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Generación PAcción - Transcripción teórico potencial de acción parte I.
Biología Celular y Molecular (BCM)
Universidad de la República
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T2 - Mecanismo de Generación del Potencial de Acción- Propiedades
subumbrales- Parte I
Continuando con los contenidos teóricos referidos al módulo de excitabilidad, veamos ahora en este teórico las respuestas supraumbrales y la respuesta que define lo que es la excitabilidad como tal y viene a ser el potencial de acción y lo que tenemos que entender es cómo se genera básicamente el potencial de acción. En la siguiente imagen podemos observar entonces por ejemplo el potencial de membrana y el tiempo y la respuesta del potencial de acción, es una respuesta rápida, transitoria y breve desde el potencial de reposo que como podemos ver, que en las neuronas generalmente es más negativo, de -70 milivoltios. Y cuando llega a cierto umbral que se representa en la imagen como threshold potential, por llegar al umbral y superarlo dispara este fenómeno de voltaje en función del tiempo rápido breve y transitorio y auto- regenerativo que se denomina potencial de acción.
Potencial de acción- Mecanismo de generación
De manera que, el objetivo de este teórico, es justamente el potencial de acción, entender su mecanismo de generación. Entonces, algunas cosas que vamos a repasar tienen que ver con el potencial de reposo, el clampeo de corriente y estas respuestas sub y supraumbrales y algunos conceptos subumbrales que vimos en el teórico anterior. Si nosotros tenemos, supongamos una neurona y dos electrodos, cuando los dos están en el mismo medio el voltaje registrado es cero, porque están en un mismo potencial. Pero si con un electrodo entro dentro de la célula ya paso a tener un potencial intracelular más negativo que el potencial extracelular, y ese es el potencial de reposo.
Ahora, si yo inserto otro par de electrodos y comienzo a estimular con corrientes, las respuestas que voy a ver van a ser de voltaje y todo ocurre como que fuese carga y descarga de un circuito con resistencia y condensador en paralelo, esa es la respuesta subumbral que ya vimos. Entonces siguiendo con esta respuesta, vemos que es la graduada; cuanto mayor es el pulso con el cual estimulamos, mayor es la respuesta que obtenemos, hasta que superando cierto umbral aparece el potencial de acción como respuesta rápida y transitoria.
Repasando los fenómenos subumbrales, frente a pulsos de corriente que denominamos clampeos de corriente, porque son pulsos básicamente cuadrados digamos de corriente en función del tiempo, todo ocurre en la membrana como que desde un medio de intracelular a un medio extracelular, cuando está en reposo básicamente tenemos que el condensador de membrana dado por las placas extra e intracelular, la extracelular cargada positivamente respecto a la intracelular está cargada negativamente, por esta fuerza electromotriz que es el potencial de reposo. Cuando aplicamos este pulso de corriente que van a ser cargas positivas que salen por ambas ramas, es como que quitásemos con las cargas positivas parte de estas cargas negativas que por lo tanto deben irse del otro lado de la placa y supongamos que el condensador de esta carga Qr inicial pasa a tener una carga Qf final.
Como resultado, dado que 𝑄 = 𝐶. 𝑉, tenemos que existe una despolarización pasamos de un estado 𝑉𝑟𝑎un estado 𝑉𝑓más despolarizado.
Pulso I Subumbral Respuesta V
1- Potencial de reposo- Clampeo de Corriente- respuestas sub y supraumbrales
se halla como el 37% del valor de la despolarización máxima que hay en el sitio de inyección. La importancia de lambda radica en que la velocidad de propagación de las señales eléctricas, en particular del potencial de acción, va a estar muy relacionada con el valor de lambda, a mayor lambda, mayor velocidad de propagación de las señales eléctricas- en realidad depende de un
cociente λ/𝛕 pero como tau no varía demasiado es lamba quien comanda la velocidad de
propagación de estas señales eléctricas-.
Entonces, si nosotros vemos para el caso de una neurona digamos cuáles son los principales iones en el medio intracelular y en el medio extracelular, en el medio intra son potasio, sodio y cloruro con estas concentraciones que vemos aquí y en el medio extra los mismos con estas concentraciones y en base a la ley de Nerst que está acá y que se puede deducir de igualar los potenciales de equilibrio electroquímicos. Igualar los potenciales de equilibrio electroquímico significa que se igualan las energías libres básicamente a cada lado, por lo tanto, significa un equilibrio termodinámico. Ósea que pasivamente va a haber flujos de los iones para alcanzar los valores del potencial de equilibrio electroquímico que hayan por ley de Nernst que son los que se adjuntan en la siguiente imagen.
Si nosotros hacemos el cociente que está indicado por ley de Nernst para el potasio x vale el potasio, van a ver que el potencial el equilibrio químico es -92; para el sodio +63 y para el cloruro -87. A fines de los 40 Goldman-Hodgkin y Katz sacan su segunda ecuación que permite relacionar el potencial de membrana con las permeabilidades a cada una de estas especies iónicas y con las concentraciones.
Repaso de Potencial de Reposo para entender Base Excitabilidad
[Intra] [Extra] Potencial Eq. Electroquímico
𝐾+ i= 155 mM
𝑁𝑎+ i= 12 mM
𝐶𝑙− i= 3
𝐾+ e = 4mM
𝑁𝑎+ e = -145 mM
𝐶𝑙− e = 120 mM
𝑽𝑲 = −𝟗𝟐 𝒎𝑽
𝑽𝑵𝒂 = +𝟔𝟎 𝒎𝑽
𝑽𝑪𝒍 = −𝟖𝟕 𝒎𝑽
𝑉𝑋 = 𝑅𝑇𝑧𝐹 ∗ 𝐼𝑛 = [𝑋 𝑋𝑒 𝑖
]
𝑉𝑚 = 𝑅𝑇𝑧𝐹 ∗ 𝐼𝑛 [(𝑃𝑁𝑎
∗ 𝑁𝑎𝑒) + (𝑃𝐾 ∗ 𝐾𝑒) + (𝑃𝐶𝑙 ∗ 𝐶𝑙𝑖)
(𝑃𝑁𝑎 ∗ 𝑁𝑎𝑖) + (𝑃𝐾 ∗ 𝐾𝑖) + (𝑃𝐶𝑙 ∗ 𝐶𝑙𝑒)]
𝐼𝑁𝑎 = 𝑔𝑁𝑎 ∗ (𝑉𝑚 − 𝑉𝑁𝑎)
𝐼𝐾 = 𝑔𝐾 ∗ (𝑉𝑚 − 𝑉𝐾)
𝐼𝑁𝑎 + 𝐼𝐾 = 0 Para 𝑉𝑚 constante
𝑉𝑚 = [(𝑔𝑁𝑎
∗ 𝑉𝑁𝑎) + (𝑔𝐾 ∗ 𝑉𝐾)
(𝑔𝑁𝑎 ∗ 𝑔𝐾) ]
Entonces podemos ver que, lo que indica la 2ª ecuación de Goldman-Hodgkin y Katz es que el
potencial de membrana se va a volver muy próximo al potencial de equilibrio electroquímico del ion más permeable. De modo que, si es muy permeable al potasio, los términos referidos al sodio
y al cloruro se vuelven despreciables de manera que finalmente, el potencial de membrana tiende a tomar el valor del potencial de equilibrio electroquímico del potasio.
Normalmente hay siempre más permeabilidad al potasio en las membranas y por eso el potencial de reposo es negativo, si por algún motivo yo vuelvo muy permeable la membrana al sodio, más que al potasio y al cloruro tiendo a tomar el valor de voltaje de membrana similar al potencial de equilibrio electroquímico del sodio que está alrededor de +63. Entonces, mientras ocurra ese cambio va a haber una despolarización que va a intentar llevar el potencial de membrana hasta +63, pero si lo apago y prendo de nuevo la otra (potasio), digamos esta otra no es que la prenda de nuevo sino que supera lo que era el aumento transitorio de ésta, vuelvo a de nuevo a -92 y eso es el potencial de acción básicamente; es tener permeabilidades selectivas diferentes para el sodio y el potasio, son dos vías de permeabilidades diferentes con potenciales de equilibrio electroquímico diferentes para uno y para otro. Eso lo podríamos ver con un circuito eléctrico equivalente, donde si uno anota la Ley de Ohm en términos de conductancia, es decir si pasamos g para el otro lado de la igualdad, 1/g es resistencia
y nos quedaría ∆𝑉 = 𝑅. 𝐼 que es la clásica Ley de Ohm que conocen del liceo.
Entonces, en la imagen tenemos escrita la Ley de Ohm escrita para el ion sodio, en la rama de sodio y también tenemos la Ley de Ohm descrita para el potasio en la rama de potasio. Si tuviésemos un 𝑉𝑚constante, la suma de las corrientes por la rama de sodio y la rama de potasio valdría 0, de ahí entonces podemos despejar cuánto vale el potencial de membrana, de esta manera nos queda que es igual al producto de la conductancia de sodio por el potencial de equilibrio electroquímico de sodio más el producto de la conductancia del potasio por el potencial de equilibrio electroquímico del potasio dividido la suma de ambas.
Recuerden que el movimiento de los solutos cuando no tienen carga, el transporte en la membrana que vimos anteriormente cuando no hay cargas se da por la Ley de Fick y es en virtud solamente de diferencias de concentraciones a uno y otro lado de la membrana. Pero si hay carga, es decir que son iones, nosotros tenemos que tener en cuenta este potencial de equilibrio electroquímico que no tiene ya solo un término de concentraciones sino que va a tener un término de concentraciones y otro relacionado con el voltaje y este potencial electroquímico
𝑉𝑚 = 𝑅𝑇𝑧𝐹 ∗ 𝐼𝑛 [(𝑃𝑁𝑎
∗ 𝑁𝑎𝑒) + (𝑃𝐾 ∗ 𝐾𝑒) + (𝑃𝐶𝑙 ∗ 𝐶𝑙𝑖)
(𝑃𝑁𝑎 ∗ 𝑁𝑎𝑖) + (𝑃𝐾 ∗ 𝐾𝑖) + (𝑃𝐶𝑙 ∗ 𝐶𝑙𝑒)]
Entonces habiendo repasado un poco los conceptos centrales del teórico anterior, veamos el potencial de acción en axón gigante de calamar amielínico y en la imagen tenemos un calamar y la ventaja que tiene el calamar y es que su axón gigante tiene 800 micras de diámetro en comparación con el axón de un mamífero que tiene solamente 2 micras. El tener 800 micras de diámetro es lo que permite que uno con una tecnología relativamente rudimentaria introduciendo electrodos dentro de ese axón pueda generar una cantidad de experimentos que no puede hacerlo en un axón de mamífero porque es muy pequeño.
Potencial de Acción en axón gigante de calamar amielínico
Esto hizo que a fines de los años 30 y a principio de los 40 se pudiesen registrar bien todos los fenómenos concernientes a la excitabilidad y a qué es el potencial de acción. Y lo que se vio es que cuando las respuestas ante pulsos supraumbrales se registraban eran de este tipo (gráfica en el extremo inferior derecho). Inicialmente esto se conocía con otro tipo de nombres, pero en los años 30 comienza ya a llamársele potencial de acción, acción en el sentido de que lo que ocurre es que cuando se pasa cierto umbral la resistencia de la membrana del circuito equivalente deja de ser constante y se prenden conductancias para los iones diferentes, que vamos a ver en el resto del teórico.
El potencial de acción en el nervio es una respuesta muy rápida, esto son 1 a 2 milisegundos simplemente y consta de varias fases; 1. Primeramente, ocurre una fase de despolarización muy rápida y muy acelerada donde el potencial se vuelve más positivo, fíjense que tiende a irse hacia +63, valor que comentábamos anteriormente, ya pueden figurarse quién está detrás de esta fase de despolarización
- Se alcanza un pico que se denomina overshoot o fase de inversión de la polaridad de potencial de acción, este es el pico al respecto, eso es central para que haya un potencial de acción, es que se invierta la polaridad en el pico.
- Luego tienen una tercera fase que es la fase de repolarización donde vuelvo a valores similares a los del potencial de reposo,
- Aunque inicialmente los valores que obtengo en los nervios son los de una fase 4 que se llama fase de post potencial tardío o fase de post potencial con hiper polarización para luego volver finalmente al potencial de reposo.
Así que estas son las fases que podemos distinguir en un potencial de acción de nervio, tomando como modelo los registros de axón gigante de calamar. En la medida que se fue progresando se vio que esta respuesta de potencial de acción se conserva en la evolución, entonces podemos tener en distintos animales, por ejemplo, ahora tenemos el gato, el potencial de acción registrado en gato. En todos son fenómenos muy muy breves en los nervios de 1 a 2 milisegundos de duración donde se invierte la polaridad en cierto lugar, puede haber distintas formas, pero son todas muy breves con 1 a 2 milisegundos de duración en los axones de nervios y van a tener distintas fases con características comunes.
El potencial de acción se conserva en la evolución
Entonces una de las cosas que define esta respuesta supraumbral que es el potencial de acción, es que la respuesta se da una vez que ocurre el umbral y una vez que se da es todo o nada esto quiere decir que por más que yo aumente el estímulo la respuesta siempre es igual, no cambia y eso es lo que se llama la ley del todo o nada. Cuando supero el umbral se da siempre igual y siempre igual a sí misma y es lo que en esta gráfica se ve más o menos a gran escala, esto sería el origen de
Es decir que la onda desde donde se generó el estímulo se fue auto regenerando, esto quiere decir que no decae con la distancia, esa es una diferencia sustancial con lo que son los fenómenos subumbrales. Entonces, esta es la forma de medir la velocidad de propagación del potencial de acción en promedio no anda por 20 m/s pero puede variar de 120 m/s a 0 m/s. Esta altísima velocidad de conducción se da en las motoneuronas, entonces si pensamos en la importancia del potencial de acción y conectándolo con el primer teórico del módulo, esta es una forma muy rápida para transmitir la información, para producir la regulación y control de los seres multicelulares culminando como ya vimos en transmisión sináptica. Entonces esto transmite a grandes distancias y a gran velocidad la información para generar una regulación y control adecuados en el organismo, por supuesto cuando se rompen esos fenómenos de manera adecuada se pierden la regulación y control adecuados a esos efectos.
¿Cuáles son las bases iónicas de la despolarización? Entonces, nosotros vemos que esta es la respuesta y para saber eso, luego de que termina la segunda guerra mundial Hodgkin y Katz hacen una serie de trabajos, acá tiene la axón gigante de calamar al cual le pueden poner el electrodo como recién comentábamos, entonces registran el potencial de acción y vieron que al bajar el sodio al 33% sustituyéndolo por colina o al 50% sustituyéndolo por colina siempre, el potencial de acción cambió drásticamente, y sin embargo no está muerto porque el 3 indica volver a la situación inicial de concentraciones iónicas igual que la normal que estaba en la 1.
3 de acción- Bases iónicas de la despolarización El overshoot depende del potencial de equilibrio del Na
Entonces, ante la sospecha de que el sodio está involucrado en la fase de despolarización por todos los elementos que ya comentamos, se hizo este experimento de sustitución de sodio por
colina por Hodgkin y Katz en el año 1949. Cuando hacen la sustitución se ve que los potenciales de acción son más pequeños, el fenómeno es reversible dado que yo puedo bajar el sodio y puedo volver a subir el sodio y vuelvo a la situación anterior, eso indica que no está muerta la célula acá, no están muertos los axones y depende de cuánto se baje la concentración de sodio.
De manera que la interpretación de este tipo de fenómenos es que sodio importa en el mecanismo de generación del potencial de acción y como vemos va a importar sobre todo en la fase de despolarización, ya que en la repolarización no se toca prácticamente, pero si se toca la despolarización y se toca obviamente también la fase del overshoot, porque es consecuencia de la anterior. Entonces, si es que está yendo el potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio electroquímico del sodio nos podemos preguntar, siguiendo a la Ley de Nernst -recordar que es
este cociente 𝑉𝑥 = 𝑅𝑇𝑧𝐹 ∗ 𝐼𝑛 [(𝑋𝑒)(𝑋𝑖) ] - nosotros ahora con los experimentos de Hodgkin y Katz sólo
bajamos el sodio extracelular, si baja el sodio extracelular quiere decir que este cociente se vuelve menos positivo (𝑉𝑁𝑎+)y al volverse menos positivo disminuye la fuerza impulsora para llegar hacia esos valores.
Ahora nosotros podemos hacer otra intervención que sería subir el sodio intracelular que sería equivalente a bajar el sodio extracelular, entonces esos experimentos se hicieron y son estos que se detallan a continuación, fíjense que esto sería la situación con sodio intracelular igual a 0 y en la medida que voy subiendo el sodio intracelular quiere decir que me va a bajar el potencial de equilibrio electroquímico y por lo tanto baja también la amplitud del potencial de acción, indicando a qué se debe básicamente esa fase de despolarización. Estos experimentos fueron hechos por Baker y colaboradores en el año 1962.
El overshoot depende del potencial de equilibrio del Na
Im= Ic + Ii (que es INa+ IK con gNa y gK NOOO ctes) Recordar que Ic = C. dV /dt o I dir prop ΔV
Cuando hacemos los pulsos de clampeo y de voltaje podemos distinguir dos situaciones una subumbral donde vemos que hay una corriente con un pico capacitivo y luego se mantiene constante la corriente con cierta resistencia y una corriente resistiva -recuerden que en el caso del pulso subumbral las respuestas son pasivas y Rm es constante, por lo tanto simplemente estoy aplicando la ley de Ohm en ese caso-. Entonces la corriente es igual a la suma de la corriente capacitiva y de la resistiva y esa resistiva va a tener que ver con el ∆𝑉 que aplique y la corriente que mido a este nivel constante, de ahí yo puedo deducir cuál es la resistencia de membrana constante que hay, en ese caso no hay ninguna variación especial, no hay corrientes iónicas y no hay ninguna variación especial de las conductancias al sodio y al potasio.
Las corrientes capacitivas para entenderla recordemos que la corriente capacitiva cómo vimos en la clase anterior va a ser igual al producto de la capacitancia por el salto de voltaje dV/dt que voy a tener el salto de voltaje en función del tiempo y esto quiere decir de otra manera que estas corrientes capacitivas van a ser directamente proporcionales al ∆𝑉, por lo tanto, si yo doy pulsos iguales pero opuestos de voltaje las corrientes capacitivas que voy a tener son iguales y opuestas y si yo sumo las corrientes capacitivas de un pulso positivo y un pulso negativo se van a anular dado que son directamente proporcionales.
Ahora, ¿qué pasa si es supraumbral? en ese caso yo tengo la corriente capacitiva y las corrientes iónicas que son de este tipo y ya no tengo una resistencia constante, estas corrientes iónicas van a ser la suma de la corriente de sodio y la corriente de potasio con las conductancias sal sodio y al potasio ya no constantes, es decir que los componentes resistivos están variando, por eso a esto se le denomina una respuesta activa , no en términos termodinámicos, sino que en términos de que varió la resistencia de la membrana.
T2 - Mecanismo de Generación del Potencial de Acción- Propiedades subumbrales
Parte II
Una vez que hemos visto cómo dar pulsos de voltaje para obtener como respuesta a las corrientes de membrana, tenemos que ver cuáles son las respuestas ante pulsos de voltajes hiper y despolarizantes, cuáles son las respuestas que hay y entonces vamos a ver que la la corriente de membrana que vamos a registrar va a ser la suma de corrientes que vienen por la capacitancia, corrientes capacitivas más las corrientes iónicas.
Ahora, cuando damos un pulso hiperpolarizante por ejemplo de -65 a -130 milivoltios, esto quiere decir que son 65 milivoltios de amplitud, pero digamos que es -65 sería acá porque salta a - 130, fíjense que esto no produce ninguna corriente iónica- Ahora, esto se produciría el pico capacitivo de corriente que verían acá de esta forma, pero el truco para eliminar esta corriente capacitiva tiene que ver con lo que vimos en el teórico anterior de que las corrientes capacitivas son directamente proporcionales a los saltos de voltaje, esto quiere decir que si yo doy un pulso que es igual a éste pero opuesto, ósea voy de -65 a 0 milivoltios el pico capacitiva que tengo acá en este sentido y este del despolarizante son iguales y opuestos por lo cual si yo lo sumo acá los
Respuestas Subumbrales
elimino,. Entonces se eliminan las corrientes capacitivas con pulsos de igual amplitud, pero de distinto sentido y es lo que pueden ver cuando a de -65 a -130 y en este caso tienen -65 a 0 entonces si suman solamente los picos ahí se eliminarían, por eso es que acá no vemos los picos capacitivos- En el caso del curso hiperpolarizante ven que no hay corrientes iónicas porque no se activa ninguna de conductancia.
- Separación Corrientes de membrana Respuestas iónicas ante hiper y despolarizaciones eliminación Ic
Ahora, ¿qué pasa con un curso despolarizante como el que vemos acá? de nuevo la corriente de membrana va a ser igual a la capacitiva más la iónica, vimos que la eliminación de la capacitiva viene a ser con pulso de igual amplitud y distintos sentidos, pero veamos ahora qué ocurre con las corrientes iónicas. Y las corrientes iónicas vean que ahora no son 0, sino que tienen una fase inicial de corriente entrante y una fase final de corriente saliente; entonces, en este caso cuando despolarizamos la membrana si hay corrientes iónicas porque se activan conductancias, al inicio hay una fase entrante que es rápida y es negativa y al final hay una fase saliente que es lenta y que es positiva- esto es lo que ocurre con un axón gigante de calamar-.
Por lo cual una suposición razonable es que estas corrientes iónicas que vemos acá serán la suma quizás de dos tipos de corrientes, corrientes de sodio más corrientes de potasio. Las corrientes de sodio hacen que pasen los iones de sodio hacia tomar un potencial de equilibrio electroquímico de +60 y la de potasio a -90 milivoltios. Entonces, uno de los cometidos que tenemos que tener una vez que logramos tener las corrientes iónicas es separarlas en sus componentes, en este caso componente de sodio y de potasio, porque eso me va a poder hacer medir las conductancias.
mucho más rápida, si observamos alcanza el pico en menos de un milisegundo y por otro lado a pesar de estar el pulso presente la corriente cae a cero este fenómeno de que la corriente caiga a cero aun cuando el pulso está presente es lo que se denomina inactivación.
El estado de inactivación va a ser distinto al cierre porque en el cierre si yo doy un estímulo abro de nuevo los canales y la conductancia, pero en el estado inactivado es como que está cerrado pero trancado, tengo que esperar cierto tiempo para que pueda volver a abrirse. Así que no es lo mismo que algo esté en cero sin dejar pasar corriente, no es sólo que este puede estar cerrado o puede estar inactivado y en ese caso cuando está inactivado está trancado y eso se va a manifestar como vamos a ver más tarde en la clase por el fenómeno de la refractariedad.
Separación corrientes-b- Potencial equilibrio electroquímico El potencial de reversión es el potencial equilibrio del ion portador de la corriente
Otra forma que tenemos de separar las corrientes es por el potencial del equilibrio electroquímico, el potencial de reversión es el potencial de equilibrio del ion portador de la corriente. Entonces, ¿cómo sabemos eso nosotros? porque supongamos que escribimos la ecuación de la Ley de Ohm para el sodio en este caso, fíjense que, si el potencial al cual llevamos el pulso acá es igual al potencial de equilibrio electroquímico del sodio, significará en tanto que si Vm=Na, Vm-VNa vale cero y entonces la corriente de sodio vale cero. Cuando doy pulsos de potencial que están por debajo del potencial de equilibrio electroquímico, ósea que Vm es menor que VNa, como esto es siempre positivo (GNa), me va a quedar que el producto de algo positivo por algo negativo me va a dar algo negativo, son las corrientes entrantes que ven en la parte inferior del gráfico que se encuentra a la izquierda de la diapositiva.
𝐼𝑁𝑎 = 𝐺𝑁𝑎. (𝑉𝑚 − 𝑉𝑥) 𝐼𝐾 = 𝐺𝐾. (𝑉𝑚 − 𝑉𝑥)
𝑉𝑚 = 𝑉𝑁𝑎 𝐼𝑁𝑎 = 0 𝑉𝑚 = 𝑉𝐾 𝐼𝐾 = 0
𝑉𝑚 < 𝑉𝑁𝑎 𝐼𝑁𝑎 < 0
𝑉𝑚 > 𝑉𝑁𝑎 𝐼𝑁𝑎 > 0 𝑉𝑚 > 𝑉𝐾 𝐼𝐾 > 0
Inversión 𝐼𝑁𝑎 para 𝑉𝑚 = 𝑉𝑁𝑎, potencial reversión.
𝐆𝐗(𝐕) = 𝐈𝐱(𝐕) (𝐕 − 𝐕⁄ 𝐱) = 𝐟 (𝐕) ∗ 𝐆𝐱𝐦á𝐱
Pero fíjense que, si Vm vale más que VNa, que es lo que está pasando en la imagen superior al gráfico de la izquierda, en ese caso se produce que la corriente pasa de ser negativa a positiva y fíjense cómo esta corriente rápida inicial que se ve acá invierte justo entre 50 y 70 de pulso, porque esa corriente es debida al sodio y el potencial de equilibrio electroquímico de sodio es alrededor de +63. Fíjense que para el caso de la corriente de potasio tenemos básicamente la Ley de Ohm planteada y obviamente muy difícil que den pulsos por abajo del potencial de equilibrio electroquímico del potasio que tendrían que ir hacia abajo de -90 y que produzcan apertura de los canales estos de potasio, por lo cual ustedes van a dar pulsos fisiológicamente y lo que se da normalmente son pulsos por arriba del potencial de equilibrio electroquímico del potasio, y por eso van a ver que las corrientes de potasio van a ser siempre positivas, ósea salientes.
Cuando grafican esta familia de corrientes que hay acá y puede graficar por ejemplo el pico en función del pulso, ósea de voltaje de membrana que tienen en la imagen arriba del gráfico izquierdo, sobre el eje X va el voltaje de membrana mientras que sobre el eje Y va la corriente o tienen lo que se denomina una columna de una curva Iv, ósea de corriente-voltaje.
Entonces fíjense que la corriente de sodio es negativa porque es entrante al principio y luego se comienza a reducir, porque se va reduciendo la fuerza impulsora, el voltaje del pulso está cada vez más cerca del equilibrio hasta que revierte en alrededor de +60 y pasa de ser negativa a positiva, uno puede ajustar una línea recta a la fase final para tener una idea de la conductancia de ese nivel.
Por otro lado, lo que está en triángulos negros es la gráfica del final solamente de este pulso y vemos que ahí tenemos lo que sería la corriente de potasio y del ajuste de una línea a este punto obtendríamos una línea recta al respecto, ósea que otra forma de separar las corrientes es por el potencial de equilibrio electroquímicos. Si mi pulso de voltaje va al potencial de equilibrio electroquímico del sodio la única corriente que voy a ver es la corriente de potasio, sería el caso que está acá solamente, toda la corriente que van a ver es de potasio.
Luego en el año 1964 un biofísico japonés que comenta a compañeros que hay muchas muertes en japón debido a la ingesta de peces mal cocinados llamados también fug y que son básicamente de como el pez globo, todos los peces del orden tetraodontidae y saca la toxina que mata a las personas y como viene de los tetraodontidae esa toxina se llama tetrodotoxina. También del pez globo como les decía y de muchos otros lugares donde se comenzaron a descubrir varios animales que producen tetrodotoxina en cantidades importantes, por ejemplo de los sapos atelopus que se ven sobre todo en América Central y en el norte de América del Sur, de los newts que vienen a ser taricha granulosa la traducción en toda la costa este de EEUU y también en América Central y en el pacífico sobre todo en Australia está el pulpo que tiene aros azules, donde cuando hay aguas quietas se lo puede encontrar, no es muy grande, pero se han visto muertes debido a que tocan el animal y el animal inyecta cuando es agredido la toxina ésta común a estas especies que denominamos tetrodotoxina por donde viene.
Ahora, es un área de investigación muy importante y comentaremos brevemente un fármaco para que vean que a veces bloquear los canales de sodio puede tener efectos benéficos en la medicina. Otra toxina que bloquea pero en el orden micromolar al canal de sodio es la Stx que se denomina saxitoxina y ésta está asociada al fenómeno de la marea roja, cuando ustedes le dicen que no coman moluscos cuando hay marea roja, es porque los moluscos se alimentan básicamente de microorganismos productores de la saxitoxina, están cargados con esto y es altamente tóxico por estas concentraciones micromolares.
Ahora yo puedo querer bloquear el canal de sodio también con fármacos y de hecho eso en 1905 se logra lo que es la procaína y estos que como pueden bloquear la conducción del potencial de acción en los nervios sensitivos van a ser anestésicos locales, algunos de estos anestésicos locales van a bloquear también canales de sodio a nivel cardíaco, por lo cual se pueden usar como fármacos antiarrítmicos. Es muy común, van a ver que muchos de estos anestésicos locales que ustedes se pasen en la piel lo pueden usar también a nivel cardíaco y lo que hace es provocar el bloqueo del canal de sodio en el orden de 60 micromolar en el nervio, pero pueden tener efectos en muchas otras moléculas distintas y receptores, ósea que son relativamente inespecíficos. Por eso les decía que de estas moléculas que en principal bloquean, pero bloquean como para matar, se están intentando realizar variables que permitan ser anestésicos mucho más específicos que éstos, bloqueando solamente los canales de sodio, y se dan cuenta que los animales que son altamente letales y que producen estas toxinas que con muy poca concentración logran destruir toda la unificación de la transmisión de información del animal multicelular, por eso es un mecanismo de defensa altamente eficaz. Ellos básicamente no están dañados porque esto está separado del resto del organismo de los animales que producen esto, pero se encuentran en la naturaleza estas toxinas y todo esto entonces va a bloquear el canal de sodio y para el bloqueo del canal de potasio nosotros tenemos el tetraetilamonio, tetraetil básicamente vieron que era un grupo de etilo y se unen cuatro veces, queda cargado positivamente y es para bloquear las corrientes de potasio, ahora es mucho menos potente que los que bloquean los canales de sodio, y bloquea en el orden de milimolar, y puede bloquear tanto dentro como afuera y también al igual que la los anestésicos locales si ustedes aumentan la concentración puede haber efectos en otras moléculas. Entonces si uno utiliza todos estos métodos farmacológicos llegamos a esto, a que podemos separar las corrientes usando toxinas y bloqueantes, es el tercer método para separar estas corrientes.
Entonces acá teníamos la familia de corrientes que se obtienen ante todos esos pulsos de voltaje que vimos antes y vemos cómo se invierte la corriente de sodio y acá tenemos la corriente de potasio básicamente.
El bloqueo farmacológico sugiere que las corrientes de Na y K ocurren por caminos distintos
Si aplico TTX bloqueo la corriente de sodio y entonces solamente puedo ver las corrientes de potasio. Entonces de la familia de corrientes me quedo solo con las corrientes de potasio que van a ser siempre salientes, vemos que son lentas que no inactivan, ven que no cae a cero y vemos que son función del voltaje del pulso que doy, pero también una vez que doy el pulso de voltaje vemos cómo varían en el tiempo, ósea que es función de voltaje y tiempo. Ósea que la ley que escribimos sería en realidad contemplar el ion dado pero voltaje y tiempo, en este caso en realidad sería esta la ecuación 𝑰𝑲(𝒗,𝒕) = 𝑮𝑲(𝒗,𝒕). (𝑽𝒎 − 𝑽𝑲) que me daría esto que vemos acá, las corrientes de potasio que obtengo en esta familia de corrientes son el producto de la conductancia del potasio por una fuerza impulsora del mismo.
Esta otra familia de corrientes que vemos acá yo le pueda aplicar tetraetilamonio y bloqueo los canales de potasio, entonces me quedo solamente con las corrientes de sodio, vemos que son entrante, o iguales a 0 si alcanzó el potencial de equilibrio electroquímico, o pueden ser salientes y positivas si paso el potencial de equilibrio electroquímicos. Estas corrientes son muy rápidas, en menos de 5 milisegundos se produjo todo y tienen el fenómeno de inactivación, es decir, el pulso puede estar presente pero la corriente cae a cero y es también función del voltaje y tiempo y básicamente esta ecuación 𝑰𝑵𝒂(𝒗,𝒕) = 𝑮𝑵𝒂 (𝒗,𝒕). (𝑽𝒎 − 𝑽𝑵𝒂) puede describir esa corriente que es la que permanece acá y la que se bloqueó acá.
Generación PAcción - Transcripción teórico potencial de acción parte I.
Materia: Biología Celular y Molecular (BCM)
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