Drs. Eduardo Reyna-Villasmil*, Carlos Briceño-Pérez**

* Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Central "Dr. Urquinaona". Maracaibo. Estado Zulia, Venezuela.

** Departamento de Obstetricia y Ginecología. Unidad Docente Hospital Chiquinquirá. Universidad del Zulia. Maracaibo. Maracaibo. Estado Zulia, Venezuela.

Correspondencia a: Hospital Central "Dr. Urquinaona" Final Av. El Milagro. Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela. Teléfono: 0416-2605233. E-mail: sippenbauch@gmail.com

La preeclampsia es un síndrome exclusivo del embarazo caracterizado por hipertensión, proteinuria y otros síntomas y signos. Varios mecanismos fisiopatológicos han sido implicados en el desarrollo de la preeclampsia. Estos incluyen disfunción endotelial (1-3), estados inflamatorios (4,5), estrés oxidativo (6), activación del sistema de coagulación (7) y del sistema renina-angiotensina (SRA) (8). La deficiencia en la perfusión placentaria es uno de los hallazgos en la preeclampsia. El SRA puede ser uno de los mecanismos subyacentes de la deficiencia de la perfusión útero-placentaria.

La renina tiene un sustrato único, el angiotensinó-geno (AoG). Su conversión, sin embargo, no es verdadera, ya que actúa como sustrato de otras enzimas, entre ellas captesina D, captesina G y activador de plasminógeno tisular, todas las cuales pueden dividirla, produciendo la síntesis de angiotensina (Ang) II sin la producción de Ang-I. La Ang-I es modificada por enzimas convertidoras plasmáticas y tisulares para convertirse en Ang-II, la cual actúa como precursor de un número de fragmentos de angiotensina biológicamente activos. La Ang-2-8 (Ang-III) es casi tan activa biológicamente como la Ang-II. La Ang-(1-7) también puede ser sintetizada directamente de la Ang-I. El AoG es conocido por tener concentraciones limitadas en el embarazo (9). En forma clásica, se pensó que estas reacciones ocurrían en el plasma. Sin embargo, en las últimas décadas se han identificado un número de SRA tisulares autónomos, dentro de los cuales todos o la mayoría de los componentes de la cascada son sintetizados.

La Ang-II es el vasoconstrictor circulante más potente y versátil descrito (Figura 1). Las concentraciones circulantes de angiotensinas son normalmente muy bajas (alrededor de 8 pmol/L para la Ang-II). Los estudios de cromatografía líquida han reportado que en la sangre venosa de sujetos masculinos sanos, la Ang-I está presente al doble de la concentración de la Ang-II, mientras que la Ang-III es cerca de un décimo del valor y la Ang-IV es cerca del 7 % de las concentraciones de Ang-II (10). En el embarazo normal, durante el tercer trimestre, las concentraciones circulantes de Ang-II duplican sus cifras normales, mientras que las concentraciones de Ang-III y IV no parecen aumentar (11). Sin embargo, las concentraciones tisulares no han sido medidas en el embarazo y la generación local puede producir incrementos diferenciales de los fragmentos de angiotensina. Esto parece posible dada la alta capacidad de la corio-decidua humana in vitro para sintetizar y liberar Ang-I (12).

Los efectos cardiovasculares y renales de la Ang-(1-7) se oponen a los de la Ang-II (13). Es probable que esta sea generada y actúe localmente, con una vida media tan corta como la del óxido nítrico (ON). En experimentos animales es vasodilatadora, natriurética y diurética. Estos efectos son particularmente pronunciados cuando el SRA está activado, como en el embarazo (14). La Ang-(1-7) actúa, por lo menos en parte, estimulando la liberación de ON y prostaciclina (15). Debido a que la placenta es una fuente de endopeptidasa (la cual convierte la Ang-I y Ang-II en Ang-(1-7), su concentración debe aumentar durante el embarazo. Las concentraciones plasmáticas y urinarias de Ang-(1-7) muestran un patrón de aumento similar al de la Ang-II en el embarazo normal. En las preeclámpticas, se han reportado la presencia de bajas concentraciones en el plasma materno (16). Sin embargo, el incremento en la expresión de la endopeptidasa neutra en la placenta de las preeclámpticas, sugiere la posibilidad de mayor generación local para evitar los efectos del daño endotelial.

La Ang-III, como la Ang-II, es un agente presor que puede estimular la liberación de vasopresina. Sin embargo, se considera que ejerce su principal efecto en el sistema nervioso central (17).

Mucha de la investigación sobre el papel de la Ang-IV se centra en su capacidad para promover el aprendizaje en roedores. Sin embargo, la identificación de su receptor como una aminopeptidasa regulada por la insulina (IRAP), el cual está presente en la placenta, ha producido una variedad de hipótesis (18). En estudios in vitro, estimula la síntesis de ADN y ARN y la proliferación celular. La expresión del receptor tipo 4 se duplica en la arteria carótida de conejos posterior a la lesión, y sus propiedades mitogénicas sugieren que puede estar involucrada en la remodelación vascular después de la lesión (19). Otra propiedad de la Ang-IV es que puede incrementar la expresión del ARNm del inhibidor 1 del activador de plasminógeno y de proteínas en las células endoteliales. Estas propiedades sugieren que la generación local de Ang-IV en la placenta a través de la aminopeptidasa N puede estar involucrada en el control local de la apoptosis y la remodelación.

Uno de los hechos más fascinantes de la Ang-II es que su función depende de cuál de sus dos receptores actúa. En la mayoría de los tejidos adultos predomina el receptor tipo 1 (AT1). Cuando la Ang-II se une a los receptores AT1 produce vasoconstricción, pero cuando los receptores AT1 son bloqueados de forma fisiológica (como se observa durante el embarazo) o farmacológica, produce dilatación. Cuando los receptores tipo 2 (AT2) son estimulados (vida fetal), también produce vasodilatación. Esta capacidad de ejercer acciones opuestas depende del receptor predominante, al igual que de las concentraciones endógenas de Ang-II.

Los receptores AT1 y AT2 son los receptores de angiotensina mejor estudiados. Los receptores AT1 son receptores con proteínas G emparejadas; un tercer componente intracelular y una cola; son importantes en la especificidad y regulación de la unión. Este segundo sistema mensajero involucra la activación de la fosfolipasa C seguido por la hidrólisis del fosfoinositol y la señalización del calcio. Los receptores AT1 están involucrados en la mayoría de los efectos "clásicos" de la Ang-II y Ang-III. Se ha sugerido que los receptores AT2 no son una entidad única, debido a que sus características parecen variar según el tipo de célula que le da origen (20).

La Ang-(1-7) y la Ang-IV solo se unen débilmente a los receptores AT1 (21). El receptor de Ang-IV es conocido como una IRAP. La placenta humana expresa altas densidades de IRAP en el sinciciotrofoblasto (22). El sistema de segundo mensajero de este receptor todavía está en estudio.

Uno de los requisitos para una placentación exitosa incluye un incremento en la permeabilidad vascular, lo cual permite el crecimiento y desarrollo tisular y la angiogénesis (23). El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un mitógeno celular endotelial que promueve la permeabilidad vascular localizada y la angiogénesis necesaria para la placentación. La síntesis de VEGF puede ser inducida en las células musculares lisas vasculares por estímulos hipóxicos u hormonales (24). La Ang-II puede incrementar la expresión del ARNm del VEGF en las células endoteliales por medio de los receptores AT1 (25). También puede inducir actividad angiogénica a través del incremento del receptor de VEGF. El factor 1 inducible por la hipoxia (HIF-1) induce la transcripción del gen del VEGF. La subunidad a del HIF-1 puede también ser inducida por estímulos diferentes a la hipoxia, incluyendo la Ang-II (26). La Ang-II actúa por dos mecanismos: efectos sobre la transcripción mediados por la proteínkinaca C e incremento del HIF-1 dependiente de las especies reactivas de oxígeno.

El VEGF estimula la migración de las células endoteliales y la formación de túbulos, los cuales son importantes en el proceso de angiogénesis. La estimulación de los receptores AT2 es antiangiogénica.

La Ang-II estimula o inhibe la migración celular endotelial vascular en humanos. Las diferencias reportadas pueden estar relacionadas con los tejidos en cuyas células se expresan predominantemente los receptores AT1 o AT2. En los pericitos microvasculares retinales, la Ang-II estimula la migración, por los efectos sobre el receptor AT1 (27). Sin embargo, en las células endoteliales de la arteria coronaria, la Ang-II se asocia con inhibición de la migración, la cual es mediada por los receptores AT2 (28).

La Ang-II también estimula la expresión del ARNm de la angiopoyetina 2 (Angp-2), a través de las vías de la proteíncinasa C y la cinasa de proteínas activada por mitógenos (29). La Angp-2 es un ligando del receptor de angiopoyetina Tie-2. Se ha sugerido que la Angp-2 puede ser pro o anti-aterogénica, dependiendo de sí el VEGF endógeno esté o no presente. Cuando está presente, la Angp-2 promueve un incremento rápido en el diámetro capilar, remodelando la lámina basal, existe proliferación y migración de las células endoteliales con aparición de nuevos vasos sanguíneos. Sin embargo, si la actividad del VEGF es inhibida, la Angp-2 promueve la muerte de las células endoteliales y la regresión de los vasos (30).

Desde el punto de vista embriológico, el riñón y el útero se desarrollan en cercana proximidad a partir de las células mesodérmicas y endodérmicas de los ductos metanefrónicos y paramesonéfricos, respectivamente. En los órganos maduros, existen similitudes en las capas anatómicas de la vasculatura. Ambos órganos tienen vasos arcuatos en la periferia que colocan sus ramas en forma radial, los vasos espirales, de los cuales salen ramas que producen las arterias espirales en el útero y glomerulares en el riñón (34,35). Durante el embarazo, con el desarrollo placentario, las arterias espirales se incorporan en la unidad útero-placentaria y se vuelven vasos deciduales; los cuales son vasos aferentes del flujo sanguíneo intervelloso. Las venas deciduales sirven como canales de flujo eferente. El flujo intervelloso es mucho mayor que el de cualquier otro lecho vascular y el flujo intervelloso de la unidad fetoplacentaria es la contraparte conceptual del flujo glomerular en el riñón. El mecanismo bioquímico vasomotor que regula el flujo sanguíneo dentro de estos dos órganos también es similar. Ambos órganos producen eicosanoides, endotelina y ON. Ambos tienen un SRA independiente.

Durante el embarazo, la formación de la placenta fusiona el tejido uterino materno, específicamente la decidua, con el tejido fetoplacentario para formar la unidad útero-placentaria funcional. Los componentes mayores de la placenta incluyen la decidua y los vasos sanguíneos deciduales. Desde el punto de vista del origen celular, existen dos SRA en la placenta, uno en el tejido placentario fetal y otro en el tejido placentario materno.

Todos los componentes del SRA también están presentes en la decidua. Se ha demostrado una enzima similar a la renina en el útero perfundido de conejas nefrectomizadas (42). Estudios inmunoquímicos han levantado dudas sobre la presencia de renina en el tejido útero-placentario, debido a la reactividad cruzada con los anticuerpos contra la catepsina D (43). Sin embargo, se ha demostrado que la decidua en el útero grávido es una fuente principal de renina (44). Durante el primer trimestre en la decidua, se ha descrito la expresión de AoG, renina, ECA y los receptores AT1, y se ha localizado alrededor de las arterias espirales. Existe evidencia molecular de la expresión de renina y AoG, con secuencias similares de los genes renales y hepáticos en las células deciduales humanas productoras de prolactina en el tercer trimestre (45).

En el embarazo humano y del lado materno existen 2 fuentes productoras importantes de renina: la circulación renal y la circulación útero-placentaria. En forma experimental se ha demostrado una relación recíproca entre la síntesis de renina uterina y renal (cuando se incrementa la síntesis de renina uterina, disminuye la producción renal) (51). Un SRA local completo basado en la unidad útero-placentaria puede regular el flujo sanguíneo intervelloso regional (8).

El embarazo normal está caracterizado por un incremento temprano en las concentraciones circulantes de renina (52). El origen de este incremento ha sido atribuido tanto a la secreción como a la producción decidual de renina (53). Las concentraciones de AoG también se incrementan en el embarazo, pero el momento exacto de este cambio no está bien definido. Las concentraciones de aldosterona aumentan y esto puede contribuir a la retención de sodio, resultando en retención de líquidos, el cual es uno de los mecanismos de expansión de volumen durante el embarazo (54). El efecto esperado de la Ang-II sobre la vasculatura sistémica sería el incremento del tono vascular; sin embargo, el embarazo está caracterizado por la falta de esta respuesta. En el embarazo normal, la vasculatura sistémica es refractaria a la Ang-II (se requiere una alta tasa de infusión de Ang-II para conseguir la misma respuesta vascular) (55). Esta refractariedad vascular a la Ang-II ha sido atribuida, en parte, a la progesterona y a la prostaciclina (56).

La preeclampsia puede presentar manifestaciones variables por los múltiples órganos afectados, pero la afección más consistente es con el sistema renal. Muchas de las investigaciones del SRA en el embarazo y la preeclampsia incluyen mediciones de los componentes en sangre periférica o infusión de Ang-II. Mientras la renina, AoG, Ang-II y aldosterona están incrementadas en la sangre periférica en embarazadas normales (57), en preeclámpticas, la actividad de la renina y la aldosterona plasmática están suprimidas, paradójicamente con concentraciones relativamente altas de aldosterona para las concentraciones encontradas de renina; sugiriendo un incremento de la sensitividad adrenal a la Ang-II. Además, el embarazo normal está asociado con disminución de la respuesta vascular a la Ang-II (58) y la preeclampsia está asociada con incremento de la sensibilidad a la Ang-II que se puede desarrollar antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (55).

En la preeclampsia, se ha reportado una disminución en el Ang-(1-7) en el plasma periférico materno (16). Comparado con las embarazadas sanas, en la preeclampsia todos los otros componentes del SRA están aumentados, excepto la ECA sérica. Los efectos de la Ang-(1-7) en el flujo sanguíneo uterino son desconocidos. Se han realizado investigaciones prospectivas sobre la respuesta endógena de las concentraciones de Ang-II durante la segunda mitad del embarazo. Se identificó que las concentraciones promedio de Ang-II fueron significativamente más altas entre las 29 - 34 semanas en las pacientes que desarrollaron preeclampsia que en aquellas que permanecieron normotensas (59). La diferencia en las concentraciones de Ang-II es parcialmente explicado por las bajas concentraciones de renina plasmática en los controles comparados con las preeclámpticas. En las mujeres con hipertensión crónica que desarrollan preeclampsia sobreagregada, el SRA está elevado entre las 20 - 28 semanas, en forma similar a las preeclámpticas. En las mujeres que desarrollan preeclampsia, la actividad de la renina plasmática a las 32 - 38 semanas y las concentraciones de

aldosterona a las 32 semanas son menores comparados con los controles (60). Estas observaciones sugieren que después de establecido el incremento de la sensibilidad a la Ang-II, la secreción de renina renal y aldosterona adrenal aparentemente son suprimidas. La granularidad de las células yuxtaglomerulares está disminuida en las preeclámpticas (61), lo cual es consistente con la disminución de la secreción renal de renina. La circulación materna de renina en el embarazo humano representa la de origen renal, debido a que esta responde apropiadamente al estímulo fisiológico de tipo renal (62). La disminución de la secreción renal de renina puede deberse a que las concentraciones maternas están disminuidas en las preeclámpticas. Sin embargo, no existe evidencia convincente que la renina o la Ang-II circulante estén aumentadas como parte de la patogénesis del síndrome.

Las características endocrinas de la preeclampsia incluyen incremento de la sensibilidad adrenal y vascular a la Ang-II y bajas concentraciones de renina sistémica. Los modelos de animales transgénicos no embarazados con sobreexpresión regional del gen de renina tienen hallazgos endocrinos similares (63). Estos animales responden a los inhibidores de la ECA con disminución de la presión arterial, lo cual implica que la activación regional del SRA contribuye a la hipertensión (64). Se ha propuesto que la expresión del gen de la renina en los tejidos útero-placentarios está aumentada en la preeclampsia. El nivel de la expresión del gen de renina en la decidua parietal fue tres veces más alta en los controles que en las preeclámpticas, pero es similar en la decidua basal y los tejidos de las vellosidades coriónicas (65).

El incremento regional en la decidua de la expresión de gen de la renina y sus productos proteicos puede producir un modesto incremento en la producción de Ang-II, lo cual podría ayudar en el incremento del flujo sanguíneo uterino / intervelloso que se ha demostrado en forma experimental en animales por la infusión continua o en bolos de Ang-II (66). La infusión de angiotensina produce un incremento en la presión arterial y en el flujo de las arterias femoral, uterina y carótida, con reducción en el flujo renal y sin cambios en el flujo cardíaco materno. Los mecanismos por los cuales estos incrementos podrían ocurrir aún no han sido establecidos, pero pueden estar relacionados con un incremento en la presión sistémica y una disminución de la resistencia vascular. Más aún, la inyección de epinefrina y norepinefrina en animales causa aumento de la presión arterial en el mismo grado pero con una marcada caída del flujo sanguíneo uterino a pesar del aumento del flujo sanguíneo en las arterias ilíacas (66). Otros experimentos sugieren que la Ang-II produce efectos vasoconstrictores directos sobre el lecho vascular uterino pero la infusión continua puede incrementar la resistencia vascular uterina, posiblemente a través de un mecanismo simpático-adrenal, sin disminuir el flujo sanguíneo uterino (67). Si el incremento del flujo sanguíneo intervelloso no es suficiente para alcanzar las necesidades fetoplacentaria, la activación continua del SRA puede producir un estado similar a la administración en infusión de dosis sub-presoras de Ang-II (68). Este estado puede producir modificaciones vasculares similares a las observadas en sujetos no embarazados, aunque esto no ha sido demostrado en forma experimental en el embarazo. En mujeres con hipertensión crónica que desarrollan preeclampsia sobreagregada se ha demostrado que ocurre un incremento en el flujo sanguíneo útero-placentario, medido por la depuración metabólica del sulfato de dehidroisoandrosterona, seguido por una disminución posterior (69).

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una angiotensinasa especializada. En normotensas, las concentraciones de ECA disminuyen en la primera mitad del embarazo y aumentan en forma significativa en el tercer trimestre hasta alcanzar concentraciones similares a sujetos no embarazados (70). En la preeclampsia, las concentraciones permanecen bajas en el tercer trimestre (71). La ECA plasmática es de origen endotelial y la disminución de sus concentraciones pueden estar relacionadas con la disfunción endotelial generalizada de la preeclampsia.

La vellosidades sinciciales humanas tienen altas concentraciones de aminopeptidasa A (angiotensinasa A), la cual convierte la Ang-II en Ang-III (72). Esta se observa desde el primer trimestre. Diferentes investigaciones sugieren que el incremento en la actividad de la angiotensinasa en el embarazo normal puede contribuir a la disminución de la respuesta presora de la Ang-II. Se ha reportado que la aminopeptidasa A aumenta significativamente antes de la aparición de la preeclampsia y luego disminuye (73). Este aumento puede ser la respuesta fisiológica inicial para proteger la placenta de los efectos dañinos potenciales de las altas concentraciones de la Ang-II generada localmente, la cual es un potente

La endopeptidasa neutral 24.11 es una de las enzimas capaces de convertir Ang-I a Ang-II a Ang-(1-7). Se expresa en la superficie de las células del trofoblasto, particularmente en el primer trimestre (75). En estudios de inmunohistoquímica se observa una intensa coloración de la metaloendopeptidasa en el trofoblasto extravelloso y en el trofoblasto asociado a las vellosidades, la cual es más acentuada en la preeclampsia (76).

En las preeclámpticas, la vasculatura sistémica está modificada, lo cual se ha definido como "falta de adaptación vascular". Los cambios funcionales de la vasculatura en la preeclampsia incluyen un incremento en la resistencia vascular periférica e incremento de la sensibilidad a la Ang-II y a la norepinefrina (77). La vasculatura sistémica, refractaria a la Ang-II en el embarazo normal, presenta un aumento de la sensibilidad en la preeclampsia. El incremento en la secreción de renina en la circulación útero-placentaria con incremento de la Ang-II puede tener efectos similares a la infusión de dosis sub-presoras de Ang-II en modelos experimentales. Los mecanismos subyacentes de la falta de adaptación vascular en la hipertensión inducida por concentraciones sub-presoras de Ang-II pueden ser categorizados como: cambios funcionales y cambios estructurales. La falta de adaptación vascular en la preeclampsia es un cambio funcional reversible (Figura 2).

Los efectos biológicos tempranos de la infusión de Ang-II incluyen producción de aldosterona e incremento en la retención de sodio y líquidos. El incremento de la actividad simpática ocurre en las fases tempranas y tardías de la hipertensión a través de los efectos sistémicos de la Ang-II y por las acciones sobre el sistema nervioso central (78). Otra evidencia bioquímica de los cambios funcionales en la vasculatura incluyen los siguientes aspectos: alteraciones en la vía de la cicloxigenasa y del metabolismo del ácido araquidónico e incremento en la producción de tromboxano (78); alteraciones de la vía de la lipoxigenasa e incremento de la producción de ácidos grasos no esterificados (79); alteraciones en el manejo del calcio intracelular (80); alteraciones en la bomba sodio/potasio (81) y cambio en la expresión y liberación de la endotelina (82).

La preeclampsia se ha asociado con un incremento de la actividad simpática (83). La síntesis de tromboxano A2, medida por la excreción urinaria de sus metabolitos, ha demostrado ser significativamente más alta en pacientes con hipertensión inducida por el embarazo (84). Se ha sugerido que la relación prostaciclina/tromboxano A2 puede ser más alta en la preeclampsia, mientras que las concentraciones absolutas no parecen modificarse (85). Es bien conocido que ocurre retención de sodio y agua, y se ha implicado a los mineralocorticoides en este aspecto (86). La actividad de la bomba de sodio puede estar alterada en la preeclampsia, como lo evidencia la reducción en las concentraciones de ARNm de la isoforma alfa2-reducida en el músculo liso miometrial y la presencia de inhibidores circulantes de la bomba de sodio (87).

El incremento de la heterodimerización de los receptores AT1 y del receptor de bradikinina B2 han sido implicados en el incremento de la respuesta a la Ang-II en la preeclampsia (88). En las plaquetas y los vasos mesentéricos, aunque los receptores AT1 no están aumentados en número, las concentraciones de bradikinina B2 se incrementan de 4-5 veces en la preeclampsia, y la heterodimerización AT1-B2 en las plaquetas se correlaciona con el incremento en las concentraciones de la proteína B2. La heterodimerización del receptor AT1-B2 en los vasos mesentéricos en las preeclámpticas se correlaciona con un aumento de la activación de la proteína G estimulado por los receptores AT1. Los antagonistas específicos para la bradikinina B2 no suprimen la activación de la proteína G estimulada por la Ang-II en los vasos mesentéricos en las preeclámpticas, sugiriendo que la Ang-II es el agonista para la transducción de la señal a través de los receptores heterodimerizados. Estos datos también sugieren que el dominio intracelular del receptor B2 está involucrado en la señalización estimulada por la Ang-II. Todos estos hechos apoyan el concepto del incremento del receptor B2, siendo la heterodimerización AT1-B2 el mediador del incremento de la respuesta de la Ang-II en la preeclampsia, evitando la refractariedad de la Ang-II al usar el dominio intracelular B2 para la transducción de la señal (88). La susceptibilidad del heterodímero AT1-B2 a la inactivación por el tratamiento con peróxido sugiere un papel en el estrés oxidativo del embarazo normal para conferir alguna refractariedad a la Ang-II y puede contribuir a aumentar la respuesta de la Ang-II en la preeclampsia. La exposición de las células del músculo liso vascular a la Ang-II no incrementa las concentraciones de proteínas del receptor B2 y el mecanismo por el cual se incrementa el número de receptores B2 es desconocido (88).

El embarazo en ovejas está asociado a un incremento de la expresión de los receptores AT1 en la vasculatura uterina pero no en la sistémica (89). Se ha demostrado el incremento de la respuesta a la Ang-II en la vasculatura uterina durante el bloqueo de los receptores AT2 (90). El aumento de la reactividad de la Ang-II ha sido observado en la vasculatura uterina con disminución de los receptores AT2 en las ovejas con un síndrome similar a la preeclampsia, después de la infusión con Ang-II (91). Se desconoce si ocurre un cambio similar en la expresión de AT2 en la preeclampsia en humanos.

El incremento de la transducción efectiva de la Ang-II resulta de los efectos mediados por los receptores AT1 y el adrenorreceptor alfa1, los cuales, junto con el incremento del sFlt1, pueden explicar los hallazgos patogénicos de la preeclampsia, incluyendo aumento del tono vasomotor con el desarrollo de hipertensión y disfunción vascular-endotelial, afección renal y de otros órganos por el SRA local, lesiones vasculares deciduales, y activación del sistema de coagulación (Figura 3).

El papel de la activación del sistema simpático ha sido bien descrito en la hipertensión mediada por la Ang-II (78). La actividad simpática posganglionar en los vasos sanguíneos del músculo esquelético es tres veces más alto en las preeclámpticas que en las embarazadas normotensas (83). La estimulación del sistema simpático con plasma de eclámpticas y preeclámpticas incrementa significativamente la liberación de norepinefrina, pero no se ha definido si esto es mediado por la Ang-II (6). La hipertensión mediada por la Ang-II fuera del embarazo está asociada con un marcado incremento de la inmunocoloración para endotelina del músculo liso vascular y al bloquear el receptor de endotelina A se corrige la respuesta excesiva vasoconstrictora (94). Las dosis sub-presoras crónicas de infusión de Ang-II incrementan la presión arterial, acompañada por incremento del estrés oxidativo (68). Es controversial si las concentraciones sistémicas de endotelina se incrementan en la preeclampsia (48), pero la endotelina es el mediador de la respuesta vascular local en la preeclampsia, sin observarse cambios en las concentraciones circulantes (95).

Los órganos que expresan componentes del SRA parecen estar más comprometidos en la preeclampsia. En la falta de adaptación vascular, en presencia de un incremento en la sensibilidad vascular a la Ang-II y a la norepinefrina, disminución de la biodisponibilidad del ON y exceso de sFlt1, puede ocurrir vasoconstricción renal progresiva; llevando a deterioro de la función renal.

La disfunción endotelial en el riñón de las preeclámpticas es demostrada por la proteinuria y por la evidencia morfológica de endoteliosis glomerular. Se ha demostrado un exceso de sFlt1 en la preeclampsia, el cual, por reducción de las concentraciones circulantes de VEGF y PIGF, puede contribuir a la disfunción endotelial y alteración de la vasodilatación renal (92).

Las preeclámpticas tienen disminución de las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona, pero una relativa mayor estimulación por la aldosterona, que las embarazadas normales; lo cual sugiere un aumento de la sensibilidad de la glándula suprarrenal a la Ang-II (107). Esta respuesta relativamente excesiva a la aldosterona puede contribuir a la retención de sodio y agua. No se conoce si la respuesta tubular renal a la aldosterona exógena está aumentada en la preeclampsia. Sin embargo, en las preeclámpticas en las que se realiza infusión de soluciones salinas tienden a retener sodio en forma similar a las pacientes normotensas con bajas cantidades de sodio, sin estimulación de la actividad de la renina o de las concentraciones de aldosterona plasmática (54). Estos datos sugieren un aumento de la respuesta renal a los mineralocorticoides endógenos en la preeclampsia. Otro potencial mecanismo postulado en la disminución de la perfusión glomerular renal y el incremento de la reabsorción de sodio por los túbulos distales es la disminución de la síntesis de kalicreinas, produciendo una predisposición a la elevación de la presión arterial (108).

Generalmente, la preeclampsia está asociada con una colestasis leve. La disfunción mitocondrial mediada por la Ang-II y secundaria al estrés oxidativo, puede contribuir a esto. En la preeclampsia, la disfunción vascular hepática es explicada por la respuesta excesiva a la Ang-II, la cual produce disminución del flujo sanguíneo al tejido hepático normal (109). Las acciones vasculares de la Ang-II y las alteraciones mitocondriales pueden contribuir a la liberación de enzimas hepáticas relacionadas al daño celular asociado a la preeclampsia.

El cerebro tiene su propio SRA, y tanto la vasculatura central como las células del sistema nervioso central responden a la Ang-II, mediando el aumento de los mecanismos simpático-adrenales (110). Una vía neural angiotensinérgica de las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular hipotalámico puede conducir a las neuronas promotoras de la porción ventrolateral de la médula espinal a incrementar la actividad simpática central y la presión arterial (78,111). Como se ha sugerido en la preeclampsia, la hiper o hipoperfusión del sistema nervioso central, puede ser resultado de las acciones de la Ang-II (112,113). La disfunción vascular y la lesión de las células endoteliales en la vasculatura central pueden producir lesión celular de las neuronas y edema cerebral lo que explicaría la aparición de convulsiones y, ocasionalmente, coma.

Se han descrito lesiones vasculares en los vasos útero-placentarios caracterizados por la presencia de grandes células espumosas ricas en lípidos. Estas lesiones han sido descritas como "aterosis aguda" (114). La evolución de estas lesiones va desde el daño endotelial con depósito de proteínas plasmáticas dentro de la pared de los vasos y proliferación de las células miointimales, seguido por acumulación de lípidos en las células endoteliales y proliferación de macrófagos en la pared de los vasos. En las mujeres con hipertensión crónica, estas lesiones están asociadas con la hipertrofia de la pared vascular. La Ang-II induce la migración de los monocitos a través de un proceso dependiente de los receptores AT1 (115). La proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1) aumenta en la pared vascular de los animales convertidos en hipertensos por el uso de Ang-II o norepinefrina (116). La Ang-II media la inducción de la MCP-1 y la incorporación de los macrófagos resultante puede contribuir a la hipertrofia vascular (117).

La activación del sistema de coagulación y los eventos trombóticos son fenómenos reconocidos de la preeclampsia. El factor tisular (TF) se une al factor VII y al factor activo VII para forma un complejo para la coagulación, llevando a la formación de fibrina (118). Los inhibidores de la ECA reducen la expresión de TF en los monocitos activados (119). La Ang-II, a través de los receptores AT1, incrementa la expresión del gen del receptor de trombina en el músculo liso vascular (120). La Ang-II tiene varios efectos protrombóticos que involucran la activación plaquetaria y efectos sobre el PAI-1, el activador de plasminógeno tisular, factor de necrosis tumoral e interleucina 1 (119). La activación plaquetaria y los eventos trombóticos en la preeclampsia pueden ser secundarios a la presencia alterada de la Ang-II. Es bien conocido que la activación plaquetaria ocurre en la hipertensión esencial y es un contribuyente importante a las co-morbilidades relacionadas a la hipertensión. Aunque es conocido que el SRA tiene efectos en esta activación, diferentes clases de antihipertensivos tienen efectos benéficos sobre la disfunción plaquetaria en la hipertensión esencial, por lo que otros mecanismos también deben estar involucrados en la disfunción plaquetaria en las preeclámpticas (121).

Uno de los principales avances hechos para la comprensión de la preeclampsia fue realizado por Wallukat y col. (122) quienes reportaron la presencia de autoanticuerpos que estimulan los receptores AT1 (AT1-AA) en las preeclámpticas. Estos anticuerpos representan la mayor distorsión en el funcionamiento

normal del SRA. Usando experimentos con péptidos y purificación de afinidad demostraron que los autoanticuerpos se unen a la secuencia de siete aminoácidos presente en la segunda porción extracelular del receptor AT1.

Desde su descubrimiento, se han realizado gran número de investigaciones sobre la contribución de los AT1-AA en la patogénesis de la preeclampsia. Se ha demostrado que los AT1-AA se unen al receptor AT1 de distintas células, incluyendo el trofoblasto, e incrementa los factores que contribuyen a la patogénesis de la preeclampsia.

La presencia de estos autoanticuerpos fue demostrada por la respuesta cronotrópica mediada por los receptores AT1 en cultivos de cardiomiocitos de rata, confirmando el bloqueo parcial efectivo por un antagonista específico del AT-1. El prazosin, un antagonista de los adrenorreceptores, bloquea la respuesta generada por los anticuerpos, sugiriendo un papel en la mediación parcial de esta respuesta de los adrenorreceptores alfa1. La respuesta de los cardiomiocitos a los anticuerpos fue bloqueada por un péptido correspondiente a la secuencia del segundo paso intracelular de los receptores AT1, confirmando que los anticuerpos actúan directamente en los receptores AT1. El mecanismo por el cual estos anticuerpos activan la transducción de la señal a través del adrenoreceptor alfa1 aún es desconocido. Se ha sugerido que facilitan la interacción de la Ang-II con su receptor, lo cual puede tener un papel en el aumento de la sensibilidad vascular a la Ang-II. Estos datos sobre los AT1-AA se correlacionan con los hallazgos de autoanticuerpos Anti-ADN en la preeclampsia (123), sugiriendo una activación anormal de las células B, incremento aberrante de la presentación de antígenos o ambos. Todo lo anterior suministra evidencia que en la preeclampsia un AT1-AA puede jugar un papel en la respuesta a la Ang-II a través de los receptores AT1 y adrenorreceptores alfa1.

A pesar del creciente conocimiento que relaciona a los AT1-AA con la preeclampsia, el origen de estos autoanticuerpos es desconocido. En general, la etiología de las enfermedades autoinmunes permanece sin ser identificada; sin embargo, se han propuesto una variedad de factores que incluyen predisposición genética, mala adaptación inmune y factores ambientales (124). En el caso de la preeclampsia, la generación de autoanticuerpos puede ser secundaria a la reducción de la perfusión placentaria, lo que lleva a lesión vascular que se presente como antígeno causal junto con el incremento de la respuesta inflamatoria asociada con la enfermedad (5,125). La hipertensión asociada con la reducción en la presión de perfusión uterina fue atenuada en forma marcada por el antagonismo de los receptores AT1 (126,127), apoyando los hallazgos sobre la estimulación de los autoanticuerpos. Además, se ha demostrado que la infusión de bajas dosis de factor de necrosis tumoral alfa en ratas embarazadas induce la producción de autoanticuerpos (128). Estos estudios indican que la isquemia placentaria, el daño vascular y la respuesta inflamatoria pueden servir como estímulos importantes para la producción de AT1-AA durante el embarazo. Durante los embarazos complicados con preeclampsia, la activación de los receptores AT1 puede ser un factor importante en la hipertensión secundaria a la isquemia placentaria.

Generalmente las placentas de las preeclámpticas son pequeñas y muestran una escasa invasión trofoblástica, remodelación aberrante de las arterias espirales y disminución del flujo sanguíneo útero-placentario. Los factores y mecanismos que activan estos cambios no han sido determinados. Existe evidencia que indica que los AT1-AA y las alteraciones que estos producen sobre el SRA pueden afectar estas transformaciones y contribuir a la patogénesis de la preeclampsia (Figura 4).

En la preeclampsia se ha descrito un incremento en las concentraciones de VEGF y disminución de las concentraciones de PIGF (23, 133). Mientras que la expresión de VEGF puede incrementarse durante el embarazo, cuando las concentraciones altas de sFlt-1 están presentes, disminuyen las concentraciones de VEGF; produciendo una menor angiogénesis (134). Por tanto, las altas concentraciones de sFlt-1 producidas por el citotrofoblasto llevan a disminución del VEGF libre en presencia de concentraciones bajas de PIGF, produciendo un estado anti-angiogénico general en la placenta.

Se ha propuesto que la hipoxia decidual temprana altera en forma global la expresión genética placentaria y retarda la invasión del trofoblasto, necesaria para el funcionamiento normal (135,136). Se ha sugerido que el HIF-1 está aumentado en la preeclampsia y esto lleva a incremento del factor beta3 de crecimiento y transformación el cual limita la invasión del trofoblasto en las arterias espirales maternas y la decidua; generando condiciones de mayor hipoxia (137). Este mecanismo de hipoxia placentaria temprana puede ser una explicación de la producción excesiva de sFlt-1 y de las alteraciones de la angiogénesis observadas en la preeclampsia.

Sin embargo, la hipoxia es solo una de las hipótesis posibles para la sobreproducción de sFlt-1 en la placenta. Los AT1-AA también pueden tener un papel importante. Durante el embarazo normal, la placenta produce sFLT-1 a través de la estimulación por la Ang-II de las células del trofoblasto (138). Por lo que la sobreestimulación del receptor AT1 por los autoanticuerpos puede llevar a la producción excesiva de sFlt-1. A este respecto, se ha demostrado que el AT1-AA purificado del suero de las preeclámpticas puede inducir la secreción de sFlt-1 tanto en los modelos experimentales como en los explantes vellosos y en las células trofoblásticas humanas (138). Esto lleva a la posibilidad que a través de la Ang-II y la hipoxia placentaria local, los AT1-AA pueden contribuir a la secreción excesiva de sFlt-1. La sobreexpresión de sFlt-1, secundaria tanto a los AT1-AA como a la hipoxia placentaria puede actuar de la siguiente forma. El exceso de sFlt-1 puede llevar a inhibir la angiogénesis y producir mayor hipoxia placentaria, lo cual llevaría a una mayor producción de sFlt-1.

Además de su potencial contribución a las anomalías placentarias, los AT1-AA juegan un papel importante en los hallazgos maternos de la preeclampsia y contribuyen a la disfunción de las células endoteliales y al daño vascular que caracteriza la enfermedad (143). La estimulación de los receptores AT1 llevaría a vasoconstricción e hipertensión. Más aún, se han relacionado con alteraciones renales y aumento de la coagulación, dos hallazgos clínicos asociados al síndrome.

B) Los AT1-AA incrementan la movilización de calcio. La preeclampsia está asociada con anomalías en el metabolismo del calcio e incremento de las concentraciones de calcio intracelular en los eritrocitos, linfocitos y plaquetas (148). Se ha descrito la posibilidad que los AT1-AA puedan incrementar las concentraciones de calcio libre intracelular y la activación de la vía de señalización del calcio por la estimulación de los receptores AT1 (149), lo cual lleva a la activación del factor de transcripción NFAT (149).

C) Los AT1-AA inducen la producción de factor tisular. El TF es una proteína transmembrana que inicia la vía extrínseca de la coagulación y se encuentra en altas concentraciones en la placenta de las preeclámpticas. La sobreexpresión del TF puede causar daño vascular adicional en la placenta y contribuir a la hipercoagulabilidad que se observa en la preeclampsia. Se ha descrito que los AT1-AA inducen expresión del TF en las células musculares lisas y en los monocitos (150).

D) Liberación de sFlt-1 mediada por los AT1-AA y alteración renal. Los AT1-AA induce la producción de sFlt-1 en explantes vellosos de placenta y células trofoblásticas humanas (138). Se ha demostrado que el tratamiento de ratas embarazadas con sFlt-1 induce un estado similar a la preeclampsia: aumento de la presión arterial, proteinuria y cambios histopatológicos en el glomérulo renal (endoteliosis glomerular) similares a los observados en humanos (92).

La preeclampsia es una enfermedad compleja que involucra diferentes vías bioquímicas y fisiopatológicas llevando al desarrollo del síndrome. Los diferentes estudios suministran evidencia que el SRA desempeña un papel importante en la comprensión de los mecanismos responsables para el desarrollo de la preeclampsia. Además, la regulación diferencial que existe entre el SRA circulante y el útero-placentario indica que la regulación anormal de este observado en la preeclampsia, puede originar modificaciones en los tejidos placentarios; incluyendo las células de las vellosidades coriónicas, las cuales son esenciales para el intercambio de oxígeno y nutrientes materno-fetal.

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