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Introducción a la Farmacología del Sistema
Nervioso Autónomo
Inervación Somática y Autónoma
- El músculo esquelético es inervado por nervios somáticos
controlando las acciones voluntarias.
- Todas las otras estructuras inervadas está bajo el
control del sistema autónomo o involuntario.
- El sistema somático carece de ganglios.
- El sistema nervioso autónomo (SNA)
posee ganglios.
- Los ganglios son sitios donde las neuronas preganglionares
hacen sinapsis con las neuronas postganglionares.
- Los ganglios estan ubicados fuera del eje cerebroespinal.
Otras diferencias entre la inervación
Somática y Autónoma
- Nervios motores a músculos esqueléticos:
mielinizados.
- Los nervios autónomos postganglionares son no
mielinizados.
- La desnervación del músculo esquelético genera
una parálisis y atrofia.
- Los músculos o gándulas
desnervadas conservan alguna actividad.
|
|
Otros agentes encontrados en las neuronas
sensoriales
|
somatostatina |
péptido intestinal vasoactivo (VIP) |
colecistokinina (CCK) |
Calcitonina
péptido relacionado a genes (CGRP) (encontrada
con la Sustancia P en fibras nerviosas sensoriales
cardiovasculares) |
Interneuronas de la espina dorsal (sustancia gelatinosa)
- Encefalinas: Son antinociceptivas debido a la
inhibición de la liberación de la sustancia P y reducción
de la transmisión a los centros superiores
|
SNC
y Sistema Nervioso Autónomo
Reflejos espinales
| sudoración |
cambios
en la presión sanguínea |
cambios
ene el tono vasomotor inducidos por la temperatura |
vaciamiento
intestinal, vejiga y vesículas seminales |
Núcleos hipotalámicos y Tracto solitario
Integración de funciones del SNA
| regulación de
la temperatura corporal |
balance de agua |
metabolismo
de lípido y carbohidratos |
presión sanguínea |
| emociones |
respuesta sexual
|
sueño |
respiración |
Reflejo barorreceptor
|
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Comparación entre nervios simpáticos y parasimpáticos
- El sistema simpático tiene una amplia distribución,
inervando efectores a través
de todo el organismo
|
- El sistema parasimpático es relativamente limitado.
|
- Las fibras simpáticas muestran una mayor ramificación.
- Las fibras simpáticas preganglionares pueden
pasar a través de muchos
ganglios antes de finalizar
en la célula postganglionar.
- La arborización terminal sináptica da como
resultado una sola fibra
preganglionar terminando
en muchas células postganglionares.
Esta característica
anatómica es la base
para la naturaleza difusa
de la respuesta simpática
en humanos y otras especies.
|
- El sistema parasimpático tiene su terminal
cerca del órgano final.
- Algunas veces existe una relación 1:1 entre
la fibra pre y postganglionar. La
relación entre las fibras
vagales preganglionares
y células ganglionares puede
ser tan alta como 1:8000,
como por ejemplo en el plexo
de Auerbach..
|
|
Sistema Nervioso
Simpático
Diagrama:
Sistema Simpático
Descripción anatómica
- El cuerpo de las células de las fibras preganglionares
se encuentra en las columnas intermediolaterals
de la médula espinal. (Primera toráxica
a segundo o tercer segmento lumbar)
- Los axones de las fibras preganglionares hacen sinapsis
con los ganglios simpáticos que se encuentran
fuera del eje cerebroespinal.
- Los ganglios simpáticos se encuentran en tres sitios:
- Paravertebral
- Prevertebral
- Terminal
- Ganglio Paraverebral: 22
pares interconectados a ambos lados de la
columna vertebral
- Fibras mielinizadas preganglionares: raíz espinal
anterior.(Rami blancos)
- Las fibras postganglionares (rami gris) se distribuyen
a :
- vasos sanguíneos de la piel
- vasos sanguíneos del músculo esquelético
- glándulas sudoríparas
- músculos pilomotores
- Ganglios prevertebrales: localización
péLvica y abdominal:
- ganglio celíaco
- ganglio mesentérico superior
- aorticorenal y ganglio mesentérico inferior
- Ganglio Terminal
: pocos, se encuentran cerca del órgano inervado, incluyendo:
- ganglio asociado a la vejiga urinaria y recto
- ganglio cervical (cuello): tres ganglios (cadenas)
median las respuesta vasomotor, secretora, pupilo dilatadora y pilomotora
de la cabeza y cuello.
- Todas las fibras postganglionares nacen de cuerpos
celulares ubicados dentro de estos
ganglios; las fibras preganglionares
vienen de los segmento toráxicos
superiores.
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Neurotransmisores del SNA: Organos efectores
 |
Ojos
|
|
Adrenérgico |
Colinérgico |
| Iris: Músculo Radial |
NOR, receptor a1 |
contracción
(midriasis) |
----- |
| Iris: músculo del esfínter |
----- |
----- |
contracción
(miosis) |
| Músculo ciliar |
NOR.,receptor b2
|
relajación (visión lejana) |
contracción (visión cercana) |
| Nódulo Seno-Auricular (SA) |
b1; b2 |
aumenta la frecuencia |
disminuye la frecuencia
(vagal) |
| Músculo auricular |
b1,
b2 |
aumenta contractilidad y velocidad
de conducción |
disminuye: contractilidad y duración
del potencial de acción |
| Nódulo aurículo-Ventricular
(AV) |
b1, b2 |
aumenta automatismo y velocidad
de conducción |
disminuye la velocidad de conducción,
bloqueo AV |
| Sistema His-Purkinje |
b1,
b2 |
aumenta automatismo y velocidad
de conducción |
------ |
| Ventrículos |
b1,
b2 |
aumenta la contractilidad,
velocidad de conducción, automatismo, marcapasos ectópicos |
pequeña disminución de la contractibilidad |
*Un aumento en la pendiente de la fase 4 (despolarización)
resulta en un AUTOMATISMO AUMENTADO.
Como resultado de un aumento de la pendiente de
la fase 4 más frecuente las células alcanzan el umbral resultando
en una mayor frecuencia cardíaca.
Entre los factores que aumentan la fase
4 de despolarización se incluyen:
| tensión mecánica |
estimulación
b-adrenérgica |
hipokalemia |
- La isquemia puede inducir un automatismo anormal,
i.e., una automatismo que puede ocurrir en células que
no presentan típicamente una actividad marcapaso.
- La acetilcolina es el ejemplo de un agente que disminuye
la pendiente de la fase 4 permitiendo una disminución de
la frecuencia cardíaca.
Arteriolas
| |
|
Adrenérgico |
Colinérgico |
| Coronaria |
a1;
b2 |
contracción;dilatación |
contracción |
| Piel/Mucosa |
a1, 2 |
contracción |
dilatación |
| Músculo esquelético |
a;
b2 |
contracción,dilatación |
dilatación |
| Cerebral |
a1 |
leve contracción |
dilatation |
| Pulmonar |
a1,
b2 |
contracción;
dilatación |
dilatación |
| Visceras abdominales |
a1,
b2 |
contracción;
dilatación |
------- |
| Glándulas salivales |
a1,2 |
contracción |
dilatación |
| Renal |
a1,
2; b1,2 |
contracción;dilatación |
--------- |
Venas sistémicas
| Venas sistémicas |
a1,2;
b2 |
contracción;dilatación |
----- |
Pulmones
| Músculo traqueal y bronquial |
b2 |
Relajación |
contracción |
| Glándulas bronquiales |
a1,
b2 |
disminuye secreción; aumenta
secreción |
estimulación |
Riñón
|
|
Adrenérgico |
Colinérgico |
| Secreción de renina |
a1,
b1 |
disminuye, aumenta |
------- |
Piel
| Músculos pilomotores |
a1 |
contracción |
----- |
| Gándulas sudoríparas |
a1 |
secreción localizada |
secreción generalizada |
Médula Adrenal
| Médula adrenal |
-- |
---- |
Secreción de adrenalina y noradrenalina
(principalmente nicotínicos y algunos muscarínicos) |
Músculo esquelético
| Músculo esquelético |
b2 |
aumenta contractilidad, glicogenolisis, captación
de potasio |
---------- |
Hígado
| |
Adrenérgico |
Colinérgico |
| Hígado |
a1;b2 |
glicogenolisis y
gluconeogenesis |
-------- |
Pituitaria Posterior
| Pituitaria posterior |
b 1 |
Secreción de hormona antidiurética
(ADH) |
------------ |
Características de la inervación de órganos por el SNA
- Generalmente, el parasimpático y simpático
son sistemas fisiológicamente antagonistas,
esto es, si uno de los sistemas
facilita o aumenta un proceso el otro sistema
lo inhibe.
- Puesto que la mayoría de los órganos viscerales
están inervados por ambos sistemas, la actividad
del órgano está influenciada por ambos,
aún sabiendo que uno es el dominante.
-
El antagonismo entre simpático y parasimpático
no siempre es aplicable. La interacción
entre ambos sistemas puede ser independiente
o interdependiente.
Ejemplos de interacción antagonista
entre los Sistemas Simpático y Parasimpático.
|
Acciones
a nivel del corazón. |
Acciones a nivel del iris |
Interdependencia o efectos simpáticos
y parasimpáticos complementarios.
| Las acciones sel simpático y parasimpático
en los órganos sexuales masculinos,
son complementarias. |
Efectos independientes
| La resistencia vascular es principalmente
controlada por el tono simpático. |
|
Funciones Generales del Sistema Nervioso Autónomo.
El SNA regula procesos que no están
bajo un control consciente, incluyendo:
|
circulación |
digestión |
respiración |
|
temperatura |
sudoración |
metabolismo |
|
secreciones de algunas glándulas
endocrinas |
-
El sistema simpático es más eficiente cuando
el organismo necesita reaccionar frente
a cambios del medio externo o interno.
Los requerimientos de la actividad del simpático son críticos para:
| regulación de la temperatura |
regulación de los niveles
de glucosa |
respuesta vascular rápida
a ala hemorragia |
|
reacción a la deficiencia de oxígeno |
-
En estados de ira o terror el simpático
puede descargar como una unidad, afectando
diversos órganos y/o sistemas.
- Las fibras simpáticas muestran una mayor ramificación.
- Las fibras simpáticas preganglionares pueden pasar
a través de muchos ganglios antes de
finalizar en la célula postganglionar.
La arborización terminal simpática da
como resultado una sola fibra preganglionar
finalizando en muchas células postganglionares.
- Esta característica anatómica es la base de la
naturaleza difusa de la respuesta del
simpático en humanos y otras especies.
-
Las reacciones de lucha o huída del simpático,
pueden afectar muchos sistemas:
Respuesta Simpática
| aumenta
la frecuencia cardíaca |
aumenta la presión sanguínea |
la sangre es desviada hacia los músculos
esqueléticos |
|
aumenta la glucosa sanguínea |
los bronquíolos se dilatan |
se dilatan las pupilas |
| muchos
de estos efectos son debidos
o atribuídos a un aumento de
liberación de adrenalina por
la médula adrenal |
-
El control del parasimpático es más
discreto, reduciendo la función de los órganos
en reposo.
Respuestas parasimpáticas
| disminuye la frecuencia
cardíaca |
disminuye la presión
sanguínea |
aumenta la motilidad
gastrointestinal |
| protege la retina de
la luz excesiva |
vacía los intestinos
y vejiga |
promueve la absorción
de nutrientes |
|
Neurotransmisores y Sistema Nervioso Autónomo
Neurotransmisor
|
Para apoyar la idea que un agente químico
es un neurotransmisor, deben ser satisfechas
varias condiciones:
- El agente químico debe ser encontrado en una
apropiada localización anatómica (por
ej.: terminal sináptico)
- Deben estar presentes las enzimas comprometidas
en la síntesis del "transmisor".
- Donde sea posible, tal como en la transmisión
autonóma, se debe recuperar
más "transmisor" después de
la estimulación nerviosa que en ausencia
de estimulación.*
- Si el agente químico es aplicado externamente
(ej.: por iontoforesis) debe producir
el mismo efecto que la estimulación.
- Los antagonistas deben modificar la respuesta
del agente aplicado externamente, de
la misma forma que modifican la respuesta
de la estimulación nerviosa.
* en algunos casos esto no es posible
|
Etapas de la neurotransmisión
Conducción axonal
- La despolarización de la membrana axonal origina
un potencial de acción.
- Se produce una corriente de sodio a través de canales
de sodio dependientes de voltaje
- A medida que el potencial de membrana disminuye,
ocurre una corriente de potasio hacia
afuera, que se opone a una posterior
despolarización e inicia la repolarización.
- Una expansión longitudinal de corrientes de sodio
depolarizantes locales, origina una
progresiva activación longitudinal de
los canales de sodio y nuevos sitios
de despolarización. La velocidad de
conducción depende del número de canales
de sodio activados y sincronía de éstos.
- El número y sincronía de la activación de canales
de sodio es dependiente del potencial
de membrana. A medida que el potencial
de reposo decrese (hacia 0), se activarán
menos canales de sodio por despolarización
y la velocidad de conducción se enlentece.
- En
las fibras mielinizadas la despolarización
ocurre en los nódulos de Ranvier.
|
Actividad Sináptica
Almacenamiento y liberación del neurotransmisor
- Pequeñas moléculas de neurotransmisores (ej.: acetilcolina,
noradrenalina) son sintetizadas en los
axones terminales y almacenadas en vesículas.
- "Las vesículas sinápticas pertenecen a los
organelos más abundantes en el organismo"
-
El SNC humano contiene aproximadamente
1011 neuronas. Cada una de estas neuronas
hace, un promdedio; de 1000
sinapsis, cada sinapsis contiene
500 vesículas, lo que da como
resultado más de 1017
vesículas sinápticas.
-
La purificación de las vesículas ha alcanzado un alto
grado de pureza lo que ha permitido
su caracterización bioquímica. Actualmente,
estas vesículas son probablemente
los organelos mejor caracterizados.
-
Estas contienen un limitado número de proteínas, siendo
la mayoría de ellas conocidas
- "Quanta" aisladas del neurotransmisor,
tal vez correspondiendo a la cantidad
de neutrotransmisor de una sóla
vesícula, son liberadas en forma
aleatoria, en el estado basal. Este
nivel de liberación genera potenciales
de placa en miniatura (mepp) necesarios
para el tono de reposo del músculo
esquelético.
- Los potenciales de acción, al promover el influjo
de calcio, provocan la liberación
sincronizada de cientos de "quanta".
El calcio facilita la fusión de
las membranas vesiculares a la sináptica,
lo que resulta en la descarga del
contenido vesicular al espacio sináptico.
- Muchos agentes
pueden inhibir la liberación de
noradrenalina o acetilcolina a través
de interacciones con receptores
en la terminación nerviosa apropiada. Ejemplos:
- Noradrenalina + receptor a2
-presináptico
(autoreceptor) inhibe
la liberación de
noradrenalina
|
- Los antagonistas de estos a2
-receptores
aumentan la
liberación de noradrenalina.
|
- La liberación de acetilcolina, mediada neuronalmente,
desde las neuronas
colinérgicas, es
inhibida por agonistas
de estos a2
-receptores
.
|
- La estimulación de los receptores b2
-adrenérgicos
presinápticos produce
un pequeño aumento
en la liberación
de noradrenalina.
|
Estos
agentes inhiben la liberación
de noradrenalina, mediada neuronalmente,
al interactuar con receptores
presinápticos:
| Adenosina |
Acetilcolina |
Dopamina |
Prostaglandinas |
Encefalinas |
|
Neurotransmisor + Interacción con Receptores Postsinápticos Genera
una Respuesta Fisiológica
- El neurotransmisor difunde a través del espacio sináptico,
se une a receptores postsinápticos provocando
un aumento en la conductancia de la
membrana (flujo de iones)
Tres tipos de cambios pueden ocurrir
en la conductancia:
- Aumento en conductancia al Na+ (generalmente) o
Ca+ que despolariza la membrana (EPSP)
|
- Aumento en la permeabilidad al Cl-: flujo
hiperpolarizante: potencial
de membrana más negativo
(IPSP)
|
- Aumento en la permeabilidad al K+ ;
el K+ abandona las células, resultando una hiperpolarización,
(IPSP)
|
- Si el EPSP es de magnitud suficientepara permitir
que el potencial de membrana alcance
el potencial umbral, entonces se genera
un potencial de acción (ej.: músculo
esquelético y cardíaco). En células
glandulares un EPSP puede producir secreción,
en otras células el EPSP puede aumentar
la velocidad de despolarización espontánea.
- El IPSP (producido en neuronas y músculo liso,
pero no en músculo esquelético) se opone
al EPSP
EPSP: Potencial postsináptico excitatorio.
IPSP: Potencial postsináptico
inhibitorio.
|
Término de la acción del transmisor.
- Colinérgico: El término de la acción de la acetilcolina
es por hidrólisis de la misma (por
medio de la acetilcolinoesterasa). Si
se inhibe la aceticolinoestrasa, se
aumenta la duración del efecto colinérgico.
- Adrenérgico: El
término de la acción del neurotransmisor
adrenérgico es por recaptacion y difusión
desde el espacio sináptico.
- Aminoacidos: El término de la acción de éstos es
por transporte activo hacia las neuronas
y glia.
|
Otras Funciones No Electrogénicas
- Basal, la liberación de quanta del neurotransmisor,
en cantidades insuficientes como para
generar un EPSP, puede tener otras acciones,
entre ellas:
- regulación de la biosíntesis del neurotransmisor
y de las enzimas que lo degradan.
- Modificación de la densidad de receptores en la
pre y postsinapsis.
|
Neurotransmisión
Colinérgica
Acetilcolinoesterasa
- Una rápida inactivación de la acetilcolina es llevada
a cabo por la acetilcolinoesterasa.
- La acetilcolinoesterasa está presente en ganglios,
unión neuroefectora visceral, y en la
unión neuromuscular/ placa motora.
- Otro tipo de colinoestrasa, denominada pseudocolinoesterasa
o butirilcolinoesterasa, tiene una limitada
presencia en las neuronas, pero está
presente en la glia. La mayor actividad
de la pesudocolinoesterasa se encuentra
en plasma e hígado.
- Los efectos de los fármacos anticolinoesterásicos
son debidos a la inhibición de la acetilcolinoesterasa.
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Almacenamiento y liberación de la acetilcolina
- La liberación de quanta aleatorios de acetilcolina,
por parte del terminal presináptico,
produce potenciales de placa en
miniatura (mepps)
- Esta pequeñas corrientes están asociadas a la acetilcolina
(ACh) liberada, puesto que agentes
anticolinoesterásicos (ej.: neostigmina)
aumentan sus efectos, mientras que
los antagonistas de receptores colinérgicos
(ej.: tubocurarina, un bloqueador
del receptor nicotínico) los bloquean.
- La contraparte anatómica de la quanta electrofisiológica
es la vesícula sináptica.
- Este modelo está basado en la unión neuromuscular
esquelética nicotínica.
- Una liberación sincrónica, por exocitosis, de muchas
quanta, dependiente de Ca2+,
se produce cuando el potencial de acción
alcanza el terminal.
- La liberación de acetilcolina por exocitosis y otros
neurotransmisores es inhibida por las toxinas
que posee el Clostridium
botulinum..
Botulismo
- El botulismo es causado por la neurotoxina
más pòtente que se concoce.
Las neurotoxinas son
producidas y liberadas
por el Clostridium
botulinum.
- Seha caracterizado ocho toxinas diferente,
siendo una de ellas
neurotóxica
- Esta neurotoxina afecta las terminaciones nerviosas
colinérgicas:
- terminación postganglionar colinérgica
- unión neuromuscular
- ganglio perférico
- el SNC no está comprometido
- La
toxina botulínica previen
la liberación de acetilcolina::
- se une presinápticamente
- internalizada en la vesícula
- liberada al citoplasma
- la toxina (zinc-endopeptidasa) provoca una
proteolisis de los
componentes del
sistema de neuroexocitosis.
|
|
Transmisión Colinérgica
Músculo Esquelético
- Neurotransmisor: Acetilcolina
- Tipo de Receptor: Nicotínico
- El seccionamiento y degeneración de nervios motores
y fibras postganglionares provoca:
- un aumento de la capacidad de respuesta postsináptica:
hipersensibilidad por desnervación.
- la hipersensibilidad por desnervación en el músculo
esquelético es debida a:
- Aumento en la expresión de los receptores colinérgicos
nicotínicos y,
- su extensión a regiones fuera de la placa motora.
|
Efectores Autonómicos
- Neurotransmisor: Acetilcolina
- Tipo de Receptor: Muscarínico
- Efector acoplado al receptor por una proteína G
- En el músculo liso y sistema de conducción cardíaca,
la actividad eléctrica intrínseca y mecanismos
de actividad son modificables por el
tono autónomo.
- La actividad incluye la propagación de ondas lentas
de despolarización.: Ejemplos: motilidad
intestinal y despolarización espontánea
del marcapaso SA cardíaco.
- La acetilcolina disminuye la frecuencia cardíaca
al disminuir la despolarización de fase
4 del nódulo SA.
|
Ganglio Autónomo
- Neurotransmisor: Acetilcolina
- Tipo de Receptor: Nicotínico
- Es similar a lo que ocurre en el músculo esquelético:
la despolarización
inicial es debida
a activación de receptores. El receptor
es es un canal activado por ligando.
|
Vasos Sanguíneos
- La vasodiltación que produce la administración de
acetilcolina es el resultado de efectos
sobre sinapsis inhibitorias presinápticas
de las fibras simpáticas y colinérgicas
inhibitorias (receptores no inervados)
- En preparaciones de vasos sanguíneos aislados, el
efecto vasodilatador de la acetilcolina
es mediado por la activación de receptores
muscarínicos que provocan la liberación
de óxido nítrico el cual produce la
relajación.
|
Transducción
de señales
|
Receptores Nicotínicos
- Canales iónicos Activados por ligando (ligand-gated)
- Los efectos de agonistas son bloqueados
por tubocurarina
- La activación de receptores produce:
- rápido aumento de la conductancia al Na+ y Ca2+
.
- desplorizsación
- excitación
- Subtipos basados en diferente composición de subunidades: Clasificación
Muscular y Neuronal
|
Receptores Muscarínicos
- Receptor acoplado a proteína G
- Respuesta menores
- Efectos de los agonistas bloqueados por atropina.
- Al menos cinco subtipos de receptores han sido descritos
por clonación molecular. La variantes
tienen distinata ubicación anatómica
y diferentes especificidades moleculares
|
Neurotransmisión adrenérgica: Introducción a los neurotransmisores
- Noradrenalina: transmisor liberado de la mayoría
de los terminaciones simpáticas postganglionares
- Dopamina: principal neurotransmisor en mamíferos
a nivel del sistema extrapiramidal y
algunas vías neuronales mesocorticales
y mesolímbicas
- Adrenalina: la hormona más importante de la médula
adrenal.
|
Síntesis de catecolaminas, almacenamiento y liberación
Algunas enzimas comprometidas en la biosíntesis
de catecolaminas
|
DOPA
decarboxilasa
- DOPA pasa a dopamina
- La metildopa pasa a a-metildopamina (convertida por
dopamina ß-hydroxilasa a falso neurotransmisor: a-noradrenalina)
- 5-hidroxi-L-tryptofano pasa a 5-hidroxitriptamina
(5-HT)
|
Tirosina hidroxilasa
- tirosina convertida en DOPA
- paso de velocidad limitante
- la tirosina hidroxilasa es sustrato de una
proteína kinasa dependiente de AMPc
, proteína kinasa Ca2+ - calmodulina-sensitiva
y proteína kinasa C
- Aumento de la actividad de la enzima está asociada
con la fosforilación de la misma.
|
Almacenamiento
de catecolaminas
-
En tejidos inervados por el sistema adrenérgico
la noradrenalina esta localizada en las
terminaciones nerviosas postsinápticas.
Vesículas
grandes de núcleo denso (correspondiente
a gránulos cromafines)
Vesículas pequeñas de núcleo denso (contienen
noradrenalina, ATP, y dopamina ß-hydroxilasa
unida a membrana)
-
En la médula adrenal, las catecolaminas
se encuentran en los gránulos cromafines.
-
La catecolamina más abundante en la médula
adrenal es la adrenalina
En
la médula adrenal hay dos tipos de células
que contienen catecolaminas:
un tipo contiene principalmente
noradrenalina
el segundo tipo contiene principalmente
adrenalina
-
Las células que contienen adrenalina poseen
la feniletanolamina-N-metil-transferasa,
citoplasmática, permitiendo la conversión
de noradrenalina en adrenalina.
Aproximadamente la mitad de la dopamina
formada en citoplasma neuronal simpático
está en las vesículas que contienen dopamina
ß-hydroxilasa, donde ocurre la etapa final, la conversión a noradrenalina.
|
Recaptación
- Una vez que la noradrenalina se ha liberado desde
las terminaciones adrenérgicas,
el cese de su efecto se debe principalmente
a un proceso de recaptación hacia
los terminales presináticos.
- En tejidos con amplio espacio sináptico y vasos
sanguíneos, el efecto la terminación
del efecto de la noradrenalina liberada,
ocurre por:
- metabolismo enzimático
- difusión
- captación extraneuronal
- La recaptación neuronal de noradrenalina requiere
dos sistemas:
- Un sistema de transporte que transloca la
noradrenalina desde el espacio
extraneuronal al citoplasma.
- un sistema que transporta la noradrenalina desde
el citoplasma a las vesículas.
- EL transporte de noradrenalina desde el espacio extraneuronal
(captación I) es bloqueado por:
- cocaína
- antidepresivos tricíclicos (ej:.imipramina)
Imipramina
- inhibe la recaptación de noradrenalina y de
serotonina.
- tiene propiedades anticolinérgicas
- tiene propiedades antihistamínicas
|
- produce hipotensión ortostática por bloqueo
de receptores a-adrenérgicos
- produce sedación
- débil analgésico
|
Mecanismos de las aminas simpatomiméticas indirectas
- Actúan preferentemente liberando noradrenalina
desde las terminaciones
nerviosas.
- Mecanismo: Estas
aminas, todas sustratos
de la captación
I actúan :
- compitiendo
con el transporte
vesicular de la
noradrenalina, aumentando
la disponibilidad
de la noradrenalina
para su liberación.
- Agentes de acción indirecta, como la tiramina,
produce taquifilaxis,
esto es, la
administración repetida
de tiramina produce
una disminución
progresiva de su
respuesta.
- La taquifilaxis puede ser el resultado de
la depleción
de un pequeño
"pool"
de noradrenalina
vesicular que
reside en las
proximidades
de la membrana
presináptica..
|
- Captación II es un translocador extraneuronal (glia, corazón,
hígado , etc ) de aminas, presenta baja afinidad por la noradrenalina
y alta afinidad por adrenalina e
isoproterenol. Este sistema tiene
una limitada significancia fisiológica,
a menos que la Captación I esté
bloqueada.
|
Transformación
Metabólica
- Además de los procesos de recaptación y difusión,
el término de la acción de las catecolaminas
puede ser a través de una
transformación metabólica.
Las dos principales enzimas comprometidas
en la degradación:
| Monoamino Oxidasa
(MAO) |
Catechol-O-Metil
Transferasa (COMT) |
- Los inhibidores de la MAO, como la pargilina, fenelzina
y trianilcipromina aumentan, a nivel
central, las concentraciones de
noradrenalina, dopamina y serotonina.
|
Liberación
de catecolaminas desde la médula adrenal
Etapas de la liberación: Gránulos
cromafines de la médula adrenal
La fibra
preganglionar libera
acetilcolina  activación de receptor
nicotínicodespolarizaciónentrada deCa2+
exocitosis del contenido granular |
|
Receptores
ß-adrenérgicos
Orden de potencia agonística
|
Isoproterenol > adrenalina >
noreadrenalina |
- Los ß-receptores están divididos en dos categorías
principales:
ß1 and ß2.
- ß1 receptores corazón
- ß2 receptores músculo liso y la mayoría
de los otros sitios
- En el corazón la noradrenalina y adrenalina son equipotentes, mientras
que la adrenalina es 10-15 veces
más potentes en músculo liso.
- Se ha encontrado un receptor ß3 en el
cual la noradrenalinas es más potente
que la adrenalina y que puede explicar
las propiedades farmacológicas "atípicas"
del tejido adiposo. Este
ß3 -adrenoceptor no es bloqueado por el propranolol, un bloqueador
ß no selectivo.
- La activación de los receptores ß1, ß2 y
ß3 aumenta la actividad de la adenilil ciclasa (mediada
por Gs ) produciendo
un aumento del AMPc intracelular.
- Los efectos
inotrópicos cardíacos, como resultado
del incremento de la concentración
de
Ca2+ concentration, son debidos a:
- fosforilación de los canales
de Ca2+
de tipo L
- fosforilación de las bombas de Ca2+ del
sarcolema
- acción directa de Gs en los canales
tipo L
- los efectos en el hígado lleva a la activación
de la fosforilación de glicógeno
- La activación de receptores ß2 provoca
relajación del músculo liso vascular
- La activación de receptores ß2 produce
relajación del músculo liso gastrointestinal
- La activación
de receptores a2 reduce
la liberación de acetilcolina y
promueve la relajación del músculo
liso gastrointestinal. Este efecto
del receptor a2
es el más importante.
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Receptores
a-adrenérgicos
Orden de potencia de los agonistas
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adrenalina > noradrenalina
>> isoproterenol |
- Se han identificado multiples subtipos de receptores
a-adrenérgicos
- Se sugirieron
múltiples formas cuando se observó,
que después de la administración
de antagonistas a-adrenérgicos,
una estimulación repetida del nervio,
aumentaba la liberación de noradrenalina.
Estos hallazgos sugirireron la presencia
de un receptor a-adrenérgico
presináptico.
- Receptor postsinático a1
.
- Receptor presináptico a2
.
- Los receptores a2 también
se encuentran en algunas postsinapsis.
Por ejemplo, están comprometidos
en la acción central de algunos
agentes antihipertensivos como la
clonidina.
- Algunos fármacos, como la misma clonidina, son más
activos sobre los receptores
a2-adrenérgicos.
- Otros fármacos como la metoxamina y fenilefrina
son más activos en los receptores a1
- Se han identificado múltiples formas de los receptores
a1 y
a2
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Dopamina
- La activación del os receptores D1 origina
una estimulación de la actividad
de la adenilil ciclasa.
- La relajación de los músculos lisos (ej:. vasodilatación
renal) parece ser el resultado
de un aumento de AMPc provocado
por de la activación de los
receptores D1
- La
activación de los receptores D2 inhibe
la producción de AMPc (inhibe la
actividad de la adenilil ciclasa),
aumenta la conductancia al K+ y
disminuye el influjo de calcio
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Refractariedad a las catecolaminas
| Receptores |
Proteínas
G |
Adenil
ciclasa |
Nucleótido
cíclico Fosfodiesterasa |
- La estimulación del receptor ß-adrenérgico causa
una rápida fosforilación del receptor
y disminución de su capacidad de
respuesta. Este receptor fosforilado
presenta:
- disminución en el acoplamiento a Gs y
- disminución en la estimulación de la adenilil ciclasa.
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Otros
Neurotransmisores/Cotransmisores Autonómicos
ATP
- El ATP y las catecolaminas se encuentran juntos
en los gránulos de almacenamiento
neuronales y de la médula adrenal. El
ATP es liberado con el transmisor
y en ciertos casos tiene un papel
importante en la transmisión sináptica.
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Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
- El péptido intestinal vasoactivo (VIP) se encuentra
en asociación con acetilcolina en
fibras autonómicas parasimpáticas
inervando vasos sanguíneos, glándulas
exocrinas y fibras simpáticas colinérgicas
que inervan las glándulas sudoríparas.
- El VIP puede estar comprometido en la respuesta parasimpática
de salivación, traqueal y gastrointestinal
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Familia del
Neuropéptido Y
- En la familia del neuropéptido Y se incluye el NPY,
polipéptido pancreático y péptido
YY.
- En la periferia el NPY está asociado con fibras simpáticas
y contribuye a mantener el tono
vascular.
- EL NPY es un vasoconstrictor potente y de larga duración,
especialmente en los pequeños vasos.
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Purinas
- Las purinas, como el ATP y adenosina, pueden ser las
responsables de una neurotransmisión
autónoma, aparentemente, no-colinérgica
y no-adrenérgica.
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Oxido Nítrico
- El endotelio de los vasos sanguíneos es requerido
para la relajación del músculo liso
mediada por acetilcolina.
- La capa celular endotelilal modula la respuesta de
los vasos a influencias autónomas
y hormonales.
- Las células endoteliales el "factor relajante
derivado del endotelio" (EDRF,
óxido nítrico) y un factor contráctil.
- La liberación de EDRF media en algún grado las acciones
farmacológicas de histamina, serotonina,
bradiquinina, purina y trombinas.
- EL óxido nítrico liberado desde el endotelio difunde
hacia el músculo liso vascular y
activa la guanilil ciclasa lo que
aumenta los niveles de GMPc.
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Predominancia del tono Simpático o Parasimpático
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Sitio anatómico |
Tono autónomo predominante |
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Arteriolas |
Simpático/adrenérgico |
|
Venas |
Simpático/adrenérgico |
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Corazón |
Parasimpático/colinérgico |
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Músculo ciliar |
Parasimpático/colinérgico |
|
Tracto gastrointestinal |
Parasimpático/colinérgico |
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Glándulas salivales |
Parasimpático/colinérgico |
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Glándulas sudoríparas |
Simpático/colinérgico |
Modificaciones Farmacológicas de la Función Autónoma
Síntesis
del transmisor: Sitio 1
Colinérgico
-
El hemicolinio limita la síntesis de acetilcolina
al bloquear el transporte de colina
hacia la terminación nerviosa.
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Adrenérgico
-
La a-metiltirosina
inhibe la tirosina hidroxilasa previniendo
la síntesis de noradrenalina
La metildopa inhibe la descarboxilasa de
ámino ácidos aromáticos (DOPA descarboxilasa),
siendo ella misma descarboxilada
e hidroxilada para formar un falso
neurotransmisor, la a-metil-noradrenalina.
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Liberación
del Transmisor: Sitio 2
Colinérgico
- La tóxina botulínica puese ser utilizada, clínicamente,en
espasmos del músculo ocular,distonías
musculares, y espasmos.
- La toxina botulínica, al unirse a sitios presinápticos
bloquea la liberación de acetilcolina.
- El Vesamicol bloquea el transporte de acetilcolina
hacia las vesículas de almacenamiento,
limitando así su liberación.
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Adrenérgico
- El Bretilio y la Guanetidina previenen el potencial
de acción mediado por la liberación
de noradrenalina..
- Con la administración de estos agentes puede ocurrir
una liberación transitoria de noradreanlina,
al desplazar a esta última desde
sus sitios de almacenamiento.
- La tiramina, amfetamina y efedrina, pueden producir
una breve liberación del neurotransmisor.
- La reserpina
bloquea la recaptación vesicular,
produciendo una depleción de noradrenalina.
La MAO citoplasmática metaboliza
el neurotransmisor.
- La reserpina también depleta los gránulos de dopamina
y serotonina.
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Interacción
con el Receptor: Sitio 3
Colinérgico
- El tetraetilamonio, trimetafan y hexametonio son
antagonistas nicotínicos ganglionares
- El decametonio, fármaco despolarizante, provoca un
bloqueo neuromuscular selectivo.
- Todos los tipos de receptores muscarínicos son bloqueados
por atropina.
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Adrenérgico
- Fenilefrina : agonista de receptores
a1-adrenérgicos.
- Clonidina: agonista de receptores a2-adrenérgicos.
- Prazosina : ejemplo de antagonista de receptores a1-adrenérgicos.
- Yohimbina: ejemplo de antagonista
de receptores a2-adrenérgicos.
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- Isoproterenol (Isuprel): agonista de receptores ß1 and
ß2
- Dobutamina : un agonista relativamente selectivo
de los receptores ß1 cardíacos.
- Terbutalina: un agonista relativamente
selectivo de los receptore ß2
- Propranolol : ejemplo de un bloqueador
ß-adrenérgico no selectivo.
- Metoprolol : ejemplo de un bloqueador ß1-adrenérgico
relativamente selectivo.
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Término del Efecto del Transmisor: Sitio 4
Colinérgico
- Los inhibidores de la acetilcolinoesterasa previenen
la metabolización e inactivación
de la acetilcolina.
- La acumulación de acetilcolina en la unión neuromuscular
produce parálisis flácida.
- la acumulación de acetilcolina en sitios muscarínicos
postganglionares puede producir
ya sea una estimulación excesiva
(contracción y/o secreción)
o inhibición (hiperpolarización).
Todo esto depende del sitio
de acumulación.
- La acumulación de acetilcolina en el ganglio autónomo
provoca un aumento de la transmisión.
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Adrenérgico
- La interferencia con la recaptación del neurotransmisor
produce una potenciación del efecto
de las catecolaminas.
- Entre los fármacos que inihben la recaptación I de
catecolaminas se encuentran la Cocaína
e Imipramina
- Los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) potencian
la acción de la tiramina, mientras
que aquellos que inihiben la catecol-O-metiltransferasa
(COMT), como el pirogalol y tropolona,
producen sólo un pequeño incremento
en los efectos de las catecolaminas.
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