医学科普之库欣综合征Cushing Syndrome

库欣综合征以著名神经外科医生哈维•库欣的名字命名，是一种血液中皮质醇水平升高的内分泌失调症。

其中，由于垂体腺瘤产生过多促肾上腺皮质激素而引起的情况叫库欣症。

通常情况下，位于大脑底部的下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素CRH，刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素ACTH，

ACTH随血液流经位于两肾上方的肾上腺，作用于肾上腺皮质细胞。肾上腺皮质位于肾上腺外层，其本身从外到内也分为三层：球状带、束状带和网状带。束状带位于中间，为最宽的一层，占整个肾上腺大部分的体积，ACTH主要刺激束状带的细胞来释放皮质醇。

皮质醇是类固醇的一种，或脂溶性激素糖皮质激素的一种。糖皮质激素不溶于水，所以血液中的大多数皮质醇是和一种叫做皮质醇结合球蛋白的载体蛋白结合，只有5%左右是未结合或游离状态，只有这种游离状态的皮质醇是有生物活性的，且皮质醇的水平是被严格控制的。

过多的游离皮质醇经肾脏滤过由尿液排出。

血液中的游离皮质醇作用很多，比如参与昼夜节律，早上要“起床工作”时皮质醇水平升高，晚上准备入睡时水平降低。有压力时，机体需要大量能量，皮质醇增加糖原异生，合成新的葡萄糖分子，分解蛋白质和脂肪。帮助维持血压，增加周围血管对儿茶酚胺（如肾上腺素和去甲肾上腺素）的敏感性，使血管管腔变小。皮质醇也可抑制炎症和免疫反应，减少炎症介质（如前列腺素和白细胞介素）的生成和释放。此外，还会抑制T淋巴细胞的增值。大脑中也有皮质醇受体，作用还没完全弄清，但可能会影响情绪和记忆力。

机体的负反馈机制使皮质醇水平保持正常。皮质醇水平高时，下丘脑和垂体分别减少CRH和ACTH的分泌，CRH减少也会使ACTH分泌减少，所以ACTH的减少有两方面原因。随ACTH的减少，束状带受刺激产生皮质醇也减少，最后，皮质醇水平降低到正常水平。

库欣综合征患者的皮质醇水平比正常值高，所以它的作用会加大，过多的皮质醇会造成肌肉、皮肤和骨骼的崩解，因为这里储存了身体中主要的蛋白质。也会使血糖升高，导致胰岛素分泌增加，胰岛素优先针对身体中央，即腰部和臀部的脂肪细胞，激活这些细胞的脂蛋白脂肪酶，这种酶可帮助脂肪细胞堆积更多脂肪分子，导致中心性肥胖。

另外，高皮质醇水平会导致高血压，有两方面的原因，一是加大儿茶酚胺对血管的影响，二是皮质醇对盐皮质激素受体结合产生交叉反应，此类受体一般只与一种相关的类固醇激素结合，即皮质球状带分泌的盐皮质激素，因为皮质醇和盐皮质激素的结构相似，所以也可以和受体结合触发盐皮质激素的作用，保持体液量使血压升高。

高水平皮质醇抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，导致卵巢和睾丸功能紊乱。

皮质醇过多也会阻碍炎症和免疫反应，使个体易受感染。

最后，过高的皮质醇可能会损伤大脑的正常功能，但具体的机制还不明确。

库欣综合征可由外源性皮质醇引起，一般是药物摄入，或由内源性皮质醇生成过多引起。其中多数是由于长期服用外源性类固醇药物引起，目的是治疗自身免疫和炎症性疾病，如哮喘或类风湿关节炎。因为外源性类固醇药物的分子结构与皮质醇极为相似，使其在各种组织中发挥出类似皮质醇的诸多功效。

外源性类固醇药物也会对下丘脑和垂体造成负反馈，使CRH和ACTH减少，然后使束状带生成皮质醇减少。随时间推移，长期缺少刺激使束状带缩小或萎缩，因为束状带是肾上腺最宽的部分，其萎缩会造成肾上腺的明显变小。虽然这导致了内源性皮质醇生成减少，但并不能抵消高水平的外源性类固醇，最终导致了库欣综合征的发生。

除了服用外源性类固醇药物外，内源性皮质醇的升高也会导致库欣综合征，最常见的原因是垂体腺瘤导致的ACTH的升高。这是一种位于垂体的良性肿瘤。这种情况称为库欣症。这种良性肿瘤产生的机制并不清楚，但与恶性肿瘤不同，这些细胞不会转移至周围组织或扩散到身体其他部位，垂体腺瘤只会增大，并分泌过多的ACTH。过多的ACTH会过度刺激两侧肾上腺的束状带，使其增大并分泌过多的皮质醇。

除了垂体腺瘤，ACTH也有异位来源，如小细胞肺癌。这时，垂体以外的部位分泌过多的ACTH。

内源性库欣综合征的另一种常见原因是肾上腺肿瘤，导致皮质醇分泌过多。如肾上腺腺瘤，一种良性肿瘤，和肾上腺癌，一种恶性肿瘤。肾上腺腺瘤和肾上腺癌时，束状带细胞开始异常分裂并分泌过多皮质醇。以前，过多的皮质醇会导致下丘脑和垂体的负反馈，使CRH和ACTH的生成减少，并使束状带生成皮质醇减少，最终萎缩变小。但是，肿瘤细胞是自主的，即任何刺激信号都不会影响它们的生长，所以CRH和ACTH的减少不会对束状带产生任何影响，最终结果是产生异常的高水平皮质醇，导致库欣综合征的发生。

无论何种病因，库欣综合征的症状与过多皮质醇对各靶组织的影响直接相关。

各组织的分解导致患者出现肌肉萎缩和四肢瘦弱、皮肤变薄、易出现瘀斑、腹部出现条纹、骨质疏松或骨骼脆弱导致骨折、脂肪重新分布，典型的如满月脸，水牛背（背部上半部分的脂肪堆积），躯干肥胖（脂肪堆积在腹部和躯干而不是四肢）。过高的皮质醇会导致高血糖，可发展成糖尿病，高血压，及心血管疾病的风险升高，易感染，伤口不易愈合，闭经和神经疾病。

库欣综合征的诊断初步依据24小时尿样中游离皮质醇的含量，以计算过去24小时排出的尿液中的皮质醇总量。或者，深夜做血检或唾液检来检查每日皮质醇水平的升降是否正常。

另一种方式是地塞米松抑制试验。给机体低剂量的地塞米松，这是一种可抑制垂体分泌ACTH的外源性类固醇，正常时会引起血清皮质醇水平降低。但如果库欣综合征是由内源性皮质醇导致，那么血清皮质醇的水平会保持不变。若结果为阳性（即皮质醇水平不降低），可通过检查血ACTH水平来进一步探查内源性皮质醇异常的原因，肾上腺腺瘤和癌时会检测出低水平ACTH，库欣症和异位ACTH综合征会检测出高水平ACTH。若为高水平ACTH，下一步需要注射高剂量地塞米松，异位ACTH综合征对高水平ACTH没有反应，血清皮质醇仍然为高水平。而垂体腺瘤引起的库欣症则可被高剂量地塞米松抑制。

上述检查后，可以进一步进行影像学检查。库欣症可用MRI核磁共振扫描脑垂体，怀疑肾上腺病变可做肾上腺CT，怀疑异位ACTH综合征和做胸部、腹部或盆腔CT。

库欣综合征的治疗方式取决于其病因。若为外源性药物引起，可逐渐减少药量甚至停药。但一定要谨记避免突然撤药，因为会造成致命的肾上腺危象！因为应用类固醇药物时，肾上腺可能会萎缩，并需要数月才能完全恢复，这期间身体需要外源性类固醇药物来维持机体正常功能。

如果库欣综合征是由于垂体腺瘤引起，如库欣症，可能需要手术移除腺瘤。或者应用肾上腺类固醇抑制剂，如酮康唑或甲吡酮，特别是对于异位ACTH综合征，或已经扩散的肾上腺癌会有帮助。

总结，库欣综合征是一种由于皮质醇水平升高而导致的疾病。它可以是外源性，即药物相关的，或内源性，即肾上腺肿瘤，或垂体腺瘤分泌过多ACTH（库欣症），或是从异位分泌如小细胞肺癌。（osmosis）