颅缝早闭专家共识（3）--综合征型颅缝早闭的分类、临床表现

以下内容节选自中华小儿外科杂志2021年9月第42卷第9期《儿童颅缝早闭症诊治专家共识》

综合征型颅缝早闭患儿除颅缝早闭所致颅骨畸形外，常伴有严重的面部发育畸形和四肢末端畸形，多有颅内压增高和脑发育落后，基因检查常可找到突变基因。综合征型颅缝早闭临床表现复杂多样，文献报道的综合征型颅缝早闭有一百余种，常见的有以下几种。

Crouzon综合征 最常见的综合征型颅缝早闭，发病率约为1/25000,典型临床表现为双侧冠状缝早闭，有时也表现为额缝或者矢状缝早闭，根据闭合的颅缝不同，其头形既可以呈短头畸形，亦可为舟状头畸形；由于眼眶周围骨骼过早闭合，眼眶较浅，表现为眼球突出，眼距过宽。眼球突出严重者眼睛无法闭合。同时由于上颌骨发育不全，下颌骨前突，中面部内陷，压迫阻塞呼吸道可导致阻塞性睡眠呼吸暂停，表现为睡眠时鼾声大作并伴有憋气[13-14]。黑棘皮症型的Crouzon综合征皮肤改变主要位于颈部和关节屈曲部位的皮肤。临床表现为皮肤增厚和色素加深。另外，9%-26%的患儿有脑积水，部分患儿还有主动脉狭窄和动脉导管未闭；本综合征具有家族性，亦为染色体显性遗传，发病率约为1/25000，绝大多数患儿是由于10号染色体FGF2基因突变所致[15]，另外FGFR3基因突变与Crouzon综合征发生也有关，FGFR3蛋白391位丙氨酸被谷氨酸取代可导致Crouzon综合征伴黑棘皮病[16-17]，根据临床表现、辅助检查结合基因检查结果，诊断并不困难。

Apert综合征，又称尖头并指畸形，临床表现为双侧冠状缝早闭，身材矮小，面中部发育不全，眼距过宽，突眼以及并指（趾）畸形。由于双侧冠状缝早闭，额缝代偿性增宽，前囟也异常增大，前额部明显扁平和后倾，头颅畸形多为尖头和短头，颜面部畸形主要为严重上颌骨发育不良。临床表现为反颌、鹰嘴鼻、颜面宽阔、眼距增宽和严重突眼，部分患儿可有严重腭裂。由于上颌骨发育不良，可引起患儿呼吸道狭窄，导致代偿性张口呼吸；骨性融合的并指（趾）畸形可以表现为第二、三、四指合并成为一个形似团块的巨大中指，拇指（趾）关节呈骨性融合[14，18]；椎体融合多见于第五颈椎和第六颈椎。Apert综合征可有不同程度的智力发育迟缓，45%左右患儿有颅内压升高，40%-90% 的患儿有心室扩大；Apert尖头并指综合征为常染色体显性遗传性疾病，最常见的两个致病突变位点位于10号染色体的FGFR2基因上[19]。

Pfeiffer综合征，临床常有冠状缝早闭和矢状缝早闭，严重者呈三叶草状头颅畸形，表现为额顶与颞骨交界处狭窄，双颞部突出，与额顶突出形成三叶草形状[20];同时可伴有上颌骨发育不良，面中部塌陷，眼距增宽，眼球突出，上呼吸道狭窄，气道梗阻，常伴有脑积水，小脑扁桃体下疝，突变基因常为FGFR1和FGFR2。

Muenke综合征，临床表现为单侧冠状缝早闭，有的表现为双侧冠状缝早闭，有研究表明，约12.5%的患儿可无颅缝早闭，而表现为巨脑症，患儿有不同程度的面中部发育不全、眼距增宽、耳下垂，并常见中枢性听力障碍、斜视，无并指（趾）、多指（趾）现象，但可有腕骨和跗骨融合，约1/3的患儿出现生长发育迟缓和智力障碍[21]；该综合征为常染色体显性遗传性疾病，发病率约为1/10000，所有患儿都有FGFR3基因突变[22]，结合临床表现及基因检查结果可确诊。

Carpenter综合征，患儿一般首先出现人字缝和矢状缝早闭，这种早闭逐渐累积冠状缝进而造成综合征型颅缝早闭症，畸形严重者可出现三叶草状头颅；眼距可增大或者缩小，合并突眼、眼眶变浅、内眦赘皮折叠[23]，其他眼部畸形有视盘水肿、角膜浑浊、小角膜和眼睑下垂，耳部发育不全，鼻背低平，上颌骨弓背抬高，手指短胖弯曲，并指（趾）为指（趾）间软组织粘连成蹼，非骨性融合，常累及第３、４指（趾），同时伴有多指（趾）畸形，智力发育受限。该综合征的致病基因为６号染色体上的RAB23基因，是一种常染色体隐形遗传病[24]。

Saethre-Chotzen综合征，临床表现多样、诊断困难，这类综合征可有一条或多条骨缝的早闭，因早闭的骨缝不同，其颅面部畸形也各不相同，多数为双侧的冠状缝早闭，表现为额部平坦、发际线低、鹰嘴鼻、眼距增宽、斜视、上睑下垂和耳朵畸形，单侧冠状缝早闭时可导致面部不对称[25]，该综合征的耳朵畸形表现为小而圆的耳廓，上颌骨畸形特点为上腭裂或者悬雍垂裂；鼻背部扁平，额鼻角呈直线样畸形；该综合征四肢短小而拇指（趾）巨大，巨大的拇趾呈外翻畸形，并指（趾）呈软组织蹼，非骨性融合，并指常发生于第二、三或第二、三、四指间，并趾常发生于第二、三或第四、五趾间，部分患儿有贯通掌，隐睾。

有研究表明42%的患儿伴有顽固性颅内高压；Saethre-Chotzen综合征是一种罕见的以颅缝早闭为特点的先天性颅面部畸形，是一种常染色体显性遗传病，其发病率在1/50000至1/25000之间，基因研究表明位于７号染色体的TWIST1基因的碱基突变、缺失或者移位会导致Saethre-Chotzen综合征[26]。

参考文献：

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