As distrofias musculares progressivas são um grupo de doenças genéticas hereditárias caracterizadas pela degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética. A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é a forma mais comum e mais grave de distrofia muscular, afetando 1 a cada 3500 nascimentos do sexo masculino.

Sintomas da distrofia muscular de Duchenne

O músculo saudável sofre danos e remodelamentos após a realização de atividades físicas, mas no caso do músculo distrófico, a degeneração é contínua e mais acentuada. 

Na distrofia muscular de Duchenne as musculaturas proximais (aquelas que são próximas ao tronco) são as mais afetadas e ainda no início da infância surgem os primeiros sinais clínicos da doença associados à fraqueza muscular, como dificuldades para correr e posteriormente para subir escadas, e a hipertrofia da panturrilha. 

Além de ter a locomoção prejudicada, o paciente pode desenvolver lordose lombar e escoliose, além de contraturas em algumas articulações e cardiomiopatia. 

As alterações histopatológicas no músculo esquelético são graves, com grande presença de infiltrado inflamatório, formação dos tecidos adiposo e conjuntivo, variação grande no calibre das fibras e, também, a ocorrência de muitas fibras centro-nucleadas.

O rompimento do sarcolema leva à liberação de proteínas citoplasmáticas, e pacientes com DMD e DMB apresentam um aumento de até duas mil vezes da enzima creatino-quinase (CK) nos níveis séricos, mesmo antes do aparecimento dos sinais clínicos. Esses valores, contudo, diminuem no sangue com a perda progressiva das fibras musculares.

Mulheres portadoras (heterozigotas que possuem uma cópia alterada do gene DMD) em geral não apresentam sintomas da doença, mas entre 2,5% a 20% delas podem apresentar algum sinal ou sintoma.

Causa da distrofia muscular de Duchenne

A distrofia muscular de Duchenne é causada por mutações no gene DMD, que está presente no cromossomo X e codifica a proteína citoesquelética distrofina, responsável por estabilizar o sarcolema (membrana da célula muscular).  Quando essa proteína está ausente ou alterada, o sarcolema torna-se mais frágil e rompe-se mais facilmente.

A distrofia muscular de Duchenne tem padrão de herança recessiva ligada ao X e afeta principalmente meninos. 

Saiba mais sobre os diferentes padrões de herança.

Entre 70 e 80% dos casos de DMD ocorrem duplicações e deleções, enquanto no restante ocorre principalmente mutações de ponto. 

Distrofia muscular de Becker A distrofia muscular de Becker (DMB) é alélica à DMD, ou seja, também ocorre por alterações no gene DMD, mas é cerca de 10 vezes mais rara do que a distrofia muscular de Duchenne. Porém, pelo seu fenótipo mais leve e maior sobrevida, a prevalência da distrofia muscular de Becker é maior em adultos. Na DMB os sinais clínicos geralmente iniciam-se após os 12 anos, sendo que alguns pacientes são assintomáticos até a vida adulta.

Na DMB a mutação não altera o quadro de leitura do RNAm e a proteína é parcialmente funcional, enquanto na distrofia muscular de Duchenne a mutação altera o quadro de leitura do RNAm ou gera um códon de parada prematuro, impedindo a produção de uma proteína funcional. 

Por isso, a distrofina é ausente nos músculos de pacientes de DMD, enquanto músculos de pacientes de DMB possuem uma quantidade reduzida da proteína ou com peso molecular alterado.

Tratamento para distrofia muscular de Duchenne

O acompanhamento e tratamento de qualquer doença deve ser definido por um médico para atender as necessidades de cada paciente. Consulte sempre um médico de confiança! 

Apesar de não ter cura, há tratamentos para diminuir a progressão da doença, melhorando a qualidade de vida dos pacientes portadores de distrofias.

O uso de corticoides para o tratamento da distrofia muscular melhora a força muscular e o tempo de deambulação de pacientes, mas o uso contínuo e prolongado de corticoides traz inúmeros efeitos colaterais, como osteoporose, ganho de peso, catarata e, inclusive, fraqueza muscular. Por isso, é importante seguir corretamente as orientações médicas.

Em geral há necessidade do uso de cadeira de rodas e de suporte ventilatório, este último por conta das alterações sofridas pelo diafragma. Por causa da cardiomiopatia, também são recomendados tratamentos com beta-bloqueadores e/ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Além disso, é importante o acompanhamento multidisciplinar, incluindo fisioterapia e acompanhamento nutricional.

O exon skipping é uma terapia gênica que utiliza oligonucleotídeos antisenso desenhados especificamente para a região contendo a mutação. Os oligonucleotídios se ligam diretamente a esta região no RNA mensageiro imaturo e proporcionam uma excisão da região durante o splicing. Essa é uma das novas abordagens para tratamento de DMD, pois resulta em proteína que, apesar de menor, ainda tem alguma funcionalidade. 

Nos últimos anos, a FDA (Food and Drug Administration), dos Estados Unidos, autorizou o uso de algumas medicações que se baseiam nesse mecanismo para tratamento da distrofia muscular de Duchenne, dependendo do tipo e local da mutação do paciente. 

Como diagnosticar a distrofia muscular de Duchenne

Pacientes com distrofia muscular de Duchenne apresentam altos níveis séricos da enzima creatino-quinase (CK), além de alterações histológicas no músculo esquelético. Exames genéticos para avaliar mutações no gene DMD também podem confirmar o diagnóstico. 

O diagnóstico molecular feito através de um exame genético é capaz de identificar mais de 95% dos casos de distrofia muscular de Duchenne. 

A doença pode ser identificada precocemente, durante a triagem neonatal, antes mesmo do aparecimento de qualquer sintoma. O Teste da Bochechinha é um teste de triagem neonatal genética capaz de identificar mais de 340 doenças raras que se manifestam na infância e possuem tratamento disponível, incluindo a distrofia muscular de Duchenne.

No caso de crianças que não realizaram a triagem neonatal genética e que apresentam sintomas ou suspeitas clínicas, recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita.

Programa DNAmplo

Para dar suporte ao diagnóstico da distrofia muscular de Duchenne e de outras doenças neuromusculares, a Mendelics junto a PTC Therapeutics desenvolveu o Programa DNAmplo, um programa de suporte ao diagnóstico que oferece de forma gratuita um exame de painel de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) que inclui 109 genes relacionados a doenças neuromusculares com início na primeira infância, incluindo a distrofia muscular de Duchenne.

Quer saber mais sobre o programa DNAmplo? Entre em contato com nossa equipe para mais informações.

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Referências

• Koenig M et al. Complete cloning of the duchenne muscular dystrophy (DMD) cDNA and preliminary genomic organization of the DMD gene in normal and affected individuals. Cell. 1987;50(3):509-517. 
• Zatz M et al. Serum creatine-kinase (CK) and pyruvate-kinase (PK) activities in Duchenne (DMD) as compared with Becker (BMD) muscular dystrophy. Journal of the Neurological Sciences. 1991;102(2):190-196.
• Emery AE. The muscular dystrophies. The Lancet. 2002;359(9307):687-695. 
• Wicklund MP. The muscular dystrophies. Continuum (Minneapolis, Minn). 2013;19(6 Muscle Disease):1535-1570. 
• Venugopal V, Pavlakis S. Duchenne Muscular Dystrophy. PubMed. Published 2020. 
• Research C for DE and. New Drugs at FDA: CDER’s New Molecular Entities and New Therapeutic Biological Products. FDA. Published January 24, 2020.