眼结核-转自丁香园

介绍

结核分枝杆菌是一种生长缓慢的抗酸细菌。它会引起空气传播疾病。吸入的含有细菌的微滴到达肺泡，引起原发性结核(tuberculosis，TB)，或者被免疫系统清除。或者，患者可能发展为无症状的潜伏性结核。如果感染没有被免疫系统清除，细菌就会从局部淋巴结播散到肺部，导致肺结核。随后淋巴和血行播散导致肺外疾病。

眼结核是一种可累及眼部各层的肺外疾病。它可以孤立发生或与肺或其他肺外病灶伴发。它有多种临床表现，可以模拟其他几种葡萄膜炎。由于临床表现不同且眼结核的少菌性，确定病因仍然是一个挑战。早期诊断和适当的治疗对炎症迅速消退至关重要(Cunningham 等 2015)。

流行病学

结核病是全球第九大死亡原因。贫穷、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)以及耐药是全球结核病流行的主要驱动因素。最高发病率(每10万人中超过100例)见于撒哈拉以南的非洲、印度和东南亚。结核病的中等发病率(每10万人中26-100例)见于中国、中南美洲、东欧和北非。低发病率(每10万居民中不到25例)见于美国、西欧、加拿大、日本和澳大利亚。2016年，有60万例对一线药物利福平耐药(resistance to rifampicin TB，RRTB)的新病例，其中49万例为多重耐药结核(resistance to rifampicin，MDR-TB)。其中近一半(47%)的病例发生在印度、中国和俄罗斯。然而，在全球范围内，结核病死亡率正以每年约3%的速度下降。结核发病率在过去十年中以每年约2%的速度下降，结核病患病率和死亡率呈下降趋势(WHO 2017a, b)。

全身结核

患者可表现为肺部或肺外结核(extrapulmonary TB，EPTB) (Gonzalez 等 2003)或两者合并。根据受累器官的不同，患者会出现特定的症状和体征。呼吸道症状、发热、食欲减退、体重减轻和容易疲劳是肺结核的常见症状。EPTB中受累器官包括淋巴结、中枢神经系统、眼、肌肉骨骼系统、泌尿生殖道和胃肠道。患者可能有淋巴结可触及、腹痛、腹泻、单关节关节痛、神经麻痹、癫痫、脑膜刺激征或不孕。肺外结核患者可能既没有呼吸道症状，也没有胸部X线异常。眼科医生必须在病史中包括适当的问题并进行相关的系统检查。在临床检查的基础上，进行针对性的实验室检查，以排除肺结核和EPTB。

眼结核

结核是影响外层巩膜、巩膜、角膜和所有眼内结构的常见病因之一，现在眼结核比以前更常见(Rathinam及Namperumalsamy 2007)。眼结核既可以表现为单眼疾病，也可以表现为不对称双眼疾病。病程可能反复、慢性而且隐匿。解剖学上，它可以表现为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，肉芽肿性葡萄膜炎比非肉芽肿性葡萄膜炎更常见(Gupta 等 2010;Krassas等 2018)。

眼结核可引起复发性结节性巩膜外层炎、巩膜炎、角巩膜炎和角巩膜葡萄膜炎。当角膜受累时，角膜深层发炎而浅层清亮。病程通常呈慢性、复发性、隐匿性。前节可见肉芽肿性羊脂状角膜后壁沉着物(图17.1)、虹膜肉芽肿、Bussaca结节、广泛后粘连以及并发白内障，伴少量前房细胞及闪辉。结核性炎症时可见结核性肉芽肿和前房积脓。在发展中国家，结核性葡萄膜炎在儿童可引起前葡萄膜炎及带状角膜病变。其与幼年特发性葡萄膜炎的鉴别是非常重要的。

图17.1 前房彩色照相显示环绕角膜充血伴慢性色素性肉芽肿性角膜后壁沉着物和虹膜肉芽肿

结核性中间葡萄膜炎与结节病彼此很相似，因为两者都为肉芽肿性和复发性。睫状体结核瘤可以用超声生物显微镜显示。其他表现包括玻璃炎、平坦部雪球、雪堤、周边肉芽肿、色素性平坦部瘢痕以及黄斑囊样水肿。

后节表现包括局灶性或多灶性黄色脉络膜肉芽肿(图17.2)或视网膜血管旁多灶性脉络膜视网膜色素性瘢痕(图17.3)(Gupta等 2010)。视网膜炎可能伴见于脉络膜炎，但直接累及视网膜的情况很少。其他体征包括视网膜下肉芽肿或脓肿、视网膜血管炎、视神经炎、球后神经炎、神经视网膜炎、视盘肉芽肿和视盘水肿。结核可导致匐行样脉络膜炎(serpiginous-like choroiditis，SLC)，而这有时与典型的匐行性脉络膜病变(serpiginous choroidopathy，SC)相似。结核性SLC表现为多灶的、分散的、高度色素性的病变，伴有明显的玻璃体细胞。与经典的SC不同，SLC对糖皮质激素治疗无效，只有在抗结核治疗后才能达到炎症控制(Vasconcelos-Santos 等 2010)。

图17.2 (a)45岁女性，表现为视神经肉芽肿、浅层出血和多灶性脉络膜肉芽肿。她的Mantoux试验呈坏死性阳性。(b)抗结核治疗3个月后，眼底表现及脉络膜肉芽肿消退。水肿消退，残留白色蛋白样物质

图17.3 左眼眼底照相显示多灶性脉络膜炎愈合，沿血管周围可见高度色素性瘢痕。上方象限可见视网膜分支静脉阻塞引起的多发出血斑点

罕见情况下，结核性全葡萄膜炎急性而强烈的炎症反应可能导致前房积脓。淡黄色视网膜下脓肿可破入玻璃体，并导致眼内炎或全眼球炎。

潜伏性结核

潜伏性结核感染(latent TB infection，LTBI)一词用于无症状者出现结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)阳性，并且没有活动性结核的临床或放射影像学体征。通常的解释是，他们被感染了，但没有发病。其中5 ~ 15%之后在环境适宜时可进展为活动性疾病。然而，他们不能将疾病传染给其他人。不同国家对此类人群的预防性治疗决策不同。

鉴别诊断

鉴别诊断包括其他肉芽肿性葡萄膜炎，如结节病、Vogt–Koyanagi–Harada病、交感性眼炎、疱疹感染、晶状体抗原性葡萄膜炎、梅毒和麻风病。脉络膜肉芽肿的其他原因包括结节病、梅毒和真菌性病变(Babu2013;Vasconcelos-Santos 等2010)。

诊断标准和实验室检查

只有从眼部组织分离出杆菌时，才有可能对眼结核做出确诊。由于眼内标本中很少发现结核分枝杆菌的明确证据，其诊断通常为临床诊断，实验室检查和抗结核治疗的良好反应支持诊断。如果临床表现与已知的临床体征(广泛的后粘连、视网膜血管炎伴脉络膜炎、脉络膜肉芽肿或色素性SLC)一致，并且结核菌素皮肤试验或QuantiFERON TB Gold试验阳性或者任何其他相关辅助检查如胸片和计算机断层扫描支持，则考虑拟眼结核的诊断。抗结核治疗后的炎症控制且无复发进一步支持了拟眼结核的诊断(Gupta等 2010)。

眼结核的病原学诊断仍然是一个临床挑战，因为很难从炎症眼和少菌结核中获得标本。眼结核是基于诸如慢性肉芽肿性葡萄膜炎、脉络膜肉芽肿和多灶色素性脉络膜视网膜炎等临床体征的组合进行诊断的。微生物学、组织病理学或分子学证据有助于确诊。有时支持性证据，如放射影像学特征(胸部X线/计算机断层扫描(CT)上的浸润、纤维化和空洞)有助于诊断(图17.4)。

图17.4 胸部计算机断层扫描显示纵隔淋巴结肿大(箭头)伴坏死，最大淋巴结1.89 × 1.35 cm

Ziehl–Neelsen染色可检测前房肉芽肿或玻璃体中的抗酸杆菌(acid-fast bacilli，AFB)。或者，组织病理学检查以发现干酪样坏死和朗格汉斯巨细胞。由于眼结核是少杆菌性的，因此像分离病原体这样的常规诊断方法可能不适用于所有患者(Vasconcelos-Santos 等 2009)。

对于合并肺部或肺外结核的患者，使用Ziehl -Neelsen和金胺-罗丹明荧光染料检测痰样本或淋巴结中的抗酸杆菌(AFB)。普遍采用液体培养基中使用半自动化和自动化系统进行培养，过程更快，少于2周。微生物分离还可以检测抗生素耐药性。

皮内注射结核菌素纯化蛋白衍生物(PPD)后Mantoux或TST(tuberculin skin test，结核菌素皮肤试验)阳性表明暴露于结核杆菌后成功的细胞免疫反应。然而，由于该抗原可与其他种类的分枝杆菌发生交叉反应，其特异性有限。美国胸科学会(American Thoracic Society)和疾病控制中心(Center for Disease Control, CDC)认为，在极高危患者(如胸部X线体征和HIV患者)中，阳性反应为≥5 mm，在高危患者(如来自流行地区的患者)中，为反应≥10 mm，在没有确定危险因素的患者中，为反应≥15 mm。然而，试验阴性并不能排除结核病。在一项经组织病理学证实的眼结核患者的研究中，40%的TST结果为阴性。

对结核分枝杆菌基因组进行的分子研究和测序已鉴定出特异性且高度免疫原性的抗原ESAT-6和CFP-10蛋白。利用这些抗原，新的体外试验已被开发出来，即QuantiFERON (QFT)和TSPOT.TB。它们被命名为γ干扰素释放试验(Interferon Gamma Release Assays，IGRA)。它们可以用来研究患者的免疫反应。QuantiFERON (QFT)和TSPOT.TB现在可以在市场上得到。美国疾病控制与预防中心的指南指出，IGRAs可以取代TST。加拿大和英国的国家指南建议IGRA仅用于TST阳性的确认 (Schluger及Burzynski 2010)。这些试验最初被设计用于筛查潜伏性结核。然而，它们在活动性全身结核和眼结核群体中均有用。

皮肤试验或IGRA阳性表明暴露于结核，但不一定表明为活动性感染。诊断结核感染金标准的缺乏，对IGRAs和TST在眼结核中的可解释性比较提出了挑战。此外，IGRA的预测价值取决于研究人群中的结核患病率。在低流行国家，必须谨慎解读IGRA结果，因为结节病患者可能会出现假阳性(Albini等 2008年)。

影像检查包括眼部影像和全身影像。计算机断层扫描(CT)是检测早期支气管源性播散、肺门和腹部淋巴结肿大，以及确定感染是否为活动性的所选择的方法(图17.4)(Bansal等 2018)。胸部CT比胸部平片更敏感。磁共振成像(MRI)被认为在检测骨及关节结核和中枢神经系统结核方面优于CT。

眼内结核可累及眼部的各种组织，可通过诸如荧光素血管造影、超声检查(图17.5)等多种眼部成像技术以及光学相干断层扫描(图17.6)来证实。这些影像检查在治疗后的随访反应中单独使用或联合使用，发现眼内结核的并发症。

图 17.5 一例巨大脉络膜结核性肉芽肿伴脉络膜脱离患者的眼部超声检查

图17.6 23岁女性，左眼视力下降。(a)谱域光学相干断层扫描可见视盘颞侧视网膜下高反射的脉络膜结核性肉芽肿(无尾箭头)，伴黄斑区少量视网膜下积液和渗出(箭头)。(b)玻璃体内注射贝伐单抗后，高反射病灶消退(箭头)，视网膜下积液消退，IS-OS交界破坏(星号)。

PCR(或RT-PCR)等分子诊断检测方法是快速检测方法，还可以检测利福平和异烟肼耐药性。一些新的引物已被发表(Kharel Sitaula 等2018)。

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