Science | 突破：首次得到免疫球蛋白A（IgA）的结构
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前沿分子生物学技术（33）
撰文：偲忳
责编：文迪
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亮点：使用低温电子显微镜以原子分辨率测定sIgA的结构。
免疫球蛋白（Ig）是指具有抗体（Ab）活性的化学结构，总共分为五类，免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白D（IgD）和免疫球蛋白E（IgE）。它是免疫活性分子中的一类，也是免疫系统是组成部分。
有研究表明，sIgA是外分泌液中存在的一种主要抗体，是免疫系统抵御黏膜病原体及有害物质的第一道防线，是机体黏膜免疫最重要的抗体。近年来，IgA作为一种新型的治疗型抗体受到越来越多的关注。在生物技术领域，一个主要的焦点是设计针对疾病相关组织的抗体。因此，sIgA的详细结构表征对未来的治疗学和疫苗的发展至关重要。但是尽管进行了大量的研究，但是sIgA的结构仍然很难以捉摸。
IgA经木瓜酶水解可以得到三个大小相当的片段，其中有一个片段是含有Cα2和Cα3的重链片段，它能从溶液中结晶出来，呈明显的均一性，故被称为结晶片段（Fc），Fc不能结合抗原，但具有各类Ig的抗原决定簇及生物活性，Ig的许多效应功能由Fc部分介导。
近日，由来自基因泰克公司的Claudio Ciferri和他的同事们在Science上发表了，题为‘Structure ofthe secretory immunoglobulin A core’的文章。在这项研究中，研究者使用冷冻电镜以原子分辨率测定sIgA- Fc二聚体、四聚体和五聚体的结构。它们通过连接链（JC）连接，并与pIgR的分泌成分复合。提出了JC模板IgA聚合的机理，并描述了聚合免疫球蛋白受体（pIgR）识别模型。这些发现将为未来基于IgA的治疗学的设计提供参考。
先前对pIgA的EM研究表明，由于铰链区的固有柔韧性，很难用高分辨率结构测定这些分子。因此，研究者将IgA截断到Fc核并添加分泌片（SC），使得形成更刚性的分子，以适合高分辨率结构测定。人体的IgA包括2个亚型：IgA1和IgA2，它们由不同的基因表达。但这两种类型都可以形成二聚体和高阶低聚物。因此，将人IgA1或IgA2m2 Fc分别与JC形成二聚体或四聚体/五聚体，随后与SC组装。使用单粒子冷冻EM测定它们的结构。图中展示的是sIgA1，它是一个从尾到尾的平面二聚体，两个Fc以约110°的角度放置，并被JC紧紧抓住，起到扣合的作用。
研究者使用sIgA1二聚体重新构建模型来观察J链的结构。JC几乎完全由β-片和环组成。图中可以看出JC错综复杂地连接了二聚体核心的两个FC。尽管规模较小，但是JC还是不愧其连接链的名称。
与先前的研究一致，研究表明四聚体IgA在轻度还原时分解为二聚体和两个单体的JC。因此，研究者提出了一个IgA聚合模型，其中JC作为模板，通过其尾将IgA单体并入其中。
这项研究提出了第一个原子级的pIgA与JC结合的结构，并揭示了高阶聚合物的形成机制。本文还首次提出了sIgA的结构。尽管许多重组IgG已被批准用于肿瘤、免疫学和眼科等领域的治疗，但基于IgA的治疗方法尚未得到批准，部分原因可能是这种类型的血清半衰期较短。这里提供的sIgA的结构特征为将半衰期延长，同时保持其基本黏膜组织靶向特性提供了可能。此外，利用结构信息作为框架，重组sIgA可被设计为有潜力的新药物。这些发现将有助于设计具有组织特异性靶向和粘膜传递潜能的未经探索的IgA治疗方法。
“科学领域往往在相对较短的时间内取得巨大进步。Cryo-EM就是这种情况，通过最近的技术和计算发展，可以进行"分辨率革命"，从而能够确定许多以前难以解决的复合物的原子结构。”（R.A. Crowther）
作者介绍
Claudio Ciferri，结构生物学高级科学家。所在的实验室使用低温电子显微镜（cryo-EM）来研究其他结构生物学技术难以解决的具有挑战性的蛋白质靶的结构和功能。
参考文献
1．Nikit Kumar, Christopher P. Arthur, Claudio Ciferriet al. Structure of the secretory immunoglobulin Acore. Science 28 Feb 2020:Vol. 367, Issue 6481, pp. 1008-1014.
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