El grupo Hackett en EMBL Roma explora la epigenética, la regulación del genoma y la identidad celular. Recientemente, los científicos desarrollaron una nueva herramienta molecular CRISPR para editar el epigenoma, que permite modificaciones transitorias que pueden "activar" y "desactivar" ciertos genes temporalmente.

El virus SARS-CoV-2 que ha causado la pandemia global COVID-19 se abre paso en una célula huésped a través de una proteína conocida como ACE2, que participa en una variedad de funciones fisiológicas en el cuerpo.

¿Qué sucede cuando "apagas" transitoriamente el gen que codifica esta proteína? ¿Puede el SARS-CoV-2 aún ingresar a la célula y causar infección? Esto es lo que Hackett y sus colegas están explorando actualmente en modelos animales, para determinar si el silenciamiento epigenéticopodría ser un enfoque de tratamiento para COVID-19 en humanos.

Redes de tecnología habló con Dr. James Jamie Hackett , líder del grupo en EMBL, para obtener más información sobre la herramienta CRISPR, cómo se puede usar para silenciar ACE2 en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 y si podría haber implicaciones adversas al hacerlo.

Molly Campbell MC: Para nuestros lectores que pueden no estar familiarizados, ¿pueden describir qué son las modificaciones epigenéticas?

Jamie Hackett JH : Las modificaciones epigenéticas son pequeñas etiquetas químicas que se injertan físicamente en el ADN o las histonas que envuelven el ADN para ayudar a controlar cómo y cuándo se usa el ADN. Estas modificaciones epigenéticas actúan como señales que estimulan una parte específica del ADN, comoun gen, para que se active o desactive. En otras palabras, ayudan a controlar qué genes se "expresan" y cuáles se ignoran en cada célula. Esto es importante para garantizar que los genes que se requieren específicamente en el hígado, por ejemplo, seansólo se enciende en el hígado, y no en el cerebro.

MC: Está desarrollando una herramienta molecular basada en CRISPR para realizar la edición epigenética. ¿Puede contarnos sobre este enfoque? ¿Cómo ha desarrollado la herramienta y cómo funciona?

JH: Los sistemas CRISPR normalmente localizan una sección específica de ADN en el genoma y alteran su secuencia genética, conocida como "edición" genética. La edición epigenética utiliza el mismo principio, pero en su lugar altera las modificaciones epigenéticas en una región específica en lugar de la secuencia genética. Estoactiva o desactiva los genes de una manera "programable". Es importante destacar que, a diferencia de la edición genética, la edición epigenética es en gran medida reversible, lo que permite cambios transitorios en la forma en que operan los genes sin cambiar la secuencia de ADN en sí.

MC: Planea probar la herramienta en ratones para apuntar a las células de las vías respiratorias que expresan la proteína ACE2. ¿Puede hablarnos sobre el fundamento de esto?

JH: ACE2 es una proteína que se encuentra en el exterior de muchas células y normalmente participa en el control de la presión arterial. Sin embargo, el virus COVID-19 secuestra ACE2 usándolo como un sitio de acoplamiento que permite la entrada del virus en una célula. Siel gen ACE2 está apagado, esto debería eliminar el punto de acceso para COVID-19 y restringir la infección. Para probar esta posibilidad, usaremos modelos de mouse donde intentamos apagar epigenéticamente ACE2 , que nos ayudará a informarnos si esta podría ser una estrategia viable en humanos en el futuro.

MC: ¿Podría haber efectos adversos al dirigirse a la proteína ACE2, ya que está involucrada en varios procesos fisiológicos en humanos, por ejemplo? ¿Cómo explorará y monitoreará esto?

JH: Los niveles alterados de ACE2 durante períodos prolongados están relacionados con la presión arterial elevada. Sin embargo, durante períodos cortos, la pérdida de ACE2 parece ser relativamente tolerable. Esta es una de las razones por las que un enfoque "epigenético" reversible podría ser atractivo, ya que solotemporalidad agotar ACE2 de las células, potencialmente para proporcionar protección durante períodos de alto riesgo, antes de permitirle volver a su estado original en el momento adecuado.

MC: ¿Qué aplicaciones más amplias podría tener esta herramienta, más allá del SARS-CoV-2?

JH: La misma tecnología puede, en principio, aplicarse para cambiar la expresión de genes distintos de ACE2 , que están vinculados con la enfermedad. Estamos en el comienzo de explorar el potencial de esto, por lo que no está claro cuáles son las expectativas realistas, pero no obstante hay un gran entusiasmo acerca de estas estrategias de precisión. Por ejemplo, las enfermedades donde uno de loslas dos copias del gen es un "mutante", como la enfermedad de Huntington, podrían ser objetivos. Aquí se espera que sea posible desactivar epigenéticamente solo la versión mutante del gen, dejando la copia normal activada. Se predice que este escenario ayudarámitigar los síntomas de una manera muy precisa y específica. Por el contrario, en el trastorno neurológico síndrome del X frágil, el FMR1 el gen se ha silenciado apagado de manera inapropiada. Se puede aplicar la edición epigenética para reactivar selectivamente este gen y encenderlo, con indicaciones iniciales de que esto ayuda a restaurar las funciones neuronales.

Jamie Hackett estaba hablando con Molly Campbell, escritora científica de Technology Networks.