CHAPITRE I PHYSIOLOGIE DE LA BILIRUBINE

I.1. LE METABOLISME NORMAL DE LA BILIRUBINE (PHYSIOPATHOLOGIE DE L'ICTERE NEONATAL)

Pendant la vie intra utérine, la bilirubine produite par le foetus est conjuguée et épurée par le foie de la mère. A la naissance, quelques jours sont nécessaires pour que les mécanismes d'épuration propres du nouveau-né parviennent à équilibrer la production de pigment. Alors, il y a une accumulation de bilirubine entraînant un ictère cutané, muqueux et conjonctivale et une hyper bilirubinémie. [6-7]

Figure 1 : le métabolisme de la bilirubine [3]

I.1.1. ETAPE PRE-HEPATIQUE : SYNTHESE DE LA BILIRUBINE

Dans le système réticulo-endothélial :

Les globules rouges vivent en moyenne 120 jours, ce qui signifie qu'ils doivent être détruits et remplacés par de nouveaux au bout de cette période. Cette destruction se fait par les macrophages qui se trouvent dans les capillaires de la rate, du foie et de la moelle osseuse. Ces cellules phagocytaires ont pour rôle de capturer les microorganismes indésirables ou les vieilles cellules, de les englober et de les digérer. Le rôle des macrophages est donc de débarrasser le sang des globules rouges vieillis. Il semble que des modifications au niveau de la membrane cytoplasmique dues au vieillissement de ces globules rouges réduisent leur souplesse de sorte qu'ils restent immobilisés dans les capillaires de la rate par exemple (qui

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joue ainsi le rôle de filtre) permettant ainsi aux macrophages de les distinguer des plus jeunes et de les phagocyter. Une fois le globule rouge englobé par le macrophage, sa membrane est digérée de telle sorte que l'hémoglobine soit libérée et aussitôt dégradée en ses constituants de base par les enzymes de dégradation du macrophage. On obtient alors deux composants : de la globine et le groupement hème. Ainsi, les acides aminés résultant de la dégradation de la globine sont envoyés dans le sang afin d'être réutilisés par les cellules de l'organisme, l'hème est ensuite dissocié en deux composants : fer et porphyrine. Le fer est transporté sous forme lié à des protéines (ferritine, hémosidérine) dans le sang et mis en réserve dans les cellules du foie ou de la rate où il peut également servir à la production de nouveaux globules rouges dans la moelle osseuse. La porphyrine se transforme en biliverdine, étape ou intervient l'enzyme hème-oxydase puis en bilirubine grâce à une réductase. La bilirubine est déversée dans le secteur vasculaire.

Dans toutes les situations aggravant l'hémolyse (maladies hémolytiques néonatales immunologiques, rhésus, ABO, ou constitutionnelles telle que le déficit en G6PD) cette production est accrue et les ictères sont souvent intenses. Certains facteurs augmentent l'activité de l'hème oxydase : situations de carence calorique et/ou de stress (stress oxydatif post anoxique, hyperinsulinisme, jeûne, endotoxine bactérienne...). (Voir les facteurs favorisants ou aggravants l'ictère).

Dans le secteur vasculaire :

La molécule de bilirubine non conjuguée, insoluble dans l'eau, se lie de manière équimolaire à l'albumine pour être transporté vers le foie, elle est dite alors liée (en opposition à la forme dite libre). Lorsque le potentiel de liaison de l'albumine pour la bilirubine est dépassé, la bilirubine peut se fixer sur les graisses tissulaires dont celle du système nerveux central et entrainer l'ictère nucléaire.

1.1.2. ETAPE HEPATIQUE: CONJUGAISON

Dans le foie :

Au niveau des hépatocytes, la bilirubine se fixe à des ligandines (protéines Y et Z, déficientes aussi chez le nouveau-né). Puis elle est « conjuguée »par l'acide glycuronique qui est un produit intermédiaire du cycle de Krebs ; et devient hydrosoluble donc excrétable grâce à la glucuronyltransférase.

1.1.3 ETAPE POST-HEPATIQUE: ELIMINATION

Dans l'intestin :

La bilirubine conjuguée est transformée par les enzymes bactériennes de la flore bactérienne, (qui colonise le tube digestif du nouveau-né de manière progressive) en une série

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de dérivés, les urobilinogènes. La plus grande partie de ces urobilinogènes est éliminée dans les matières fécales après avoir été transformée en stercobilinogène puis en stercobuline (expliquant la couleur marron des selles). Une petite partie est réabsorbée puis éliminée dans les urines sous forme d'urobiline (coloration jaune). Il existe un cycle enterohépatique : la bilirubine conjuguée est en partie déconjuguée sous l'action de la glucuronidase (enzyme produite par le tube digestif, et contenue dans certains laits maternels) et réabsorbée au niveau de la muqueuse digestive, cela contribue à entretenir un taux élevé de bilirubine sanguine. Ce cycle enterohépatique est majoré dans toutes les situations de retard d'émission de méconium.

Dans les situations pathologiques de cholestase, la réduction du flux biliaire (au niveau des voies extra hépatiques, intra hépatiques, ou au niveau cellulaire) entraîne une augmentation dans le sang de la bilirubine directe, normalement excrétée dans la bile.

I.2. PARTICULARITES DU METABOLISME DE LA BILIRUBINE EN PERIODE

NEONATALE

? Production augmentée de bilirubine en période néonatale

Dans les premiers jours de vie, la production de la bilirubine est augmentée. Celle-ci est le reflet d'une polyglobulie physiologique chez le nouveau-né associée à une durée de vie diminuée des érythrocytes, mais aussi de l'activité importante de l'hème oxygénase (proportionnellement huit fois plus concentrée chez le nouveau-né que chez l'adulte). La production de bilirubine chez un nouveau-né est estimée à 8,5 mg/kg/24 h, soit deux à trois fois plus élevée que chez l'adulte (1 g d'hémoglobine fournit 35 mg de bilirubine). [6-7]

? Elimination diminuée de la bilirubine en période néonatale

A cette production augmentée s'ajoute une élimination diminuée de la bilirubine dans les premiers jours de vie impliquant une conjugaison hépatique diminuée du fait : y' de l'immaturité hépatique : on a une diminution de la captation hepatocytaire de la bilirubine (déficit en ligandine) et un déficit des systèmes de conjugaison notamment de la glycuronyl-transférase dont l'activité débute après la naissance et dépend de la qualité et de la quantité d'alimentation;

y' d'une augmentation du cycle entéro-hépatique (aggravée par le jeûne) : l'absence de la flore bactérienne ne permet pas la transformation de la bilirubine conjuguée en urobilinogène, celle-ci est réabsorbée et deconjuguée [8];

y' et d'une élimination digestive diminuée : résultant d'une motilité intestinale peu

active, le nouveau-né s'alimentant peu pendant les premiers jours de vie.

[6-7,9]

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