VHL病（VHL综合征）预后因素分析：亚洲最大的回顾性队列研究

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近日，北京大学泌尿外科研究所、北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授的博士研究生王江宜医生关于Von Hippel-Lindau（VHL）病预后因素分析的研究成果发表在Journal of medical genetics (IF 5.451)上，这是迄今为止亚洲最大的回顾性队列研究。该研究主要分析了中国Von Hippel-Lindau病患者的中位生存期，并探讨影响VHL患者生存的相关因素; 研究结果表明首发年龄，家族史，突变类型和首发症状是VHL患者预后的独立危险因素，这一研究成果将为患者进行遗传学的咨询和临床医生的医疗决策提供极大的帮助。

附文章摘要原文：

Risk factors for survival inpatients with von Hippel-Lindau disease

Wang JY1,2,3,Peng SH1,2,3,Li T1,2,3,Ning XH1,2,3,Liu SJ1,2,3,Hong BA1,2,3,Liu JY1,2,3,Wu PJ4,Zhou BW1,2,3,Zhou JC1,2,3,Qi NN1,2,3,Peng X1,2,3,Zhang JF1,2,3,Ma KF1,2,3,Cai L1,2,3,Gong K1,2,3.

Abstract

BACKGROUND:

Historically,von Hippel-Lindau (VHL) disease is characterised by a poor survival. Although genotype-phenotype correlation has been described in many studies, the risk factors for VHL survival remain unclear. This study aims to evaluate the median survival of Chinese patients with VHL disease and explore whether VHL survivalis influenced by genetic and clinical factors.

METHODS:

In this retrospective study, we recruited 340 patients from 127 VHL families.Kaplan-Meier plot and Cox regression model were used to evaluate the median survival and assess how survival was influenced by birth year, birth order,sex, family history, mutation type, onset age and first presenting symptom.

RESULTS:

The estimated median life expectancy for Chinese patients with VHL disease was 62 years.Patients with early-onset age, positive family history and truncating mutation types had poorer overall and VHL-related survival. Patients with haemangioblastoma as their first presenting symptom were related to a higherrisk of death from central nervous system haemangioblastoma than those with abdominal lesions (HR 8.84, 95% CI 2.04 to 38.37, P=0.004).

CONCLUSIONS:

This largest VHL survival analysis indicates that onset age, family history, mutation type and first presenting symptom have an effect on the survival of patients with VHL disease, which is helpful to genetic counselling and clinical decision-making.

附文章摘要翻译：

Von Hippel-Lindau病预后因素分析：亚洲最大的回顾性队列研究

王江宜 龚侃

研究背景：

Von Hippel-Lindau（VHL）病被认为是一种有着较差生存期的疾病。尽管VHL病基因型和表型的相关性已经被很多的研究报道过，但是VHL病预后的风险因素仍然不是很清楚。此项研究旨在分析中国VHL患者的中位生存期，并探讨影响患者生存的相关因素，为遗传咨询提供基础。

研究方法：

在这项回顾性的研究当中，我们纳入了北京大学第一医院遗传性肾癌研究中心确诊的，来自127个VHL家系中的340个VHL患者。我们使用Kaplan-Meier曲线和COX回归模型来评估患者的中位生存期，以及患者的出生年龄、性别、家族史、基因型、首发年龄和首发症状是如何影响生存期的。

研究结果：

研究结果显示我国VHL患者的中位生存期为62岁。首发年龄早、有阳性家族史，以及基因突变类型为截断突变的患者整体来说有着较差的生存期。研究认为，以血管母细胞瘤为首发症状的患者死于中枢神经系统血管母细胞瘤的风险要高于以腹部病变的为首发症状的患者。(HR 8.84, 95% CI 2.04 to 38.37, P=0.004)

结论：

这项关于VHL病预后因素分析的研究表明：首发年龄，家族史，突变类型和首发症状是VHL患者预后的独立危险因素，此研究成果将为患者进行遗传学的咨询和临床医生的医疗决策提供极大的帮助。

值得一提的是，来自丹麦的VHL研究数据显示丹麦的VHL患者中男性和女性的中位生存期分别为67岁和60岁，与之相比，我国VHL患者的中位生存期62岁已经接近欧美发达国家的水平，此项研究结果给中国的VHL患者带来了新的希望。最后，我们期待通过医生和患者间的共同努力，早日找到针对VHL病的新疗法，造福于VHL患者。

附：

VHL病的相关知识

一．VHL病是VHL基因突变导致的多器官肿瘤综合征

VHL病是由VHL基因（3p25-26）突变导致的常染色体显性遗传病，其临床表现主要为：中枢神经系统血管瘤、视网膜血管瘤、肾癌&肾囊肿、嗜铬细胞瘤、胰腺肿瘤或囊肿、内耳淋巴囊肿、附睾/卵巢肿瘤或囊肿等疾病。然而，目前国内很多医生对VHL病的整体性认识不足，往往只针对某一系统的病灶进行治疗，继而不能给予准确诊断和合理治疗。

二．VHL病的临床诊断标准

龚侃教授指出，明确诊断是合理冶疗的关键。VHL病有临床诊断和基因诊断两种方法。临床诊断的标准包括：

1.有明显家族史者（1N or 1A）：出现单发的血管母细胞瘤（视网膜血管瘤或中枢神经系统），或嗜铬细胞瘤、肾癌、胰腺等部位损害之一；

2.无明显家族史者（2N or 1N+1A）：至少出现两个血管母细胞瘤（视网膜血管瘤或中枢神经系统）或一个血管母细胞瘤伴内脏实质肿瘤。

三．VHL病的临床诊断流程

由于现有的检测技术存在的不足之处，例如误诊、漏诊率高，无法在症状出现前早期诊断等原因，龚侃教授团队开发VHL综合征基因诊断方法，并获得了国家专利。目前应用该方法已经诊断筛查数千人，使近万患者及家属获益，现已成为国内最大的VHL综合征诊疗及咨询中心之一。截止到2018年1月，北京大学第一医院VHL诊疗中心拥有160多个VHL家系，有400多个基因确诊或符合临床诊断标准的VHL患者，是亚洲最大的VHL研究中心。

第一步：PCR扩增测序

第二步：通用引物荧光定量PCR 或 Real-time PCR 或 MLPA

第三步：酶切法检测嵌合体

四．VHL病肾癌的治疗

VHL病肾癌的治疗原则与散发性肾癌不同，当肿瘤直径<3~4cm时，应严密观察；当肿瘤直径>3~4cm时，应用射频或肿瘤剔除术；还包括药物治疗等。

北京大学第一医院VHL诊疗中心 龚侃教授团队