PRÓLOGO

Bioquímica del Periodo Postabsortivo Inmediato es una obra que pretende integrar
los principales procesos bioquímicos que tienen lugar en el organismo humano
después de haber ingerido alimentos. El proceso digestivo de los alimentos genera
sustancias simples que son absorbidas por el epitelio intestinal y distribuidas en
distintos tejidos para ser principalmente almacenadas en diversas formas. Varias
rutas metabólicas se hallan involucradas en esta fase del metabolismo, que
comúnmente llamamos anabolismo. La insulina juega un papel preponderante en
la regulación de dichas vías puesto que la evolución la ha seleccionado como la
hormona de la abundancia. Cuando se establece la fase de ayuno, los procesos
anabólicos dejan de ocurrir para dar paso a los catabólicos, es decir procesos que
ponen a la disposición del organismo las sustancias que fueron almacenadas en la
fase de abundancia. En estas circunstancias no se halla presente la insulina y son
otras hormonas las que dirigen el metabolismo en ese sentido.
Esta obra es la continuación lógica de “Digestión y Absorción: contexto
bioquímico”, obra en la que se analiza la composición de los principales nutrientes
de las dietas comúnes así como su proceso digestivo y absortivo. Igual que en esa
obra, en la presente se ha tratado de integrar los conocimientos básicos con los de
relevancia fisiológica y patológica que tienen el mayor interés para los estudiosos
de la Medicina y áreas afines.
Los términos que podrían ser desconocidos por el lector promedio se han marcado
con un asterisco y su significado aparece en el Glosario al final del libro, haciendo
innecesaria la consulta de otras fuentes.
Cualquier sugerencia que permita mejorar el contenido de la obra puede ser
remitida a la dirección menmeau777@hotmail.com. El autor agradece
anticipadamente el interés de quienes participen en ese sentido.

1
 INTRODUCCIÓN
Los alimentos contienen moléculas complejas que no pueden absorberse como
tales por el epitelio intestinal, requiriéndose su digestión, es decir la hidrólisis de
los enlaces covalentes que existen entre sus unidades estructurales, para que se
liberen éstas y puedan así absorberse.
Entre los carbohidratos de las dietas destacan el almidón y los disacáridos
sacarosa y lactosa. El almidón es un complejo de dos polímeros, la amilosa y la
amilopectina. Ambos se hallan formados exclusivamente por moléculas de glucosa
combinadas entre sí mediante enlaces 1-4 (amilosa) y 1-4 y 1-6
(amilopectina). Los enlaces 1-6 constituyen los puntos donde nacen las
ramificaciones que caracterizan a la amilopectina. La amilasa salival hidroliza de
manera preliminar al almidón, afectando únicamente enlaces 1-4 de la amilosa y
de la amilopectina. La amilasa pancreática continúa la acción amilolítica y produce
principalmente maltosa (disacárido formado por dos moléculas de glucosa unidas
por enlace 1-4) y dextrinas límite. La maltosa se hidroliza en el borde en cepillo
por actividad de la maltasa, liberando glucosa. Las dextrinas límite son pequeños
oligosacáridos de glucosa con al menos un enlace 1-6. Los enlaces 1-6 de las
dextrinas límite se hidrolizan en el borde en cepillo por la actividad de la enzima -
dextrinasa. Los oligosacáridos lineales que se liberan al desaparecer la unión 1-6
se hidrolizan por la enzima -glucoamilasa. La digestión del almidón concluye con
la liberación de todas las moléculas de glucosa que contenía polimerizadas, las
cuales se absorben a través del epitelio intestinal mediante un mecanismo de
transporte activo secundario* que depende de la entrada de sodio a las células de
dicho tejido.
La sacarosa y la lactosa transitan por el aparato digestivo virtualmente sin sufrir
acciones digestivas. Es hasta el borde en cepillo que se hidrolizan por la actividad
de las enzimas sacarasa y lactasa, respectivamente, liberándose los
monosacáridos componentes de cada disacárido, es decir glucosa y fructosa a
partir de la sacarosa, y glucosa y galactosa a partir de la lactosa. La galactosa se
incorpora al epitelio intestinal por un mecanismo similar al de la glucosa, mientras
que la fructosa lo hace mediante difusión facilitada.

2
Las proteínas de la dieta se hidrolizan de manera preliminar en el estómago por
efecto de la pepsina. Una vez que el quimo ha pasado al duodeno, se lleva a cabo
el grueso de la digestión de proteínas. Ahí actúan las enzimas de origen
pancreático conocidas como tripsina, quimotripsina, elastasa y carboxipeptidasas
A y B, liberando aminoácidos y oligopéptidos.* En el yeyuno estos últimos liberan
aminoácidos, di y tripéptidos con la participación de la aminopeptidasa, enzima
que produce el propio intestino. Los aminoácidos libres así como los di y
tripéptidos se absorben a través de la membrana luminal de los enterocitos
mediante diversos mecanismos de transporte activo.
Los principales lípidos dietarios que se digieren son los triacilgliceroles que
contienen ácidos grasos de cadena larga, y los ésteres de colesterol. A diferencia
de las proteínas y los carbohidratos, los lípidos de la dieta deben emulsionarse en
el medio acuoso duodenal para maximizar la actividad digestiva y la absorción de
los productos de su digestión. La emulsión de los lípidos en el tubo digestivo se
produce por la presencia de sustancias anfipáticas* como son las sales biliares y
los fosfolípidos, que forman parte de la bilis, y por el peristaltismo intestinal. Sobre
los lípidos emulsionados actúan las enzimas lipasa pancreática y colesterol
esterasa, ambas de origen pancreático. La lipasa pancreática cataliza la hidrólisis
de los triacilgliceroles, produciendo monoacilgliceroles y ácidos grasos. La
colesterol esterasa hidroliza los ésteres de colesterol dietarios en sus
componentes colesterol y ácido graso. Todos los productos derivados de los
lípidos dietarios mencionados son absorbibles por el epitelio intestinal mediante un
mecanismo que en principio es de difusión simple, si bien existen indicios de que
puede tratarse más bien de difusión facilitada en algunos casos. Los productos de
la digestión de lípidos dietarios forman las llamadas micelas mixtas con las sales
biliares y los fosfolípidos que participan en el proceso emulsionante. Es a partir de
dichas estructuras que ocurre de manera eficiente su absorción, de tal manera que
la presencia de los materiales anfipáticos es más fundamental para la absorción
que para la emulsificación. Ésta puede ocurrir en grado muy significativo por
efecto del peristaltismo, aun en ausencia de bilis.

3
 1
DESTINO DE LA GLUCOSA EN EL HÍGADO I:
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

Los monosacáridos resultantes del proceso digestivo de los principales

carbohidratos dietarios (almidón, sacarosa y lactosa) son la glucosa, la fructosa y
la galactosa. Si el contenido de carbohidratos en la dieta promedio consiste en
60% de almidón, 30% de sacarosa y 10% de lactosa, al cabo del proceso digestivo
los monosacáridos resultantes, glucosa, fructosa y galactosa se hallarán en
proporciones de 80, 15 y 5%, respectivamente.
Después de ser absorbidos por el intestino, los monosacáridos son vertidos en la
circulación portal, teniendo así acceso al hígado y a la circulación general.

AUMENTO DE LA GLUCEMIA

Después de ingerir alimentos aumenta la concentración de glucosa en la sangre

en un grado que depende del tipo de carbohidrato ingerido así como de la
velocidad de digestión y de absorción. El efecto de cada carbohidrato lo
determina su índice glucémico,* el cual es un parámetro que relaciona el
incremento de la glucemia de un determinado carbohidrato con el producido por
una cantidad igual de glucosa.
En la sangre portal la concentración de glucosa aumenta aproximadamente a 180
mg/dL (10 mM).El hígado toma parte de esta glucosa y el resto pasa a la
circulación general, de donde es captada también por diversos tejidos, en
particular el músculo y el tejido adiposo. En función de tiempo, la glucemia
regresará a sus valores basales.

CAPTACIÓN DE LA GLUCOSA POR EL HÍGADO

Aproximadamente el 60% de la glucosa que se absorbe es captada por el hígado,

cuyas células presentan en la superficie abundantes moléculas de un
transportador para glucosa, conocido como GluT2, que actúa con un mecanismo
de difusión facilitada*. La presencia de concentraciones relativamente grandes de

4
glucosa en la sangre y por lo tanto en el medio intersticial que rodea a los
hepatocitos, hace que éstos capten fácilmente la glucosa, pues GluT2 es un
transportador de baja afinidad (Km 15-20 mM) y gran capacidad de acción. La baja
afinidad que caracteriza a GluT2 no constituye una desventaja para el organismo,
sino todo lo contrario, pues permite que la acción del transportador sea importante
solamente en condiciones en las cuales abunda la glucosa en el medio
extracelular (posprandio), evitando así que en condiciones de baja glucemia, por
ejemplo durante el ayuno prolongado, el hígado extraiga glucosa de la sangre. De
esta forma se favorece que los tejidos que dependen fundamentalmente de la
glucosa para obtener energía de manera preponderante el cerebro dispongan
de este combustible cuando no existe en abundancia. Congruente con esto, el
transportador de glucosa que se encuentra en las células del cerebro, GluT3, a
diferencia de GluT2, es de alta afinidad (Km <1 mM) , lo cual significa que actúa
transfiriendo glucosa al interior de las células neuronales incluso cuando la
glucemia es relativamente baja.
Durante el posprandio, la abundancia de glucosa circulante activa al GluT2, el
cual transporta con gran capacidad dicho azúcar al interior de los hepatocitos,
donde tendrá como principal destino ser polimerizado* para formar glucógeno.

FOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA EN EL HÍGADO

La primera reacción que sufre la glucosa cuando ingresa a los hepatocitos es su

fosforilación, es decir, recibe un grupo fosfato en la posición 6 a partir de ATP
(figura 1)
CH2OH CH2O-P

OH OH
+ ATP + ADP
OH OH OH OH
OH OH
Glucosa Glucosa 6-fosfato

Figura 1. Reacción de fosforilación de la glucosa. P representa un grupo fosfato (-OPO3H ).

Esta reacción es catalizada en el hígado por una enzima conocida como

glucocinasa o hexocinasa D, cuyas propiedades permiten que su actividad se
halle orientada a canalizar la glucosa hacia la formación de glucógeno.

5
En primer término, la afinidad de la glucocinasa por la glucosa es relativamente
muy baja, pues su Km es del orden de 7-10 mM, unas 100 veces mayor que la Km
de las hexocinasas de la mayoría de los tejidos (Km 0.1 mM). Las hexocinasas
son isoenzimas* de la glucocinasa que catalizan la reacción de la figura 1 en los
tejidos extrahepáticos (con excepción del páncreas, que también tiene
glucocinasa).

La constante de Michaellis-Menten (Km) es un parámetro fisicoquímico que relaciona la

afinidad que tienen las enzimas por sus sustratos. Considérese la realización de un
experimento en el que se enfrentan cantidades iguales de determinada enzima con
cantidades crecientes de sustrato y se mide la velocidad inicial de reacción que en cada
caso se desarrolla por efecto de la enzima. Al registrar los resultados en una gráfica, podrá
observarse que en el intervalo de bajas concentraciones de sustrato, la velocidad de
reacción varía de manera directamente proporcional respecto a la concentración de
sustrato, pero cuando la concentración de sustrato llega a cierto grado, la reacción alcanza
su velocidad máxima (Vmáx) y entonces la velocidad de reacción se hace independiente de
la concentración de sustrato (figura 2).
La constante de Michaellis-Menten se define como la concentración de sustrato que
permite a la enzima desarrollar la mitad de la velocidad máxima. Cuanto mayor es el valor
de la Km de una enzima, menor es su afinidad por el sustrato. Esta relación entre la
afinidad de la enzima por su sustrato y el valor de la Km se entiende mejor si se supone
que dos isoenzimas presentan valores diferentes de Km y una misma Vmáx cuando se
ensayan en experimentos como el antes descrito (figura 3). Estos datos pueden
interpretarse en términos de que si la afinidad de la enzima por el sustrato es alta, se
requiere poca concentración de sustrato para que la enzima desarrolle una cierta velocidad
(p. ej. ½ de Vmáx.). La enzima con menor afinidad por el sustrato requerirá mayor
concentración de sustrato para lograr la misma velocidad.

El significado fisiológico de que la glucocinasa tenga una Km relativamente alta es

que solamente cuando existen concentraciones elevadas de glucosa en el interior
de los hepatocitos se fosforilan cantidades significativas de dicho monosacárido,
con lo cual éste se prepara para ser almacenado en forma de glucógeno.
La concentración normal de glucosa en la sangre periférica entre comidas es de
aproximadamente 5 mM (90 mg/dl), y dadas las características del transportador
GluT2, puede considerarse que la concentración de glucosa en los hepatocitos es
similar a la sanguínea.

6
Debido a que la Km de la glucocinasa es de 7-10 mM, la actividad de esta enzima
presenta un nivel bajo, fosforilando cantidades pequeñas de glucosa. Sin
embargo, en el periodo postabsortivo inmediato la presencia de concentraciones
elevadas de glucosa en la sangre, que como se mencionó antes pueden ser del
orden de 10 mM en la sangre portal y por lo tanto en los hepatocitos, se traduce
en una mayor actividad de la glucocinasa, generándose entonces cantidades
importantes de glucosa 6-fosfato.

Vmáx

Vo

½ Vmáx

[S]

Km

Figura 2. Gráfica que describe el comportamiento de las enzimas frente a concentraciones

crecientes de sustrato. La Km es aquélla concentración de sustrato que permite a la enzima trabajar
a la mitad de la velocidad máxima.

El efecto se apreciará mejor si se considera que la enzima (hexocinasa) que

fosforila glucosa en el cerebro tiene una Km de 0.05 mM para la glucosa, lo cual
significa que tiene una afinidad por su sustrato mucho mayor que la de la
glucocinasa, fosforilando por lo tanto a dicho azúcar incluso cuando éste se
encuentra en concentraciones bajas (la fosforilación de la glucosa inicia la
utilización de este azúcar para la producción de ATP o para la síntesis de
glucógeno, según el tejido).
Obsérvese cómo el diseño del transporte membranal de la glucosa y de su
utilización en los dos órganos mencionados es consistente con la naturaleza
funcional en cada caso. En el hígado, tanto el transportador GluT2 como la
glucocinasa sólo actúan de manera importante cuando abunda la glucosa, puesto
que la función primordial de dicho tejido en lo que concierne a la glucosa es
almacenarla en la fase posprandial, mientras que en el caso del cerebro, tanto

7
GluT3 como la hexocinasa que contiene, actúan con gran afinidad aún en
condiciones de baja glucemia, debido a que la glucosa representa la única fuente
de energía para el cerebro en condiciones normales.

Vmáx

Vo

½ Vmáx La enzima 2 requiere

mayor [S] para desplegar
una misma velocidad que
la enzima 1, debido a su
menor afinidad por el
sustrato

[S]
Km1 Km2

Figura 3. Comparación gráfica de la actividad de dos isoenzimas con diferentes valores de K m y

una misma velocidad máxima. A mayor valor de la Km existe menor afinidad de la enzima por su
sustrato.

SÍNTESIS DE GLUCÓGENO HEPÁTICO

Durante la fase de abundancia de glucosa, el hígado la almacena en una

proporción significativa, para lo cual la polimeriza en forma de glucógeno (figura
4).

El glucógeno es un polímero ramificado de glucosa en el que las moléculas del

monosacárido se hallan unidas entre sí mediante enlaces 1,4 y 1,6, los cuales resultan
respectivamente de la reacción entre los grupos oxhidrilo (-OH) de los carbonos 1 y 4 o 1 y
6 de diferentes moléculas, quedando en cada caso un átomo de oxígeno entre los
carbonos correspondientes, ya que la reacción ocurre con pérdida de una molécula de agua
por cada enlace formado. Cada unión 1,6 constituye el inicio de una rama y se presenta
aproximadamente cada 8 a 12 residuos de glucosa unidos mediante enlace 1,4, aunque
en la región más central de la molécula de glucógeno las ramificaciones ocurren cada 4
residuos. El glucógeno es un polímero profusamente ramificado, lo cual es relevante porque
cada extremo de rama constituye un punto de recambio de glucosa, es decir de unión o
liberación del monosacárido. La importancia de esto radica en la rapidez con la cual puede
ocurrir la incorporación de glucosa al glucógeno, y especialmente la rapidez del proceso
contrario, es decir la liberación de glucosa a partir del glucógeno para preservar la
normoglucemia.

8
 Casi todos los tejidos contienen glucógeno, pero destacan especialmente el tejido muscular
esquelético, con aproximadamente el 65% del glucógeno total del organismo, y el hepático,
con la mayor parte del 35% restante.

Unión 1,6
Unión 1,4

... Carbono 6

... ...
Carbono 4
Carbono 1

Figura 4. Estructura química básica del glucógeno

Aunque el tejido muscular presenta un contenido de glucógeno total superior al del

hígado debido a las obvias diferencias de masa entre dichos tejidos, el glucógeno
hepático tiene mayor importancia desde el punto de vista de la preservación de la
disponibilidad de la glucosa para el cerebro y otros tejidos que dependen
energéticamente de este combustible, puesto que en la fase de ayuno el
glucógeno hepático se cataboliza y la glucosa que de ello resulta se transfiere a la
sangre, manteniendo así la normoglucemia*.
La glucogénesis es el proceso metabólico a través del cual se sintetiza
glucógeno a partir de glucosa. Comúnmente, ésta se incorpora a moléculas
preexistentes de glucógeno. Para que la glucosa se integre a la estructura del
glucógeno, debe encontrarse en forma activada, es decir, como UDP-glucosa
(uridina difosfato glucosa), la cual se obtiene por reacción de la glucosa 1-fosfato
con UTP*, mediante la acción catalítica de la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa
(figura 5).
CH2OH CH2OH

OH OH
UTP + OH O-P OH O-UDP + PPi
OH OH
Uridina
trifosfato Glucosa 1-fosfato UDP-Glucosa Pirofosfato

Figura 5. Reacción de activación de la glucosa para participar en la glucogénesis

9
A su vez, la glucosa 1-fosfato se forma a partir de la glucosa 6-fosfato mediante
una reacción de isomerización* que cataliza la enzima denominada
fosfoglucomutasa. Como se mencionó anteriormente, la glucosa 6-fosfato es el
producto directo de la reacción que cataliza la glucocinasa.
Una vez formada la UDP-glucosa, la síntesis de glucógeno ocurre por acción de
la glucógeno sintasa, enzima que cataliza la transferencia de la glucosa de la
UDP-glucosa al extremo que tiene libre el OH- del carbono 4 (extremo no
reductor) de alguna de las ramas del glucógeno (figura 6).

UDP

Extremos no reductores

UDP Extremo reductor

Figura 6. Reacción que cataliza la glucógeno sintasa, incorporando glucosa a moléculas de

glucógeno preexistentes. El extremo reductor tiene libre el OH del carbono 1 y los extremos no
reductores tienen libre el OH del carbono 4

Cuando las ramas del glucógeno han crecido lo suficiente por la incorporación
secuencial de moléculas de glucosa, ocurre su ramificación por efecto de la

enzima ramificante, o amilo ( 1,4 → 1,6) transglucosilasa. La reacción que

cataliza esta enzima consiste en la ruptura del enlace 1,4 del sexto o séptimo
residuo de glucosa a partir del extremo distal de la rama, y la unión consecutiva
del oligosacárido liberado, en algún residuo de glucosa de la misma rama o de
otra rama vecina, mediante un enlace 1,6, creando así una nueva ramificación
(figura 7). La inserción del oligosacárido ocurre aproximadamente en el décimo
residuo desde el inicio de la rama correspondiente. La nueva rama crecerá al serle
incorporadas moléculas de glucosa por la actividad de la glucógeno sintasa y al
alcanzar cierto tamaño, volverá a ocurrir la ramificación.

10
De esta manera, la actividad concertada de la glucógeno sintasa y de la enzima
ramificante permite que en presencia de UDP-glucosa abundante, las moléculas
de glucógeno crezcan con profusión de ramificaciones, hasta alcanzar una masa
de aproximadamente 2 x 107 daltones,* unas 120,000 moléculas de glucosa
polimerizadas.

1, 4

1, 6

~ 10 residuos de glucosa

Figura 7. Esquema que representa la reacción que cataliza la enzima ramificante. Cada círculo
corresponde a un residuo de glucosa

GLUCOGENINA

Como se ha podido observar, el mecanismo recién expuesto para la síntesis de

glucógeno supone la existencia de moléculas de este polisacárido, a las cuales se
adicionan las moléculas de glucosa que se hallan disponibles para ser
almacenadas. Se ha mencionado anteriormente que la función del glucógeno
hepático es de suma importancia ya que a partir de él se libera la glucosa cuando
durante el ayuno es imperativo que la glucemia no decaiga más allá de ciertos
límites. Por lo tanto, es concebible que en ocasiones la cantidad de glucógeno
hepático se agote, y cuando la persona vuelve a ingerir alimentos, la abundancia
de glucosa debe propiciar la síntesis de glucógeno nuevamente. Sin embargo, la
glucógeno sintasa es incapaz de iniciar el proceso glucogénico combinando entre
sí moléculas de glucosa o de UDP-glucosa.
En estas condiciones, la iniciación de la formación del glucógeno ocurre gracias a
una proteína conocida como glucogenina, la cual es una enzima que tiene la

11
capacidad de autoglucosilarse utilizando UDP-glucosa como fuente de glucosa.
La glucosilación se inicia cuando une una primera molécula de glucosa a cierto
residuo de tirosina* que forma parte de la estructura de la propia proteína.
Posteriormente la glucogenina une de manera secuencial otras moléculas de
glucosa a la primera mediante enlaces 1, 4, resultando la formación de un
oligosacárido que es capaz de funcionar como prímero o iniciador, al cual puede
añadir más residuos de glucosa la glucógeno sintasa, activándose así el proceso
glucogénico propiamente dicho (figura 8). La glucogenina permanece en el centro
de la molécula de glucógeno, unida al extremo reductor* de su rama primigenia.

Glucogenina

Tirosina

OH
8 UDP-Glucosa
GLUCÓGENO
8 UDP

Glucógeno sintasa
Tirosina Enzima ramificante

O-(Glucosa)8

Figura 8. Iniciación de la formación de glucógeno a partir de glucogenina

La síntesis de glucógeno es un proceso que se autolimita. El hecho de que cada

molécula de glucógeno nazca a partir de una molécula de glucogenina hace que
en una célula no pueda haber mayor número de moléculas de glucógeno que
moléculas de dicha proteína, lo cual contribuye a limitar la cantidad de glucógeno
presente en la célula. El otro factor involucrado en la limitación de la glucogénesis
se halla en función de la glucógeno sintasa, la cual debe hallarse en contacto con
la glucogenina para poder actuar y cuando la molécula de glucógeno ha crecido lo
suficiente y se imposibilita el contacto de la glucógeno sintasa con la glucogenina,
cesa la incorporación de glucosa a esa molécula de glucógeno. El proceso así
controlado permite la existencia de cantidades de glucógeno que pueden
representar hasta el 10% del peso húmedo* del hígado en personas bien

12
alimentadas. Comúnmente el hígado del adulto normal contiene unos 100 g de
glucógeno.
El hecho de que en la célula hepática se lleven a cabo la síntesis y el catabolismo
del glucógeno en un contexto de regulación de la glucemia, activándose la síntesis
cuando existe abundante glucosa en la sangre y el catabolismo en la situación
contraria, hace necesario un mecanismo de regulación que asegure que en
cualquiera de las condiciones señaladas actúe la vía metabólica correspondiente
y se inactive la ruta contraria.

EFECTO DE LA INSULINA EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOGÉNESIS HEPÁTICA

De las dos enzimas que intervienen directamente en la glucogénesis, es la

glucógeno sintasa la que se halla sometida a regulación. El tipo de regulación en
este caso es la modificación covalente.

La modificación covalente es una forma de regulación de la actividad enzimática que consiste

en que, al ser fosforilada la enzima a partir de ATP, adquiere o pierde su actividad catalítica,
según el caso. Se trata de un proceso regulador de tipo cíclico, ya que la remoción de los
grupos fosfato produce el efecto contrario al de la fosforilación. La transferencia de los grupos
fosfato del ATP hacia las enzimas reguladas en esta forma es catalizada por enzimas
denominadas genéricamente proteínas cinasas, mientras que la remoción hidrolítica de los
mismos grupos fosfato es catalizada por proteínas fosfatasas (Figura 9).

El catabolismo del glucógeno o glucogenólisis ocurre cuando en presencia de

hormonas como el glucagon* y la adrenalina,* se activa la enzima denominada
glucógeno fosforilasa por fosforilación a partir de ATP, reacción catalizada por la
enzima proteína cinasa A. En su forma activa, la glucógeno fosforilasa libera
glucosa de las “puntas” de las ramas del glucógeno, en forma de glucosa 1-
fosfato (reacción fosforolítica). La misma proteína cinasa A que fosforila a la
glucógeno fosforilasa, también fosforila a la glucógeno sintasa, pero en este caso
el efecto de la fosforilación es la inactivación de la enzima. La forma activa de la
glucógeno sintasa se conoce como a o I, mientras que la inactiva se denomina b o
D. De esta manera, cuando abunda la glucosa en la sangre y debe actuar la
glucogénesis, los grupos fosfato que mantienen inactiva a la glucógeno sintasa
durante la fase de ayuno, son hidrolizados por una proteína fosfatasa.

13
 ATP ADP
Proteína cinasa

ENZIMA ENZIMA-P

Proteína fosfatasa
Pi H2O

Figura 9. Esquema de la regulación de la actividad enzimática a través de modificación covalente,

añadiendo o removiendo grupos fosfato. En algunos casos la presencia de fosfato determina que la
enzima se inactive y en otros casos ocurre al contrario (ENZIMA-P, enzima fosforilada; Pi, fosfato
inorgánico).

En esas condiciones, igualmente se hidrolizan los fosfatos de la glucógeno

fosforilasa, la cual se inactiva en consecuencia. La activación de la proteína
fosfatasa ocurre en presencia de insulina, de tal manera que, habiendo
concentraciones altas de esta hormona, se estimula la glucogénesis, mientras
que la elevación de la concentración de glucagon y/o adrenalina estimula la
glucogenólisis (figura 10).

Glucagon o Adrenalina
Glucógeno Glucógeno
fosforilasa fosforilasa-P

b, inactiva INSULINA a, activa

GLUCOGÉNESIS GLUCOGENÓLISIS

Glucógeno Glucógeno
sintasa sintasa-P
Glucagon o Adrenalina
a o I, activa b o D, inactiva

Figura 10. Regulación del metabolismo del glucógeno. En presencia de glucagon o adrenalina se
activa la glucogenólisis y se inactiva la glucogénesis, mientras que en presencia de insulina, se
activa la glucogénesis y se inactiva la glucogenólisis. Enzima-P = enzima fosforilada.

En el caso de la activación de la glucógeno sintasa por efecto de la insulina, se ha

identificado una glucógeno sintasa fosfatasa importante cuya subunidad catalítica
se halla unida a otra subunidad, denominada G, la cual a su vez se une al
glucógeno. En estas condiciones, la subunidad catalítica es muy activa. Sin

14
embargo, durante el ayuno o el estrés, la presencia de hormonas antagónicas de
la insulina promueven la fosforilación de la subunidad G, lo cual hace que se
disocie la subunidad catalítica, con lo que ésta reduce su actividad
aproximadamente a un décimo de la que desarrolla asociada con la subunidad G.
El efecto regulador se completa al entrar en acción un componente adicional, que
al igual que la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa, es fosforilado por la
proteína cinasa A y una vez fosforilado, adquiere la capacidad de unirse con la
subunidad catalítica disociada, con lo que ésta pierde completamente su actividad
(figura 11).

GLUCÓGENO
Subunidad G

Subunidad catalítica, fosfatasa activa

ATP
Proteína cinasa A
ADP Fosfatasa parcialmente activa

PI INSULINA
PI P

Inhibidor de ATP ADP

INSULINA fosfatasa Fosfatasa inactiva
P
(inactivo)
Inhibidor activo
Proteína cinasa
A P

Figura 11. Mecanismo de regulación de una proteína fosfatasa que hidroliza los enlaces fosfato
que, por influencia del glucagon y/o de la adrenalina, recibe la glucógeno sintasa durante el ayuno
o el estrés, lo cual la inactiva, abatiendo la glucogénesis. En presencia de insulina abundante, se
estimula la remoción de fosfatos de la subunidad G y del inhibidor de la subunidad catalítica,
revirtiendo el efecto y estimulándose entonces la glucogénesis.

Otro aspecto del metabolismo hepático que es influido por la insulina cuando
abunda la glucosa en el estado posprandial, es el relativo a la glucocinasa. Ya se
ha expuesto con anterioridad la participación de esta enzima en propiciar la
síntesis de glucógeno a partir de glucosa cuando ésta se encuentra en abundancia
en los hepatocitos. En presencia de insulina, hormona que como se verá más
adelante, se secreta en condiciones de hiperglucemia, se estimula la producción
de glucocinasa. Así, la cantidad de glucocinasa hepática refleja el aporte de
glucosa que recibe el hígado a partir del sistema portal, de tal suerte que durante

15
el ayuno prolongado el contenido de esta enzima en el hígado disminuye
notablemente, y la persona que acostumbra dietas abundantes en carbohidratos
presenta mayor cantidad de glucocinasa que la persona que limita la ingesta de
dichos compuestos. Este efecto se debe a que la glucocinasa es una enzima
inducible, pues la insulina estimula la transcripción* del gen de dicha enzima.

16
 2
DESTINO DE LA GLUCOSA EN EL HÍGADO II:
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Como se ha explicado previamente, la cantidad de glucosa que puede

conservarse en forma de glucógeno en el hígado del adulto se limita a unos 100 g.
Cuando la ingesta de carbohidratos es grande, la carga de glucosa que recibe el
hígado satura fácilmente la capacidad de glucogénesis, y la glucosa excedente se
transforma en ácidos grasos, los cuales después de esterificarse y remitirse al
tejido adiposo, se almacenan como triacilgliceroles. La transformación de glucosa
en ácidos grasos requiere su catabolismo a piruvato y la de éste a acetil CoA.

GLUCÓLISIS Y FORMACIÓN DE ACETIL CoA

La glucólisis es la vía metabólica que cataboliza glucosa, transformándola en

piruvato mediante 10 reacciones (figura 12).
El piruvato que produce la vía glucolítica en el citosol* se interna en las
mitocondrias, donde se descarboxila oxidativamente,* formando acetil CoA (acetil
coenzima A) (figura 13). En el caso de la persona que ha ingerido una cantidad de
carbohidratos tal que después de saturar de glucógeno al hígado aún tiene
excedentes importantes de glucosa, la formación de acetil CoA se halla orientada
a la síntesis de ácidos grasos.

TRANSFERENCIA DE ACETIL CoA HACIA EL CITOSOL

La vía biosintética de ácidos grasos ocurre en el citosol, de manera que, una vez
formada la acetil CoA que está destinada a la síntesis de ácidos grasos, debe
translocarse hacia el citosol. Sin embargo, la membrana mitocondrial interna no
tiene ningún sistema de transporte que permita dicho efecto en grado significativo,
por lo cual se requiere de una forma indirecta.

17
 CH2OH CH2OP
POH2C CH2OH
OH
OH Glucocinasa OH fosfohexoisomerasa
OH
OH OH OH OH
OH
OH OH
Glucosa Glucosa 6-fosfato Fructosa 6- fosfato

CH2OH Fosfofructo 1-cinasa

HO CH
POH2C CH2OP
CH2-O-P OH
Dihidroxiacetona fosfato OH
Aldolasa OH
Fosfotriosa isomerasa
Fructosa 1, 6-bisfosfato
COOP Glicedraldehído 3- CHO
fosfato deshidrogenasa
HO CH HO CH
NADH
CH2-O-P NAD+ + Pi CH2-O-P
1, 3-bisfosfoglicerato Gliceraldehído 3-fosfato

3-fosfoglicerato ADP
cinasa
ATP

COO COO COO COO

Piruvato
fosfogliceromutasa enolasa cinasa
HO CH PO CH C OP C=O

CH2-O-P CH2-OH CH2 CH3

ADP ATP
3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato

Figura 12. Reacciones de la glucólisis. Mediante esta vía metabólica cada molécula de glucosa (6
carbonos) se transforma en dos de piruvato (3 carbonos).

CoASH CO2
COOH
O
C=O
CH3 C SCoA
CH3 +
NAD NADH
Piruvato Acetil CoA

Figura 13. Reacción de formación de acetil CoA a partir de piruvato, catalizada por la piruvato
deshidrogenasa en la matriz mitocondrial.

18
La reacción de la acetil CoA con oxalacetato produce citrato (figura 14), el cual,
al acumularse en la matriz mitocondrial, empieza a transferirse hacia el citosol
por efecto de una proteína translocasa de citrato presente en la membrana
mitocondrial interna. Una vez en el citosol, el citrato se descompone en
oxalacetato y acetil CoA, lográndose así el objetivo de colocar a la acetil CoA en el
espacio donde puede ser convertida en ácidos grasos (figura 14).

GLUCOSA

PIRUVATO
CO2 PIRUVATO
NADPH

NADP+ EMA
PDH
MALATO
NAD+ OXALACETATO
MDH
NADH

ACETIL CoA
ACIDOS GRASOS OXALACETATO
CIS

ACL CITRATO
ACETIL CoA CITRATO
ADP+Pi ATP

CITOSOL MATRIZ MITOCONDRIAL

Figura 14. Esquema del proceso metabólico que permite la transformación de glucosa en ácidos
grasos en los hepatocitos. Las flechas gruesas indican las etapas necesarias para que ocurra
dicha transformación. ACL, ATP-citrato liasa; CIS, citrato sintasa; EMA, enzima málica; MDH,
malato deshidrogenasa; PDH, piruvato deshidrogenasa.

Por su parte, el oxalacetato que se forma en el citosol a partir de citrato es

incapaz de regresar a la matriz mitocondrial debido a la ausencia de proteínas que
le permitan permear la membrana mitocondrial interna. Sin embargo, el
oxalacetato puede convertirse en piruvato a través de dos reacciones seriadas, la
primera de las cuales lo transforma en malato y la segunda transforma al malato
en piruvato. Estas reacciones son catalizadas por las enzimas denominadas
malato deshidrogenasa y enzima málica, respectivamente. La reacción que
cataliza la enzima málica es una descarboxilación oxidativa que ocurre con

19
pérdida de hidrógenos del sustrato, hidrógenos que capta el cofactor enzimático
conocido como NADP+ (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato), el cual se
libera de la reacción en forma reducida, NADPH. Esto es relevante debido a que
el NADPH se utiliza en el proceso biosintético de ácidos grasos (figura 14).

SÍNTESIS DE ÁCIDO PALMÍTICO

La síntesis de ácido palmítico ocurre a partir de acetil CoA, metabolito que en su

mayor parte debe transformarse en malonil CoA a fin de participar en dicho
proceso. Esta reacción es catalizada por la enzima acetil CoA carboxilasa, cuyo
cofactor, biotina, es un grupo prostético* que fija bicarbonato. El bicarbonato
actúa como fuente del grupo carboxilo que constituye la diferencia entre acetil
CoA y malonil CoA (figura 15).
O O

CH3 C SCoA + HCO3- OOC CH3 C SCoA + H2O

ATP ADP+Pi
Acetil CoA Malonil CoA
CoA
Figura 15. Reacción de formación de malonil CoA a partir de acetil CoA en el citosol de los
hepatocitos, catalizada por la acetil CoA carboxilasa.

En el citosol de los hepatocitos se encuentra un complejo proteínico muy singular,

conocido como sintasa de ácidos grasos, y su peculiaridad consiste en que,
tratándose de una sola cadena de aminoácidos, presenta cierto número de
actividades enzimáticas que, actuando en forma secuencial, permiten que a partir
de acetil CoA y malonil CoA se vayan formando gradualmente ácidos de longitud
creciente, hasta culminar con la producción de ácido palmítico (16 carbonos,
saturado*).
En su forma activa, la sintasa de ácidos grasos es una proteína dimérica, en la
que los monómeros son idénticos e interactúan entre sí de tal manera que ambos
son necesarios para que ocurra la síntesis de ácidos grasos (ver adelante),
sintetizándose simultáneamente dos moléculas de ácido graso. La organización
estructural de cada subunidad de la sintasa de ácidos grasos incluye tres
dominios, es decir tres agrupamientos de actividades enzimáticas, como se indica
en la figura 16.

20
 Acetil CoA
AT
ER CR
DH PAA TE
EC MT
Malonil CoA
CoASH Cis SH CoASH
SH CoASH SH
CoASH Cis
SH Malonil CoA

MT EC
TE PAA ER DH
CR
AT
Acetil CoA

Figura 16. Esquema de una molécula de sintasa de ácidos grasos, constituida por dos
subunidades iguales que interaccionan entre sí para formar simultáneamente dos moléculas de
ácidos grasos. AT, acetil transferasa; MT, malonil transferasa; EC, enzima condensante; DH,
deshidratasa; ER, enoil reductasa; CR, -cetoacil reductasa; TE, tioesterasa; PAA, proteína
acarreadora de acilos.

En primer término, en cada subunidad se transfiere el grupo acetilo de una

molécula de acetil CoA al sitio activo de la enzima condensante (EC) por efecto
de la acetil CoA transferasa, y el grupo malonilo de la malonil CoA se transfiere a
la proteína acarreadora de acilos* (PAA) de la subunidad contraria, por acción de
la malonil transferasa. Tanto en la EC como en la PAA existen grupos tiol (-SH) a
nivel de los cuales ocurre la reacción con los grupos acetilo y malonilo. En el caso
de la EC, el grupo –SH es parte de un residuo de cisteína, mientras que en la PAA
es parte de un grupo llamado fosfopanteteína.
Cuando la sintasa se halla cargada con los grupos acetilo y malonilo, ocurre la
reacción entre ellos, catalizada por la EC, para formar acetoacetilo, el cual queda
unido a la PAA. Enseguida, dicho grupo es procesado por las enzimas del
segundo dominio para ser reducido a butirilo (radical acilo de 4 carbonos). Para
ello, en primer término el grupo acetoacetilo se reduce a -hidroxibutirilo por
acción de la -cetoacetil reductasa; enseguida el grupo -hidroxibutirilo se
deshidrata por catálisis de la deshidratasa, produciendo butenoilo, el cual
finalmente se reduce por la enoil reductasa para formar butirilo (figura 17).

21
 E P E P E P
C A C A C A
A A A
CO2

S S SH S SH S

O= C C=O C=O C=O C=O C=O

CH3 CH2 CH2 CH2 CH CH2

H2O

COO- C=O CH - OH CH CH2

CH3 CH3 CH3 CH3

Acetilo Malonilo Acetoacetilo -hidroxi- Butenoilo Butirilo

butirilo

Figura 17. Reacción de condensación entre los grupos acetilo y malonilo, con formación de
acetoacetilo y transformación secuencial de éste en -hidroxibutirilo, butenoilo y butirilo, por
catálisis de las enzimas -cetoacil reductasa, deshidratasa, y enoil reductasa, respectivamente.
Con esto se concluye la primera vuelta en el proceso de síntesis de ácido palmítico (los diferentes
nombres que se indican corresponden a los grupos químicos por debajo de la línea discontinua).

E P E P E P E P P
C A C A C A C A A
A A A A A

SH S S SH S S SH S S

C=O C=O C=O C=O C=O C=O

translocación
CH2 CH2 Malonil CoA CH2 CH2 CO2 CH2 CH2

CH2 CH2 CH2 COO- C=O CH2

CH3 CH3 CH3 (CH2)2 (CH2)2

CH3 CH3

Butirilo Butirilo Butirilo Malonilo -cetocaproilo Caproilo

Figura 18. Segunda vuelta en la síntesis de ácido palmítico. El grupo butirilo se transloca al sitio
activo de la EC, cargándose entonces la PAA con otra molécula de malonilo a partir de malonil
CoA. El grupo butirilo reacciona con el malonilo para formar el -cetoacilo de 6 carbonos ( -
cetocaproilo), con liberación de una molécula de CO 2. Enseguida el -cetoacilo se transforma en el
grupo acilo correspondiente (caproilo) mediante las tres enzimas del dominio 2 de la sintasa. Los
nombres que se indican corresponden a los grupos por debajo de la línea horizontal discontinua.

Estas tres reacciones que reducen acetoacetilo a butirilo, ocurren con los
derivados correspondientes unidos a la PAA, pero una vez generado el butirilo,

22
éste se transloca al sitio activo de la EC, de manera tal que el sitio PAA queda
libre para captar una nueva molécula de malonilo a partir de malonil CoA, con lo
que se inicia una nueva vuelta del proceso, la cual en primer término generará un
derivado -cetoacilo de 6 carbonos ( -cetocaproilo), unido nuevamente a la PAA,
que será reducido a caproilo por las enzimas del segundo dominio (figura 18).
El proceso se repite una vez y otra hasta que, después de 7 vueltas, se forma el
grupo palmitoilo (16 carbonos) unido a la PAA, el cual una vez translocado a la
EC, se constituye en sustrato de la tioesterasa, actividad enzimática localizada en
el dominio 3 de la sintasa (figura 16), que hidroliza al grupo palmitoilo y lo libera
como ácido palmítico.

En cada vuelta del proceso biosintético las reacciones catalizadas por la -cetoacil
reductasa y la enoil reductasa, requieren aporte de hidrógeno a partir del cofactor
enzimático NADPH.

El NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido) es un cofactor enzimático

que se utiliza como fuente de hidrógenos en la gran mayoría de los procesos biosintéticos
reductores, como es el caso de la síntesis de ácidos grasos. Otros procesos biosintéticos en los
que interviene el NADPH son la síntesis de colesterol, la formación de desoxiribonucleótidos, la
hidroxilación de esteroides, la fotosíntesis, etc. A pesar de su similitud con el NADH (nicotina
adenina dinucleótido reducido), las funciones de ambos cofactores son muy distintas. La
principal función del NADH es transferir hidrógeno de ciertos metabolitos que se producen en
las rutas metabólicas energéticas (catabolismo de glucosa, ácidos grasos y proteínas), a la
cadena respiratoria para activar la síntesis de ATP mediante la fosforilación oxidativa.

La formación de una molécula de ácido palmítico requiere el aporte de un total de

14 moléculas de NADPH, ya que son necesarias 2 por cada vuelta. Ocho de las
14 moléculas de NADPH provienen de la reacción que cataliza la enzima málica,
que al transformar malato en piruvato en el citosol, reduce la forma oxidada del
cofactor (NADP+). Esta reacción ocurre como parte del proceso de
reincorporación del oxalacetato a las mitocondrias (figura 14). El resto del NADPH
se obtiene a partir de su forma oxidada, en el proceso metabólico conocido como
vía del fosfogluconato o vía de las pentosas fosfato (v. Cap. 5).
Una vez liberado de la sintasa, el ácido palmítico se combina con coenzima A* a
través de una reacción (figura 19) que cataliza la enzima conocida como Acil CoA

23
sintetasa o ácido graso tiocinasa , la cual se encuentra adosada a las membranas
del retículo endoplásmico y a la membrana mitocondrial externa.
Como derivado acil CoA*, el ácido palmítico puede ser utilizado como sustrato
para generar otros ácidos grasos más grandes o para participar en la síntesis de
triacilgliceroles.

CH3-(CH2)14-COOH + CoASH + ATP CH3-(CH2)-C-S-CoA + AMP + PPi

Figura 19. Reacción de activación del ácido palmítico, catalizada por la enzima acil CoA sintetasa

ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

El ácido graso que principalmente produce la sintasa de ácidos grasos es el

palmítico. Sin embargo, en el hígado y otros tejidos existe un sistema de
elongación que radica en la cara citosólica de las membranas del retículo
endoplásmico. Dicho sistema reproduce la secuencia de reacciones que
corresponden a una vuelta del proceso biosintético catalizado por la sintasa de
ácidos grasos, aunque ahora el ácido palmítico debe encontrarse combinado con
coenzima A (palmitoil CoA) y se combina con malonil CoA para formar el derivado
-cetoacil CoA de 18 carbonos, el cual, mediante enzimas equivalentes a las tres
presentes en el dominio 2 de la sintasa de ácidos grasos (figuras 16-18), adquiere
su forma reducida, estearoil CoA. Este es el principal producto del sistema de
elongación microsomal* en el hígado y en otros tejidos.

+
CH3-(CH2)7-CH2-CH2-(CH2)7-C –S-CoA + NADPH + H + O2 →

Estearoil CoA O
+
CH3-(CH2)7-CH CH-(CH2)7-C –S-CoA + NADP + 2 H2O

Oleil CoA

Figura 20. Reacción que cataliza la estearoil CoA desaturasa. Los 4 átomos de hidrógeno de las
moléculas de agua que se producen provienen del NADPH (2) y de los carbonos 9 y 10 (2) del
ácido saturado.

24
Los sistemas microsomales también introducen dobles enlaces en los derivados
acil CoA de cadena larga. Por ejemplo, a partir de estearoil CoA se forma oleil
CoA al introducir una instauración entre los carbonos 9 y 10 por la acción catalítica
de la enzima estearoil CoA desaturasa (figura 20).
Los mamíferos son incapaces de formar dobles ligaduras después del carbono 9
de los ácidos grasos, por lo cual no pueden sintetizar los ácidos linoleico (18
carbonos y dos instauraciones, en los carbonos 9 y 12) y linolénico (18 carbonos y
3 insaturaciones, en los carbonos 9, 12 y 15). Debido a que estos dos ácidos son
necesarios para la síntesis de sustancias tan importantes como las
prostaglandinas*, los leucotrienos* y los tromboxanos*, deben ser ingeridos en los
alimentos, por lo cual se conocen como ácidos grasos esenciales.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

La reacción que ejerce el control sobre el proceso biosintético de ácidos grasos

es aquella en la que se forma malonil CoA a partir de acetil CoA en el citosol, es
decir la reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa (figura 15). Esta enzima
se inactiva por fosforilación catalizada por una cinasa dependiente de AMP,
distinta a la proteína cinasa A, que se activa en presencia de AMPc.
La forma activa de la acetil CoA carboxilasa se recupera a partir de la inactiva, por
desfosforilación catalizada por la enzima proteína fosfatasa 2A (figura 21).

El adenosin-monofosfato (AMP) se forma cuando la disponibilidad de ATP es lo bastante

baja para que el ADP se combine consigo mismo para formar ATP y AMP:

ADP + ADP ⇌ ATP + AMP

Al formar ATP a partir de ADP, esta reacción permite utilizar la energía que contiene el
ADP ya que éste no puede alimentar de manera directa ningún proceso de trabajo
biológico*.
Los procesos endergónicos* se hallan diseñados para recibir la energía de los nucleósidos
trifosforilados, principalmente el ATP, pero nunca de las formas difosforiladas. La reacción
indicada es catalizada por una enzima que se conoce como adenilato cinasa o adenilato
miocinasa. Cuando vuelve a haber plenitud energética, el AMP puede transformarse en
ADP mediante la participación del ATP, en el sentido inverso de la reacción indicada. Una
vez formado el ADP, puede ser transformado en ATP mediante fosforilación oxidativa* o
fosforilación a nivel de sustrato.*

25
El glucagon y la adrenalina ejercen un efecto inactivador sobre la acetil CoA
carboxilasa. Sin embargo, la información disponible en cuanto al mecanismo de
acción de dichas hormonas para inactivar a la enzima es contradictoria,
considerándose por un lado que la proteína cinasa A, que se activa por AMPc en
presencia de esas hormonas, fosforila directamente a la acetil CoA carboxilasa,
inactivándola en consecuencia. Éste sería un efecto similar al de la proteína
cinasa activable por AMP. Por otro lado, se atribuye a la proteína cinasa A la
capacidad de reconocer como sustrato a la proteína fosfatasa 2A, la cual, al
fosforilarse, se inactiva, manteniéndose así la acetil CoA carboxilasa en su
forma fosforilada, es decir su forma inactiva.

ATP ADP

Proteína cinasa activada

por AMP
P

Proteína fosfatasa
(activa) 2A (inactiva)

H2 O
P

Figura 21. Esquema que expresa la regulación de la acetil CoA carboxilasa mediante fosforilación
(inactivación) y desfosforilación (activación).

En todo caso, la actividad de la insulina es promover la remoción de los fosfatos,

sea de la acetil CoA carboxilasa en el primer mecanismo, o de la fosfatasa 2A en
el segundo, determinando la estimulación del proceso sintético de ácidos grasos al
hacer prevalecer la forma no fosforilada de la acetil CoA carboxilasa.
Por otra parte, el citrato que se acumula en el citosol se constituye en un efector
alostérico positivo de la acetil CoA carboxilasa. Como se mencionó anteriormente,
la abundancia de acetil CoA intramitocondrial en condiciones de abundancia
energética obliga a la formación de citrato para que éste salga hacia el citosol
(figura 14). En cambio, el acumulamiento de palmitoil CoA y/o de estearoil CoA
determina la inactivación alostérica de la acetil CoA carboxilasa. Este último efecto
se explicaría en el contexto del acumulamiento de palmitoil CoA producido por la
sintasa de ácidos grasos o bien, en condiciones de ayuno, cuando el tejido

26
adiposo libera cantidades importantes de ácidos grasos que, en buena medida,
reciben los hepatocitos para ser catabolizados.
El citrato ejerce su efecto alostérico positivo fundamentalmente sobre la forma
fosforilada de la acetil CoA carboxilasa, es decir que es capaz de revertir
parcialmente el efecto de inhibición que representa la presencia del fosfato en la
enzima. Aunque el efecto también lo presenta la forma desfosforilada de la
carboxilasa, en este caso la magnitud del estímulo es menos notorio.

27
 3
SÍNTESIS DE TRIACILGLICEROLES EN EL HÍGADO
Y SU DESTINO

Los ácidos grasos que forma el hígado a partir de la glucosa excedente de origen
dietario se esterifican* con glicerol para generar triacilgliceroles. Este proceso
requiere, por una parte, los derivados acil CoA de los ácidos grasos recién
formados, y por la otra, una fuente de glicerol-fosfato (glicerol-P), que puede ser el
glicerol, que se fosforila por efecto de la glicerol cinasa (figura 22), o bien la
dihidroxiacetona-fosfato (DHA-P), que se forma a partir de la glucosa en la ruta
glucolítica*. En este último caso, la reducción de la DHA-P por catálisis de la
glicerol fosfato deshidrogenasa, produce el glicerol fosfato (figura 22).

Glucosa
+
CH2-OH ATP ADP CH2-OH NAD NADH CH2-OH

C=O Glucólisis
HO CH HO CH
Glicerol Glicerol 3-fosfato
CH2-OH cinasa CH2-O-P deshidrogenasa CH2-O-P

Glicerol Glicerol-3 fosfato Dihidroxiacetona-

fosfato

Figura 22. Formación de glicerol 3-fosfato a partir de glicerol o a partir de dihidroxiacetona-fosfato,

procedente de la glucosa.

En presencia de grupos acil CoA y de glicerol-P, las enzimas denominadas acil

CoA transferasas localizadas en las membranas del retículo endoplásmico
catalizan en una primera reacción la formación de derivados monoacilglicerol-
fosfato, también llamados lisofosfatidatos, los cuales reaccionan con otros
derivados acil CoA para formar los diacilglicerol-fosfato o fosfatidatos (figura 23).
Posteriormente, la actividad de una enzima conocida como fosfatidato fosfatasa,
separa hidrolíticamente el grupo fosfato de los fosfatidatos, generando derivados
1,2-diacilgicerol, que presentan libre el grupo alcohol del tercer carbono del
glicerol, el cual se esterifica por reacción con un tercer derivado acil CoA, para
producir finalmente el triacilglicerol (figura 23).

28
 O
O
O
CH2 OH CH2-O C R1
R1 C SCoA CoASH
R2 C SCoA
HO CH HO CH CoASH
Acil CoA
CH2 O P transferasa CH2 O P Acil CoA
transferasa O
Glicerol-3 fosfato Lisofosfatidato
O CH2 O C R1
O
R2 C O CH
Pi H2O
O CH2-O C R1
CH2 O P
R2 C O CH
Fosfatidato Fosfatidato
CH2-OH fosfatasa

1,2-diacilglicerol

O Acil CoA
transferasa
R3 C SCoA O

CoASH O CH2 O C R1

R2 C O CH O Triacilglicerol

CH2 O C R3

Figura 23. Vía metabólica para la síntesis de triacilgliceroles a partir de glicerol 3-fosfato y tres
grupos acil CoA.

La producción de lisofosfatidato también puede ocurrir a partir de la reacción entre

DHA-P y acil CoA, con la formación consecuente de acil-DHA fosfato y la posterior
reducción del grupo ceto de esta sustancia, con la participación del NADPH,* para
generar lisofosfatidato.

SÍNTESIS DE LMBD

El hígado normal es un tejido magro a pesar de que puede sintetizar grandes

cantidades de grasa, y se conserva sin grasa gracias a que posee la capacidad de
sintetizar lipoproteínas de muy baja densidad (LMBD), las cuales son uno de
varios tipo de lipoproteínas (figura 24) que forma el organismo para el transporte
de materiales hidrofóbicos a través de las rutas de circulación necesariamente
acuosas (sangre y linfa).

29
 Las lipoproteínas son estructuras esféricas constituidas por diversos lípidos y ciertas proteínas
(apoproteínas). La distribución de estos componentes se halla claramente definida, pues el
centro de la lipoproteína contiene materiales hidrofóbicos, ya que en esa localización evitan el
contacto con el agua del medio. La superficie de la estructura se halla cubierta por
fosfoglicéridos, los cuales, siendo de naturaleza anfipática* presentan sus regiones hidrofóbicas
orientadas hacia el centro de la lipoproteína, mientras que sus regiones polares lo están hacia
el medio acuoso que rodea a la estructura, generándose así una interacción
termodinámicamente favorable con el medio al tiempo que se transportan cantidades
importantes de lípidos hidrofóbicos. Dependiendo de la proporción entre la masa de lípidos y la
de proteínas, las lipoproteínas presentarán una cierta densidad, correspondiendo la menor
densidad a aquellas cuyo contenido de lípidos es máximo y la mayor densidad a las que
presentan la composición más pobre en dichos compuestos.

Las lipoproteínas de muy baja densidad se forman en los hepatocitos y son

exocitadas hacia la circulación sanguínea. La composición de las LMBD obtenidas
del plasma sanguíneo es la siguiente: 52% triacilgliceroles, 14% ésteres de
colesterol, 7% colesterol libre, 18% fosfoglicéridos y 8% proteínas.
Como puede observarse, los principales componentes cuantitativos de las LMBD
son los triacilgliceroles puesto que, como se indicó anteriormente, son estas
lipoproteínas las que transportan grasa del hígado hacia otros tejidos, de manera
importante al tejido adiposo y al tejido muscular. En los tejidos capaces de
procesar a las LMBD se encuentra una enzima lipolítica asociada al endotelio
capilar, conocida como lipoproteína lipasa.

LIPOPROTEÍNA LIPASA

La lipoproteína lipasa (LPL) es una enzima que se encuentra anclada al

endotelio capilar mediante un polisacárido sulfatado conocido como heparán
sulfato. Dicha enzima presenta una distribución amplia en el organismo, pero se le
encuentra principalmente en el tejido adiposo, en los músculos esquelético y
cardiaco y en la glándula mamaria lactante. Se sintetiza en forma inactiva en el
retículo endoplásmico rugoso de las células correspondientes y luego es
transportada al aparato de Golgi, donde se activa por glicosilación múltiple para
posteriormente secretarse. Aparentemente la forma activa de esta enzima es
dimérica y la dimerización es estimulada por heparina y el propio heparán sulfato.

30
En presencia de LMBD o de quilomicrones, la LPL hidroliza los triacilglcieroles
presentes en esas lipoproteínas, liberando comúnmente monoacilgliceroles y
ácidos grasos. La actividad de la lipoproteína lipasa es dependiente de la
presencia de la apoproteína CII (Apo CII) en las lipoproteínas sobre las que actúa
(LMBD y quilomicrones).

Apoproteínas Fosfoglicérido

Región polar

Región hidrofóbica

Éster de
colesterol
Triacilglicerol

Colesterol

Figura 24. Esquema de una lipoproteína rica en triacilgliceroles, como es el caso de las LMBD

Los monoacilgliceroles y ácidos grasos producidos por la actividad de la LPL se

integran a las células del tejido correspondiente. Si se trata de un tejido de
utilización, como es el caso del músculo, el destino de los ácidos grasos es ser
catabolizados por las mitocondrias, mediante la -oxidación* y el ciclo de Krebs*.
En cambio, en los tejidos de almacenamiento, como el tejido adiposo, el destino
de los productos de la actividad de la LPL sobre los triacilgliceroles lipoproteínicos
es la reesterificación. La LPL del tejido adiposo en el organismo humano no sufre
variaciones importantes con dietas comunes, pero cuando se trata de una dieta
alta en carbohidratos, se registra incremento de su actividad entre 3 y 6 horas
después de la ingesta, observándose una respuesta similar si se administran
intravenosamente insulina y glucosa. No se sabe si el de la insulina es un efecto
directo sobre la LPL del tejido adiposo. En el músculo, particularmente en el
esquelético rojo* y el cardiaco, la actividad de la LPL es alta en condiciones de
abundancia de nutrimentos y así se mantiene o incluso puede aumentar en
condiciones de ayuno.

31
En la glándula mamaria lactante aumenta notablemente la actividad de la LPL, la
cual proporciona el material graso para la formación de la leche. El proceso se
regula por prolactina.*
Los ácidos grasos que ingresan a tejidos de almacenamiento a partir de las LMBD
(o de los quilomicrones) se esterifican al glicerol para formar triacilgliceroles, ya
que esta es la forma en que se almacena el material graso. Sin embargo, en el
tejido adiposo no existe actividad de glicerol cinasa y el origen del glicerol fosfato
necesario para la síntesis de triacilgliceroles es invariablemente la
dihidroxiacetona fosfato, formada a partir de la glucosa (figura 22).

Los triacilgliceroles se acumulan en el citoplasma de los adipocitos, pudiendo ocupar la mayor

parte del volumen celular. Estas sustancias se hallan fuertemente reducidas, es decir contienen
gran cantidad de hidrógeno, lo cual significa que poseen una gran cantidad de energía.
Mientras más hidrógeno tiene una sustancia mayor es su contenido energético.
De hecho, en los mamíferos no existen sustancias que tengan mayor cantidad de energía que
los triacilgliceroles. Tienen más del doble de energía por gramo que los carbohidratos (glucosa
o glucógeno) o las proteínas. El contenido de grasa de una persona promedio es de 10 kg y la
cantidad de energía que representa es de aproximadamente 90,000 kilocalorías (10,000 g x 9
kcal/g). La misma cantidad de energía tendría que estar en más de 22 kg de glucógeno si esta
fuera la principal forma de almacenamiento energético, puesto que cada gramo de dicha
sustancia solo contiene 4 kcal.
En realidad esta diferencia sería mayor si se toma en cuenta que la grasa es un material
virtualmente anhidro, es decir que no contiene agua de hidratación. En cambio, el glucógeno
necesariamente se encuentra asociado con agua debido a su naturaleza hidrofílica. Cada
gramo de glucógeno se halla asociado con 2 g de agua, de manera que los 22 kg de
glucógeno en el cálculo anterior estarían asociados con más de 44 kg de agua. De esta
manera, las propiedades fisicoquímicas de los triacilgliceroles hacen que tengan energía más
concentrada, por lo cual constituyen la mejor forma para el almacenamiento de energía.

Una vez que la LPL ha terminado su acción sobre las LMBD, éstas quedan
reducidas a lipoproteínas de densidad intermedia (LDI), también llamadas
remanentes de LMBD. Como se verá más adelante, estas partículas residuales
dan origen a un imoportantísimo tipo de lipoproteínas, las LBD o lipoproteínas de
baja densidad, cuya importancia se dedriva de que el riesgo aterogénico es
fuertemente influido por la cantidad de colesterol asociado a ellas.

32
 CONTEXTO MÉDICO

OBESIDAD. La obesidad es el estado en el que existe un exceso de tejido

adiposo. Aunque no es una medida directa de la cantidad de tejido adiposo, la
forma en que más comúnmente se determina la obesidad es el índice de masa
corporal (IMC), que corresponde a la masa en kilogramos dividida entre el
cuadrado de la estatura [IMC = peso (kg)/estatura2 (m)2]. Se considera normal un
IMC de 19 a 26 kg/m2, pero a partir de 30 generalmente se clasifica al paciente
como obeso. Sin embargo, de acuerdo con una serie de estudios epidemiológicos,
un IMC de 25 o más, ya representa cierto riesgo de padecer alteraciones
metabólicas o cardiovasculares, por lo cual probablemente debe disminuirse el
valor límite de 30. En ocasiones se considera que las personas con IMC entre 25 y
30 tienen sobrepeso y de acuerdo con lo anterior, ameritan atención médica.
En la mayor parte de los casos, la obesidad es el resultado del incremento en la
ingesta de calorías o de la disminución en el gasto de energía, y comúnmente una
combinación de ambos factores. En una minoría de casos la obesidad es
secundaria a patologías como el hipotiroidismo*, presencia de insulinoma* y
alteraciones hipotalámicas.
En el hipotálamo residen los mecanismos de control de la saciedad, el hambre y el
gasto de energía. Al disminuir el peso corporal por restricciones alimentarias,
aumenta el apetito y disminuye el gasto energético, mientras que al aumentar de
peso por sobrealimentación, disminuye el apetito y aumenta el gasto energético.
Sin embargo, este mecanismo básico es muy vulnerable y con frecuencia no
funciona adecuadamente, permitiendo que se desarrolle la obesidad en
condiciones en las que, además de la abundancia de alimento, se realiza un
mínimo de actividad física.
La obesidad tiene también un componente genético, pues generalmente los hijos
adoptivos presentan una tendencia de peso similar a la de los padres biológicos y
no a la de los padres adoptivos, y en el caso de los gemelos, tienden a presentar
índices de masa corporal similares independientemente de que se críen juntos o
separados. Sin embargo, los factores ambientales como la disponibilidad de
alimento, la actividad física y los aspectos culturales, juegan incuestionablemente
un papel importante.

33
Se ha identificado en humanos la presencia del gen ob, originalmente descubierto
en ratones con mutaciones que les producían hiperfagia y disminución en el gasto
de energía, con un fenotipo de obesidad muy notable en el caso del animal
homocigoto ob/ob. El producto del gen ob es la leptina, péptido que secretan los
adipocitos y que actúa sobre el hipotálamo, de manera que a mayor grado de
almacenamiento de grasa más se secreta leptina, la cual, actuando sobre el
hipotálamo, promueve que el animal disminuya la ingesta de calorías y aumente el
gasto energético. La acción de la leptina es mediada por un receptor cuya
deficiencia produce los mismos resultados que la de leptina. El receptor de leptina
es una proteína codificada por el gen denominado db.
Se ha documentado la deficiencia de los productos de los genes ob y db en
familias humanas debida a mutaciones inactivantes. Las personas afectadas
muestran una obesidad muy severa de desarrollo muy temprano que de hecho se
inicia poco después del nacimiento, acompañada de alteraciones
neuroendócrinas. La patología puede revertir por administración de leptina. Estas
alteraciones genéticamente determinadas muestran lo importante que es el
mecanismo de regulación mediado por la leptina. Sin embargo, en la obesidad
común no parece jugar un papel preponderante, pues el hecho de que en muchos
casos de obesidad se han documentado concentraciones altas de leptina implica
que el mecanismo de regulación mediado por la leptina no es capaz de prevenir la
obesidad. Pareciera que en estos pacientes ocurre un efecto de resistencia a la
hormona, es decir disminución de su efecto a pesar de encontrarse en elevada
concentración.

34
 4
DESTINO DE LA GLUCOSA EN EL HÍGADO III:
SÍNTESIS DE COLESTEROL Y SU DESTINO

El colesterol es una sustancia popularmente mal prestigiada por su relación con la

aterosclerosis y el infarto al miocardio, en muchas ocasiones fatal o asociado con
baja calidad de vida. Sin embargo, en las concentraciones adecuadas, el
colesterol es una sustancia fundamental para preservar la homeostasis ya que
interviene en procesos tan importantes como la regulación de la fluidez
membranal, la producción de sales biliares, útiles en el proceso de la digestión,
pero especialmente en la absorción de los productos de la digestión de los lípidos
dietarios; la producción de hormonas esteroides que regulan el metabolismo
energético, el electrolítico y las características sexuales en hombres y mujeres,
etc.
La relevancia del colesterol se evidencia por la capacidad que tiene el organismo,
particularmente en el hígado y en menor escala en el intestino, para sintetizarlo,
lo cual hace a partir de acetil CoA. Los 27 carbonos del colesterol provienen del
grupo acetilo de este metabolito. El principal origen de la acetil CoA que interviene
en la síntesis de colesterol es la glucosa, abundante en el periodo posabsortivo, la
cual se cataboliza mediante la glucólisis y el complejo piruvato deshidrogenasa en
acetil CoA (figuras 12 y 13, respectivamente). De manera similar a la síntesis de
ácidos grasos, la de colesterol ocurre en el espacio extramitocondrial, lo cual hace
necesaria la salida de la acetil CoA desde las mitocondrias, organelos donde se
forma a partir de piruvato en una reacción que cataliza la piruvato
deshidrogenasa. La salida de acetil CoA de las mitocondrias no ocurre de manera
directa debido a que la membrana mitocondrial no posee un transportador para
ese efecto, sino que ocurre a través de citrato, sustancia para la cual sí existe un
transportador membranal y una vez en el espacio citosólico dicha sustancia se
descompone en acetil CoA y oxalacetato, metabolitos a partir de los cuales se
forma el citrato en la matriz mitocondrial. El oxalacetato retorna a las mitocondrias
como malato, la forma reducida del oxalacetato, por acción de un transportador
específico. Alternativamente puede regresar a la matriz mitocondrial en forma de

35
piruvato, para el cual también existe un transportador específico en la membrana
mitocondrial (figura 14). En cualquier caso, el efecto neto es la salida de acetil
CoA.
Lo anterior recuerda el proceso que permite la síntesis de ácidos grasos que se
revisó en el capitulo 2. Efectivamente, las condiciones metabólicas que hacen
propicia la síntesis de ácidos grasos también son favorables para la síntesis de
colesterol ya que ambos procesos se inician a partir de acetil CoA fuera de las
mitocondrias.

PROCESO BIOSINTÉTICO DEL COLESTEROL

La síntesis de colesterol es un proceso complejo que aún no se conoce en su
totalidad. Se tiene, sin embargo, una buena idea de cómo ocurre. La primera
etapa consiste en la condensación de tres moléculas de acetilo para formar el
metabolito conocido comúnmente como HMG CoA, es decir 3-hidroxi-3-metil
glutaril CoA (figura 25).
O

O Acetil CoA C S CoA

O O
2 CH3 C SCoA CH2
CH3 C CH2 C SCoA
HO C CH3
Acetil CoA Acetoacetil CoA
CH2

COO

HMG CoA

Figura 25. Formación de 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA a partir de tres moléculas de acetil CoA en el
citosol de los hepatocitos y otros tejidos. La primera reacción es catalizada por la acetoacetilCoA
tiolasa y la segunda por la HMGCoA sintasa.

Conviene aclarar que la HMG CoA es un metabolito que también se forma en la

cetogénesis* como consecuencia del catabolismo acelerado de ácidos grasos en
el hígado, lo que produce grandes cantidades de acetil CoA. Sin embargo, la HMG
CoA involucrada en la formación de cuerpos cetónicos se forma en las
mitocondrias y la que interviene en la síntesis de colesterol lo hace en el citosol.
Por lo demás, las reacciones que forman HMG CoA en una y otra vía son iguales.

36
Posteriormente, en la segunda etapa, el HMG CoA se transforma en mevalonato
(figura 26), una reacción fundamental en el proceso debido a que es la reacción
limitante, es decir la reguladora del proceso biosintético de colesterol en su
conjunto. La enzima involucrada se denomina HMG CoA reductasa y como se
verá más adelante está sujeta a varios tipos de regulación que aumentan o
disminuyen su abundancia y actividad.

O
CH2 OH
C S CoA
CH2
CH2
CoA-SH
HO C CH3
HO C CH3
CH2
CH2 2 NADPH + H+ 2 NADP+
COO
COO

HMG CoA Mevalonato

Figura 26. Reacción catalizada por la enzima HMG CoA reductasa, en la que se forma mevalonato
a partir de HMG CoA. Se trata de la reacción que regula la vía productora de colesterol.

En la tercera etapa, el mevalonato se transforma en farnesil pirofosfato, sustancia

que ya contiene 15 carbonos. El mevalonato está formado por 6 carbonos y para
reaccionar y formar farnesil pirofosfato primero se transforma en dos metabolitos
de 5 carbonos cada uno, como lo indica la figura 27. El mevalonato se trifosforila a
partir de ATP en reacciones independientes y posteriormente se descarboxila. Al
parecer, la descarboxilación se halla asociada con la liberación de uno de los tres
grupos fosfato, quedando finalmente el producto con dos fosfatos en serie. Así se
produce el primero de los dos derivados de 5 carbonos, denominado isopentenil
pirofosfato. La isomerización de este metabolito produce el segundo derivado de 5
carbonos, conocido como dimetilalil pirofosfato (figura 27).

37
 O O

CH2 O P O P O

CH2 O O

CH2 OH ADP + PI C CH3

ATP
ADP
CH2 ATP CH2
CO2
ADP Isopentenil pirofosfato
HO C CH3 ATP

CH2

COO O O

CH2 O P O P O
Mevalonato
Isopentenil pirofosfato
CH O O

C CH3

CH3
PPi
Dimetilalil pirofosfato
CH3 CH3 O O

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 O P O P O

O O
Geranil pirofosfato

Isopentenil pirofosfato

PPi

CH3 CH3 CH3 O O

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 O P O P O

O O
Farnesil pirofosfato

Figura 27. Síntesis de farnesil pirofosfato (15 C) a partir de dos moléculas de isopentenil pirofosfato
(2 x 5 = 10 C) y una de dimetilalilpirofosfato (5 C)

En la cuarta etapa reaccionan dos moléculas de farnesil pirofosfato para generar

un derivado de 30 carbonos, con un mecanismo de reacción que requiere aporte
de equivalentes reductores en forma de NADPH (figura 28). El escualeno se cicla

38
enzimáticamente para producir lanosterol y éste en varias etapas pierde 3
carbonos y sufre modificaciones químicas adicionales que lo transforman en
colesterol (figura 28). A partir de la formación de escualeno, todas las reacciones
que intervienen en la síntesis de colesterol se hallan en el retículo endoplásmico.

CH2 O P O P

P O P O CH2

2 Farnesil pirofosfato

NADPH + H+

NADP+
2 PPi

CH2
CH2

Escualeno

H3C

CH3

CH3
H3C
CH3
CH3
HO
CH3 CH3 H CH3

Lanosterol

HO
Colesterol

Figura 28. Formación de colesterol (27 C) a partir de dos moléculas de farnesil pirofosfato (30 C)

39
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL

La regulación de la ruta formadora de colesterol es un proceso complejo que

resulta de varios efectos interactuantes, habiéndose estudiado principalmente en
el hígado, órgano donde se lleva a cabo la mayor producción de colesterol. En
primer término, el contenido de colesterol en el medio intracelular ejerce un efecto
de regulación a la baja, es decir que mientras más colesterol contiene, menos lo
sintetiza. En este aspecto juega un papel importante el colesterol que se ingiere en
los alimentos animales (los productos vegetales no lo contienen). La carne, la
leche y sus derivados, y el huevo, son alimentos ricos en colesterol relativamente
abundantes en las dietas occidentales. El colesterol que contienen se absorbe por
el epitelio intestinal, y cuando se ingieren dietas excesivas provocan en muchos
casos concentraciones de colesterol plasmático por arriba de lo deseable. Aunque
los estándares utilizados comúnmente consideran hasta 200 mg/dL como límite
“normal”, cada vez más se piensa que en realidad lo deseable es un valor que no
supere los 175 mg/dL. Con relación al huevo, ciertos experimentos han sugerido
que contiene un inhibidor de la absorción de colesterol, en cuyo caso no tendría
relevancia particular. . Es un tema de investigación actual cuyas conclusiones
serán de gran importancia dado la amplia presencia del huevo en las dietas del
mundo occidental. De cualquier manera, hoy por hoy se recomienda no ingerir
más de un huevo por día.
El blanco de la regulación de la síntesis de colesterol es la enzima que transforma
HMG CoA en mevalonato, es decir la HMGCoA reductasa (figura 26). La
concentración elevada de cierto esterol (no identificado aún), que puede ser el
mismo colesterol o un derivado de éste, promueve la rápida degradación de la
enzima regulada, sin que se haya definido el mecanismo subyacente. Otro efecto
de la concentración alta del esterol es la inhibición de la expresión del gen
estructural* de la HMG CoA reductasa a nivel del proceso de transcripción.* Al
inicio de dicho gen se encuentra una secuencia corta de DNA que se ha
denominado elemento regulado por esterol, el cual en presencia del esterol
regulador, inhibe la producción del RNA correspondiente.
El complemento de la acción reguladora referente a la cantidad de enzima es un
efecto inhibidor sobre la velocidad de síntesis de la enzima por los ribosomas,

40
ejercido por ciertos metabolitos no esteroides derivados del mevalonato. El efecto
conjunto de los tres mecanismos indicados (degradación de la proteína ya
formada, inhibición de la transcripción del gen de la reductasa e inhibición de la
traducción* del RNAm de dicha enzima permite que la cantidad de enzima pueda
disminuir aproximadamente a 1/200 de la cantidad presente cuando la
concentración intracelular de colesterol es baja.
En segundo término, la HMG CoA reductasa es regulada hormonalmente a través
de ciclos de fosforilación y desfosforilación. La fosforilación es promovida por la
presencia de glucagon y el efecto que ejerce sobre la enzima es de tipo inhibidor.
Por su parte, la insulina ejerce el efecto contrario, es decir la desfosforilación de la
reductasa, con lo cual dicha enzima entra en una fase de reactivación.
De esta manera, mientras la cantidad de colesterol intracelular no sea suficiente
para disminuir grandemente la cantidad de HMG CoA reductasa, en el periodo
postabsortivo la presencia de insulina estimula la activación de dicha enzima, con
lo cual se activa toda la ruta que síntetiza colesterol. En cambio, durante el ayuno,
la secreción de glucagon por el páncreas revierte la situación a través de la
fosforilación y por ende la desactivación de la reductasa. Un mecanismo similar
permite que se active o se desactive la síntesis de ácidos grasos en el hígado (v.
figura 21). La fosforilación de la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora de la
síntesis de ácidos grasos, promueve su inactivación, lo cual ocurre en presencia
de glucagon. La desfosforilación y por tanto activación de la enzima es estimulada
por la insulina.
Así, bajo las condiciones que favorecen la síntesis de ácidos grasos también se
propicia la síntesis de colesterol. Puede generalizarse diciendo que el estatus del
ATP subyace a los eventos reguladores en ambos procesos. Cuando existe
requerimiento energético ambas vías se inactivan, volviéndose a activar cuando se
revierte la situación por la abundancia de materiales energéticos que caracteriza al
estado postabsortivo inmediato.
La abundancia de materiales energéticos en la dieta en combinación con la falta
de actividad física regular propicia una elevación constante de la insulinemia, con
el consecuente estímulo para las vías formadoras de ácidos grasos y colesterol en
los hepatocitos. De manera particular, la abundancia de grasa saturada en la dieta
favorece el incremento significativo de la concentración plasmática de colesterol,

41
por lo cual si se trata de disminuir la colesteolemia debe reducirse la cantidad
ingerida de alimentos abundantes en colesterol y en grasa saturada. Por el
contrario, la grasa insaturada tiende a disminuir la colesterolemia en un grado
moderado. Aunque no están claros los mecanismos bioquímicos que subyacen a
los efectos descritos de las grasas saturadas e insaturadas, es útil considerarlas
para mantener el colesterol en concentraciones aceptables.
Existe un elemento adicional de carácter regulador sobre la síntesis de colesterol,
que es la velocidad de entrada a los hepatocitos del colesterol plasmático
asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LBD). Se reserva la explicación de
dicho efecto para otra sección de este capítulo, donde se aborda el metabolismo
del colesterol-LBD.

FUNCIONES DEL COLESTEROL

El colesterol es una sustancia fundamental en la estructuración de las membranas

plasmáticas animales y en los procesos de regulación metabólica ya que es el
precursor de todas las hormonas esteroides y de la vitamina D, la cual actúa como
hormona reguladora del metabolismo del calcio. Asimismo, el colesterol es
precursor de las sales biliares, que facilitan la emulsificación de los lípidos
dietarios y son esenciales para la absorción de los productos de la digestión de
dichos lípidos y de las vitaminas liposolubles.

Participación del colesterol en la fluidez membranal

Las bicapas fosfolipídicas presentan un estado físico intermedio entre la rigidez
propia de los sólidos y el desorden molecular de los líquidos. Por eso suelen
denominarse cristales líquidos. El grado de fluidez es determinado por la
composición fosfolipídica y de colesterol. Los ácidos grasos insaturados* de los
fosfolípidos, por efecto de sus dobles ligaduras,* presentan cadenas
hidrocarbonadas no lineales que dificultan las interacciones entre unas moléculas
y otras, a diferencia de los ácidos grasos saturados*, que fácilmente pueden
alinearse entre sí, generando interacciones que confieren al comjunto una
cohesión importante. De esta manera, mientras más ácidos insaturados tienen las
membranas, mayor es la fluidez de éstas.

42
El colesterol se encuentra en las membranas biológicas de origen animal,
particularmente en las membranas plasmáticas, donde guarda una proporción
cercana a 1:1 con los fosfolípidos. El grado de fluidez de cada tipo de membrana
debe preservarse puesto que es un factor que influye en grado importante sobre el
funcionamiento de la membrana y de las proteínas asociadas, como son los
receptores hormonales y los canales iónicos en el caso de la membrana
plasmática. El colesterol guarda una orientación bien definida en la estructura de
las membranas, con su radical oxhidrilo* interaccionando con regiones polares de
los fosfolípidos y/o con el medio acuoso, y su grupo de anillos haciendo lo propio
con las cadenas hidrocarbonadas de los fosfolípidos en el seno de las
membranas. A temperaturas cercanas a 37º C el efecto de la presencia del
colesterol es dual pues en la superficie membranal, disminuye la fluidez, por efecto
de las interacciones entre los grupos oxhidrilo de las moléculas de colesterol y las
cabezas polares de los fosfolípidos, y entre los anillos del colesterol y las cadenas
hidrocarbonadas de los fosfolípidos, mientras que en el centro de las membranas
aumenta un poco debido a que las moléculas de colesterol actúan dispersando las
colas hidrofóbicas de los fosfolípidos, que son más largas que el conjunto de
anillos del colesterol. Esto último explica que a ciertas temperaturas por debajo de
37º C a las cuales las bicapas fosfolipídicas sin colesterol se rigidizan, la presencia
de dicha sustancia en proporción elevada, como la que tienen las membranas
plasmáticas, preserva la fluidez membranal (figura 29).

Calor

Frío

Bicapa tipo gel Bicapa tipo líquida

(rígida) (fluida)

Figura 29. Transición del estado físico de la bicapa fosfolipídica por efecto del cambio de
temperatura. A 37º C las membranas celulares se encuentran normalmente en la fase fluida. La
presencia de colesterol en una proporción de 1:1 con los fosfolípidos impide que al disminuir la
temperatura ocurra la transición a la fase rígida.

43
 CONTEXTO MÉDICO

ALTERACIONES DE LA FLUIDEZ MEMBRANAL EN ESTADOS PATOLÓGICOS.

Como se mencionó anteriormente, la actividad de las proteínas que se encuentran
asociadas con las membranas depende de que la fluidez membranal tenga el
grado adecuado. Otras funciones celulares relacionadas con la membrana
plasmática, como son la fagocitosis y el crecimiento celular, también dependen de
que la membrana tenga la fluidez adecuada.
En pacientes con cirrosis hepática en fases avanzadas se ha observado una
anemia hemolítica caracterizada por eritrocitos con proyecciones en forma de
picos (“acantocitos”). Las membranas de los eritrocitos tienen hasta 70% más
colesterol que lo normal, con lo cual su fluidez disminuye notablemente, y en
consecuencia se pierde la flexibilidad celular. Los eritrocitos en tales condiciones
no pasan fácilmente los filtros del bazo y se destruyen en el lecho vascular.
Por otra parte, el alcohol es una sustancia que interacciona fácilmente con
ambientes hidrofóbicos, por lo cual, cuando se ingiere, invade sin problema las
membranas de las células. Probablemente los efectos tóxicos del etanol en el
sistema nervioso, que se traducen en las alteraciones conductuales características
del estado alcoholizado, se deben a la modificación que dicha sustancia provoca
en la fluidez de las membranas celulares, lo cual a su vez impacta en el
funcionamiento de las proteínas asociadas con las membranas, entre otras las que
actúan como canales iónicos, sin duda involucradas en determinar la conducta del
individuo.

Participación del colesterol como precursor de los ácidos biliares

Los ácidos biliares son derivados relevantes del colesterol por su participación en
la emulsificación necesaria para la digestión de los lípidos dietarios, pero
particularmente en la absorción de los productos de la digestión de dichos lípidos.
Los llamados ácidos biliares primarios se forman en los hepatocitos y son el
ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, cada uno de los cuales se combina con
glicina o taurina para formar los ácidos biliares conjugados. La combinación de
ácido cólico con glicina produce ácido glicocólico (glicocolato) y el mismo ácido
biliar combinado con taurina produce ácido taurocólico (taurcolato), existiendo

44
normalmente una proporción de 3:1 entre glicocolato y taurocolato. La figura 30
presenta las fórmulas del colesterol, del ácido cólico y de la forma conjugada de
éste con glicina.

H3C H3C
OH
CH3 CH3
COOH
CH3 CH3

HO HO H OH

Colesterol Ácido cólico

H3C
OH
CH3
C N CH2 COOH
CH3
O H

HO H OH

Ácido glicocólico
(glicocolato)

Figura 30. Estructura química del ácido cólico y de su forma conjugada con glicina, el ácido
glicocólico El pK* de los grupos carboxilo (-COOH) de los ácidos biliares conjugados tiene valores
muy por abajo del pH fisiológico, por lo cual se encuentran totalmente ionizados a este pH. De ahí
que se les denomine con mayor corrección glicocolato, taurocolato, etc. Como puede observarse,
los ácidos biliares son derivados del colesterol.

El sentido que parece tener la formación de los ácidos biliares conjugados es

asegurar que se encuentren completamente ionizados en el contenido intestinal
puesto que la carga negativa es fundamental para la formación de micelas (ver
más adelante). En efecto, el pK* del carboxilo de los ácidos glicocólico y
taurocólico es de 3.6 y 1.5 respectivamente, en comparación con el de su
precursor, el ácido cólico, cuyo carboxilo tiene un pK de 5.
Los ácidos biliares conjugados derivados de los ácidos cólico y quenodesoxicólico
pasan al duodeno formando parte de la bilis. La acción bacteriana en porciones
más distales del tracto gastrointestinal los transforma en cierta proporción en
ácidos biliares secundarios por pérdida de algunos grupos oxhidrilo. Así, se

45
forman el ácido desoxicólico (derivado del cólico), y el litocólico (derivado del
quenodesoxicólico). Los ácidos biliares se reabsorben por el intestino y regresan
al hígado por la vía porta, recorriendo lo que se denomina circulación
enterohepática seis a doce veces por día. Los ácidos biliares conjugados primarios
y secundarios se reabsorben mediante transporte activo principalmente en el
íleon. Sin embargo, una parte de los ácidos conjugados se desconjuga por
actividad bacteriana en el intestino delgado y en el colon, reabsorbiéndose
entonces pasivamente en este último segmento.
Los ácidos biliares desconjugados que se reabsorben vuelven a conjugarse en el
hígado. El reingreso de los ácidos biliares a los hepatocitos se halla asociado con
la entrada de sodio, mientras que su transferencia a los canalículos biliares
depende de la actividad de una ATPasa, ya que es un proceso que ocurre en
contra de gradiente.
Los ácidos biliares representan la principal forma de excreción del colesterol, ya
que, a pesar de que es muy eficiente la reabsorción intestinal de los ácidos biliares
(alrededor del 98%), después de 10 ciclos se habrá excretado aproximadamente
10-20% de las sales biliares que llegan al intestino. Esta excreción es fundamental
para mantener la homeostasis en lo concerniente al colesterol ya que se trata de
una sustancia que no puede someterse a combustión en el organismo humano.
Para reemplazar los ácidos biliares que se eliminan por el intestino, el hígado los
sintetiza en cantidad de 200 a 600 mg por día, lo cual hace a expensas del
colesterol.
Como se mencionó anteriormente, los ácidos biliares en el medio fisiológico no se
encuentran realmente como tales, sino en forma ionizada, lo que les confiere
carga negativa. El principal ion neutralizante de esa carga es el sodio (Na+),
aunque en una proporción menor también interviene el potasio (K+). Por esto suele
llamarse a los ácidos biliares sales biliares.
El colesterol es uno de los componentes de la bilis que se concentran en la
vesícula biliar pues su concentración aumenta de 2.6 mM en la bilis hepática a 16
mM en la bilis de la vesícula. Debido a la hidrofobicidad propia del colesterol se
requiere la participación de sales biliares y fosfolípidos para mantenerlo disperso
en la bilis, lo cual ocurre por su inclusión en estructuras micelares que de manera
espontánea* generan dichos compuestos anfipáticos en el medio acuoso.

46
 Las micelas son estructuras que forman las sustancias anfipáticas* en el medio acuoso. La
forma de las micelas es discoide, con una disposición molecular tipo bicapa en la cual las sales
biliares se hallan en la periferia orientadas de tal manera que sus grupos polares (el carboxilo
ionizado y los grupos oxhidrilo) interaccionan con el medio acuoso mientras que el otro lado de
las moléculas, completamente hidrofóbico, lo hace con el centro hidrofóbico de la estructura,
constituido principalmente por colesterol y fosfolípidos en el caso de las micelas biliares (figura
31).

Micela Sección transversal

Sal biliar
Grupos
hidrofílicos

Fosfolípido

Grupos
hidrofóbicos Colesterol Vista por arriba o abajo

Figura 31. Estructura de las micelas en la bilis. Las sales biliares se encuentran en la periferia
interaccionando con el medio acuoso a través de sus grupos polares (carboxilo y oxhidrilos) y con
los componentes hidrofóbicos del interior (anillos del colesterol y cadenas hidrofóbicas de los
fosfolípidos). Observe que los grupos polares (círculos) de las sales biliares se hallan orientados
hacia un mismo lado de las moléculas, lo cual hace que éstas tengan un lado hidrofílico y otro
hidrofóbico. El colesterol es muy hidrofóbico y se mantiene en el núcleo del cilindro micelar.

CONTEXTO MÉDICO

CÁLCULOS BILIARES. Los cálculos biliares son masas duras que llegan a
encontrarse en la vesícula biliar o en los conductos biliares, pudiendo estar
formados por pigmentos biliares o por colesterol. Los de colesterol no son
radiopacos* a no ser que se hallen calcificados, lo cual ocurre solo en
aproximadamente la quinta parte de los casos, detectándose más comúnmente
mediante ultrasonido. Cada uno mide generalmente más de 1 cm de diámetro y es
usual que se presenten varios en un mismo paciente. Si los cálculos impiden el

47
flujo de bilis hacia el conducto colédoco, se produce cólico cuando la vesícula se
contrae y si han pasado al colédoco, generalmente se detienen por el
estrechamiento de la ampolla de Vater.* En estas condiciones cesa o disminuye
marcadamente el flujo de bilis hacia el duodeno y al no llegar las sales biliares y
fosfolípidos al contenido intestinal, se afecta el proceso de digestión-absorción de
grasas dietarias. El peristaltismo juega un papel fundamental en la emulsificación
de la grasa de la dieta, de manera tal que en ausencia de sustancias anfipáticas
logra un grado importante de emulsificación, lo que permite la actividad de la
lipasa pancreática* y de la colesterol esterasa,* pero si el proceso digestivo
propiamente dicho no se afecta de manera seria, la ausencia de material biliar sí
reduce notablemente la capacidad de absorción de los productos de la digestión y
de las vitaminas de naturaleza hidrofóbica. Esto se debe a que la absorción eficaz
de los productos de la digestión y vitaminas liposolubles depende de que dichas
sustancias se dispersen ampliamente, lo cual requiere la formación de micelas
intestinales mixtas, es decir estructuras como la que se diagrama en la figura 31,
pero que además contienen monoacilgliceroles, ácidos grasos y vitaminas
liposolubles. En ausencia de bilis no se logra la concentración micelar crítica
necesaria para que ocurra la absorción, y la grasa, fundamentalmente ya digerida,
se acumula en el intestino, produciendo esteatorrea, es decir presencia de grasa
en las heces fecales. La malabsorción de grasa produce flatulencia y diarrea,
pudiendo también producir deficiencia de vitamina K con la consecuente afección
del proceso de la coagulación sanguínea. Si la atención de la litiasis biliar ocurre
pronto después de la aparición de los síntomas, generalmente no se produce
deficiencia de las otras vitaminas liposolubles, ya que se almacenan en cantidades
más importantes que las de la vitamina K.
Otra consecuencia del bloqueo biliar es que las heces fecales pierden su color
característico, mismo que se debe a la estercobilina, compuesto que se forma a
partir de la bilirrubina en el intestino por actividad bacteriana. Asimismo se pierde
el color característico de la orina, el cual se debe a la urobilina, pigmento que se
forma a partir del urobilinógeno, que también se deriva de la bilirrubina en el
intestino. Normalmente el urobilinógeno se reabsorbe parcialmente para participar
en la circulación enterohepática, y una vez en la sangre una parte menor pasa a la
orina, dando lugar por oxidación a la urobilina. La circulación entreohepática se

48
suspende cuando existe el bloqueo de las vías biliares, desapareciendo el
urobilinógeno de la sangre y la urobilina de la orina.

Participación del colesterol como precursor de las hormonas esteroides

Las hormonas esteroides se derivan del colesterol. El proceso metabólico implica
la remoción de toda o una parte de la cadena hidrocarbonada no cíclica que se
proyecta en el colesterol a partir de su único anillo pentagonal (v. figura 30).
Además, para la formación de las hormonas esteroides se incorporan ciertos
grupos oxhidrilo y átomos de oxígeno. Ambos tipos de reacción ocurren a través
de sistemas de oxidación que involucran aporte de NADPH, oxígeno molecular y
citocromo P450.
Existen cinco tipos de hormonas esteroides: mineralocorticoides, que se sintetizan
en la corteza suprarrenal, cuyo prototipo es la aldosterona, con una acción
consistente en promover la reabsorción de sodio en los túbulos renales para
restituir el volumen del líquido extracelular y por lo tanto la presión sanguínea; los
glucocorticoides, con el cortisol como prototipo, son hormonas que produce
también la corteza suprarrenal y cuya acción es activar la utilización de proteínas
para la producción de glucosa, principalmente en el hígado. Se trata de un
proceso metabólico de la mayor importancia durante el ayuno, debido a que
existen tejidos, destacadamente el cerebral, que dependen de la glucosa como
combustible fundamental; los progestágenos, cuyo principal ejemplo es la
progesterona, se forman en el cuerpo lúteo* y preparan al endometrio para la
implantación del huevo y luego lo mantienen en condiciones apropiadas para
sostener el embarazo; los andrógenos, como la testosterona y su derivado de
mayor actividad, la dihidrotestosterona, son hormonas que se forman en los
testículos y tienen como función la promoción de los caracteres sexuales
secundarios en los varones; y finalmente, los estrógenos, como el estradiol, son
hormonas producidas por los ovarios que son necesarias para el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios en las mujeres.
Todas las hormonas esteroides se forman a partir de un intermediario común, la
pregnenolona, que a su vez se forma a patir del colesterol. La pregnenolona da
origen a la progesterona y a partir de ésta se forman el cortisol, la aldosterona, la
testosterona y el estradiol (figura 32).

49
 H3C

H3C O
CH3

CH3
CH3

CH3

HO

Colesterol HO

Pregnenolona
H3C O

CH3

CH2OH O
CH3

CH3 OH
HO

O CH3

Progesterona

Cortisol

OH
CH3

CH2OH O CH3

CHO
HO

CH3 O

Testosterona
OH
O CH3

Aldosterona

HO

Estradiol

Figura 32. Ruta biosintética abreviada de algunas hormonas esteroides importantes del organismo
humano

50
 Las hormonas esteroides son sustancias hidrofóbicas que se transportan en la sangre
asociadas a ciertas proteínas específicas y a la albúmina. Al llegar a las células blanco, los
complejos se disocian y las hormonas penetran en ellas para combinarse con receptores
hormonales que en unos casos se hallan en el citoplasma y en otros en el núcleo. El complejo
hormona-receptor tiene como objetivo la modulación de la expresión genética pues a través de
su interacción con los llamados elementos de respuesta hormonal (ERH) se activa o
desactiva la transcripción de un gen. Un mismo complejo hormona-receptor puede asociarse
con muchos ERHs, lo cual permite la síntesis de un buen número de proteínas que se hallan
involucradas en la expresión del fenotipo correspondiente a las funciones estimuladas por la
hormona.

COLESTEROL ASOCIADO A LBD

Como se indicó en el capítulo 3, los triacilgliceroles que sntetiza el hígado son
remitidos a otros tejidos a través de las LMBD, lipoproteínas que además de
dichos lípidos contienen ésteres de colesterol y colesterol libre. Una vez que la
lipoproteína lipasa actúa sobre las LMBD, quedan partículas de menor tamaño y
mayor densidad, enriquecidas en colesterol. Son las lipoproteínas de densidad
intermedia o remanenrtes de LMBD, las cuales, siguiendo la circulación llegan al
hígado, donde sufren dos destinos. Uno de ellos es la endocitosis por los
hepatocitos, en cuyo caso es el final de dichas lipoproteínas puesto que, una vez
endocitadas, son degradadas. El segundo destino consiste en que las LDI sufren
en mayor grado la hidrólisis de triacilgliceroles, con lo cual se convierten en
lipoproteínas de baja densidad (LBD). Al parecer, esta transformación ocurre en
los sinusoides hepáticos mediante la actividad de la llamada lipasa hepática, con
un esquema de acción simlar al de la LPL en otros tejidos.
El que las LDI sigan una u otra vía parece depender de si contienen o no
apoproteína E (apoE), la cual se requiere para reconocer y activar el mecanismo
endocitótico.
El 38% de las moléculas que integran las LBD son ésteres de colesterol, y el 8%
corresponde a colesterol libre, de manera que estos compuestos representan casi
la mitad de las moléculas de dichas lipoproteínas. Los fosfolípidos integran el 20%
y las proteínas el 24%. Los triacilgliceroles representan sólo el 10% de las
moléculas de la lipoproteína.

51
Las LBD dejan el hígado y entran a la circulación general, a través de la cual
alcanzan diversos tejidos en los que son incorporadas mediante endocitosis
mediada por receptores. Entre sus blancos relevantes se encuentran las glándulas
que secretan hormonas esteroides, como son las gónadas y las suprarrenales.

La endocitosis mediada por receptores es un mecanismo de inorporación de ciertos

complejos moleculares activado por la interacción entre receptores y complejos. Para el caso
de las LBD, el componente fundamental para el reconocimiento de los receptores es la
apoproteína B-100. La interacción adecuada entre los receptores y las LBD detona la
endocitosis, la cual consiste en la invaginación de una región de la membrana, proceso que
termina formando vesículas membranosas asociadas por su cara interna con los complejos
LBD-receptor. Las vesículas se internan luego en la célula y se disocian en dos tipos de
vesículas, unas contienen los receptores para LBD y regesan hacia la superficie celular, donde
al fusionarse con la membrana celular vuelven a quedar expuestos los receptores hacia el
líquido intersticial. Las otras vesículas contienen las partículas LBD, las cuales se fusionan con
lisosomas y las enzimas lisosomales hidrolizan las proteínas de las LBD a aminoácidos libres, y
sus ésteres de colesterol a colesterol libre y ácidos grasos. El tiempo que dura el ciclo de
internación y regreso a la superficie de los receptores para LBD es de unos 10 minutos y su
vida promedio es de aproximadamente un día (figura 33).

En general, los tejidos diferentes al hígado y al intestino, obtienen el colesterol que

necesitan a partir de las LBD y no de la síntesis de novo.* Ls LBD regulan el
metabolismo del colesterol a través de dos vías: 1. el exceso de colesterol
disminuye la actividad de la HMG CoA reductasa, que como se expuso
previmente, es la enzima reguladora de la vía sintética; 2. el exceso de colesterol
regula a la baja la síntesis de receptores para LBD, de manera que cuando la
concentración de colesterol intracelular llega a cierto nivel, empieza a disminuir la
cantidad de receptores para LBD, impidiendo así el ingreso de cantidades
excesivas de colesterol. El mecanismo que subyace a esta regulación incluye la
participación de una proteína que se encuentra asociada con la membrana del
retículo endoplásmico. Cuando la concentración de colesterol en la célula es baja,
dicha proteína es hidrolíticamente separada de la membrana reticular, para
dirigirse hacia el núcleo, donce se asocia con elementos de regulación por
esteroles, resultando de dicha interacción el estímulo a la expresión de los genes

52
que codifican al receptor de LBD y a la HMGCoA sintasa, la enzima que forma
HMGCoA (figura 25). El mecanismo es similar al antes mencionado para la acción
de las hormonas esteroides. Cuando la concentración de colesterol intracelular es
alta, la proteína reguladora no se separa del retículo endoplásmico y en
consecuencia se deprime la síntesis de las proteínas antes mencionadas, con la
consecuente depresión en la formación de colesterol y captación de LBD.

LBD

Receptor

Reciclaje de
receptores

Vesícula
endocítica

Degradación
de LBD

Lisosoma

Figura 33. Esquema de la endocitosis de LBD mediada por receptores. Obsérvese que los
receptores se reciclan y las LBD se degradan por acción de las enzimas proteolíticas y lipolíticas
de los lisosomas.

El colesterol que ha sido captado se utiliza para las funciones que lo requieren,
como son la síntesis de membrana y la producción de hormonas esteroides
sexuales y suprarrenales. El colesterol que en un momento dado no se utiliza para
las funciones propias de la célula se esterifica mediante la enzima conocida como
ACAT (acil CoA acil transferasa), la cual combina fundamentalmente oleil CoA y
palmitoleil CoA con el colesterol para producir colesterol esterificado con ácido
oleico y palmitoleico, respectivamente.
Las LBD finalmente retornan al hígado, donde son captadas por el mismo
mecanismo de endocitosis mediada por receptores, terminando así su ciclo. Sin
embargo, cuando la concentración hepática de colesterol es alta, también ocurre

53
la regulación a la baja en la producción de colesterol y en la síntesis de receptores
para LBD, por lo tanto en esa circunstancia se acumulan las LBD circulantes, lo
cual es un componente fundamental en la patogénesis de la aterosclerosis.

COLESTEROL ASOCIADO A LAD

Las lipoproteínas de alta densidad (LAD) son partículas que produce el hígado y
que exocita a la circulación. Se atribuye a estas lipoproteínas la capacidad de
captar colesterol libre a partir de membranas celulares y otras lipoproteínas para
esterificarlo gracias a la actividad de la enzima conocida como LCAT (lecitina
colesterol acil transferasa), la cual se encuentra presente en dichas lipoproteínas y
depende estrictamente de la presencia de la apoproteína A1 para su actividad
catalítica. El hígado libera partículas LAD nacientes, que son estructuras
virtualmente sin moléculas hidrofóbicas en su seno. Conforme captan y esterifican
colesterol, los ésteres resultantes van ocupando el centro de la estructura hasta
convertirse en lipoproteínas maduras, de forma esférica y con una composición
molar aproximadamente de 55% de proteínas, 24% de fosfolípidos, 15% de
ésteres de colesterol, 2% de colesterol libre y 4% de triacilgliceroles.
Las LAD promueven la remoción de colesterol del organismo, ya que después de
circular por la sangre regresan al hígado, donde son endocitadas; ahí el colesterol
que portan puede ser transformado en sales biliares y así, en cierta medida, puede
ser excretado del organismo. El proceso de captación y canalización de colesterol
de los tejidos extrahepáticos hacia el hígado se conoce como transporte inverso
de colesterol y al colesterol asociado a estas lipoproteínas se le conoce como
colesterol bueno por la característica antes señalada.

CONTEXTO MÉDICO

La aterosclerosis es una enfermedad crónico-degenerativa en la que se forman

masas blandas llamadas ateromas o placas en la capa íntima de las arterias
elásticas y musculares, como la aorta, las coronarias, las cerebrales, las carótidas
internas, las iliacas, las femorales y las mesentéricas. Aun en niños menores a un
año se detectan las llamadas estrias grasas, que son acumulos de macrófagos
que se hallan presentes en la íntima arterial. Esos macrófagos se forman a partir
de células blancas (monocitos y linfocitos T) que llegan desde la sangre. Los

54
macrófagos incorporan gradualmente partículas oxidadas de LBD por un
mecanismo distinto al de endocitosis mediada por receptores y al acumular cierta
cantidad de estas partículas adquieren un aspecto de espuma, por lo que se les
ha llamado células espumosas. Bajo condiciones apropiadas, las estrías grasas no
evolucionan a ateromas, pero si la concentración de colesterol asociado a LBD se
halla elevada crónicamente, se favorece la captación de cantidades crecientes de
LBD oxidadas y en conjunción con otros factores se inicia la formación de la placa
arterial. Durante este proceso llega el momento en que las células espumosas se
rompen y liberan su contenido lipídico. Conviene aclarar que los macrófagos
captan las partículas de LBD oxidadas a través de un mecanismo distinto al antes
mencionado de endocitosis mediada por receptores; los macrófagos captan las
LBD oxidadas mediante otros receptores, llamados receptores basureros, una de
cuyas principales características es que no son afectados en su cuantía por más
colesterol que contenga el macrófago, lo que permite la acumulación de
cantidades excesivas de colesterol en dichas células.
Por otra parte, al evolucionar la placa, ocurre la emigración de miocitos de la capa
media arterial hacia la íntima, donde se altera su metabolismo, de manera que
dejan de comportarse como células de contracción para convertirse en células
secretoras de colágena. De esta manera se forma una estructura de tipo conectivo
entre el núcleo lipídico y el endotelio que en ocasiones se denomina gorro de la
placa. La mayoría de las veces los ateromas no crecen lo suficiente para ocluir la
luz vascular, sin embargo puede ocurrir la fisuración de la placa y la activación
consecuente de la cascada de coagulación, y el coágulo resultante sí puede ocluir
fácilmente la luz vascular. Esta es la etiología más común del infarto al miocardio,
expresión aguda de la aterosclerosis de gran relevancia epidemiológica en el
mundo occidental. Por su participación en el proceso aterogénico, se llama
colesterol malo al colesterol asociado a las lpoproteínas de baja densidad.
En los últimos años se ha considerado que una colesterolemia de hasta 200
mg/dL es aceptable, aunque este valor cada vez más se percibe muy alto para
prevenir la patología aterosclerótica. Por arriba de 240 mg/dL se recomienda hacer
el estudio de colesterol asociado a lipoproteìnas. Se ha considerado que la
concenrtación de colesterol-LBD debe ser inferior a 100 mg/dL y que 159 mg/dL
es la mayor concentración aceptable, de manera que a partir de 160 mg/dL se

55
considera un valor alto. Una concentración de 190 mg/dL de colesterol-LBD se
considera muy alta y asociada con el mayor riesgo aterogénico.
En cuanto al colesterol asociado a LAD, debe manternerse alto para minimizar el
riesgo aterogénico. Si en hombres está por debajo de 40 mg/dL y en mujeres por
debajo de 50 mg/dL, se considera el mayor riesgo aterogénico. Entre 40 mg/dL (o
50 en las mujeres) y 59 mg/dL de colesterol-LAD se considera un valor medio y de
60 mg/dL o más es una concentración óptima a la que se atribuye un carácter
protector contra la aterosclerosis.
Las investigaciones más recientes indican sin embargo, que la concentración de
colesterol asociado a LBD y a LAD por sí misma no es el mejor parámetro para
correlacionar con el riesgo aterogénico. Se sabe por ejemplo, que existen unas
partículas LBD más pequeñas y densas que otras y se ha encontrado una
correlación más estrecha entre la cantidad de partículas LBD pequeñas y densas
y el riesgo de enfermedad coronaria. Esto se ha explicado en función de que las
partículas más pequeñas pueden pasar con mayor facilidad el endotelio vascular,
teniendo así más fácil acceso al sitio donde se instalan los ateromas. De esta
forma, en general correlaciona mejor la cantidad de partículas LBD con los datos
clínicos que la concenrtación de colesterol asociado a las LBD.
Por otra parte, ocurre algo similar con las partículas LAD, pues también existen
partículas pequeñas y grandes. Las grandes se forman por el enriquecimiento en
ésteres de colesterol conforme las partículas circulan, captan colesterol y lo
esterifican. La protección contra la aterosclerosis correlaciona mejor con la
cantidad de partículas LAD grandes que con la cantidad total de LAD.
Los estudios de laboratorio que permiten determinar los subtipos de lipoproteínas
de baja y alta densidad son costosos y sólo se hacen en algunos laboratorios, por
lo cual, a pesar de los beneficios que representan, no será fácil que se popularicen
y seguiremos dependiendo de la más fácil determinación de colesterol asociado a
lipoproteínas para tener una aproximación del riesgo aterogénico. De cualquier
forma, existen varios factores que se sabe están relacionados con la mayor
incidencia de alteraciones en el metabolismo del colesterol y de la enfermedad
coronaria. Entre ellos se encuentran el sobrepeso y la obesidad, el fumar y el no
hacer ejercicio físico rutinario. Si se atienden debidamente estos factores de riesgo
se gana un importante tramo en el camino de la prevención de la aterosclerosis. Si

56
además se evita la ingestión de alimentos ricos en colesterol y en grasas
saturadas, como son los de origen animal, evitando también la ingestión de grasa
vegetal hidrogenada (margarina) y si se opta por ingerir preferentemente grasa
mono y poliinsaturada así como bebidas alcohólicas con moderación, se tiene
ganado otro importante tramo del mismo camino. Aunque no se conoce el
mecanismo de acción, los factores mencionados favorecen el aumento de las LAD
y la disminución de las LBD.

57
 5
DESTINO DE LA GLUCOSA EN EL HÍGADO IV:
VÍA DEL FOSFOGLUCONATO

Según se mencionó anteriormente, la síntesis de ácidos grasos requiere el aporte

de una cantidad importante de NADPH que no es cubierta por completo por el
mecanismo de reincorporación de oxalacetato al espacio intramitocondrial en
forma de piruvato (figura 14). La cantidad faltante de este cofactor reducido se
genera por la vía del fosfogluconato, también conocido como vía de las
pentosas-fosfato. Este es un proceso metabólico que consiste en la oxidación
parcial de glucosa 6-fosfato a ribulosa 5-fosfato y CO2 mediante tres reacciones
secuenciadas, dos de las cuales reducen NADP+ (figura 34).

CH2OP CH2OP
+
NADP NADPH
6-fosfogluco
OH OH O lactonasa
OH Glucosa 6-fosfato +
OH deshidrogenasa
OH H COO
OH OH H2O
H C OH
Glucosa 6-fosfato 6-fosfoglucono- -lactona
HO C H
+
NADPH NADP
H C OH

H C OH
CH2 OH
CH2 OP
CO2
C O 6-fosfogluconato 6-fosfogluconato
deshidrogenasa
H C OH

H C OH

CH2 OP

Ribulosa 5-fosfato

+
Figura 34. Fase oxidativa de la vía de las pentosas-fosfato, con reducción de NADP y producción
de ribulosa 5-fosfato.

58
Las pentosas que se generan en este proceso pueden utilizarse para la
producción de nucleótidos en el caso de que la célula se halle próxima a dividirse,
ya que el proceso mitótico es precedido por la replicación del genoma de la célula.
Sin embargo, si no han de utilizarse dichas pentosas, la segunda parte del
proceso, la fase no oxidativa de la vía de pentosas, permite la transformación de la
ribulosa 5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en gliceraldehído 3-fosfato y
fructosa 6-fosfato, metabolitos que, por ser intermediarios de la vía glucolítica,
permiten la utilización energética de dicha pentosa.
La transformación de ribulosa 5-fosfato en los intermediarios glucolíticos
mencionados en el párrafo anterior, es iniciada convirtiéndose en otras dos
pentosas, la ribosa 5-fosfato y la xilulosa 5-fosfato, mediante reacciones de
isomerización catalizadas por las enzimas fosfopentosaisomerasa y fosfopentosa
epimerasa, respectivamente (figura 35).

H C O

H C OH

H C OH

Fosfopentosa H C OH
CH2 OH isomerasa

CH2 OP
C O
Ribosa 5-fosfato
H C OH

H C OH
CH2 OH
CH2 OP Fosfopentosa
epimerasa C O
Ribulosa 5-fosfato
HO C H

H C OH

CH2 OP
Xilulosa 5-fosfato

Figura 35. Transformación de ribulosa 5-fosfato en otras dos pentosas para iniciar la fase no
oxidativa de la vía de las pentosas

Posteriormente reaccionan equimolecularmente la ribosa 5-fosfato y la xilulosa 5-

fosfato, para producir una heptosa y gliceraldehído 3-fosfato (figura 36), proceso
catalizado por la enzima transcetolasa.

59
La sedoheptulosa 7-fosfato y el gliceraldehído 3 fosfato a su vez reaccionan
equimolecularmente entre sí para formar fructosa 6-fosfato y eritrosa 4-fosfato
(figura 37).

CH2 OH

C O
H C O CH2 OH
HO C H
H C OH C O
H C OH
Transcetolasa
H C OH HO C H
H C OH H C O
H C OH H C OH
H C OH H C OH
CH2 OP CH2 OP
CH2OP
CH2 OP
Ribosa 5-fosfato Xilulosa 5-fosfato Sedoheptulosa Gliceraldehído
7-fosfato 3-fosfato

Figura 36. Reacción entre ribosa 5-fosfato y xilulosa 5-fosfato, catalizada por la transcetolasa.

CH2 OH

C O CH2OH

HO C H C O

H C OH H C O HO C H
Transaldolasa
H C OH H C O H C OH H C OH

H C OH H C OH H C OH H C OH

CH2 OP CH2OP CH2 OP CH2 OP

Sedoheptulosa Gliceraldehído Eritrosa 4-fosfato Fructosa 6-fosfato

7-fosfato 3-fosfato

Figura 37. Transformación de sedoheptulosa 7-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato catalizada por la

transaldolasa, como parte de la fase no oxidativa de la vía de las pentosas.

La fructosa 6-fosfato generada en esta reacción ya es un producto neto de la

transformación de pentosas. Por su parte, la eritrosa 4-fosfato reacciona con una
segunda molécula de xilulosa 5-fosfato para formar otra molécula de fructosa 6-
fosfato y una de gliceraldehído 3-fosfato (figura 38).

60
 CH2OH

CH2 OH C O

C O HO C H
H C O
Transcetolasa
HO C H H C O H C OH
H C OH

H C OH H C OH H C OH
H C OH

CH2 OP CH2OP CH2 OP

CH2 OP
Xilulosa 5-fosfato Eritrosa 4-fosfato Gliceraldehído Fructosa 6-fosfato
3-fosfato

Figura 38. Transformación de eritrosa 4-fosfato y xilulosa 5-fosfato en intermediarios de la

glucólisis, en una reacción catalizada por la transcetolasa.

El efecto neto de las tres reacciones que se indican en las figuras 36 a 38 es la

transformación de tres moléculas de pentosas (una de ribosa 5-fosfato y dos de
xilulosa 5-fosfato), en dos de fructosa 6-fosfato y una de gliceraldehído 3-fosfato
(figura 39). De esta manera, las pentosas que por sí mismas no representan
utilidad para la célula, se transforman en intermediarios glucolíticos que pueden
utilizarse energéticamente o para la síntesis de glucosa y glucógeno (hígado).

C
C
C
C C C

3 C 2 C 1 C

C C
C
C C
Figura 39. Reacción global de la fase no oxidativa de la vía de las pentosas-fosfato, en la cual tres
moléculas de pentosas (15 átomos de carbono) se transforman en 2 de fructosa 6-fosfato (12
átomos de carbono) y una molécula de gliceraldehído 3-fosfato (3 átomos de carbono). Las
moléculas que resultan de la transformación de pentosas aparecen en negritas en las figuras 37 y
38.

La versatilidad de esta vía metabólica permite que, cuando las condiciones

celulares hacen necesaria la presencia de ribosa para la replicación del DNA sin
que se requiera al mismo tiempo NADPH, dicho azúcar se obtiene a partir de los
intermediarios glucolíticos, a través de las reacciones inversas mostradas en las

61
figuras 36-38, lo cual es posible por la reversibilidad de las reacciones catalizadas
por las enzimas transcetolasa y transaldolasa.

REGULACIÓN DE LA VÍA DEL FOSFOGLUCONATO

La velocidad de la vía del fosfogluconato es regulada por la actividad de la

glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (figura 34) y el que dicha enzima actúe o no,
depende de la demanda intracelular del cofactor reducido (NADPH), puesto que la
reacción requiere la forma oxidada del cofactor (NADP+). De esta manera, cuando
la célula consume NADPH, aumenta la concentración de la forma oxidada, con lo
cual se activa la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, estimulándose la reducción del
cofactor en la fase oxidativa de la vía de las pentosas. Una vez satisfecho el
requerimiento de NADPH, cesa la actividad de la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa por efecto del acumulamiento del cofactor reducido.

CONTEXTO MÉDICO

DEFICIENCIA DE GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA. Es una

patología genéticamente determinada que se hereda como rasgo asociado al
cromosoma X, por lo cual prácticamente todos los pacientes son del sexo
masculino. Es la enzimopatía más frecuente que existe, habiendo en el mundo
alrededor de 400 millones de personas afectadas, principalmente en África
tropical, Oriente Medio Asia subtropical y algunas áreas del Mediterráneo. En
Estados Unidos de América la mayoría de las personas afectadas son Negros. De
hecho, entre 10 y 14% de la población negra se halla afectada. La severidad de la
patología varía ampliamente entre los grupos raciales, habiendo formas muy
severas y otras prácticamente inocuas. Suele llamarse favismo por la reacción
hemolítica que produce en las personas afectadas la ingestión de habas (Vicia
faba), aunque dicha reacción también se produce por la administración de
medicamentos como primaquina (antipalúdico), sulfonamidas (antimicrobianos),
nitrofurantoína (antibiótico utilizado para infecciones en vías urinarias), aspirina,
etc. y como consecuencia de infecciones. Los agentes productores de la reacción
tienen en común su carácter oxidante, que reta a los mecanismos de reducción
normalmente presentes en los eritrocitos. En las personas normales dichos
mecanismos bastan para contrarrestar la acción oxidante, pero cuando existe

62
deficiencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa no se produce la cantidad
necesaria de glutatión* reducido a partir de la forma oxidada. El glutatión reducido
es la sustancia clave para neutralizar la acción oxidante de muchas sustancias
que ingresan a los eritrocitos o que se producen en ellos, como son los radicales
libres.* La reducción del glutatión oxidado debe ser continua y para que ocurra se
necesita el aporte de NADPH, el cual se forma en los eritrocitos únicamente por la
vía del fosfogluconato, cuya primera enzima es la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, de manera tal que la deficiencia enzimática impacta en la
insuficiente disponibilidad de glutatión reducido, prevaleciendo el estrés oxidativo
que provocan las sustancias ingeridas. En estas condiciones, se dañan las
proteínas del eritrocito, notablemente la hemoglobina y la estructura de la
membrana celular, con lo cual los eritrocitos son fagocitados y degradados, con la
formación concomitante de bilirrubina, que a partir de ciertas concentraciones es
causa de ictericia. La hemoglobina puede ser excretada por los riñones cuando se
libera en grandes cantidades, lo cual puede producir insuficiencia renal aguda. Un
signo de la anemia hemolítica es la disminución marcada en la concentración de
haptoglobina, proteína plasmática cuya función es capturar moléculas de
hemoglobina que se han liberado en el lecho vascular para transportarlas al
sistema retículoendotelial.
Como enzimopatía que es, esta patología no tiene un tratamiento curativo. Sin
embargo, ante las crisis hemolíticas puede ser necesaria la transfusión de sangre.
En algunos pacientes resulta benéfica la remoción quirúrgica del bazo, ya que este
es un importante órgano de destrucción de eritrocitos. El ácido fólico es útil como
lo es en cualquier caso en que se tiene un recambio de eritrocitos aumentado.
Una característica asociada con la deficiencia de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa es la resistencia a la infección por Plasmodium falciparum,
resultando en una ventaja para quienes radican en áreas donde el paludismo
(malaria) es endémico. La resistencia al parásito puede estar relacionada con un
requerimiento fundamental de la vía del fosfogluconato para su desarrollo, o quizá
la infección produce un mayor estrés oxidativo que hace que la célula sea
destruida antes de que el parásito complete su ciclo.

63
 6
CAPTACIÓN Y UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA EN
EL MÚSCULO Y OTROS TEJIDOS

La captación de glucosa en las células musculares ocurre a través de un

mecanismo de difusión facilitada, como ocurre en el hígado. Sin embargo, la
proteína transportadora de glucosa en los músculos, GluT4, no se encuentra
permanentemente expuesta en la superficie celular, sino que en los períodos de
ayuno se localiza en el interior de la célula y sólo cuando se secreta insulina
como ocurre en la fase posprandial se redistribuyen las moléculas de GluT4
de manera que al cabo de unos minutos se les encuentra en la membrana celular.
Al parecer, las moléculas de GluT4 se hallan incluidas en las membranas de
estructuras vesiculadas y son éstas las que por influencia de la insulina se
desplazan hacia la superficie celular, donde, al fundirse con la membrana celular,
determinan que las moléculas de GluT4 queden en condiciones de incorporar la
glucosa extracelular. Poco después de que desaparece la insulina, el proceso se
revierte y los GluT4 desaparecen de la superficie celular debido a que se
regeneran las vesículas y con ellas los transportadores se internan en la célula,
disminuyendo dramáticamente la capacidad de incorporar glucosa por este tipo
celular. La gráfica de la figura 40 ilustra el fenómeno expuesto.

500
Glucosa intracelular ( mg/dl)

400

300

200

100

0
0 200 400 600 800
Glucosa extracelular (m g/dl)

Figura 40. Efecto de la insulina en la incorporación de glucosa por el tejido muscular (■). Control
sin insulina (●)

64
Como puede observarse en esta figura, en ausencia de insulina la glucosa no es
capaz de permear la membrana de las células musculares aun a concentraciones
extracelulares superiores a 700 mg/dL, unas 8 veces la concentración normal de
glucosa en la sangre. Sin embargo, la presencia de insulina estimula de manera
notable la captación de glucosa. Estos datos sugieren que GluT4 es más
fácilmente saturable que GluT2, puesto que la concentración de glucosa
intracelular registrada es siempre menor a la concentración extracelular
correspondiente.
De hecho, los valores de Km de estos dos tipos de transportadores apoyan esta
idea (Km GluT2, 15-20 mM; Km GluT4, 2.5-5 mM). La relativa mayor saturabilidad
de GluT4 puede interpretarse en términos de que, aun en condiciones de
abundancia de glucosa, el tejido muscular no extraiga demasiada glucosa de la
sangre, ya que, dado el carácter masivo de dicho tejido, si contara con un GluT
con características similares a las del GluT2 hepático, competiría con mucha
ventaja con éste, limitando fácilmente la captación de glucosa por el hígado, lo
cual redundaría en la formación de cantidades de glucógeno hepático menores a
las normales, con dificultades previsibles para mantener la normoglucemia en el
período de ayuno.
En el mismo sentido debe entenderse la característica de GluT4 de encontrarse
expuesto en la superficie celular únicamente cuando se ha secretado insulina, lo
cual sucede normalmente por efecto de hiperglucemia secundaria a la ingesta de
alimentos ricos en carbohidratos. De esta manera, tejidos tan masivos como son
el muscular y el adiposo que también cuenta con GluT4 extraen glucosa de la
sangre únicamente en el período posprandial, cuando abundan la glucosa y la
insulina. El hecho de que en ausencia de insulina los GluT4 se internen en las
células, evita que durante los períodos de ayuno, en los que es concebible que la
glucemia se encuentre baja, dichos tejidos continúen extrayendo glucosa
sanguínea. Los tejidos que se benefician de esta medida son aquellos que
dependen más estrictamente de la glucosa para obtener la energía necesaria para
sobrevivir, fundamentalmente el cerebro.
El tejido muscular también incorpora glucosa durante el ejercicio moderado o
intenso, en un proceso que no se ha dilucidado, pero que no depende de insulina.

65
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO EN EL MÚSCULO

El glucógeno muscular tiende a encontrarse en una concentración de hasta 2% del

peso húmedo* del tejido. El proceso glucogénico en el músculo es similar al que
se expuso a propósito del hígado, siendo estimulado igualmente por la insulina en
lo concerniente a la actividad de la glucógeno sintasa. El músculo no tiene
glucocinasa y la fosforilación de glucosa la cataliza una hexocinasa. Si después
de una ingesta abundante en carbohidratos la persona no se halla ejercitando el
cuerpo, mucha de la glucosa que captan sus músculos se incorpora a las
moléculas de glucógeno. La principal diferencia entre el metabolismo del
glucógeno en el hígado y en el músculo no se encuentra en la glucogénesis, sino
en el proceso contrario, la glucogenólisis, ya que en el músculo este proceso no
repercute en transferencia de glucosa a la sangre, satisfaciendo demandas
energéticas del propio músculo, a diferencia de lo que sucede con el hígado,
donde, como ya se expuso con anterioridad, la glucogenólisis se halla orientada a
incrementar la glucemia, para beneficio de los tejidos que dependen con mayor
rigor de la disponibilidad de glucosa.

DESTINO DE LA GLUCOSA EN EL TEJIDO ADIPOSO

Como se ha mencionado anteriormente, el transportador de glucosa en el tejido

adiposo es GluT4, lo cual permite que dicho tejido solamente capte glucosa en
cantidades importantes en presencia de insulina. El destino que tiene la glucosa
en el tejido adiposo es fundamentalmente ser transformada en dihidroxiacetona-
fosfato mediante la vía glucolítica* para posteriormente producir glicerol fosfato por
reducción de dicho metabolito (figura 22). El glicerol fosfato se utiliza entonces
para la esterificación de ácidos grasos procedentes principalmente de la hidrólisis
de triacilgliceroles presentes en quilomicrones o en LMBD.

CAPTACIÓN DE GLUCOSA POR OTROS TEJIDOS

Con excepción de la cara luminal de las células epiteliales del intestino y de las
células tubulares de las nefronas*, el paso de la glucosa a través de cualquier
membrana ocurre mediante difusión facilitada, con la participación de los
transportadores denominados GluT. En el epitelio intestinal y en las células

66
tubulares, la captación de la glucosa ocurre mediante transporte activo secundario,
asociado a la bomba de sodio (Na+).
GluT1 se encuentra en diversos tejidos, como músculo, corazón, células de Glía,
placenta y eritrocitos. Abunda en particular en las células endoteliales de los vasos
sanguíneos que forman la barrera hemato-encefálica.* En el tejido muscular su
actividad aumenta por efecto de la insulina y de la hipoxia. Su localización en la
barrera hemato-encefálica y su valor de Km de aproximadamente 1 mM (glucemia
normal 4-5 mM) hace considerar que este transportador tiene como función
prmordial proporcionar al cerebro el flujo de glucosa que permanentemente
requiere.
GluT2, como se expuso anteriormente, se encuentra en el hígado, pero también
en otros tejidos que secretan glucosa, como el intestino (membrana basolateral de
las células epiteliales) y el riñón. Asimismo, se encuentra en las células -
pancreáticas, donde su capacidad para transportar glucosa al medio intracelular
de manera proporcional a la glucemia, juega un papel en el mecanismo de
secreción de insulina por dicho tipo celular.
GluT3 es el transportador presente en las células neuronales, según se indicó
previamente. Se trata de un transportador de elevada afinidad por la glucosa,
mayor a la del GluT1 (barrera hemato-encefálica) pues su Km es menor a 1 mM, lo
cual establece una relación congruente entre ambos transportadores, misma que
se traduce en un flujo hacia el medio intracelular de las neuronas aun en
condiciones de hipoglucemia. También se encuentra en cierta proporción en el
riñón y en la placenta. GluT3 no es sensible a la presencia de insulina.
GluT4, además de ser el transportador del tejido muscular, también lo es del tejido
adiposo. Como se expuso anteriormente, la característica de este transportador de
moverse de manera alternada entre la membrana celular y el medio intracelular,
impide que dichos tejidos de carácter masivo capten glucosa a no ser que se
encuentre presente la insulina, signo de abundancia de dicho azúcar. En el
músculo también aumenta su actividad por efecto de la hipoxia.
GluT5 se ha encontrado en el músculo, en el intestino (membrana luminal) y en
espermatozoides. Transporta fructosa preferentemente.
Los transportadores GluT son proteínas que tienen 12 segmentos hidrofóbicos con
disposición helicoidal que atraviesan la membrana, con una organización tal que

67
forman un espacio central limitado por secciones hidrofílicas de algunos de los 12
segmentos. Dicho espacio sirve como canal para la glucosa (figura 41).

Cara
hidrofílica

Canal hidrofílico
Cara
hidrofóbica

Figura 41. Sección de un modelo de la estructura de los transportadores de glucosa (GluT), con
doce segmentos transmembranales de configuración helicoidal (hélice *), algunos de los cuales
conforman un canal hidrofílico por la presencia de residuos de aminoácidos polares a lo largo de
ciertas secciones de los segmentos hidrofóbicos involucrados.

Los transportadores GluT no son específicos para glucosa, sino que también
actúan en la captación de galactosa, manosa y otros azúcares. El GluT5 tiene su
mayor especificidad para fructosa.

CONTEXTO MÉDICO

DIABETES MELLITUS. La diabetes mellitus se debe a la deficiencia absoluta o

relativa de insulina. La diabetes mellitus tipo IA se presenta generalmente en
personas menores de 30 años, más comúnmente alrededor de los 12 años, y la
presentación de la patología es rápida. Su patogénesis es la destrucción
autoinmune de las células pancreáticas, manifestándose clínicamente la
enfermedad cuando se han destruido aproximadamente el 90% de dichas células.
En el suero sanguíneo de los pacientes puede detectarse la presencia de
anticuerpos anti-células . La diabetes mellitus tipo 1B tiene una presentación
similar a la 1A, pero no es posible detectar en el suero de los pacientes
anticuerpos anti-células , desconociéndose su patogénesis. Los casos de
diabetes tipo IB constituyen una minoría con relación al tipo 1A La diabetes
mellitus tipo 1 es minoritaria pues solo la presentan aproximadamente 15 de cada
100 pacientes diabéticos. La incapacidad de los pacientes con diabetes tipo 1
para producir insulina obliga a que tengan que recibirla exógenamente a fin de
controlar adecuadamente la glucemia y las funciones metabólicas (anabólicas)
reguladas por esta hormona.

68
La diabetes mellitus tipo 2 es la forma más importante epidemiológicamente.
Guarda una estrecha asociación con la obesidad y en principio se trata de una
deficiencia relativa de insulina. En muchos casos las personas obesas presentan
resistencia a la insulina, es decir que el paciente produce insulina pero empieza
a disminuir su efecto, de manera que el páncreas responde produciendo y
liberando cantidades crecientes de la hormona a fin de regular la glucemia, sin
embargo, llega el momento en que el páncreas deja de secretar la cantidad
necesaria para preservar al normoglucemia, y es entonces cuando se presenta la
hiperglucemia. En las personas obesas pueden pasar décadas antes de que se
presente propiamente el cuadro diabético.
La diabetes mellitus tipo 1 corresponde a lo que se conocía como diabetes
mellitus dependiente de insulina (DMDI) y la tipo 2 a la diabetes mellitus no
dependiente de insulina (DMNDI). Estas denominaciones resultaron inadecuadas
debido a que en muchos casos los pacientes con la patología tipo 2
eventualmente llegan a requerir la administración de insulina. Igualmente
obsoletas son las expresiones diabetes juvenil y diabetes del adulto puesto que
una proporción significativa de la diabetes tipo 2 se presenta en personas jóvenes,
incluyendo niños y de manera particular adolescentes. Asimismo la diabetes tipo
1A puede presentarse en personas con edades superiores a los 30 años.
En algunas ocasiones el estrés orgánico que implica el embarazo provoca la
alteración del control de la glucemia, pudiendo presentarse hiperglucemia. Es lo
que se denomina diabetes mellitus gestacional. Una vez que las pacientes se
hallan en el periodo posparto, la mayoría recupera el control normal de la
glucemia, aunque el riesgo de desarrollar diabetes mellitus posteriormente puede
ser de hasta el 60%.

69
 7
METABOLISMO DE LA GALACTOSA Y LA
FRUCTOSA
METABOLISMO DE LA GALACTOSA EN EL HÍGADO

La galactosa es un monosacárido que se libera de la lactosa (disacárido formado

por glucosa y galactosa) el azúcar de la leche cuando ocurre su hidrólisis en
el proceso de la digestión. Una vez absorbida, la galactosa se convierte
rápidamente en glucosa, pues en experimentos en los cuales algunos individuos
sanos recibieron pequeñas cantidades de galactosa radiactiva por vía intravenosa,
se encontró que 30 minutos después de la inyección, el 50% de la radiactividad se
encontraba en moléculas de glucosa. La transformación metabólica de la lactosa
en glucosa ocurre en el hígado, y corresponde a un proceso de epimerización.

Dos monosacáridos son epímeros entre sí si sus moléculas varían solamente en la orientación
espacial de uno solo de sus grupos oxhidrilo. Por ejemplo, la galactosa y la manosa son
epímeros de la glucosa (figura 42)

CH2OH CH2OH CH2OH

OH
OH OH OH OH
OH OH OH OH OH
OH OH
Galactosa Glucosa Manosa

Figura 42. La galactosa y la manosa son epímeros de la glucosa ya que su única diferencia es la
orientación espacial de un grupo oxhidrilo en cada caso.

La conversión de galactosa en glucosa ocurre en el hígado mediante la acción

concertada de varias enzimas. El proceso metabólico correspondiente se presenta
en la figura 43.
Como puede observarse en este esquema, el proceso requiere la incorporación de
una molécula de UDP-glucosa (uridina difosfato glucosa), pero posteriormente se
genera otra molécula de la misma sustancia. De esta manera, el producto neto

70
cada vez que se procesa una molécula de galactosa, es una molécula de glucosa
1-fosfato.

CH2OH

CH2OH CH2OH OH
ATP ADP
OH OH OH O P
OH OH OH
OH Galactocinasa O P Glucosa 1-fosfato

OH OH UTP
UDP-glucosa
Galactosa Galactosa 1-fosfato PPi pirofosforilasa

CH2OH

Galactosa 1-fosfato
Uridil transferasa OH
CH2OP CH2OH OH O UDP
Fosfogluco-
mutasa OH
OH OH Uridina difosfato glucosa
(UDP-glucosa)
OH OH OH O P
OH OH
Glucosa 6-fosfato Glucosa 1-fosfato

CH2OH
OH
OH
Oxidación o Síntesis de O UDP
síntesis de glucógeno
ácidos grasos OH
Uridina difosfato galactosa
(UDP-galactosa)

CH2OH
UDP-galactosa
4-epimerasa
OH
OH O UDP
OH
UDP-glucosa
Figura 43. Transformación metabólica de la galactosa en glucosa

La reacción global correspondiente puede escribirse como sigue:

Galactosa + UTP ⇌ Glucosa 1-fosfato + UDP

71
En presencia de insulina se favorece la utilización de la glucosa 1-fosfato para la
síntesis de glucógeno, o bien, previamente transformada en glucosa 6-fosfato,
para ser oxidada y/o para transformarse en ácidos grasos.

CONTEXTO MÉDICO

GALACTOSEMIA. La galactosemia es una deficiencia enzimática que afecta el

metabolismo de la galactosa. En la mayoría de los casos la enzima alterada es la
galactosa 1-fosfato uridil transferasa, aunque en algunos casos la enzima
deficitaria puede ser la galactocinasa o la UDP-galactosa 4-epimerasa (figura 43).
Se trata de una patología genéticamente determinada que se transmite como
rasgo autosómico recesivo.
La deficiencia de uridil transferasa produce casi invariablemente efectos sobre el
desarrollo del neonato. En la mayoría de los pacientes se presentan vómito y
diarrea a los pocos días de haber iniciado la ingestión de leche. Dentro de las
primeras semanas de vida es común la presentación de ictericia,* que se distingue
de la que presentan normalmente los neonatos por el grado en que se eleva la
bilirrubina total* o por el tiempo de inicio. Si no se trata adecuadamente, la
afección hepática puede evolucionar a cirrosis. Sin que se sepa la razón, se
presenta ascitis* como signo temprano, incluso en pacientes sin hipertensión
portal ni hipoalbuminemia.
No se ha documentado de manera concluyente la patogénesis del daño hepático
en la galactosemia. Posiblemente se debe a la acumulación de galactosa 1-
fosfato, lo cual es sugerido por el hecho de que en pacientes con deficiencia de
galactocinasa (en quienes no se forma galactosa 1-fosfato) no se presenta daño
hepático a pesar de que producen galactitol (polialcohol formado por reducción del
carbono 1 de la galactosa), el otro metabolito al que podría atribuirse la
hepatopatía.
Con equipo oftalmológico apropiado pueden detectarse cataratas unos cuantos
días después del nacimiento. La formación de cataratas se debe a que el cristalino
absorbe agua por un efecto osmótico promovido por la acumulación de galactitol,
que se forma a partir de la galactosa por catálisis de la enzima aldosa reductasa,
que se encuentra en el cristalino. El galactitol así formado no sale fácilmente del

72
cristalino, lo cual determina el efecto osmótico señalado. También se presentan
alteraciones neurológicas como letargo e hipotonía.
Sin tratamiento adecuado, se detecta retraso mental unos cuantos meses
después del nacimiento. No se ha documentado la causa de las afecciones
neurológicas. Se ha encontrado galactitol en el tejido nervioso y es posible que el
daño se deba a alteraciones de tipo osmótico.
Normalmente la concentración sérica de lactosa es inferior a 5 mg/dl (0.25 mM),
pero en el paciente con deficiencia de uridil transferasa comúnmente es de 175 a
275 mg/dL (10 a 20 mM).
Los pacientes pueden presentar acidosis metabólica* debida posiblemente a las
alteraciones gastrointestinales y/o a la afección renal que también suele
producirse. La alteración renal se expresa por albuminuria y aminoaciduria.
Algunas de las alteraciones renales parecen depender de la concentración
elevada de galactosa 1-fosfato.
La deficiencia de galactocinasa como causa de galactosemia se distingue de la
deficiencia de uridil transferasa por no producir inanición, alteraciones
gastrointestinales ni ictericia en el periodo neonatal. Las cataratas se presentan en
los pacientes mayores cuando acostumbran incluir cantidades considerables de
leche en su dieta. No se presenta toxicidad severa por efecto de la galactosa
ingerida, la cual es convertida en galactitol como producto final. La ausencia de
daño hepático y renal se atribuye a que no se forma galactosa 1-fosfato.
Posiblemente este metabolito también interviene en la patogénesis del retraso
mental pues en la galactosemia por deficiencia de galactocinasa la alteración
mental no es característica.
La galactosemia debida a deficiencia de UDP galactosa 4-epimerasa, es la menos
estudiada de las tres formas conocidas de dicha patología. Aunque se han
reportado casos benignos de deficiencia de la epimerasa, en los cuales solamente
se registra la deficiencia enzimática en eritrocitos y leucocitos (sin lesión en estos
tipos celulares cuando el paciente ingiere leche) pero con un metabolismo normal
de la galactosa en el hígado, también existen formas graves de deficiencia
hepática de la epimerasa, presentándose la patología en el neonato de manera
similar a la deficiencia de uridil transferasa. Se detecta acumulación de UDP
galactosa aun si el paciente ingiere poca cantidad de leche, pero si la cantidad

73
ingerida es grande, se detecta también acumulación de galactosa 1-fosfato en el
hígado.
Los pacientes con la forma severa de la deficiencia de epimerasa requieren un
tratamiento diferente al que se instituye en la deficiencia de uridil transferasa, pues
en este último caso, con un régimen alimenticio carente de galactosa, la UDP
glactosa que requiere el organismo para la síntesis de carbohidratos complejos,
galactoproteínas y galactolípidos, se forma a partir de la UDP glucosa (figura 43).
Si se prescribiera lo mismo para la deficiencia de epimerasa, se establecería un
déficit completo de UDP galactosa pues este metabolito no se podría formar a
partir de la dieta (por intervención de galactocinasa y uridil transferasa) ni a partir
de UDP glucosa por la deficiencia enzimática del paciente. Por lo tanto, el
tratamiento correcto es la ingestión de cantidades menores de leche que permitan
al organismo formar la cantidad necesaria de UDP galactosa sin propiciar la
acumulación de metabolitos tóxicos.

METABOLISMO DE LA FRUCTOSA EN EL HÍGADO Y OTROS TEJIDOS

La fructosa se halla ampliamente distribuida en la naturaleza. Es un

monosacárido que se encuentra libre en la miel y en diversos frutos y vegetales.
Combinada con glucosa forma la sacarosa, disacárido que se encuentra en
muchos componentes de las dietas comunes, tanto naturales como
industrializados. La fructosa puede representar 30 a 60% del total de
carbohidratos ingeridos. En su forma libre este monosacárido es un edulcorante
excelente debido a que es 1.5 a 1.7 veces más dulce que la sacarosa.
Una vez absorbida, la fructosa se remueve rápidamente de la sangre,
principalmente por el hígado, el riñón y el intestino, destacando entre ellos el
hígado, que capta la mayor parte de la fructosa que se administra a través de una
vena periférica. Los tejidos indicados contienen las enzimas que metabolizan a la
fructosa, convirtiéndola en intermediarios de las vía glucolítica (figura 12). En el
hígado o el riñón los mismos intermediarios pueden transformarse en glucosa a
través de la gluconeogénesis (figura 44).

74
 CH2OH CH2OP
POH2C CH2OH
OH
OH Glucosa 6-fosfatasa OH fosfohexoisomerasa
OH
OH OH OH OH
OH
OH OH
Glucosa Glucosa 6-fosfato Fructosa 6- fosfato

CH2OH Fructosa 1,6-bisfosfatasa

HO CH
POH2C CH2OP
CH2-O-P OH
Dihidroxiacetona fosfato OH
Aldolasa
OH
Fosfotriosa isomerasa
Fructosa 1, 6-bisfosfato

COOP Glicedraldehído 3- CHO

fosfato deshidrogenasa
HO CH HO CH COO

CH2-O-P NAD+ + Pi C=O

NAD CH2-O-P
H GTP Piruvato carboxilasa
1, 3-bisfosfoglicerato Gliceraldehído 3-fosfato
CO2 + GDP
CH2
ADP
ADP Fosfoenolpiruvato COO ATP + HCO3
3-fosfoglicerato
carboxicinasa
cinasa
ATP Oxalacetato

COO COO COO COO

fosfogliceromutasa enolasa
HO CH PO CH C OP C=O

CH2-O-P CH2-OH CH2 CH3

3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato

Figura 44. La gluconeogénesis es la transformación de piruvato en glucosa. Observe el parecido

entre esta ruta metabólica y la glucólisis en sentido inverso (figura 12). Tres enzimas de la
glucólisis (hexocinasa, fosfofructosa 1-cinasa y piruvato cinasa) no intervienen en la
gluconeogénesis. En su lugar participan las enzimas piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato
carboxicinasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Las primeras dos convierten el
piruvato en fosfoenolpiruvato mediante la formación y transformación de oxalacetato, metabolito
que no interviene en la glucólisis.

Dichas enzimas son la fructocinasa, la aldolasa tipo B y la triocinasa. La

fructocinasa fosforila la fructosa a partir del ATP, produciendo fructosa 1-fosfato.
La aldolasa B transforma la fructosa 1-fosfato en gliceraldehído y

75
dihidroxiacetona-fosfato, mientras que la triocinasa o gliceraldehído cinasa
fosforila al gliceraldehído, produciendo gliceraldehído 3-fosfato.

HOH2C CH2OH HOH2C CH2OP

OH Fructocinasa OH
OH OH
OH OH
ATP ADP
Fructosa Fructosa 1-fosfato
Aldolasa B

H C=O
CH2OH
H C OH + H C OH
CH2OH
CH2OP
Gliceraldehído Dihidroxiacetona-
fosfato
ATP
ADP
Gliceraldehído
cinasa Fosfotriosa
isomerasa Aldolasa

H C=O

Glucólisis H C OH

CH2OP POH2C CH2OP

PIRUVATO OH
Gliceraldehído 3-
fosfato OH
Fructosa 1,6-bisfosfatasa
OH
ACETIL CoA LACTATO Fructosa 1, 6- bisfosfato
Pi

Fructosa 6-fosfato

Glucosa 6-fosfato

Pi
GLUCOSA

Figura 45. Transformación de la fructosa en gliceraldehído 3-fosfato en el hígado y sus posibles

destinos finales. La transformación a piruvato o lactato ocurre mediante la vía glucolítica, mientras
que la formación de glucosa ocurre por la vía contraria, la gluconeogénesis, en cierta forma la
inversa de la glucólisis.

El gliceraldehído 3-fosfato formado a partir de la fructosa se procesa a través de la

glucólisis, produciendo piruvato y lactato (figura 45). Sin embargo, una parte

76
importante puede transformarse en glucosa tomando el sentido inverso a la
glucólisis, es decir la gluconeogénesis (figuras 44 y 45).
La gluconeogénesis es una ruta metabólica de gran importancia que permite la
formación de glucosa a partir de compuestos como el lactato, el glicerol y un grupo
importante de aminoácidos. Se trata de una vía propia del estado de ayuno pues
se activa por efecto del glucagon y del cortisol y se desactiva por acción de la
insulina.
No se sabe bien cómo es que la fructosa, que es una sustancia eminentemente
postabsortiva, es capaz de formar glucosa puesto que de acuerdo con la
regulación a que se hallan sometidas la glucólisis y la gluconeogénesis, en un
mismo momento sólo puede actuar una de las dos vías. La presencia de insulina
en la fase de alimentación debería impedir la formación de glucosa a partir de
intermediarios glucolíticos. Sin embargo, existen datos experimentales obtenidos
en hígado de rata que indican que durante dicha fase se halla activa la
gluconeogénesis.
En humanos se han llevado a cabo experimentos para determinar cuáles son los
productos finales de cargas de fructosa administradas parenteralmente. Se ha
encontrado que con una carga relativamente pequeña de fructosa (300 mg/kg/h)
perfundida intravenosamente, en promedio más del 60% de lo que capta el hígado
se transforma en glucosa, ocurriendo algo similar en el riñón. Sin embargo, con
cargas mayores, el hígado capta hasta el 60% de la fructosa y la transforma en
lactato.
La fructosa también es un sustrato de la hexocinasa, por lo cual puede ser
metabolizada por tejidos diferentes a los mencionados previamente (figura 45). Sin
embargo, en presencia de glucosa se previene dicho efecto puesto que la enzima
es mucho más afín por la glucosa que por la fructosa. Por ejemplo, en eritrocitos y
leucocitos la fructosa se metaboliza tan rápidamente como la glucosa cuando ésta
no se halla presente, pero en condiciones de glucemia normal solo se metaboliza
el 10% de la fructosa. La inhibición del metabolismo de la fructosa en el músculo
es de 50% en presencia de glucosa. De esta manera, el principal tejido
involucrado en el metabolismo de la fructosa es el hígado.
El metabolismo de la fructosa produce también ácido úrico* debido a que genera
un déficit de ATP y de fosfato por lo rápido de la fosforilación del monosacárido y

77
la lentitud con que desaparece la fructosa 1-fosfato En estas condiciones se
forma ADP a partir de ATP y AMP a partir de ADP. El AMP se cataboliza hasta
ácido úrico puesto que la primera enzima de este proceso, la AMP desaminasa,
actúa sobre su sustrato en ausencia de ATP y de P i, Cuando abundan estas dos
sustancias, la actividad de dicha enzima se deprime. Al catabolizarse, la adenina
termina formando ácido úrico.

ATP ADP
HOH2C CH2OH POH2C CH2OH
OH OH
OH OH
Hexocinasa
OH OH
Fructosa Glucólisis Fructosa 6-fosfato

PIRUVATO

CO2 + H2O

Figura 46. Integración de la fructosa a la ruta catabólica de la glucosa en el músculo y en el tejido

adiposo.

El consumo de fructosa se ha incrementado de manera muy importante durante

las últimas 3 décadas, básicamente debido a que es mucho más económica la
producción de edulcorantes de alto contenido en fructosa derivados del maíz. En
la industria de los alimentos procesados la fructosa ha reemplazado a la sacarosa
en prácticamente todos los productos dulces, entre otros las bebidas (refrescos) y
los postres industrializados.
Aunque el bajo índice glucémico* de la fructosa hizo pensar que el uso de este
azúcar sería benéfico para el control y prevención de la diabetes mellitus, ya que
no induce un incremento rápido de glucemia ni activa la secreción de insulina, con
el tiempo se ha ido obteniendo información contraria a esta idea. Esto parece
deberse a dos efectos. Por una parte, la fructosa es lipogénica en una medida
mayor que la glucosa en el contexto de una comida común y corriente en la que se
ingieren alimentos que contienen glucosa y otros con abundante fructosa (el
incremento en el consumo de fructosa en Estados Unidos de América aumentó
aproximadamente 1000% en los últimos 35 años), lo cual podría explicarse por

78
una preferencia del proceso catabólico de los intermediarios glucolíticos en que se
transforma la fructosa (v. figura 45), por efecto de la insulina, que actúa
deprimiendo la gluconeogénesis. Al catabolizarse el gliceraldehído 3-fosfato se
produce piruvato y a partir de éste se deriva acetil CoA, metabolito fundamental
para la síntesis de ácidos grasos (capítulo 2). La glucosa en cambio, formaría
glucógeno en el hígado y en el músculo antes de catabolizarse a acetil CoA para
formar ácidos grasos. Además, la glucosa no se utiliza únicamente en el hígado,
como ocurre prácticamente con la fructosa.
El segundo efecto de la fructosa es que actúa sobre el mecanismo de regulación
del ciclo hambre-saciedad, estimulando el hambre, al aprecer por acción sobre la
leptina, hormona a la que se atribuye la disminución del apetito. La grelina es una
hormona inductora de hambre que disminuye cuando se administra glucosa; sin
embargo, la administración de fructosa disminuye a la grelina en grado mucho
menor. De esta manera, la fructosa favorecería el hambre y las personas
tenderían a ingerir mayores cantidades de alimentos.

CONTEXTO MÉDICO

¡. El síndrome metabólico, síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina

es un conjunto de alteraciones que aumentan el riesgo de presentación de
patología cardiovascular y diabetes mellitus. El criterio de la OMS instituido en
1999 para diagnosticar el síndrome metabólico es la presencia de diabetes
mellitus, alteración en la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucemia tomada
en ayuno o resistencia a la insulina, y alguno de los siguientes signos: presión
arterial igual o mayor a 140/90 mm Hg; dislipidemia (triacilgliceroles igual o mayor
a 1.695 mmol/L o colesterol.LAD igual o menor a 0.9 mmol/L o 1.0 mmol/L en
hombres y mujeres, respectivamente); obesidad central (relación cintura/cadera
mayor a 0.9 o 0.85 para hombres y mujeres, respectivamente) y/o índice de masa
corporal mayor a 30 kg/m2; microalbuminuria o relación albúmina/creatinina en
orina igual o mayor a 30 mg/g.
Se ha atribuido la causa del síndrome a la obesidad y la resistencia a la insulina,
pero es algo que no se ha comprobado. Se trata de un cuadro muy complejo pues
muchos pacientes presentan también elevación de marcadores de inflamación
sistémica, como son la proteína C reactiva* y la interleucina-6.*

79
Existen ciertas evidencias de que la fructosa juega un papel importante en la
génesis del síndrome metabólico a través del efecto que tiene dicho monosacárido
en la formación de ácido úrico.* En modelos animales la fructosa es capaz de
producir el síndrome metabólico, que incluye hiperuricemia, pero la administración
de alopurinol, inhibidor de la enzima que produce el ácido úrico, impide dicho
efecto de la fructosa.
En cualquier caso es conveniente que la población racionalice el consumo de
productos que contienen fructosa, de manera muy especial los refrescos. Con
esto, una dieta apropiada en calorías y ejercicio físico rutinario, se tienen
excelentes herramientas para prevenir el síndrome metabólico y su impacto, en
muchos casos fatal, sobre el funcionamiento cardiaco y renal.

CONTEXTO MÉDICO

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA. La deficiencia de

fructocinasa en el hígado se conoce como fructosuria esencial o deficiencia de
fructocinasa hepática. Se trata de una alteración que no produce patología. La
deficiencia enzimática hace que la fructosa que ingresa al organismo se
metabolice muy lentamente. Debido a que la primera reacción del metabolismo
normal de este monosacárido es su fosforilación catalizada por la fructocinasa la
enzima deficiente se excreta por vía urinaria en una proporción 10 veces mayor
a la de las personas normales, pudiéndose detectar claramente la presencia de
azúcar reductor en la orina. La fructosa que no se excreta se metaboliza
lentamente, transformándose más probablemente en fructosa 6-fosfato en el
tejido adiposo y en el muscular esquelético (figura 46). Se ha documentado que en
las personas con fructosuria esencial no se forma fructosa 1-fosfato ni disminuye
la concentración de ATP y de fosfato inorgánico, en contraste con lo que se
observa en las personas normales.
La intolerancia hereditaria a la fructosa es una patología metabólica en la que
no se degrada la fructosa 1-fosfato por deficiencia de la enzima aldolasa B.
Mientras los pacientes con esta enzimopatía no ingieran sacarosa o fructosa no
presentan ninguna anomalía. Si después de la ablactación se ingieren productos
que contienen fructosa libre o formando sacarosa, se pone al paciente en riesgo

80
de muerte. Los infantes presentan vómito y no se desarrollan, pudiendo
presentarse hipoglucemia, shock, patología hepática (ictericia y disminución de la
formación de factores de coagulación, entre otras características) y afección renal
(con manifestaciones similares al síndrome de Fanconi*). Las afecciones hepática
y renal se atribuyen al déficit severo de ATP. Cuando se trata de una exposición
aguda a la fructosa, pueden presentarse sudoración, tremor, mareo, náusea,
vómito, apatía, letargo, convulsiones y coma.
La aldolasa B cataliza la degradación tanto de fructosa 1,6-bisfosfato como de
fructosa 1-fosfato, encontrándosele como se mencionó previamente, en el hígado,
en la corteza renal y en el intestino. Otros tejidos tienen aldolasas A o C, las
cuales no actúan en grado significativo con la fructosa 1-fosfato. En la deficiencia
de aldolasa B, la actividad de ésta se reduce a 15% o menos respecto a las
personas normales, provocando la acumulación del derivado monofosforilado en
los tres tejidos indicados. En tales condiciones ocurre la depleción de ATP y
fosfato así como la producción de ácido úrico en el mismo grado en que se
presentan en las personas normales sometidas a cargas intravenosas de fructosa,
pero la duración de dichos cambios es unas 10 veces mayor.
La hipoglucemia que se asocia con la presencia de fructosa en las pacientes con
intolerancia a este monosacárido se explica por inhibición de la glucogenólisis* y
de la gluconeogénesis.* Al parecer, la acumulación de fructosa 1-fosfato en el
hígado inactiva la glucógeno fosforilasa y la glucosa 6-fosfato isomerasa o
fosfohexoisomerasa, impidiendo la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
respectivamente.
La lesión en los riñones produce acidosis tubular renal y la inhibición de la
gluconeogénesis genera hiperproducción de lactato, coadyuvando al estado
acidótico que llegan a presentar los pacientes.
La deficiencia de fructosa 1, 6-bisfosfatasa es otra enzimopatía que afecta el
metabolismo de la fructosa. Dicha enzima es fundamental para la
gluconeogénesis, la vía metabólica que forma glucosa a partir de lactato, glicerol y
la mayoría de los aminoácidos, por lo cual su deficiencia produce episodios que
ponen en riesgo la vida de los recién nacidos y de los niños pequeños. La
deficiencia de la enzima se presenta en el hígado, los riñones y el yeyuno. En el
recién nacido el síntoma más común es la hiperventilación secundaria a acidosis

81
severa. En la sangre se eleva el lactato, los cuerpos cetónicos, la alanina y el
ácido úrico, pudiendo también aparecer en la orina. Frecuentemente se presentan
debilidad muscular y hepatomegalia, si bien la funcionalidad del hígado y del riñón
no se observa alterada.
Cuando tiende a prolongarse el ayuno se presenta hipoglucemia, lo cual ocurre al
cambiar la fuente de la glucosa sanguínea, de la glucogenólisis* a la
gluconeogénesis.
Se produce hipoglucemia reactiva por efecto de la administración de sustancias
como la fructosa y el glicerol entre otras, que al metabolizarse generan derivados
fosforilados, atribuyéndose tal manifestación a un efecto inhibidor de dichos
metabolitos fosforilados sobre la glucógeno fosforilasa. Esta explicación se
refuerza por el hecho de que la hipoglucemia no revierte por administración de
glucagon, hormona que activa normalmente a la glucógeno fosforilasa. En los
niños normales la administración de cargas intravenosas de fructosa o de glicerol
produce incremento de la glucosa sanguínea y no se presenta ningún indicio de
aumento de lactato, lo cual significa que las triosas formadas a partir de dichas
sustancias se metabolizan a través de la gluconeogénesis y no de la glucólisis
(figura 45). La deficiencia de fructosa 1, 6-bisfosfatasa produce precisamente el
efecto contrario, formándose lactato en cantidades importantes, y en
consecuencia se presenta la acidosis.
La carga intravenosa de fructosa produce alteraciones en la concentración de
ATP, fosfato y ácido úrico similares a las observadas en las personas normales y
en los pacientes con intolerancia a la fructosa, con una duración menor a la
observada en esta última patología, pero mayor con relación a los controles
normales. Sin embargo, la administración de cargas elevadas de fructosa puede
tener consecuencias graves, incluyendo la muerte.

82
 8
DESTINO DE LOS PRODUCTOS DE LA DIGESTIÓN
DE LÍPIDOS Y PROTEÍNAS

FORMACIÓN Y METABOLISMO DE QUILOMICRONES

En las células intestinales, los ácidos grasos de cadena larga, es decir aquellos
que tienen más de 12 carbonos, se unen a moléculas de la proteína fijadora de
ácidos grasos, la cual los transporta hacia el retículo endoplásmico, donde se
reesterifican principalmente con los monoacilgliceroles que también fueron
absorbidos a partir de la luz intestinal. El proceso e reesterificación es catalizado
por enzimas acil CoA transferasas como las que sintetizan triacilgliceroles en el
hígado (figura 23). Por su parte, el colesterol absorbido por el epitelio intestinal
también se reesterifica por reacción con grupos acil CoA catalizada por la enzima
acil CoA acil transferasa (ACAT).
Posteriormente, los triacilgliceroles y los ésteres de colesterol forman agregados
esféricos a cuya superficie se unen colesterol libre, fosfoglicéridos y ciertas
apoproteínas*, para formar las lipoproteínas conocidas como quilomicrones, los
cuales se localizan en el interior de vesículas membranosas que a través del
aparato de Golgi llegan a la membrana plasmática contraluminal, con la cual se
funden para liberar su contenido al medio extracelular y la linfa mesentérica. El
proceso exocitótico* involucrado requiere la presencia de la apoproteína B-48 en
los quilomicrones.
La composición de los quilomicrones es de aproximadamente 84% triacilgliceroles,
4% ésteres de colesterol, 2% colesterol libre, 8% fosfolípidos y 2% de proteínas
(también contienen en su interior cierta cantidad de vitamina A y otras vitaminas
liposolubles). La disposición que tienen los distintos componentes de los
quilomicrones en esta estructura lipoproteínica es similar a la de las LMBD (figura
24), aunque ambas partículas son notablemente diferentes en sus dimensiones,
ya que las LMBD tienen un diámetro que oscila entre 250 y 750 angstroms*
mientras que el de los quilomicrones varía entre 1000 y 10000 angstroms,
aparentemente en función de la carga grasa de la dieta. Eventualmente los

83
quilomicrones llegan a la circulación general a través del conducto torácico,*.que
desemboca en la vena subclavia izquierda, permitiendo el ingreso de dichas
lipoproteínas a la sangre en un sitio donde el flujo sanguíneo es rápido, lo cual
propicia su pronta distribución, impidiendo así la coalescencia de los quilomicrones
entre sí.
Después de haberse secretado, los quilomicrones adquieren apoproteína CII (Apo
CII) y apoproteína E (Apo E) a partir de lipoproteínas de alta densidad* (LAD), a la
par que transfieren a éstas las apoproteínas A-I, AII y AIV que contenían desde
que se formaron.
En los tejidos extrahepáticos, principalmente tejido adiposo, glándula mamaria
lactante, tejido muscular cardiaco y tejido muscular esquelético, ocurre lipólisis en
los quilomicrones, es decir sus triacilglcieroles se hidrolizan por efecto de la
lipoproteína lipasa, enzima que como se explicó anteriormente, se halla anclada al
endotelio vascular.
La actividad de esta enzima remueve alrededor del 90% de los triacilgliceroles
contenidos en los quilomicrones, al tiempo que la Apo CII regresa a las LAD, junto
con fosfoglicéridos y colesterol no esterificado (figura 38). Como resultado de las
actividades antes mencionadas, los quilomicrones se transforman en remanentes
de quilomicrones, estructuras lipoproteínicas muy ricas en colesterol que son
rápidamente capturadas por el hígado. Al parecer, la anatomía microscópica del
hígado permite la captación de remanentes de quilomicrones y no de
quilomicrones, pues las fenestraciones* que presentan los sinusoides* hepáticos
permiten que los remanentes pero no los quilomicrones, tengan acceso al espacio
de Disse*, etapa necesaria para que alguna lipoproteína pueda ser captada por los
hepatocitos.
No se ha definido bien el mecanismo de captación de los remanentes de
quilomicrones por los hepatocitos, pero al parecer depende de la interacción de la
Apo E (presente en los remanentes) con el receptor para las lipoproteínas de baja
densidad* (LBD) o con el receptor con proteína similar a la de LBD. Este último
receptor es parecido al que reconoce LBD, y su importancia en la captación de
remanentes puede apreciarse si se considera que en el plasma de pacientes con
hipercolesterolemia debida a alteraciones genéticamente determinadas en sus
receptores para LBD, no se acumulan remanentes de quilomicrones. Lo que está

84
claro es que los remanentes de quilomicrones son captados por el hígado, donde
se degrada el complejo lipoproteínico, liberando colesterol y las vitaminas
liposolubles que contiene. La figura 47 corresponde a un esquema descriptivo del
metabolismo de los quilomicrones.

B48
Luz
intestinal A
Tejido
adiposo
Quilomicrón
naciente Glándula
A mamaria
CII LAD lactante
Epitelio intestinal
E Corazón

Músculo
esquelético

Pulmón

Ácidos grasos y
monoacilgliceroles
B48 EC CII FG

E CII E B48
Lipoproteína lipasa
Quilomicrón Remanente de
quilomicrón

Hepatocito

Figura 47. Esquema de los cambios que sufre la composición de los quilomicrones y del destino de
estas lipoproteínas, así como de sus derivados, los remanentes de quilomicrones (EC = ésteres de
colesterol; FG = fosfoglicéridos; A, B48, CII, y E = apoproteínas).

DESTINO DE LOS TRIACILGLICEROLES CON ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA

A diferencia de los triacilgliceroles con ácidos de cadena larga, los que contienen
ácidos de cadena media, es decir con 6 a 12 átomos de carbono, se absorben
fácilmente a través del epitelio del intestino delgado sin estar emulsionados ni

85
hidrolizados previamente, Al parecer, en los enterocitos se hidrolizan y los ácidos
de cadena media pasan directamente a la circulación portal donde se asocian con
moléculas de albúmina para llegar luego al hígado.

AMINOÁCIDOS Y DIPÉPTIDOS

Los dipéptidos que se absorben a través de la membrana luminal de las células

epiteliales del intestino se hidrolizan en el interior de dichas células, de manera
que a través de la membrana contraluminal pasan solamente aminoácidos libres,
alcanzando de esta manera la sangre portal.
El epitelio intestinal metaboliza aspartato, asparagina, glutamato y glutamina,
liberando alanina y prolina a la sangre portal.
El hígado es un órgano fuertemente involucrado en la síntesis de proteínas
propias y de exportación. La síntesis de proteínas en el hígado forma parte del
necesario recambio que dichas sustancias tienen en ese órgano y en la sangre, ya
que con excepción de las globulinas , la mayoría de las proteínas plasmáticas,
que cubren funciones de transporte, osmóticas, hemostáticas, etc., se producen
en el hígado. Este importante órgano tiene asimismo la capacidad de oxidar
aminoácidos para su utilización energética, transformándolos en dióxido de
carbono, agua y urea.* Sin embargo, el destino de los aminoácidos en el hígado
es preferentemente la síntesis de proteínas y no su catabolismo, lo cual ocurre en
función de diferencias importantes la actividad de las enzimas que intervienen en
uno y otro proceso. Las enzimas involucradas en el catabolismo oxidativo de los
aminoácidos tienen mucho menor afinidad por sus sustratos (valores de K m
grandes) en comparación con las enzimas que canalizan a los aminoácidos hacia
el proceso biosintético de proteínas (aminoacil tRNA sintetasas). De esta manera,
solamente cuando la concentración de aminoácidos es muy grande actúan en
grado significativo las enzimas oxidativas, mientras que la biosíntesis de proteínas
ocurre incluso cuando la ingesta de aminoácidos no es abundante. En personas
con dietas hiperproteínicas se cubre con facilidad el requerimiento biosintético,
catabolizándose entonces una parte de los aminoácidos excedentes. Una parte
de los aminoácidos que se catabolizan termina formando lípidos ya que el proceso

86
genera en diversos casos acetil CoA, metabolito que en el contexto de la
abundancia de insulina se orienta hacia la formación de ácidos grasos y colesterol.
Como resultado de la actividad hepática sobre los aminoácidos dietarios, el
incremento que se registra en la concentración de aminoácidos en la sangre
periférica en la fase posprandial es más bien discreto.
El hígado es particularmente ineficiente para oxidar a los aminoácidos esenciales,*
de manera que aminoácidos como la tirosina, la lisina y los de cadena ramificada
(valina, leucina e isoleucina), pasan en mayor proporción a la circulación general,
en comparación con otros aminoácidos. Esto permite que los diversos tejidos
extrahepáticos puedan tener el aporte de aminoácidos esenciales que les permita
realizar la síntesis de proteínas necesaria como parte del recambio proteínico a
que se hallan sometidos todos los tejidos.
En la sangre, la mayoría de los aminoácidos se encuentran en proporciones
similares en el plasma y en el interior de los eritrocitos. Las principales
excepciones a esto son el aspartato y el glutamato, los cuales se encuentran casi
exclusivamente en los eritrocitos.

RECAMBIO DE PROTEÍNAS

Si durante varios meses se obtuvieran periódicamente muestras de sangre de

una persona sana y se determinara la concentración de albúmina o de cualquier
otra proteína plasmática, se encontraría que la concentración de la proteína
analizada sería virtualmente la misma. Sin embargo, las moléculas de proteína
presentes en la sangre el día en que se obtuvo la última muestra estudiada, no
son las mismas que se encontraban al inicio del estudio, debido al recambio de
proteínas, proceso a través del cual las proteínas del organismo se degradan y se
sintetizan en la misma medida. La degradación de una proteína consiste en su
hidrólisis, con liberación consecuente de sus aminoácidos constituyentes, los
cuales en parte, pierden su grupo amino (-NH2) y se oxidan o se transforman en
glucosa, de acuerdo con las necesidades del organismo, Por su parte, el grupo
amino termina formando parte de la urea* para ser excretado.
El catabolismo de aminoácidos no cesa con la ingesta de dietas carentes o
pobres en proteínas, lo cual explica la necesidad de ingerir proteínas a fin de
preservar la homeostasis. Existen proteínas con diversas velocidades de

87
recambio. Por ejemplo, el recambio de la albúmina es de 17 días y el de la
hemoglobina es de 120 días, lo cual significa que cada 17 y 120 días se renueva
en el organismo la población de moléculas de albúmina y hemoglobina,
respectivamente. No solamente las proteínas sanguíneas se hallan sujetas a este
flujo dinámico, sino que también lo están las proteínas que actúan en el interior de
los diversos tejidos.

INCORPORACIÓN DE AMINOÁCIDOS Y CRECIMIENTO

La insulina estimula la incorporación de diversos aminoácidos por las células.

Entre los aminoácidos cuya incorporación es más estimulada por la insulina se
encuentran valina, leucina, isoleucina, tirosina y fenilalanina. Asimismo, la insulina
estimula la síntesis de proteínas, tanto incrementando el grado de transcripción*
como el de traducción* de los RNA mensajeros*, estimulando así el crecimiento.
Como se ha mencionado previamente, la insulina promueve eficientemente la
incorporación de sólo algunos aminoácidos a las células, Para la incorporación de
otros se requiere la acción de la hormona del crecimiento, lo cual se demostró a
través de un experimento en el que se removió el páncreas (productor de insulina)
y la hipófisis (productora de hormona del crecimiento) de una rata, registrándose
entonces ausencia de crecimiento en el animal a pesar de estar ingiriendo una
dieta apropiada. La administración de insulina produjo un ligero incremento de la
velocidad de crecimiento (medido por el peso del animal en función del tiempo). Al
suspenderse la insulina el crecimiento volvió a ser nulo. Posteriormente, la
administración de hormona del crecimiento produjo resultados similares a los
obtenidos con insulina, pero la administración de ambas hormonas produjo de
inmediato un incremento de la velocidad de crecimiento similar al que se había
registrado antes de pancreatectomizar* e hipofisectomizar* a la rata, lo cual se ha
interpretado como la necesidad del efecto de ambas hormonas para promover la
incorporación de los aminoácidos a los tejidos, y con ello el crecimiento.

CONTEXTO MÉDICO

KWASHIORKOR (DESNUTRICIÓN PROTEÍNICA). El kwashiorkor es la entidad

clínica que se presenta por insuficiente ingestión de proteínas y corresponde a la
alteración nutricional más frecuente en el mundo. El kwashiorkor se presenta más

88
comúnmente en niños menores de 3 años y suele precipitarse por la ablactación.
El síndrome se caracteriza por crecimiento pobre, disminución de proteínas
plasmáticas, edema y mayor susceptibilidad a las infecciones. La baja
concentración de albúmina plasmática se relaciona con el edema pues la baja
presión oncótica* intravascular hace que parte del líquido que sale de los vasos
por la acción del funcionamiento cardiaco no retorne al lecho vascular. La
susceptibilidad a las infecciones sin duda se relaciona con la deficiencia de
proteínas de acción inmunológica.
Comúnmente los pacientes mantienen los almacenes de grasa pues al ingerir
carbohidratos en cantidades importantes se propicia la secreción de insulina y el
excedente de dichos materiales se transforma en grasa, con el efecto adicional de
que no ocurre fácilmente la lipólisis* ni la cetogénesis* que se observan en casos
de ayuno prolongado en la persona que ha gozado de una nutrición aceptable. La
presencia de insulina inactiva a la lipasa sensible a hormonas, enzima que inicia la
degradación de triacilgliceroles en el tejido adiposo, proceso a partir del cual
también ocurre la síntesis de cuerpos cetónicos.
De la misma manera, no se utilizan los aminoácidos en medida significativa pues
la liberación de aminoácidos a partir de los músculos para ser utilizados por otros
tejidos es impedida por la misma insulina. A pesar de esto, la carencia de
aminoácidos en la dieta, en particular de los aminoácidos esenciales* es causa de
que sea muy limitada la síntesis de proteínas en los distintos tejidos ya que la no
disponibilidad de tRNAs cargados con aminoácidos esenciales provoca que se
interrumpa la actividad ribosomal. Una manifestación importante de la falta de
aminoácidos en la dieta es la acumulación de grasa en el hígado (hígado graso)
puesto que la transferencia de grasa hepática a otros tejidos (adiposo o muscular
generalmente) requiere de proteínas para que se puedan formar las lipoproteínas
de muy baja densidad (LMBD), que constituyen la vía normal para remitir la grasa
que se forma en los hepatocitos a otros tejidos a través de la sangre. El
kwashiorkor puede acompañarse también de alteraciones en el desarrollo mental
de los niños, dificultándoseles la realización de tareas sencillas que sus pares bien
nutridos realizan sin problema alguno. Lo peor de estas manifestaciones de la
desnutrición proteínica es que en muchos casos se trata de efectos irreversibles,
no logrando su remisión incluso con la implementación de dietas adecuadas.

89
 9
LA INSULINA Y SU ACCIÓN
La insulina es una hormona que producen las células de los islotes pancreáticos.
Se trata de una proteína pequeña, con peso molecular de 5808 daltones que
consta de dos cadenas polipeptídicas, una con 21 residuos* de aminoácidos
(cadena A) y la otra con 30 (cadena B), unidas entre sí a través de dos puentes
disulfuro*. La hormona activa que secretan las células se forma a partir de
precursores inactivos.

Péptido C
Cadena A

S S S S
COOH H2N COOH
S S S S

S S S S
H2N H2N COOH

Cadena B

PROINSULINA INSULINA

Figura 48. Esquema del proceso proteolítico que convierte proinsulina en insulina, con liberación
del péptido C.

La forma precursora inmediata de la insulina es la proinsulina (PM 9000),

polipéptido con 86 residuos de aminoácidos que presenta tres puentes disulfuro
intracadena*. La hidrólisis de dos enlaces peptídicos específicos de la proinsulina,
determina la liberación de lo que se ha llamado el péptido C, mientras que el
resto de la molécula de proinsulina, corresponde a la insulina, la cual consta de
dos cadenas polipeptídicas unidas por dos puentes disulfuro intercadena*. El
tercer puente disulfuro de la proinsulina persiste en la insulina como puente
intracadena. El péptido C es un segmento de 35 residuos de aminoácidos que en
la proinsulina conecta los segmentos que se convertirán en las cadenas A y B de
la insulina (figura 48).

90
Antes de ser secretado junto con la insulina, el péptido C es hidrolizado en sus
extremos, liberando dos dipéptidos, uno de ellos contiene el grupo amino terminal
y el otro el grupo carboxilo terminal del péptido C.

Aunque la proinsulina es inactiva, la importancia de que se forme no parece estar en función de

*
su inactividad, como ocurre con los zimógenos . El papel de la proinsulina más bien tiene que ver
con la adopción de una estructura tridimensional que permita a la insulina tener la conformación
que le es propia. La actividad de las proteínas se encuentra estrechamente relacionada con su
conformación molecular.
En el caso de la insulina, su actividad hormonal depende de su capacidad para interaccionar con
su receptor específico en la superficie de las células blanco. Dicha interacción es productiva
solamente cuando la insulina presenta su conformación normal y ésta se genera eficientemente
removiendo el péptido C de la proinsulina y no uniendo las cadenas A y B sintetizadas por
separado. Para comprender mejor esto, considérese que un cierto número de moléculas de
insulina y otro tanto de moléculas de proinsulina se someten a reducción* de sus puentes
disulfuro, lo cual equivale objetivamente a la ruptura de dichos enlaces. Si posteriormente se
retira el agente reductor, los 6 residuos de cisteína* que contiene la molécula de insulina tenderán
a formar nuevamente puentes disulfuro con patrones determinados por el azar, y sólo en una
proporción muy baja se formarán los puentes disulfuro con el patrón original propio de la insulina.
El resto presentaría los puentes disulfuro en combinaciones diferentes entre los 6 residuos de
cisteína. En cambio, todas las moléculas de proinsulina renaturalizadas* habrían vuelto a formar
los 3 puentes disulfuro en las posiciones originales.
De esta manera, puede suponerse que si las cadenas A y B se sintetizaran por separado y luego
se unieran, muchas de las moléculas resultantes serían inactivas por tener conformaciones
inapropiadas. En cambio, la proinsulina asegura que los puentes disulfuro se establezcan
debidamente, y después de logrado esto, el péptido C es removido enzimáticamente con lo cual
se genera la hormona activa.

A su vez, la proinsulina tiene un precursor conocido como preproinsulina. La

preproinsulina (PM 11500) se distingue de la proinsulina por tener 23 residuos
adicionales en el extremo con el amino libre. Como se verá enseguida, la función
de este segmento polipeptídico extra tiene una importancia fundamental para el
proceso de secreción de la hormona.
La síntesis de la preproinsulina ocurre en los ribosomas que se encuentran
asociados con las membranas del retículo endoplásmico. Como ocurre con todas
las proteínas, la molécula de preproinsulina se sintetiza a partir de su extremo

91
amino terminal, es decir que el primer segmento formado es el que contiene los 23
residuos que distinguen a la preproinsulina de la proinsulina; enseguida se forma
la cadena B, luego el péptido C y finalmente la cadena A (Figura 48).
Antes de que la molécula de preproinsulina termine de ser sintetizada, el
segmento inicial o secuencia insignia* formado esencialmente por residuos de
aminoácidos con radicales hidrofóbicos se inserta en la membrana del retículo
endoplásmico rugoso a través del canal que forma una proteína translocadora. La
secuencia insignia se fija en dicho canal y conforme se sigue produciendo el resto
de la preproinsulina, ésta va penetrando a la cisterna reticular. Al terminar de
pasar la proteína, la secuencia insignia se separa del translocón y queda libre en
la cisterna para después fijarse a la membrana del retículo a través del mismo
segmento insignia, lo cual es posible por la naturaleza hidrofóbica de muchos de
los aminoácidos que contiene. Enseguida por actividad proteolítica se separa la
secuencia insignia, liberándose en la cisterna proinsulina, la cual sigue el trayecto
de las cisternas del retículo hasta hacer contacto con el aparato de Golgi,
empacándose ahí en vesículas de secreción (figura 49).

RNAm Citosol

Translocador

Proteólisis

Proinsulina

Secuencia insignia
Insulina
Preproinsulina

Cisterna del retículo endoplásmico

Vesícula del
Aparato de Golgi
Péptido C

Figura 49. Esquema del proceso de conversión de preproinsulina en insulina con relación a los
organelos involucrados

En este espacio la proinsulina se transforma en insulina por acción de tres

enzimas proteolíticas (proconvertasas 1 y 2 y carboxipeptidasa E), de manera que

92
las vesículas contienen la hormona activa y el péptido C, el cual, de hecho, se
libera junto con la insulina en el proceso de secreción.

SECRECIÓN, VIDA MEDIA Y DEGRADACIÓN

La secreción de insulina es estimulada principalmente por la hiperglucemia que

normalmente sucede al proceso digestivo. Algunos aminoácidos (fenilalanina,
leucina, arginina y lisina) y varias hormonas digestivas (secretina, colecistocinina,
péptido inhibidor gástrico PIG etc.), a concentraciones relativamente
elevadas, también ejercen cierta actividad inductora de la secreción de insulina. El
PIG es secretado por células especializadas del intestino, en respuesta a la
presencia de glucosa en la luz intestinal. El efecto del PIG permite una respuesta
preliminar de secreción de insulina antes de que se presente la hiperglucemia
posprandial.
Una vez secretada, la insulina circula durante algunos minutos antes de ser
degradada principalmente en el hígado, aunque también lo es en los riñones y los
músculos. De hecho, en prácticamente todos los demás tejidos existe cierta
capacidad para degradar insulina. La vida media de esta hormona en la circulación
es de aproximadamente 6 minutos, desapareciendo de la sangre entre 10 y 15
minutos después de haber sido secretada. Entre el hígado y los riñones destruyen
aproximadamente el 80% de la insulina circulante, mediante un proceso que
consiste básicamente en la reducción de los puentes disulfuro con lo cual se
separan las cadenas A y B y la subsiguiente hidrólisis de dichas cadenas por la
actividad catalítica de proteasas intracelulares. La reducción de los enlaces
disulfuro es catalizada por la enzima glutatión-insulina transhidrogenasa o
insulinasa.

EFECTOS BIOQUÍMICOS

La insulina es una hormona que se secreta en condiciones de abundancia de

material energético y sus efectos se hallan encaminados a promover el
almacenamiento de dichos materiales. De lo tratado en el presente trabajo, los
efectos de la insulina podrían puntualizarse de la siguiente manera:

93
 1. Promueve la actividad transportadora de glucosa a nivel de la membrana
celular, de manera más importante en el tejido muscular y en el adiposo, los
cuales presentan GluT4.
2. En el hígado y en el músculo, estimula la glucogénesis.
3. En el hígado estimula la glucólisis (transformación de glucosa en piruvato) y
la oxidación del piruvato en acetil CoA
4. En el hígado estimula la síntesis de ácidos grasos y en consecuencia de
triacilgliceroles
5. En el tejido adiposo estimula la captación de ácidos grasos a partir de
quilomicrones y LMBD y en consecuencia la síntesis de triacilgliceroles.
6. En el tejido muscular estimula la captación de ciertos aminoácidos y
favorece la síntesis de proteínas

Estas no son las únicas actividades que estimula la insulina. Son muchas más,
entre las cuales se encuentran la promoción del crecimiento, la síntesis de
colesterol, la inhibición de la gluconeogénesis*, etc.

MECANISMO DE ACCIÓN

El receptor de la insulina es una proteína integral de la membrana celular y

consta de 4 subunidades polipeptídicas, dos , localizadas en la región
extracelular, y dos transmembranales, las cuales se encuentran principalmente
en el medio intracelular, con una parte menor en el exterior de la célula, uniendo
a las subunidades . Las subunidades se hallan unidas entre sí y con las
subunidades a través de puentes disulfuro*.
La insulina interacciona con las subunidades y produce cambios
conformacionales que afectan a las subunidades , las cuales, en consecuencia
se fosforilan de manera recíproca en residuos de tirosina y con ello adquieren
actividad catalítica de tirosina cinasa, la cual le permite fosforilar ciertos residuos
de tirosina de otras proteínas del citosol, utilizando al ATP como donador de los
grupos fosfato. Una de estas proteínas es el sustrato 1 del receptor de insulina
o SRI-1, el cual, una vez fosforilado, activa varias vías de transducción de señales.
Una de ellas inicia con la activación de la cinasa PI-3 (CPI-3), la cual, una vez
activada, convierte el fosfatidilinisitol 4,5-bisfosfato (FIP2) presente en la

94
membrana, en fosfatidilinositol 3, 4, 5-trisfosfato (FIP3). FIP3 se une a la proteína
cinasa B (PCB) y en esas condiciones ésta es fosforilada y con ello activada, por
otra proteína cinasa conocida como PDK1. Entonces, la proteína cinasa B activa
fosforila a sus sustratos en residuos de serina o treonina. Uno de dichos sustratos
es la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSC3), la cual funciona en su forma no
fosforilada, y fosforila a la glucógeno sintasa, con lo cual esta enzima se inactiva.
La fosforilación de la GSC3 la inactiva, y al no fosforilar a la glucógeno sintasa,
ésta se mantiene activa y se lleva a cabo la glucogénesis (figura 50).
El complemento de esta actividad es la desfosforilación de las moléculas de
glucógeno sintasa que hubieran sido fosforiladas por efecto de hormonas
antagónicas a la insulina, como el glucagon* o la adrenalina* durante una fase de
requerimiento energético. La presencia de la insulina estimula la actividad de
enzimas fosfatasas que catalizan la hidrólisis de los grupos fosfato que inactivan a
la glucógeno sintasa (figura 10).
Se cree que en su forma activa, la proteína cinasa B dispara el mecanismo de
desplazamiento de las vesículas que contienen GluT4 hacia la superficie celular
en los tejidos muscular y adiposo. (figura 50).
Otra vía de señalización activada por la insulina a partir del SRI-1 culmina con la
fosforilación de ciertas sustancias que actúan como factores de transcripción, los
cuales estimulan la transcripción de ciertos genes en el núcleo, cuyos productos
son necesarios para la división celular. Este proceso explica la actividad
mitogénica* y estimulante del crecimiento, propia de la insulina.
Evidentemente, aún se desconocen muchos detalles de los mecanismos de acción
de la insulina, y en otros muchos efectos bioquímicos de esta hormona aún no se
conocen los mecanismos específicos involucrados, aunque puede suponerse que
sean similares al descrito para el efecto glucogénico de la insulina (figuras 10 y
50).

EFECTO DE LA INSULINA SOBRE LA KALEMIA

La insulina promueve la captación de potasio (K+) por el músculo esquelético y el

hígado por estímulo de la bomba de Na+/K+. Este efecto es relevante porque
permite minimizar el aumento de la kalemia* después de comer, ya que el potasio
contenido en los alimentos se integra en medida importante a los tejidos

95
mencionados por efecto de la insulina que se secreta por efecto de la
hiperglucemia posprandial*.
El efecto de la insulina sobre la kalemia se utiliza para e tratamiento de la
hiperkalemia, sea mediante la administración de la hormona o de glucosa para
estimular la secreción de insulina.

FIP2 FIP3

P
IRS1 + GSC3
P CPI-3 P
PCB inactiva
GSC3

activa

Glucógeno Glucógeno
sintasa sintasa
P

activa inactiva

GluT4

Figura 49. Transducción de señales a partir del sustrato 1del receptor de insulina (IRS1), el cual se
autofosforila cuando interacciona con la insulina. El IRS1 activado interacciona con la cinasa PI-3
(CPI-3), con lo que se activa esta enzima, que entonces fosforila al fosfatidilinositol bisfosfato (FIP 2)
en la membrana, que se transforma en la versión trifosforilada (FIP 3). La interacción del FIP3 con la
proteína cinasa B (PCB) activa esta enzima, la cual fosforila a la glucógeno sintasa cinasa 3
(GSC3) activa, inactivándola en consecuencia. Al inactivarse la GSC3, no puede fosforilar a la
glucógeno sintasa, preservándose la actividad de esta enzima, y con ella, la glucogénesis. Existe
evidencia de que la PCB se halla involucrada en la transferencia de vesículas portadoras del GluT4
hacia la membrana celular, quedando expuestos los transportadores de glucosa en la superficie
celular (+, estímulo a la reacción).

En casos de hipokalemia puede inducirse una disminución mayor de la kalemia si

se administra potasio en solución glucosada, pudiendo producirse arritmias
ventriculares.

96
 GLOSARIO

Acidosis metabólica. Alteración del equilibrio ácido-base debido a la producción de cantidades importantes
de ácidos no carbónicos. Se manifiesta por disminución del pH y/o disminución del bicarbonato sanguíneo. La
respuesta fisiológica al exceso de ácido es la hiperventilación, que permite eliminar la mayor cantidad de CO 2
que se produce en tales condiciones.

Ácido úrico. Producto final del catabolismo de las bases nitrogenadas purínicas (adenina y guanina). Su
solubilidad es my limitada y se considera normal un intervalo aproximado de 3.6 a 7.0 mg/dL en el hombre y
2.4 a 5.7 en la mujer. Su concentración plasmática excesiva puede producir gota*

Acilo. Es una denominación genérica que se da a los ácidos grasos cuando han perdido el grupo -OH de su
carboxilo.

Acil CoA. Es el producto de la combinación de la coenzima A con un ácido graso.

Adrenalina. Hormona que se sintetiza a partir de la tirosina en la médula suprarrenal. Su secreción es

detonada por la tensión (miedo, preocupación, emoción fuerte). Sus efectos metabólicos son de tipo
glucogenolítico y lipolítico, liberandose glucosa a la sangre desde el hígado y ácidos grasos desde el tejido
adiposo).

Aminoácido esencial. Aminoácido que no se sintetiza en el organismo

Anfipática. Sustancia que posee una región fuertemente polar y una región fuertemente hidrofóbica en su
molécula.

Ángstrom. Unidad de medida de distancia, equivalente a una décima de milimicra, es decir a una
-7
diezmillonésima de milímetro (10 mm).

Apoproteínas. Proteínas presentes en las lipoproteínas. También se conocen como apolipoproteínas

Ascitis. Colección de líquido en la cavidad peritoneal por exudación o trasudación*

Barrera hematoencefálica. Bartrera membranosa entre los vasos sanguíneos y el líquido cefalorraquídeo,
que normalmente impide el paso de bacterias y toxinas.

Bilirrubina total. Suma de las bilirrubinas directa e indirecta, medidas en el plasma sanguíneo. Su valor
normal es de hasta 1 mg/dL y en su mayor parte es bilirrubina indirecta

-oxidación. Proceso oxidativo de ácidos grasos que ocurre en la matriz mitocondrial y cuyo producto es la
+
acetil CoA, ocurriendo a la par la reducción de cofactores NAD y FAD

Cetogénesis. Formación de cuerpos cetónicos (acetoacetato, -hidroxibutirato y acetona) en el hígado

cuando se ha acelerado la lipólisis

Cisteína. Aminoácido en cuyo radical existe un grupo tiol (-SH)

Citocina. Las citocinas son un grupo de proteínas y péptidos que se utilizan como moléculas de señalización,
como las hormonas o los neurotransmisores. Las citocinas permiten la comunicación intercelular, siendo
particularmente importantes en la implementación de la respuesta inmune

Citosol. Fracción soluble del citoplasma.

Coenzima A. Sustancia de función coenzimática que contiene la vitamina conocida como ácido pantoténico .
Su función es el transporte de ácidos grasos.

Colesterol esterasa. Enzima presente en el jugo pancreático que en el duodeno hidroliza ésteres de
colesterol presentes en la grasa emulsionada

Conducto torácico. Conducto linfático izquierdo que nace en la cisterna de Pecquet y después de recoger la
linfa de las porciones del cuerpo debajo del diafragma y del lado izquierdo por encima del diafragma,
desemboca en la vena subclavia izquierda, en su unión con la yugular interna del mismo lado.

97
Cuerpo lúteo. Masa amarilla de función glandular endocrina que queda después de que un folículo maduro
se ha liberado de su ovocito. Está compuesto por células granulosas que segretan progesterona y por células
de la teca que secretan estrógenos

Daltón. Unidad de masa atómica. Unidad para medir el peso molecular de las sustancias en el contexto de la
Bioquímica

De novo. Dícese de los procesos bioquímicos en los que se forman moléculas de cierta complejidad a partir
de moléculas muy pequeñas. P. ej. La síntesis de ácido palmítico a partir de acetil CoA

Densidad. Relación que existe entre la masa de un cuerpo y su volumen. Se expresa comúnmente en gramos
/centímetro cúbico.

Descarboxilación oxidativa. Proceso químico en el que ocurre la oxidación de determinada molécula al

pierde un grupo carboxilo (-COOH).

Difusión facilitada. Proceso de transferencia de sustancias a través de las membranas, que depende de
proteínas transportadoras específicas. Es bidireccional y ocurre en el sentido que favorece el gradiente
existente en un momento dado.

Disse, espacio de. Pequeños espacios que separan los sinusoides hepáticos de las células hepáticas

Doble ligadura. También llamado doble enlace, corresponde a dos covalencias entre dos átomos. Cada
covalencia se forma por un par electrónico que comparten los átomos combinados

Endergónico. Proceso que requiere el aporte de energía libre de Gibas, que es la energía útil para realizar el
trabajo

Espontáneo. Dícese del proceso que ocurre con liberación de energía de Gibbs. También se conocen como
procesos exergónicos.

Esterificar. Combinar un alcohol y un ácido, con eliminación de agua. El resultado de la reacción es un

éster

Exocitosis. Proceso a través del cual ciertas células liberan componentes sustancias a partir de vesículas
que se fusionan con la membrana celular

Fanconi, síndrome de. Forma crónica de aminoaciduria propia del adulto debida a insuficiencia congénita del
túbulo proximal renal, con excreción excesiva de cistina y otros aminoácidos. Se observa osteoporosis más
intensa que en el raquitismo, glucosuria sin hiperglucemia e hipofosfatasemia.

Fenestración. Agujero.

Fosforilación a nivel de sustrato. Reacción entre ADP y Pi con formación de ATP que ocurre acoplada a
ciertas reacciones de carácter exergónico (liberador de energía útil para realizar trabajo) enzimáticamente
catalizadas. No involucra el transporte electrónico

Fosforilación oxidativa. Proceso que involucra la producción de ATP a partir de ADP y P i en las
mitocondrias, utilizando la energía liberada por el transporte electrónico, que se manifiesta de manera
+
temporal por un gradiente de H entre las membranas mitocondriales interna y externa

Gen estructural. Secuencia de nucleótidos que codifica la estructura de una proteína

Glucagon. Hormona de estructura proteínica que secretan las células de los islotes de Langerhans en el
páncreas. Presenta efectos glucogenolítico (estimula la liberación glucosa a partir de glucógeno), lipolítico
(estimula la liberación de ácidos grasos a partir de los triacilgliceroles del tejido adiposo) y gluconeogénico
(estimula la formación de glucosa a partir de aminoácidos y otros sustratos). Su secreción es detonada por la
hipoglucemia.

Glucogenólisis. Vía metabólica en que se cataboliza glucógeno, con la producción de glucosa 1-fosfato y en
menor proporción glucosa libre. En el hígado la glucosa 1-fosfato se desfosforila, obteniéndose como producto
final glucosa libre. En el músculo no ocurre la desfosforilación de la glucosa 1-fosfato y ésta solo se isomeriza
a glucosa 6-fosfato para utilizarse a nivel local como fuente de energía.

98
Glucolítica, ruta. Vía metabólica que transforma la glucosa en piruvato o en lactato si las condiciones en que
se realiza son anaerobias. Ocurre en el citosol de todos los tipos celulares. El piruvato formado aún contiene
la mayor parte de la energía presente originalmente en la glucosa, por lo cual la glucólisis es una ruta
preparatoria cuyo producto en condiciones aeróbicas se oxida intramitocondrialmente hasta CO 2 y H2O.

Gluconeogénesis. Vía metabólica que produce glucosa a partir de piruvato. Sus principales alimentadores
son los aminoácidos, el glicerol o el lactato. Ocurre en el hígado y el riñón, aunque el pequeño tamaño de éste
hace que fundamentalmente sea una función hepática.

Glutatión. Tripéptido formado por glutamato, cisteína y glicina. Contiene una unión peptídica inusual entre el
glutamato y la cisteína pues es el grupo amino del radical y no el amino α el que se halla involucrado en la
unión con la cisteína. De ahí el nombre técnico que tiene: -glutamilcisteinilglicina. Se trata de un agente por
excelencia antioxidante ya que el hidrógeno del grupo tiol (-SH) de la cisteína es cedido fácilmente para
mantener reducidos otros grupos químicos. Cuando esto sucede, se unen pares de moléculas que han
perdido el hidrógeno, formando el glutatión oxidado. Es usual representar el glutatión reducido como G-SH y
el oxidado como G-S-S-G. El glutatión oxidado se reduce enzimáticamente mediante la glutatión reductasa, la
cual actúa muy eficientemente puesto que es una enzima constitutiva cuya producción se estimula en
condiciones de estrés oxidativo. Su cofactor obligado y fuente del poder reductor de la enzima es el NADPH, a
su vez producido en la vía del fosfogluconato o de las pentosas-fosfato. De manera muy importante destaca la
activida del glutatión contra los radicales libres*.

Gota. Es un tipo de artritis que se debe al exceso de ácido úrico circulante por una alteración del metabolismo
de las purinas. El ácido úrico se precipita formando tofos en diversas partes del organismo, pero con especial
predilección en las articulaciones. Dependiendo de cada individuo, puede presentarse desde 6 mg/dL o bien
no presentarse con valores de hasta 9.5 mg/dL. El exceso en la ingestión de alimentos ricos en purinas o en
fructosa favorece que se presente el cuadro agudo

Hélice α. Tipo de estructura secundaria presente en las proteínas globulares y en algunas fibrilares. Consiste
en una disposición en espiral de la cadena polipeptídica, con 3.6 residuos* de aminoácidos por cada vuelta de
la espiral

Hipofisectomizar. Remoción quirúrgica de la hipófisis.

Hipotiroidismo. Cuadro clínico que se origina por déficit funcional de la glándula tiroides. Entre sus rasgos
bioquímicos se encuentran metabolismo basal disminuido y colesterol plasmático elevado

Ictericia. Signo de pigmentación de al piel y mucosas que denota exceso de bilirrubina circulante

Índice glucémico. Se define como el área bajo la curva de glucemia producida por un determinado
carbohidrato, como porcentaje respecto a la curva generada por la ingestión de una cantidad igual de glucosa.
Por ejemplo, para la leche, el plátano y la sacarosa, los respectivos índices son aproximadamente 34, 62 y 59.
El de la glucosa es desde luego 100.

Insaturado, ácido graso. Ácido graso que contiene una o más dobles ligaduras*

Insulinoma. Adenoma de las células de los islotes de Langerhans, que produce crisis de hipoglucemia. Su
tratamiento es quirúrgico.

Intercadena. Evento que ocurre entre dos cadenas.

Interleucina-6. Las interleucinas son un grupo de citocinas* que se descubrieron en los leucocitos pero que
en realidad se producen en muchos tipos celulares del organismo. Se tata de moléculas de comunicación
intercelular. El funcionamiento del aparato inmunocompetente depende fuertemente de este tipo de
sustancias. La interleucina-6 es secretada por macrófagos e induce reacción de fase aguda*

Intracadena. Evento que ocurre en una misma cadena.

Isoenzimas. Dos o más enzimas que catalizan una misma reacción pero que son molecularmente diferentes
entre sí, lo que determina que sus propiedades fisicoquímicas sean distintas

Isomerización. Formación de un isómero* a partir de una sustancia

Isómero. Sustancia que comparada con otra tiene la misma fórmula condensada pero presenta diferencias de
algún tipo, como de orientación espacial de algún grupo químico, de función química, de posición de grupos
químicos, etc.

99
Kalemia. Concentración de potasio en la sangre

Krebs, ciclo de. Ruta metabólica que en forma global corresponde a la oxidación del grupo acetilo de la acetil
CoA a CO2. La acetil CoA puede provenir de la glucosa, los ácidos grasos o los aminoácidos, por lo cual es la
+
ruta oxidativa central en el metabolismo energético. En tres de sus reacciones reduce NAD , en una reduce
FAD y en otra más produce GTP por fosforilación a nivel de sustrato.

Leucotrienos. Eicosanoides derivados del ácido araquidónico producidos en varios tipos de leucocitos, en
las células cebadas, los pulmones, el bazo, el cerebro y el corazón. Actúan a concentraciones muy bajas en el
proceso de contracción del músculo liso presente en los vasos, el aparato respiratorio y el intestino. En el
aparato respiratorio promueven la constricción de los bronquios, en particular de los conductos menores,
aumentan la secreción de moco y al parecer son mediadores del asma. También se hallan implicados en la
reacción alérgica inmediata, en reacciones inflamatorias y el los ataques cardiacos.

Lipasa pancreática. Enzima presente en el jugo pancreático que actúa hidrolizando triacilgliceroles de la
grasa emulsionada y produciendo a partir de ellos monoacilgliceroles y ácidos grasos

Lipólisis. Proceso bioquímico en el que el tejido adiposo libera ácidos grasos a partir de triacilgliceroles, y la
degradación de ácidos grasos en diversos tejidos

Lipoproteínas de alta densidad. Complejos de lípidos y proteínas en los que predominan estas últimas
desde el punto de vista cuantitativo. El colesterol asociado a ellas se conoce como “colesterol bueno” ya que
es la fracción de colesterol sanguíneo que se forma por la captación y esterificación de colesterol a partir de
las membranas celulares de los diferentes tejidos y de otras lipoproteínas. Este colesterol es transportado por
las lipoproteínas de alta densidad hacia el hígado, a partir de donde puede ser excretado como sales biliares.

Lipoproteínas de baja densidad. Complejos de lípidos y proteínas con importante presencia de colesterol
desde el punto de vista cuantitativo. Aparentemente se forman en el hígado a partir de lipoproteínas de
densidad intermedia (LDI), las cuales a su vez se forman en la sangre a partir de lipoproteínas de muy baja
densidad (LMBD). El colesterol que contienen se conoce como “colesterol malo” por ser el que desde el
hígado se distribuye hacia los tejidos y a concentraciones elevadas se constituye en un factor de riesgo
aterogénico muy importante.

Microsomal. Se refiere a lo que se encuentra presente en el retículo endoplásmico en la célula viva y que
puede detectarse en los microsomas, estructuras vesicales que se forman cuando se rompen las membranas
reticulares por acción de recursos de laboratorio.

Mitogénico. Que estimula la mitosis.

Músculo esquelético rojo. Se refiere a las fibras musculares de tipo I, con abundante aporte sanguíneo,
necesario para soportar el metabolismo aeróbico que permite su funcionalidad de baja fuerza pero de gran
resistencia.

NADPH. Cofactor enzimático de ciertas enzimas oxido-reductasas. Se utiliza fundamentalmente en procesos

de biosíntesis reductoras, como la síntesis de ácidos grasos y de colesterol. También es útil en los eritrocitos
para la eliminación de radicales libres formados a partir del oxígeno que transportan dichas células

Nefrona. Unidad funcional del riñón, compuesta por un glomérulo (glomérulo de Malpighi) y un túbulo
múltiplemente curveado integrado por segmentos histológicamente distintos.

Normoglucemia. Concentración normal de glucosa en la sangre. Varía de acuerdo con el método utilizado en
la determinación. Con el método de glucosa oxidasa comúnmente utilizado, el intervalo es de 55 a 110 mg/dl
en plasma.

Oligopéptido. Estructura resultante e la combinación de 2 a 9 aminoácidos mediante unión peptídico.

Oxhidrilo. Radical –OH presente en los alcoholes y los fenoles

Pancreactetomizar. Remoción quirúrgica del páncreas.

Peso húmedo. Peso de un tejido sin haberlo desecado previamente.

pK. Valor de pH al cual un ácido se encuentra ionizado en un 50% de sus moléculas

100
Polimerizar. Acción de unir covalentemente un número n de unidades estructurales para producir un polímero

Posprandial. Se refiere al periodo de tiempo que sucede a la ingestión de una comida

Presión oncótica. Presión osmótica ejercida por las proteínas en un medio

Prolactina. Hormona que secreta la hipófisis anterior y que estimula la producción láctea.

Prostaglandinas. Grupo de eicosanoides (compuestos que contienen 20 carbonos), considerados derivados

del ácido prostanoico, en el cual los carbonos 8 a 12 forman un anillo ciclopentano. Su precursor más
importante es el ácido araquidónico, ácido graso con 20 carbonos y 4 insaturaciones. Se descubrieron por su
capacidad para contraer el músculo uterino y disminuir la presión sanguínea, pero casi todas las células las
producen y liberan. A diferencia de la mayoría de las hormonas, las prostaglandinas no se almacenan en las
células sino que se sintetizan y de inmediato se liberan. Su vida media es muy corta pues después
deliberadas son rápidamente captadas por las células e inactivadas.

Prostético, grupo. Grupo químico orgánico de relativamente bajo peso molecular y termoestable unido
firmemente a una proteína. La presencia de los grupos prostéticos es necesaria para que actúe la proteína
correspondiente.

Proteína C reactiva. Proteína plasmática característica de la fase aguda, producida por el hígado. Su
concentración aumenta dramáticamente durante los procesos inflamatorios. Se cree que participa en la unión
del complemento a células extrañas al organismo o a células que han sido dañadas

Puente disulfuro. Unión covalente que se forma entre los grupos tiol (-SH) de dos residuos de cisterna
distantes en la estructura primaria de una proteína, pero muy próximos en su estructura terciaria. Se pierden
los dos hidrógenos y los átomos de azufre quedan unidos entre sí.

Radical libre. Especie química en que falta un electrón y por tanto tiene gran reactividad. En el medio vivo
son relevantes los radicales libres derivados del oxígeno o especies reactivas de oxígeno. Entre ellos
- .
destacan el superóxido (O2 ) y el hidroxilo ( OH). Los radicales libres atacan proteínas, DNA y ácidos grasos
por efecto de su elevada reactividad.

Radiopaco. Que no permite el paso de la energía radiante, en particular a los rayos X

Reducción. En el contexto químico significa ganancia de hidrógenos o electrones, o bien pérdida de oxígeno

Reductor, extremo. En la estructura del glucógeno, se refiere al inicio de la rama principal de la molécula del
polímero. Ese extremo está constituida por una molécula de glucosa que tiene libre el radical oxhidrilo (-OH)
del carbono 1, mientras que el OH del carbono 4 de la misma molécula no existe como tal por efecto de su
combinación con el OH del carbono 1 de la siguiente molécula de glucosa. Una molécula completa de
glucógeno contiene un único extremo reductor. Todos los demás extremos o puntas de las ramas de la
macromolécula son no reductores, es decir tienen libre el OH del carbono 4 de la última molécula de glucosa.

Renaturalizar. Se refiere a la recuperación de la conformación de una proteína que fue desnaturalizada

Residuo. Dícese de la parte de un aminoácido o de un monosacárido que queda después de que se unió a
otras moléculas similares mediante enlaces covalentes.

Respuesta de fase aguda. Reacción del organismo frente a la inflamación, consistente en el incremento de
un grupo de proteínas en el plasma sanguíneo. Entre estas proteínas se encuentran la proteína C reactiva,
antitripsina α-1, macroglobulina α-2, algunos factores de la coagulación (fibrinógeno, protrombina, etc.),
factores del complemento, etc. Otras proteínas como la albúmina, disminuyen de concentración en las mismas
circunstancias.

RNA mensajero. Molécula de RNA que contiene la información necesaria para que los ribosomas formen una
determinada proteína

Saturado, ácido graso. Ácido graso en el que no existen dobles ligaduras entre sus carbonos.

Secuencia insignia. Denominación que recibe la primera parte de la cadena polipeptídica de una proteína
destinada a ser exportada. Corresponde al segmento inmediato al extremo con el grupo amino Terminal y
muchos de los aminoácidos ahí presentes tienen radicales hidrofóbicos. El carácter hidrofóbico de esta
secuencia facilita su paso hacia las cisternas del retículo endoplásmico. Una vez en este sitio, la secuencia

101
insignia se pierde por actividad hidrolítica. La proteína incorporada al retículo termina empacada en las
vesículas del aparato de Golgi para su secreción.

Sinusoides. Vasos sanguíneos terminales que ocupan la posición de los capilares, aunque son irregulares y
mucho más anchos que éstos. Se encuentran principalmente en el hígado, el bazo, las suprarrenales y la
hipófisis.

Tirosina. Aminoácido con radical cíclico (bencénico). Participa en la estructuración de las proteínas y es
precursor de sustancias muy relevantes, como la adrenalina, la noradrenalina y la melanina.

Trabajo biológico. Todo proceso que se lleva a cabo en un organismo vivo y que requiere energía

Traducción. Síntesis de proteínas en los ribosomas

Transcripción. Proceso de transferencia de la información codificada en los genes al RNA, catalizado por
enzimas RNA polimerasas. En los organismos eucarióticos la transcripción forma una cadena larga de RNA
a partir de cada gen, denominado RNA heteronuclear, el cual se procesa de manera que se eliminen los
intrones (segmentos no codificadores) y se unan secuencialmente los exones (segmentos codificadores),
produciendo así los RNA maduros (mensajero, ribosomal, etc).

Transporte activo secundario. Proceso de transferencia de solutos a través de membranas con la

participación de proteínas transportadoras, en el cual el paso de la sustancia no utiliza ATP directamente, pero
depende de otro proceso que sí requiere ATP. Por ejemplo, la entrada de sodio a las células ocurre mediante
difusión facilitada,* pero la presencia del gradiente favorable para que esto ocurra se debe a la actividad de la
+ + +
ATPasa Na /K , que saca al Na del medio intracelular.

Trasudado. Acumulación de líquidos no inflamatorios en las cavidades serosas. Se observa principalmente

en la insuficiencia cardiaca congestiva, obstrucción del torrente venoso o la hipoproteinemia.

Tromboxanos. Eicosanoides sumamente activos en los cuales el anillo ciclopentano de las prostaglandinas
se ha sustituido por un anillo de seis átomos, uno de ellos oxígeno. Su nombre denota su capacidad
trombogénica, ya que intervienen propiciando la agregación plaquetaria que ocurre como etapa previa a la
coagulación de la sangre. El tromboxano A2 se forma en los pulmones y en las plaquetas, presentando una
vida media en agua de solo 1 minuto.

Urea. Sustancia que se forma en el hígado mediante el ciclo de la urea o ciclo de Krebs-Henseleit. Contiene
dos grupos amino unidos a un grupo carbonilo. Los primeros tienen su origen en el amonio liberado a partir de
los aminoácidos cuando éstos se catabolizan.

UTP. Uridina trifosfato. Nucleótido que contiene la base nitrogenada uracilo, ribosa y tres fosfatos en serie.

Vater, ampolla de. Dilatación del duodeno a la entrada de os conductos colédoco y pancreático

Zimógeno. Proteína inactiva que por un efecto proteolítico se transforma en una enzima proteolítica.

102
 BIBLIOGRAFÍA

Braunwald, E., A. S. Fauci, D. L. Kasper, S. L. Hauser, D. L. Longo and J. L. Jameson (Editors). Harrison’s
th
Principles of Internal Medicine, 15 edition, McGraw Hill, 2001
rd
Nelson, D. L. & M. M. Cox. Lehninger Principles of Biochemistry, 3 edition. Worth Publishers, 2000
th
Devlin, T. M. (Editor) Textbook of Biochemistry with clinical correlations, 5 edition. Wiley-Liss, 2002
th
Guyton, A. C. and J. E. Hall. Textbook of Medical Physiology, 10 edition, W. B. Saunders Company, 2000
th
Lodish, H., A. Berk, S. L. Zipursky, P. Matsudaira, D. Baltimore and J. Darnell. Molecular Cell Biology, 4
edition. W. H. Freeman and Company, 2000
rd
McKee, T. and J. R. McKee. Biochemistry, the molecular basis of life. 3 edition, McGraw Hill, 2003

Mathews, C. K. y K. E. Van Holde. Bioquímica, 2ª. Edición. McGraw-Hill-Interamericana, 2000

Murray, R. K., D. K. Granner, P. A. Mayes y V. W. Rodwell. Bioquímica de Harper, 14a edición. El Manual
Moderno, 1997.
th
Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly and D. Valle (Editors) The Metabolic Bases of Inherited Disease, 7
edition. McGraw Hill Inc., 1995
th
Stryer, L. Biochemistry, 4 edition. W. H. Freeman and Company, 1995

Voet, D. & J. G. Voet. Biochemistry. John Wiley & Sons, 1990

103