病理生理学13-肾功能不全

·肾功能不全(renal insufficiency)：当各种病因引起肾功能严重障碍时，会出现多种代谢产物、药物和毒性物质在体内蓄积，水、电解质和酸碱平衡紊乱，以及肾脏内分泌功能障碍，从而出现一系列症状和体征，这种临床综合征称为肾功能不全(renal insufficiency)。肾功能衰竭(renal failure)是肾功能不全的晚期阶段。尿毒症(uremia)是肾功能衰竭的最终表现。

·肾功能不全的基本发病环节：包括肾小球滤过功能障碍、肾小管功能障碍、肾脏内分泌功能障碍3个方面。肾小球滤过率(GFR)下降是最中心的环节。

（一）肾小球滤过功能障碍：包括GFR下降和肾小球滤过膜通透性的改变两方面。

1、肾小球滤过率(GFR)下降：

①肾血流量减少：动脉血压80~180mmHg时，肾代偿使GFR维持正常；＜80mmHg时，肾血流量↓→肾小球毛细血管压↓，GFR↓。

②肾小球有效率过压降低：大量失血、脱水时，肾小球毛细血管压↓；尿路梗阻、肾小管阻塞、肾间质水肿压迫肾小管时，囊内压↑。

③肾小球滤过面积减少：大量肾单位破坏时，GFR亦下降。

2、肾小球滤过膜通透性增加：

炎症、损伤和免疫复合物可破坏滤过膜的完整性或降低其负电荷，通透性↑，引起蛋白尿或血尿。

（二）肾小管的功能障碍：

1、近曲小管功能障碍：

①水、葡萄糖、氨基酸、蛋白质、钠、钾、碳酸氢盐、磷酸盐等物质重吸收障碍，出现钠水潴留、肾性糖尿、氨基酸尿、肾小管酸中毒等；

②对氨马尿酸、酚红、青霉素、造影剂排泄障碍，可出现造影剂潴留等。

2、髓袢功能障碍：

此时肾髓质高渗环境受破坏，原尿浓缩和稀释障碍，可出现多尿、低渗尿、等渗尿等。

3、远曲小管和集合管功能障碍

主要受醛固酮和ADH影响，功能障碍时可出现钠、钾代谢障碍和酸碱平衡紊乱，甚至出现尿崩症。

（三）肾脏内分泌功能障碍：可引起钠水潴留、肾性高血压、肾性贫血、肾性骨营养不良、消化性溃疡等。

1、 肾素分泌增多：肾素↑→RAAS激活→钠水潴留、肾性高血压；

2、 肾激肽释放酶-激肽系统(RKKS)功能障碍：RKKS↓→对抗血管紧张素的作用↓、前列腺素释放↓→高血压

3、 前列腺素(PG)合成不足：舒血管作用↓、抑制ADH作用↓→钠水潴留、肾性高血压；

4、 促红细胞生成素(EPO)合成减少：引起肾性贫血；

5、 1,25-(OH)2-D3减少：肾是唯一能合成1,25-(OH)2-D3的器官，当1,25-(OH)2-D3↓→钙磷吸收↓，破骨增强以维持血钙浓度→；甲状旁腺素(PTH)在肾灭活，肾功能↓→PTH↑，也会造成肾性骨营养不良；

6、 胃泌素灭活障碍：胃泌素在肾灭活，肾功能↓→胃泌素↑，易导致消化性溃疡。

·急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)：

是指各种原因在短期内（通常指数小时至数日）引起双肾泌尿功能急剧障碍，引起水、电解质、酸碱平衡紊乱及代谢废物蓄积，以致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。

·ARF的病因和分类

(一)肾前性急性肾功能衰竭(Prerenalacute renal failure)：是指肾脏血液灌流量急剧减少所致的急性肾衰竭。肾脏此时无器质性病变，可逆转，故亦称功能性肾功能衰竭(functional renal failure)，临床表现为肾前性氮质血症。常见于各种休克的早期。特点：尿/血肌酐> 40，尿量减少，而肾小管无损伤。

(二)肾性急性肾功能衰竭(Intrarenalacute renal failure)：是指由于各种原因引起肾实质病变而产生的急性肾功能衰竭，又称器质性肾功能衰竭(parenchymal renal failure)。特点：等渗尿，比重1.010，尿钠高；尿/血肌酐< 20；尿检可出现细胞和管型。

1、肾小球、肾间质、肾血管疾病：多见于各种肾脏炎症；

2、急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)是引起肾性ARF最常见、最重要的原因。①肾缺血和再灌注损伤、②肾中毒（药物、有机溶剂、重金属、生物毒素等引起）可导致肾小管损伤。

(三)肾后性急性肾功能衰竭(Postrenalacute renal failure)：从肾盏到尿道口的尿路急性梗阻引起的肾功能急剧下降称为肾后性急性肾功能衰竭。特点：突然出现无尿、肾后性氮质血症等。

·ARF的发病机制：此处以ATN引起的少尿型ARF为例进行说明。

（一）肾血管及血流动力学异常

1、肾灌注压降低：动脉血压＜80mmHg时，肾失代偿→肾血流量↓→GFR↓。

2、肾血管收缩：

（1）交感-肾上腺髓质系统兴奋：儿茶酚胺↑→肾血管收缩→肾血流量↓→GFR↓。

（2）肾素-血管紧张素系统激活：肾素↑→RAAS激活→肾血管收缩→肾血流量↓→GFR↓。

（3）肾内收缩及舒张因子释放失衡：内皮素(ET)↑、NO↓、前列腺素↓→肾血管收缩→肾血流量↓→GFR↓。

3、肾血管内皮细胞肿胀：当肾缺血、缺氧或肾中毒时，肾细胞代谢障碍，ATP↓，细胞内钠水潴留，细胞水肿、钙超载；尤其肾血管内皮细胞肿胀时，血管管腔变窄，血流阻力增加，肾血流量亦减少。

4、肾血管内凝血：因急性肾衰患者血液黏滞度升高所致。

（二）肾小管损伤

肾小管细胞损伤和坏死脱落可导致肾小管阻塞、原尿回漏、管-球反馈机制失调。

1、肾小管阻塞：肾小管细胞坏死脱落等物质在肾小管内形成管型，阻塞肾小管，使原尿不易通过，引起少尿；同时还导致肾小球囊内压升高，GFR下降。

2、原尿回漏：在持续肾缺血和肾毒物作用下，肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落，原尿通过肾小管受损处回漏入周围肾间质，引起少尿、肾间质水肿；还压迫肾小管，造成囊内压升高，GFR下降。

3、管-球反馈机制失调：ATN时，近曲小管对Na+和Cl-的重吸收减少，使远曲小管内液中的NaCl浓度持续升高，导致管-球反馈异常激活，使入球小动脉收缩，GFR下降。

（三）肾小球滤过系数降低：与肾小球毛细血管内皮细胞肿胀、足细胞足突结构变化、滤过膜窗孔大小及密度改变、某些内源性或外源性活性因子释放等有关。

·ARF（急性肾功能衰竭）的发病过程及功能代谢变化：

（一）少尿型急性肾功能衰竭：特征是患者伴有少尿(成人尿量＜400ml/日)或无尿(成人尿量＜100ml/日)。其发病包括少尿期、移行期、多尿期、恢复期。

1、少尿期：为病情最危重的阶段，主要表现为：

（1）尿的改变：①少尿或无尿；②低比重尿(1.010~1.015)；③尿钠高；④血尿、蛋白尿、管型尿。

（2）水中毒：由于少尿、体内分解代谢增强或治疗不当输入过量葡萄糖溶液等，发生稀释性低血钠血症。

（3）高血钾症：主要由于①排尿少引起排钾少、②分解代谢增强引起钾向胞外释放、③酸中毒引起钾外逸、④低钠血症使远曲小管Na+-K+交换减少、⑤输入库存血或食入含钾量高的食物或药物；

（4）代谢性酸中毒：主要由于①GFR降低使酸性代谢产物蓄积、②肾小管泌酸保碱能力下降、③分解代谢增强使固定酸产生增多。

（5）氮质血症(azotemia)：肾排泄功能障碍和蛋白质分解增加所致。可恶化引起尿毒症。

2、移行期：尿量增加，每日＞400ml，提示病情好转。

3、多尿期：尿量≥300ml/日，机制为——①肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复；②再生的肾小管上皮尚不成熟，重吸收能力尚弱；③肾间质水肿消退；④少尿期潴留的代谢产物产生渗透性利尿。

4、恢复期：肾功能改善，尿量恢复正常，水、电解质平衡得以纠正。

·两种ARF的对比

（二）非少尿型ARF

是指患者在进行性氮质血症期内每日尿量维持在400ml以上，甚至可达1000ml~2000ml。此型肾损伤较无尿型轻，症状也较轻。

·ARF防治的病理生理基础：

(一)治疗原发病

(二)对症治疗

1、纠正内环境紊乱：纠正水、电解质紊乱；处理高钾血症；纠正代谢性酸中毒；控制氮质血症；透析疗法。

(三)抗感染和营养支持

(四)针对发生机制用药

·慢性肾功能衰竭：各种慢性肾脏疾病引起肾单位慢性进行性、不可逆性破坏，以致残存的肾单位不足以充分排出代谢废物和维持内环境恒定，导致代谢废物和毒物在体内积聚，出现水、电解质与酸碱平衡紊乱，以及肾内分泌功能障碍，并伴有一系列临床症状的病理过程，被称为慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)。

·CRF的病因：肾疾病（慢性肾小球肾炎、继发性肾病、尿路慢性阻塞）、全身性疾病（高血压、糖尿病）等。

·慢性肾衰的发展过程：

① 肾储备功能降低期(代偿期)：内生肌酐清除率在正常值的30%以上；

② 肾功能不全期：肾单位损伤超过50%，内生肌酐清除率降至正常值的25%~30%；

③ 肾功能衰竭期：内生肌酐清除率降至正常值的20%~25%，伴有氮质血症、酸中毒、低钙血症、多尿、夜尿等；

④ 尿毒症期：内生肌酐清除率降至正常值的20%以下，出现中毒症状。

·CRF的发病机制：

（一） 原发病的作用：炎症反应、缺血、免疫反应、尿路梗阻、大分子沉积等。

（二） 继发性进行肾小球硬化：

1、健存肾单位的血流动力学改变：

(1)健存肾单位学说：慢性肾脏疾病时，部分肾单位轻度受损或保持完整功能，称为健存肾单位(intact nephron)。健存肾单位进行代偿，当代偿逐渐不足时则进行性表现出CRF症状。

(2)矫枉失衡学说：补充了健存肾单位学说的缺陷，认为健存肾单位的过度代偿使新的失衡出现，机体进一步受损。

(3)肾小球过度滤过学说：健存肾单位处于肾小球高压力、高灌注、高滤过的“三高”状态，进一步造成了健存肾单位自身损伤。

2、系膜细胞增殖和细胞外基质产生增多

（三）肾小管-间质损伤：慢性炎症、慢性缺氧、肾小管高代谢。

·CRF的功能代谢变化：

(一) 尿的变化：

1、尿量的改变：

（1）夜尿(nocturia)：CRF患者早期夜间排尿增多，夜间尿量和白天尿量相近，甚至超过白天尿量，称为夜尿。机制不明。

（2）多尿：成人尿量＞2000ml/24h为多尿，原因包括原尿流速增快、渗透性利尿、尿液浓缩功能障碍。

（3）少尿：CRF晚期肾小球大量破坏所致。

2、尿渗透压的变化：

（1）低渗尿：CRF早期肾浓缩功能减退所致；

（2）等渗尿：CRF晚期，肾的浓缩与稀释功能均丧失所致。此时的尿渗透压与血浆晶体渗透压相当。

3、尿液成分的变化：蛋白尿、血尿、管型尿。

（二）氮质血症：血浆尿素氮、肌酐、尿酸均升高。

（三）水、电解质和酸碱平衡紊乱

1. 水钠代谢障碍：渗透性利尿等引起脱水、肾稀释能力障碍引起水潴留。

2、钾代谢障碍

3、镁代谢障碍：CRF晚期，镁排泄障碍所致

4、钙磷代谢障碍：PTH、1,25-(OH)2-D3异常所致，发生高磷血症、低钙血症。

5、代谢性酸中毒：排酸保碱能力下降所致

（四）肾性骨营养不良(renal osteodystrophy)： 又称肾性骨病，是指CRF时，由于钙磷及维生素D代谢障碍、继发性甲状旁腺功能亢进、酸中毒和铝积聚等所引起的骨病。机制包括：①高血磷、低血钙与继发性甲状旁腺功能亢进、②VitD3活化障碍、③酸中毒、④铝积聚。

（五）肾性高血压(renal hypertension)：原因包括钠水潴留、肾素分泌增多、肾脏降压物质生成减少。

（六）出血倾向：

因体内蓄积的毒性物质抑制血小板功能所致。

（七）肾性贫血：原因包括

①EPO减少

②毒物抑制骨髓

③毒物抑制血小板引起出血

④毒物引起溶血增加

⑤毒物抑制肠道对铁、叶酸等的吸收。

·尿毒症(uremia)：是指急、慢性肾功能衰竭发展到最严重的阶段，由于肾单位大量破坏，除存在水、电解质、酸碱平衡紊乱和肾脏内分泌功能失调外，还有代谢终末产物和毒性物质在体内大量潴留，引起一系列自体中毒症状的综合征。

·尿毒症发病机制：尿毒症毒素的作用。

·尿毒症毒素的种类：PTH、胍类化合物、尿素、多胺、中分子量物质。

·机能代谢变化：

1、 神经系统：毒物引起神经细胞变性；电解质和酸碱平衡紊乱等加重神经系统症状

2、 消化系统：食欲不正，厌食，恶心，呕吐或腹泻机制：产NH3增多；胃肠道溃疡

3、 心血管系统：充血性心力衰竭和心律紊乱尿毒症性心包炎

4、 呼吸系统：深大呼吸尿毒症性肺炎；肺水肿；纤维素性胸膜炎

5、 免疫系统：细胞免疫异常，体液免疫正常

6、 皮肤：皮肤瘙痒，干燥，脱屑和颜色改变，尿素霜

7、 物质代谢紊乱：糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢紊乱

·慢性肾衰和尿毒症的防治原则：

（一） 治疗原发病

（二） 消除加重肾损伤性的因素

（三） 饮食控制与营养疗法

（四） 腹膜和血液透析疗法

（五） 肾移植：最根本方法