焦虑与抑郁症（上篇）：头痛医肚的研究证据
现代医学高度专业分工，不幸遇到精神健康有关的问题，头痛当然是医头，到精神心理科挂号，这可能是基本“病人常识”，没有理由到消化内科挂号吧？“头痛医肚”好像不符合常识？ 我想通过分享多篇研究报告跟大家探讨“头痛医肚”的研究发现，怎样可以通过饮食和营养补充减轻情绪问题的病征。
今天是上篇，探讨饮食跟焦虑和抑郁症状的关系，尽管已经有众多研究证实饮食跟情绪问题有关，但都没有更有系统的解析。我尝试归纳一下，头痛医肚的理论基础，主要基于两个大方向：
1. 肠脑轴和血脑屏障 – 肠道跟中枢神经通过多种方法沟通，肠道发生的小事可以变成中枢神经的大事。今天只集中探讨其中一种的肠脑轴沟通方法：免疫细胞因子。
2. 神经递质前体和辅助因子 – 中枢神经有不同的神经递质，“头痛医头”的方法一般都是通过增加或减少不同的神经递质（或激动剂）达到治疗效果。但神经递质的合成需要各种氨基酸和维生素参与到不同的酶促反应，大部分氨基酸和维生素都是通过肠道吸收，而且除了氨基酸，胆固醇和脂肪对大脑健康同样重要，所以说神经递质源于饮食并不为过。
肠脑轴和血脑屏障
我们首先看一下动物实验，什么饮食跟精神健康有关系。2016年的一项动物实验[1]，小鼠喂食12个星期精制淀粉食物，对比喂食普通食物的小鼠，发现食用精制碳水化合物食物的小鼠虽然体重没有增加，但体脂比食用一般食物的小鼠要高。行为测试下，食用高碳水化合物食物的小鼠在承受压力后出现焦虑和抑郁症状的行为。但研究人员没法很好解析高精制淀粉食物是通过什么途径影响小鼠的焦虑和抑郁行为的。
2019年另一项动物实验[2],这次喂食小鼠的是高脂肪食物，9个星期后，小鼠的体重上升了，行为测试下，食用高脂肪食物的小鼠出现记忆力衰退和焦虑的行为。研究人员进行分析，发现小鼠中枢神经的BDNF(脑源性神经营养因子)减少了，血液里的脂多糖（LPS）和增加炎症的细胞因子也增加了，粪便中的菌群跟食用普通食物的小鼠菌群出现明显差异。研究人员给小鼠注射LPS抗体，中和LPS对免疫系统的刺激后，小鼠的焦虑行为得到改善。研究证明高脂肪食物对小鼠大脑和焦虑行为的影响，是通过影响肠道菌群，进而使到在血液中的LPS增加所导致的。
所以无论是精制碳水饮食，还是高脂肪饮食，都影响着精神健康。从上述研究可以看出，对肠道造成压力的食物都可能是通过影响肠道菌群，使到血液循环系统的LPS/内毒素增加刺激了免疫系统。但中枢神经高高在上，不是什么都能去的，保护中枢神经的“南天门”称为血脑屏障（blood brain barriers），是细胞之间的紧密连接，类似肠道中的紧密连接，血液中很多物质都不能通过健康的血脑屏障，只有中枢神经需要的营养物和某些物质（例如脂溶性物质）等才可以进入。
脂多糖（LPS）是某些细菌的细胞壁组成部分，人体肠道内的细菌代谢会产生大量的脂多糖，在肠漏的情况下，脂多糖会进入血液循环系统，游走到身体的不同器官组织，由于脂多糖不是人体免疫系统熟悉的物质，很容易便刺激到免疫系统，过分活跃的免疫系统对身体带来很多问题，例如分子拟态(Molecular mimicry)是因为身体某些细胞跟免疫系统要攻击的物质长得类似，所以在“殃及池鱼”的情况下，免疫系统同时也攻击自体细胞，引致自免疫系统疾病。
2013年的一项研究[3]，在小鼠身上注射了脂多糖（大肠杆菌来源），发现小鼠在接受了脂多糖的6小时内，血脑屏障的通透性在不断增加，证明脂多糖可以破坏血脑屏障，使到本来不应该进入中枢神经的物质开了绿灯。这里顺带一提的是，不少有睡眠困难或患有狂躁症的人服用一种称为GABA的保健品，服用后感觉到大脑放松和帮助睡眠。GABA是中枢神经的神经递质，是人体自有的生化物质，适量服用没有安全性问题，但其实很多中枢神经的神经递质（包括口服或静脉注射）都不能通过健康的血脑屏障的，如果你服用GABA后感到放松，证明你的血脑屏障已经出现问题。美国有功能医学医生提出GABA Challenge作为检查血脑屏障的简易方法，就是吃完GABA你无感的话，你的血脑屏障是健全的，吃完GABA你感觉放松而且想睡眠的话，你的血脑屏障可能已经出问题了。GABA和其他神经递质，我日后会另文介绍。
临床研究也有跟上述实验类似的发现，2001年的一项双盲交叉对照组临床试验[4]，20位健康受试者接受了沙门氏菌内毒素（笔者注：类似脂多糖等的细菌代谢物）的测试，发现细菌内毒素能刺激免疫系统分泌引致炎症的细胞因子，检查发现身体大部分健康指标没有因此受到影响（唯独是皮质醇上升了），受试者在之后进行的测试显示记忆力明显减弱，焦虑感和抑郁症状显著增加。研究人员的结论是，无论是因为感染或自免疫系统问题，尽管有时程度轻微，都可能刺激免疫系统分泌致炎症的细胞因子，都会导致记忆力减退和情绪有关的健康问题。
所以对肠道菌群不友好的饮食可能使到肠道菌群失衡，导致肠漏，使到细菌的内毒素进入血液循环系统，刺激免疫细胞分泌致炎症的细胞因子，血脑屏障的紧密连接受损（炎症），最后导致不应该进入中枢神经的物质进去了，各种精神健康问题在血脑屏障失效的情况下都可能发生。这是食物影响精神健康的其中一条路径，但不是唯一路径，下面是另一条路径。
神经递质的前体和辅助因子
神经递质的前体是各种的氨基酸，而肉类是氨基酸的主要食物来源，那饮食结构对精神健康的关系又是如何？ 2018年一项研究显示[5],素食和吸烟同样跟精神健康问题有关联性。研究包括了2991名德国大学和 12405中国大学生，研究发现吸烟跟精神健康问题有关联性。研究更发现，特别对于中国的大学生，素食跟精神健康问题存在较大的关联性，但研究人员也指出，素食和精神健康问题不一定是因果关系，也可能因为素食跟其他干扰因素有关。所以单单基于这项研究的证据不能对素食“入罪”，但素食不能当庭释放，因为还有下面的证据。
2018年的一项大型跨国流行病学研究[6]，对1万多名俄罗斯、德国、美国和中国在校的素食学生进行调查，分析素食跟焦虑和抑郁的关系。结果显示，在俄罗斯、德国和美国，素食与否跟焦虑和抑郁没有关联性，但唯独在中国学生上，素食者会出现更多焦虑和抑郁症状。该研究学者都有点搞不清楚原因，唯一提出的解析是，可能不同文化定义素食和实行素食的动机不同。西方国家的素食者可能更多因为健康的原因，中国的素食者可能因为宗教的原因等等…. 我觉得这个解释比较牵强。我对该研究有另外的解读，中国素食学生跟国外的最大分别，来至烹饪的方法和素食的结构，我回想从前国外读书时，素食主要为沙拉，但中国的学生食堂，素食是炒青菜，甚至是各种的油炸非荤食物。影响情绪的维生素B是水溶性的，沙拉的维生素B的保存比水煮和油炒的蔬菜要多，另外炒菜用的大豆油等欧米茄6脂肪酸，容易引致身体的炎症。中国人的饮食离不开米饭，反而国外的素食者，一大盘沙拉就可以是主食，不一定需要搭配面包等作为主食。米饭等精制碳水化合物对身体造成的炎症压力不能小看。但这些都是我的推论，很可惜该研究学者没有就中外素食文化对焦虑和抑郁的关系做进一步的跟进研究。
虽然也有研究显示，素食者的精神健康问题比非素食者少[7]，但正如2014年的另一项流行病学研究指出，大部分的研究其实都显示素食跟抑郁症和精神健康问题有正向关系[8]。该研究比其他关联性研究更进一步，根据素食者的社会背景、教育水平、年龄、性别、婚姻状况、城市还是非城市居住等因素，设计了荤食者的一组对照组。素食者跟荤食者对照组比较，出现精神健康问题的关联性，比荤食者的大样本人群，跟精神健康问题的关联性更为问明显。研究人员的结论，素食跟精神健康问题，不应该只是关联性这么简单（笔者注：可能存在因果关系）。
2019年伊朗学者做的一项研究[9],对3846名受试者的饮食进行归类和比较，看看什么饮食类型对情绪的影响较大。第一类是“肉食者”，食物中含有的营养素主要包括各种的氨基酸、维生素B12、锌、磷、饱和脂肪、胆固醇和泛酸（B5）；第二类为“谷奶类饮食者”，食物中包括大量的谷物和奶类，营养素则包括维生素B1、B2、B3、叶酸、维生素E、硒、铁、淀粉、钙、麦芽糖、甜菜碱和多不饱和脂肪等；第三类为“蔬果饮食者”，饮食以蔬菜和水果为主，营养素则包括铜、维生素C、葡萄糖、果糖、蔗糖、钾、膳食纤维、维生素A、维生素K和镁。
结果显示，无论男性或女性“肉食者”都较其他两类饮食者更少出现心理问题。研究指出，“肉食者”饮食中的各种氨基酸、维生素B12、锌、磷、饱和脂肪、胆固醇和泛酸都可能对减轻抑郁和焦虑有帮助。
氨基酸主要来源自肉类，多种膳食中的氨基酸跟人的心理和情绪问题有关联性。 例如蛋氨酸（Methionine）在SAMe的形式下[10]、色氨酸[11]、丝氨酸（Serine）[12]都跟抑郁症有反向关系。
而赖氨酸（Lysine）、精氨酸（argenine） [13] β-丙氨酸（Beta-alanine） [14]、色氨酸[11]、酪氨酸（Tyrosine）等证明可以减少焦虑。
不同的氨基酸是中枢神经不同神经递质的前体，而神经递质正正是心理和情绪状态的关键生化物质。例如，酪氨酸和色氨酸分别是多巴胺和血清素的前体。[11][15]
神经递质的合成，除了需要氨基酸前体，也需要不同维生素和矿物质作为辅助因子。维生素B6是色氨酸-血清素转化路径的重要辅助因子.[16] 研究显示B12和锌跟抑郁有反向关系。[17] 锌是谷氨酸（glutamate）受体的拮抗剂（antagonist），锌可以增加中枢神经的BDNF(脑源性神经营养因子),具有抗抑郁的作用。[18] 在2014年一项研究综合分析了3个临床对照组试验[19]，发现补充锌有助于治疗抑郁症状。维生素B12只存在于肉类中（海藻类有小量非活性B12，但很难为人体利用），维生素B6和锌同样在肉类中更多。
除了氨基酸和微量营养，膳食中过少的胆固醇可能减弱了中枢神经中的血清素有关的大脑活动，间接引致抑郁症。[20]胆固醇对大脑健康很重要，低的血清胆固醇不但增加抑郁症状，同时增加自杀的风险。[21] 除了胆固醇过低对抑郁症和自杀直接带来的风险，近年多项研究关注到服用他汀类药物跟自杀风险的关联性。 胆固醇多年来都被指增加心血管疾病的风险，医生对胆固醇特别是LDL的态度是积极打压，处方他汀类降胆固醇药物是典型的干预手段。我在《脂肪悖论（二）： LDL胆固醇不能作为健康指标》中已经讨论过，胆固醇无罪，氧化和炎症才是心血管疾病的直接原因，而且心血管疾病不是唯一致死的疾病，2016年另一项流行病学研究发现血清胆固醇跟老年人的死亡率成反向关系，也就是胆固醇越低的人群全死亡率更高。
大脑的60%是脂肪，当中欧米茄3脂肪酸中的EPA/DHA占了重要的部分。 2006年的一项研究[22]，对比27位社交焦虑症的患者和22位健康人士组成的对照组的欧米茄3脂肪酸，发现焦虑症患者的EPA和DHA分别比健康对照组低了36%和18%，患者组和健康组除了在欧米茄3脂肪酸中出现差距外，其他脂肪酸数值没有出现明显分别。
从流行病学研究的关联性证据看，长期素食可能不能给身体提供足够的氨基酸、部分关键微量营养素、胆固醇和健康脂肪，所以素食对精神健康存在一定危险。虽然这都是关联性研究，但对饮食是很难进行大规模长期精准的对照组临床试验的，所以要“证据确凿”很困难，要说“证据不足”却很容易。
总结
通过动物实验、流行病学研究和小规模临床试验，我们看到饮食通过影响肠道菌群和免疫系统，可能间接影响到血脑屏障和精神健康。我们也通过类似的研究，看到素食可能缺乏某些对大脑健康的氨基酸、微量元素、胆固醇和脂肪酸。究竟什么的饮食对精神健康，特别是焦虑和抑郁症状更有帮助？这是下一篇要讨论的。
这篇部分内容关于肠漏和炎症的基本概念，需要多了解的可以看下面这一篇：
本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。
参考：
[1] Santos, Carla & Ferreira, Adaliene & Oliveira, Ana & Chaves de Oliveira, Marina & Gomes, Julia & Aguiar, Daniele. (2016). Carbohydrate-enriched diet predispose to anxiety and depression-like behavior after stress in mice:. Nutritional Neuroscience. 21. 1-7. 10.1080/1028415X.2016.1213529.
[2] Jeong, Mi-Young & Jang, Hyo-Min & Dong Hyun, Kim. (2019). High-fat diet causes psychiatric disorders in mice by increasing Proteobacteria population. Neuroscience Letters. 698. 10.1016/j.neulet.2019.01.006.
[3] Jangula, Adam & Murphy, Eric. (2013). Lipopolysaccharide-induced blood brain barrier permeability is enhanced by alpha-synuclein expression. Neuroscience letters. 551. 10.1016/j.neulet.2013.06.058.
[4] Reichenberg, Abraham & Yirmiya, Raz & Schuld, Andreas & Kraus, Thomas & Haack, Monika & Morag, Abraham & Pollmächer, Thomas. (2001). Cytokine-Associated Emotional and Cognitive Disturbances in Humans. Archives of general psychiatry. 58. 445-52. 10.1001/archpsyc.58.5.445.
[5] Velten, Julia & Bieda, Angela & Scholten, Saskia & Wannemueller, André & Margraf, Jürgen. (2018). Lifestyle choices and mental health: A longitudinal survey with German and Chinese students. BMC Public Health. 18. 10.1186/s12889-018-5526-2.
[6] Lavallee, Kristen & Zhang, Xiao & Michelak, Johannes & Schneider, Silvia & Margraf, Jürgen. (2019). Vegetarian diet and mental health: Cross-sectional and longitudinal analyses in culturally diverse samples. Journal of Affective Disorders. 248. 10.1016/j.jad.2019.01.035.
[7] Beezhold, Bonnie & Radnitz, Cynthia & Rinne, Amy & DiMatteo, Julie. (2014). Vegans report less stress and anxiety than omnivores. Nutritional neuroscience. 18. 10.1179/1476830514Y.0000000164.
[8] Michalak, Johannes & Zhang, Xiao & Jacobi, Frank. (2012). Vegetarian diet and mental disorders: results from a representative community survey. The international journal of behavioral nutrition and physical activity. 9. 67. 10.1186/1479-5868-9-67.
[9] Amin Salehi-Abargouei, Ahmad Esmaillzadeh, Leila Azadbakht, Ammar Hassanzadeh Keshteli, Hamid Afshar, Awat Feizi, Christine Feinle-Bisset, Peyman Adibi(2019), Do patterns of nutrient intake predict self-reported anxiety, depression and psychological distress in adults?, Clin Nutr. 2019 Apr;38(2):940-947. doi: 10.1016/j.clnu.2018.02.002.
[10] Mischoulon D, Fava M.(2002), Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence. Am J Clin Nutr 2002;76:1158Se61S.
[11] Bell C, Abrams J, Nutt D. (2001), Tryptophan depletion and its implications for psychiatry. Br J Psychiatry : the journal of mental science 2001;178:399e405.
[12] Mitani H, Shirayama Y, Yamada T, Maeda K, Ashby Jr CR, Kawahara R.(2006), Correlation between plasma levels of glutamate, alanine and serine with severity of depression. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatr 2006;30:1155e8.
[13] Lakhan SE, Vieira KF.(2010), Nutritional and herbal supplements for anxiety and anxiety-related disorders: systematic review. Nutr J 2010;9:42.
[14] Murakami T, Furuse M.(2010), The impact of taurine- and beta-alaninesupplemented diets on behavioral and neurochemical parameters in mice: antidepressant versus anxiolytic-like effects. Amino Acids 2010;39:427e34.
[15] Lehnert H, Reinstein DK, Strowbridge BW, Wurtman RJ.(1984), Neurochemical and behavioral consequences of acute, uncontrollable stress: effects of dietary tyrosine. Brain Res 1984;303:215e23.
[16] Hvas AM, Juul S, Bech P, Nexo E. (2004), Vitamin B6 level is associated with symptoms of depression. Psychother Psychosom 2004;73:340e3.
[17] Coppen A, Bolander-Gouaille C.(2005), Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J Psychopharmacol (Oxford, England) 2005;19: 59e65.
[18] Nowak G, Szewczyk B, Pilc A.(2005), Zinc and depression. An update. Pharmacol Rep : PR 2005;57:713e8.
[19] Lomagno, Karla & Hu, Feifei & Riddell, Lynn & Booth, Alison & Szymlek-Gay, Ewa & Nowson, Caryl & Byrne, Linda. (2014). Increasing Iron and Zinc in Pre-Menopausal Women and Its Effects on Mood and Cognition: A Systematic Review. Nutrients. 6. 5117-5141. 10.3390/nu6115117.
[20] Hillbrand M, Waite BM, Miller DS, Spitz RT, Lingswiler VM. (2000), Serum cholesterol concentrations and mood states in violent psychiatric patients: an experience sampling study. J Behav Med 2000;23:519e29.
[21] Zhang J.(2011), Epidemiological link between low cholesterol and suicidality: a puzzle never finished. Nutr Neurosci 2011;14:268e87.
[22] Green, Pnina & Hermesh, Haggai & Monselise, Assaf & Marom, Sofi & Presburger, Gadi & Weizman, Abraham. (2006). Red cell membrane omega-3 fatty acids are decreased in nondepressed patients with social anxiety disorder. European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 16. 107-13. 10.1016/j.euroneuro.2005.07.005.
