Deficiencia de Carbamoil Fosfatasa

Deficiencia de carbamoil fosfatasa-1 y su impacto bioquímico en
el metabolismo
La deficiencia de carbamoil-fosfato sintetasa 1 (CPS1D) es un trastorno

metabólico poco frecuente y grave del ciclo de la urea que por lo general se
caracteriza bien por hiperamonenia grave de aparición neonatal que se presenta
pocos días tras el nacimiento y se manifiesta con letargia, vómitos, hipotermia,
convulsiones, coma y fallecimiento, o bien por un inicio a cualquier edad fuera
del periodo neonatal con síntomas de hiperamonemia (a veces) más moderados.
Epidemiología
En los Estados Unidos se ha estimado una prevalencia de 1/1.300.000 nacidos

vivos.
Descripción clínica
En la forma de CPS1D de inicio neonatal, los afectados usualmente no

presentan síntomas al nacer pero a los pocos días empiezan a manifestar
letargia y rechazo a mamar. A continuación se instaura hiperamonemia severa
manifestada con vómitos postprandiales, hipotermia, hipotonía, convulsiones y
coma que puede conducir al fallecimiento. Fuera del periodo neonatal los
pacientes pueden manifestar la deficiencia en cualquier momento de la vida. Los
factores de riesgo para que se manifieste incluyen agentes o situaciones
estresantes que aumentan el catabolismo tales como el ayuno y las
enfermedades intercurrentes. Las manifestaciones incluyen hiperamonemia con
irritabilidad, letargia, cefalea, convulsiones, confusión, conductas espontáneas
de evitación de alimentos ricos en proteína, hipotonía axial y discapacidad
cognitiva.
Etiología
La CPS1D se debe a mutaciones en el gen CPS1 (2p) que codifica la carbamoil-

fostato sintetasa I (CPS1), una enzima localizada en la matriz mitocondrial de los
hepatocitos y de las células epiteliales de la mucosa intestinal y que controla la
primera etapa del ciclo de la urea, en la que el amonio es convertido en
carbamoil-fosfato. Las mutaciones en este gen conducen a una interrupción del
ciclo de la urea y el exceso de nitrógeno no es convertido en urea para su
excreción por los riñones, lo que conduce a la hiperamonemia.
Las mutaciones en el gen CPS1 causan la deficiencia de carbamoil fosfato

sintetasa I. El gen CPS1 proporciona instrucciones para hacer la enzima
carbamoil fosfato sintetasa I. Esta enzima participa en el ciclo de la urea, que es
una secuencia de reacciones bioquímicas que se produce en las células del
hígado. El ciclo de la urea procesa el exceso de nitrógeno, generado cuando las
proteínas se descomponen en el cuerpo, para formar un compuesto llamado
urea que los riñones excretan. El papel específico de la enzima carbamoil fosfato
sintetasa I es controlar el primer paso del ciclo de la urea, una reacción en la que
se incorporan compuestos de nitrógeno en exceso en el ciclo a procesar. La
deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I pertenece a una clase de
enfermedades genéticas llamadas trastornos del ciclo de la urea. En esta
condición, la enzima carbamoil fosfato sintetasa I se encuentra en niveles bajos
(deficientes) o ausentes, y el ciclo de la urea no puede avanzar normalmente.
Como resultado, el nitrógeno se acumula en el torrente sanguíneo en forma de
amoníaco tóxico en lugar de convertirse en urea menos tóxica y excretarse. El
amoníaco es especialmente dañino para el cerebro, y el exceso de amoníaco
causa problemas neurológicos y otros signos y síntomas de la deficiencia de
carbamoilfosfato sintetasa I
Métodos diagnósticos
El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos y los resultados

de las pruebas de laboratorio. Los hallazgos bioquímicos incluyen
hiperamonemia grave con niveles plasmáticos muy bajos de citrulina y arginina,
niveles plasmáticos elevados de glutamina, aumento de las transaminasas y
niveles bajos o normales de ácido orótico en orina. Las pruebas de genética
molecular confirman el diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye principalmente otros trastornos del ciclo de la

urea y las acidurias orgánicas. El perfil aminoacídico diferenciará la CPS1D de la
aciduria argininosuccínica, la citrulinemia tipo I y la deficiencia de arginasa
mientras que el ácido orótico en orina ayudará a diferenciarla de la deficiencia de
ornitina transcarbamilasa. Otro diagnóstico diferencial más reciente es la
encefalopatía hiperamonémica debida a la deficiencia de anhidrasa carbónica
VA.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal es posible en familias con una mutación conocida

causante de la enfermedad en ambos alelos.
Esta condición se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que

ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un
individuo con una condición autosómica recesiva llevan cada uno una copia del
gen mutado, pero generalmente no muestran signos y síntomas de la
enfermedad.
Consejo genético
La CPS1D sigue una forma de herencia autosómica recesiva, recomendándose

el consejo genético.
Manejo y tratamiento
Los pacientes que presentan coma hiperamonémico deben ser tratados

inmediatamente en un centro de atención terciaria donde hay que reducir los
niveles plasmáticos de amonio (mediante procedimientos de hemodiálisis o
hemofiltración), implementar la terapia con agentes eliminadores de amonio,
revertir la situación catabólica (a través de la infusión de glucosa y de lípidos), y
donde se tendrá particular cuidado en reducir el riesgo de daño neurológico
(vigilancia mediante EEG y tratamiento de las convulsiones en caso necesario).
Se recomienda seguir de por vida una dieta baja en proteínas naturales, con
suplementos de aminoácidos esenciales, citrulina y arginina según las
necesidades, asociada a terapia con agentes eliminadores de nitrógeno
(benzoato sódico y/o fenilbutirato sódico ), así como el asesoramiento técnico y
nutricional apropiado para evitar o minimizar los estreses catabólicos. El
trasplante hepático temprano en pacientes con CPS1D de inicio neonatal puede
corregir las anomalías metabólicas pero no revierte las complicaciones
neurológicas. Debería evitarse el ácido valproico.
Pronóstico
El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad pero se considera poco

halagüeño en pacientes que presentan enfermedad neonatal temprana. El
diagnóstico temprano y el comienzo sin retraso del tratamiento óptimo mejoran
el pronóstico. Los episodios de coma hiperamonémico de duración prolongada
se asocian a malas expectativas neurológicas.
En resumen la deficiencia de Carbamoyl phosphate synthetase I es un error

congénito autosómico recesivo del metabolismo del ciclo de la urea que causa
hiperamonemia. Hay dos formas principales: un tipo neonatal letal y un tipo
menos grave de inicio tardío (resumen de {15: Klaus et al., 2009}). Los
trastornos del ciclo de la urea se caracterizan por la tríada de hiperamonemia,
encefalopatía y alcalosis respiratoria. Se han descrito cinco trastornos que
implican diferentes defectos en la biosíntesis de las enzimas del ciclo de la urea:
deficiencia de ornitina transcarbamilasa ({311250}), deficiencia de carbamil
fosfato sintetasa, deficiencia de argininosuccinato sintetasa o citrulinemia
({215700}), deficiencia de argininosuccinato liasa ({ 207900}), y la deficiencia de
arginasa ({207800}).
BIBLIOGRAFÍA:
 Ah Mew N, Simpson KL, Gropman AL, Lanpher BC, Chapman KA, Summar ML.
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Deficiencia de carbamoil fosfatasa-1 y su impacto bioquímico en

La deficiencia de carbamoil-fosfato sintetasa 1 (CPS1D) es un trastorno

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En resumen la deficiencia de Carbamoyl phosphate synthetase I es un error

 Aoshima T, Kajita M, Sekido Y, Mimura S, Itakura A, Yasuda I, Saheki T,

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