肌张力障碍：看不见的命运之手 | 医者仁心

中国第一批罕见病目录：95

看不见的“命运之手”

文 | 曹蓓

小明从9岁起，身体与一只“看不见的手”开始了一场漫长的斗争。

最初，小明的生长发育十分正常；9岁时，他发现无论是走或坐，右脚都有点不自主地向内翻转、扭转，而且越来越严重。1年后，他开始出现躯干侧弯的症状，走起来很别扭；再后来，他的脖子也开始无法控制地扭转。

躯干和脖子的扭曲，让他走路时无法正视前方、上课时无法正视黑板。小明仿佛成了被恶作剧的提线木偶，有一只“手”在肆意牵拉着“提线”，总是往其他方向拽着他的肢体、躯干、脖子，给他的日常生活造成了极大困扰，独自去学校都很艰难。上课时，小明不得不用手扶着头，用力强行把头“掰”正，疲惫不堪，脖子还非常疼。

小明一家一直在积极求医。从9岁右脚异常起，父母就带着小明在当地的县医院和市医院反复就诊于儿科、骨科和神经科，医生给小明做了X光、CT以及基本的血常规、生化等检查，结果未能诊断出任何病症，一家人只能看着小明的病情不停加重。

我们见到小明时，他已被那只“手”折磨得痛苦不堪。尽管他还能行走，整个身体从脖子到躯干，都在扭曲着，无法直起腰来，右膝关节也无法伸直。他的话不多，而父母的脸上写满了疲惫，那种对孩子的未来既茫然、又抱有一线希望的心情，正和许多来这里求医的病人一样。

根据小明的这种躯干和肢体扭转痉挛的姿势异常，我们考虑可能是肌张力障碍，同时根据累及的部位，考虑小明为全身型肌张力障碍。在为小明做了血常规、铜蓝蛋白、甲状腺素及抗体、肝肾功能、免疫全套抗体及补体、头颅核磁共振等一系列检查后，排除了一些其他疾病导致继发性肌张力障碍的可能，最后通过基因诊断，确诊小明为DYT1型肌张力障碍。

针对这种亚型的药物治疗效果有限，最好的办法是做脑深部电刺激术，即DBS手术——将电极植入脑内，刺激器在胸前，用连接线将两者连接。但这个手术价格昂贵，小明一家本就经济困难，多年来四处求医，更为贫困，无力承担费用。在我们的积极奔走沟通下，由企业和华西医院共同为小明提供了公益资助，让他顺利接受了手术。

术后小明恢复得很好，得以重返校园，可以和其他小伙伴一样开心地求学、成长。

基因检测结果解读：

DYT1型肌张力障碍是常染色体显性遗传病。小明的致病变异是TOR1A基因5号外显子区域3个碱基的缺失(c.904_906delGAG)，来源于他的父亲，但其父并未发病。

检测还发现，小明父亲在位于另一条染色体上的TOR1A等位基因4号外显子区域存在一个单核苷酸变异(c.646G>C)，导致第216位的氨基酸从野生型天冬氨酸(D)变异为组氨酸(H)。

c.904_906delGAG是DYT1型肌张力障碍最常见的致病变异类型，但外显率仅为30%。有研究报道，当c.646G>C与c.904_906delGAG同时存在于TOR1A的两个等位基因时，前者会进一步减少后者的外显，形成保护效应 [13]。这可能是小明发病，但父亲不发病的原因。

小明9岁才发病，而另一位宝宝出生不久就开始出现了异常，就诊的路也比小明更加曲折。

大宝出生后的第一个月，妈妈发现他睡眠有点多，平均一天睡16-18小时。（编者注：新生儿专家指出，以上睡眠时间对这一阶段的婴儿来讲其实属于正常范围。）

此后的每个月，妈妈都带孩子先做儿保、再看神经科医生，但医生们都说孩子没问题，反倒是家长自行检查，发现孩子有脚部过于僵硬、肌张力过高的情况，怀疑是脑瘫。

值得肯定的是，虽然医生一再表示家长不必多虑，这位妈妈却一直很重视孩子的健康问题。在找到我们之前，这位妈妈带着大宝开始了漫长的求医、检查的过程。

大宝半岁时，妈妈带他去了临省的知名儿童医院做评估，发现孩子在坐、爬等方面的发育确实落后；做系统康复训练时，妈妈又发现，这种康复治疗好像对他没什么用。两个月后，妈妈带他又去了北京，一位儿科专家在详细检查后告诉家长：孩子绝对不是脑瘫，只是运动发育有点落后，坚持在家做做运动即可。

但很快大宝妈妈就发现，孩子倒是会坐了，但坐不了多久就会往后倒；该站的时候也会站了，可却是垫着脚尖站的；1岁多的时候也会走了，可好像一点都控制不了自己的身体，平衡差，特别容易摔倒。

此后从孩子1岁到4岁，一家人辗转成都、北京、天津，几乎可以说针对能怀疑的所有病因都给孩子进行了检查，排除了代谢病的可能性，所有的结果都显示没问题。一家人慢慢接受了孩子应该就是脑损伤的事实，只是由于大脑结构太复杂，没有检查出来。同时，妈妈一直坚持给孩子做康复治疗，时好时坏，孩子的情况还是越来越严重，一直都不能去幼儿园。

无数个夜里，妈妈都在想，我能接受孩子患病，但能不能告诉我，宝宝究竟患的是什么病？是什么原因导致他这样的症状？孩子还会不会有别的问题？

面对一次次说孩子“就是脑瘫”、“没别的问题”的声音，这位妈妈始终没有放弃追寻正确答案。在大宝4岁3个月时，妈妈带着他来到了华西医院。虽然看得出她内心的焦虑，她却保持着充分的镇定，清晰地描述了宝宝出生以来的所有症状和求医过程，这一点对我们接下来的准确诊疗十分重要，真的要为这样一位执著又理性、细心的妈妈点赞！

大宝的情况却不容乐观。他有些木讷，表情较少，话也少，独立直坐都很困难，行走很容易跌倒。我们为大宝做了一系列检查，包括血常规、铜蓝蛋白、甲状腺素及抗体、肝肾功能、免疫全套抗体及补体、头颅核磁共振等，最后通过基因检测，大宝正式确诊患有多巴胺反应性肌张力障碍（DRD）。

找到了病因，治疗方案就明确了，主要服用多巴丝肼片（美多芭），一次1/8片，一天2次。治疗后，大宝各方面都开始好转：走路变得稳当了，站立行走都越来越顺畅。仅两个月后，大宝就能上幼儿园啦！

大宝还有一个弟弟小宝，确诊时，小宝才4个月，当时没有发现异常。考虑到DRD是遗传病，我们也对小宝做了基因检测，发现小宝携带和大宝一样的致病变异。在小宝8个月时，经检测确定他有肌张力增高及相关症状，开始服用美多芭，以后各项运动指标都很正常，小宝的成长非常好，比大宝在症状控制上也要好。

肌张力障碍的早发现早治疗，十分重要。只要发现症状后，及时排除其他可能导致继发性肌张力障碍的疾病、尽早确诊、科学治疗，这只“看不见的手”并不可怕，完全可以控制病情的发展，让肌张力障碍患者自主掌控本就属于自己的身体，平安成长。

肌张力障碍 Dystonia (DYT)

一组运动障碍性疾病，特征性表现是持续或间歇性的肌肉收缩引起的异常运动和(或)姿势。具有重复性、模式化的特点，可被随意动作诱发或加重 [1, 2]；是位列帕金森病、原发性震颤之后的第三常见的运动障碍病 [11]。

肌张力障碍可用于描述一种具有独特表现的不自主运动；也可用于命名一种独立的疾病或综合征，其中肌张力障碍症状是唯一或主要的临床表现 [2]。

数据库编号

• DOID:543 [3]
• ICD11:MB47.4 [4]
• OMIM:PS128100 [5]
• 中国第一批罕见病目录:95 [6]

案例视频 | 来自8例各类肌张力障碍患者

临床特征

肌张力障碍的临床表现复杂多变，可因受累部位、范围、异常肌肉收缩的强弱变化不同而有较大差异。同一患者在病程的不同阶段表现也有波动，临床上有时会出现误诊和漏诊。

发病年龄 跨度较大，可分为 5 类 [2, 7]：

① 婴儿期：0-2 岁；

② 儿童期：3-12 岁；

③ 青少年期：13-20 岁；

④ 成年早期：21-40 岁；

⑤ 成年晚期：>40 岁。

症状分布 差异明显，可分为 5 类 [2, 7]：

① 局灶型：只有一个部位的肌群受累，如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、颈部肌张力障碍、喉部肌张力障碍和书写痉挛。

② 节段型：2 个或以上相邻部位的肌群受累，如颅段肌张力障碍、双上肢肌张力障碍。

③ 多灶型：2 个不相邻或 2 个以上(相邻或不相邻)部位的肌群受累。

④ 全身型：躯干和至少 2 个其他部位的肌群受累。

⑤ 偏身型：半侧身体受累，常为对侧半球，特别是基底节损害所致。

时间模式 可分为 2 类 [2, 7, 11]：

① 疾病进程

• 稳定型
• 进展型

② 变异性

• 持续型：基本持续存在，且程度接近。
• 动作特异型：仅在特定动作或任务时出现，如书写痉挛。
• 日间波动型：持续时间、严重程度和临床表现在一天中具有波动性变化，如多巴反应性肌张力障碍。
• 发作性：突然出现的肌张力障碍动作，通常由某种因素诱发，往往自发缓解。

伴随症状 可分为 3 类 [2, 7]：

① 单纯型：肌张力障碍是唯一的运动症状，可伴有肌张力障碍性震颤。

② 复合型：肌张力障碍合并其他运动障碍，如肌阵挛或帕金森症状。

③ 复杂型：肌张力障碍合并其他神经系统或全身系统疾病表现。

病因分类

遗传性 病因明确且由遗传因素导致，可分为 4 类 [2, 7]：

① 常染色体显性遗传

② 常染色体隐性遗传

③ X 连锁隐性遗传

④ 线粒体遗传

截止 2020 年 8 月，已发现 31 个导致原发性遗传性肌张力障碍的致病基因区间，其中 22 个致病基因被克隆 [1, 5, 8-10]。

获得性 病因明确但并非由遗传因素导致，可分为 9 类 [2, 7]：

① 围产期脑损伤

② 感染：病毒性脑炎、昏睡性脑炎、亚急性硬化性全脑炎、HIV感染、其他(结核、梅毒等)。

③ 药物：左旋多巴、多巴胺受体激动剂、神经安定类药物(多巴胺受体阻断剂)、抗惊厥药、钙拮抗剂等。

④ 中毒：锰、钴、氰化物、甲醇等。

⑤ 血管病：梗死、出血、动静脉畸形(包括动脉瘤)等。

⑥ 肿瘤：脑肿瘤、副肿瘤性脑炎等。

⑦ 脑损伤：外伤、手术、电击伤等。

⑧ 免疫：系统性免疫病、自身免疫性脑炎等。

⑨ 功能性

特发性 在限定时间和条件下，尚无遗传性和获得性病因证据。根据是否存在家族史，可分为 2 类 [2, 7]：

① 散发性

② 家族性

肌张力障碍还可以根据组织病理与结构影像证据分为 3 类 [2, 7]：

① 有神经退行性病变证据：如神经元缺失等。

② 有结构性病变证据：如非进展性神经发育异常或获得性病变等。

③ 无神经退行性病变或结构性病变证据。

诊断

肌张力障碍的诊断可分为 3 步 [2]：

① 明确不自主运动是否为肌张力障碍性运动？

通过问诊查体观察患者的不自主运动是否符合肌张力障碍的临床特点：

• 速度可快可慢，可以不规则或有节律，但在收缩的顶峰状态有短时持续，呈现为一种奇异动作或特殊姿势。
• 易累及头颈部肌肉(如眼轮匝肌、口轮匝肌、胸锁乳突肌、头颈夹肌等)、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和跖屈肌等。
• 发作的间歇时间不定，但异常运动的方向及模式几乎不变，受累肌群较为恒定，肌力不受影响。
• 在随意运动时加重，在休息睡眠时减轻或消失，可呈现进行性加重；疾病晚期时症状持续、受累肌群广泛，可呈固定扭曲痉挛畸形。
• 常因精神紧张、生气、疲劳而加重。

② 若是，明确是否具有继发性因素？

通过询问患者的个人疾病史，结合脑影像学检查、代谢生化检测等辅助手段排查是否存在继发性因素。

③ 若无，明确病因是否为遗传性或特发性？

通过询问患者的疾病家族史，结合发病年龄、症状部位、时间模式和伴随症状等临床特征，综合考虑筛选候选基因进行遗传学检测。

治疗

肌张力障碍的治疗策略及方法与其分类、分型密切相关。主要分为病因治疗及对症治疗 [1, 6, 11]：

病因治疗 主要针对有明确病因的肌张力障碍。

① 多巴反应性肌张力障碍采用左旋多巴替代治疗疗效好；而其他形式肌张力障碍采用左旋多巴治疗有效率约为 15%。对于肌张力障碍患者建议首先尝试小剂量左旋多巴。

② 发作性肌张力障碍为离子通道病，首选小剂量钠通道拮抗剂如卡马西平治疗，能有效改善发作。

③ 迟发性运动障碍及时停用相关药物。

④ Wilson病选用 D-青霉胺和/或硫酸锌促进铜盐排泄。

对症治疗 原则上应根据患者的具体情况，权衡利弊，选择一般治疗、理疗、口服药物治疗、肉毒毒素注射治疗和外科手术治疗等综合措施，实现运动功能的最大改善 [6, 11]。

① 一般治疗 包括心理治疗、家庭社会支持，也可选择太极拳、理疗、按摩、体疗及多种感觉训练方法和生活技能训练。另外佩戴墨镜、眼镜支架或颈托，使用矫型器械等也有助于症状缓解，减轻致残程度。

② 口服药物治疗 主要有抗胆碱药、肌肉松弛药、苯二氮卓类药物、单胺能耗竭剂、抗癫痫药等。

③ 肉毒毒素注射治疗 广泛应用于肌张力障碍以改善肌肉异常或过度收缩相关的疼痛、震颤及姿势异常。

④ 手术治疗 比如，脑深部电刺激(DBS)，适用于以下适应证 [12]：

• 非手术治疗未能有效改善致残性运动症状、日常生活能力和剧痛的单纯型(特发性或遗传性)全身型肌张力障碍、单纯型(特发性或遗传性)节段型肌张力障碍；
• 非手术治疗未能有效改善致残性运动症状、日常生活能力的单纯型(特发性或遗传性)局灶型肌张力障碍；
• 对于诊断明确的 DYT1 全身型、节段型肌张力障碍可以首选 DBS 手术；
• 部分非手术治疗效果不佳的中重度获得性肌张力障碍，主要指药物所致迟发性肌张力障碍 ；
• 部分非手术治疗效果不佳，以肌张力 障碍(全身型、节段型、局灶型)为突出表现，伴或不伴其他运动障碍疾病症状的神经系统变性疾病（如脑组织铁沉积神经变性病、棘红细胞舞蹈症等）可以谨慎尝试 DBS 手术。

专家的话

商慧芳 医生

2002 年，我开始踏上神经系统罕见病的研究之路。在国外学习期间，第一次接触到 DYT1 型肌张力障碍患者，经过 DBS 手术治疗后，患者竟奇迹般恢复了正常；而多巴反应性肌张力障碍患者，则可以通过服药实现康复。正是这些神奇的治疗效果，激发了我探索罕见病临床诊治和研究的兴趣。

应该说，随着医学技术特别是基因检测技术的发展和普及，今天国内的肌张力障碍群体比曾经的病友要幸运许多。

我回国后最初的那几年，肌张力障碍的基因检测，不但价格比较昂贵，能做的机构也很少，一般只能靠医生自己做科研进行检测，有机会得到检测的患者也比较有限。而基因检测又是确诊肌张力障碍类型的重要手段，是进行了一系列神经疾病问诊查体及常规实验室检查后“确认”是哪种类型的关键一步。没有机会做检测，就意味着许多患者要继续徘徊在“我究竟是哪种类型的运动障碍病？有没有特效治疗？”的困境之中。

而现在，肌张力障碍的基因检测技术在国内越来越成熟，患者的确诊越来越便捷，我们对肌张力障碍的分型也更加精准，随着研究的深入，可针对不同类型采取更具针对性的精准治疗。如今我们能够自信地说，中国的许多肌张力障碍患者也可以像国外的患者一样，可诊可治，尤其是越早确诊开始干预，效果越好。

那么，如何能尽早发现这种疾病呢？毕竟，这是一只十分诡异、又极容易被忽视或被误诊的“看不见的手”。

最明显的特点，是姿势异常，比如小朋友的手脚动作、走路姿势有些奇怪，脚内翻，勾着脚，拿笔写字、拿筷子吃饭突然变得困难，并且姿态变得奇怪。出现这些异常的时候，家长一定要有警惕性。有的家长以为孩子故意做怪相、有心理问题等，延误了就诊时机。

更小的小朋友，发育迟缓，走得不像其他小孩那么好，也可能会呈现波动性，上午好一些，晚上越来越不想走。如果出生时没有发生缺氧、窒息、黄疸等，做康复无效的话，家长也不要一味认为是“脑瘫”。

出现上述情况，又反复查不出病因，可以去大医院问诊运动障碍方向的医生，通过一系列临床问诊查体、实验室检查、基因检测，排查是否是肌张力障碍及是何种类型。

如果确诊了肌张力障碍，希望患者能调整好心态，充分树立信心，许多类型的肌张力障碍疾病还是有多种有效的治疗方法的。但是，大家一定要去正规医院，千万不要听信偏方，要相信正规医院的运动障碍专家的建议。我们也遇到过在脑部装了一堆磁片的患者，既无效，又影响了进一步的科学诊疗，非常可惜。

最后，我希望社会能够对这一群体多一些了解与支持。肌张力障碍病人往往由于走路姿势或面部表情等怪异，像曾经的小明一样，严重自卑。愿广大公众对待这些无辜遭到命运捉弄的伙伴时，给予的是关心，而不是歧视。毕竟，破除任何“障碍”最强大的力量，永远是爱与尊重。

封面 + 肖像 | 君君

案例 | 曹蓓医生撰写，皓宇修改。

科普 | Echo

视频｜Echo翻译，曹蓓医生校对。

参考文献：

1. Balint et al. (2018) Dystonia. Nat Rev Dis Primers 4, 1-23. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0023-6.
2. 中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 肌张力障碍诊断中国专家共识. 中华神经科杂志 2020年1月第53卷第1期. 8-12.
3. Disease Ontology, Institute for Genome Sciences @ University of Maryland, http://www.disease-ontology.org/term/DOID%3A543/#.
4. ICD-11. World Health Organization, 18 June 2018, http://icd.who.int/browse11/l-m/en.
5. Dystonia. OMIM®, Johns Hopkins University, http://www.omim.org/phenotypicSeries/PS128100.
6. 国家卫生健康委员会 等. 关于公布第一批罕见病目录的通知. 中华人民共和国卫生健康委员会, 2018年6月8日, http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201806/393a9a37f39c4b458d6e830f40a4bb99.shtml.
7. Albanese et al. (2013) Phenomenology and classification of dystonia: a consessus update. Mov. Disord. 28(7), 863-873.
8. Klein et al. Hereditary dystonia overview. GeneReviews®. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155/.
9. 原发性遗传性肌张力不全. 罕见病诊疗指南（2019版）. 599-609.
10. 邬静莹 等. (2020). 原发性肌张力障碍的遗传学进展和诊断策略. 上海交通大学学报（医学版）40(3), 373-379.
11. 胡兴越 等. 肌张力障碍的诊断与治疗策略. 浙江医学 2019年41卷第14期, 1457-1460.
12. 中国医师协会神经外科医师分会功能神经外科专家委员会 等. 肌张力障碍脑部深电刺激疗法中国专家共识. 中华神经外科杂志 2018年6月34卷第6期, 541-545.
13. Risch et al. (2007) Intragenic Cis and Trans Modification of Genetic Susceptibility in DYT1 Torsion Dystonia. Am J Hum Genet 80(6): 1188–1193.

专栏简介

罕见病，是一类患病率很低的疾病的总称。因为症状复杂但病例稀少，诊断的难度很大。即便在美国，每位罕见病患者平均需要 7.6 年经历 8 位医生，被误诊过 2、3 次才能确诊。在中国，由于医疗资源的缺乏与不均，罕见病专业医生比罕见病更罕见。

自今日起，罕见病科普公益项目“豌豆Sir”将推出《罕见病 · 医者仁心 》人文科普专栏。每期与一位国内的罕见病临床专家合作，以可视化的形式介绍一种罕见病，以医学叙事的方式呈现罕见病患者的典型病程与生活经历。

《罕见病 · 医者仁心 》专栏由中国国家罕见病注册系统*和神州数码医疗科技股份有限公司共同参与策划并启动，旨在为广大一线的医务工作者提供全面、可靠、深入的罕见病知识，以及可实操的诊疗经验。让罕见病不再罕见！

*中国国家罕见病注册系统（National Rare Diseases Registry System of China, NRDRS）作为中国罕见病事业发展的基础建设，依托“十三五”国家重点研发计划精准医学专项“罕见病临床队列研究”，由北京协和医院牵头，汇聚国内 20 家具有罕见病临床研究基础的优势单位共同攻关，自 2016 年 12 月启动注册研究队列至今，截至 2021 年 1 月 17 日，在 185 个疾病分类表单共计注册病例 62780 例。自 2019 年 9 月启动 NRDRS 整体升级，2020 年 5 月更新为 NRDRS V2.0，一直在持续优化系统功能，尽全力为罕见病专业 PI 提供优质注册平台。

官网 nrdrs.org.cn