Rev Chil Nutr Vol.31, No.2, Agosto 2004

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

FRUCTOSE METABOLISM DEFECTS

Verónica Cornejo E. Erna Raimann B.

Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.

Dirigir la correspondencia a:

ABSTRACT

Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa se producen por 3 defectos enzimáticos. 1.- Por deficiencia de fructoquinasa, la que no genera ningún síntoma clínico y por tanto no requiere tratamiento. 2.- La deficiencia de la aldolasa B, que ocasiona la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa, e impide la transformación de la fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato. El cuadro clínico se manifiesta cuando se introduce azúcar en la dieta, apareciendo náuseas, vómitos, palidez, sudoración, temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, daño hepático, ictericia, edema y ascitis. El tratamiento consiste en eliminar la fructosa de la dieta, como sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa libre, sorbitol. El tratamiento si se entrega precozmente tiene excelente resultado, desaparecen los vómitos y se normaliza la disfunción renal. 3.- La deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa que transforma la glucosa a partir de todos los sustratos neoglucogénicos, lactato, glicerol y alanina y también la fructosa de la dieta, se caracteriza por presentar acidosis láctica, hipoglicemia, disnea, taquicardia, apnea, irritabilidad, letargia, coma, convulsiones. El tratamiento consiste en prevenir las hipoglicemias y la neoglucogénesis, evitando el ayuno prolongado y proporcionando una dieta fraccionanda.

Palabras claves: fructosemia, hipoglicemia, fructosa.

INTRODUCCIÓN

1. Fructosuria

La deficiencia de la enzima fructoquinasa (Figura 1) desacelera la transformación de la fructosa a fructosa-6-fosfato ejecutada por la enzima hexoquinasa en el músculo y el tejido adiposo, lo que no produce ninguna sintomatología y sólo se detecta al buscar sustancias reductoras en la orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la fosfofructoquinasa: G40R y A43T (1). No requiere ningún tratamiento dietético y el pronóstico es excelente.

2. Intolerancia hereditaria a la fructosa

Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI, OMIN 22960). Este defecto enzimático impide la transformación de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído (figura 1) inhibiéndose la síntesis de glucosa, lo que se ocasiona hipoglicemia. La disminución en la producción de glucosa se genera porque la fructosa-1-fosfato inhibe la glicogenólisis a partir de la fosforilasa que libera glucosa de glicógeno y se inhibe la neoglucogénesis a partir de fructosa 1,6 difosfato. Junto con ello hay disminución de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el fosfato es utilizado en la formación de grandes cantidades de fructosa-1-fosfato. Recientemente se ha encontrado que la acumulación de fructosa-1-fosfato produce también un defecto de glicosilación de la transferrina sérica al inhibir la enzima fosfomanomutasa, que es la responsable del déficit congénito de glicosilación tipo 1a (2). Su herencia es autosómica recesiva y se estima una incidencia de 1: 20.000 recién nacidos vivos. El gen está localizado en el cromosoma 9q13-q32. Se han reportado 21 mutaciones en el gen de la aldolasa B, de las cuales 3 de ellas (A149P, A174D, y N334K) explican el 95% de los alelos afectados en Europa (14).

Los pacientes con esta enfermedad son normales mientras reciben lactancia materna. Una vez que se introducen fórmulas con azúcar, medicamentos con azúcar o frutas, aparecen náuseas, vómitos, palidez, sudoración, temblor, letargia e incluso convulsiones provocados por la hipoglicemia. Si no se sospecha y no se suspende la fructosa, los pacientes dejan de crecer, aparece hepatomegalia con aumento de bilirrubina y de transaminasas, ictericia, sangramiento, edema y ascitis. Si se mantiene el consumo de fructosa presentarán insuficiencia hepática y alteración de la función tubular proximal renal con proteinuria e hiperaminoaciduria. Se ha observado que los lactantes en forma espontánea no toleran alimentos con azúcar y las madres lo excluyen de la dieta. En niños mayores se puede producir una aversión por alimentos con fructosa, aunque esto puede ser interpretado como rasgos psicóticos.

El diagnóstico se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo la actividad enzimática en el hígado. En Europa el diagnóstico se realiza por estudio molecular ya que tienen mutaciones más prevalentes y con ello se evita la biopsia hepática.

No se recomienda hacer una prueba de tolerancia de fructosa endovenosa, porque produce intensa hipoglicemia (3,4).

El tratamiento consiste en eliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y estaquiosa contienen fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano. La miel contiene entre un 20%-40% de fructosa, las frutas un 20-40% y las verduras un 1-2% (tabla 1). Muchos productos para diabéticos contienen fructosa y/o sorbitol quedando excluidos de la dieta en estos pacientes (5). Producto de la eliminación de las frutas y de un gran número de verduras, la dieta es deficiente en vitamina C y ácido fólico siendo necesaria su suplementación. El azúcar común tiene una molécula de fructosa, razón por lo cual todo alimento que la contenga queda excluido, siendo ésta reemplazada por glucosa, maltosa dextrina y/o almidón, lo que permite cubrir las necesidades de calorías y evitar el consumo excesivo de grasas. Es importante mencionar que la fructosa y el sorbitol son utilizados como excipiente en diversos medicamentos, principalmente en jarabes, para ello se confeccionó una lista de medicamentos que no contiene estos hidratos de carbono (tabla 2); para su uso por los pacientes y sus familiares.

En la mayoría de los casos el tratamiento precoz tiene excelente resultado. Una vez instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vómitos; en 3 días se normaliza la disfunción renal y mejora la condición general. Cuando hay alteración hepática o renal aguda se restringen las proteínas, y se normaliza su ingesta, cuando desaparece la fibrosis intralobular y hay disminución de la fibrosis periportal. Sin embargo la vacuolización grasa en las células hepáticas persiste, siendo necesario controlar frecuentemente la función hepática. La esteatosis y hepatomegalia desaparecen después de 5 a 10 años con la dieta libre de fructosa (6).

Las recomendaciones de proteínas, calorías, vitaminas y minerales se prescriben según sexo y edad. La dieta libre de fructosa es para toda la vida y debe ser estricta, ya que se ha demostrado que ingesta de 130 a 160 mg/kg/día de fructosa, produce retardo del crecimiento y alteración del metabolismo del ácido úrico, sin causar náuseas, vómitos o disfunción hepática. Otros autores han señalado que al consumir más de 1.5 gr de fructosa al día reaparecen los síntomas clínicos. Durante el seguimiento se permiten transgresiones de 10 a 20 mg/kg/día de fructosa, siempre que el niño mantenga el crecimiento ponderal, y los exámenes de laboratorio, la función renal y hepática permanezcan normales (7-9).

3. Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa

El déficit de fructosa 1-6-difosfatasa (figura 1) impide la formación de glucosa a partir de todos los sustratos neoglucogénicos, lactato, glicerol, alanina y también la fructosa de la dieta. La mantención de la normoglicemia depende sólo de la ingesta de glucosa, galactosa y de la degradación de glicógeno. Estos pacientes toleran una mayor cantidad de fructosa que los con intolerancia a la fructosa, porque en este caso la fructosa puede ser transformada a lactato y por ello hay una menor cantidad de fructosa-1-fosfato. El gen ha sido clonado en el cromosoma 9q22.2-q22.3 (10).

En la mitad de los pacientes se presenta desde las primeras horas con grave acidosis láctica e hipoglicemia. Se produce hiperventilación, disnea, taquicardia, apnea junto a irritabilidad o somnolencia, letargia y puede conducir al coma y convulsiones. Con frecuencia se observa debilidad muscular y hepatomegalia. Estas alteraciones pueden ocurrir después de ingerir fructosa o sacarosa. El otro 50% de los casos puede no presentar crisis en meses o años y cuando ocurren están relacionadas con cuadros infecciosos. Es importante señalar que la hipoglicemia por si sola puede dejar como secuela un retardo mental. A pesar de que los primeros episodios pueden ser fatales, la mayoría de los que sobreviven a las crisis tienen crecimiento y desarrollo intelectual normal.

El diagnóstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactatemia, acidosis metabólica con pH inferior a 7.0, acompañado del aumento de: piruvato, alanina, cuerpos cetónicos, ácido úrico y lípidos. La relación láctico/pirúvico generalmente está aumentada (hasta 30). Recientemente se ha observado que algunos de estos pacienten no responden a la hipoglicemia aumentando la síntesis de cuerpos cetónicos, lo que podría ser ocasionado por la acumulación de piruvato que va a síntesis de oxaloacetato y acetil-CoA, induciendo a una mayor síntesis de malonil-CoA. Este aumento de malonil-CoA inhibe la enzima carnitina-palmitoil transferasa 1, impidiendo la entrada de ácidos grasos a la mitocondria y reduciendo la cetogénesis. Produce también acumulación de ácidos grasos en el hígado, con una biopsia hepática que muestra fibrosis leve e infiltración grasa. La sobrecarga de fructosa produce hipoglicemia, pero se requiere dosis mayores que en el déficit de aldolasa B.

La confirmación diagnóstica se realiza a través de la medición de la actividad de la enzima en hígado, intestino y riñón. No sirve medir actividad enzimática en cultivo de fibroblastos ni en células amnióticas o vellosidades coriales (11).

El bloqueo metabólico altera la vía de formación de glucosa a través de la neoglucogénesis incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recién nacido o un individuo después de un ayuno prolongado aumenta la necesidad de obtención de energía y al estar bloqueada la neoglucogénesis se produce hipoglicemia, que normalmente está acompañada de hiperlactatemia, aumento del ácido pirúvico y cuerpos cetónicos. El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglicemias y evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada, con ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales, verduras permitidas al dente) y especialmente almidón crudo (1.5 a 2.5 g/kg/día).

La hipoglicemia en recién nacidos se trata con infusión continua de glucosa (10-12 mg/kg/min). La acidosis puede ser profunda y resistente a cantidades estándares de bicarbonato de sodio, se han llegado a utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en neonatos. Si persiste la acidosis láctica, significa que la gluconeogénesis no ha sido bloqueada, siendo necesario aumentar el aporte de glucosa (solución de dextrosa al 10 - 15%). Por ello podría ser necesario el uso de insulina (0.02 - 0.1 unidad de insulina/kg/hr), ya que esta hormona promueve la síntesis de proteínas y ácidos grasos a partir del piruvato.

El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de glucosa en plasma y suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l, post prandial, evitar ayunos prolongados por más de 5 a 7 hrs (alguno de ellos no toleran más de 3 hrs) y la acumulación de lípidos en el hígado. Los episodios agudos graves a través de la vida pueden ser fatales y requieren hospitalización y alimentación parenteral. Muchos niños con deficiencia de 1-6-difosfatasa que han sido diagnosticados y tratados adecuadamente, han tenido una evolución satisfactoria. Su crecimiento y desarrollo es normal, y con la edad aumenta la tolerancia al ayuno (12,13).

BIBLIOGRAFÍA

1 Bonthron DT, Brady N, Donaldson IA, Steinmann B. Molecular basis of essential fructosuria: molecular cloning and mutational analysis of human fructokinase. Hum Mol Genet 1994, 3: 1627-1631.

2 Jaeken J, Pirard M, Adamowicz M, Pronicka E, Van Schftigen E. Inhibition of phosphomzannose isomerase by fructose-1-phosphate: an explanation for defective-N-glycosylation in hereditary fructose intolerance. Pediatr Res 1996, 40: 764-766.

3 Steinmann, B, Gitzelmann, R, Van den Berghe, G, Disorders of fructose metabolism. En, The metabolic and molecular bases of inherited disease, capitulo 70, tomo I, editores Scriver, Ch, Beaudet, A, Valle D, Sly W, editorial Mac Graw Hill Inc., New York, London, 2001, pp 1489-1520.

4 Van den Berghe, G. Disorders of fructose metabolism. En, Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment, chapter 8, eds, Fernandes, J, Saudubray, JM, Van den Berghe, G, Editorial, Springer-Verlag, Berlin, London, 2000, pp 111-117.

5 Ruiz, M. Enfermedades del metabolismo de la fructosa. En, Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias, capítulo 16, eds, Sanjurjo P, Baldellou A, editorial Ergon S.A., Madrid, España, 2001, pp 184-193.

6 Hack, Sh. Hereditary fructose intolerance. En, Pediatric nutrition in chronic disease and developmental disorders, capitulo 43. Ed, Ekvad SW, ed, Oxford University Press,1993, pp 353-358

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8 Fox, IH, Kelly, WN. Studies on the mecanism of fructose-induced hyperuricemia in man. Metabolism 1972, 2: 713 - 715

9 Heuckenkamp, PU, Zollner, N. Fructose-induced hyperuricemia. Lancet 1971;1: 808-810.

10 El-Maghrabi MR, Lange AJ, Jiang W et al. Human fructose-1,6-biphosphatase gene (FBP1): exon-intron organization, localization to chromosome bands 9q22.2-q22.3, and mutation screening in subjects with fructose -1,6-bisphosphatase deficiency. Genomic 1995; 27: 520-525.

11 Besley GTN, Walter JH, Lewis MA, Chard CR, Addison GM. Frucose-1,6-bisphosphatase deficiency: severe phenotype with normal leukocyte enzyme activity. J Inher Metab Dis 1994; 17: 333-335.

12 Dalby A, Tolan D, Littlechild. The structure of human liver fructose-1-6-bisphosphate aldolase. Act Cryst 2001; 57:1526-1533.

13 Baker, L, Winegrad, A. Fasting hypoglycaemia and metabolic acidosis associated with deficiency of hepatic fructose -1-6-diphosphatase deficiency; a 20-years follow up. Am J Dis Child, 1970; 143: 140-142.

14 Tola DR. Molecular basis of hereditary fructose intolerance:mutations and polymorphisms in the human aldolase B gene. Hum Mutat 1995; 6:210-218.

Este trabajo fué recibido el 1 de Julio de 2004 y aceptado para ser publicado el 1 de Agosto de 2004