粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的来源、功能与疾病

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GM-CSF

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），也称为集落刺激因子2（CSF2），是单体糖蛋白，通过分泌巨噬细胞，T细胞，肥大细胞，自然杀伤细胞，内皮细胞和成纤维细胞，其功能如同一个细胞因子。不同于粒细胞集落刺激因子，它特别促进嗜中性粒细胞的增殖和成熟，GM-CSF影响更多的细胞类型，特别是巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。

研究方向：在类风湿性关节炎的关节中发现GM-CSF含量很高，而将GM-CSF作为生物学靶标可以降低炎症或损害。正在开发一些药物（例如otilimab）来阻断GM-CSF。在重症患者中，GM-CSF已被试用为一种重症免疫抑制疗法，并已显示出有望恢复单核细胞和中性粒细胞的功能，尽管目前尚不清楚对患者预后的影响更大的研究。

一、GM-CSF的细胞来源和功能

产生并响应粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，指向GM-CSF的箭头表示产生GM-CSF的细胞类型。背离GM-CSF的箭头表示对GM-CSF有反应的细胞。T细胞（粗体箭头）是GM-CSF的主要生产者。

1、细胞来源

•适应性免疫系统的细胞（T细胞和B细胞）
•骨髓细胞（单核细胞，巨噬细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞）
•组织驻留细胞（小胶质细胞，内皮细胞，骨髓和外周组织成纤维细胞，肺上皮细胞，软骨细胞，成骨细胞，肿瘤细胞）

2、功能

•骨髓谱系细胞的骨髓产生和分化

•肺泡巨噬细胞的发育和维持

•招募和分化单核细胞来源的DC（包括产生T细胞的IL-23和TH17极化）

•常规的DC成熟和抗原呈递（包括皮肤和小肠中表达CD103的DC）

•M1巨噬细胞极化（包括促炎细胞因子的产生，吞噬作用，抗原呈递）

•中性粒细胞引发和激活（包括吞噬作用，氧化性爆发和一氧化氮生成）

•髓样细胞的血管壁粘附，血管壁积聚和组织运输

•打破血脑屏障

•血管生成

•肿瘤生长

•IgM抗体的产生

二、GM-CSF的生理作用和治疗目标

三、GM-CSF的免疫生物学作用

（A）GM-CSF对免疫系统细胞的影响。

（B）GM-CSF对肿瘤微环境中树突状细胞和T细胞的影响。

四、GM-CSF免疫调节作用的两个方面

GM-CSF诱导的骨髓来源的树突状细胞共表达OX40L和Jagged-1（Jag-1），可扩展调节性T细胞（Tregs）。而且，GM-CSF与CD11c+，CD8a-，CD103+，CX3CR1-和CD11c+，CD11b+DC的选择性扩增有关。GM-CSF与Treg和iNKT细胞上CD116的相互作用提高了免疫耐受性。单核细胞来源的树突状细胞（MoDCs）在GM-CSF和IL-4的存在下产生。这些细胞能够产生促炎性细胞因子，例如TNF-α，IL-6和IL-12。

GM-CSF诱导产生炎症细胞因子的M1巨噬细胞表型。此外，GM-CSF是CCR4依赖性途径中DC分泌IL-23的重要因素。此外，CD8+ T细胞还表达GM-CSF，这些细胞的一部分，称为Tc17，可产生IL-17细胞，TNF-α，IFN-γ，IL-21，IL-22和GM-CSF。

五、GM-CSF：炎症和自身免疫的关键参与者

（1）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激骨髓中的造血祖细胞产生分化的骨髓细胞后代（嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核/巨噬细胞）。

（2）GM-CSF增强了通过活化的血管内皮细胞的髓样细胞的运输，并且在动脉粥样硬化期间还可以促进血管中单核细胞和巨噬细胞的积累。

（3）GM-CSF促进炎症组织如类风湿关节炎（RA）的滑膜关节中运输的单核细胞和巨噬细胞以及常驻组织巨噬细胞的活化，分化，存活和增殖。活化的M1巨噬细胞产生细胞因子，包括GM-CSF和其他促炎性细胞因子。局部GM-CSF产生导致血管和骨髓活化，并促进发炎部位和引流淋巴结的效应T细胞分化。GM-CSF至少在肺和肠道中，在正常组织巨噬细胞和树突状细胞的存活和功能中也具有稳态作用。

（4）GM-CSF通过促进浸润性单核细胞分化为M1巨噬细胞，并可能促进单核细胞衍生的树突状细胞（MoDC）的表达，调节发炎组织和引流淋巴结中抗原呈递细胞的表型。

（5）巨噬细胞和MoDC与其他细胞因子如IL-6和IL-1结合产生IL-23，从而调节T细胞分化。

（6）局部产生的GM-CSF作用于表达GM-CSF受体的感觉神经元，将疼痛刺激传递至脊髓和大脑中的上升伤害感受途径。

六、免疫介导的疾病中的GM-CSF和IL-3

蓝色，黄色或蓝色/黄色混合框分别表示GM-CSF，IL-3或两者的作用的疾病。临床前和临床研究支持GM-CSF在肺泡蛋白沉着，心血管疾病（心肌梗塞，川崎病，心肌炎和急性风湿热）和炎性肠病的发病机理中具有重要作用。

有趣的是，在癌症免疫治疗的背景下，GM-CSF是一种有效的免疫刺激剂。GM-CSF和IL-3在过敏性哮喘，主动脉夹层，动脉粥样硬化和败血症的发生和发展中都起着关键作用。

七、GM-CSF在MS发病机制中的作用

在GM-CSF依赖性途径中，CD11b+ CD62L+ Ly6Chi单核细胞被释放并移向血脑屏障，从而诱导促炎性介质和中枢神经系统树突状细胞和巨噬细胞的分化。GM-CSF诱导CCR2在与CCL-2结合的单核细胞上表达，导致炎症细胞跨过BBB迁移到CNS。GM-CSF可以促进M1类巨噬细胞的分化，并导致产生更高水平的炎性细胞因子，例如IL-1，IL-6和TNF-α，所有这些因子都参与了髓鞘的破坏。GM-CSF诱导的CD11c+ MHC+ CD11b+ CCR2+髓样细胞（MdCs）群体的扩增伴随着MdC迁移到CNS中。Th17细胞分泌的GM-CSF是促成脑源性的主要细胞因子。

Th17细胞分泌的IL-23是产生GM-CSF所必需的，而这种细胞因子会引起促炎性骨髓细胞的增加。另外，exTh17细胞同时产生GM-CSF，IFN-γ和IL-17，并在神经炎症中起重要作用。CD8+ T细胞也可以产生GM-CSF，而产生IL-17的CD8+ T细胞（Tc17细胞）是GM-CSF的已知来源。

ThG细胞是CD4+ T细胞的亚群，仅产生GM-CSF，并在神经炎症中起重要作用。另外，表达GM-CSF的B细胞在诱导髓样细胞的促炎表型和通过产生GM-CSF引发炎症反应中起重要作用。MS，多发性硬化症；BBB，血脑屏障；ROS，活性氧。

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