执剑者们 2.5 植物甾醇

2.5 植物甾醇

在仔细阅读了郝龙等人提供的几种甾体激素的不同半合成路线，并自行查阅了一些相关资料后，齐楚秦也同样赞同从睾酮入手启动甾体激素生产工作。主要原因是如果选择雄烯二酮作为化学合成的起点，睾酮是所有的产物中化学合成路线最短、工艺最简单的。原则上只需要使用硼氢化钾一步还原即可——事实上这也是旧时空仙琚制药所使用的工艺。当然，这需要合适的溶剂（例如合适比例的二氯甲烷/四氢呋喃/水体系）以及合适的催化剂（例如氯化亚铜），并严格控制反应条件才能一步法就取得较高的睾酮收率。但是采取一些提高收率的方法，例如使用原甲酸三乙酯保护后还原再脱保护，或者用二氧化锰将过度还原的副产物二醇部分氧化，也就至多增加了1-2步反应，并不困难。

随后郝龙和齐楚秦讨论的重点在于甾体激素的半合成应当首先采取雄烯二酮(4-AD)还是双烯醇酮醋酸酯(16-DPA)作为主要中间体的生产路线。前者在工艺上的优势在于生产上述所提及的雄激素，以及蛋白同化激素等C19甾体较为容易，但是也有生产皮质激素等C21甾体工艺较为复杂的劣势；而后者的主要优势在于其在旧时空较早被应用于工业生产，工艺相对成熟，相关资料也较多，但劣势在于从16-DPA到各产物的路线均较长，例如睾酮生产就要通过肟化、重排、两步水解到脱氢表雄酮(DHEA)，再沃氏氧化到4-AD才能进行前述反应。而两条路线的另一个被二人反复讨论和对比的差异则是在原料的获取以及预处理上：前者的主要原料是各种植物甾醇，提取自各类油脂生产的副产物，经一步发酵降解侧链后即获得4-AD，但主要问题是植物甾醇的提取，以及发酵的生物工程中可能会遇到技术上的困难；而后者的原料则是各类皂素，但是旧时空中国的甾体激素产业主要使用薯蓣皂素，提取自盾叶薯蓣（又名黄姜），而其主产地位于鄂西北的丹江口地区，当前澳宋对此是鞭长莫及。

郝龙和齐楚秦对此都拿不定主意，而促使他们决定以4-AD作为首要路线，16-DPA作为备选路线的则是被郝龙请到儋州来的合作者何奎——他信誓旦旦地表示能帮忙搞定植物甾醇的发酵工艺。随后三人便开始了筹备澳宋制药五厂的前期工作。首先是人事安排，由于有郝龙和何奎的强力担保，并且也确实在从纤维素乙醇到结合雌激素和硝苯地平等化学和生物工程结合的项目中累积了不少经验，沈如雪被提名为五厂的候选总工程师，而按照此前的约定，副总工程师的候选则是齐楚秦提名的陆乘风。他在此前的储油罐事故中失去了一只手，在医院结识了缺了一只脚的李和平，由于相似的事故经历，二人成了难兄难弟。陆乘风最近伤愈出院不久，原本齐楚秦准备安排他去儋州理工教书养老，但他本人不想就此退出澳宋的化工前沿，齐楚秦便顺势把他介绍到五厂来，毕竟没有那么大的危险性，也不像大化工项目需要爬上爬下，对残疾人比较友好。郝龙原本还想提名安近做五厂的质量审核总监并负责GMP合规工作，但此人在张枭身边混得风生水起，看样子是抽不开身，这个提名资格便落到了何奎身上，但是何奎一时半会也想不出什么合适的人选，表示希望拖延一段时间，反正生产质量问题也不是近期的事，郝龙和齐楚秦也对此表示认可。

其次需要确保的就是原料供应问题。出于就近原则，以及由于植物油精炼中的脱臭馏出物是旧时空植物甾醇的最主要来源，五人首先就近走访了临高的油脂精炼车间，但走访的结果却令五人大失所望。儋州的油脂精炼车间的规模比何奎的估计小了不少，仅负责供应润滑油、变压器油、液压油等特种油的植物油基以及一部分主要供应元老的高端食用油。由于真空脱臭设备的尺寸和能耗限制，这里的产能并不算很大，所产生的脱臭馏出物从远期看难以满足制药五厂的需求，故诸人只索要了一些馏出物和废白土作为样品带回实验室作为备选方案。不过精炼车间也给诸人提供了一个获取原料的可能方向：为了避免在储运过程中腐败变质，他们的原料油其实在集散地已经经过了初步的处理，可以去那边的工厂问问。

随后陆乘风联系上了农业部，得知他们分别在文昌和石城两个主要集散地有对棕榈油和椰子油以及花生油的初加工车间。由于条件简陋，在这里进行的只有热水脱胶和碱炼两个步骤，不用电也不用什么复杂的设备，因此也鲜有人注意到这两个车间的存在。此前这里的下脚料大多用于提取脂肪酸和用作低端肥皂的辅料，在他们之前并没有人对此感兴趣。而沈如雪也整理了现有的一些可以从碱炼皂脚中提取植物甾醇的成熟工艺，其中有参考价值的主要为直接溶剂萃取-结晶法、干式皂化法和分子蒸馏法，具体的工艺选择还要看此后的实验结果。

由于文昌和石城的交通较为不便，需要乘船前往，因此诸人决定兵分二路对两个车间进行考察以及洽谈原料供应问题。不过在上船之前，何奎提议可以顺路去琼山纸业看看——碱法造纸的副产物妥尔油也是可以提取植物甾醇的原料之一。由于负责元老之间的发展理念差异，以及出于海南大区和广东大区之间在工业领域的差异化竞争的考虑，轻工业部旗下的琼山纸业和广州纸业已实行完全独立运营。由于何奎之前打过招呼，琼山纸业的董事长易代很热情地接待了来访者们。据他介绍，琼山纸业每年能产生约200-300吨的妥尔油，其中来自针叶木和阔叶木的妥尔油大约对半开，前者可用于生产浮油松香以及松香酸，进一步可以用于切削液的生产，而后者一般只用于提取脂肪酸和肥皂生产。但这些也都不会妨碍从中提取甾醇的工作——据初步估计每年可以从中提取30-40吨植物甾醇，能够满足制药五厂初期的原料需求。

回到琼山的住处后，齐楚秦提议既然已找到了足量的原料，不如先行开始合成实验，但这遭到了郝龙和何奎的反对，理由是不同来源的混合植物甾醇中各种化合物的比例不同，可能会对发酵过程产生未知的影响，因此还是多一些来源为宜。不过在去石城的船上，郝龙还是忍不住问何奎为什么既然已经准备力推易代的造纸厂作为主要供应商，还要和自己一起去石城。而何奎对此的回答也令郝龙哭笑不得——就在不久前他曾向元技委提议在琼山生物新设一个生物柴油项目，但遭到王克清等元老毫不留情地痛批，并未获得通过，他想借着这次提取植物甾醇的机会再“借壳上市”，因此准备先去油料作物集散地看看实际情况。

不过到了石城，郝龙、何奎和沈如雪才发现这里的情况和预想的不太一样。在蔗糖出口和粮食政策的引导下，本地农民种植甘蔗和各类主粮的积极性都高于种植花生，因此雷州半岛的当前的花生种植总体较为分散。而为了避免花生果或者毛油腐败变质，花生一般尽可能在产地附近榨油并作简单处理。因此真正在农业部的工厂里榨油的花生或者送到这里初加工的毛油其实只占了农业部统计口径中本地花生油总产量不大的一部分，剩余的部分则是大大小小的民营榨油作坊。故虽然根据此前农业部提供的花生油产量估计的500吨下脚料中可提取的甾醇数量比妥尔油更多，但实际可以收集的皂脚比预想中的要少一些。毕竟小作坊分散而工艺各不相同，产生的下脚料也成分各异，回收难度较大。另外，参观的几个榨油作坊给三人带来的直观印象就是脏乱差——此前参观造纸厂的黑液回收车间，虽然空气中弥漫着刺鼻的臭气，但总体环境是整洁而有序的。而花生油本身又容易带来黄曲霉素污染问题，郝龙担心此类原料问题会在后面的GMP认证中带来负面影响。

返回儋州后，齐楚秦和陆乘风对椰子油的生产也持有相似的负面态度，但比较看好棕榈油——由于油棕是集中种植、集中加工，生产相对规范一些，产能潜力也更大。但美中不足的是由于油棕生长周期问题，当前难以从棕榈油生产中回收足够数量的下脚料。最终五人讨论决定，以妥尔油沥青（妥尔油蒸馏完脂肪酸的产物）作为制药五厂的首选原料，在将来与农业部就农产品质量问题作进一步沟通后再考虑将植物油下脚料作为产能扩大后的原料供应之一。除此之外，五人也讨论决定了备选的16-DPA路线的原料供应预案：剑麻提取纤维之后的剑麻渣中可以分离剑麻皂素，而剑麻在澳宋的一些沙地，例如海南岛西部沿海地区，以及矿区周围多有种植，兼具提供纤维、美化环境、防盗等功能。药厂能获取到的剑麻渣的数量并不明朗，但是至少比黄姜多——在此前的讨论中甚至有人提议利用尚被关押在澳宋的卓一凡向武当山索取赎金，包括一些本地生产的作物，但是其他人都觉得这是异想天开，毕竟澳宋和武当山的沟通渠道不畅，且鄂西北本身属于明军和农民军的潜在拉锯战地区，存在巨大的安全风险。

接下来的工作就是研究植物甾醇的提取工艺。虽说是筹备一座新药厂，但是既有设施也就是三间实验室而已。考虑到各个实验室的擅长的方向、设备和人员情况，第一阶段的工作如下分配——何奎在琼山的实验室主要研究直接溶剂萃取-结晶法，郝龙和沈如雪负责干式皂化法，而齐楚秦和陆乘风负责分子蒸馏法，待摸清三种提取工艺的特性之后，再进一步就4-AD的生物法生产作进一步安排。