LPI赖氨酸尿蛋白不耐受：引起肺泡蛋白沉积症、肾小管重吸收、尿素循环障碍的遗传代谢障碍疾病

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赖氨酸蛋白不耐受 (LPI; OMIM #222700) 是一种罕见的先天性代谢疾病，由涉及SLC7A7基因的隐性遗传突变引起。LPI是位于肾小管和小肠细胞基底外侧膜的阳离子氨基酸转运蛋白的y + LAT1 亚基发生缺陷，导致该疾病的经典特征：尿液中阳离子氨基酸渗漏（精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸）与正常至低血浆水平相关。y + LAT1 也在肺和脾以及循环单核细胞和巨噬细胞中表达，这可以解释疾病所描述的广泛症状：例如发育迟缓、蛋白质不耐受、肝脾肿大、骨质疏松、身材矮小、肌肉无力、自身免疫性疾病和噬血细胞-淋巴组织细胞增多症，也可能出现一种称为肺泡蛋白沉积症的肺部疾病，这种疾病的特点是肺部出现蛋白质沉积，会干扰肺功能并可能危及生命。肾脏中氨基酸的积累会导致终末期肾病（ESRD），即肾脏无法有效过滤体内的液体和废物。缺乏某些氨基酸会导致血液中氨含量升高。如果氨水平长时间过高，可能会导致昏迷和智力障碍等神经系统损伤。

由于LPL不能代谢赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸等氨基酸（其中精氨酸与鸟氨酸是尿素循环的底物，所以会引起继发性尿素循环障碍）。这三种氨基酸是蛋白质的一些组成部分，因此患者在摄入蛋白质后会感到恶心和呕吐。因为母乳的蛋白质含量低，所以疾病症状通常在婴儿断奶并开始吃固体食物后出现。

一、病因

SLC7A7基因的变异（也称为突变）会导致赖氨酸尿蛋白不耐受。SLC7A7基因提供产生称为 y+L 氨基酸转运蛋白 1 ( y+LAT-1) 的蛋白质的指令，该蛋白质参与体内细胞之间的赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的转运。氨基酸从小肠和肾脏运输到身体其他部位对于身体能够制造和使用蛋白质是必要的。

y+LAT-1 蛋白的变异体会破坏赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的运输。结果，这些氨基酸不被小肠细胞吸收，导致体内赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸短缺。在肾脏中，氨基酸不能返回血液（这一过程称为重吸收），而是通过尿液从体内清除。

赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的缺乏会扰乱许多重要功能。精氨酸和鸟氨酸参与称为尿素循环的细胞过程，该过程处理身体使用蛋白质时产生的过量氮（以氨的形式）。尿素循环中精氨酸和鸟氨酸的缺乏会导致血液中氨水平升高（高氨血症）。胶原蛋白分子中赖氨酸含量特别丰富，胶原蛋白分子赋予皮肤、肌腱和韧带等结缔组织结构和强度，赖氨酸缺乏可能会导致赖氨酸尿蛋白不耐受患者出现身材矮小和骨质疏松症。

二、临床表现
1、临床描述

通常，患有赖氨酸尿蛋白不耐受 (LPI) 的婴儿在断奶或断奶后不久就会出现胃肠道症状（喂养困难、呕吐和腹泻）。

大多数受影响的婴儿在生命早期都表现出发育不良。伴有昏迷发作的神经系统表现较少见。存在中度肝脾肿大。从婴儿早期就观察到肌肉张力减退和营养不良。出生第一年后，生长不良和骨骼成熟延迟很常见。骨质疏松症可能导致病理性骨折。

智力发育异常，通常因为长期昏迷发作导致神经损伤。

由于潜意识地回避膳食蛋白质，蛋白质不耐受的典型症状在生命的第一个和第二个十年可能不会被注意到。

低蛋白饮食治疗以及补充瓜氨酸和氮清除药物，可显着改善与代谢异常相关的症状。然而，一些并发症是发病和死亡的主要原因，无法治疗。

2、并发症

2.1 肺部疾病

肺部进行性间质变化经常在早年就被发现，没有明显的临床症状。进展为严重肺泡蛋白沉积症 (PAP) 是一种众所周知的危及生命的并发症，许多 LPI 患者早在儿童时期就发生了。肺纤维化可能与 PAP 无关。

PAP 通常表现为进行性劳力性呼吸困难、呼吸急促和咳嗽，这些症状因呼吸道感染而加剧，并并发病毒性或细菌性肺炎。体检时可发现呼吸音减弱、吸气爆裂音、肋下和胸骨上回缩、发绀，以及更罕见的杵状指。

弥漫性网状结节密度在放射学评估中很常见。胸部高分辨率计算机断层扫描显示磨玻璃样混浊，伴有平滑的间隔增厚。

LPI 中 PAP 的发病机制尚不清楚，但可能与细胞内一氧化氮积累有关。

2.2 肾脏受累

肾小球和肾小管受累很常见。孤立性轻度蛋白尿是肾脏疾病的最初征兆，导致近端肾小管功能障碍和肾钙质沉着症。血清肌酐浓度和胱抑素C浓度经常升高。在一项针对 39 名患有 LPI 的芬兰人的研究中，观察到蛋白尿和血尿的比例分别为 74% 和 38%。该队列中还报告了血压升高、轻度至中度肾功能不全，以及某些情况下的终末期肾病。尿液 β2-微球蛋白可能作为 LPI 肾脏受累的早期标志物。

肾小管酸中毒或与磷酸盐重吸收减少和全身氨基酸尿一致的表现表明潜在的复杂近端肾小管疾病（范科尼综合征）。

肾脏组织学揭示了在没有免疫沉积的情况下免疫介导的肾小球肾炎以及伴有肾小球硬化的慢性肾小管间质性肾炎。

肾脏受累的发病机制尚不清楚，但可能与一氧化氮过量产生有关。

2.3 血液学并发症和骨髓异常

已反复观察到类似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征的临床表现。

骨髓抽吸物中可能发现红母细胞吞噬作用和巨核细胞减少。血液学检查结果还包括轻度正色素性或低色素性贫血、白细胞减少、血小板减少和亚临床血管内凝血。

高胆固醇血症和高甘油三酯血症。血浆胆固醇和甘油三酯浓度升高在 LPI 患者中相对常见。对于这种血脂异常状态尚未提出明确的解释；高碳水化合物饮食可能会导致血浆甘油三酯浓度升高，但不足以解释高胆固醇血症或严重高甘油三酯血症（甘油三酯>1,000 mg/dL 或>11 mmol/L）。

2.4 自身免疫和免疫异常

可以观察到各种免疫学异常，包括淋巴细胞功能受损、红斑狼疮细胞、抗核和抗 DNA 抗体、高丙种球蛋白血症或低血清免疫球蛋白浓度、低补体血症以及危及生命的水痘和细菌感染。

2.5 生长发育、生长激素缺乏

患有 LPI 的儿童常见生长迟缓，通常与蛋白质营养不良有关。在某些情况下，观察到生长激素缺乏或精氨酸消耗导致生长激素分泌受损。生长激素已在多个个体中使用，反应良好。

2.6 胰腺炎

对于某些 LPI 患者来说，急性胰腺炎是一种危及生命的并发症。与严重高甘油三酯血症之间的明确关系尚未确定。

2.7 怀孕和分娩

芬兰的一项研究表明，孕产妇 LPI 与怀孕期间贫血和毒血症的风险增加以及分娩期间出血并发症的风险增加有关。在患有 LPI 的母亲所生的大量未受影响的新生儿中发现了宫内生长迟缓。

2.8 病理生理学

LPI 是由SLC7A7的致病性变异引起的先天性代谢错误， SLC7A7 是编码系统 y + L轻链的基因。该系统介导肠细胞和肾小管细胞基底外侧膜处阳离子氨基酸的转运。LPI的大多数临床表现可能与阳离子氨基酸吸收和重吸收改变引起的代谢异常有关。在这方面，高氨血症是由尿素循环功能受损引起的，可能是由于肝脏细胞内鸟氨酸缺乏所致。然而，阳离子氨基酸的营养失衡并不能解释LPI复杂的多器官受累，特别是影响肺、肾、免疫和血液系统的并发症。

LPI 患者的单核细胞和肺泡巨噬细胞中的系统 y + L 活性显着降低。这可以解释 LPI 严重并发症（包括影响肺和肾的并发症）的发病机制。LPI中可能会出现一个悖论：一方面，SLC7A7的致病性变异导致继发于肠道摄取和肾脏再摄取缺陷的阳离子氨基酸普遍消耗；此外，在免疫活性细胞中，系统 y + L活性受损可能会导致细胞内精氨酸积累，并具有一氧化氮途径超载的潜在风险。鉴于瓜氨酸会转化为精氨酸，特别是在肾脏中，现在建议补充较低剂量的瓜氨酸。

3、基因型-表型相关性

尚未发现基因型-表型相关性。

在具有相同创始人变异的纯合子的芬兰血统个体中观察到不同的表达性。

在一个大型意大利谱系中，c.1381_1384dupATCA纯合性导致了不同的临床表现：女孩严重身材矮小，胰腺和肾脏受累；早期肺泡蛋白沉积症导致一名男孩死亡；另一个男孩的临床表现非常轻微，他的兄弟也有类似的临床表现，但在流感样发作后突然死亡。在来自意大利、摩洛哥和北非的 9 个独立家族的 13 名个体中发现了致病性变异 c.726G >A 。13 名患者中有 5 名患有严重的肺泡蛋白沉积症表型。

在 35 名日本血统的 LPI 个体中，没有观察到基因型和表型之间的相关性。

4、命名法

赖氨酸尿蛋白不耐受也称为阳离子氨基酸尿症。

5、患病率

已有 200 多名 LPI 患者报告；三分之一是芬兰裔。在意大利南部和日本也发现了孤立的感染群体。

这种疾病在世界范围内都有发现：LPI 患者来自至少 25 个国家。特定等位基因的创始人效应是在芬兰 ( c.895-2A>T ) 和日本 ( c.1228C>T )观察到的 LPI 发生的基础。令人惊讶的是，在摩洛哥个体中也发现了变异 c.1228C>T 。

据估计，芬兰新生儿 LPI 的发病率为 1:60,000，日本新生儿为 1:57,000。

6、鉴别诊断

赖氨酸尿蛋白不耐受（LPI）的表型变异导致了各种误诊。

6.1 高氨血症

高氨血症和与之相关的临床表现与其他代谢性疾病，特别是尿素循环障碍相同。乳清酸尿增多和阳离子氨基酸排泄过多有助于将 LPI 与其他高氨血症病症区分开来。

6.2 溶酶体贮积病（LSD）

肝脾肿大、间质性肺疾病和血液学表现可能提示LSD。

6.3 吸收不良疾病

出现胃肠道症状（例如呕吐、腹泻）以及低蛋白血症和发育迟缓提示乳糜泻。LPI 应纳入吸收不良疾病的鉴别诊断中。

6.4 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征

生长迟缓、肝脾肿大、发热、高甘油三酯血症、血清铁蛋白浓度升高、贫血和其他血液异常提示获得性或家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。请参见家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

6.5 自身免疫性疾病

据报道，LPI 患者的临床和生化结果与系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫性疾病的诊断一致，并且在某些情况下是其表现特征。

三、遗传模式

1、继承方式

赖氨酸尿蛋白不耐受（LPI）以常染色体隐性方式遗传。

2、家庭成员面临的风险

先证者的父母

受影响儿童的父母是专性杂合子（即一种SLC7A7 致病性变异的携带者）。
杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。

先证者的兄弟姐妹

在受孕时，受影响个体的每个兄弟姐妹有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为无症状携带者，25% 的机会不受影响且不是携带者。
杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。

先证者的后代：LPI患者的后代是 SLC7A7 致病性变异的专性杂合子（携带者）。

其他家庭成员：先证者父母的每个同胞都有 50% 的风险成为SLC7A7致病性变异携带者。

3、携带者（杂合子）检测

对高危亲属进行分子遗传携带者检测需要事先鉴定家族中的SLC7A7致病变异。

注意：生化测试（例如氨基酸的血浆浓度或乳清酸的尿液排泄）无法区分携带者和对照。

4、相关遗传咨询问题

对处于危险中的亲属的评估

评估先证者的高危同胞是适当的，以便通过早期诊断和治疗来降低发病率和死亡率：

如果已知家族中的致病变异，则应对高危同胞进行分子遗传学检测。建议对疑似 LPI 的个体进行血浆和尿液氨基酸以及尿液乳清酸分析，同时等待分子遗传学结果。
如果家族中的致病变异未知，高危同胞的早期诊断依赖于详细的临床评估以及血浆和尿氨基酸浓度以及乳清酸尿排泄量的测定。

5、家庭计划

确定遗传风险、澄清携带者状态以及讨论产前检测可用性的最佳时间是怀孕前。
向受影响的年轻人、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

6、产前检测和植入前基因诊断

分子遗传学检测。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出SLC7A7致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前遗传学诊断。

目前生化测试无法用于区分受影响和未受影响的胎儿。

四、临床诊断

根据支气管肺泡灌洗 (BAL)、胸部 X 光或高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 和肺活检（如果有）的结果来评估肺部疾病。肾脏疾病定义为存在肾小管病变、微量白蛋白尿、蛋白尿或估计肾小球滤过率 (GFR) 低于 60 毫升/分钟。对于 16 岁以下的人群，使用 Schwartz 公式估算 GFR ；对于老年人，则使用肾病饮食修改 MDRD 方程估算 GFR。肾小管病被定义为糖尿伴有正常血糖和/或β-2-微球蛋白尿。脑损伤定义为连续 6 个月以上观察到的发育障碍或肌张力低下。骨质减少是通过放射学和/或骨密度测定的 Z 分数 < -1 标准差 (SD) 来定义的。噬血细胞-淋巴组织细胞增多症是根据 HLH-2004 概述的标准定义的。

1、提示性发现

断奶后出现以下特征的婴儿应怀疑赖氨酸尿蛋白不耐受 (LPI) 。

早期临床特征：反复呕吐并伴有腹泻、富含蛋白质的膳食后出现昏迷和昏迷、喂养不良、厌恶富含蛋白质的食物、未能蓬勃发展、肝脏和脾脏肿大、肌肉张力减退。

后来的临床特征：对于某些个体，诊断是在成年后确定的。随着时间的推移，会出现其他临床特征：生长不良、早期（通常是严重）骨质疏松症、亚临床或明显的肺部受累、肾脏受累、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征

2、生化实验室特点（通过尿气相色谱法、尿氨基酸谱、血串联质谱测定，相关检测可以查看：遗传代谢检测之血串联质谱及尿气相色谱质谱：血/尿氨基酸与酰基肉碱，尿有机酸检测）

血氨：富含蛋白质的膳食后血浆氨升高。空腹值通常是正常的。

尿乳清酸增加*

血浆氨基酸浓度：

阳离子氨基酸（赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）浓度通常低于正常年龄，但可能在正常范围内。

丝氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺浓度增加。

尿氨基酸排泄：阳离子氨基酸（尤其是赖氨酸）的 24 小时尿排泄量增加。**大部分患者尿液鸟氨酸和精氨酸排泄增加。

*注：(1) 在一些受影响的个体中，在没有高氨血症的情况下，尿乳清酸排泄量也会升高。(2) 如果未经治疗的人长期禁食或从饮食中排除富含蛋白质的食物，则尿乳清酸排泄可能在正常范围内。

**注：(1) 在某些受影响的个体中，可能需要计算阳离子氨基酸（赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）的肾脏清除率，以明确这些氨基酸的尿丢失情况。(2)使用与肌酐清除率相同的公式计算氨基酸的肾清除率，但用24小时尿氨基酸排泄值和空腹血浆氨基酸浓度值代替肌酐值。(3) 报道了LPI个体的阳离子氨基酸肾脏清除率的平均值和范围。(4) 尿液中发现过量的丝氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺，但肾脏清除率正常。

3、其他实验室功能

LDH、铁蛋白和锌的血浆浓度通常升高。
正色素性或低色素性贫血、白细胞减少症和血小板减少症是非特异性血液学表现。
经常观察到高甘油三酯血症和高胆固醇血症。

4、建立诊断

LPI 的诊断建立在先证者具有上述临床和实验室特征的基础上。通过分子遗传学检测鉴定SLC7A7中的双等位基因致病变异证实了诊断。

分子遗传学检测方法可以包括基因靶向检测（单基因检测、多基因组）和综合基因组检测（外显子组测序、外显子组阵列、基因组测序）的组合，具体取决于表型，基因测序相关文章：基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq))。

五、疾病管理

1、初步诊断后的评估

为了确定被诊断为赖氨酸尿蛋白不耐受的个体的疾病程度，建议进行以下评估（如果尚未完成）：

有明显神经系统表现（呕吐、嗜睡、昏迷）和呼吸系统受累（咳嗽、呼吸困难、反复下呼吸道感染）的高氨血症危象证据的病史
神经系统评估以检测继发性神经损伤
呼吸系统评估，包括胸部 X 光检查、肺部高分辨率计算机断层扫描和肺功能测试
生长参数的评估和跟踪
肝脏和脾脏超声检查以监测肝脏结构变化和脾脏肿大
血液学评估（可能需要骨髓穿刺）
免疫学评估，包括免疫球蛋白的血浆浓度，以及临床需要时检测自身免疫抗体和免疫复合物
肾功能研究
骨密度评估
咨询生化遗传学家和/或遗传咨询师

2、症状治疗

LPI 患者的治疗与尿素循环障碍中描述的治疗类似。在 LPI 中，严重的高氨血症危象很少需要透析和血液滤过等极端治疗。建议 LPI 患者由专门的代谢团队进行护理。

3、急性高氨血症危象的治疗

3.1 药理管理

通过静脉注射精氨酸氯化物以及氮清除剂药物苯乙酸钠和苯甲酸钠的组合来阻断氨的产生。当个体稳定时，静脉内负荷剂量之后是口服维持剂量的氮清除剂药物。苯乙酸钠治疗可能会导致支链氨基酸 (BCAA) 耗尽。BCAA 持续缺乏会阻碍蛋白质合成并诱导分解代谢。因此，建议仔细评估 BCAA 血清水平，并可能需要进行特定补充。可以采用各种详细方案来治疗尿素循环障碍和（更普遍的）高氨血症个体的并发高氨血症。

3.2 通过引入碳水化合物和脂肪提供的能量，减少饮食中过量的氮含量并减少分解代谢

对于重症患者，能量应以碳水化合物和脂肪的形式提供，可以通过静脉注射葡萄糖和或口服无蛋白质配方奶粉。

患者应尽快从肠外喂养过渡到肠内喂养。可能需要鼻胃管喂养以确保足够的热量和营养摄入。可以开始使用昂丹司琼治疗来减少呕吐。

不建议完全限制蛋白质超过 24-48 小时，因为个体的蛋白质将分解为必需氨基酸。

4、长期治疗

4.1 饮食蛋白质限制和瓜氨酸补充

目前的治疗包括限制饮食蛋白质（儿童0.8-1.5克/公斤/天，成人0.5-0.8克/公斤/天）和补充瓜氨酸（≤100毫克/公斤/天，分4次随餐服用）。应加用苯甲酸钠等除氮药物（100-250mg/kg/天，分4次服用），以保持瓜氨酸的最低有效剂量。与治疗其他遗传性代谢紊乱一样，必须根据个体对蛋白质电荷的耐受性来调整饮食，并仔细监测以避免生长和营养状况受到干扰。低蛋白饮食可以查看：遗传代谢障碍疾病饮食管理：低蛋白+高碳水+适量高脂肪

乳清酸尿症的测量似乎是调整治疗的敏感工具。

4.2 补充赖氨酸

由于赖氨酸缺乏可能导致 LPI 病理体征的发生，因此应尝试口服补充 L-赖氨酸-HCl。考虑到 LPI 中赖氨酸的肠道吸收有缺陷，给予小剂量的 L-赖氨酸-HCl（20-30 mg/kg/天，每天 3-4 剂量），可以使血浆赖氨酸浓度正常化。

4.3 补充肉碱

对 37 名芬兰血统受影响个体的调查发现，低肉碱血症与女性、肾功能不全和使用氨清除药物有关。一旦有记录，应纠正低肉碱血症（25-50 mg/kg/天）。

4.4 额外的疗法

对于患有血脂异常的个体，在开始药物治疗之前应尝试调整饮食和补充鱼油，对于骨质疏松建议注意饮食钙质和维生素D的补充。

5、晚期并发症的治疗

虽然高氨血症可以有效预防和治疗，但尚未建立针对晚期并发症的有效疗法。

LPI肺部疾病的治疗仍存在争议：早期开始大剂量皮质类固醇治疗对少数患者有效，而其他患者则没有反应。

对于患有肺泡蛋白沉积症 (PAP) 的个体，粒细胞/单核细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗被证明是无效的，甚至会使临床病程恶化。然而，在芬兰的一项研究中，GM-CSF 似乎对两名患有严重 PAP 的个体有益。GM-CSF 增加和表面活性蛋白 D 生物利用度降低已被认为是 LPI 中 PAP 潜在机制的一部分。全肺灌洗仍然是 LPI 中 PAP 的最佳治疗方法；然而，复发可能需要连续灌洗。

不建议尝试进行心肺移植，虽然有患者取得了暂时的成功，但并没有阻止致命的肺部疾病复发。

骨髓移植已被讨论作为 LPI 中肺泡蛋白沉积症PAP 的一种可能治疗方法。这种治疗方法的基本原理依赖于肺巨噬细胞功能缺陷的假设。

LPI肾脏疾病的治疗应在肾病专家的指导下遵循标准指南。

LPI 中噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征的治疗应在专科医生的指导下制定。

6、预防继发并发症

继发性并发症（例如肺和肾受累）的发作和临床过程似乎对早期治疗反应不佳。

应促进尽量减少呼吸道感染风险的努力。建议接种流感疫苗（可能还有肺炎球菌疫苗）。

既往没有水痘或水痘带状疱疹病史的 LPI 患者应接种疫苗，或者如果接触过水痘，则应作为免疫功能低下者进行治疗。

一些患有 LPI 的个体可能对含多糖的疫苗反应不佳。因此，如果特异性抗体滴度无保护作用，则可能需要重新接种疫苗。

7、疾病监视

LPI 患者应转诊至具有先天性代谢缺陷治疗专业知识的医生处进行随访。患者的年龄和临床特征的严重程度决定了临床就诊和监测的频率。

监测应包括以下内容：

氨基酸的血浆浓度，用于识别蛋白质限制饮食引起的必需氨基酸的缺乏（类似于尿素循环障碍中使用的方法）
注意高氨血症的早期症状，包括幼儿嗜睡、恶心、呕吐和喂养不良，以及年龄较大儿童的头痛和情绪变化
空腹和餐后血氨浓度
尿乳清酸排泄
肾功能评估
注意肺部受累的早期临床症状
LDH 和铁蛋白的血清浓度

LPI 多器官病理学的发展需要仔细监测多种并发症，包括肺和肾疾病以及骨质疏松症。尚未提出具体指导方针。因此，有必要针对特定并发症采取量身定制的方法。

8、应避免的因素/情况

应避免大量服用蛋白质或氨基酸。

目前尚不清楚长期禁食是否会引发高氨血症危机。

9、怀孕管理

妊娠管理应在熟悉代谢疾病的中心进行。建议经常测量血浆氨基酸和氨以及母亲和胎儿的整体健康状况。大多数患有 LPI 的婴儿都是早产（妊娠 31 至 39 周之间）。患有 LPI 的孕妇在分娩期间和分娩后面临毒血症和出血并发症的风险。

10、其他

没有任何治疗方法，包括严格遵守饮食方案、补充瓜氨酸或大剂量皮质类固醇，不能有效影响肾脏疾病的临床病程。避免代谢失代偿、营养、管理和预防特定并发症是主要的治疗目标。虽然高氨血症可以有效治疗，但尚未建立针对晚期和多器官并发症的有效疗法。对于肺部疾病的治疗，已经尝试了多种方法（PAP患者使用高剂量皮质类固醇、粒细胞/单核细胞集落刺激因子），但没有明显的临床益处。肺灌洗仍然是 LPI 中 PAP 的最佳治疗方法，但最近骨髓移植（旨在纠正巨噬细胞缺陷）被提议作为一种可能的治疗方法。心肺移植是禁忌的，移植患者致命疾病复发就证明了这一点。针对肾脏并发症、免疫功能障碍 (HLH/MAS) 和骨质疏松症的具体治疗应在医学专家的监督下按照标准化方案进行。一些患有 MAS/肾小球肾炎和自身免疫表现的患者对免疫抑制药物或大剂量免疫球蛋白输注有反应。LPI 需要定期终生监测，以避免治疗的副作用（即营养不良和必需氨基酸摄入量低）并诊断/治疗特定器官并发症。

六、赖氨酸尿蛋白不耐受的最新进展，从出生到成年的多方面疾病回顾性队列分析

1、患者 – 诊断情况 – 死亡

1977 年至 2015 年间在内克尔儿童医院接受随访的 16 名 LPI 患者（9 个家庭，12 名男性，4 名女性）被纳入该研究。

LPI 诊断时的平均年龄为 4.1 岁（SD：5.3 岁）。患者的平均随访时间为 11.4 年（SD：10.4 年）。

就诊时的症状是 9/16 名患者出现生长迟缓（2 名患者患有慢性腹泻，3 名患者出现呕吐和厌食症，且厌恶富含蛋白质的食物），10/16 名有症状的患者出现高氨血症，其中 3 名患者出现肌张力低下和昏迷2 例患者中，8/16 例患者出现血小板减少，7/16 例患者出现贫血，10/16 例患者出现肝脾肿大。5 名患者在诊断时已发现发育障碍（平均年龄 7.0 岁；范围 1.5 – 16.1 岁）。五名患者是在家族筛查中被诊断出来的，仅有少数症状，仅限于肝脾肿大和/或呕吐。一名患者出现蛋白尿高达 1 g/d。

6 名患者（2 名女性和 4 名男性）死亡，平均年龄为 4.0 岁（SD：3.2 岁）。尽管同一家族的患者初始症状相似，但同一家族内的患者在器官受累和死亡方面的症状演变和预后却完全不同

表1 LPI患者的临床特征。（星号表示同一家族血统）

*、**、***和****指的是4个不同的家族。没有星号的病例来自不同的家庭

表2 诊断时氨基酸值

*、**、***和****指的是4个不同的家族。没有星号的病例来自不同的家庭

2、肺部受累

在随访期间，10/16 的患者报告了浸润性肺病 (ILD)。患者的肺部特征最近已发表。所有 10 名患者均经 BAL、活检或尸检证实患有肺泡蛋白沉积症 (PAP)。5 名患者还出现了与 PAP 严重程度无关的肺纤维化。一名患者在血小板减少症的情况下出现相关的肺泡出血。尽管活检证实了诊断，但有两例 BAL 呈阴性。执行时，HRCT 扫描显示 ILD 模式 (7/7)。呼吸道症状从来都不是 LPI 的最初表现。4 名患者的肺部受累最初仅限于无症状的病理图像（诊断时平均年龄 5.5 岁）。尽管其中两人出现了间歇性呼吸困难并伴有中度活动受限，但这 4 名患者是唯一存活的患者，尽管肺部受累（实际平均年龄 29.6 岁）。其余 6 名患者出现早期肺部疾病（诊断时平均年龄 2.24 岁）。他们均死于呼吸衰竭，平均年龄为 4.0 岁（SD：1.5 岁）（表 1）。死亡患者和存活患者的 PAP 发病年龄没有显着差异。急性呼吸衰竭的发作总是与病毒或细菌性肺部感染有关，并且总是导致短期或中期死亡。PAP 与死亡显着相关（p = 0.034）。

3、肾脏疾病

所有筛查患者均观察到肾小管病变 (11/11)。随访期间，7名患者出现慢性肾小球肾病。

最近报道了其中 5 例，其中包括一名 13.8 岁的膜增生性肾小球肾炎患者。在该患者中，内皮下腔和肾小球基底膜内存在与 C1q 和 C3 沉积物相关的免疫复合物、Farr 试验阳性以及补体 CH50 和 C4 水平低，首先导致诊断为狼疮样肾炎，并接受治疗在肾脏活检中出现单克隆 IgG1 kappa 沉积的非典型演变之前使用皮质类固醇。最终，该患者在接受皮质类固醇、吗替麦考酚酯和血管紧张素转换酶 (ACE) 阻滞剂治疗后部分康复，但出现持续性蛋白尿（约 1 克/天）。

另外 6 名患者出现慢性肾衰竭，平均年龄为 18.6 岁（SD：10.3 岁）。从肾衰竭发生起的平均随访时间为 8.4 年（SD：9.4 年）。eGFR 的变化具有异质性，并且与肾脏疾病的持续时间无关。迄今为止，一名患者（20 岁）的 GFR 保持在 60 ml/min 以上，3 名患者（13.6、18.1 和 37.8 岁）的 GFR 保持在 30-59 ml/min 之间，2 名患者（34.6 岁）的 GFR 保持在 15-29 ml/min 之间。和 37.8 岁）。一名 GFR 估计为 30 ml/min 的患者的淀粉样蛋白病变的组织学结果也存在异质性。一名新诊断的 eGFR 为 45 ml/min 的女孩描述了与间质组织细胞和淋巴浆细胞炎症浸润相关的髓质纤维化，目前正在接受免疫抑制治疗。20岁时，队列中50%的患者GFR<90ml/min。5 名患者出现微量白蛋白尿，随后出现显着的肾小球蛋白尿，达到 3 g/d。3 例狼疮样肾炎、淀粉样蛋白沉积且组织学未知的患者。

4、血液系统疾病和自身免疫

5 名患者符合噬血细胞淋巴组织细胞增多症 (HLH) 诊断的充分标准。仅 6 名患者获得了骨髓抽吸物。然而，分别有 7 名和 5 名患者报告贫血 (Hb < 10 g/dl) 和血小板减少症 (<100 G/l)。所有患者均观察到肝脾肿大。铁蛋白血症和甘油三酯血症存在波动，但分别有 11/12 (>500 μg/L) 和 10/12 患者 (>3.0 mmol/L) 出现病理浓度。3 名患者出现低纤维蛋白原血症<1.5 g/L。观察到其他体征，包括转氨酶异常、低 HDL 胆固醇和乳酸脱氢酶 (LDH) 升高。2 名患者需要针对 HLH 进行特定治疗。两人均接受了皮质类固醇和环孢素治疗，但只有其中一人有效。另外两名患者需要输注血小板。

据报道，3/16 的患者患有自身免疫性疾病，特别是狼疮性肾炎、白癜风和免疫性血小板减少性紫癜。

5、消化和营养问题

9/13 名患者厌恶富含蛋白质的食物，并伴有腹泻和呕吐，导致 4 名患者间歇性使用肠内营养，3 名患者使用肠外营养。所有患者 (16/16) 均未能达到平均生长速度诊断时年龄为 2.0 岁（SD：3.6 岁）。生长激素改善了 2/2 伴有缺陷的患者的身高。在有可用数据的 11 名患者中，可用的平均最终身高达到 -2.51 SD（SD：2.31）。12/15 例患者报告骨质减少，其中 3 例发生骨折。最后，还观察到多种其他缺陷，例如低肉碱血症（在 4 项筛选中的 3 项中）和低血浆硒水平（在 5 项筛选中的 4 项中）。

两名患者出现复发性急性胰腺炎。甘油三酯血症高达 10.3 mmol/L，但危象期间一名患者的甘油三酯血症仍处于中等水平 (5 mmol/L)。在该患者中，腹部 CT 扫描、MRI 以及胆道和胰腺的内镜超声检查排除了胆结石，并且没有发现任何自身免疫反应的证据。没有发现其他原因。无饮酒史，钙和免疫球蛋白G 4型水平正常，囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）、丝氨酸蛋白酶抑制剂kazal 1（SPINK1）或阳离子胰蛋白酶原（PRSS1）无突变。一名患者服用他汀类药物，另一名患者服用最大剂量的非诺贝特或吉非贝齐，并不能阻止胰腺炎的进一步发作。

6、脑损伤

16 名患者中有 5 名出现急性高氨性脑病，其中 4 名患者癫痫发作，3 名患者昏迷。8/14 的患者记录有持续肌张力低下或发育障碍，与谷氨酰胺升高没有显着相关性。另一名患者因复杂性胆脂瘤出现癫痫发作。

7、心血管受累

两名不同的患者发生了两起严重的心脏事件：i) 一名 34 岁不吸烟男性，与弥漫性冠状动脉病变相关的急性下侧和下外侧心肌梗死，接受血管成形术和心室内冠状动脉活性支架治疗，同时出现患有轻度肾功能衰竭和高血压，并受益于 ACE 抑制剂治疗；ii) 一名 22 岁患者因疲劳和不适而发现窦性停搏，需要起搏器。患者没有心脏病、高钾血症或有毒物质摄入的个人或家族史。尚未专门寻找心脏淀粉样变性。

8、生化结果（表 2）

14 名患者的诊断数据可用。对于并非在我们中心做出诊断的 2 名患者，无法获得诊断时的生化结果。赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和谷氨酰胺的平均血浆浓度分别为 90 μmol/L（SD：53，范围：33-206）、28 μmol/L（SD：23，范围 7-82）、22 μmol/L（SD：23，范围 7-82）： 18，范围 5-69）和 978 μmol/L（SD：317，范围：518-1507）。这些结果与文献一致。尿液中赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的平均浓度分别为 1324 μmol/mmol 肌酐（SD：1057，范围：32-3663）、150 μmol/mmol 肌酐（SD：115，范围：7-398）和 70 μmol/mmol分别为 mmol 肌酐（SD：64，范围：2-230）。值得注意的是，在某些病例（16.2 岁和 12.6 岁）中，尿中二元氨基酸水平接近正常，并且由于临床高度怀疑，只有在重复分析时才发现其水平升高。与活着的患者相比，随后死亡的患者在诊断时存在血浆和尿中阳离子氨基酸水平较高的趋势。此外，诊断时年龄较早是总生存期较短的边缘预测因素（对数秩，p =0.16）。通过年龄调整血浆赖氨酸水平和诊断时年龄对生存率进行双变量预测表明，它们对预后的影响是独立且相加的（对数秩，p = 0.10）。与非 PAP 患者相比，PAP 患者血浆赖氨酸水平没有显着升高趋势（Mann-Whitney，p = 0.11）

9、治疗管理

从诊断到最后记录，所有患者都接受了适合其年龄的低蛋白饮食。所有受试者均补充瓜氨酸（平均：106.2 毫克/公斤/天；标准差：46.2）并补充维生素。3名患者短暂补充赖氨酸、4名精氨酸和4名肉碱，预后没有差异。7 名患者因高氨血症 >80 μmol/L 接受氨清除剂，包括苯丁酸钠 ( n = 6) 和/或苯甲酸钠 ( n = 3)，预后没有差异。所有 PAP 患者均接受全 BAL （支气管肺泡灌洗）治疗。7 名患者接受了皮质类固醇治疗，其中 3 名患者患有呼吸衰竭和 HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症），但呼吸功能没有改善，2 名患者患有孤立性 HLH，2 名患者患有肾衰竭，活检显示有炎症模式。三名成年患者接受ACE（血管紧张素转换酶）抑制剂来控制蛋白尿。

10、分子研究

我们对来自 6 个非相关家庭的 9 名 LPI 患者的基因型进行了特征分析。鉴定出SLC7A7基因中的五个不同突变，包括 3 个点错义突变（c.726G > A、c.753G > C 和 c.1417C > T）和两个小缺失（c.254_255delTT 和 c.1185_1188delTTCT），这导致移码并产生过早终止密码子。在这 5 个突变中，有两个在 2 个家族中复发（c.726G > A 和 c.1185_1188delTTCT）。只有 c.753G > C 是新颖的。基于预测数据和先前报道的相同密码子突变的存在（c.753G > T，p.Glu251Asp），该突变的致病性存在争议。除一名患者携带两种杂合状态突变外，其余有已知近亲关系的患者（5/6个家族）携带一种纯合状态突变。由于缺乏样本，该队列中的 7 名患者没有进行分子分析，但同一家族中有 4 名患者与至少一名基因分型先证者相关。没有发现明显的基因型-表型关系，因为携带相同基因型的 6 名患者的预后和器官受累情况不同。

11、讨论

哺乳动物中阳离子氨基酸通过质膜转运的四种系统已被描述：y +、b 0,+、B 0,+和 y + L。这些系统在氨基酸特异性、组织定位和依赖性方面有所不同钠。y + LAT-1 和 4F2hc 亚基异二聚化形成 y + L 系统的一部分，负责在极化细胞（例如上皮细胞）的基底外侧质膜上将阳离子氨基酸交换为中性氨基酸加钠。近端肾小管、小肠、肺和白细胞的细胞。在 LPI 患者中仅发现了编码 y + LAT-1 亚基的SLC7A7基因突变，但编码 4F2hc 的SLC3A2基因未见突变。有趣的是，胱氨酸尿症 (OMIM 220100) 也是由 b 0,+系统中阳离子氨基酸运输缺陷引起的。

LPI 最初由 Perheetupa 和 Visakorpi 于 1965 年描述，现已在全世界范围内报道。芬兰的患病率较高，达到 1/60 000。然而，日本、土耳其、意大利和马格里布也有记录LPI 。正如常染色体隐性遗传病所预期的那样，近亲繁殖在我们的队列中很重要。

自从首次描述 LPI 以来，在患者中观察到了大量的临床异质性。LPI 通常通过慢性消化系统症状的出现以及在推测诊断为乳糜泻、吸收不良或“食物过敏”的其他原因后出现生长障碍来揭示。然而，高氨性脑病也可能突然发病。除一名患者外，所有患者在诊断时均出现肝脾肿大，这一特征应提醒医生注意 LPI 的可能性。

正如我们在队列中观察到的，来自同一家庭的患者可能会出现完全不同的症状演变，这可能会妨碍提供明确预后的能力（表 1）。显示相同基因型（家族 1 和 4，c.726G > A 纯合子）的患者中家族间临床异质性（肺泡蛋白沉积症、脑损伤、心脏事件）也很常见。迄今为止，已报道SLC7A7中的51个突变。在这里，我们报告了 5 种不同的突变，其中 4 种是之前描述过的，1 种是新突变。由于缺乏明确的基因型-表型关系，患者突变的鉴定可能可以确认诊断，但不能用于预测临床病程的严重程度。在芬兰对 13 名患者进行的转录组学研究中，926 个基因的表达与对照组显着不同，涉及细胞周期、信号传导、离子转运或细胞凋亡等基本细胞功能。转录效应的程度被假设可以解释 LPI 中观察到的各种症状。尽管我们的患者中有 12/16 是男性，但这种比例过高并不具有统计显着性（Fisher 精确检验），并且在其他队列中尚未得到描述。

肺部受累似乎在该疾病的预后中发挥着重要作用。我们队列中呼吸系统疾病的特征最近发表，包括临床、放射学和组织学上的早期和持续性 PAP，在某些情况下，可能与纤维化有关。呼吸系统并发症与 PAP 的临床或放射学严重程度没有明显关联。放射学检查结果通常显示间质或肺泡间质模式，伴有小叶内线、小叶间隔增厚以及常见的囊肿和磨玻璃样混浊。纤维化的发展可能与 PAP 无关。如前所述，肺部疾病的早期发作与严重的预后相关。芬兰的研究中有更多无症状患者（65%），其中通过胸部X光检查来诊断该疾病。圣玛丽亚等人。观察到尽管 HRCT 扫描存在浸润性肺部疾病，但 8/9 的患者没有症状。迄今为止，建议使用 HRCT（高分辨率计算机断层扫描）扫描来检测肺部受累情况。

PAP 是由 2 型肺上皮细胞 (PEC) 合成的蛋白质和磷脂组成的表面活性剂稳态缺陷导致的。PEC 还负责回收 70% 至 80% 的表面活性剂，而其余的则被肺泡巨噬细胞（以下称为 AM）吞噬或捕获在淋巴循环中。PAP 可以是获得性的，也可以是遗传性的。在儿童中，PAP 的遗传原因包括 LPI、甲硫氨酰-tRNA 合成酶 ( MARS ) 以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 受体基因CSF2RA和CSF2RB的突变。在成人中，最常见的 PAP 形式是自身免疫性的，由抗 GM-CSF 抗体介导。在后一种形式中，GM-CSF 注射已被证明是有效的。GM-CSF 通过增强 AM 吸收和分解剩余表面活性剂成分的能力，对于 AM 的分化至关重要。尽管GM-CSF增强了SLC7A7基因表达，但LPI患者的AM分化并未受损，并且GM-CSF在与LPI相关的噬血细胞-淋巴组织细胞增多症（HLH）中似乎无效甚至危险。

在肺泡巨噬细胞 (AM) 中，y + LAT-1/4F2hc 负责精氨酸的流入。y + LAT-1/4F2hc 缺陷导致细胞内精氨酸减少，精氨酸是一氧化氮合酶（NOS）的主要底物，一氧化氮合酶负责产生一氧化氮（NO）。NO 在巨噬细胞的溶解过程以及血管调节、血小板聚集和神经传递中发挥着关键作用。PAP-LPI 的实际范例是 AM 存在吞噬功能缺陷，损害表面活性剂的稳态。此外，LPI 相关的 PAP 明显会因感染而加重。所有死亡的儿童均死于导致 PAP 复杂化的细菌性或病毒性肺炎。最近有报道称，对于细菌和病毒防御至关重要的 Toll 样受体 9 (TLR 9) 通路在 LPI 患者的巨噬细胞中受损，导致 I 型干扰素产生减少。继发于精氨酸转运缺陷的细胞内NO积累被认为可以解释LPI的促炎模式，但Kurko最近表明LPI患者的NO水平相反降低。此外，促炎模式可能是由于 TLR2/1 和 TLR4 通路上调导致肿瘤坏死因子 α (TNF α) 和白细胞介素 12 水平升高所致。皮质类固醇的作用仍然存在争议。没有病理生理学合理或明确的益处证明推广这种治疗是合理的，这种治疗与感染风险增加有关。因此，在感染的微生物学记录后应立即开始抗生素治疗。疫苗接种和清除气道的物理治疗对于治疗这种慢性呼吸道并发症也很重要。

有趣的是，我们惊讶地发现一些证据表明预后不良的患者血浆赖氨酸浓度较高。赖氨酸或阳离子氨基酸在 PAP 中的作用尚未明确确定。由于肺泡内阳离子氨基酸水平和肺上皮细胞的可能作用尚不清楚，因此阻碍了对其作用的进一步阐明。值得注意的是，一名 13 岁男孩因 LPI-AP 和移植物上复发的 PAP 进行心肺移植后 26 个月死亡，这表明巨噬细胞在该疾病的病理生理学中发挥着重要作用。最近有报道称，SLC7A7/y + LAT-1 的缺陷导致另一种阳离子氨基酸转运蛋白（如 SLC7A1/CAT1）的活性增加，正如 Tringham 等人使用转录组学方法所建议的那样。然而，这种转运蛋白在上皮细胞的基底外侧质膜中表达，但显然不在 AM 中表达。我们推测，AM 中缺乏 SLC7A1 可能会增加这种细胞类型对赖氨酸消耗的敏感性，从而可能导致肺泡蛋白沉积症的风险更高，并且预后较差的患者血浆中赖氨酸水平适度增加。然而，还需要其他因素来解释为什么血浆精氨酸和鸟氨酸没有类似的参与。或者，赖氨酸水平适度增加与较差结果之间的关联可能反映了假定的下游调节机制，例如需要更强烈地抑制赖氨酸氧化以维持蛋白质合成。这种假定的机制会导致分解代谢应激期间赖氨酸增加。

除了早期和持续的肾小管受累外，肾脏疾病主要影响老年患者（平均发病年龄 17.7 岁；SD 9.73 岁）。当怀疑肾功能障碍时，应实际测量 GFR（肾小球滤过率）而不仅仅是估计。据报道，我们的一半患者在 20 岁后出现肾小球受累并伴有肾衰竭。尽管有共同的基因型，但 3 份可用的肾活检显示不同的组织学模式，如肾小球淀粉样变性、间质纤维化或系膜硬化，这与之前的报告一致Tanner 评估了芬兰队列。其机制仍不清楚。与我们的狼疮性肾炎患者一样，一些与 LPI 相关的自身免疫性肾病已受益于经典的免疫抑制治疗。正如我们在所有患者中观察到的那样，近端肾小管病变似乎是该疾病的早期标志。范可尼综合征也有报道，但其潜在机制仍然是假设的。肾小管细胞内赖氨酸浓度的升高会增加肾小管通透性并通过 NADPH 氧化酶增强细胞凋亡。治疗关注点集中在早期引入 ACE 阻滞剂以减少蛋白尿和可能的高血压。有趣的是，据文献报道，有3名患者成功从肾移植中受益。

包括血管炎在内的各种炎症和自身免疫表现可使 LPI 复杂化。有趣的是，如自身免疫性疾病中所述，在循环 LPI 相关单核细胞和非肺泡巨噬细胞中观察到吞噬作用缺陷。此外，经典的免疫抑制治疗可改善 LPI 炎症并发症。虽然 T 细胞反应正常，但一些 LPI 患者的体液免疫反应有缺陷，感染风险增加。然而，我们在队列中仅观察到一例严重败血症。

HLH 是 LPI 中观察到的另一种常见免疫并发症。原发性或继发性 HLH 是由于涉及 NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞的不受控制和自我持续的高炎症反应导致巨噬细胞不受控制的激活和促炎细胞因子分泌。据报道，4 名可溶性 CD25 水平显着升高的 LPI 患者出现了这种细胞因子分泌。在我们的队列中，只有 6 名患者通过骨髓抽吸在组织学上记录到了噬血细胞现象。大多数时候，HLH 症状仅限于特征性脾肿大、高甘油三酯血症、铁蛋白水平升高和纤维蛋白原低，这些症状都不会导致进一步检查，因为它们不危及生命。然而，2 名对他汀类药物、贝特类药物或吉非贝齐治疗无反应的患者中，高甘油三酯血症与复发性急性胰腺炎相关。当甘油三酯水平>1000 mg/dL (11.2 mmol/L)时，高甘油三酯血症被认为是胰腺炎的风险，但问题是中等水平是否会诱发此类患者的胰腺炎。有趣的是，LPI 患者的骨髓异常提示 HLH 与胰腺炎之间的关联已经被描述过，强调了这一假设。然而，高甘油三酯血症的诱发因素的存在，例如在患者兄弟中发现的脂蛋白脂肪酶的 Asn9 变体，应该提醒人们其他基因在该疾病中观察到的不同症状的致病性中可能发挥的作用。

发育迟缓是 LPI 的一个标志，与 LPI 本质上相关的蛋白质消耗有关，但也与吸收不良有关。正如已经报道的那样，生长激素补充对于生长激素不足的患者是有效的。LPI 中尚未对其使用进行评估。我们没有发现口服补充瓜氨酸、赖氨酸或精氨酸有任何明显的益处。尽管骨质减少的标准仅限于骨X线照相，但大多数患者都报告有骨质减少。帕托等人。还描述了 8/9 患者骨质疏松症的组织学体征。皮肤成纤维细胞中的胶原蛋白合成减少。骨质减少的发生机制似乎与继发于蛋白质消耗的合成缺陷更多相关，而不是破骨细胞或炎症导致的降解增加。最后，在全球营养枯竭的 LPI 患者中观察到多种营养缺乏。缺硒可导致心肌病和肌病。因此，有针对性的营养监测至关重要。

LPI 已充分描述了伴有高氨血症的继发性尿素循环障碍。事实上，低精氨酸和鸟氨酸被认为主要导致尿素循环中间体的功能耗尽。超过一半的患者出现认知障碍。尽管这种并发症尚未在文献中报道，但它可以很容易地用慢性高氨血症来解释。对于慢性血脂异常，我们没有观察到任何脑中风，但确实发生了意想不到的心肌梗塞。后者肯定与弥漫性冠状病有关。我们是第一个报告心脏受累的人，但 LPI 最近描述了另一种血管疾病，烟雾病血管病。低血浆精氨酸水平导致NO消耗、动脉和冠状血管舒张减少以及最终缺血的循环已经被描述过。因此，对于存在高甘油三酯血症、复发性肾衰竭和其他动脉疾病危险因素的 LPI 年轻人，有必要进行心血管监测。此外，我们还报道了一种传导障碍，其机制尚不清楚。根据 2 名不同患者的肾脏和肝脏活检，我们注意到淀粉样变性会使 LPI 复杂化。淀粉样蛋白病变是否导致传导阻滞尚不清楚，因为超声心动图没有那么提示。尽管如此，这种潜在的相关性仍需谨慎。

一般治疗管理仍然是经验性的，有 3 个主要轴：预防高氨血症、补充营养和预防特定并发症。人们普遍认为，低蛋白血症治疗方案应以 1 g/kg/d 为目标。必要时补充L-瓜氨酸、L-肉碱20-50 mg/kg/d、维生素等营养补充。根据谷氨酰胺水平使用苯甲酸钠或苯基丁酸钠等氨清除剂。L-瓜氨酸用于通过精氨基琥珀酸合酶和精氨基琥珀酸裂解酶来纠正精氨酸的细胞内缺陷。由于精氨酸最初被认为会在巨噬细胞中增加，因此 L-瓜氨酸的剂量存在争议，因为它可能通过转化为精氨酸和 NO 来增加炎症损伤。因此，L-瓜氨酸补充量通常限制在 100 mg/kg/d 。然而，研究表明巨噬细胞中实际上缺乏精氨酸和一氧化氮，并且血浆精氨酸水平低可能与心血管疾病有关。因此，可能需要重新评估剂量。此外，为了降低甘油三酯水平并预防胰腺炎的风险，限制长链脂肪酸并补充中链脂肪酸的饮食也是值得怀疑的。我们的数据显示，相对升高的赖氨酸水平（在正常值至低值范围内）与不良预后之间存在显着相关性，因此需要对 LPI 患者的赖氨酸转运和代谢机制进行新的研究。最后，这项研究揭示了仔细监测肾脏和心血管的重要性。ACE 阻滞剂和降血脂药可能在多种并发症的治疗管理和预防中发挥重要作用。

12、结论

这项研究对 LPI 症状进行了总体回顾，并提出了有关年轻人的预后因素和疾病演变的新问题。PAP 是一种影响一般预后的早期并发症，而肾衰竭主要发生在老年患者中。年轻人将受益于系统的心血管监测以及有关血脂异常管理和营养补充剂的一般建议。此外，在存在非典型症状的情况下，应系统地讨论自身免疫并发症，因为这些症状似乎可以通过经典治疗来解决。高血浆赖氨酸水平显示与不良预后存在一定关联，但病理机制尚不清楚，需要对不同患者群体和体外测定进行进一步研究。

七、案例：赖氨酸尿蛋白不耐受：一个被忽视的诊断

1、背景

赖氨酸尿蛋白不耐受 (LPI) 是一种常染色体隐性遗传的先天性代谢错误 (IEM)，由肺、小肠和肾脏基底外侧膜上的二元阳离子氨基酸 (CAA) 转运蛋白缺陷引起。该转运蛋白的功能障碍是由于SLC7A7基因突变所致。LPI 可能表现为急性高氨血症发作或慢性症状。临床症状包括喂养问题、呕吐和腹泻、发育迟缓、肝脾肿大 (HSM) 和血细胞减少。长期并发症包括青春期延迟、身材矮小、间质性肺疾病、肾脏疾病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和骨质疏松症。

我们提出了SLC7A7 基因纯合突变症状性 LPI 的延迟诊断。

2、案例展示

ES是一名15岁女孩，因身材矮小、腹泻而在外部诊所接受随访。她是近亲父母（堂兄弟姐妹）的长子，有一个健康的兄弟，在一次平安的怀孕后足月出生。在幼儿期，直到 7 岁才首次发现生长迟缓，并评估转氨酶和铁蛋白水平是否升高，才出现健康问题。γ-谷氨酰转移酶、凝血参数、乳酸、病毒和自身免疫标志物、α-1-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白、甲状腺功能检查、乳糜泻标志物、生长调节素C、胰岛素样生长因子结合蛋白-3和汗液试验均在正常范围内检测到限制。血浆和尿液氨基酸分析显示正常结果。腹部超声检查显示 HSM 和 I 级肝脂肪变性。肝活检、胃活检和小肠活检显示非特异性结果。她3年前癫痫发作，脑电图显示颞叶局灶性癫痫活动，诊断为单纯部分性癫痫。

该患者被转诊至我们的诊所进行进一步评估。入院时，她面色苍白，生长迟缓。她的身高和体重为 142.5 [− 2.8 标准差 (SD)；根据世界卫生组织参考值，低于父母中等身高 2.4 SD] 和 36 kg [体重指数 (BMI)，17.7 kg/m2，− 1.02 SD]。注意到青春期延迟（Tanner 阶段为 G2、PH2）和 HSM（肝脏和脾脏低于肋缘 3 cm）。骨龄延迟了 4 年（Greulich 和 Pyle）。当深入病史后发现，她从断奶时起就拒绝富含蛋白质的食物。

实验室检查显示全血细胞计数和生化分析（包括铵）正常，但天冬氨酸氨基转移酶（55 U/L，正常范围-NR 10–40）、乳酸脱氢酶（932 U/L，NR 70–250）、甘油三酯升高(325 mg/dL，NR < 130)、总胆固醇 (229 mg/dL，NR < 199) 和铁蛋白 6180 ng/mL (7–140 ng/mL) 水平。外周血涂片和血红蛋白电泳均在正常范围内。骨髓分析显示有少量噬血细胞。尿还原物质阴性。腹部超声检查显示 HSM、I-II 级肝脂肪变性和子宫发育不全。骨矿物质密度分析中发现严重骨质疏松症（Z评分 - 6.1）。由于厌恶蛋白质的历史，检查发现餐后铵水平升高（71 umol/L，NR 15-45）。酰基肉碱谱和尿液有机酸分析显示正常结果。低赖氨酸（21 umol/L，正常范围 105–214）、精氨酸（6.68 umol/L，正常范围 45–125）和鸟氨酸（11.7 umol/L，正常范围 105–500）和升高的甘氨酸（363 umol/L）血浆中 L，NR 148–324）和丙氨酸（1187，NR 192–508）以及大量赖氨酸（532.4 umol/g cr，正常范围 7–58）和轻微升高的精氨酸（29.61，NR 0–5）和检测到尿液中鸟氨酸（11.99，NR 0-5）的排泄。

由于代谢测试提示赖氨酸蛋白不耐受，因此对 SLC7A7基因的所有编码和外显子-内含子边界进行了分析，得出了先前报道的 c.344_347delTTGC；p.Leu115fsX53 纯合突变。开始低蛋白饮食、苯甲酸钠、左旋肉碱、低剂量左旋瓜氨酸和钙替代。目前患者情况良好，仍在我科随访中。

3、讨论

LPI 是一种涉及多系统的代谢性疾病，如果不及时治疗可能会产生严重后果。由于CAA转运缺陷，主要影响肠道吸收和肾脏重吸收，导致赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸缺乏，尿素循环功能障碍，引起高氨血症。其他并发症被认为与精氨酸代谢紊乱有关。迄今为止，已在负责的 SLC7A7 基因中定义了 51 种不同的突变，其中大多数由单碱基替换或小缺失组成。尽管潜在的致病机制尚不完全清楚，但由于精氨酸外流缺陷和 NO 合酶从 L-精氨酸产生一氧化氮 (NO) 的增加导致细胞内 L-精氨酸积累是建议的因素之一。

LPI 的经典形式始于断奶后的婴儿期，伴有喂养问题、拒绝富含蛋白质的食物、呕吐和腹泻、发育迟缓、肌张力低下、HSM 和血细胞减少。可能会出现神经系统问题，尤其是在富含蛋白质的膳食后，包括肌张力低下、嗜睡、共济失调、行为障碍、癫痫发作和高氨血症引起的昏迷。高氨血症反复发作可能导致智力低下。骨质疏松症可能因营养不良而出现。长期并发症包括青春期延迟、身材矮小、间质性肺疾病（肺泡蛋白沉积症）、肾脏疾病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、巨噬细胞活化综合征（MAS）和骨质疏松症。据报道，少数患者生长激素分泌受损。由于生长延长和骨龄延迟，接受治疗的 LPI 患者的最终身高可能低于正常水平。严重的 MAS 期间可能会出现肝功能衰竭。

生化检查结果包括餐后高氨血症、巨噬细胞激活的亚临床体征（贫血、血小板减少症或全血细胞减少症伴低纤维蛋白原血症、低水平结合珠蛋白、高LDH、铁蛋白和甘油三酯）以及转氨酶升高。血浆氨基酸谱异常（血浆中阳离子氨基酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸水平低），高氨血症导致谷氨酰胺水平高，营养不良和精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸尿排泄增加和乳清酸尿导致高甘氨酸血症被检测到。巨噬细胞的永久性激活是导致血液学异常的原因。由于营养不良，尿液氨基酸谱可能正常，并在口服瓜氨酸负荷试验后变得明显。骨髓涂片可能显示红细胞吞噬作用。

文献报道了 LPI 患者的误诊（例如食物过敏、乳糜泻、小肠结肠炎、吸收不良综合征、自身免疫性疾病）。因此，尽早识别和治疗高氨血症非常重要，以便能够预防进一步的神经损伤和其他并发症。

LPI 高氨血症的标准治疗包括低蛋白饮食（0.7-1.2 g/kg/天）、降氨氮清除剂以及控制高氨血症和改善营养状况的低剂量瓜氨酸补充剂。由于大量的瓜氨酸可能会增加细胞内精氨酸的合成，因此瓜氨酸的摄入量应较低（<100 mg/kg/天）。低多氨酸血症应通过口服赖氨酸补充剂（20 mg/kg/天）来治疗。应补充左旋肉碱（由于肉碱消耗）、维生素和微量营养素。高脂血症可能需要使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂进行特定治疗。一些患者可能会受益于生长激素补充。

在我们的患者中检测到的突变，c.344_347delTTGC p.Leu115fsX53，之前曾在一名患有厌食和呕吐的 15 岁男性患者中报告过，没有任何免疫学异常和明显的噬血细胞综合征。与我们的患者类似，他也患有生长迟缓和严重的骨质疏松症。

4、结论

LPI 是一种罕见的 IEM，具有多系统受累和早期识别症状的特点，开始治疗对于预防严重慢性并发症至关重要。因此，诊断的时机极其重要，因为遗传缺陷的确认可能会让父母在遗传咨询和植入前遗传学的帮助下在未来拥有健康的后代。

八、案例：日本女性赖氨酸尿蛋白不耐受表现出肾小管性酸中毒/范科尼综合征

1、临床和生化表现

患者是一名 47 岁的日本女性，是健康父母的第二个孩子。她的出生体重和身高分别为 3200 克（˗0.07 SD）和 49.2 厘米（˗0.12 SD）。3岁时，她出现肝脾肿大且发育迟缓，体重和身高分别为10.2公斤（˗2.0 SD）和69.3厘米（˗7.11 SD）。患者的精神运动发育正常。4岁时，她患上百日咳肺炎，血液检查显示低钾血症和低磷血症；因此，开始钾替代治疗。5岁时，她被诊断出患有佝偻病，除了钾替代疗法外，她开始接受1,25-二羟基维生素D3和磷酸盐替代疗法。然而，她在7岁时经历了左肱骨和9岁时左胫骨的反复骨折。

15岁时，她被转诊至我们医院进行进一步评估。入院时，她的身高和体重分别为 108 厘米（˗9.4 SD）和 18.0 公斤（˗5.1 SD）。她还患有脊柱侧弯和上下肢畸形（图 1A-C）。实验室检查结果显示阴离子间隙代谢性酸中毒、低钙血症、低磷血症、碱性尿、蛋白尿、血尿、糖尿和β-2微球蛋白水平升高（62 570 μg/L；正常范围，0-250 μg/L）正常。因此，患者被诊断为RTA/Fanconi综合征和佝偻病。碳酸氢盐负荷测试显示FEHCO3 水平升高43.7%，U-BpCO 2水平降低2.9 mmHg。口服呋塞米试验显示尿液pH值未降至5.5以下。尿液氨基酸分析显示泛氨基酸尿症，赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸水平升高。腹部超声检查和计算机断层扫描显示肾脏钙化，但肝脏和脾脏未见异常（图 1C）。16岁时出现高钾血症后，停止钾替代治疗，继续补充维生素D3、磷酸盐和碳酸氢盐。18 岁时，她被诊断患有暂时性库姆斯阴性自身免疫性溶血性贫血，抗核抗体呈阳性，并出现红斑和光敏等提示自身免疫缺陷的症状。抗可提取核抗原抗体的筛选显示抗 SSA 抗体呈阳性。短暂免疫抑制治疗后，自身免疫异常逐渐消失。她在22岁时接受了白内障手术。25岁时，她经历了第一次月经周期，月经规律且正常。42岁时，患者反复出现意识不清，被诊断出患有不明原因的癫痫。反复的血液检查和脑电图检查未发现高氨血症的证据。47岁时，她的肾功能仍然保存；然而，其恶化缓慢并达到慢性肾病G4和A3阶段（估计肾小球滤过率：16 mL/min/1.73 m 2；尿蛋白：2.5 g/gCre）。右股骨双能 X 射线骨密度测定显示骨矿物质密度正常为 0.861 g/cm 2，年轻成人平均值为 100%。45岁时，血清乳酸脱氢酶水平升高（520 U/L：正常范围，124–222 U/L），而铁蛋白水平仍轻度升高（159 ng/mL：正常范围，10–20 ng/mL））。氨基酸分析显示尿赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸水平升高，精氨酸和鸟氨酸水平降低。在她的整个临床过程中，她从未出现提示肺泡肺蛋白沉积症的肺部症状。

图1：43 岁时的 X 光片 (A)、(B) 和腹部 CT (C)。(A) 背部脊柱 X 光片显示脊柱侧弯。(B) 下肢表现出膝内翻。(C) 腹部 CT 显示双侧肾脏皮质髓质区域钙化。直接测序表明患者存在纯合SLC7A7变异 (NM_001126105.3:c.1417C > T,p.R473*)，而其父母存在杂合变异。

2、遗传分析和家系检测

42 岁时，进行了基于面板的靶向外显子组分析。我们鉴定了SLC7A7的纯合无义变体(NM_001126105.3:c.1417C > T,p.R473*)。先前报道该变体引起LPI, 11 , 12并通过桑格测序证实。没有检测到其他致病变异，包括导致 RTA、范科尼综合征或佝偻病的变异。这一结果得到了桑格测序的证实，未受影响的父母被发现是该变异的杂合子。（图 1D）。

3、病理结果

患者 18 岁时进行了皮肤和肾脏活检。皮肤活检显示基底膜中有 IgM 沉积，提示存在类似于系统性红斑狼疮 (SLE) 的未分化结缔组织疾病。

肾脏标本的光学显微镜分析显示 25% 的肾小球 (15/60) 已老化。在保存的肾小球中，毛细血管壁轻微增厚，系膜面积轻微增大。高碘酸-六胺银染色未观察到尖峰形成（数据未显示）。免疫球蛋白（IgG、IgM 和 IgA）、补体因子（C3、C4 和 C1q）和纤维蛋白原的常规免疫荧光染色呈阴性。电镜分析显示肾小球轻度改变，包括肾小球基底膜增厚、肾小球系膜基质增加、足突消失、足细胞内折叠和肾小球内皮细胞的管状网状结构；然而，没有检测到电子致密沉积物。然而，观察到显着的管状变化。几乎所有近端肾小管上皮细胞刷状缘不明显，明显肿胀，有较多PAS阳性颗粒和大空泡。几乎所有远端肾小管均明显扩张。间质炎症被鉴定为间质纤维化。还观察到蛋白质和细胞管型。在间质中也观察到钙化。电镜显示，最近端的肾小管上皮细胞含有许多大的溶酶体，其肾小管基底膜不规则增厚。

4、讨论

尽管该患者的临床表现以 RTA/Fanconi 综合征伴佝偻病为特征，但该患者还携带 SLC7A7 纯合无义变异体。LPI的主要症状，如蛋白质厌恶、高氨血症和餐后胃肠道症状不明显。赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸缺乏是LPI的主要代谢发病机制，导致尿素循环功能障碍并导致高氨血症。过量的铵被谷氨酸合酶代谢为谷氨酰胺，导致血浆谷氨酰胺水平升高。血浆中过量的谷氨酰胺被转运至肾脏，被谷氨酸脱氢酶代谢，并以铵离子的形式从尿液中排出。在本例中，血浆和尿氨基酸的结果与 LPI 患者获得的结果一致。她的血浆谷氨酰胺水平升高强烈表明尿素循环和/或肾谷氨酰胺代谢异常，这可能影响了RTA，而她的血浆氨水平在临床过程中始终正常，这导致缺乏LPI的典型症状。她正常氨水平的真正机制尚不清楚，但我们考虑了她将氨转化为谷氨酰胺的较高代谢能力的可能性。基于这些发现和推测，我们认为尚不需要任何针对 LPI 的治疗（即低蛋白饮食和瓜氨酸给药）。

最初，由于LPI缺乏独特的临床表现，我们的病例很难根据临床症状进行诊断。然而，全面的遗传分析有助于做出诊断。她的症状，包括发育迟缓、反复骨折和尿液检查结果，提示患有 RTA/Fanconi 综合征并伴有佝偻病。尿液氨基酸分析显示赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸水平升高。此外，在这种情况下，尿液和血浆瓜氨酸水平显着升高。然而，这一点被泛氨基酸尿症所掩盖。在进行基因检测之前，这些发现导致了 RTA/Fanconi 综合征伴佝偻病的初步诊断。此前，一名患有 LPI 的 5 岁男孩因缺乏 LPI 的典型症状而出现多处骨折和语言发育迟缓。通过全面的基因分析显示，该患者还被诊断患有 LPI。由于 LPI 的并发症涉及多个器官，LPI 缺乏明显的症状，如蛋白质厌恶伴高氨血症和餐后胃肠道症状，可能会模仿多种疾病。然而，LPI 的诊断在处理高氨血症时非常重要，高氨血症是一种可以预防的疾病。这些发现表明，新生儿筛查中的高瓜氨酸水平可能是诊断 LPI 的首要依据，而全面的遗传分析对于明确诊断很有用。

迄今为止，LPI相关肾脏受累的病理结果鲜有报道。非特异性近端肾小管损伤伴肾钙质沉着症是 LPI 相关肾脏受累最常见的病理特征。还报道了各种肾小球病变，包括淀粉样蛋白沉积和狼疮样病变。14 16 名 LPI 患者的病例系列显示存在肾脏受累，包括肾小管病变 (11/11)、蛋白尿 (4/16) 和肾衰竭 (7/16)。此外，7 名肾小管病患者在随访期间发展为慢性肾小球肾病，15表明肾小管病以及随后的慢性肾病可能是 LPI 中肾脏损害的常见形式。

在本病例中，肾脏病理检查显示各种肾小球和肾小管变化。18 岁时，进行肾活检时，她表现出多种与 SLE 相似的免疫异常。已知肾小球中的足细胞折叠和肾小管网状结构会出现在免疫异常的病理情况下，例如系统性红斑狼疮，肾小球的表现可能反映了当时的免疫异常。但未检测到狼疮性肾炎最具特征性的肾小球免疫复合物沉积，且肾小球的各种变化较轻微。相反，观察到肾小管的变化。与之前报道的病例类似，在近端肾小管上皮细胞中检测到 PAS 阳性颗粒和大空泡。有趣的是，还观察到远端肾小管扩张。这一发现与碳酸氢盐负荷和口服速尿试验的结果一致，表明LPI中的肾小管损伤可能发生在远端和近端小管。考虑到y+LAT-1定位于肾小管的基底外侧，并且肾小管功能障碍是该患者临床病程中的一个突出特征，因此她的主要肾脏病变似乎是肾小管异常。在本例中，病理性肾小管异常的特征是肾小管细胞中存在许多 PAS 阳性颗粒和大空泡。结合电子显微镜的发现，吸收性囊泡和溶酶体的异常增加表明内吞作用-溶酶体途径存在异常。在 LPI 中，氨基酸从肾小管细胞转移到血液受到抑制，这可能导致内吞作用-溶酶体途径增强或受损、氨基酸在肾小管内积累、相关细胞器应激增加以及自噬-溶酶体通量异常。这些病理变化可导致严重的肾小管功能障碍，如RTA/Fanconi综合征。

总之，我们报告了一名患有 RTA/Fanconi 综合征和佝偻病的患者，经过全面的基因分析后，该患者随后被诊断为 LPI。这项研究表明，此类患者可能会出现远端和近端肾小管功能障碍。对于缺乏疾病特异性表现（包括厌恶富含蛋白质的食物）的 LPI 患者，很难将 LPI 与其他肾小管疾病区分开来。因此，即使在缺乏疾病特异性表现的患者中，LPI也应在肾小管疾病的鉴别诊断中予以考虑。综合分析可能有助于诊断 LPI。

九、通过肾移植改善罕见的代谢紊乱：赖氨酸尿蛋白不耐受患者的病例

LPI 的肾脏受累很常见，可导致进行性慢性肾病 (CKD) 和肾衰竭。

LPI 患者的肾活检结果是非特异性的，可能包括肾小管间质受累、异质性肾小球病变，甚至淀粉样变性等。

由于尿中氨基酸排泄增加在 LPI 发病机制中起着重要作用，因此二元氨基酸转运正常的肾移植有望改善 LPI 的症状。据我们所知，已有 5 名 LPI 患者进行了肾移植；然而，没有关于肾移植后症状、蛋白质耐受性或氨基酸水平的数据。

此外，没有关于肾移植后增加蛋白质摄入量或尝试逐渐减少治疗的数据。在本病例报告中，我们介绍了一个严重肾脏受累的 LPI 病例，并描述了肾移植后 LPI 症状、蛋白质耐受性和生化参数的过程。

1、案例报告

2004 年，一名 37 岁女性，病史包括高铁蛋白、血色素沉着症和骨质减少复合杂合突变，因 CKD、蛋白尿、红细胞尿和肾小管功能障碍而转诊，伴有 α 1 -微球蛋白和 β 2尿量高-微球蛋白。当时的肾活检并未提供分类诊断。2006 年，由于肾功能逐渐丧失，进行了重复活检。光学显微镜显示肾小球浸润和缺血的迹象，同时受影响肾小球周围存在间质浸润和纤维化的迹象。发现红细胞管型以及含铁血黄素，表明发生溶血。没有血栓性微血管病的迹象。免疫荧光显示 IgG、IgA、C3、κ 和 λ 轻链以及纤维蛋白沉积，且数量均很少。电子显微镜显示足细胞损伤以及内皮下和系膜 15 nm 原纤维。假定诊断为纤维性肾小球肾炎。由于 CKD 已处于晚期，未开始额外治疗。该患者进展为肾衰竭，并于 2019 年开始进行腹膜透析。

此后，因准备肾移植再次转诊至我院。在此期间，患者出现不明原因的脾肿大。腹膜透析时利尿量为 2,300 mL/d。实验室检查显示以下水平：血红蛋白，6.4 mmol/L；血小板，110×10 9 /L；白细胞，5.3×10 9 /L；铁蛋白，270微克/升；触珠蛋白，<0.10 g/L；LDH，587U/L。此外，还发现了单克隆丙种球蛋白病（IgMκ <2 g/L）。活检显示骨髓细胞正常，有一些淋巴细胞聚集，并且有明显的组织细胞增多，但浆细胞或单型细胞没有增加。由于血细胞减少、溶血性贫血、单克隆丙种球蛋白病和脾肿大，怀疑有遗传原因，并进行了全外显子组测序（WES），筛选了与凝血障碍、免疫缺陷和肾脏疾病有关的基因。这些分析显示 2 个杂合SLC7A7变体，一个错义变体 (Chr14(GRCh37):g.23248023T>A; NM001126105.2:c.749A>T; p.(Glu250Val)) 和一个剪接位点变体 (Chr14(GRCh37): g.23245041C>A；NM001126105.2:c.998+1G>T)。这些发生在进化保守序列中，并分别被分类为 4 类（可能致病）和 5 类（致病），引起了 LPI 的怀疑。

对患者病史的进一步调查显示，她一生中都经历过摄入蛋白质后的症状，包括恶心、呕吐和头晕。她在童年时期还经历过反复的病毒和尿路感染以及不明原因的厌食症。无癫痫发作或昏迷史。然而，她显然已经通过将饮食改为低蛋白质摄入来应对这些症状。腹膜透析期间给予高蛋白饮食；然而，由于不耐受，蛋白质目标必须不断降低。代谢测试显示鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的血浆水平较低（表 1），而腹膜透析患者的血浆水平被描述为正常。

尿液分析显示鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和四葡萄糖苷的排泄增加。这些结果证实了该患者 LPI 的诊断。她开始采用低蛋白饮食，并服用瓜氨酸，以防止 LPI 患者出现氨基氮和氨引起的高氨血症。

由于她的肾功能衰竭，苯甲酸钠被省略，因为苯甲酸钠通过与甘氨酸形成可通过肾脏排泄的物质而发挥作用。

表 1肾移植前后血浆和尿液中氨基酸、氨、肾功能和铁蛋白的水平

a肾移植后 4 个月停用瓜氨酸补充剂。
b本次测量前 7 天血浆鸟氨酸为 33 μmol/L。

c腹膜透析患者，正常利尿。

d使用慢性肾脏病流行病学协作方程计算。

LPI 诊断确定后，需要重新考虑血色素沉着症的诊断，因为 LPI 会因巨噬细胞过度活化而导致铁蛋白水平升高。此外，患者的复合杂合HFE基因变体（第 282 位氨基酸被半胱氨酸替换为酪氨酸，第 63 位氨基酸被组氨酸替换为天冬氨酸）的外显率非常低，仅为 0.5%-2%；因此，血色素沉着病的诊断是不可能的。

该患者的肾衰竭可能也是由 LPI 引起的。LPI 中肾脏受累很常见，肾活检并未提示导致肾衰竭的特定原发性或继发性肾脏疾病。她被接受进行潜在的肾移植手术。手术期间和手术后可能出现的预期并发症是由于血小板减少症和血小板病、分解代谢状态或高氨血症导致的过度出血。为了防止手术前不久出血，进行了血小板输注以及氨甲环酸；如有必要，两者都会重复。为了防止分解代谢状态，每 24 小时输注 2 升 10% 葡萄糖，并在手术期间和手术后定期监测氨水平。如果手术期间氨水平升高，计划给予苯甲酸钠和盐酸精氨酸作为尿素循环的补充。移植后继续使用瓜氨酸。

2021 年，一名没有心跳的捐赠者进行了肾移植。在上述预防措施下，未观察到过度出血、分解代谢状态或高氨水平。肾移植后蛋白质耐受性显着增加。蛋白质摄入量可以从 0.5 g/kg/d 增加到 1.0 g/kg/d 的正常范围，而不会增加症状。移植后三个月，瓜氨酸治疗逐渐减少；最终可以在 6 个月时停止。截至撰写本文时，患者摄入蛋白质后没有出现任何症状。鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的血浆水平以及尿排泄量在移植后恢复正常，并且在停止瓜氨酸后保持正常（表1）。移植后铁蛋白水平显着下降，表明对血液学参数也有影响。

2、讨论

肾脏受累并进展为肾衰竭是 LPI 的严重并发症。

我们的案例展示了对这种罕见代谢性疾病的一些有趣的见解以及肾移植对该患者的价值。

我们发现肾移植至少使该 LPI 患者的代谢状况部分正常化。由于 LPI 患者的 y+LAT1 转运蛋白缺陷，近曲小管中鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的重吸收受到损害，导致这些氨基酸通过尿液流失。

在 CKD 中，肾脏对氨基酸的浪费可能会减弱；然而，该患者的血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸仍低于其他腹膜透析患者。

肾移植后，肾损失可能会减少，因为 y+LAT1 转运蛋白在移植肾中功能正常。这在我们的患者身上很明显，她可以将蛋白质摄入量增加到正常水平，并可以停止服用瓜氨酸。肾移植后的氨基酸血浆测试显示鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的值正常，这些氨基酸的尿排泄也正常，这表明通过纠正肾缺陷可以克服持续存在的胃肠道氨基酸吸收缺陷。LPI 中已描述了肾小管性蛋白尿以及部分 Fanconi 蛋白尿，可能是由于尿液中赖氨酸流失过多，从而抑制了肾小管蛋白的摄取。

该病例还显示了 LPI 表型的异质性，以及因此诊断这种罕见疾病的难度，并强调了对患有不明原因疾病的患者进行遗传分析（例如 WES）的潜在益处。

我们的患者从一开始就出现了症状；然而，直到 52 岁才考虑这一诊断。此外，多年来她一直在拜访医学专家，直到她在基因诊断确定后被转诊给代谢专家，才注意到她因蛋白质不耐受而出现的症状。进行 WES 可能有助于更早地诊断这种疾病。这对于长期存在不明原因症状的患者尤其重要，因为这些患者在病程早期无法进行基因检测。此外，重要的是建立一个不仅仅包括表型或病理描述的明确诊断。在我们的患者中，根据肾活检推测纤维性肾小球肾炎的诊断。然而，这本身并不是一种肾脏疾病，并且尚未诊断出已知会导致肾小球原纤维沉积的疾病。

据我们所知，这是肾移植后LPI症状和蛋白质耐受性改善的首例报告。芬兰案例系列二

描述了总共 5 名进行肾移植的 LPI 患者。然而，移植后蛋白质的饮食摄入量保持不变，瓜氨酸的剂量也没有逐渐减少，肾移植后的氨基酸水平也没有报道。

总之，我们描述了 LPI 患者接受肾移植的罕见病例，其中移植与 LPI 症状的改善相关。此外，移植后，患者的蛋白质摄入量可以增加，瓜氨酸的剂量逐渐减少并停药。需要进一步研究将这些发现推广到其他 LPI 患者。

原文参考：

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Olgac, A., Yenicesu, I., Ozgul, R.K. et al. Lysinuric protein intolerance: an overlooked diagnosis. Egypt J Med Hum Genet 21, 42 (2020).

Hiroaki Hanafusa, Katsuya Nakamura, Yuji Kamijo, Masashi Kitahara, Takashi Ehara, Tsuneaki Yoshinaga, Kaoru Aoki, Nagaaki Katoh, Tomomi Yamaguchi, Tomoki Kosho, Yoshiki Sekijima

First published: 07 September 2023

https://doi.org/10.1002/jmd2.12392