射血分数降低的心力衰竭
摘要
重要性：在世界范围内，心力衰竭的负担估计已经增加到2300万人，大约50%的病例是射血分数降低的心衰（HFrEF）。
观察：心力衰竭是一种临床综合征,其特征是由于心室充盈和/或射血功能受损而引起的呼吸困难或劳力受限。当左心室射血分数(LVEF)<40%时，HFrEF发生，并伴有进行性左心室扩大和心脏不良重构。评估心力衰竭首先要获取病史和体格检查。此外，诊断的重点是高于年龄和环境特定阈值的利钠肽水平升高，以及通过超声心动图测量(LVEF<40%)的左心室收缩功能不全。治疗策略包括使用利尿剂来缓解症状，以及扩大的治疗疾病和器械辅助疗法。除非有特殊禁忌症，否则对有持续性症状的HFrEF患者应使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂中的一种作为基础治疗，并加用盐皮质激素受体拮抗剂。伊伐布雷定和肼屈嗉/硝酸异山梨酯在某些HFrEF患者的管理中也发挥作用。最近，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂进一步改善了疾病预后，显著降低了心血管和全因死亡率,无论是否合并糖尿病,而vericiguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可以减少HFrEF高危患者的心力衰竭住院时间。器械疗法在特定人群中可能是有益的，例如心室间不同步患者的心脏再同步化治疗，严重继发性二尖瓣反流患者的经导管二尖瓣修复术，可植入式心脏除颤器适用于左心室功能障碍较严重的患者，尤其是缺血性病因的患者。
结论和相关性：HFrEF是一个重要的公共卫生问题，具有相当高的发病率和死亡率。近几十年来，HFrEF的治疗取得了重大的科学突破，改变这种疾病的自然历史的能力从未如此之好。最近的进展包括SGLT2抑制剂、vericiguat和经导管二尖瓣修复术，所有这些都在基础神经激素治疗之外逐渐改善预后。疾病发病率和死亡率仍然很高，HFrEF住院后的5年存活率为25%。
名词解释
Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs)：盐皮质激素受体拮抗剂
Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF)：射血分数降低的心力衰竭
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)：射血分数保留的心力衰竭
Heart failure with mid-range ejection fraction (HFmrEF)：射血分数中间值的心力衰竭
Angiotensin receptor neprilysin inhibitors (ARNIs)：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，是一种新型降糖药，主要作用于肾脏近端小管钠葡萄糖转运体2，通过抑制这些转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收。即通过减少肾小管的葡萄糖重吸收，增加葡萄糖从尿中排出，达到控制高血糖的目的。SGLT-2i具有高度选择性和特异性，其糖苷配基与肾脏近曲小管的转运蛋白葡萄糖结合端竞争性结合，阻断转运体的作用，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平。
Cardiac resynchronization therapy (CRT)：心脏再同步化治疗
Left bundle-branch block (LBBB)：左束支传导阻滞
前言
心力衰竭是一种复杂的临床综合征，由于心室充盈或射血障碍，或两者兼而有之，导致呼吸困难或劳力受限。心力衰竭一旦发生，慢性心力衰竭患者的1年死亡率为7.2%，1年住院率为31.9%，而在急性心力衰竭住院患者中，这些比率则分别上升至17.4%和43.9%。
传统上，根据左室射血分数(LVEF)将心力衰竭大致分为3类：左心室射血分数保留的心力衰竭(LVEF>50%)、射血分数中间值的心力衰竭(LVEF 41%-49%)和左心室射血分数降低的心力衰竭(LVEF<40%)。随着药物和器械治疗的进步，HFrEF患者的最佳管理不断得到完善。在这篇综述中，我们提出了一个关于当代HFrEF管理的循证更新。
主题内容
我们在MEDLINE、 EMBASE和Cochrane系统综述数据库中进行了检索，检索词为心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭，或HFrEF。我们检索了1985年1月1日至2020年5月14日发表的相关英文文章，重点放在随机临床试验、meta分析、系统评价和临床实践指南上。
流行病学
据估计，美国有650万成年人受心力衰竭影响，每年约有100万人住院，其中约50%是由HFrEF引起的，其余的原因是射血分数中间值的心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭。心力衰竭的发病率和患病率正在上升：美国国家健康和营养检查调查数据显示，2009-2012年至2013-2016年间，美国成年人心力衰竭的患病率从570万人增加到620万人，而动脉粥样硬化社区风险研究数据显示，55岁以上的美国成年人心力衰竭的年发病率从2005-2011年的87万例增加到2014年的100万例。
绝对数的增加反映了人口老龄化、心肌梗死和其他心血管疾病生存率的提高以及糖尿病和肥胖症等易感危险因素的增加。
临床表现和诊断
HFrEF患者可出现多种体征和症状，但没有一种对诊断完全敏感或特异(方框1，方框2，方框3)。典型症状包括呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、疲劳和脚踝肿胀。其他可能出现的非典型右心衰症状包括腹胀、右上腹不适和早期饱腹。
方框1.HFrEF症状和体征的初步诊断评价。
典型症状：呼吸困难、端坐呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难、疲劳、运动耐量降低、踝关节肿胀；
不太典型的症状：咳嗽、腹胀、喘息、腹部气胀、早饱、便秘；
更特殊的体征：颈静脉压升高；腹主静脉反流征阳性；S3(奔马律)，心尖搏动侧移；
不明显的体征：体重增加、肺部啰音、外周水肿、腹水、四肢冰冷/花斑，瓣膜反流或狭窄、体重减轻和恶病质(晚期心力衰竭)。
方框2. HFrEF的初步评估中要进行的检查。
实验室检查: BNP/NT-proBNP，全血细胞计数，基础代谢检查。肝功能检查，铁代谢，甲状腺功能检查，血红蛋白A1c，脂质检查；影像学检查：胸部X线,经胸超声心动图，冠状动脉造影(或冠状动脉计算机断层扫描)，如果检测率低可考虑心脏磁共振成像、正电子发射断层扫描或99mTc焦磷酸扫描。其他检查：心电图，右心导管，心内膜心肌活检。
方框3.用利钠肽作为诊断HFrEF的初步评价的一部分。
支持或排除心力衰竭的诊断:诊断急性心力衰竭：NTproBNP>450 pg/mL(<50岁)；>900 pg/mL(50-75岁)；>1800 pg/mL(>75岁)；BNP>100 pg/mL(>400pg/mL有较高特异性)：排除急性心力衰竭：NT-proBNP<300 pg/mL，BNP<50 pg/mL；排除慢性心力衰竭：BNP<35 pg/mL或NT-proBNP<125 pg/mL。帮助了解急性失代偿性心力衰竭的预后轨迹，出院前测定的利钠肽水平可以对急性心力衰竭住院后的患者进行风险分层，其中NT-proBNP浓度相对于入院值降低<30%与死亡或因心力衰竭再次住院的风险增加相关。
应检查患者是否有充血和外周灌注减少的标志(方框1，方框2，方框3)。有更多充血迹象(颈静脉怒张、水肿、肺部罗音和第三心音奔马律)的患者心血管死亡或心力衰竭住院风险更高，与症状、利钠肽水平和确认的风险评分无关。由于淋巴引流的代偿性上调，即使肺毛细血管楔压升高，慢性HFrEF患者可能没有肺部啰音或外周水肿。
诊断检查
如果怀疑诊断为HFrEF，初始检查包括测量利钠肽水平、心电图和胸部X光。胸片上的充血征象对急性心力衰竭的诊断是敏感的(81%)，尽管个别征象往往更具特异性而并非敏感性：心脏增大对心力衰竭敏性(64%-79%)；而一些征象有95%或更高的特异性(支气管周围套叠、KerleyB线、肺泡水肿、双侧胸腔积液)。
B型利钠肽(BNP)及其前体N端B型利钠肽前体(NTproBNP)是心力衰竭最常用的生物标志物。指南建议使用利钠肽来诊断心力衰竭，评估其严重程度，并帮助进行预后和风险分层。
鉴于大约一半的HFrEF病例是缺血性病因，新诊断为HFrEF的患者通常需要评估冠状动脉疾病，尽管在转诊之前应该考虑其他患者的特有因素(如高龄、多重严重合并症、不适合血运重建或选择不接受冠脉血运重建手术)。
冠状动脉造影是鉴别梗阻性心外膜冠状动脉疾病的标准检查，尽管冠状动脉CT血管造影的无创性检查可以考虑用于冠状动脉粥样硬化的预测概率较低的患者。由于敏感性和特异性较低，负荷试验的用处较小。
一旦诊断出HFrEF，对患者及其照顾者的咨询和教育至关重要(表1)。
表1.诊断HFrEF时应讨论的问题。
需要考虑心力衰竭病程、锻炼情况、水钠摄入情况、药物使用情况、自我管理情况、烟酒情况等。在心衰病程方面，告知患者在诊断新发心力衰竭诊断，通过适当的启动、滴定和坚持目标剂量或最大耐受量的指导药物治疗，症状、生活质量和健康预后有很大机会得到改善。即使发生逆向重构，也应继续指导药物治疗，考虑到停药与左心室射血分数下降和左心室扩大相关。
在锻炼方面：有规律的有氧运动足以引起轻中度的呼吸困难，以改善功能,改善症状，降低心力衰竭再住院的风险。
水钠摄入方面：对于有症状的患者来说，适度的钠限制可以减轻充血症状，对于晚期心力衰竭患者，特别是低钠血症患者，限制液体(每天1.5-2L)也是合理的。然而，这些建议并没有得到现有证据的很好支持，尤其是在钠限制方面。在药物使用方面：应强调并直接询问有关药物依从性课程的患者教育(例如“你一周有多少次漏服药")，因为估计有高达50%的患者没有服药，并且与更差的预后相关。
自我管理方面：为患者提供个性化信息，如增加利尿剂剂量和/或在3天内体重增加>2公斤或增加呼吸困难或水肿时提醒临床医生。
疫苗接种：建议按照当地指导和免疫实践接种流感和肺炎球菌疫苗。
吸烟和饮酒情况：建议戒烟和避免过度饮酒。
药物治疗
指南指导的HFrEF基础药物治疗包括抑制肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统，并通过抑制脑啡肽酶来增强有利的通路。脑啡肽酶是一种中性内肽酶，可以降解几种参与调节心血管和肾脏稳态和代谢的多肽。伊伐布雷定(一种降低心率的窦房结起搏活性抑制剂)和血管扩张剂肼屈嗉/硝酸异山梨酯也可能在HFrEF的治疗中发挥特殊作用。
尽管已证明其在降低HFrEF发病率和死亡率方面的疗效，但在临床实践中指导医学治疗的应用存在很大差距。注册数据显示，超过四分之一的符合条件的患者没有使用ACEI、血管紧张素I受体阻滞剂或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂的处方；超过三分之一的患者使出受体阻滞剂；超过一半的患者没有使用盐皮质激素受体拮抗剂。
ACEI和ARB
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的恶性上调参与了心衰的病理生理过程，可导致液体潴留、外周动脉收缩、心肌细胞肥大、间质纤维化和心脏不良重构。大量研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗ACEI或ARBs可降低HFrEF的发病率和死亡率，全因死亡率可降低20%至30%(表2)。
对于低血压(收缩压<80 mmHg)、慢性肾脏疾病(肌酐>3.0 mg/dL)或高钾血症(钾>5.5mEq/L)的患者建议慎用，对于怀孕、计划怀孕或双侧肾动脉狭窄的患者应避免使用。在接受ACEI治疗的患者中，多达20%的患者由于缓激肽在肺部积聚而出现干咳，这并非剂量依赖性的，而是所有ACEI的一类效应。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂都有不到1%的血管性水肿风险并且在既往接触过该药物的患者中禁止出现这种并发症。
表2. HFrEF药物治疗的临床试验。
表中列举了包含HFrEF治疗药物的试验名称、纳入患者规模、随访时间、终
点、终点事件情况。
脑啡肽酶抑制剂
PARADIGM-HF (ARNI和ACEI的前瞻性比较以确定对全球心力衰竭死亡率和发病率的影响)试验发现，与依那普利相比，ARNI沙库巴曲/缬沙坦降低了慢性心力衰竭患者的心血管死亡率(13.3% vs 16.5%；HR 0.80[95%CI 0.71-0.89])，并减少了心力衰竭的住院时间(12.8%vs.15.6%；HR 0.79[95%CI， 0.71-0.89]) (表2)。
这些发现随后扩展到PIONEER-HF(比较沙库巴曲/缬沙坦和依那普利对急性心力衰竭发作后稳定的患者NTproBNP的影响)试验中的急性心力衰竭患者，其中包括血液动力学稳定、初步诊断为急性失代偿性HFrEF的住院患者。
因此，虽然目前美国心脏病学会/美国心脏协会的指南还没有批准沙库巴曲/缬沙坦治疗急性心衰、新发心衰或两者兼而有之，但PIONEER-HF试验和TRANITION试验的证据表明，早期应用ARNI是可行的，而且可能是更适合的。
沙库巴曲/缬沙坦治疗慢性HFrEF的益处也可能扩展到PARADIGM-HF试验外的患者。
一项纳入了PAGANUM-HF试验和PARAGON-HF试验的13195名患者的汇总个体水平分析发现，沙库巴曲/缬沙坦的益处在不同LVEF范围内各不相同，但也可能扩展到LVEF低于正常的患者，包括那些EF中间值的心力衰竭患者，与男性相比，女性LVEF水平更高。
从安全性角度而言，患者出现症状性低血压和血管性水肿的风险增加。在PARADIGM-HF试验中，2.7%的患者出现了症状性低血压(收缩压<90 mmHg)，0.4%的患者出现了血管性水肿。因此，低血压患者不太可能耐受ARNI。有ARB禁忌症(参见ACEI和ARB部分)的患者也适用于沙库巴曲/缬沙坦。
β受体阻滞剂
此外，其他随机临床试验发现，在房颤伴HFrEF的患者中，β受体阻滞剂可降低30%的全因死亡率和34%的心血管死亡率。起始治疗后，应观察患者的体液潴留、心衰恶化、心动过缓或心脏传导阻滞剂、低血压等情况。
反应性气道病史并不是尝试使用B阻滞剂治疗的禁忌症。心脏选择性β受体阻滞剂(如琥珀酸美托洛尔、比索洛尔)在这种情况下是首选,尽管基于人群的研究表明心脏选择性受体阻滞剂的使用与中-重度哮喘急性发作无关，但有些患者可能因支气管恶化而不耐受β受体阻滞剂。相比之下，非心脏选择性β受体阻滞剂使用与中-重度哮喘急性发作增加相关。在基线时有严重哮喘的患者应避免使用。
盐皮质激素受体拮抗剂
3项纳入慢性HFrEF患者(包括合并心梗患者)的随机临床试验显示，盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯和依普利酮有助于阻断RAAS系统，可使死亡率降低15%-30%，并将心衰住院率降低15%-40%(表2)。除外基线血肌酐水平>2.5 mg/dl (或预测的肾小球滤过率<30mL/min/1.73m²)或血清肌酐水平>5.0 mEq/L的患者，LVEF<35%，NYHA II-IV级的症状性患者(大多数患者)，均应联合使用MRA，ACEI/ARB/ARNI和B受体阻滞剂。
伊伐布雷定
伊伐布雷定可选择性阻断lf通道，抑制窦房结的起搏活动，从而减慢窦性心律，且不影响血压、心肌收缩力或心内传导等。
考虑到在HFrEF患者中使用β受体阻滞剂的死亡率益处，而在伊伐布雷定中没有发现，在考虑使用伊伐布雷定前患者应接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗，并将心律维持在至少70bmp，且必须保持窦性心律。伊伐布雷定可能会导致一过性视力模糊，如果有心动过缓、重度心脏传导阻滞或严重的肝功能障碍，则禁止使用伊伐布雷定。
肼屈嗉/硝酸异山梨酯
肼屈嗉和硝酸异山梨酯联合用药可通过增强一氧化氢信号传导导致血管舒张，改善黑人HFrEF患者的预后。
利尿剂
大多数慢性HFrEF患者需要应用利尿剂来控制液体潴留。袢利尿剂(如味呋塞米、布美他尼、托拉塞米)可作为首选，在存在利尿剂抵抗的患者中可加用噻嗪样利尿剂，在住院患者中美托拉宗或静脉氯噻嗪最常用。利尿剂主要的不良反应为容量消耗或电解质紊乱，利尿过多可导致低血压和急性肾损伤。患者可在利尿剂给药方案中获益，此方案需每天记录患者的体重，若体重增加或减少超出特定范围，则可进行剂量调整。
指南指导药物的起始和剂量滴定
指南指导药物治疗的初始剂量和目标剂量如表3所示，滴定策略如图和表4所示。目标是在治疗3到6个月后达到目标剂量或最大耐受剂量。然而，对于某些患者，这可能在逻辑上是不可行的，尤其是那些老年人和那些身体虚弱、肾功能不全或基线低血压的患者。
在这种情况下，关键是要确保密切跟踪和仔细注意在更长的时间内逐步滴定。使用较低剂量的指南指导的药物治疗与较差的患者预后相关，目前尚不清楚哪些低于目标剂量是可以接受的；即使在治疗具有挑战性的患者中，滴定到可能的最高剂量也是至关重要的。
表3. HFrEF指南推荐药物的起始和目标剂量。
表中列举了β受体阻滞剂、ACEI, ARB、ARNI,MRA、血管扩张药的初始剂量、目标剂量。
表4.指南推荐药物的滴定方法。
表中列举了ACEI/ARB、ARNI、B受体阻滞剂、MRA、肼屈嗉/硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、SGLT2i药物的适应患者人群、起始剂量、目标剂量以及如何进行监测。
除非存在禁忌症或不耐受，否则所有的HFrEF患者都应该接受ACEI/ARB/ARNI和循证β受体阻滞剂作为基础治疗(方框4)。对于那些已经服用ACEI/ARB的患者，建议改用ARNI治疗，因为疗效更好。尽管当从ACEI过度到ARNI以避免血管性水肿时，36小时的洗脱期是必要的。
方框4.医生提出的常见问题。
- "所有指南指导的药物治疗应该一起开始还是交叉进行?"
对于新发的HFrEF患者，首先使用β受体阻滞剂或ACEi/ARB是安全的。在充盈解除之前，不应在充盈淤血人群中新启动β受体阻滞剂。没有明显充血、临界低血压或虚弱的稳定患者可以同时使用β受体阻滞剂和ACEi/ARB。在添加MRA前，β受体阻滞剂和ACEi/ARB没有必要达到目标或最大耐受量； - “我应该先滴定什么呢?”
这取决于充血程度、心率和肾功能。当患者仍然充血时，β受体阻滞剂的滴定不如ACEi/ARB的滴定为佳；对于心动过速较多的患者，在滴定β受体阻滞剂时应格外小心，因为这可能是维持心输出量的代偿性措施。 - “我能以多快的速度提高β受体阻滞剂和ARNI? ”
β受体阻滞剂在病情稳定的患者中的滴定频率不应超过每1-2周一次。血压较高的人每周滴定一次ARNI，血压较低的人每2-4周滴定一次ARNI。 - “什么程度的肾功能不全时，我应该停止ACEI/ARB/ARNI? "
eGFR下降>30%或出现高钾血症应促使考虑减少ACEI/ARB/ARNI的剂量。 - "什么时候考虑LVAD或移植? ”
及早识别并及时将选定的患者转诊给心力衰竭专家至关重要，以便那些患有晚期疾病的患者可以考虑接受心脏移植或左室辅助治疗(LVAD)。如果转诊被推迟,多器官衰竭发生，那么这个机会就错失了，因为这样的患者可能不再接受这些治疗。目前有首字母缩写的"I-Need-Help"流程来帮助临床医生识别这样合适的患者(表4)； - “我应该什么时候重复进行TTE检查?"
在指南指导的药物治疗优化3-6个月后，应该重复TTE，以便早期发现进行性左心室功能不全和LVEF降低的患者，并考虑将其转诊给资深心力衰竭专家,那些持续严重的MR患者可以转诊进行MitralClip，符合CRT或ICD植入标准的患者应重新评估LVEF。如果临床状态有显著变化，也应重复进行TTE检查。
β受体阻滞剂的调整应每1-2周进行一次，因为滴定可能会一过性增加充血和减少心输出量。在血压正常的非充血患者中，滴定速度可能比虚弱或临界性低血压的患者更快。
在建立ACEI/ ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后，对于持续NYHAII至IV级症状的患者，在没有明确禁忌症(基线血肌酐>2.5mgdL，估计肾小球滤过率<30mL/min/1.73m²，或血钟>5.0mEq/L)情况下，应增加MRA。
在特定的患者群体中可以考虑使用其他治疗方法：伊伐布雷定适用于β阻滞剂达到最大耐受，但最高心率仍在70次/分或更高的窦性心律患者。对于持续性NYHA Ⅲ至Ⅳ级症状的黑人患者，硝酸异山梨酯和肼屈嗉可以作为单独用药或固定剂量联合用药，尽管其他指南指导的药物治疗已达到目标剂量或最大耐受剂量。
滴定的障碍
尽管指南指导的药物治疗目标清晰明确，但在常规护理环境中的HFrEF患者往往得不到充分治疗。多重因素可能会削弱达到这种医生、患者和系统层面实现最佳医疗保健的能力。
与临床试验中的患者相比，临床实践中所见的患者在启动和滴定指南指导的药物治疗方面往往更具挑战性，这些患者的年龄和合并症情况不同，可能会延迟或阻碍滴定。高昂的成本和新药保险覆盖范围的挑战是可以克服的障碍。代表患者或临床医生的治疗惰性也是一个问题，在这种情况下，可能不愿对目前治疗效果良好的患者进行滴定或添加治疗。
缺乏医疗保健可能是滴定的障碍之一。在资源有限的地区，或者对于前往门诊预约有困难的患者，可以通过远程医疗、家庭护士访视或电话交谈远程进行远程滴定和后续随访交流。血液检测可以在家里或在患者方便的地方进行检查。
有望纳入指南推荐的HFrEF新药
SGLT2抑制剂
DAPA-HF(达格列净和预防心力衰竭不良预后)试验评估了达格列净在伴和不伴2型糖尿病的HFrEF患者中的疗效，与安慰剂相比，达格列净降低了心力衰竭恶化或心血管死亡的主要终点(HR 0.74[95%CI，0.65-0.85]，P <0.001)、心血管死亡率(HR，0.82 [95% CI，0.69-0.98])和全因死亡率(HR 0.83[95%CI，0.71-0.97])。
SGLT2抑制剂改善HFrEF的预后的机制尚不清楚，可能的机制包括对心肌代谢、纤维化、炎症、血管功能和离子转运的有益作用。尽管SGLT2抑制剂会导致渗透性利尿、体重减轻和血压降低，但均不能单独解释预后改善。因为其他减肥和降压试验没有显示出类似益处，在DAPA-HF中接受达格列净治疗的患者只有体重减轻。
维利西呱
Vericiguat是一种口服可溶性鸟昔酸环化酶刺激剂，可增加第二信使环鸟昔一磷酸(cGMP)的活性，cGMP参与心血管调节、肾脏和代谢的保护作用。最近的VICTORIA(Vericiguat在全球射血分数降低的心力衰竭受试者中的疗效)试验招募了比其他当代临床试验中纳入的HFrEF风险更高的患者，结果显示，10.8个月的中位随访期间，vericiguat降低了心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合主要终点(35.5% vs 38.5%；HR 0.90[95%CI，0.82-0.98])，尽管这主要由于心力衰竭住院的减少，心血管死亡并没有统计学上的显著减少(HR 0.93[95%CI，0.81-1.06])。
器械治疗
心脏再同步化治疗
心脏再同步化治疗(CRT)包括通过冠状静脉窦将起搏导线植入右心室和左心室，这些起搏导线被定时为以最大同步间隔起搏。CRT的最大益处是在宽QRS波群(>150毫秒)、左束支传导阻滞(LBBB)形态和正常窦性心律的患者中，尽管CRT也可以考虑用于QRS持续时间为120至149 ms或非LBBB形态的某些患者，这取决于其他标准，如NYHA心功能分级、LVEF和HF病因。
表5.HFrEF器械治疗的临床试验。
表中列举了试验名称、患者规模、随访时间、终点、终点事件情况。
植入式心脏除颤器
心脏性猝死是HFrEF患者的主要死亡原因，他们可能有资格使用植入式心脏除颤器(ICD)来降低这一风险。MADITⅡ(多中心自动除颤器植入试验Ⅱ)是确定ICD植入对缺血性心肌病患者生存益处的重要试验之一。该试验发现，与最佳药物治疗相比， ICD降低了全因死亡率(HR0.69[95%CI，0.51-0.93]；P=0.02)(表5)。
经导管二尖瓣成形术
对于HFrEF合并严重继发性二尖瓣反流(MR)的患者，可考虑经导管二尖瓣成形术(TMVR)。在COAPT(MitraClip在心力衰竭合并功能性二尖瓣反流患者中的心血管预后评估)试验中，在614名HFrEF合并严重二尖瓣反流的患者中，与安慰剂相比，接受TMVR治疗的患者心力衰竭住院的主要终点(35.8% vs 67.9%；HR 0.53[95%Cl，0.400.70])和全因死亡的次要终点(29.1% vs 46.1%；HR，0.62 [95% CI， 0.46-0.82])显著降低(表5)。
无线肺动脉压力监测仪
急性心力衰竭住院后，有持续性NYHA Ⅲ级症状的患者可考虑植入无线肺动脉压力监测仪。在CHAMPION(CardioMEMS心脏传感器，允许监测压力以改善NYHAⅢ级心力衰竭患者的预后)试验中，该设备减少了心力衰竭住院率(0.49 vs 0.69次/患者年；HR 0.72[95%Cl，0.59-0.88])，平均随访18个月，死亡率在统计上没有显著降低(HR 0.68[95%CI，0.45-1.02]；P=0.06) (表5)。
合并症的管理
在一项研究中，40%的心力衰竭患者至少有5种非心血管并发症。合并症的存在和数量往往使治疗复杂化，并可能导致较差的预后(图)。
图1.HFrEF的管理建议方案:增强期和稳定期。
强化周期约为3-6个月，药物的系列评估和滴定：每隔2周通过电话或远程医疗进行门诊或远程检查，并重新评估症状、生命体征、体检和实验室检查结果；每次就诊时对患者进行心力衰竭和病程的再教育；需要考虑患者的合并症，建议对糖尿病患者进行专科评估，考虑使用钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂；3-6个月后的稳定期：评估患者对治疗的反应和心脏重构，每次就诊时重新评估患者检查，再次检测BNP和NT-proBNP、基础代谢检查、超声心动图、心电图检查。考虑患者是否有指征接受器械治疗，或进行心脏康复转诊(如果在初始评估时未转诊)。
糖尿病
关于优化心力衰竭和2型糖尿病患者的护理，存在有用的近期共识文件和临床实践指南。2型糖尿病心力衰竭的线治疗应该包括二甲双肌和SGLT2抑制剂；而应该避免使用沙格列汀或噻唑烷二酮类药物，因为它们会增加心力衰竭住院风险。
心房颤动
心房颤动是HF的不良预后指标。HFrEF患者发生AF应开始口服抗凝治疗，因为有较高的栓塞卒中风险。图中总结了心率控制的建议；重要的是，应避免使用钙通道阻滞剂，因为它们在HFrEF中是禁忌。
可以考虑使用抗心律失常或基于介入的方法来进行心律控制，尽管抗心律失常药物尚未显示对房颤和HFrEF患者的死亡率有好处。
心房颤动消融在HFrEF中的最佳应用尚不清楚；对于谁以及何时采用介入治疗房颤仍缺乏指南和基于共识的建议。
肾功能不全
心肾综合征指的是心脏和肾脏之间微妙且高度相互依赖的关系，即一个器官的急性或慢性功能障碍可能会导致另个器官的急性或慢性功能障碍。
心肾综合征的病理生理机制很复杂，可能由多种因素引起，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂或利尿剂的直接作用和进行性药物性肾脏疾病，或者更为甚者，它可能预示着心功能障碍的进展。值得注意的是，尽管左心室功能恶化导致的心输出量不足可以通过灌注不足和肾素血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的进一步激活而导致肾功能恶化，但心肾综合征的一个更常见的原因是液体潴留和肾静脉高压。
冠状动脉疾病
虽然有随机临床试验证据表明，除药物治疗外，冠状动脉搭桥术可改善无急性冠状动脉综合征的HFrEF患者的全因死亡率和心血管住院率，尽管随机临床试验仍在进行，但目前还没有足够的数据来推荐在这种情况下是否进行经皮冠状动脉介入治疗。
特定人群
非裔患者
非商患者受心力衰竭的影响不成比例，与心力衰竭相关的住院和死亡风险更大；这些差异是生理、遗传、环境和社会因素复杂相互作用的结果。
75岁及以上患者
指南指导的药物治疗的证据基础来自随机临床试验，这些试验通常只纳入少数65岁以上的患者，很少有超过80岁的患者。观察性数据支持与年轻患者相似的治疗效果，但也提示不良事件的风险更高。老年患者在启动和滴定治疗时通常需要谨慎，初始剂量较低,剂量滴定较慢。尽管如此，只要有可能，在高龄HFrEF患者的护理过程中，总是建议滴定到目标剂量。
心脏康复
心脏康复有助于改善运动持续时间、与健康相关的生活质量和死亡率。
心脏康复是安全的，没有运动后心血管不良事件或住院的额外风险。除了运动疗法的好处之外，参与心脏康复计划还为持续的症状和生命体征监测、药物滴定、患者教育和情绪障碍监测提供了宝贵的机会。
预后
尽管在HFrEF的管理方面取得了重大进展，但生存率的改善似乎随着时间的推移而趋于平稳，尽管在临床试验中显示出越来越多的治疗方法可以提高生存率。
对预后的估计有助于患者和临床医生共同决定治疗的适当类型和时机，例如快速过渡到高级治疗。每次就诊时都应该重新评估预后，尤其是在发生重大事件(如心力衰竭住院)之后。
有许多方法可以用来评估预后。生物标志物如NTproBNP有助于建立纵向预后；低浓度(如<1000pg/mL)的患者倾向于更良性的过程，左心室重构更少，事件更少；因此，低浓度的患者可能不需要那么积极的随访评估或显像学检查。除了生物标记物，多变量预后风险评分可能是有价值的，然而，一般来说，这些变量中的大多数对于预测死亡率和心力衰竭住院只有一定的准确性，尽管如此，它们仍然是临床判断预后的补充。
局限性
这篇综述有几个局限性。首先，与基础神经激素阻断疗法(ACEI、ARBs、 ARNIs、B受体阻滞剂和MRA)在临床试验中研究的时期不同，近年来HFrEF的可用治疗方案变化更快，这使得医疗和器械治疗之间的直接比较具有挑战性。例如，在COAPT试验(3.5%)、DAPA-HF(10.5%)和VICTORIA试验(14.5%)中，只有一小部分患者服用ARNIs。其次，采用当前指南指导的药物治疗的HFrEF患者的当代现实结果数据也缺乏。
结论
HFrEF是一个重大的公共卫生问题，具有相当高的发病率和死亡率。近几十年来，HFrEF的治疗取得了重大的科学突破，改变这种疾病自然病程的能力从未像现在这样好过。最近的进展包括SGLT2抑制剂、vericiguat和经导管二尖瓣修复术，这些药物除了基础神经激素治疗外，还能逐渐改善预后。但疾病发病率和死亡率仍然很高，HFrEF住院后的5年存活率为25%。