本文将会是糖尿病学习贴的终章，后续更加细致深入的了解需要各位自己努力了，对于医药方面我也是个初学者，这只是我学习一种疾病以及治疗药物的路径和方法，希望对大家有所帮助。
先来回顾一下糖尿病用药的市场状况，如下图：
三种新机制GLP-1，DPP-4，SGLT2抑制剂呈现出快速增长，显示出新型治疗方法的认可程度较高。
一、GLP-1受体激动剂2型糖尿病以胰岛B细胞功能性衰退和胰岛B细胞量减少为主要特征。而传统的降糖药对于胰岛B细胞没有任何保护作用，难以改变患者长期血糖的逐渐恶化，而GLP-1以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，它增加胰岛素生物的合成和分泌；促进胰岛B细胞的增殖和分化，抑制胰岛B细胞的死亡，并对B细胞具有保护作用。GLP-1受体激动剂可以模拟GLP-1的作用抵抗DPP-4酶降解。此外GLP-1受体激动剂还有多重生理功能，如下图：
GLP-1 受体激动剂根据作用时间长短可分为短效和长效制剂；长效制剂相对于短效制剂对延缓胃排空作用较弱，主要通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而更好的控制患者的空腹血糖。
当前药品介绍：
艾塞那肽：短效制剂，最早由艾米林生物制药（现已被阿斯利康收购）原研生产的，2005年上市，2009年全球销售额6.68亿美元。
利拉鲁肽：短效制剂，由诺和诺德原研2009年上市，由于拉鲁肽不良反应低于艾塞那肽，且疗效更佳迅速，迅速强占之前艾塞那肽的市场份额。
长效艾塞那肽缓释剂型：长效制剂，由阿斯利康生产2011年上市，由于给药频率大幅下降导致销售增长不错。
阿必鲁肽：长效制剂，由葛兰素史克生产2014年上市。
度拉鲁肽：长效制剂，由礼来生产2014年上市。
索马鲁肽：长效制剂，由诺和诺德生产于2017年上市。与目前风头最盛的长效GLP-1受体激动剂度拉鲁肽的“头对头”PK中，索马鲁肽也在降糖和减重这两个指标上双双胜出。
以下图表可以让大家对于这些制剂有个大概的了解：
未来大的趋势肯定是长效机制的药物逐渐替代短效制剂，毕竟一周注射一次比一天注射一次要方便很多。
国内市场GLP-1受体激动剂竞争情况：
其中国外公司的产品艾塞那肽和利拉鲁肽分别于2009 年和2011 年获准在我国上市，但因该类药物价格昂贵，目前仍处于市场导入阶段。其中艾塞那肽已进入9 个省份医保，利拉鲁肽并未进入医保，国内推广的制约因素仍是由于其价格昂贵，导致目前覆盖率尚不高，规模偏小，但随着未来国内医生对新型降糖药治疗地位的重视，以及专利到期竞争加剧降低价格，GLP-1 受体激动剂会逐渐拓展国内的市场空间。
国内目前尚没有厂家生产GLP相关产品，相关研发生产厂家如下：
三生制药：2016 年10 月，三生制药与阿斯利康达成协议，获得艾塞那肽（百泌达）与长效艾塞那肽（百达扬）在中国的独家商业权以及营销团队，有效期20 年。首付金额5000万美元，在百达扬获取进口许可后再支付5000 万美元。根据三生制药披露，公司目标2017 年百泌达的收入达1.6-1.7 亿人民币。
江苏豪森：2017年12月6日，豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液上市申请获得CDE承办受理。聚乙二醇洛塞那肽是豪森自主研发的长效GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病，只需每周注射1次。
通化东宝：1、利拉鲁肽注射液注册，临床受理。2、度拉鲁肽注射液注册，临床申报前工作。
华东医药：1、TTP273实际为长效口服GLP-1，还处于临床前研究，目前全球范围来讲还没有口服类的GLP-1制剂，因此也就限制了GLP-1制剂的销售，目前诺和诺德也在口服制剂的临床研究。2、利拉鲁肽已经开始临床1阶段。
未来药品研发：
鸡尾酒疗法：基于利拉鲁肽的糖尿病鸡尾酒疗法Xultophy（德谷胰岛素/利拉鲁肽）目前已经在欧洲上市，该药是全球首个长效胰岛素和GLP-1 受体激动剂复方药，兼具降糖及减肥功效。赛诺菲也推出鸡尾酒疗法LixiLan（甘精胰岛素/利西拉来），目前正在进行上申请。
GLP-1口服制剂：我们都知道口服药要比注射药物更容易放量，产生更高的销售额，目前诺和诺德正在进行其口服版本OG217SC 的开发，之前说的华东医药也在进行相关临床研究。
微型给药泵技术：梦幻的解决方案，ITCA650 是法国第二大制药公司施维雅斥资10 亿美元收购的植入型微型给药泵技术，通过装载的药物GLP-1 受体激动剂，患者仅需每年给药一次。但是去年因为设备相关安全问题遭FDA拒绝。
二、DPP-4 抑制剂其实DPP的基本原理和GLP-1受体激动剂的药效很类似，一个是增加GLP受体来起到降血糖的作用，由于GLP-1是被体内的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，因此通过DPP-IV 抑制剂通过阻滞破坏肠促胰素的DPP-IV 酶而发挥作用，使得人体内的GLP-1不被分解来达到降血糖的功能。
之前的GLP-1受体激动剂和DPP-4 抑制剂原理类似，为什么全球DPP制剂的销售金额远高于GLP呢？我觉得主要有两点因素。第一，在给药方式上DPP-IV 抑制剂采用的是口服给药，病人依从性远高于注射的GLP-受体激动剂。这无疑扩大了该品类的销量；第二，DPP制剂的用药价格比GLP要便宜很多。见下图：
价格更低使得DPP更容易被更多的患者接受。
当前药品介绍：
西格列汀：由默沙东（美国默克Merck & Co）原研生产的，2006年上市，2014年全球销售额39.31亿美元。
沙格列汀：由默百时美施贵宝原研生产的，2009年上市，2013年全球销售额8.8亿美元。专利到期日2021。
阿格列汀：由日本武田原研生产的，2010年上市。专利到期日2021。
利格列汀：由礼来原研生产的，2010年上市。专利到期日2022。
奥马格列汀：由默沙东（美国默克Merck & Co）原研生产的，2014年上市。专利到期日2022。
琥珀酸曲格列汀：由日本武田和美国Furiex原研生产的，2015年上市。
Zafatek：由日本武田和美国Furiex原研生产的，2015年上市。
未来DPP制剂的研发方向也是向着长效制剂方向发展，武田研发的Zafatek是全球首个每周口服一次的降糖药，而目前市场上很多同类品种都是一天一次，因此其销售有望大幅增长。
国内市场DPP-4 抑制剂竞争情况：
目前主要是国外的产品在竞争，还属于导入期，据统计，2013 年和2014 年我国DPP-4 抑制剂市场总体规模分别为1.45 亿元和2.77亿元。 2016 年上半年，国内重点城市样本医院市场超过了6320 万元，同比增长33.22%。主要是由于相关制剂还没有进入医保范围，销售受到限制。
国内目前尚没有厂家生产DPP相关产品，相关研发生产厂家如下：
信立泰：苯甲酸复格列汀已经开展临床二期，三期研究，该技术工艺是从复星手中买下。
恒瑞医药：磷酸瑞格列汀国内开展临床三期。
其他很多企业都是在申报临床阶段，不过从申报的数量来看企业众多，因此DPP的竞争程度可能会比GLP相关制剂要激烈的多。
三、SGLT-2 抑制剂这个算是开拓了一个降糖的新路径，和之前的所有降糖方式都有所区别，见下图：
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者的高血糖状态。具体原理如下：血浆葡萄糖在肾小球中被滤过，并在近端小管被主动再吸收返回到血液中。SGLT-2 分布在肾脏，是控制这一过程的主要蛋白，其作用是吸收原尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中。因此抑制SGLT-2 的活性就能够增加尿中葡萄糖的排泄从而降低血糖浓度。
SGLT-2 抑制剂作用途径与传统降糖药物完全不同，可避免传统药物的毒副作用，且不依赖于胰岛素，可以应用于糖尿病的任何阶段。
当前药品介绍：
卡格列净（Invokana）：由强生原研生产的，2013年上市。
达格列净：由默百时美施贵宝原研生产的，2012年上市。
恩格列净：由礼来原研生产的，2014年上市。
未来药品研发多以复方剂为主，和糖尿病的原用药合并使用，比如和早期的二甲双胍做成合并试剂，再比如和DPP制剂联合使用，SGLT-2 抑制剂类药物通过阻断肾脏中血糖的重吸收，从而降低尿液的糖含量，DPP-4抑制剂通过增加血液中的激素水平，刺激胰岛素分泌的同时降低肝脏产生葡萄糖水平。并且SGLT-2 抑制剂有降低心脏病发作、中风及心血管因素死亡风险。
国内目前尚没有厂家生产SGLT相关产品，相关研发生产厂家如下：
恒瑞医药：恒格列净目前已经进入临床三期，走在了很多公司的前面。
轩竹医药：加格列净目前已经进入临床一期。
东阳光药：荣格列净目前已经进入临床一期。
剩下的很多中国公司的产品都处于申报过程，不过在报企业数量远不如DPP制剂，未来竞争状况仍需观察。
通过学习跟踪基本确定了国内新型糖尿病制剂的三家公司，分别为：a股上市公司华东医药、恒瑞医药，港股上市公司三生制药。
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