在我们的生活中，疼痛和瘙痒都是常见的感觉体验。痛觉和痒觉作为身体的卫士，默默帮助我们规避危险，避免组织损伤并促进修复愈合。在很长一段时间内，人们也将痒误认为是轻微的痛，这是因为二者具有十分相似的信息传递通路，它们甚至可以在相同的皮肤感受野被触发，在慢性疾病的发生发展过程中也有诸多雷同之处。因此一直有“痛痒不分家”的说法。古代诗词中也经常将痛痒连用，如宋代诗人李流谦在《题觉庵》中曾写道：“疾痛呻呼痒搔抑，人言是觉岂真觉。问君非痛非痒时，觉何所之了不识”。
尽管如此，痛觉和痒觉在本质上却是两种不同的感觉，两者在脑内引起的感知不一样，触发的行为输出也有所不同。痛觉刺激引起的是肢体回缩的逃避反应，而痒觉刺激却触发了搔抓的行为学反应。另外，痛觉刺激还可以反过来抑制痒觉感受。与此一致，临床上阿片类药物的使用在产生镇痛效应的同时也往往会导致强烈的瘙痒。
在痛觉和痒觉的信息传递、加工和处理以及两者之间的相互作用层面，领域内有四个主流学说：强度学说、模式学说、特异性学说（或称专线学说）和选择性学说（或称群体编码学说）。这些不同的学说各有利弊，而近期积累的实验证据对上述学说的可靠性和准确性提出了质疑，提示进一步加强研究外周水平痛痒觉信号分离机制的重要性。
另一方面，痛觉和痒觉作为一种躯体感觉最终将汇入大脑进行信息的加工处理。但是迄今为止，对于疼痛和瘙痒在大脑皮层区别编码和处理，进而导致不同感觉体验和行为反应的神经机理，我们仍知之甚少。
上海科技大学生命科学与技术学院胡霁研究员课题组长期关注痛觉与痒觉的神经环路机制研究。该团队前期与上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组合作在《神经元》（Neuron）上发表论文，阐释了在中脑奖赏中心腹侧被盖区，不同类型的神经元处理痒觉不同情绪组分的神经编码机制。
在这一前期工作的基础上，胡霁研究员课题组与徐天乐教授课题组继续合作，系统深入地研究了痛觉与痒觉信息在高位皮层分离表征和调控的神经元集群机制。研究成果以Representation and control of pain and itch by distinct prefrontal neural ensembles为题于2023年5月23日再次发表在Neuron上。
该文借助神经元、突触和环路等不同层面的前沿技术手段，结合实验室成熟建立的各种痛/痒觉模型和转基因小鼠资源，系统研究了痛觉和痒觉在内侧前额叶皮层亚区前边缘皮层（prelimbic cortex, PL）分类加工处理的神经环路机制，阐释了PL不同的神经元集群对痛觉和痒觉信息的分离表征，从不同层面解析了痛觉与痒觉激活的皮层神经元的异质性特点。
研究者首先利用单细胞精度的活体显微钙成像技术，在PL区探究了疼痛和瘙痒刺激引发的皮层神经元的不同响应规律。基于对神经元活性实时动态长时程的监测和数据分析，他们发现疼痛与瘙痒激活的PL神经元虽然在解剖位置上混杂在一起，但对伤害性痛觉和痒觉刺激的反应特性却可以明显区分开来，提示痛觉和痒觉分别由PL区两群不同的神经元编码和处理。
这种不同感觉模态的分离表征在多种痛痒觉模型中都得到了重复和确证，例如对小鼠足底注射辣椒素引起的急性化学痛，足底给予机械刺激引起的机械痛，颈背部注射组胺和氯喹引起的不同类型的急性痒等。更重要的是，研究人员也利用领域内广泛认可的面颊部模型，通过在小鼠面颊部注射辣椒素或氯喹，分别引发疼痛相关的擦拭以及瘙痒相关的抓挠行为，结合超微型显微镜钙成像，进一步证实了痛痒觉信息在不同的皮层神经元集群分类表征处理的论断。
▲分别注射氯喹或辣椒素后，研究发现痒觉和痛觉分别由PL区两群不同的神经元编码和处理
研究人员接下来利用活性细胞群的靶向标记和操控技术，阐明了急性痛或急性痒特异性标记的神经元集群对小鼠痛痒觉行为的双向调控作用。结果显示，运用化学遗传学手段选择性抑制氯喹激活的PL神经元，可以明显缓解氯喹导致的搔抓行为，但对辣椒素引起的急性痛相关行为（舔足、缩足、抬足等）无影响。
相反，选择性抑制辣椒素激活的PL神经元则会进一步增强辣椒素导致的急性痛，但对氯喹引起的抓挠无显著作用。另外，特异性激活痒觉标记的神经元集群可以正向调节痒觉引起的厌恶情绪，而激活痛觉标记的神经元集群则反向调节痛觉情绪。以上结果说明PL存在两个分离的神经元集群，它们可以独立表征痛觉和痒觉，并且以相反的方式调控疼痛和瘙痒的行为输出。
为进一步阐明这两类神经元集群的异质性特点并探讨其调控痛痒觉行为的神经环路，研究人员绘制了PL区疼痛与瘙痒激活的两类神经元集群的全脑输入输出投射图谱。实验结果提示，这两类神经元集群接受的输入在部分脑区存在显著的差异。
同样，两者的输出环路也不尽相同，如疼痛激活的PL神经元更多地支配背内侧丘脑，而瘙痒激活的PL神经元更倾向于支配基底外侧杏仁核。研究人员进一步利用投射特异的化学遗传学操控，证明PL至背内侧丘脑投射可以负向调节疼痛行为，而PL至基底外侧杏仁核投射则正向调控瘙痒相关的感觉和情绪行为。
▲前额叶皮层神经元集群痛痒觉分类表征和差异调控的神经机制模式图
综上所述，这些发现揭示了PL不同的神经元集群对痛觉和痒觉的分离表征，并从解剖位置、功能特性、全脑连接网络、对痛/痒刺激的反应规律以及行为学输出等不同层面解析了痛觉与痒觉激活的皮层神经元的异质性特点。这种不同层次异质性的存在奠定了痛觉和痒觉在同一部位区别加工处理的物质基础。
该文的研究成果为最终阐明痛、痒觉分类编码进而导致不同感受体验的神经机制提供了新知识，为理解大脑中的体感信息处理构建了新的理论框架，也为疼痛或瘙痒异常相关的疾病治疗提供了新思路。
上海科技大学生命科学与技术学院博士研究生潘倩、上海交通大学基础医学院博士研究生郭素珊和上海科技大学生命科学与技术学院副研究员陈明（现为复旦大学脑科学研究院研究员）为文章的共同第一作者。上海科技大学生命科学与技术学院胡霁研究员、上海交通大学基础医学院刘明刚研究员和徐天乐教授为文章的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委重大项目、科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、上海市市级科技重大专项、上海市教委创新团队等项目的支持。该研究还得到了中科院生物物理研究所王晓群教授等的合作支持。
参考资料：
[1] Q. Pan, S.S. Guo, M. Chen et al., Representation and control of pain and itch by distinct prefrontal neural ensembles. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.032返回搜狐，查看更多
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