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Propagación PAcción
Biología Celular y Molecular (BCM)
Universidad de la República
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T3 -Propagación del Potencial de Acción- Parte I
En este teórico estudiaremos lo que tiene que ver con la propagación del potencial de acción una vez que en el teórico anterior vimos cómo es que se genera un potencial de acción. En la siguiente imagen como introductorio pueden ver supongamos el axón, donde se propaga el potencial de acción y el cono de arranque donde se va a ir generando ese potencial de acción. Entonces, donde se genera este potencial de acción en el cono de arranque, en el overshoot lo que va a ocurrir es un cambio de polaridad de la célula, el interior se ha de volver positivo respecto al exterior, eso va a generar circuitos de corrientes locales que si se pasa el umbral en estas zonas que están en reposo, porque el interior es negativo y el exterior es positivo, se comienza a generar de nuevo un potencial de acción y por eso es capaz de auto regenerarse y llegar hacia la terminal axónica presináptica.
Veamos algunos conceptos de repaso de la clase anterior; por ejemplo, una de las cosas que habíamos comentado es que la excitabilidad depende de que deben existir al menos permeabilidad selectiva para dos tipos de iones que se encuentran a distinto potencial de equilibrio electroquímico, de esos iones son los que tienen que ver con el potasio. Y las corrientes de potasio se veían como lentas y salientes y se pueden ver como siempre positivas al final del pulso, en tanto hay una corriente muy rápida que inactiva, a diferencia de la de potasio, que se ve como un pico de corriente primero entrante, por lo tanto, negativa y se produce una inversión entre potenciales de +50 y +70 alrededor de +63 milivoltios siendo ese el potencial del equilibrio electroquímico.
El potencial de reversión es el potencial equilibrio del ion portador de la corriente
El potencial de reversión es el potencial equilibrio del ion portador de la corriente
Esta viene a ser la conductancia al sodio y ésta viene a ser la conductancia al potasio. Así que permeabilidad selectiva para estos iones sodio de potasio y a su vez que estén alejados del equilibrio electroquímico, ósea que las ondas se van a ir produciendo de agua -de acuerdo a cuanto más permeables se mueva el sodio - más va a tender a este potencial, cuanto más permeables se vuelva el potasio más voy a tender a este potencial. Es decir que, las estructuras por las cuales pasan los iones de sodio y potasio, los canales iónicos son estructuras que pueden abrirse y cerrarse y cambiar esa conductancia de la membrana.
Entonces, un detalle a destacar es, que la conductancia para el ion x en este caso supongamos que es el sodio de la membrana respecto al voltaje, va a ser igual a la corriente para el ion x respecto al voltaje para un tiempo dado. Estamos hablando en realidad de que se elige el pico de la corriente, para el caso del sodio, ósea que esto sería el pico de la corriente, esto equivale al sodio y V sería la fuerza impulsora.
La fuerza impulsora hace referencia a cuánto se impulsa el sodio una vez que se abre en los canales de sodio. De esta forma, el sodio va a pasar. Entonces, si divido el pico por la fuerza impulsora obtengo una gráfica de la conductancia función de voltaje:
Entonces llega un momento en que se cruzan ambas conductancias, mientras la de sodio predomina sobre el potasio vamos a tender a tener una despolarización, cuando se cruzan en ese caso vamos a tener el pico del potencial de acción para el caso que estamos viendo ahora, y si la conductancia el potasio se vuelve mayor que la del sodio el potencial de membrana tiende ahora a bajar y atender el potencial de equilibrio químico del potasio.
Como ahora en esta situación hay dos cosas:
1. los canales de sodio están en activados
2. también hay más conductancia de potasio que las que existían durante el reposo,
porque se abrieron otros canales Nos acercamos más aún al potencial de equilibrio electroquímico del potasio en la fase de post potencial tardío.
Así que nosotros con esto sabemos cómo se genera el potencial de acción y damos cuenta de una de las características centrales de la respuesta supraumbral que definen la excitabilidad y estas ondas de propagación de información sumamente rápidas y tienen que ver con lo que es la Ley del Todo o Nada.
En esta segunda clase, vamos a ver la segunda propiedad que tienen estas ondas supraumbrales y su capacidad de auto regenerarse, ósea la propagación del potencial de acción, que tiene como consecuencia una serie de características que podemos registrar en la práctica médica y que son sumamente importantes.
Entonces, supongamos que tenemos acá resistencia de membrana, capacitancia de membrana y la conductancia del sodio, en el estado de reposo, si esto está apagado básicamente tenemos solamente este circuito Rc y estos ven que no está prendido.
Entonces, esto comienzan a salir y se comienza a despolarizar la membrana y si alcanzo el umbral entonces se prende esta rama, que se une a la resistencia, esta rama comienza ahora a hacer que circule una corriente entrante de sodio que va a ser saliente por la rama capacitiva.
Cómo se trata de una célula cilíndrica, el caso del axón es como un cilindro, nosotros vamos a tener elementos adyacentes, y entonces desde estos elementos si se produjo todo hasta desde este elemento al siguiente elemento adyacente lo que va a ocurrir es que la corriente entrante, esta vez sodio, es capaz de venir por la resistencia interna y despolarizar el elemento yacente y si el elemento yacente alcanza el umbral entonces se comienza a regenerar el potencial de acción. Por lo tanto, dependemos de que esta corriente entrante de sodio, que en su lugar provocará una corriente saliente por la rama capacitiva, cuando se propaga al siguiente elemento de membrana en una célula cilíndrica, través de la resistencia interna y otra vez vuelve a salir sea capaz de originar una despolarización del elemento de membrana siguiente tal es supere el umbral como para que se genere un potencial de acción a dicho nivel y así continúa sucesivamente y por eso es una onda auto regenerativa.
Ello va a exigir, que el interior se vuelva positivo respecto al exterior, por eso la inversión de la polaridad de potencial de acción es tan importante.
Entonces, fíjense que en el reposo si tengo una situación en reposo la resistencia de membrana no varía y que está todo con una fuerza electromotriz igual al potencial de reposo y estas son las cargas que tengo a este nivel y esta fuerza electromotriz va a intentar que circule todo de donde hay más potencial, más energía donde a donde hay menos, se daría este tipo de circulación. Reposo Potencial de acción
En tanto, esta otra que está acá circula desde donde más hay más a adonde hay menos, se daría este tipo de circulación. Como pueden ver las circulaciones de los dos elementos adyacentes de membrana son iguales y opuestas, y como consecuencia en el potencial de reposo no hay circulación de corriente efectiva porque son iguales y opuestas.
¿Qué ocurre ahora cuando en uno de ellos generamos un potencial de acción? Fíjense que se tiende a tomar el potencial de equilibrio electroquímico de sodio que es + 63 pero digamos que llegamos al overshoot que es de +algo, entonces ahora esta fuerza electromotriz que está acá, está con la parte positiva hacia adentro y la negativa hacia afuera y tiende a hacer circular la corriente en este sentido.
Recordar que estamos hablando de la propagación del potencial de acción en axones amielínicos , que es la más sencilla de ver, básicamente se salta el potencial de acción, o más que salta se propaga de un elemento de membrana al adyacente y así se genera una onda que se va auto regenerando. Pero como consecuencia de esa auto regeneración de la onda, que es siempre igual a sí misma y si se propaga sin decremento, se van a ir generando circuitos de corriente local.
Entonces, si yo tengo electrodos posicionados en distintos lugares en la cabeza y hay una frente digamos de potenciales de acción corriéndose en este nivel, yo voy a poder detectar oscilaciones en el cerebro en el hemisferio derecho y en el hemisferio izquierdo, y poder detectar si hay o no convulsiones, por ejemplo, descargas sincrónicas de una multitud de neuronas al mismo tiempo, esto es el electroencefalograma.
Pero la práctica más común para registrar esas corrientes locales con electrodos extracelulares, ven que estos electrodos son todos extras celulares, yo no estoy entrando adentro de una célula simplemente registro las corrientes locales que se producen al propagarse los potenciales de acción dentro del encéfalo del individuo.
Hay otra forma de registrar de otro órgano, que es el caso del corazón y esto es lo que se denomina el triángulo de Einthoven , entonces así es que obtengo todas las derivaciones en el plano frontal y básicamente con electrodos ubicados en estos lugares, por eso que básicamente como que fuese un triángulo, si cada uno de estos lugares es como digamos, cada miembro es como un cable básicamente yo voy a poder registrar la actividad eléctrica cardíaca y ahí es de donde saco la lectura del electrocardiograma con también electrodos extracelulares y ahora lo que veo son las corrientes locales de la masa miocárdica despolarizándose a través de electrodos extracelulares que colocó en los pacientes que quiero estudiar.
Así que, como consecuencia de la propagación del potencial de acción, se van a producir circuitos locales de corriente que se pueden detectar por electrodos extracelulares y eso da lugar a técnicas paraclínicas ampliamente usadas durante los procesos de detección de enfermedades en la clínica.
Entonces, si tuviese solo un axón y quiero ver cómo se registra la propagación del potencial de acción, básicamente si este es el frente de activación yo tengo que, en el frente de activación lo que va a ocurrir es que si esto está en reposo acaba va a haber afuera una carga positiva y adentro una carga negativa, y en el potencial de acción una carga positiva dentro -porque es el pico que es positivo adentro- y una carga negativa afuera.
Ósea que afuera me queda como un dipolo, donde hay una carga positiva adelante y una negativa atrás, si yo acerco todo al electrodo Y, cada vez voy a ver más potencial de la carga positiva, entonces cuando hago el registro extracelular, se produce un aumento del potencial por eso. Cuando el dipolo se encuentre a este nivel del electrodo Y si está equidistante de las cargas positivas y negativas bajo a cero y luego a quien voy a ver es a las cargas negativas del dipolo y por eso se ve esto.
Y acá tenemos entonces qué es lo que ocurrió al tiempo cero, a los dos milisegundos y a los cuatro milisegundos. Entonces acá ya pasó el pico del potencial de acción y acá en cambio estamos llegando al pico, entonces acá tienen los distintos colores, potencial de reposo, en marrón el pico de potencial de acción y lo que está como gris es la hiper polarización y esta es la propagación que se da en un axón amielínico.
Sin embargo, nosotros vimos que la naturaleza tiene formas de aumentar la velocidad de propagación de un potencial de acción y que una de ellas es tener vainas de mielina y que en el sistema nervioso periférico (SNP), lo que es lo que se ve en como consecuencia de que existen las vainas de mielina, son lugares que son los nodos de Ranvier.
Entonces en el SNP, lo que ocurre es que hay mielina y si van a hacer un corte al respecto vemos el axón y vemos la mielina, entonces lo que ustedes tienen que ver es que en el caso del SNP la vaina de mielina está dada por las células de Schwann y entonces se enrolla una y otra vez las células de Schwann sobre el axón, está enrollada muchísimas veces y como se enrolla queda prácticamente sin citoplasma a ese nivel y es lípido tras lípido tras lípido tras lípido. ¿Y eso qué consecuencia trae?
Bueno, fíjense que este es el nodo de Ranvier donde el axón queda en contacto básicamente con el medio extracelular, pero en la región internodal, donde está la célula de Schwann enrollada no hay ningún contacto, porque está ocupado.
La consecuencia de esta vaina de mielina, que se ve en esta región internodal es que básicamente van a ocurrir dos cosas desde el punto de vista eléctrico: 1. Dado que son todos lípidos es como que tuviésemos una cantidad de elementos de membrana conectados en serie, y tengo una cantidad de resistencias de membrana conectadas en serie. La resistencia equivalente va a ser igual a la suma de todas estas, ósea que mi incremento de la resistencia de la membrana muchísimo 2. Las capacitancias también están en serie y la capacitancia equivalente de capacitancia en serie es 1/ capacitancia equivalente igual a la suma del inverso de cada una de estas capacitancias que se encuentra aquí, ósea que disminuye la capacidad de la membrana como consecuencia de esto
Entonces, esto tiene como consecuencia si solo mirasen lambda por ejemplo- recuerdan que
lambda es la constante de espacio, λ= √ 𝑅𝑖𝑅𝑚+𝑅𝑒 al aumentar muchísimo Rm yo voy a aumentar
básicamente lambda, entonces ¿al aumentar lambda que va a ocurrir? que se va desde el punto que yo provoco una despolarización eso va a persistir más tiempo en la distancia despolarizado. Entonces, en la vaina de mielina hay un enorme aumento de lambda y como consecuencia cada vez que yo genero un potencial de acción en algún lado la auto regeneración va a ocurrir las distancias muy grandes entonces la velocidad de propagación de los nervios mielínicos es muy superior a la de los nervios amielínicos
¿Cómo el que se produce en la conducción los nervios mielínicos? En 1957 Huxley con Stanfield hicieron una serie de experimentos brillantes donde básicamente tenían un nervio mielínico y la capacidad de tener electrodos extracelulares pequeños como para ir ubicándolos en distintos lugares en relación con cada nodo de Ranvier.
Fíjense que acá tienen un nodo acá tienen otro, otro esta es la región internodal, recuerden que recién vimos que cuando hay electrodos extracelulares yo puedo ver básicamente el pasaje del potencial de acción como este registro bifásico.
Entonces, en términos de lograr transmitir una información rápidamente y lograr la unificación de la transmisión de información en los seres multicelulares, la mielinización es un complejo necesario para no tener a animales gigantes básicamente estructuras gigantes a nivel de la comunicación y de la transmisión de la información.
Entonces, nosotros podemos calcular cómo es la velocidad de conducción en función del diámetro de la fibra y para los axones amielínicos ocurre como una fracción de parábola y eso es porque
esta fracción de parábola resulta de que λ= √ 𝑅𝑖𝑅𝑚+𝑅𝑒 ósea la raíz es como elevar todo a ½ , entonces
por eso se ve casi como esta fracción de parábola, porque va uno pegado al otro cada elemento de membrana.
Sin embargo, en los axones mielínicos cuando uno ve que ocurre en el SNP y en SNC, esa es la diferencia que hay entre estas dos, vemos que aumenta prácticamente de manera lineal con el aumento del diámetro de la fibra la velocidad y esa velocidad aumenta muchísimo más que lo que lo hace un axón amielínico. Por ejemplo, para un diámetro de fibra de 2 en una axón amielínico sólo aumente de 1 a 2 es este sector, en cambio fíjense en cuanto aumenta en el caso de la velocidad de conducción en uno mielínico, yo tendría que comparar el corte en la recta K con el corte en la recta K, aumenta muchísimo más.
Entonces, en el SNP se llega básicamente a un punto de cruce y luego puede bajarse hasta un diámetro de la fibra determinado porque en el SNP yo necesito que las células de Schwann se enrollen, entonces eso hace que haya un diámetro de fibra mínimo para el cual yo pueda tener vainas de mielina y generar la velocidad de conducción a dicho nivel. Esto es raro que suceda, generalmente, fisiológicamente en todo ocurre desde este punto que está acá o sea que lo que voy a ver es esto
Axón gigante del calamar Nervio mielínico del conejo
Ahora en el SNC el punto de corte está acá en realidad y fíjense que yo necesito mucho menor diámetro de la acción para provocar el rozamiento y la generación de la vaina de mielina.
T3 -Propagación del Potencial de Acción- Parte II
Fíjese lo que ocurre durante la generación de un nervio mielínico, acá tengo una célula de Schwann en el SNP y acá tengo los canales de sodio, entonces cuando aparecen dos células de Schwann
básicamente es como que se van sacando de debajo de las células de Schwann a todos los canales de sodio y quedan todos básicamente ubicados a nivel del nodo de Ranvier.
Acá pueden ver eso mejor acá están todos los canales de sodio y en este caso un oligodendrocito y ven que están unidos al axón por estos sectores que están acá y ahora vamos a ver las proteínas
implicadas, y los canales de sodio están en rojo solamente a este nivel, y acá tienen los canales de potasio, fíjense que se encuentra en el sector que se llama yuxta paranodal, y éste es el anclaje que se va produciendo de las células de Schwann cercano de Ranvier que está ubicado acá en este lugar,
donde básicamente cada vez que termina es como que se agarra del axón por una especie de uña de gato filosa desde serían esas proteínas que ven a ese nivel.
Entonces, esto es una micrografía electrónica de lo que es el nodo de Ranvier y pueden ver esos
lugares que recién comentábamos de aposición y fijación básicamente de la célula de Schwann al nodo de Ranvier. Si ustedes van a ver las moléculas que están en esos lugares, los canales iónicos son moléculas celestitas ven que en el nodo de Ranvier hay una concentración enorme de canales
de sodio; en cambio en este lugar hay otras pelotitas que corresponden a canales de potasio y eso uno lo puede ver en estas regiones con inmunohistoquímica y teñirlas con distintos colores y puedo
Ahora, en una célula del SNC, puede ocurrir que un oligodendrocito y no las células de Schwann ya que no hay este tipo de linaje celular, los oligodendrocitos se enrollan y un oligodendrocito dado puede enrollar varios axones de distintas neuronas. Las distancias en el SNC no son siempre constantes y a veces basta un diámetro muy pequeño del axón para que esto se enrolle muy poco y no hay una distancia internodal perfecta como existe en el caso del SNP.
Miren esto también, como a nivel del nodo de Ranvier es que se producen astrocitos peri nodales con los cuales se nutre el axón a dicho nivel.
Acá tienen amplificado todo esto, y pueden ver la región
nodal que tienen los canales de sodio, esa región de anclaje con la proteína CASPR, donde se ancla básicamente la vaina de mielina que está en violeta acá, y esta región yuxta paranodal que va a tener los canales y luego tienen toda la región internodal después de eso.
Entonces, los canales Na+ se van a ubicar, en este caso teñidos con verde, se ubican en el nodo de Ranvier propiamente dicho. En la región paranodal hay un anclaje de la vaina de mielina al axón
por una proteína llamada CASPR que se encuentra en esa región y los canales K+ -dado que acá está anclado ya por la vaina de mielina- los canales de potasio se encuentran bajo la mielina en una región muy próxima al nodo llamada región yuxta paranodal.
Si nosotros viésemos lo mismo y las estructuras que están involucradas, veríamos que este es el canal Na+ y vean como para anclar todos los canales Na+ uno al lado del otro, necesito del
citoesqueleto una proteína denominada anquirina G y como hay relación tanto con el sector peri
Los canales Na+ se ubican en el nodo propiamente dicho
CASPR en la región paranodal Los canales K+ se encuentran bajo la mielina
nodal de las células de Schwann como astrocitos con micro vellosidades a este nivel. Ósea que
alcance van a producir intercambios tróficos, para mantener el trofismo del axón.
Fíjense que la región paranodal acá está la proteína denominada CASPR ven que se une a otra
proteína receptora que se encuentra a nivel de la célula de Schwann y ven que esta parte del CASPR están la contactina y la neuro fascina y genera entonces una región de amplio contacto y de extrema
rigidez que también contribuye a que los canales Na+ no se dispersen, ósea que esto aprieta básicamente todo a este nivel la existencia de estas proteínas en la región paranodal.
En el sector yuxta paranodal en azul vamos a tener los canales K+ y hay una unión más laxa producida por CASPR 2 solamente a ese nivel.
En cuanto a cómo se distribuyen los canales en la neurona, hay distintas isoformas de canales de sodio y de potasio en distintos niveles de la neurona. En el axón hay que distinguir el segmento o cono de arranque, el segmento inicial axónico que es una región que está enseguida del axón, en seguida del cuerpo de la neurona y tiene estos canales de sodio que están acá, estas isoformas 1, 1, 1 y son extremadamente sensibles; entonces cuando llega una señal cualquiera que hace que se supere el umbral fácilmente a este nivel
ya genera el potencia de la acción y se puede propagar por acá. Acá tenemos el axón propiamente dicho, con su vaina de mielina y acá el nodo de Ranvier en donde se encuentran solamente el 1. y el 1 y hacia la región terminal volvemos a tener el canal de sodio 1, son distintas isoformas de
estos canales.
En cuanto a los canales de potasio acá están Kv1, Kv7, son todos voltajes dependientes, no se sabe si hay Kv2 y en las regiones yuxta para nodales tenemos 1, 3 y 7 y siguen existiendo los mismos en
las regiones axónicas terminales.
Entonces, sólo cuando desmielinizo el axón los veo en todo su esplendor (canales K+) y toma un aspecto similar axón amielínico.
Entonces, acá tienen un potencial que va a -35 y otros a +60 y podemos ver cómo se invierte la
corriente inicial de Na+ y cómo queda la corriente final de K+, con TTX vemos solamente la corriente de K+, que es igual al nivel final que ven acá, de manera similar a lo que habíamos visto en el axón amielínico.
¿Qué ocurre con el nodo de Ranvier humano?
El potencial de acción que se ve es este más o menos a nivel de ese nodo de Ranvier y lo que ocurre es que se ve esto serían las corrientes iónicas que se ven a ese nivel frente a estos pulsos de clampeo de voltaje, esto es lo que sería la referencia. Entonces podemos ver cómo hay corrientes de sodio
muy grande, porque hay mucho canal de sodio en el nodo de Ranvier y hay poca corriente de potasio, aunque se ve que hay un poco más que en el conejo y si yo agrego TTX me quedo solo con las
corrientes de potasio al final y haciendo una resta de la total menos la de TTX, que deja solo la de potasio al final obtengo solo las corrientes del canal de sodio presente en nodo de Ranvier. En
realidad ya sabemos que hay una mezcla de isoformas y que están anclados por la anquirina g a ese nivel.
Entonces, la mielina es central para que se pueda producir la conducción rápida y apropiada del
potencial de acción. Sin embargo, existen enfermedades que van a afectar la mielinización, entonces hay enfermedades que producen lesiones desmielinizantes y una clásica es la esclerosis múltiple
donde en el SNC se van a producir reacciones autoinmunes que terminan por destruir la vaina de mielina y eso ocurre con empujes y remite y otra vez hay otro empuje y así se va produciendo
sucesivamente. La patogénesis por lo cual va a estar ocurriendo de ello es bastante compleja y
todavía no la entendemos del todo, pero fíjense que hay varios fenómenos inflamatorios relacionados con inmuno globulinas destruyendo la vaina de melina a dicho nivel, acá tienen el
oligodendrocito y pueden intervenir tanto los linfocitos B como los linfocitos T y la secreción de citoquinas a este nivel, también los macrófagos que terminan destruyendo la vaina de mielina.
Lesión desmielinizante -Esclerosis múltiple
Eso trae como consecuencia, si se destruye la vaina de mielina, trae como consecuencia el enlentecimiento extremo del potencial de acción a ese nivel entonces si se enlentece el potencial
de acción la transmisión de información no es tan rápida y trae como consecuencia problemas que pueden ser motores o puede ser sensitivos, sensoriales.
Una forma de ver si hay, la desmielinización puede ocurrir en el SNC pero también en el SNP, a la
enfermedad que lo da en el SNP, es por ejemplo en el Síndrome de Guillain-Barré van a ver qué ocurre eso, también ocurre en varias polineuropatías asociadas a algunas enfermedades
metabólicas, como ser la diabetes, puede ocurrir asociado a la insuficiencia renal crónica, ahí va a producirse también desmielinización o una alteración de la vaina de mielina, que su consecuencia
es que si pongo electrodos y mido la velocidad de conducción, veo qué entre estos dos puntos dados disminuye la velocidad de conducción y al destruirse la vaina de mielina puede llegar a bloquearse la propagación y entonces voy a tener alteraciones motoras porque básicamente la señal motora no
llega a destino y la persona entonces va a tener parecias hasta parálisis como consecuencia de la lesión a este nivel y también va a tener una disminución de la sensibilidad, o disminución de los
sentidos de las señales de los sentidos a dicho nivel.
Propagación PAcción
Materia: Biología Celular y Molecular (BCM)
Universidad: Universidad de la República
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