Stress oxydant, hémo-incompatibilité et complications de la dialyse ...

Stress oxydant, hémo-incompatibilité et complications 

de la dialyse au long cours 

Résumé • Summary 

M. Morena 1 , M. Martin-Mateo 2 , J.-P. Cristol 1 et B. Canaud 2,3 

1 Laboratoire de biochimie; 2 Service de néphrologie; 

3 Institut de formation et de recherche en dialyse, Centre hospitalier universitaire Lapeyronie, Montpellier 

Le stress oxydant, résultant d’un déséquilibre entre la production 

d’oxydants et les mécanismes de défense antioxydante, est 

actuellement identifié en hémodialyse (HD) comme un facteur 

pouvant contribuer aux complications à long terme du dialysé. 

Cette revue a pour but: 1) d’étudier les facteurs responsables 

du stress oxydant en hémodialyse (phénomènes de bio-incompatibilité, 

urémie); 2) d’évaluer son implication dans les complications 

à long terme du dialysé (anémie, amylose β2-microglobuline, 

malnutrition et athérogenèse) et 3) d’envisager ses moyens 

de prévention visant à: a) améliorer l’hémocompatibilité du système 

de dialyse en utilisant des membranes de faible hémoréactivité 

et un dialysat ultrapur, stérile et apyrogène et b) à supplémenter 

les sujets dialysés en antioxydants. 

Mots-clés: Stress oxydant – Radicaux libres – Antioxydants – 

Hémodialyse – Athérosclérose. 

● Abréviations 

AGEs: Advanced Glycation End products 

AOPP : Advanced Oxidation Protein Products 

CEC : circuit extra-corporel 

CIS : Cytokine-Inducing Substance 

FRN: forme réactive de l’azote 

FRO: forme réactive de l’oxygène 

GSH: glutathion réduit 

GSH-Px: glutathion peroxydase 

H2O2: peroxyde d’hydrogène 

HD : hémodialyse 

HOCl: acide hypochloreux 

■ Introduction 

Le stress oxydant est un état qui résulte d’un déséquilibre au 

sein d’un individu entre la production d’éléments oxydants et de 

mécanismes de défense antioxydante (fig. 1). 1 Ce déséquilibre 

provient soit d’une production exagérée d’agents oxydants, soit 

d’une altération des mécanismes de défense. Quand l’un ou 

Oxidative stress which results from an imbalance between 

oxidant production and antioxidant defense mechanisms is now 

a well recognized pathogenesis factor that could be implicated 

in the hemodialysis (HD)-related pathology. 

This review focuses on: 1) factors that may be responsible for 

oxidative stress in HD patients (hemoincompatibility of the dialysis 

system – hemoreactivity of the membrane and trace amounts 

of endotoxins- and uremia per se); 2) implication of such phenomenon 

in long term complications including anemia, amyloidosis, 

accelerated atherosclerosis and malnutrition and finally and 

3) prevention ways consisting in improving the hemocompatibility 

of the dialysis system and supplementing the deficiency 

patients with antioxidants. 

Key words: Oxidative stress – Free radicals – Antioxidants – 

Hemodialysis – Atherosclerosis. 

IRC : insuffisant rénal chronique 

LDL : Low Density Lipoprotein 

LPS : lipopolysaccharide 

MDA: malonyldialdéhyde 

MPO: myéloperoxydase 

NO: monoxyde d’azote 

O2° - : anion superoxyde 

ONOO- : peroxynitrite 

PAF: Platelet Activating Factor 

PMN: polynuclaire neutrophile 

SOD : superoxyde dismutase 

8-OhdG : 8-hydroxy 2’-déoxyguanosine 

l’autre de ces mécanismes est présent, le stress oxydant est initié 

et contribue par ses conséquences multiples touchant les acides 

nucléiques, les protéines ou les lipides à la pathogénie de certaines 

maladies telles que les maladies cardiovasculaires, les 

maladies neuro-dégénératives ou le cancer. Evaluer le stress oxydant 

chez un individu consiste donc à estimer la production 

d’oxydants, évaluer les mécanismes de défense et enfin analyser 

les produits secondaires qui peuvent en résulter. 

Néphrologie Vol. 23 n° 5 2002, pp. 201-208 201 

mise au point

mise au point 

ANTIOXYDANTS 

SOD, GPx, 

Catalase, GSH, 

Vit E/C, °NO 

Caroténoïdes 

Fig. 1: Définition du stress oxydant. 

Trois principales familles d’oxydants sont actuellement 

connues et à l’origine de nombreux effets biologiques. Il s’agit 

des formes réactives de l’oxygène (FRO), des oxydants chlorés et 

enfin des formes réactives de l’azote (FRN). La respiration cellulaire 

au niveau de la mitochondrie constitue une des sources de 

FRO: dans les conditions physiologiques, un faible pourcentage 

de l’oxygène échappe à la réduction à 4 électrons; la réduction 

monoélectronique conduit à la formation d’anion superoxyde 

(O 2° - ) et par voie de conséquence à la formation en cascade de 

tous les autres oxydants (fig. 2). L’activation des phagocytes ou 

« respiratory burst » des anglo-saxons, représente une autre 

source de production d’O 2° - par un complexe enzymatique, le 

système de la NADPH oxydase. Cette enzyme, activée normalement 

par la phagocytose et conduisant à la bactériolyse, peut 

être également stimulée par des éléments particulaires (zymosan, 

lipopolysaccharides (LPS), agrégats d’IgM, etc.) ou solubles 

O2 

202 

O2 

Lactoferrine 

NADPH 

oxydase 

iNOS 

SOD 

O2 °- 

L-arginine 

°NO 

O2 °- + °NO 

H2O2 

Fe 2+ /Fe 3+ 

MPO 

SOD 

ONOO - 

OH ° 

Fig. 2 :Production d’oxydants par le phagocyte activé. 

O2 

OXYDANTS 

02° - , OH°, 1 02, H2O2 

°NO, ONOO - 

HOCL 

LOO°, LOOH 

O2 °- 

RNH 2 

RNHCI 

(CHLORAMINE) 

HOCI 

H2O2 

(fractions C3 et C5 du complément, interleukine 1, formyl 

méthyl leucyl phénylalanine, platelet activating factor (PAF), 

phorbol myristate acétate, tumor necrosis factor, etc.). Sa toxicité 

extra-cellulaire dépend de sa transformation en d’autres formes 

plus instables et plus agressives. On peut dès lors comprendre 

que la production accrue d’anion superoxyde soit un élément 

important dans la réaction inflammatoire. 

L’O 2° - ainsi formé converti en peroxyde d’hydrogène (H2O2) 

est un puissant élément de défense antibactérienne 2 grâce à l’action 

catalytique de la superoxyde dismutase (SOD). 3 En présence 

de fer, O 2° - et H2O2 peuvent interagir pour former le radical 

hydroxyle (OH°) via la réaction de Fenton Haber Weiss. L’anion 

superoxyde peut également réagir directement avec la forme 

réactive azotée NO (ou monoxyde d’azote), pour donner le peroxynitrite 

(ONOO - ), puissant agent prooxydant. 4 De plus, les cellules 

phagocytaires peuvent produire, grâce à la myéloperoxydase 

(MPO), enzyme présente dans les granules azurophiles des 

neutrophiles, des oxydants chlorés du type acide hypochloreux 

(HOCl) à partir du peroxyde d’hydrogène. 5 L’acide hypochloreux 

généré peut, en présence de groupements amines, entraîner la 

formation de chloramines (R-NHCl) de durée de vie plus longue. 

Les mêmes médiateurs inflammatoires activateurs de la NADPH 

oxydase sont également capables d’induire: 1) la production de 

NO via l’induction des NO synthases inductibles (iNOS); 2) la libération 

de fer par la lactoferrine ou encore 3) la formation d’anion 

hypochloreux par la MPO. Ces données sont particulièrement 

intéressantes dans le cadre de l’hémodialyse (HD), volontiers 

assimilée à un état micro-inflammatoire chronique, suggérant 

ainsi une relation étroite entre surproduction d’oxydants et 

inflammation. 6 

L’organisme se protège en permanence contre la formation 

et l’agression de ces oxydants grâce à divers mécanismes de 

défense tant enzymatiques que non enzymatiques (fig. 3). 7 

Parmi les antioxydants non enzymatiques, on retrouve principalement 

le glutathion réduit (GSH), l’acide urique, les caroténoïdes 

(vitamine A et β-carotène), les flavonoïdes, la vitamine E 

(α-tocophérol), la vitamine C (acide ascorbique), le glucose ou 

Production 

de FRO 

O2° - SOD 

Chélateurs 

du fer 

H2O2 

GSH-Px 

Catalase 

H2O 

OH° 

Toxicité des FRO: 

Lipides 

Protéines 

Acides Nucléiques 

Vitamines E/C 

GSH 

Mannitol 

SYSTÈME DE DÉFENSE: 

• ENZYMATIQUE 

• NON ENZYMATIQUE 

Fig. 3: Complémentarité entre les systèmes de défense enzymatiques 

et non enzymatiques. 

Néphrologie Vol. 23 n° 5 2002

encore la bilirubine. 7 Une place particulière est réservée à la vitamine 

E et à la vitamine C qui agissent en synergie et représentent 

les mécanismes de défense les plus puissants contre les FRO et la 

peroxydation lipidique. 7,8 A coté de ces mécanismes de défense 

non enzymatique, l’organisme possède des enzymes qui peuvent 

métaboliser les FRO. Les plus connues sont la superoxyde dismutase 

(SOD), la glutathion peroxydase (GSH-Px) et la catalase. Les 

SOD sont des métallo-protéines qui catalysent la transformation 

de l’anion superoxyde en peroxyde d’hydrogène. 

Cette revue a pour but de: 1) caractériser le stress oxydant en 

hémodialyse (surproduction d’oxydants et altération des mécanismes 

de défense antioxydante); 2) d’évaluer son implication 

dans les complications à long terme du dialysé (comme l’anémie, 

9 l’amylose β2-microglobuline, 10 la malnutrition 11 et l’athérogenèse 

12 et 3) d’envisager ses moyens de prévention. 

■ Stress oxydant en hémodialyse: 

mise en évidence 

L’évaluation d’un stress oxydant repose sur la présence ou 

l’augmentation de marqueurs oxydatifs. Ces indicateurs comportent 

les produits de dégradation stables des protéines, des 

glucides, des lipides et de l’ADN comme le résume la figure 4. 

Plusieurs travaux ont mis en évidence au cours de l’hémodialyse 

une élévation des marqueurs de la peroxydation lipidique, 

en particulier des substances réagissant avec l’acide thiobarbiturique 

(TBARS pour Thiobarbituric Acid Reactive Substances). Cet 

index qui constitue une évaluation du malonyldialdéhyde (MDA) 

reste le plus utilisé bien que non spécifique. 13 Des marqueurs 

plus étroitement spécifiques de la peroxydation des acides gras 

Protéines 

AOPP 

Glucides Lipides 

AGEs 

STRESS OXYDANT 

Isoprostanes 

MDA 

ADN 

8-OHdG 

Désorganisation de la membrane 

Pertes de fonction des protéines 

Fig. 4 : Cibles moléculaires du stress oxydant. 

Facteurs de 

Transcription 

Facteurs de 

Transcription 

activés 

Synthèse 

de Novo 

de protéines 

polyinsaturés ont été aussi identifiés chez l’insuffisant rénal chronique 

tels que le 4-hydroxynonénal, spécifique de la famille (n- 

6), 14 ou les isoprostanes, spécifiques de l’acide arachidonique. 15 

Cette peroxydation lipidique est associée à une susceptibilité 

accrue des LDL à l’oxydation 16,17 et une élévation des anticorps 

anti-LDL oxydées. 18 Plus récemment, il a été identifié dans le 

plasma de sujets urémiques (avant le stade de la dialyse) des produits 

d’oxydation avancée des protéines plus connus sous le terme 

« AOPP » (Advanced Oxidation Protein Products) 19 et proposés 

comme nouveaux marqueurs du stress oxydant. De façon intéressante, 

les AOPP apparaissent étroitement corrélés aux AGEs (produits 

finaux de glycation des protéines) également reconnus 

comme des marqueurs protidiques 14,20 du stress oxydant. Très 

récemment des marqueurs d’altération des bases de l’ADN, tels le 

8-hydroxy 2’-déoxyguanosine (8-OHdG), ont été mis en évidence 

dans les leucocytes de sujets HD. 21 Ces résultats montrent que 

l’ensemble des constituants cellulaires (lipides, protéines et acides 

nucléiques) sont des cibles du stress oxydant en HD. 

■ Production accrue d’agents oxydants 

et altération des mécanismes de défense 

sont à l’origine du stress oxydant 

en hémodialyse 

Le stress oxydant observé chez les patients HD relève, d’une 

part, des troubles métaboliques associés à l’urémie et, d’autre 

part, du traitement par HD en lui-même. En effet, les conditions 

de survenue d’un tel phénomène se trouvent réunies chez les 

patients urémiques dialysés de façon chronique. Chaque séance 

de dialyse majore la production d’oxydants chez des sujets ayant 

un déficit chronique en antioxydants. 

● Production accrue d’oxydants 

Facteurs liés à l’urémie 

L’urémie comporte entre autres troubles métaboliques une 

altération complexe et majeure de la production des FRO. Les 

polynucléaires neutrophiles (PMN) de sujets IRC sont, à l’état 

basal, dans un état de pré-activation constante pour la production 

d’O2° - par la poussée respiratoire. 22,23 De plus, dans une 

population de sujets urémiques, Roselaar et coll. ont mis en évidence, 

par une technique de spectroscopie par résonance de 

spin d’électron, l’accumulation de toxines urémiques plasmatiques 

ayant une activité prooxydante. 24 

La présence élevée d’homocystéine, facteur indépendant de 

maladie cardiovasculaire, dans le plasma de patients urémiques25 contribue à majorer le statut prooxydant de cette population. 

Son action prooxydante délétère est due à la libération d’H2O2 au 

cours de son métabolisme qui altère les fonctions endothéliales 

(en diminuant la biodisponibilité du NO et donc la vasodilatation 

endothéliale) et modifie les LDL circulantes. 26 

Facteurs induits par l’hémodialyse 

Membranes 

Le type de la membrane d’HD est un des principaux facteurs 

responsables de l’hémo-incompatibilité du circuit extra-corporel 

(CEC) d’HD. 

Néphrologie Vol. 23 n° 5 2002 203 

mise au point

mise au point 

La membrane de dialyse contribue fortement à la production 

d’oxydants lors des séances de dialyse. En effet, les membranes 

cellulosiques, en particulier le cuprophane, sont dites « activatrices 

» du complément, induisent une production de FRO par les 

monocytes et PMNs dès la 15 e minute. Ce phénomène est considérablement 

réduit avec les membranes synthétiques. 27 La génération 

intradialytique d’oxydants apparaît étroitement liée à la 

génération des fractions C5a et C3a du complément. 28 

Microorganismes bactériens 

Le bicarbonate de sodium utilisé au quotidien comme liquide 

de dialyse est étroitement lié aux réactions pyrogéniques survenant 

lors des séances de dialyse et favorise la prolifération des 

bactéries. 29 Par ailleurs, la généralisation des maîtriseurs d’ultrafiltration 

a favorisé la rétrofiltration et/ou la diffusion du dialysat 

vers le compartiment sanguin, augmentant ainsi les risques liés à 

la contamination microbiologique du dialysat. 6 Ce dernier phénomène 

est fortement impliqué dans l’hémocompatibilité du 

système de dialyse. En effet, l’activation des systèmes cellulaires 

et moléculaires induite par la membrane est amplifiée par les 

contaminants bactériens du dialysat. 30,31 Ces microorganismes 

libèrent différentes substances ayant une « activité d’induction 

des cytokines » ou CIS (cytokine inducing substance). Les (LPS) 

(endotoxines) sont des constituants de la paroi externe des bactéries 

Gram négatif et sont considérés comme de puissants CIS. 32 

Outre leur activité inductrice de cytokines, ces éléments sont 

capables de stimuler directement la production de FRO par les 

neutrophiles. De Leo et coll. ont pu mettre en évidence que les 

LPS bactériens pouvaient stimuler la production d’anion superoxyde 

via le complexe de la NADPH oxydase par des neutrophiles 

chez des sujets sains. 33 Ainsi, la présence de LPS ou d’autres dérivés 

bactériens dans un dialysat constitue un facteur amplificateur 

de l’activation des phagocytes et de la production de FRO. 

● Altération des mécanismes de défense antioxydante 

De nombreuses études attestent de l’altération des mécanismes 

de défense tant enzymatiques que non enzymatiques 

chez l’urémique dialysé. 34 

Facteurs liés à l’urémie 

Il est actuellement bien établi que les mécanismes de défense 

antioxydante sont profondément altérés chez le sujet urémique 

et ce d’autant plus que l’insuffisance rénale progresse. 

La principale perturbation touche le complexe GSH/GSH-Px/ 

sélénium. Le sélénium est significativement diminué chez le sujet 

IRC. 34 Des taux abaissés de GSH-Px plasmatique 35 et érythrocytaire36 

ont été rapportés. Il a été également observé qu’à un 

stade précoce de l’insuffisance rénale, les sujets présentaient des 

taux faibles de GSH érythrocytaire et leur activité GSH-Px était 

altérée aussi bien dans les globules rouges que dans les plaquettes. 

37,38 Les autres systèmes enzymatiques sont également 

perturbés: l’activité de la SOD est abaissée dans les PMNs39 et 

dans les globules rouges 13 de sujets IRC, cette diminution pouvant 

être liée à un déficit en zinc. 

De manière plus générale, certaines diminutions de l’activité 

de ces enzymes antioxydantes peuvent être liées à des modifications 

de la structure des protéines causées par des modifications 

oxydatives des acides aminés et/ou de réactions de carbamylation 

et glycation. 

204 

L’activité des systèmes non enzymatiques est moins altérée 

par l’urémie. 

On note que l’activité antioxydante totale du plasma est souvent 

plus élevée chez le sujet IRC que chez le sujet sain. Cet effet 

qui provient de l’accumulation de fortes concentrations d’acide 

urique dans le plasma des sujets urémiques, est également 

appelé le « paradoxe de l’acide urique ». 40 

Les taux plasmatiques de vitamine E sont normaux, mais on 

relève toutefois un déficit en vitamine E dans les érythrocytes et les 

cellules mononucléées. 30,41 Ce déficit pourrait être expliqué par: 

1) une absence de transfert de la vitamine E des lipoprotéines plasmatiques 

vers les tissus périphériques ou encore par 2) la consommation 

accrue de vitamine E pour combattre le stress oxydant. 

Pertes perdialytiques 

L’hémodialyse est une technique non sélective qui élimine les 

solutés en fonction de leur poids moléculaire, du coefficient de 

tamisage de la membrane (sieving coefficient) et enfin de la capacité 

d’adsorption de certaines protéines à la surface de la membrane. 

De ce fait, l’HD et plus particulièrement les modalités 

d’épuration extra-rénale qui utilisent des membranes hautement 

perméables permettent une épuration des toxines urémiques 

mais favorisent la perte d’autres molécules essentielles, en particulier 

les antioxydants. L’HD conventionnelle majore profondément 

les perturbations des mécanismes de défense antioxydante. 

Des récents travaux concernant le statut antioxydant des 

patients HD ont montré que les concentrations plasmatiques en 

sélénium étaient fortement abaissées tandis qu’elles restaient 

normales dans les globules rouges. 34 Parallèlement, l’activité de 

la GSH-Px dépendante du sélénium est diminuée de même que 

la concentration en GSH dans les globules rouges. 42 Des pertes 

en sélénium ont été récemment rapportées dans le dialysat. 43 

Les pertes d’antioxydants hydrophiles comme la vitamine C, 44 

d’éléments à l’état de traces ou encore de composés régulateurs au 

cours des séances d’HD amplifient les troubles des systèmes enzymatiques 

et des antioxydants hydrophiles engendrés par l’urémie. 


implications dans les complications 

à long terme 

L’existence d’un stress oxydant en HD semble fortement 

impliquée dans les complications observées au long cours chez le 

sujet dialysé parmi lesquelles on retrouve l’anémie, 23 l’amylose 

β2-microglobuline, 24 la malnutrition 25 et l’athérogenèse. 26 

● Anémie 

La présence d’un stress oxydant en HD est associée à une fragilité 

particulière des globules rouges. 42 Le taux de MDA est considérablement 

élevé dans les érythrocytes, 45 parallèlement à une 

altération de leur contenu en vitamine E. 30,45 Cette susceptibilité à 

l’hémolyse provient d’une attaque oxydative de la membrane et 

du cytosquelette. 46 Le stress oxydant est un des facteurs impliqués 

dans la diminution de la durée de vie des globules rouges de 

l’hémodialysé par comparaison aux érythrocytes de sujets sains. 


La participation du stress oxydant dans l’anémie a été récemment 

confirmée par les supplémentations en antioxydants 

comme la vitamine E, 30,47 en GSH ou en vitamine C. 48,49 Outre 

l’apport d’antioxydants, plusieurs pistes ont pu être proposées 

pour diminuer le stress oxydant érythrocytaire, notamment la 

modulation des apports en fer. 30,50,51 

● Amylose β-2 microglobuline 

Même si l’origine de l’amylose à β2-microglobuline n’est pas 

totalement élucidée, il apparaît cependant probable que sa 

constitution résulte, soit de l’état urémique prolongé et des anomalies 

métaboliques associées, soit de l’incapacité du système 

d’épuration à éliminer certaines toxines peptidiques, soit de l’activation 

périodique bio-immunologique induite par l’interaction 

sang/système de dialyse, soit probablement de la combinaison 

de ces différents facteurs. 52 

L’accumulation de produits avancés de glycation (AGEs) a été 

largement démontrée dans le plasma, la peau et les fibrilles amyloïdes 

de patients urémiques (diabétiques ou non). 53 En effet, une 

forme de β2-microglobuline modifiée par les AGEs via la réaction 

de Maillard et nommée AGE-β2-m est retrouvée majoritairement 

dans les fibrilles amyloïdes. 24 La propriété prooxydante de l’environnement 

urémique semble fortement incriminée dans cette 

accumulation de protéines et peptides glyqués. La N-ε-(carboxyméthyl) 

lysine et la pentosidine ont été reconnues comme deux 

structures AGE présentes dans les fibrilles amyloïdes liées à la 

β2-microglobuline ou dans le plasma liées à l’albumine sérique. 53 

La formation de ces AGEs est étroitement liée aux processus oxydatifs. 

En effet, plusieurs intermédiaires résultant de l’autooxydation 

de carbohydrates et d’ascorbate ont été identifiés comme 

des précurseurs des AGEs (glyoxal, arabinose, glycoaldéhyde et 

déshydroascorbate). Ces intermédiaires présentent une caractéristique 

structurale commune puisqu’ils possèdent tous un groupement 

carbonyle capable de réagir avec les groupements amine 

des protéines, aboutissant à la formation de bases de Schiff et 

secondairement aux AGEs. 53 Ce processus conduisant à la formation 

des AGEs est plus connu sous le terme de « stress carbonylé 

». 54 Il conduit également à la formation des ALEs ou Advanced 

Lipoxidation End products à partir des lipides. 

● Athérogenèse accélérée 

L’athérogenèse est un processus pathologique entraînant un 

remaniement de la paroi vasculaire intéressant toutes ses structures. 

L’inflammation et le stress oxydant font partie des facteurs 

pro-athérogènes impliqués dans ce remaniement de la paroi vasculaire. 

De nombreux arguments convergent pour placer la production 

d’oxydants par les monocytes/macrophages, cellules 

musculaires lisses et endothéliales au cœur du processus athéromateux, 

55,56 en raison de leur capacité à initier l’oxydation des 

lipoprotéines de faible densité (LDL). Les LDL ainsi oxydées 

constitueraient le primum movens de l’athérogenèse. Exposées 

aux oxydants présents au niveau de l’espace sous-endothélial, les 

LDL natives, composées essentiellement de cholestérol estérifié, 

d’acides gras et de phospholipides sont des cibles privilégiées de 

la peroxydation lipidique. Une fois oxydées, elles acquièrent de 

nouvelles propriétés antigéniques qui entraînent la production 

d’anticorps spécifiques. La présence de LDL oxydées in vivo, peut 

ainsi être mise en évidence par une élévation des anticorps anti- 

LDL oxydées. 18 La présence de LDL oxydées (témoin de peroxyda- 

tion des LDL in vivo) devrait s’accompagner d’une susceptibilité 

accrue des LDL à l’oxydation in vitro. Cependant, l’oxydabilité 

des LDL au cours de l’HD reste un sujet de controverse. En effet, 

pour certains l’oxydabilité des LDL est identique entre HD et 

témoins; 57,58 en revanche d’autres retrouvent une augmentation 

de l’oxydabilité des LDL. 16,17 De plus, le pouvoir protecteur des 

HDL, lié à l’activité de la paraoxonase qui hydrolyse les peroxydes 

lipidiques, est altéré chez les hémodialysés. 17 

Au-delà de l’oxydabilité des LDL, le stress oxydant contribue 

à l’entretien de l’inflammation par l’intermédiaire de certains 

facteurs de transcription, c’est le cas notamment de AP-1 (Activator 

Protein-1) et NFκB (Nuclear Factor Kappa B) 55 qui sont stimulés 

par les FRO (fig. 4). 

● Malnutrition 

Le stress oxydant a récemment été reconnu comme un des 

acteurs de la malnutrition du dialysé comme l’ont rapporté Stenvinkel 

et coll. dans le MIA syndrome (Malnutrition, Inflammation 

and Atherosclerosis syndrome). 59 Les auteurs démontrent une 

étroite relation existant entre des marqueurs nutritionnels, 

inflammatoires et cardiovasculaires chez les patients IRC, avec 

comme intermédiaires principaux les cytokines pro-inflammatoires 

sécrétées lors des séances de dialyse. 60 


moyens de prévention 

La prévention (ou la correction) des troubles du métabolisme 

oxydatif représente donc une voie thérapeutique dans l’approche 

des complications à long terme du dialysé. Cette prévention peut 

s’effectuer en limitant les phénomènes inflammatoires et la production 

d’oxydants par l’utilisation de membranes (et lignes artérielles) 

hémocompatibles 27,61,62 et l’utilisation d’un dialysat ultrapur. 

32,63 L’introduction d’antioxydants constitue une autre voie de 

prévention. Cet apport en antioxydants peut être réalisé en supplémentation 

per os ou par le biais du circuit extra-corporel. 

● Supplémentation en antioxydants per os 

Basées sur le fait que les patients HD présentent un déficit 

majeur en certains antioxydants, plusieurs études de supplémentation 

en antioxydants notamment en vitamine E, en sélénium ou 

en GSH ont été réalisées dans cette population. 13,48,49,53,64,65 Ces 

approches thérapeutiques avaient pour but principal de prévenir 

l’anémie et l’athérosclérose, associées à un stress oxydant en HD. 

Elles ont permis de conclure au rôle bénéfique des antioxydants 

dans la prévention et le traitement des complications observées. 

La supplémentation en sélénium chez des sujets HD a permis 

d’augmenter de façon significative les concentrations plasmatique 

et érythrocytaire en sélénium de même que l’activité de la 

GSH-Px (dépendante du taux de sélénium). 64 Ces effets bénéfiques 

ont permis de rétablir le taux de sélénium ainsi que l’activité 

de la GSH-Px à des valeurs normales. 

Des études de supplémentation en vitamine E ont clairement 

montré les effets bénéfiques de l’alpha tocophérol sur le statut 

antioxydant des patients HD et la correction de l’anémie. 13,66 


mise au point

mise au point 

L’administration de vitamine E s’est aussi accompagnée d’une 

augmentation de la déformabilité de la membrane des globules 

rouges, comme en témoigne une variation significative de la 

résistance osmotique du globule rouge. 66 Les effets sur l’athérogenèse 

restent controversés. En effet alors que la vitamine E 

semble inefficace en prévention secondaire chez les patients à 

fonction rénale normale, elle pourrait être bénéfique chez le 

patient en hémodialyse. Ainsi, au cours d’une étude contrôlée 

contre placebo, Boaz et coll. ont rapporté une baisse significative 

des accidents cardiovasculaires chez les hémodialysés recevant 

de la vitamine E. 67 

● Supplémentation en antioxydants par le CEC 

Deux nouveaux concepts ont été récemment développés afin 

de limiter le stress oxydant et les phénomènes inflammatoires. 41,46 

Ils sont basés sur l’apport de vitamine E et/ou vitamine C par le 

biais du circuit extra-corporel, lieu majeur de génération des FRO 

et autres oxydants. De façon récente, il a été proposé de réaliser 

une supplémentation d’antioxydants (vitamine E et vitamine C) 

dans le dialysat via des liposomes, cette technique étant plus 

connue sous le nom d’hémolipodialyse. L’autre concept propose 

l’apport de vitamine E adsorbée à la surface de la membrane de 

dialyse. 41 

L’hémolipodialyse 46,68 exploite la nature amphipathique des 

liposomes au niveau du dialysat pour: 1) accroître l’élimination 

des toxines hydrophobes et 2) réduire le stress oxydant grâce à la 

présence de vitamine E (insérée dans la bicouche du liposome) et 

de vitamine C (présente dans le dialysat). L’objectif principal de 

cette technique est de prévenir l’activation des cellules inflammatoires. 

Les liposomes utilisés dans ce concept vont permettre des 

interactions à l’interface des pores de la membrane de dialyse 

sans passage de ces derniers au travers de la membrane. Ces 

interactions au niveau de la membrane vont favoriser le transfert 

des toxines urémiques hydrophobes potentiellement transportées 

dans le sang par les protéines ou les lipoprotéines. Ces toxines 

peuvent comprendre des CIS, des médiateurs lipidiques, etc. 

L’autre composante de l’hémolipodialyse est de maintenir un 

niveau suffisant d’antioxydants face à la production massive d’oxydants 

précédemment décrite. Cet objectif doit être atteint grâce à 

la présence de vitamine E dans le liposome qui diffuse vers les lipoprotéines. 

La vitamine C, capable de régénérer l’α-tocophérol à 

partir de la forme radicalaire tocophéroxyle, 69 diffuse librement du 

dialysat vers le plasma; le maintien d’un taux fixe dans le dialysat 

permettra d’assurer un apport constant en vitamine C tout en évitant 

un risque de surcharge. 

Des études préliminaires, réalisées, soit in vitro, soit sur de 

faibles nombres de patients avec ce concept d’hémolipodialyse 

comparée à la technique classique d’HD ont montré: 1) une augmentation 

considérable de l’élimination de la bilirubine (produit de 

dégradation de l’hémoglobine), 2) une diminution des marqueurs 

du stress oxydant (en particulier les AOPP, MDA, les aldéhydes 

réactifs) en fin de séance et enfin 3) une plus grande élimination 

des médiateurs lipidiques de l’inflammation tels que le PAF. 68 

L’autre concept également développé pour apporter des antioxydants 

utilise une membrane cellulosique modifiée (cuprammonium) 

contenant de la vitamine E, la membrane Excebrane ® . 41 

Les études réalisées avec cette membrane ont pu montrer 

des effets potentiellement bénéfiques sur les complications à 

long terme dépendantes en partie du stress oxydant. 

206 

Des résultats prometteurs ont été obtenus en faveur d’une 

amélioration des phénomènes de bio-incompatibilité grâce à: 1) 

une normalisation des fonctions leucocytaires; 70,71 2) une diminution 

de la production de cytokines, de la séquestration des 

monocytes hors de la circulation sanguine, et de l’activation des 

cellules T, 72 et enfin 3) une diminution des taux de 8-OHdG, marqueur 

de l’atteinte des bases de l’ADN. 21 Des résultats préliminaires 

suggèrent que ces effets biologiques pourraient limiter les 

complications à long terme associées au stress oxydant, notamment 

l’anémie 73 ou l’athérogenèse accélérée. 74,75 Ces résultats 

encourageants doivent maintenant être confirmés sur de larges 

populations et/ou en comparant Excebrane ® aux membranes les 

plus biocompatibles. 

■ Conclusion 

L’existence d’un stress oxydant, caractérisé par une production 

massive d’oxydants et un déficit chronique en antioxydants, 

est aujourd’hui prouvée en HD. Ce phénomène est probablement 

impliqué dans les complications au long cours du dialysé 

que sont l’anémie, l’amylose β2-microglobuline, la malnutrition 

et les maladies cardiovasculaires. Il est possible de prévenir ce 

stress oxydant et d’en réduire les effets délétères ou tout au 

moins d’améliorer le statut oxydatif des patients dialysés par 

l’utilisation de membranes hautement hémocompatibles et un 

dialysat ultra-stérile de même que par l’apport d’antioxydants 

per os ou par le biais du circuit de dialyse. 

Adresse de correspondance: 

Pr Bernard Canaud 

Service de néphrologie 

Centre hospitalier universitaire Lapeyronie 

371, Av. Doyen G. Giraud 

F-34295 Montpellier 

E-mail: b-canaud@chu-montpellier.fr 

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Date de soumission : juillet 2001 Date d’acceptation : février 2002

Stress oxydant, hémo-incompatibilité et complications de la dialyse ...

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