités accueillant les patients testés positifs au SARS-CoV-2.
Publié le 26 mars dans le Journal of theEuropean Academy of Dermatology and Venereology (JEADV), une étude a recensé les signes dermatologiques observés chez des patients atteints de Covid-19. Cet article ne ressemble pas à un classique article de dermatologie dans la mesure où il ne comporte aucune photographie des lésions observées. Il n’était en effet pas question pour les dermatologues de passer de chambre en chambre avec un appareil photographique potentiellement contaminé par le virus.
Ont été exclus de l’analyse les patients qui avaient reçu un nouveau traitement dans les 15 jours, dans la mesure ils auraient pu développer un effet secondaire dermatologique. Au total, sur les 88 patients étudiés, 18 (20 %) ont présenté des manifestations cutanées : 8 au début de la maladie et 10 en cours d’hospitalisation. Il s’agissait de rash érythémateux (rougeur), d’une urticaire diffuse ou encore de vésicules. Les lésions siègent le plus souvent au niveau du tronc et cicatrisent en quelques jours. Elles ne sont pas corrélées à la sévérité de la maladie et ressemblent à celles observées dans des infections virales courantes.
Fréquentes lésions cardiaques
Une autre problématique ressort au vu des données cliniques les plus récentes : celle de l’impact de l’atteinte cardiaque sur la mortalité des patients hospitalisés.
Tout commence lorsque le 24 janvier dernier, des médecins du Jin Yin-tan Hospital de Whuan décrivent dans The Lancet les caractéristiques cliniques de 41 patients chinois hospitalisés pour pneumonie et infectés par ce que l’on désigne alors comme le nouveau coronavirus virus 2019 (2019 n-CoV), on apprend alors que cinq d’entre eux présentent une atteinte cardiaque aiguë, soit 12 % des individus de cette cohorte. L’atteinte cardiaque est définie par une élévation importante de la concentration dans le sang d’un marqueur (troponine, une protéine du muscle cardiaque) ou la présence d’anomalies à l’électrocardiogramme ou à l’échocardiographie.
Deux semaines plus tard, le 7 février, une équipe du Zhongnan Hospital de Wuhan rapporte dans le JAMA les complications développées par 85 patients hospitalisés pour une pneumonie associée au nouveau coronavirus. Parmi eux, environ 16 % ont présenté un trouble du rythme cardiaque (arythmie) et 7 % une atteinte cardiaque.
On sait depuis peu que le syndrome respiratoire aigu sévère lié au coronavirus SARS-CoV-2 peut parfois s’accompagner d’une atteinte du muscle cardiaque (myocarde).
Des études ont évalué la concentration sanguine de marqueurs cardiaques, à savoir des substances normalement présentes dans le muscle cardiaque mais qui ne sont libérées dans la circulation que si le myocarde est endommagé ou nécrosé.
Des médecins du Renmin Hospital de l’université de Wuhan ont rapporté le 27 mars dans la revue JAMA Cardiology l’importance de l’atteinte cardiaque en termes de mortalité. Leur étude a porté sur 416 patients hospitalisés pour Covid-19. Environ 20 % des patients ont présenté une atteinte cardiaque définie par une forte élévation dans le sang de la troponine (hsTNI ou troponine ultra-sensible), reflet d’une souffrance du myocarde.
En comparaison avec les patients ne présentant pas d’atteinte cardiaque, ceux qui avaient développé ce type de lésion étaient plus âgés (âge médian 74 ans versus 60 ans). La présence d’une pathologie préexistante (hypertension, diabète, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, maladie cérébrovasculaire) était plus fréquente chez les patients avec atteinte cardiaque. Ces derniers avaient un taux plus élevé de globules blancs (leucocytes), de peptide natriurétique (substance qui s’accumule dans le sang en cas d’insuffisance cardiaque sous l’effet de l’étirement des fibres du muscle cardiaque) et de protéines témoins d’une réponse inflammatoire : protéine C-réactive (CRP), procalcitonine.
Surtout, les patients présentant une atteinte cardiaque étaient significativement plus nombreux (58 %) à présenter une détresse respiratoire aiguë que les autres (4 %). Parmi eux, le taux de mortalité était significativement plus élevé (51 %) que chez les patients ne présentant pas d’atteinte cardiaque (4,5 %).
Les mécanismes possibles de l’atteinte cardiaque
Il reste à comprendre comment un coronavirus peut provoquer une atteinte cardiaque. Publiée en 2006, une étude menée auprès de 121 patients atteints de SARS (lié à l’infection par le coronavirus SARS-CoV) avait montré la présence d’une hypertension chez la moitié d’entre eux (61 patients). Parmi eux, environ 72 % présentaient une accélération du rythme cardiaque. Cette tachycardie, qui cédait généralement spontanément, n’était pas associée à un risque de décès. Une situation qui n’a rien à voir avec ce que l’on observe avec le SARS-CoV-2.
En effet, les cardiologues de Renmin Hospital de Wuhan indiquent que plus de la moitié des patients atteints de Covid-19 ayant présenté une atteinte cardiaque au cours de l’hospitalisation sont décédés.
Concernant les patients de MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient), il a été montré que cette infection due au coronavirus MERS-CoV peut provoquer une inflammation du muscle cardiaque (myocardite aiguë avec œdème du myocarde et lésions du ventricule gauche au niveau de sa pointe et des faces latérales). Cette atteinte cardiaque pourrait être directement provoquée par le coronavirus dans la mesure où le récepteur ACE2, porte d’entrée du coronavirus dans les cellules humaines, est fortement exprimé dans le cœur. On peut donc logiquement penser que l’atteinte cardiaque observée chez les patients Covid-19 implique le récepteur ACE2.
Il ne semble pas que les choses soient si simples. En effet, une récente étude anatomopathologique n’a trouvé que peu de cellules inflammatoires infiltrées dans le tissu cardiaque de patients autopsiés. De plus, les lésions du myocarde ne sont pas importantes. Il semblerait donc que le virus SARS-CoV-2 ne soit pas directement responsable de l’atteinte cardiaque. Des études sont donc nécessaires pour déterminer si le virus peut lui-même engendrer des dommages du muscle cardiaque.
« Orage » de cytokines
Il se pourrait que l’atteinte cardiaque à la phase aiguë résulte de ce que les immunologistes appellent un « orage cytokinique », autrement dit une libération massive de molécules inflammatoires produites par le système immunitaire fortement sollicité pour lutter contre l’infection virale. Cette réaction incontrôlée, liée à une surproduction de ces messagers chimiques produits par l’activation continue de cellules immunitaires (lymphocytes, macrophages), engage le pronostic vital dans la mesure où elle est responsable d’une inflammation généralisée, d’une instabilité de la pression sanguine et de la détérioration du fonctionnement de plusieurs organes (défaillance multiviscérale). Il a été montré que les patients admis pour Covid-19 en soins intensifs avaient des taux sanguins élevés en cytokines, notamment en interleukines (IL-2, IL-7, IL-10) et TNF-alpha. Ces molécules inflammatoires pourraient entraîner la mort des cellules musculaires cardiaques (cardiomyocytes).
Les chercheurs du Renmin Hospital de l’université de Wuhan indiquent avoir enregistré des taux significativement élevés de marqueurs de l’inflammation (CRP, procalcitonine) chez les patients présentant une atteinte cardiaque.
Le 27 mars, une étude publiée dans JAMA Cardiology, conduite par des médecins du Zhongan Hospital de l’université de Wuhan auprès de 187 patients Covid-19, a rapporté des résultats similaires. Environ 28 % des patients ont développé une atteinte cardiaque, définie par une élévation majeure du taux sanguin de troponine T. Les auteurs ont trouvé que la mortalité était significativement plus élevée chez les patients qui présentaient des taux élevés de troponine T que chez ceux qui avaient des taux normaux de ce marqueur cardiaque. Le taux de létalité était respectivement dans les deux groupes d’environ 59 % et 9 %.
En comparaison avec les patients ayant un taux normal de troponine T, ceux présentant des taux élevés de cette protéine présentaient un taux plus important de complications : détresse respiratoire, troubles graves du rythme cardiaque (arythmies malignes), insuffisance rénale aiguë, trouble aigu de la coagulation. La présence conjointe d’une pathologie cardiovasculaire préexistante et de taux élevés de troponine T était associée durant l’hospitalisation à un taux de mortalité important (69 %). Celui-ci était nettement inférieur (35 %) dans le groupe de patients fragilisés par une maladie cardiovasculaire mais ne présentant pas un taux élevé de troponine T. Enfin, le taux de létalité était de 13 % parmi les patients sans pathologie cardiovasculaire préexistante et avec un taux normal de troponine T.
Les taux élevés de troponine T étaient significativement associés aux taux de marqueurs de l’inflammation (CRP et peptide natriurétique NT-proBNP*), indiquant ainsi l’association entre l’atteinte myocardique et l’intensité de l’inflammation.
Ces informations, qui parviennent en temps réel à la communauté médicale, sont de la plus grande importance dans la mesure où elles indiquent que le Covid-19 peut non seulement aggraver une pathologie cardiovasculaire préexistante (ce qu’indiquaient des publications fin février et début mars)** mais également induire une atteinte du muscle cardiaque significativement associée à une mortalité accrue.
Myocardite aiguë
L’atteinte cardiaque peut également se présenter sous une forme atypique chez des patients sans aucun antécédent cardiovasculaire. Des médecins de l’Institut de cardiologie de Brescia (Italie) ont rapporté le 27 mars dans JAMA Cardiology le cas d’une femme de 53 ans, en bonne santé et ne présentant pas de pathologie cardiaque pré-existante.
Admise aux urgences pour intense fatigue depuis deux jours, elle ne présente pas de gène respiratoire, ni de douleurs dans la poitrine. Elle n’est pas fiévreuse. Sa tension artérielle est basse (90/50 mmHg). La radiographie pulmonaire ne montre rien de particulier. Les examens sanguins montrent en revanche une élévation de deux marqueurs de souffrance du muscle cardiaque : la troponine T et le peptide natriurétique (NT-proBNP). Le test PCR sur un écouvillonnage nasopharyngé revient positif pour le SARS-CoV-2. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet de poser le diagnostic de myocardite aiguë (inflammation du muscle cardiaque). La patiente a également développé, en regard des cavités cardiaques droites, un épanchement liquidien dans le péricarde, l’enveloppe qui entoure le cœur. Elle présente donc une myopéricardite aiguë, alors même qu’elle ne souffre d’aucune gêne respiratoire.
Une semaine auparavant, des médecins chinois avaient rapporté dans l’European Heart Journal un cas de myocardite fulminante chez un homme de 37 ans atteint de Covid-19. Ce patient a été traité avec succès par corticoïdes et immunoglobulines.
Ainsi, les données convergent pour souligner la réalité de l’atteinte cardiaque dans le Covid-19, parfois même en l’absence de symptômes respiratoires et de pneumonie. Cela tranche avec les premières publications qui décrivaient principalement l’intensité de la symptomatologie respiratoire et la prise en charge de l’infection virale. C’est la raison pour laquelle on ne dispose pas encore de données précises en matière d’échocardiographie, d’IRM cardiaque ou de dosages sanguins des cytokines inflammatoires. Une situation qui devrait rapidement évoluer.
On le voit, les organes concernés par l’infection par le SARS-CoV-2 sont nombreux (poumon, intestin, cœur). Des lésions hépatiques et rénales ont également été décrites. Tout ne se limite donc pas dans le Covid-19 à une atteinte de l’appareil respiratoire (pneumonie) et de la sphère ORL (toux, anosmie, agueusie). Les données sur l’impact clinique de ce nouveau coronavirus s’accumulent à un rythme effréné et génèrent de nombreuses hypothèses sur les mécanismes en cause. Parallèlement, de nombreux essais cliniques de candidats-médicaments sont en cours ou programmés et plusieurs pistes vaccinales sont à l’étude.
Alors que la recherche progresse sur tous les fronts, les messages de prévention, particulièrement envers les personnes les plus fragiles, sont en revanche toujours les mêmes : se laver les mains régulièrement et observer une distanciation sociale.
* Peptide natriurétique NT-proBNP : fragment N-terminal du proB.
**La présence d’une pathologie cardiovasculaire préexistante peut favoriser la survenue d’une atteinte cardiaque lors de la maladie Covid-19, comme l’a souligné une étude chinoise parue dans le New England Journal of Medicine le 28 février. En comparaison avec les survivants, les cas mortels étaient plus fréquents parmi les patients présentant une hypertension, un diabète, une maladie coronarienne.
Le 3 mars, une étude chinoise publiée dans la revue Intensive Care Medicine a également analysé les facteurs associés à la mortalité. L’existence d’une maladie cardiovasculaire était plus fréquente chez les patients Covid-19 qui étaient décédés (13 sur 68) que chez ceux qui avaient survécu (0 sur 82). Parmi 68 cas mortels, 36 étaient décédés d’une insuffisance respiratoire, 5 d’une atteinte cardiaque et d’une insuffisance circulatoire et 22 de causes respiratoire et cardiaque, 5 autres d’une cause indéterminée.
Chez ces patients porteurs d’une pathologie cardiovasculaire préexistante, l’intense réaction inflammatoire peut avoir de sérieuses conséquences. En effet, sous l’effet de l’inflammation généralisée, les plaques inflammatoires d’athérosclérose auraient plus tendance à se rompre, entraînant l’obstruction d’une artère coronaire. De même, l’inflammation peut entraîner une augmentation de la coagulation du sang, pouvant se traduire par la formation d’un caillot sanguin au niveau de la zone de rupture d’une plaque d’athérome. Là encore, source de complications (notamment embolie pulmonaire) chez ces patients fragiles.
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