Cap 1 y 2 Grims

C A P Í T U L O
Hormonas y acción
hormonal
Edward C. Hsiao, MD, PhD y David G. Gardner, MD, MS
1
ACTH (Adrenocorticotropin hormone), Hormona CBP (CREB-binding protein), Proteína de unión a
adrenocorticotropina CREB
ACVR1 (Activin A receptor, type I), Receptor A de cGMP (Cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate),
activina, tipo I Monofosfato cíclico de guanosina-3′,5′
AD1 (Activation domain 1), Dominio de activa- CKI (Casein kinase I), Caseína quinasa I
ción 1
CNP (C-type natriuretic peptide), Péptido natriu-
AD2 (Activation domain 2), Dominio de activa- rético tipo C
ción 2
CREB (cAMP response element-binding protein),
AF-1 (Activator function-1), Activador de función-1 Proteína de unión-elemento de respuesta a
AF-2 (Activator function-2), Activador de fun- cAMP
ción-2
DAG (Diacylglycerol), Diacilglicerol
Akt (Protein kinase B), Proteína quinasa B
DAN (Differential screening-selected gene in neu-
AMH (Anti-müllerian hormone), Hormona antimü- roblastoma), Gen seleccionado por explora-
lleriana ción diferencial en neuroblastoma
ANP (Atrial natriuretic peptide), Péptido natriuréti- DBD (DNA-binding domain), Dominio de unión a
co auricular DNA
AP-1 (Activator protein-1), Activador de la proteí- DRIP (Vitamin D receptor-interacting protein), Pro-
na-1 teína interactiva del receptor de vitamina D
APC (Adenomatous polyposis coli gene), Gen de DVL (Dishevelled), Desmelenado
poliposis adenomatosa coli
EGF (Epidermal growth factor), Factor de creci-
AR (Androgen receptor), Receptor de andróge-
miento epidérmico
nos
β-ARK (β-adrenergic receptor kinase), Quinasa del ER (Estrogen receptor), Receptor de estrógeno
receptor β-adrenérgico ERK (Extracellular signal-regulated kinase), Qui-
β-TrCP (β-transducin repeats-containing proteins), nasa regulada por señal extracelular
Proteínas que contienen repeticiones de FAD (Flavin adenine dinucleotide), Dinucleótido
β-transducina adenina flavina
BMP (Bone morphogenetic protein), Proteína
FGF (Fibroblast growth factor), Factor de creci-
morfogenética del hueso
miento de fibroblastos
BNP (B-type natriuretic peptide), Péptido natriu-
rético tipo B FMN (Flavin mononucleotide), Mononucleótido
flavina
BXR (Benzoate X receptor), Receptor X de ben-
zoato FOX A1 (Forkhead transcription factor A1), Factor
de transcripción Forkhead A1
cAMP (Cyclic adenosine-3′,5′-monophosphate),
Monofosfato cíclico de adenosina-3′,5′ FXR (Farnesoid X-activated receptor), Receptor
activado de farnesoide X
CAR (Constitutive androstane receptor), Receptor
constitutivo de androstano GAP (GTPase-activating protein), Proteína activa-
dora de GTPasa
CARM (Coactivator-associated arginine methyl-
transferase), Metiltransferasa arginina aso- GAS (Interferon gamma activated sequences),
ciada a coactivador Secuencias activadas por interferón gamma
2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
GDP (Guanosine diphosphate), Difosfato de gua- LXR (Liver X receptor), Receptor X hepático
nosina
MAPK (Mitogen-activated protein kinase), Proteína
GH (Growth hormone), Hormona de crecimiento quinasa activada por mitógeno
GHR (Growth hormone receptor), Receptor de MEK (MAPK kinase), Quinasa MAPK
hormona de crecimiento
MR (Mineralocorticoid receptor), Receptor de
GLUT4 (Glucose transporter type 4), Transportador mineralocorticoides
de glucosa tipo 4
MSH (Melanocyte-stimulating hormone), Hormo-
GR (Glucocorticoid receptor), Receptor de glu- na estimulante de melanocitos
cocorticoides
N-Cor (Nuclear receptor corepressor), Correpresor
GRB2 (Growth factor receptor-bound protein-2), del receptor nuclear
Receptor del factor de crecimiento unido a
NF-κB (Nuclear factor kappa B), Factor nuclear ka-
proteína-2
ppa B
GRE (Glucocorticoid response element), Elemen-
NO (Nitric oxide), Óxido nítrico
to de respuesta al glucocorticoide
NOS (Nitric oxide synthase), Óxido nítrico sintasa
GRIP (Glucocorticoid receptor-interacting protein),
Proteína que interactúa con los receptores NPR (Natriuretic peptide receptor), Receptor de
de glucocorticoides péptido natriurético
GSK3 (Glycogen synthase kinase-3), Glucógeno NR (Nuclear receptor), Receptor nuclear
sintasa quinasa-3
NRPTK (Non-receptor protein tyrosine kinase), Pro-
GTF (General transcription factor), Factor de teína tirosina quinasa no receptora
transcripción general
PAK (p21-activated kinase), P21-quinasa activada
GTP (Guanosine triphosphate), Trifosfato de gua-
P/CAF (p300/CBP-associated factor), Factor aso-
nosina
ciado a p300/CBP
HRE (Hormone response element), Elemento de
P/CIP (p300/CBP cointegrator-associated protein),
respuesta hormonal
Proteína asociada al cointegrador p300/
HSP (Heat shock protein), Proteína de choque CBP
térmico
PDE (Phosphodiesterase), Fosfodiesterasa
ID (Receptor-repressor interaction domain),
PDGF (Platelet-derived growth factor), Factor de
Dominio de interacción receptor-represor
crecimiento derivado de plaquetas
IGF (Insulin-like growth factor), Factor de creci-
PDK (Phosphatidylinositol-3,4,5 trisphosphate-
miento similar a la insulina
dependent kinase), Fosfatidilinositol-3,4,5-
I-κB (Inhibitor of nuclear factor kappa B), Inhibi- trifosfato dependiente de quinasa
dor del factor nuclear kappa B
PHP-1a (Pseudohypoparathyroidism type 1a), Pseu-
IKK (Inhibitor of nuclear factor kappa B kinase), dohipoparatiroidismo tipo 1a
Inhibidor del factor nuclear kappa B quinasa
PI-3K (Phosphoinositide-3-OH kinase), Fosfoinosí-
IP3 (Inositol 1,4,5-trisphosphate), Inositol 1,4,5-tri- tida-3-OH quinasa
fosfato
PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate),
IP4 (Inositol 1,3,4,5-tetrakis-phosphate), Inositol Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
1,3,4,5-tetrafosfato
PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate),
ISRE (Interferon-stimulated response element), Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
Elemento de respuesta estimulado por inter-
PI(3,4)P2 (Phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate),
ferón
Fosfatidilinositol-3,4-bifosfato
JAK (Janus kinase), Quinasa Janus
PKA (Protein kinase A), Proteína quinasa A
KHD (Kinase homology domain), Dominio de ho-
PKB (Protein kinase B), Proteína quinasa B
mología de la quinasa
PKC (Protein kinase C), Proteína quinasa C
LBD (Ligand-binding domain), Dominio de unión
al ligando PKG (cGMP-dependent protein kinase), Proteína
quinasa dependiente de cGMP
LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante
PLCβ (Phospholipase C beta), Fosfolipasa C beta
LRP (Lipoprotein receptor related protein), Pro-
teína relacionada con el receptor de lipo- PLCγ (Phospholipase C gamma), Fosfolipasa C
proteína gamma
Hormonas y acción hormonal 3
PLCPC (Phosphatidylcholine-selective phospholipa- SRF (Serum response factor), Factor de respues-

se), Fosfolipasa selectiva de fosfatidilcolina ta sérica
POL II (RNA polymerase II), RNA polimerasa II STAT (Signal transducer and activator of trans-
PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor), cription), Transductor de señal y activador
Receptor activado de proliferador de peroxi- de la transcripción
soma SWI/SNF (ATP-dependent chromatin remodeling com-
PR (Progesterone receptor), Receptor de pro- plex), Complejo de remodelación de croma-
gesterona tina dependiente de ATP
PTH (Parathyroid hormone), Hormona paratiroi- TAZ (WW domain-containing transcription regu-
dea lator protein 1), Proteína 1 reguladora de la
transcripción que contiene el dominio WW
PXR (Pregnane X receptor), Receptor X de preg-
nano TBP (TATA-binding protein), Proteína de unión a
TATA
RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa
B), Receptor activador para el factor nuclear TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor),
kappa B Factor de células T/factor potenciador linfoi-
de
RAR (Retinoic acid receptor), Receptor de ácido
retinoico TGF-β (Transforming growth factor beta), Factor de
crecimiento transformante beta
RE (Response element), Elemento de respuesta
TLE (Transducin-like enhancer protein), Proteína
RGS (Regulators of G protein signaling), Regula- potenciadora de transducina
dores de señalización de proteína G
TPA (12-O-tetradecanoyl-phorbol 13-acetate),
RSK (Ribosomal S6 kinase), Quinasa S6 riboso-
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
mal
TR (Thyroid hormone receptor), Receptor de
RXR (Retinoid X receptor), Receptor X retinoide
hormona tiroidea
SH2 (src homology domain type 2), Dominio de
homología src tipo 2 TRAF (Tumor necrosis factor receptor-associated
factor), Factor asociado al receptor del fac-
SIE (Sis-inducible element), Elemento inducible tor de necrosis tumoral
por sis
TRAP (Thyroid hormone receptor-associated pro-
SMRT (Silencing mediator for RXR and TR), Media- tein), Proteína asociada al receptor de la
dor de silenciamiento para RXR y TR hormona tiroidea
SOCS (Suppressor of cytokine signaling), Supresor TRE (TPA response element), Elemento de res-
de señalización de citoquinas puesta TPA
SOS (Son-of-sevenless), SOS TSH (Thyroid-stimulating hormone), Hormona es-
SOST (Sclerostin), Esclerostina timulante de la tiroides
SR (Steroid receptor), Receptor de esteroides VDR (Vitamin D receptor), Receptor de vitamina
D
SRC (Steroid receptor coactivator), Coactivador
del receptor de esteroides Wnt (int/Wingless family), Familia Wingless e int
SRE (Serum response element), Elemento de res- YAP (Yes-associated protein-1), Proteina 1 asocia-
puesta sérica da a Yes
Las hormonas son moléculas de señalización que transmiten infor- rrente sanguíneo, a menudo unida a una proteína plasmática, para
mación de un punto a otro, generalmente a través de un medio acceder al tejido blanco. Además, las hormonas pueden actuar lo-
soluble como el fluido extracelular o la sangre. Las hormonas per- calmente después de la secreción, ya sea en una célula vecina (efec-
tenecen a una serie de clases hormonales diferentes (p. ej., esteroi- to paracrino), en la propia célula secretora (efecto autocrino) o sin
des, monoaminas, péptidos, proteínas y eicosanoides) y señalan, a realmente ser liberadas de la célula secretora (efecto intracrino)
través de una variedad de cambios generales (p. ej., nuclear frente (figura 1-1).
a superficie celular) y específicos (p. ej., tirosina quinasa frente a La identificación de un tejido como objetivo para una hormona
fosfoinosítida), mecanismos en las células blanco. particular requiere de la presencia de receptores para la misma
Las hormonas producidas en un tejido pueden promover activi- en las células del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están
dad en un tejido blanco a cierta distancia del punto de secreción vinculados con mecanismos efectores que conducen a la acción fi-
(efecto endocrino). En este caso, la hormona viaja a través del to- siológica asociada con la hormona.
Célula endocrina Célula neurotransmisora
H H
H R H R
H H
H
H H H H
Intracrina H N
H N
R H R H
Axón
Auto-
Endocrina
crina Vaso
sanguíneo
H Paracrina
R
N
cri na
Para N
R H R H H N
N
H N
R R
Célula blanco de hormona
H R
Célula blanco de neurotransmisor y hormona
FIGURA 1-1 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las li-
beran mediante vías secretoras especializadas o por difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después
de la liberación (autocrina) o sin liberación (intracrina) de la célula productora. También pueden actuar en las células blanco vecinas, in-
cluidas las células productoras de neurotransmisores, sin entrar en la circulación (paracrina). Finalmente, pueden acceder a las células
blanco a través de la circulación (endocrina). Los neurotransmisores que acceden al compartimento extracelular, incluido el plasma cir-
culante, pueden actuar como reguladores paracrinos o endocrinos de la actividad de la célula blanco (H, hormona; N, neurotransmisor;
R, receptor).
RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO satisfacer las diferentes necesidades del organismo. Una segunda
diferencia se relaciona con la naturaleza de la interacción ligando-
receptor. En el sistema nervioso, la afinidad del receptor por el li-
Muchas características del sistema endocrino, como el uso de ligando tiende a ser relativamente baja. Esto permite la disociación
gandos y receptores para comunicarse entre células, también se rápida del ligando del receptor y, si ese ligando se degrada local-
encuentran en el sistema nervioso. De hecho, desde un punto de mente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar de esta rápida
vista funcional, los dos sistemas probablemente estén relacionados disociación, la neurona secretora puede mantener la ocupación del
a través de la evolución. Sin embargo, hay algunas diferencias im- receptor al preservar altas las concentraciones del ligando alrede-
portantes entre ambos. Mientras que el sistema nervioso utiliza un dor de la neurona blanco. Esto lo hace a través de la liberación
sistema cerrado y altamente compartimentado de axones y dendri- pulsátil de gránulos secretores en un volumen increíblemente pe-
tas para conectar las células a cierta distancia unas de otras, el sis- queño (es decir, el determinado por el volumen en la hendidura
tema endocrino depende del plasma circulante para transportar sináptica).
las hormonas recién liberadas a sus objetivos distantes. Como re- El sistema endocrino, por otro lado, tiene un gran volumen de
sultado, las constantes de tiempo para la entrega de la señal son distribución para muchos de sus ligandos (p. ej., volumen de san-
bastante diferentes entre los dos: virtualmente instantáneo para el gre circulante). El mantenimiento de concentraciones de ligandos
sistema nervioso, pero retrasado, en virtud de los tiempos de circu- análogas a las presentes en la hendidura sináptica requeriría una
lación, para el sistema endocrino. Por tanto, si bien las respuestas capacidad de secreción prodigiosa. El sistema endocrino elude este
neuronales se miden típicamente en segundos, las respuestas en- problema mediante el uso de interacciones ligando-receptor con
docrinas a menudo se miden en minutos u horas, lo que permite afinidad de unión 100 a 10 000 veces mayor que las utilizadas en el
Regulación de niveles hormonales en el plasma 5
sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado REGULACIÓN DE NIVELES HORMONALES
para entregar altas concentraciones de ligando a receptores de afi- EN EL PLASMA
nidad relativamente baja, lo que le permite activar e inactivar los
efectos biológicos con rapidez y en una topografía relativamente Los niveles de las hormonas en el plasma determinan la concentra-
bien definida. Sus efectos son de corta duración. Por el contrario, ción efectiva del ligando a nivel de los receptores de la hormona en
el sistema endocrino utiliza receptores de alta afinidad para extraer las células blanco periféricas. Por tanto, la regulación de los niveles
y retener el ligando de un conjunto relativamente “diluido” en el de hormonas tiene un papel importante en el control de los efectos
plasma circulante. Sus efectos biológicos son de larga duración. Ha biológicos que ejerce la hormona.
sacrificado la respuesta rápida para acomodar un área más amplia
de distribución de señal y la prolongación del efecto biológico. Por
tanto, los sistemas no sólo están relacionados, sino que son com- Biosíntesis de hormonas
plementarios en los papeles respectivos que desempeñan en la fun-
ción fisiológica normal. La síntesis nueva de hormonas es uno de los principales mecanis-
mos utilizados para elevar los niveles de hormonas en el plasma
circulante. En el caso de las hormonas proteicas o peptídicas, esto
NATURALEZA QUÍMICA DE LAS HORMONAS generalmente refleja una mayor expresión del gen que codifica la
hormona (es decir, una mayor producción del mRNA que codifica
Las hormonas varían ampliamente en términos de su composición la hormona) con aumentos posteriores en la síntesis de la hormo-
química. Los ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adre- na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja una ma-
nocorticotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. yor retención de precursores para la síntesis de hormonas (p. ej.,
ej., norepinefrina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironi- colesterol para hormonas esteroideas o yoduro para hormona tiroi-
na), esteroides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). dea), así como una mayor actividad de proteínas enzimáticas res-
Las proteínas pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante ponsables de ejecutar los eventos catalíticos individuales requeri-
de la tiroides) y/o dimerizadas (p. ej., hormona folículo estimulan- dos para la producción de hormonas. Este último puede implicar
te), para generar actividad biológica completa. En general, las pro- un paso limitante de la velocidad en la cascada sintética (p. ej., ac-
teínas, los péptidos, las monoaminas y las hormonas lipófilas tien- tividad de 1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitami-
den a ejercer sus efectos principalmente a través de los receptores na D).
de proteínas en la membrana celular, mientras que la hormona ti-
roidea y los esteroides tienden a operar en el núcleo de la célula. Procesamiento de precursores
Sin embargo, existen excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodoti-
ronina activa los receptores clásicos de la hormona tiroidea en el El procesamiento de los precursores de hormonas contribuye en
compartimento nuclear y el receptor de trazas amina [TAR1] en la diversos grados al control de los niveles de la hormona circulante.
superficie celular) y el estradiol parece activar los receptores de La mayoría de las hormonas peptídicas y proteínicas requiere al-
la membrana nuclear y plasmática. Es probable que el “efecto” bio- gún procesamiento para generar el producto hormonal maduro
lógico de una hormona determinada refleje un compuesto de acti- (p. ej., conversión de proinsulina en insulina) y la deficiencia en la
vidad del receptor ubicado en varios compartimentos celulares di- actividad de procesamiento puede alterar la relación de precur-
ferentes. sor a producto en plasma. En otros casos, un evento de procesa-
miento crítico es parte del propio proceso de secreción (p. ej., esci-
sión de tiroxina de la tiroglobulina) y el procesamiento deficiente
GLÁNDULAS ENDOCRINAS puede dar como resultado una reducción drástica de la inmuno-
Y ÓRGANOS BLANCO rreactividad, así como de la bioactividad de la hormona madura.
Además, las hormonas proteicas pueden requerir una modifica-
Las glándulas endocrinas se definen tradicionalmente como es- ción postraduccional (p. ej., glucosilación) o un ensamblaje (p. ej.,
tructuras glandulares sin ductos que liberan sus secreciones hor- heterodimerización) antes de la secreción, para optimizar la activi-
monales en el espacio extracelular donde eventualmente pueden dad biológica.
acceder al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas in-
cluyen órganos como la glándula hipófisis, la glándula tiroides, las
Liberación de hormonas
glándulas paratiroides, los islotes pancreáticos, las glándulas su-
prarrenales, los ovarios y los testículos. Ahora está claro que las Muchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se
hormonas se pueden secretar a partir de órganos endocrinos no almacenan en gránulos secretores en células endocrinas. La libera-
tradicionales y desempeñan papeles críticos en la regulación de la ción de estos gránulos se promueve mediante eventos de señali-
homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estos últimos incluyen el zación desencadenados por reguladores exógenos denominados
corazón (péptidos natriuréticos), el riñón (eritropoyetina y renina), secretagogos. Esto a menudo requiere la activación de un sistema
el tejido adiposo (leptina y adiponectina), el hueso (osteocalcina) de segundo mensajero (véase discusión bajo el título “Receptores”)
y el intestino (colecistoquinina e incretinas). Una vez en la circula- como la generación de AMP cíclico o la movilización de calcio in-
ción, las hormonas se unen a los receptores en los tejidos blanco tracelular en la célula endocrina. Las hormonas esteroideas, por
para provocar sus efectos biológicos. Los tejidos blanco para algu- otro lado, no se almacenan en un grado significativo en las célu-
nas hormonas (p. ej., glucocorticoides) son numerosos, lo que re- las productoras de hormonas. En este caso, la síntesis en lugar de
fleja la distribución ubicua de sus receptores, mientras que los la liberación de la hormona parece desempeñar el papel domi-
de otros tejidos tienen una distribución más limitada (p. ej., andró- nante en el control de los niveles de la hormona en el plasma circu-
genos). lante.
actividad (p. ej., la conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-di-

hidroxivitamina D, o la conversión de androstenediona en testoste-
rona). En otros casos, el metabolismo conduce a la degradación e
inactivación de la hormona con el cese de la actividad hormonal.
Este tipo de degradación a menudo es específico de la clase de hor-
mona bajo examen. Los esteroides, por ejemplo, se convierten ca-
talíticamente a metabolitos inactivos y/o sulfatados para promover
la excreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación,
lo que les quita su actividad biológica. Las hormonas proteicas y
peptídicas son internalizadas por las células blanco, así como por
las no objetivo, y son degradadas en los lisosomas intracelulares.
En general, cuanto más ávidos sean los mecanismos degradantes,
más corta será la vida media plasmática de la hormona.
Regulación de niveles hormonales

Los niveles de hormonas se pueden modular a través de factores
regulatorios que afectan cualesquiera de los pasos enumerados an-
teriormente; sin embargo, la mayor parte de la “afinación” aguda
Vasos sanguíneos Tejidos blanco
de los niveles hormonales se produce a nivel de la secreción y sín-
tesis de hormonas. Muchos, si no la mayoría, de los niveles hormo-
FIGURA 1-2 Papel de la unión del plasma en el suministro de nales están controlados directa o indirectamente por la actividad
hormonas a los tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hor- biológica que se ocupan de controlar. Por ejemplo, la secreción de
mona que está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína la hormona paratiroidea (PTH), que responde a niveles bajos
plasmática (círculos grandes) y una hormona que no está unida a de calcio extracelular, moviliza el calcio del hueso, lo que a su vez
proteínas (pequeños círculos anaranjados). Con la hormona enla- envía señales a la glándula paratiroides para desactivar la secreción
zada, sólo la fracción libre está disponible para la absorción de adicional de PTH. Este ciclo de retroalimentación negativa es un
tejido. A medida que se agota la fracción libre, la hormona adi- sello distintivo de la regulación endocrina. El producto final o regu-
cional se disocia de la proteína de unión al plasma, haciendo que lador negativo puede ser un metabolito o ion inorgánico (p. ej.,
la hormona esté disponible para porciones más distales del teji- calcio para PTH) o un producto hormonal en la cascada endocrina
do. Por el contrario, todas las hormonas que no se unen a proteí- (p. ej., hormona tiroidea para TSH). No toda la retroalimentación
nas se extraen rápidamente en la parte proximal del tejido.
es negativa en la naturaleza. Los circuitos de retroalimentación po-
sitiva (p. ej., secreción de hormona luteinizante inducida por estra-
diol a mitad del ciclo) también desempeñan un papel importante
Unión de hormonas en el plasma en el control de la homeostasis fisiológica.
Las hormonas en el plasma pueden circular en forma libre, sin
unirse a otras moléculas, o ligadas a otras moléculas como proteí- ACCIÓN DE LAS HORMONAS
nas plasmáticas. Es la forma simple o libre de la hormona, que re-
presenta la fracción biológicamente activa de la hormona en el Las hormonas producen sus efectos biológicos a través de la inter-
compartimento de plasma, y es esta fracción la que los mecanismos acción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están vincu-
reguladores homeostáticos tratan de preservar. lados a uno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efec-
Sin embargo, la unión de la hormona a las proteínas del plasma tores implican muchos componentes diferentes de la maquinaria
tiene un papel importante en la fisiología endocrina. En primer metabólica de la célula, que van desde el transporte de iones en la
lugar, proporciona un reservorio de hormonas que intercambia superficie de la célula, hasta la estimulación del aparato de trans-
con la fracción de hormona libre de acuerdo con las leyes de la ac- cripción nuclear. Los esteroides y las hormonas tiroideas ejercen
ción de masas (véase en “Receptores”). Esto hace que las concen- sus efectos en el núcleo de la célula, aunque también se ha docu-
traciones de hormonas en plasma dependan menos de la síntesis y mentado la actividad reguladora en el compartimento extranu-
liberación de hormonas, estabilizando efectivamente esas concen- clear. Las hormonas peptídicas y los neurotransmisores, por otro
traciones durante periodos prolongados. Esto también ayuda a ga- lado, desencadenan una plétora de actividad de señalización en los
rantizar una distribución uniforme de la concentración de hormo- compartimentos citoplasmático y de membrana, mientras que, al
nas en los lechos capilares perfundiendo los tejidos blanco (figura mismo tiempo, ejercen efectos paralelos sobre el aparato transcrip-
1-2). En segundo lugar, ralentiza el metabolismo o el recambio de cional. La discusión que sigue se enfocará en los sistemas de seña-
la hormona secuestrando las enzimas degradantes o la filtración lización primaria empleados por los agonistas hormonales selec-
del riñón. cionados y tratará de identificar ejemplos en los que la señalización
aberrante da como resultado una enfermedad humana.
Metabolismo hormonal
El metabolismo de las hormonas también desempeña un papel im- RECEPTORES
portante en la regulación de las concentraciones de hormonas. En
algunos casos, el metabolismo es responsable de convertir los pre- La actividad biológica de las hormonas individuales depende de
cursores con menos actividad hormonal en productos con mayor sus interacciones con receptores específicos de alta afinidad en las
Receptores de neurotransmisores y hormonas peptídicas 7
superficies o en el citoplasma o núcleos de las células blanco. Los A R0

receptores, a su vez, están relacionados con los sistemas efectores
de señalización responsables de generar las respuestas biológicas
observadas. Los receptores, por tanto, transmiten no sólo la espe-
cificidad de la respuesta (es decir, las células que carecen de recep-
tores carecen de capacidad de respuesta a la hormona), sino tam- [HR]
bién los medios para activar el mecanismo efector. En general, los
receptores para las hormonas peptídicas y los neurotransmisores
están alineados en la superficie celular y los de las hormonas este-
roideas, la hormona tiroidea y la vitamina D se encuentran en el KD
compartimento citoplasmático o nuclear, aunque, como se señaló
anteriormente, se han identificado excepciones en ambos casos. [H]
Las interacciones entre el ligando de la hormona y su receptor
se rigen por las leyes de la acción de masas:
B
k+1 R0
[H] + [R] [HR] KD
k−1
donde [H] es la concentración de la hormona, [R] es la concentra-

1
ción del receptor, [HR] es la concentración del complejo hormona- Pendiente = –
KD
receptor, y k+1 y k–1 son las constantes de velocidad para la forma-
ción y disociación de la [HR], respectivamente. Por tanto, en el [HR]
equilibrio, [H ]
k+1[H][R] = k−1[HR]
o
[H][R] k−1
= = KD
[HR] k+1
R0
donde KD es la constante de disociación de equilibrio que define la
afinidad de la interacción hormona-receptor (es decir, mientras
[HR]
menor es la constante de disociación, mayor es la afinidad). Supo-
niendo que la concentración total del receptor R0 = [HR] + [R], FIGURA 1-3 Saturación de ligando (A) y análisis de Scat-
esta ecuación se puede reorganizar para dar chard (B) de una interacción hipotética de receptor de hormona.
KD representa la constante de disociación; R0, la concentración
[HR] ⎛ [HR] ⎞ R0
= −⎜ +
⎝ KD ⎟⎠ KD
total del receptor; [HR] y [H], el ligando unido y libre, respectiva-
[H] mente. Obsérvese en (A) que la KD es la concentración [H] a la
que está ocupada la mitad de los receptores disponibles.
Esta es la ecuación de Scatchard y establece que cuando el ligando
unido sobre el ligando libre (es decir, [HR]/[H]) se traza contra el
ligando unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define plaza de la molécula receptora por un ligando con actividad intrín-
por –1/KD , el interceptor y por R0/KD y el interceptor x por R0 (fi- seca inferior.
gura 1-3). Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por tanto, KD es también En algunos sistemas, los receptores están disponibles en exce-
la concentración de la hormona [H], en la cual está ocupada la miso, lo que puede ser varias veces mayor que lo requerido para obte-
tad de los receptores disponibles. Por consiguiente, el conocimien- ner una respuesta biológica máxima. Aunque dichos sistemas de
to de las concentraciones de ligando libre y unido, que puede de- receptores de reserva parecen superficialmente redundantes, es-
terminarse de modo experimental, proporciona información con tán diseñados para rectificar un desajuste entre los niveles bajos de
respecto a la afinidad del receptor por su ligando y la concentra- ligando circulante y una interacción ligando-receptor de relativa-
ción total de receptor en la preparación. mente baja afinidad. Así, al aumentar el número de receptores dis-
Los agentes que se unen a los receptores con alta afinidad se ponibles, se garantiza al sistema un número suficiente de unida-
clasifican como agonistas o antagonistas, sobre la base del resulta- des receptoras unidas a ligando para activar por completo los
do funcional de esta interacción receptor-ligando. Los agonistas sistemas efectores, a pesar de operar a niveles de saturación bajos
son ligandos que desencadenan los mecanismos efectores y produ- de ligando.
cen efectos biológicos. Los antagonistas se unen al receptor, pero
no activan los mecanismos efectores. Debido a que ocupan el re-
ceptor y bloquean la asociación con el agonista, antagonizan la ac- RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES
tividad funcional del agonista. Los agonistas parciales se unen al Y HORMONAS PEPTÍDICAS
receptor, pero poseen una capacidad limitada para activar los me-
canismos efectores. En diferentes circunstancias, los agonistas par- Como se mencionó anteriormente, los neurotransmisores y las
ciales pueden demostrar actividad biológica variable. Por ejemplo, hormonas peptídicas interactúan predominantemente con los re-
cuando se usan solos, pueden mostrar actividad de activación dé- ceptores expresados en la membrana plasmática en la superficie
bil, mientras que su uso junto con un agonista completo puede celular. La KD de un neurotransmisor para su receptor es típica-
conducir a la inhibición de la función, porque este último se des- mente más alta que la de una hormona para su receptor, lo que
TABLA 1-1 Principales subdivisiones (con ejemplos) Dominio de unión

Y
de las familias de receptores de hormona Y
NH2
Y
péptido neurotransmisora
Receptor de
Siete dominios transmembrana siete dominio
β-adrenérgico transmembrana
PTH (p. ej.,
LH catecolaminas
TSH β-adrenérgicas)
GRH
TRH
ACTH
MSH
Glucagón COOH
Dopamina
α2-adrenérgico (–) Dominio de unión
Somatostatina (–) Receptor
Dominio transmembrana único del factor de
Receptores del factor de crecimiento crecimiento
Insulina Dominio de la (p. ej., EGF)
IGF quinasa tiroxina
EGF
PDGF
Receptores de citoquina Dominio de unión
Hormona de crecimiento Receptor
Prolactina de citoquina
Eritropoyetina (p. ej., GH)
CSF Dominio de la quinasa
Receptores unidos a guanilil ciclasa tiroxina con proteína
Péptidos natriuréticos accesoria
a
Los receptores se han subdividido en función de similitudes estructurales y
funcionales compartidas. El signo menos (–) denota un efecto negativo sobre la Dominio de unión
actividad ciclasa.
Receptor TGF-β
(p. ej., TGF-β)
Dominio
refleja una constante de velocidad koff más alta (véase antes). La de la quinasa
serina/treonina
ocupación de los receptores de neurotransmisores está impulsada
por las concentraciones extraordinariamente altas de ligando que Dominio de unión
se pueden lograr en la hendidura sináptica, y la ocupación del re- Receptor guanilil
ceptor de la hormona es impulsada por su alta afinidad por el li- ciclasa
gando. La koff alta de la interacción neurotransmisor-receptor ga- (p. ej., ANP)
rantiza que el efecto es de inicio rápido, pero de corta duración, Dominio similar
a la quinasa
mientras que la koff baja de la interacción hormona-receptor garan-
tiza que el efecto sea lento, pero difícil de extinguir, cinética que es Guanilil ciclasa
más apropiada para las funciones hormonales de estos ligandos.
El neurotransmisor y los receptores peptídicos se pueden divi- FIGURA 1-4 Esquemas estructurales de diferentes clases de
dir en varios grupos principales (tabla 1-1 y figura 1-4). El primero receptores de hormonas asociados a la membrana. Los ligandos
incluye los receptores llamados serpentina o “siete dominio trans- representativos se presentan entre paréntesis (ANP, péptido na-
membrana”. Estos receptores contienen cada uno un dominio triurético auricular; EGF, factor de crecimiento epidérmico; GH,
extracelular amino terminal seguido por siete segmentos de ami- hormona de crecimiento; TGF-β, factor de crecimiento transfor-
noácidos hidrófobos, cada uno de los cuales se cree que abarca la mante beta).
membrana bicapa (véase figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez,
es seguido por un dominio carboxilo terminal hidrófilo que reside
dentro del compartimento citoplásmico. Como grupo, comparten ca la membrana y una cola citoplásmica. Estos receptores no
una dependencia de los transductores de proteína G (GPCR, G pro- poseen actividad de tirosina quinasa intrínseca, pero parecen fun-
tein transducers, se aborda más adelante), para ejecutar muchos de cionar a través de interacciones con moléculas transductoras solu-
sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye los receptores bles, que sí poseen tal actividad. La prolactina y la hormona de
de dominio transmembrana único que albergan actividad de ti- crecimiento están incluidas en este grupo. Un cuarto grupo es la
rosina quinasa intrínseca. Esto incluye la insulina, el factor de cre- familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que
cimiento similar a la insulina (IGF) y los receptores del factor de señala a través de los dominios serina/treonina quinasa en sus co-
crecimiento epidérmico (EGF). Un tercer grupo, que es funcional- las citoplásmicas. Un quinto grupo, que incluye los receptores de
mente similar al segundo grupo, se caracteriza por un gran domi- péptidos natriuréticos, opera mediante la activación de una guani-
nio de unión extracelular, seguido de un único segmento que abar- lil ciclasa particulada y la síntesis de cGMP. La ciclasa está unida
Receptores de proteína G 9
covalentemente en la porción carboxilo terminal del dominio de TABLA 1-2 Las subunidades de la proteína G interactúan
unión al ligando (LBD) y, por tanto, representa una parte intrínse- selectivamente con el receptor específico y
ca de la molécula receptora. los mecanismos efectores
Subunidad Receptores
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G de asociados
proteína G representativos Efectores
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) constituyen una
αs β-adrenérgica Adenilil ciclasa
gran superfamilia de moléculas capaces de responder a ligandos de
TSH Canales del Ca2+
notable diversidad estructural, que van desde fotones hasta gran- Glucagón Canales del K+
des hormonas polipeptídicas. Debido a su diversidad, los GPCR
αi α2-adrenérgica Adenilil ciclasa
son el objetivo de más de 40% de los productos farmacéuticos mo-
Muscarínico Canales del Ca2+
dernos. Los GPCR inician la señalización intracelular activando (tipo II) Canales del K+
una (o en algunos casos múltiples) proteína G, dando como resul-
αq α1-adrenérgica PLCβ
tado respuestas biológicas. Estos receptores comparten caracterís-
ticas estructurales generales, más notablemente siete regiones que β/γ Adenilil ciclasa (+ o –)
abarcan las membranas conectadas por bucles intracelulares y ex- PLC admite la fosforilación
y desensibilización del re-
tracelulares (véase figura 1-4). Los receptores están orientados de
ceptor mediado por βARK
modo que el dominio amino terminal es extracelular, mientras que
la cola carboxilo terminal es citoplásmica. Los segmentos que abar-
can la membrana interactúan entre sí, formando un haz cilíndrico
irregular alrededor de una cavidad central dentro de la molécula.
relevantes para la endocrinología se describen más adelante y se
Los GPCR pueden asumir al menos dos conformaciones con orien-
discuten con mayor detalle en otro espacio de este libro.
taciones diferentes de los segmentos que abarcan la membrana en
relación con el otro. Se favorece una orientación en ausencia de un
ligando agonista. En esta orientación, el receptor no activa una RECEPTORES DE PROTEÍNA G
proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación se es-
tabiliza mediante la unión de un ligando agonista apropiado. En Las proteínas G son una familia de proteínas heterotriméricas que
esta conformación, el receptor activa una proteína G afín (confor- regulan la actividad de las moléculas efectoras (p. ej., enzimas, ca-
mación activa). Se cree que todos los GPCR experimentan un cam- nales iónicos) (véanse ejemplos en la tabla 1-2), que finalmente dan
bio conformacional similar en la unión del agonista, produciendo como resultado respuestas biológicas. La identidad de una proteí-
un cambio estructural en el dominio citoplasmático que promueve na G se define por la naturaleza de su subunidad α, que es en gran
la activación de la proteína G. Algunos agonistas pequeños, como parte responsable de la activación del efector. Las principales pro-
las catecolaminas, pueden entrar en la cavidad formada por los teínas G involucradas en la acción hormonal (y sus acciones sobre
segmentos transmembrana, estabilizando así directamente la con- los efectores) son Gs (estimulación de la adenilil ciclasa), Gi (inhibi-
formación del receptor activo. Otros agonistas, como las grandes ción de la adenilil ciclasa, regulación de los canales del calcio y
hormonas polipeptídicas, se unen principalmente al dominio ex- potasio) y Gq/11 (estimulación de la fosfolipasa C [PLC] β). Recien-
tracelular de sus GPCR. Más recientemente, se ha descubierto que temente, los GPCR vinculados a G12/13 se identificaron como entra-
varios GPCR huérfanos se activan por ligandos hidrófobos que in- das clave de los reguladores transcripcionales Hippo/YAP/TAZ,
cluyen esteroides (p. ej., unión de estrógenos a GPR30) y lípidos (p. que desempeñan un papel central en el control del tamaño de los
ej., unión de LPA a GPR23). La unión del ligando indirectamente órganos, el crecimiento y la integración de señales extracelulares.
da como resultado el movimiento de la región transmembranosa En cada uno de estos casos, las subunidades β y γ de las proteínas
del receptor y la estabilización de la conformación del receptor ac- G están estrechamente asociadas entre sí y funcionan como un dí-
tivo. mero. En algunos casos, el dímero de la subunidad βγ también pue-
Hasta hace poco, se pensaba que los GPCR funcionaban exclu- de regular la función efectora.
sivamente como monómeros. Actualmente, se sabe que muchos Las proteínas G están unidas no covalentemente a la membrana
GPCR se dimerizan consigo mismo (homodimerización) o con plasmática y, por tanto, están próximas a sus receptores afines y a
otros GPCR (heterodimerización). En algunos casos, la dimeriza- sus blancos efectores. La base para la especificidad en las interac-
ción es importante para la biosíntesis eficiente del receptor y la lo- ciones proteína G -receptor no ha sido completamente definida. Es
calización de la membrana. En otros casos, la dimerización es im- probable que los determinantes estructurales específicos presenta-
portante para la afinidad óptima del ligando, la especificidad o la dos por los bucles citoplasmáticos del GPCR determinen la identi-
señalización del receptor. dad de las proteínas G que se activan. Es la naturaleza de la sub-
Se sabe que las mutaciones heredables en una variedad de unidad α de la proteína G la que es crítica para la señalización del
GPCR están asociadas con la enfermedad. Los fenotipos de pérdi- receptor. Hay alrededor de una docena de diferentes subunidades
da de función pueden ser el resultado de mutaciones que eliminan de proteína G y cientos de GPCR distintos.
uno o ambos alelos del receptor, o que resultan en la síntesis de Claramente, cada proteína G específica puede ser activada por
receptores con señal defectuosa. Los fenotipos de ganancia de fun- una gran cantidad de receptores diferentes. Por ejemplo, Gs es ac-
ción generalmente resultan de mutaciones puntuales que produ- tivado por receptores para ligandos tan diversos como las catecol-
cen receptores constitutivamente activos (es decir, asumen estable- aminas β-adrenérgicas y las grandes hormonas polipeptídicas co-
mente la conformación del receptor activo, incluso en ausencia de mo la hormona luteinizante (LH). La LH puede estimular la
un ligando agonista). Los ejemplos de tales trastornos del GPCR adenilil ciclasa y aumentar los niveles intracelulares de cAMP en
R
ciclasa, quizás la mejor estudiada del grupo, se activa con Gs (figu-
ra 1-6). Esta activación da como resultado un aumento transitorio
H en los niveles de cAMP intracelular. El cAMP se une a la subunidad
R reguladora inhibidora de la proteína quinasa A inactiva (PKA) y
GTP promueve su disociación del complejo, permitiendo de ese modo la
actividad potenciada de la subunidad catalítica. Este último fosfori-
R α la una variedad de sustratos celulares, entre ellos la fosforilasa qui-
H H nasa hepática que inicia la cascada enzimática que da como resul-
tado una glucogenólisis mejorada. También fosforila y activa la
β/γ proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB), que
α GDP media muchas de las respuestas transcripcionales conocidas al
β/γ GDP cAMP (y en cierta medida al calcio) en el compartimento nuclear.
β α Igual se sabe que otros factores de transcripción están fosforilados
β/γ GTP por PKA.
E
PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha estu-
diado ampliamente. La enzima se activa a través de la transducción
mediada por Gq de señales generadas por una amplia gama de
α α complejos hormona-receptor, incluidos los de angiotensina II, ago-
E nistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima con-
GDP GTP
duce a la escisión del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana
Pi Efectos biológicos plasmática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específi-
FIGURA 1-5 Transducción de señal mediada por proteína G. co presente en la membrana del retículo endoplasmático para pro-
Se muestran las subunidades α y β/γ de una proteína G represen- mover la liberación de Ca2+ en el compartimento citoplasmático. El
tativa (véase texto para más detalles) (E, efector; H, ligando hor- aumento de calcio, a su vez, puede activar las proteínas quinasas,
monal; R, receptor de la hormona). promover la secreción o fomentar la actividad contráctil. El agota-
miento de las reservas de calcio intracelular por IP3 da como resul-
tado una absorción mejorada de calcio a través de la membrana
plasmática (tal vez a través de la generación de IP4 [1,3,4,5-tetrafos-
células que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig del
fato]), activando así un segundo mecanismo de señalización, aun-
testículo). Por el contrario, un GPCR individual puede acoplarse a
que indirecto, que sirve para aumentar aún más los niveles de cal-
múltiples subunidades Gα, a menudo en respuesta a diferentes li-
cio intracelular. DAG funciona como un activador de varias
gandos (p. ej., el receptor de PTH puede activar Gs, Gi y Gq).
isoformas de proteína quinasa C (PKC) dentro de las células. Va-
La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventos
rias isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) pueden existir en un
moleculares asociados con la activación de proteínas G por GPCR.
tipo de célula dado. Muchas de éstas son dependientes del calcio,
En el estado inactivo basal, la proteína G es un heterotrímero intac-
una propiedad que, dada la actividad de IP3 mencionada anterior-
to con difosfato de guanosina (GDP) unido a la subunidad α. La
mente, proporciona la oportunidad de una interacción sinérgica de
unión del agonista a un GPCR promueve la interacción física entre
las dos rutas de señalización impulsadas por la actividad de PLCβ.
el receptor y su proteína G afín. Esto produce un cambio conforma-
Sin embargo, no toda la actividad de PKC se deriva de la des-
cional en la proteína G, lo que resulta en la disociación del GDP.
composición del sustrato PIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina
Esto a su vez permite la unión de GTP (que está presente a una
por fosfolipasa fosfatidilcolina selectiva (PLCPC, phosphatidylcholi-
concentración mucho mayor en las células que el GDP) a la sub-
ne-selective phospholipase) conduce a la generación de fosfocolina y
unidad α. Luego se produce la disociación de la subunidad α unida
DAG. Se cree que esta última vía es responsable de las elevaciones
al GTP del dímero βγ, permitiendo que estas subunidades activen
más prolongadas de la actividad de PKC observadas después de la
sus blancos efectores. La disociación del complejo hormona-recep-
exposición a un agonista.
tor también ocurre. La duración de la activación está determinada
Otras fosfolipasas también pueden ser importantes en la señali-
por la actividad de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la pro-
zación dependiente de hormonas. La fosfolipasa D emplea fosfati-
teína G. La hidrólisis de GTP a GDP termina la actividad y promue-
dilcolina como sustrato para generar colina y ácido fosfatídico. Este
ve la reasociación del trímero αβγ, devolviendo el sistema al estado
último puede servir como un precursor para la posterior formación
basal. La actividad GTPasa de las subunidades α de la proteína G
de DAG. Al igual que con PLCPC anteriormente, no se genera IP3
puede aumentarse mediante la acción de proteínas denominadas
como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasa A2 desencade-
“reguladores de señalización de proteína G” (proteínas RGS) que
na la liberación de ácido araquidónico, un precursor de prostaglan-
actúan aumentando la velocidad del ciclo de GTP.
dinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todos molécu-
las de señalización por derecho propio. La contribución relativa de
EFECTORES estas otras fosfolipasas a la transducción de señal mediada por
hormonas, y el papel de los productos de degradación de lípidos
Numerosos efectores se han vinculado a los GPCR. Algunos de específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la transmisión
estos se presentan en la tabla 1-2. Una gran cantidad de otras pro- de información regulatoria, sigue siendo un área de investigación
teínas G —no tratadas aquí— están acopladas a estímulos físicos o activa.
bioquímicos, pero tienen una participación muy limitada en la ac- La activación de efectores por GPCR está sujeta a mecanismos
ción de la hormona. Como se discutió anteriormente, la adenilil reguladores que evitan la sobreestimulación de células por un li-
Efectores 11
Epinefrina Transporte
al espacio extracelular
β-AR Adenilil
Gs ciclasa ATP
cAMP
Subunidad
reguladora
R cAMP
PKA
R R Fosfodiesterasa
PKA 5′-AMP
Subunidad
catalítica
PKA
Núcleo
Enzimas
citosólicas fosforiladas Factores
(p. ej., fosforilasa de transcripción
quinasa) principales
CREB CREB
TGACGTCA
PO4 PO4
Transcripción
incrementada
CREB CREB
TGACGTCA
FIGURA 1-6 Señalización mediada por el receptor β-adrenérgico/Gs en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de
unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB) se representa unida a una CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de
esta proteína conduce a la activación de la maquinaria transcripcional central yuxtapuesta.
gando agonista. A nivel del receptor, se conocen dos eventos regu- capacidad de señalización independiente del receptor, probable-
latorios. Uno es la desensibilización, en la que la estimulación ini- mente tenga implicaciones para las enfermedades endocrinas, in-
cial de un receptor por sus agonistas conduce a una pérdida de la cluidas las que afectan al hueso.
capacidad del receptor para provocar posteriormente la activación Muchos GPCR también son susceptibles a la baja regulación
de la proteína G. Esto se muestra esquemáticamente en la figura inducida por agonistas, lo que resulta en un nivel reducido de re-
1-8, para el receptor β-adrenérgico. Existe un mecanismo regulador ceptores de superficie celular, después de la exposición de las célu-
similar para muchos otros GPCR. El agonista que se une al recep- las a un agonista. Esto puede ser el resultado de la internaliza-
tor produce la activación de la proteína G y también da como resul- ción de receptores inducida por agonistas, seguida del tráfico de
tado la activación de una quinasa denominada receptor quinasa receptores a los lisosomas, donde ocurre la degradación. Además,
acoplado a proteína G (GRK, G protein-coupled receptor kinase), que la exposición crónica de las células a un agonista puede dar como
fosforila el dominio citoplasmático del receptor. En virtud de esta resultado eventos de señalización, que suprimen la biosíntesis de
fosforilación, el receptor adquiere una gran afinidad por un miem- nuevos receptores, lo que reduce los niveles del receptor en estado
bro de la familia de proteínas arrestinas. El nombre “arrestina” de- estacionario. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran que
riva de la observación de que el receptor ya no es capaz de interac- la célula está protegida de la estimulación excesiva en presencia de
tuar con una proteína G cuando la arrestina está unida. Por tanto, altos niveles sostenidos de un agonista.
el receptor fosforilado se desacopla de su proteína G, evitando la Recientemente, ha quedado claro que estos eventos que sirven
señalización al efector. El receptor permanece inactivo hasta que para amortiguar la señalización de la proteína G, también pue-
una fosfatasa actúa para restaurar el receptor a su estado no fosfo- den tener un papel importante en la promoción de la señalización
rilado, liberando así la arrestina unida. Recientemente, se han celular. Por ejemplo, la asociación de arrestina con GPCR puede
identificado rutas de señalización dependientes de β arrestina, activar rutas específicas, tales como la ruta MAP quinasa, indepen-
donde las arrestinas pueden unir los GPCR a la señalización intra- dientemente de la señalización de la proteína G. Además, los
celular, tal como las cascadas de MAPK. Las β arrestinas también GPCR internalizados pueden, en algunos casos, conservar la capa-
parecen actuar directamente como transductores de señal al in- cidad de señalización, y los efectos pueden diferir de los produci-
teractuar con los reguladores de los factores de transcripción. Esta dos cuando ocurre la activación en la membrana plasmática.
Ligando
PLCPC PLCβ2
Fosfatidil- Receptor PIP2

colina
G? Gq
Colina
DAG DAG IP3
PKC
+ Ca2+
Ca2+
Fosforilación
citoplasmática Ca2+
y de la proteína Calmodulina
de la membrana
Ca2+-calmodulina
Quinasa CaM
+
+ Núcleo
Transcripción
incrementada
c-jun c-fos CREB CREB
TGACTCA TGACGTCA
Factores de transcripción principales
FIGURA 1-7 Receptor acoplado a PLCβ/señalización mediada por Gq en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacil-
glicerol; PC, fosfatidilcolina; PKC, proteína quinasa C; PLC, fosfolipasa).
TRASTORNOS DE LAS PROTEÍNAS G La toxina pertussis es también una ADP-ribosil transferasa. Sin
Y DE LOS RECEPTORES ACOPLADOS embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de diferen-
tes proteínas G, más notablemente Gi y Go. El resto ADP-ribosa se
A PROTEÍNA G transfiere a un residuo de cisteína cerca del extremo carboxilo de la
subunidad α, una región requerida para la interacción con los
Dos toxinas bacterianas son capaces de modificar covalentemente GPCR activados. Una vez ocurrida la ribosilación ADP por la toxi-
las subunidades específicas de la proteína G, alterando así su activina pertussis, estas proteínas G ya no son capaces de interactuar
dad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a los con los receptores activados y, por tanto, están atrapadas en una
receptores presentes en todas las células, lo que resulta en la inter- conformación inactiva (unida a GDP). La inhibición de la activa-
nalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima tóxica ción mediada por receptor de Gi y Go representa muchas de las
es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP-ribosa desde manifestaciones clínicas de la infección por pertussis.
NAD a un sitio aceptor (Arg201) en la subunidad α de Gs. Esta modi- Las mutaciones genéticas en las subunidades α de la proteína G
ficación covalente inhibe en gran medida la actividad de GTPasa de se observan en varias enfermedades humanas. Las mutaciones ac-
αs, potenciando la activación de adenilil ciclasa al extender la dura- tivadoras adquiridas en Gαs pueden producir una variedad de fe-
ción de la forma activa de GTP unida a la proteína G. Incluso, en notipos, dependiendo del sitio de expresión de la proteína mutan-
ausencia de un GPCR activo, el GDP se disocia (aunque muy lenta- te. En el síndrome de McCune-Albright, la mutación ocurre en un
mente) de la proteína G. Por tanto, la toxina del cólera eventualmen- subconjunto de células de la cresta neural durante la embriogéne-
te accionará la actividad de la adenilil ciclasa, incluso sin la unión de sis. Todos los descendientes de estas células, incluidos ciertos os-
un agonista a un GPCR. El resultado es una activación grande y teoblastos, melanocitos y células ováricas o testiculares, expresan
sostenida de adenilil ciclasa. Cuando esto ocurre en las células epite- la proteína mutante. El resultado es una forma de mosaicismo ge-
liales intestinales, el aumento masivo de cAMP produce una mayor nético, en el cual es evidente la consecuencia de la producción no
secreción de sal y agua en el intestino que es característica del cólera. regulada de cAMP en tejidos particulares (es decir, el desorden
Trastornos de las proteínas G y de los receptores acoplados a proteína G 13
H
H
H H
H
R
ACa
G
ATP cAMP
PKA
β-ARK
Receptor
Adenilil ciclasa
R R
ACi ACi
G P
Proteína G
Fosfatasa
Arrestina
FIGURA 1-8 Desensibilización dependiente de quinasas del complejo ligando-receptor. El esquema mostrado es el del receptor
β-adrenérgico, pero probablemente existan sistemas similares para otros tipos de receptores ligados a la proteína G (ACa, adenilil cicla-
sa activa; ACi, adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, quinasa del receptor β-adrenérgico; PKA, proteína quinasa A).
óseo progresivo de la displasia fibrosa poliostótica, la pigmenta- entonces las células en las que se produce la impresión paterna
ción anormal de la piel denominada manchas café con leche y la expresan niveles bajos o ningún Gαs. Uno de los sitios principales
pubertad precoz independiente de gonadotropinas). En las células de esta impronta paterna se encuentra en el túbulo renal proximal,
donde cAMP está relacionado con la proliferación celular (p. ej., un tejido blanco importante para las acciones fisiológicas de la
tirotropos, somatotropos), se ha demostrado que un subconjunto PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH observada en PHP-
de pacientes con tumores benignos ha adquirido mutaciones acti- 1a y también explica el hecho de que sólo un subconjunto de pa-
vadoras en Gαs. Se han informado mutaciones activadoras en Gαi2, cientes con haploinsuficiencia de αs es resistente a la PTH. Curio-
que está acoplada a la proliferación celular, en un subconjunto de samente, en esencia todos los pacientes con haploinsuficiencia de
tumores suprarrenales y ováricos. Gα muestran osteodistrofia hereditaria de Albright, un trastorno
Las mutaciones de pérdida de función en Gα están asocia- del desarrollo con manifestaciones fenotípicas que afectan a una
das con el trastorno hereditario pseudohipoparatiroidismo tipo 1 variedad de tejidos. Esto indica que incluso una pérdida parcial de
(PHP-1a). Este trastorno, descrito por primera vez por Fuller Al- señalización de adenilil ciclasa es incompatible con el desarrollo
bright, fue el primer ejemplo documentado de una enfermedad normal.
humana atribuible a la resistencia de las células blanco a una hor- Las mutaciones en los genes que codifican los GPCR se reco-
mona. Los pacientes afectados muestran características bioquími- nocen cada vez más como importantes en la patogénesis de los
cas de hipoparatiroidismo (p. ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), trastornos endocrinos. Las mutaciones con pérdida de función ge-
pero tienen niveles marcadamente aumentados de PTH circulante neralmente necesitan ser homocigóticas (o heterocigóticas com-
y muestran resistencia de células blanco a PTH. Muchos receptores puestas), para dar como resultado un fenotipo de enfermedad sig-
de hormonas se unen a la adenilil ciclasa a través de Gαs, sin em- nificativo. Esto probablemente se deba al hecho de que la mayoría
bargo, los pacientes con PHP-1a generalmente muestran sólo de- de las células expresa niveles más altos de cada receptor, por enci-
fectos sutiles en la respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). La ma de lo que se necesita para una respuesta celular máxima (recep-
explicación de esto radica en la fascinante genética de este trastor- tores de reserva). Por tanto, una reducción de 50% en la cantidad
no. En resumen, los pacientes afectados tienen un alelo Gαs nor- de un receptor de superficie celular puede tener poca influencia
mal y uno mutado. El alelo mutado no puede producir una forma en la capacidad de respuesta de una célula blanco. Sin embargo, en
activa de la proteína. Se espera que los tejidos en estos pacientes algunas situaciones, la haploinsuficiencia de un GPCR puede pro-
expresen aproximadamente 50% del nivel normal de Gαs, un nivel ducir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones heterocigó-
suficiente para apoyar la señalización de adenilil ciclasa. Sin em- ticas de pérdida de función en el receptor sensor de calcio acoplado
bargo, en ciertos tejidos, el gen αs está sujeto a impronta genética, a la proteína G dan como resultado el trastorno autosómico domi-
de forma tal que el alelo paterno se expresa mal o no se expresa en nante de hipercalcemia hipocalciúrica familiar tipo 1, debido a la
absoluto. En individuos que albergan mutaciones inactivantes, si el desregulación generalmente leve de la secreción de PTH y la admi-
alelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan aproxi- nistración de calcio renal. La pérdida de función homocigótica del
madamente 50% del nivel normal de Gαs (derivado del alelo mater- receptor sensor de calcio produce hiperparatiroidismo neonatal
no normal). Sin embargo, si el alelo materno tiene la mutación, grave, debido a la pérdida de la capacidad del calcio plasmático
para suprimir la secreción de PTH y promover la eliminación renal

de calcio. También se han descrito síndromes de resistencia hor- Ligando
monal en pacientes que carecen de expresión de GPCR funciona-
les para vasopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión
funcional del receptor de PTH da como resultado la condrodispla- Receptor
sia Blomstrand, un trastorno que es letal, debido a la incapacidad
de la proteína relacionada con la PTH (un agonista del receptor de
la PTH) para promover el desarrollo normal del cartílago.
Las mutaciones que hacen que los GPCR sean constitutivamen-
te activos (en ausencia de un ligando agonista) se observan en una Y Y P
serie de trastornos endocrinos. En términos generales, tales muta-
ciones producen un fenotipo de enfermedad, que se parece al ob-
servado con niveles excesivos del correspondiente agonista de hor-
monas. Por tanto, la activación de mutaciones en el receptor
de TSH produce tirotoxicosis neonatal, y la activación de mutacio-
nes en el receptor de LH da como resultado pubertad pseudopre-
coz o testotoxicosis. La activación de mutaciones en el receptor de
PTH da como resultado una condrodisplasia metafisaria de tipo
Jansen, un trastorno caracterizado por hipercalcemia y aumento de Y P Y P
SH3
SH3
la resorción ósea (que imita los efectos del exceso de PTH en el SH2 SH2
hueso) y la diferenciación retardada del cartílago (que imita los
efectos del exceso de proteína relacionada con la PTH en el cartíla-
Y
Y
go). Un enfoque para tratar trastornos que resultan de GPCR cons- P
titutivamente activos sería la administración de “agonistas inver-
sos”, agentes que estabilizan los receptores en su conformación
inactiva. Aunque se han identificado agonistas inversos para varios
GPCR, aún no se han empleado con éxito como agentes terapéuti-
Ensamblaje
cos. Por el contrario, los miméticos moleculares de los ligandos complejo
endógenos han encontrado utilidad como una forma de estimular Efecto
adicional
biológico
la señalización a través de cambios en los receptores alostéricos.
Ésta es la base de la actividad de cinacalcet como calcimimético en
el receptor sensor de calcio en la célula paratiroidea, y explica su Y P
SH3
utilidad en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. Fi- SH2
nalmente, el análisis molecular de los GPCR ha revelado que las Efecto
mutaciones puntuales, además de producir actividad constitutiva, biológico
P
Y
pueden alterar la especificidad de la unión del ligando o la capaci-
dad del receptor para volverse insensible. Es casi seguro que se
encontrarán tales mutaciones para proporcionar la base para algu-
FIGURA 1-9 Señalización por un receptor del factor de creci-
miento que contiene tirosina quinasa. Receptores representados
nas endocrinopatías más sutiles.
aquí como monómeros para simplificar; normalmente la dimeriza-
ción de los receptores sigue a la asociación con el ligando. La
autofosforilación de uno o más residuos de tirosina críticamente
RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO posicionados en el receptor conduce a la asociación con proteí-
nas o efectores accesorios, a través de los dominios SH2 presen-
Los receptores del factor de crecimiento difieren de los descritos tes en el último. En algunos casos, un dominio SH3 presente en
anteriormente tanto de modo estructural como funcional. A dife- la misma proteína conduce al reclutamiento de otras proteínas
rencia de los GPCR, los receptores del factor de crecimiento abar- que conducen a un ensamblaje complejo.
can la membrana sólo una vez y adquieren su capacidad de señali-
zación, al menos en parte, mediante la activación de la actividad
tirosina quinasa, que es intrínseca a las moléculas receptoras indi- vación, similares a los descritos para los sistemas acoplados a la
viduales. La insulina y los receptores de IGF se incluyen dentro de proteína G, que contribuyen a las perturbaciones en las vías intra-
este grupo, al igual que aquellos para los reguladores autocrinos o celulares. La autofosforilación de las propias moléculas receptoras
paracrinos, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), se ha estudiado ampliamente y proporciona algunas ideas intrigan-
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y EGF. La señalización tes sobre los mecanismos que subyacen a la transducción de seña-
se inicia por la asociación del ligando (p. ej., insulina) con el domi- les por este grupo de proteínas.
nio extracelular del receptor (figura 1-9) y la posterior dimerización La fosforilación de la tirosina tiene lugar en lugares específicos
del receptor. La duración de la señalización puede estar regulada en la molécula receptora. Una vez fosforilados, estos sitios se aso-
por la clatrina, una proteína que se requiere para la endocitosis cian, de manera altamente específica, con una variedad de proteí-
celular. La internalización del complejo ligando/receptor da como nas accesorias que poseen capacidad de señalización independien-
resultado la fosforilación de tirosina, tanto en el propio receptor, te. Éstos incluyen PLCγ, fosfoinositol (PI) 3′-quinasa, proteína
como en sustratos no receptores. Se supone que la fosforilación de activadora de GTPasa (GAP), receptor del factor de crecimiento
estos sustratos da como resultado una cascada de eventos de acti- unido a proteína-2 (GRB2) y las tirosina quinasas no receptoras de
Receptores del factor de crecimiento 15
Ligando
PIP3
PI(3,4)P2
P Raf-1
p110 GRB2 SOS Ras
PKB p85 P MEK-1
P
PI3K
P ERK
PDK1
PDK2
ERK
6-PFK SRF AP-1

GSK3
GLUT4
S6 quinasa
FIGURA 1-10 Vía dependiente del factor de crecimiento. Montaje de los componentes implicados en los mecanismos de señaliza-
ción Ras/Raf/MEK/MAPK y PI-3K/PKB.
la familia Src. Estas interacciones se fomentan por la presencia de quinasa, activa las MAPK p42 y p44 (también llamadas quinasas
dominios (SH2) de homología src tipo 2 altamente conservados reguladas por señal extracelular, ERK). ERK actúa sobre una varie-
(basados en la homología de secuencia con el protooncogén src) en dad de sustratos dentro de la célula, incluidas las quinasas RSK,
cada una de las moléculas accesorias. Cada dominio SH2 indivi- que, a su vez, fosforilan la proteína S6 ribosómica y, de ese modo,
dual muestra especificidad por los aminoácidos contextuales que estimulan la síntesis de proteínas. Estas reacciones de fosforilación
rodean los residuos de fosfotirosina en la molécula receptora. En el (y su amplificación en aquellos casos en que el sustrato de MAPK
receptor de PDGF, por ejemplo, el dominio SH2 de PLCγ se asocia es una quinasa en sí misma) a menudo conducen a cambios protei-
selectivamente con Tyr977 y Tyr989, mientras que el de PI 3′quinasa cos en el fenotipo de las células blanco.
se asocia con Tyr708 y Tyr719. Por tanto, la diversidad de respuesta Los receptores del factor de crecimiento unidos al ligando, in-
está controlada por secuencias contextuales alrededor de residuos cluido el receptor de insulina, también pueden señalizar a través
de fosfotirosina individuales, que determinan los tipos de proteí- de la fosfoinosítida 3-OH quinasa (PI-3K). Los dominios SH2 de la
nas accesorias introducidas en el complejo de señalización. Estas subunidad reguladora p85 de PI-3K se asocian con el receptor del
interacciones proteína-proteína pueden proporcionar un medio factor de crecimiento a través de residuos de fosfotirosina específi-
para controlar directamente la molécula de señalización en cues- cos (Tyr740 y Tyr751 en el receptor de PDGF), de manera similar a la
tión, tal vez a través de un cambio en la conformación estérica. descrita anteriormente para GRB2 (véase figura 1-10). Esto condu-
Alternativamente, pueden facilitar el secuestro de estas proteínas ce a la activación de la subunidad catalítica p110 de PI-3K y al au-
accesorias en o cerca del compartimento de la membrana plasmá- mento de la producción de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3)
tica, muy cerca de sustratos clave (p. ej., lípidos de membrana en el y fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI [3,4] P2). Estas últimas molécu-
caso de PLCγ) u otras proteínas reguladoras importantes. las secuestran la proteína quinasa B (también conocida como Akt)
Algunas de estas asociaciones desencadenan eventos de señali- en la membrana celular, a través de la asociación con los dominios
zación inmediata, pero otras (p. ej., GRB2) pueden actuar en gran de homología de pleckstrina en el extremo amino terminal de la
medida para proporcionar el andamiaje necesario para construir molécula de quinasa. Esto a su vez conduce a la fosforilación de
un aparato de señalización más complejo (figura 1-10). En el caso PKB en dos sitios separados (Thr308 en el dominio de quinasa acti-
de GRB2, otra proteína accesoria (hijo de Sevenless, SOS) se asocia vo y Ser473 en la cola carboxilo terminal) por quinasas dependien-
con el complejo receptor-GRB2 a través de un dominio de homolo- tes de PIP3 (PDK1 y PDK2). Estas fosforilaciones dan como resul-
gía src tipo 3 (SH3) presente en este último. Este dominio reconoce tado la activación de PKB. En el caso de las células blanco sensibles
una secuencia de aminoácidos ricos en prolina presentes en la pro- a la insulina, los objetivos consecuentes de la PKB activada (p. ej.,
teína SOS. SOS, a su vez, facilita el ensamblaje del complejo Ras- después de la estimulación con insulina) incluyen 6-fosfofructo-
Raf, que permite la activación de efectores posteriores como la 2-quinasa (actividad aumentada), glucógeno sintasa quinasa-3
proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) quinasa (MEK). (GSK3) (actividad disminuida), transportador de glucosa sensible
Esta última quinasa, que posee actividad serina-treonina y tirosina a la insulina GLUT 4 (translocación y actividad aumentada) y p70
GH
GH
GHR GHR GHR GHR
Y Y P JAK2 Y Y JAK2 P
Y Y
JAK2 JAK2
Y Y
P P
STAT STAT
GH
STAT STAT
GHR GHR P P
Transcripción
JAK2 JAK2 DNA
P Y Y Y Y P SIE GAS ISRE
P P
STAT STAT
P P
FIGURA 1-11 Señalización por el receptor de la hormona de crecimiento (GHR). Diferentes porciones de una sola molécula de hor-
mona de crecimiento se asocian con regiones homólogas de dos moléculas de GHR independientes. Se cree que esto lleva al recluta-
miento de JAK2, que fosforila el GHR, proporcionando un sitio de acoplamiento para STAT. Este último se fosforila, se disocia del com-
plejo del receptor ligado y migra al núcleo, donde se asocia con elementos de unión de genes blanco y regula la transcripción.
S6 quinasa (actividad aumentada). Esto conduce a una mayor glu- Receptores de hormona de crecimiento
cólisis, aumento de la síntesis de glucógeno, aumento del trans- y prolactina
porte de glucosa y aumento de la síntesis de proteínas, respectiva-
mente. También hay un creciente cuerpo de evidencia que sugiere Los receptores para GH y prolactina son receptores de citoquinas
que la PKB puede proteger a las células de la muerte celular pro- prototípicos (figura 1-11). Curiosamente, el empalme alternativo
gramada, a través de la fosforilación de proteínas clave en la vía del transcrito primario del gen del receptor de GH da como resul-
apoptótica. tado un “receptor” escorzado que carece del anclaje de membrana
Se ha informado que los GPCR también pueden activar la cas- y el dominio carboxilo terminal de la proteína. Este “receptor” se
cada Raf-MEK-ERK, aunque en este caso la señal atraviesa una pro- secreta y sirve para unir GH en el espacio extracelular (p. ej., plas-
teína tirosina quinasa no receptora (NRPTK tal como Src y Fyn), en ma circulante). A diferencia de los receptores del factor de creci-
lugar de las tirosina quinasas ligadas al receptor del factor de crecimiento descritos anteriormente, los receptores de GH carecen de
miento tradicional. Los detalles del mecanismo no se comprenden un dominio de tirosina quinasa. Diferentes dominios de una sola
por completo, pero parece requerir la participación de β-arrestina molécula de GH se asocian con regiones homólogas de dos recep-
(discutida anteriormente) como una molécula adaptadora, que une tores de GH independientes, promoviendo la dimerización de los
el receptor de la proteína G con el NRPTK. Curiosamente, esto receptores y la posterior asociación y activación de quinasa de
implica que la β-arrestina, que normalmente termina el acopla- Janus (JAK) 2. Quinasa de Janus 2 (JAK2) se autofosforila y, al mis-
miento entre el receptor y la proteína G, en realidad puede promo- mo tiempo, la tirosina fosforila los receptores GH. Estos últimos
ver el acoplamiento entre el receptor desensibilizado y los efectores proporcionan un sitio de acoplamiento para el transductor de señal
posteriores tradicionalmente asociados con la activación depen- y activador de factores de transcripción (STAT); STAT 5a y 5b pare-
diente del factor de crecimiento. cen ser particularmente relevantes para la acción de GH y prolacti-
na. Los STAT se fosforilan, se disocian del receptor de GH, migran
al núcleo y se unen a elementos reguladores de DNA de unión a
RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS STAT específicos (SIE/ISRE/GAS), responsables del control trans-
cripcional de genes blanco de GH, tales como IGF-1. Hay varios
Éstos incluyen los receptores para una variedad de citoquinas, co- miembros diferentes de la familia STAT, y hay cierta especificidad
mo la eritropoyetina, el factor estimulante de colonias, la GH y la de ciertos receptores de citoquina para ciertos miembros de la fa-
prolactina. Estos receptores de membrana celular tienen una sola milia STAT. Esto ayuda a dirigir la especificidad de la señalización
extensión de aminoácidos hidrofóbicos interna, lo que sugiere que por cada tipo de receptor. La señalización STAT también está regu-
atraviesan la membrana una sola vez (consúltese la figura 1-4). Pue- lada por una familia de inhibidores denominada supresor de las
den estar compuestos de monómeros o heterodímeros de diferen- proteínas de señalización de citoquinas (SOCS). Las proteínas
tes moléculas. SOCS se unen a las proteínas JAK y STAT y las dirigen a la degra-
Receptores de las citoquinas 17
Receptor tipo II Receptor tipo I Receptor tipo II Receptor tipo I

P P
P P
TGF-β
TGF-β
Receptor tipo II Receptor tipo I

P P
P P P
P
Smad Smad P
FIGURA 1-12 Señalización por los receptores de TGF-β. El ligando de TGF-β se une primero con el receptor de tipo II que tiene un
dominio de serina/treonina quinasa intracelular que es constitutivamente activo. Después de la unión del ligando, el receptor de tipo I
se recluta luego al complejo y el receptor de tipo II puede fosforilar el dominio de serina/treonina quinasa intracelular del receptor de ti-
po I. Esto propaga entonces la señal en consecuencia, que conduce a la fosforilación y activación de proteínas Smad, que pueden mi-
grar al núcleo y activar o reprimir la transcripción génica.
dación. Las proteínas SOCS se inducen después de la unión de ci- del gen seleccionado por exploración diferencial en la familia de
toquina/hormona y ayudan a autorregular la señalización en esta neuroblastoma (DAN) se identificaron originalmente como inhibi-
ruta. dores de BMP y comprenden un grupo diverso de antagonistas.
Una proteína DAN, esclerostina (SOST), es de particular interés
Receptores TGF-β debido a su papel clave en la regulación de la función anabólica de
los osteoblastos a través de los receptores LRP5/6 y Frizzled que se
Estos receptores se unen a una variedad de ligandos que incluyen unen a Wnt. Los pacientes con mutaciones de pérdida de función
el factor de crecimiento transformante de citoquina beta (TGF-β), en SOST muestran un aumento dramático de la masa ósea y la es-
las hormonas inhibina, activina, hormona antimülleriana (AMH) clerosteosis o la enfermedad de Van Buchem. Los anticuerpos que
y la familia de la proteína morfogenética del hueso (BMP). Las en- inhiben la actividad de la esclerostina muestran una gran promesa
fermedades asociadas con las mutaciones en las vías del receptor como agentes anabólicos óseos para tratar afecciones asociadas
de TGF-β pueden ser muy dramáticas. Por ejemplo, la activación de con la pérdida ósea.
mutaciones en el receptor de activina A tipo 1 ACVR1 da como
resultado una osificación heterotópica grave, en un trastorno cono-
Receptores TNF
cido como fibrodisplasia osificante progresiva (FOP, fibrodysplasia
ossificans progressiva). Los ligandos para estos receptores son típi- La familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor
camente homo o heterodímeros de subunidades que tienen una necrosis factor) es un gran grupo de receptores de citoquinas que se
estructura altamente conservada dependiente de cisteína. Los re- unen a ligandos tanto solubles, como asociados a la membrana ce-
ceptores de la familia TGF-β se unen a los ligandos a través de un lular. Un miembro importante de esta familia es el receptor activa-
receptor heterodimérico que consiste en dos subunidades trans- dor del factor nuclear kappa B (RANK) que desempeña una fun-
membranosas conocidas como receptores tipo I y tipo II (figura ción crítica en la regulación de la fisiología ósea (véase capítulo 8).
1-12). Existen varias subunidades de receptor tipo I y tipo II dife- Estos receptores consisten en un complejo trimérico de tres recep-
rentes en esta familia y se pueden formar pares de tipo I/tipo II tores transmembrana individuales que se unen al ligando. La cola
entre varios miembros de la familia. Ambos receptores de tipo I y citoplasmática de muchos receptores TNF (incluido RANK) inter-
tipo II tienen un dominio de serina/treonina quinasa intracelular. actúa con una familia de moléculas adaptadoras llamadas factores
El receptor de tipo II está constitutivamente fosforilado y activo, asociados al receptor de TNF (TRAF) que activan, aún más, una
mientras que el receptor de tipo I no lo está. Los ligandos en esta serie de vías descendentes, la más importante de las cuales es la
familia se unen inicialmente al receptor de tipo II. El receptor de activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) (figura 1-13). La acti-
tipo I se recluta luego en el complejo, donde el receptor tipo II vación del NF-κB es un evento central en muchas, si no todas, las
quinasa fosforila y activa el receptor de tipo I, que luego propaga la respuestas inflamatorias y conduce a la inducción de muchas mo-
señal. En sentido descendente en la vía de señalización, hay un léculas, incluidas las implicadas en las vías apoptóticas, de citoqui-
grupo de objetivos de fosforilación llamados proteínas Smad. Estas nas y de quimioquinas. La señalización del receptor de TNF condu-
proteínas, tras la fosforilación, pueden migrar al núcleo para acti- ce a la activación del NF-κB a través de la fosforilación del complejo
var y/o reprimir la transcripción de genes blanco. heterotrimérico I-κB quinasa (IKK), que luego fosforila el inhibidor
Los moduladores de la señalización del TGF-β también desem- del NF-κB (I-κB). Los complejos I-κB con NF-κB en el citosol lo
peñan papeles críticos en la enfermedad humana. Los miembros mantiene inactivo; sin embargo, cuando I-κB se fosforila, se disocia
Ligando Recientemente, la activación de la vía Wnt/β-catenina en los

osteocitos se ha identificado como un regulador crítico de la activi-
Receptor TNF
dad ósea anabólica, mientras que la activación de la misma vía en
los osteoblastos puede ser responsable de la disminución de la re-
sorción ósea. Como se describió anteriormente, las mutaciones en
Citoplasma
el receptor Wnt LRP5/6 también pueden cambiar la función ana-
bólica de los osteoblastos, contribuyendo a una gran masa ósea
Degradación
IKK IKK P (mutaciones activadoras en LRP5) y enfermedades como el síndro-
P
Iκ–B me osteoporosis-pseudoglioma (pérdida de la función de mutacio-
nes en LRP5). Estas características hacen que la vía Wnt/β-catenina
Iκ–B
sea particularmente intrigante como objetivo terapéutico para un
Núcleo amplio espectro de trastornos.
NFκ–B NFκ–B
Activación y/o
represión
de la RECEPTORES ENLAZADOS CON GUANILIL
transcripción CICLASA
de genes
La activación de las cascadas de señalización dependientes de gua-

nilil ciclasa puede ocurrir a través de dos mecanismos indepen-
FIGURA 1-13 Señalización del receptor TNF. El TNF se une a dientes. El primero implica la activación de la guanilil ciclasa solu-
un receptor trimolecular de la superficie celular, que transmite ble, una enzima que contiene hemo que se activa por el óxido
una señal descendente, la cual conduce a la fosforilación y acti- nítrico (NO) gaseoso generado en la misma célula o en las vecinas.
vación de la I-κB quinasa (IKK). IKK fosforila el inhibidor del NF-κB El NO es producido por la enzima óxido nítrico sintasa que contie-
(I-κB), que luego se etiqueta para la degradación a través de una ne hemo. La NO sintasa existe como tres isoenzimas diferentes en
ruta proteosómica dependiente de ubiquitina. Esto permite que tejidos corporales seleccionados. Las formas constitutivas de NO
el NF-κB migre al núcleo, donde puede llevar a cabo la activa- sintasa (NOS) se producen en células endoteliales (NOS-3) y neu-
ción o represión de la transcripción génica. ronales (NOS-1). La enzima endotelial posee sitios de unión para
FAD y FMN, así como calcio, y parece requerir calcio para una ac-
tividad óptima. La actividad de NOS endotelial está regulada por
del complejo y sufre degradación a través de la ruta del proteosoma miristoilación y palmitoilación, que anclan la enzima en el compar-
dependiente de ubiquitina. El NF-κB luego se transloca al núcleo timento de la membrana, y por fosforilación. Agentes tales como la
donde regula la transcripción génica. bradiquinina y la acetilcolina, que interactúan con los receptores
en la superficie de las células endoteliales y aumentan los niveles
de calcio intracelulares, provocan un aumento en la actividad de
WNT/β-catenina
NO sintasa constitutiva con la consiguiente generación de NO y la
La señalización a través del complejo Wnt/β-catenina es funda- activación de la actividad guanilil ciclasa soluble en las células mus-
mental para el desarrollo embrionario y la homeostasis celular. Las culares lisas vasculares vecinas (figura 1-15). Por tanto, en este ca-
proteínas β-catenina se encuentran en dos complejos principales: so, la actividad vasodilatadora dependiente de cGMP de la acetilco-
como una forma unida a la proteína de adhesión celular cadherina lina requiere ondas secuenciales de actividad de señalización en
en uniones adherentes (figura 1-14A) y en un complejo con APC, dos tipos de células diferentes, para obtener el máximo efecto fisio-
Axin y GSK3, como parte de la vía de señalización Wnt (figura lógico.
1-14B). La forma inducible (i) de la NO sintasa (NOS-2) se encuentra
En la membrana celular, las β-cateninas sirven para promover predominantemente en las células inflamatorias del sistema inmu-
las adherencias célula-célula uniendo las cadherinas a los filamen- ne, aunque también se ha informado que está presente en las célu-
tos de actina (véase figura 1-14A). Las mutaciones en β-cateninas las del músculo liso de la pared vascular. A diferencia de la forma
parecen jugar un papel crítico en la progresión hacia el cáncer me- endotelial de la NO sintasa, la expresión de la iNO sintasa es baja
diante la regulación de la degradación del complejo Wnt/β-catenina en el estado basal. El tratamiento de células con una variedad de
o mediante el cambio de las propiedades de adhesión celular. Estas citoquinas desencadena un aumento en la síntesis de la nueva sin-
mutaciones se encuentran en los cánceres colorrectales, de mama, tasa de iNO (por tanto, el componente inducible de la actividad de
ováricos y endometriales. la iNO sintasa), probablemente a través de la activación de elemen-
La β-catenina también puede ser regulada por proteínas Wnt tos en cis específicos en el promotor de iNO sintasa. Por consi-
secretadas, proporcionando un enlace clave entre la señalización guiente, las hormonas, citoquinas o factores de crecimiento con la
Wnt extracelular y la activación de programas de desarrollo genéti- capacidad de inducir la actividad de la iNO sintasa pueden dirigir,
co (véase la figura 1-14B). En la vía de señalización de Wnt, los ni- al menos, una parte de su actividad de señalización, a través de una
veles de β-catenina se controlan principalmente por ubiquitinación ruta dependiente de cGMP.
y por degradación proteosómica. Esto se desencadena a través de Un tercer mecanismo para aumentar los niveles de cGMP den-
la fosforilación por glucógeno sintasa quinasa 3 alfa y beta (GSK3α tro de las células blanco implica la activación de guanilil ciclasas
y β) y caseína quinasa I (CKI). Este proceso es amplificado por las particuladas (figura 1-16). Desde un punto de vista endocrino, esto
proteínas de andamiaje Dishevelled y Axin. Estos componentes se implica predominantemente los receptores de péptidos natriuréti-
ensamblan para crear un gran complejo que marca las moléculas cos (NPR). NPR-A es un receptor de dominio transmembrana úni-
de β-catenina para su posterior destrucción por los proteasomas. co (aproximadamente 130 kDa) con un gran dominio extracelular,
Receptores enlazados con guanilil ciclasa 19
Cadherina
β-catenina β-catenina
α-catenina α-catenina
F actina F actina
B Off On
LRP5/6 Wnt LRP5/6
Wnt
Wnt
Frizzled Frizzled
P
CKI P GSK3 l
Dvl Dv
Axin
APC Ub
β-catenina
GSK3 P PP P β-catenina
Axin
β-catenina β-Trcp
PPPP β-catenina
CKI
Degradación
de proteasoma
TLE β-catenina
TCF TCF
Respuesta genética Wnt Respuesta genética Wnt
FIGURA 1-14 Señalización de beta-catenina. Las proteínas β-catenina se encuentran en dos complejos de señalización principa-
les: como una unión a cadherina de la adhesión celular a proteína en uniones adherentes (A) que promueve la adhesión célula-célula
y como parte de la vía de señalización Wnt en un complejo asociado con APC, Axin, y GSK3 (B). Cuando la vía está inactiva, se forma el
complejo β-catenina y CKI agrega el 4o. fosfato, lo que activa la ubiquitinación y la consiguiente degradación del proteasoma de
β-catenina. La activación de los receptores Frizzled y LRP5/6 de señalización Wnt permite que la β-catenina no fosforilada ingrese al nú-
cleo y active la respuesta de los genes Wnt.
que proporciona reconocimiento y unión de ligandos. Esto es se- dominantemente al péptido natriurético auricular (ANP) cardiaco
guido por un dominio de transmembrana hidrofóbico y un gran y al péptido natriurético cerebral (BNP), el NPR-B se activa me-
dominio intracelular que alberga la función de señalización. La diante el NP de tipo C (CNP), un péptido que se encuentra en el
porción amino terminal de esta región intracelular contiene un do- sistema nervioso central, el endotelio y tejidos reproductivos, pero
minio de homología de la quinasa de unión a ATP (KHD) que está no en el corazón. Por tanto, la expresión segregada del ligando y su
implicado en la regulación de la actividad de ciclasa, mientras que receptor afín transmiten un alto nivel de especificidad de respuesta
el dominio carboxilo terminal contiene el núcleo catalítico de la a estos dos sistemas, a pesar del hecho de que comparten un meca-
guanilil ciclasa particulada. Se cree que la asociación del ligando nismo efector final común. Cabe destacar que tanto NPR-A como
con el dominio extracelular conduce a un cambio conformacional NPR-B requieren un alto grado de fosforilación en el KHD, para
en el receptor que detiene el control inhibidor tónico del dominio retener la sensibilidad al agonista. La desfosforilación, quizás a tra-
similar a la quinasa y permite la activación de la actividad de la vés de la exposición desencadenada por un agonista de los resi-
guanilil ciclasa. Estudios recientes sugieren que la pequeña Rac duos de fosfoserina a la actividad reguladora de la fosfatasa en la
GTPasa puede activar directamente el dominio catalítico a través célula blanco, da como resultado la desensibilización del receptor.
de su efector quinasa PAK (quinasa activada por p21). NPR-B, el En los seres humanos, la mutación homocigota de los genes NPR-B
producto de un gen separado, tiene una topología similar y un ni- da como resultado la displasia acromesomélica tipo Maroteaux
vel relativamente alto de homología de secuencia con el producto (AMDM, acromesomelic dysplasia Maroteaux type), una forma rara
del gen NPR-A; sin embargo, mientras que NPR-A responde pre- de enanismo autosómico recesivo y de extremidades cortas.
Acetilcolina
Bradiquinina
O2 Arginina
Ca2+ eNOS Endotelio
NO Citrulina
+
Músculo
NO GC soluble suave
GC soluble
iNOS GTP cGMP
GTP cGMP PKG PKG
–
Vasorrelajación
Esteroides
Citoquinas
FIGURA 1-15 Señalización a través de las sintasas de óxido nítrico (NOS) endotelial (e) e inducible (i) en la pared vascular. La activa-
ción de eNOS en la célula endotelial o iNOS en la célula del músculo liso vascular conduce a un aumento en el NO y a la estimulación
de la actividad de la guanilil ciclasa (GC, guanylyl cyclase) soluble. Las elevaciones posteriores de cGMP activan la proteína cinasa de-
pendiente de cGMP (PKG) y promueven la vasorrelajación.
ACCIÓN NUCLEAR DE LAS HORMONAS resultado la fosforilación de una proteína nuclear CREB (proteína
PEPTÍDICAS de unión al elemento de respuesta de cAMP) en Ser119, un evento
que tiene como efecto una actividad transcripcional potenciada
Aunque los objetivos iniciales de la señalización del receptor de la de promotores estrechamente posicionados. Este último requiere
hormona peptídica parecen estar confinados al citoplasma, está la participación de una proteína intermedia de unión a CREB
claro que estos receptores también pueden tener efectos profundos (CBP). CBP es una molécula coactivadora que une funcionalmente
sobre la actividad transcripcional nuclear. Lo logran mediante los CREB a las proteínas de la maquinaria transcripcional central. Cu-
mismos mecanismos que utilizan para regular la actividad enzimá- riosamente, CBP también puede desempeñar un papel similar en
tica en el compartimento citoplásmico (p. ej., a través de la activa- la señalización del receptor nuclear (NR) (véase Receptores nuclea-
ción de quinasas y fosfatasas) por medio de segundos mensajeros res). Varios estudios recientes han proporcionado evidencia que
que transmiten información al núcleo. En este caso, sin embargo, sugiere que varias hormonas peptídicas y factores de crecimiento
los objetivos finales son los factores de transcripción que rigen la pueden unirse a receptores de alta afinidad en el núcleo celular. El
expresión de los genes blanco. Los ejemplos incluyen la activación papel que desempeñan estos receptores (si hay alguno) en la con-
hormonal de los factores de transcripción nuclear c-Jun y c-Fos que tribución al perfil de señalización de estos péptidos permanece
componen el complejo heterodímero AP-1. Se ha demostrado indefinido.
que este complejo altera la expresión de una amplia variedad de
genes eucariotas mediante la asociación con un elemento de reco- RECEPTORES NUCLEARES
nocimiento específico, denominado elemento de respuesta de és-
ter de forbol (TPA), presente en la secuencia de ADN de sus respec- Los NR, que incluyen los de los glucocorticoides, mineralocorticoi-
tivos promotores. Otros receptores del factor de crecimiento que des, andrógenos, progesterona, estrógenos, hormona tiroidea y vi-
utilizan el mecanismo de señalización dependiente de MAPK pare- tamina D, difieren de los receptores de la membrana de superficie,
cen apuntar al factor de respuesta sérica (SRF) y sus proteínas de descritos anteriormente, en que son receptores solubles con una
complejo ternario asociadas. Se cree que la modificación postra- tendencia a utilizar la regulación transcripcional como medio para
duccional de estos factores de transcripción amplifica la señal que promover sus efectos biológicos. Por tanto, aunque algunos recep-
circula desde este complejo, cuando se asocia con el elemento de tores están compartimentados en el citoplasma (p. ej., receptor de
respuesta sérica afín (SRE), al aparato de transcripción central. La glucocorticoides), mientras que otros están confinados al núcleo
activación dependiente de cAMP de la proteína quinasa A da como (p. ej., receptor de hormona tiroidea), todos operan dentro de la
Familia de receptores de esteroides 21
FAMILIA DE RECEPTORES DE ESTEROIDES

Ligando péptido
natriurético
Los receptores de esteroides (es decir, GR, MR, AR y PR), en con-
diciones basales, existen como complejos citoplasmáticos y multi-
méricos, que incluyen las proteínas de choque térmico (HSP) 90,
70 y 56 e inmunofilinas de la familia FK506 (FKBP51 y FKBP52).
ER, aunque demuestra una asociación similar con HSP, se limita en
Dominio extracelular gran parte al compartimento nuclear. La asociación del ligando es-
de unión a ligando teroide con el receptor da como resultado la disociación del HSP.
Esto a su vez expone una señal de translocación nuclear previa-
Membrana
de plasma mente enterrada en la estructura del receptor (cerca de las regiones
Dominio de homología de unión y bisagra del DNA, véase más adelante) e inicia el trans-
de la quinasa porte del receptor al núcleo, donde se asocia con el elemento de
respuesta hormonal (figura 1-17).
Guanilil ciclasa Cada uno de los miembros de la familia ha sido clonado y se-
Rac/PAK-1 cuenciado, y se han obtenido estructuras cristalográficas para mu-
particulada
chos de ellos. En consecuencia, sabemos mucho sobre su domi-
nio terminal de estructura de longitud variable y homología de
secuencia limitada con otros miembros de la familia. En, al menos,
GTP cGMP algunos receptores, se cree que esta región, que se ha denomina-
do AF-1, participa en la función de transactivación, a través de la
PDE PKG Efectos directos
cual los receptores individuales promueven la transcripción géni-
de los canales iónicos
ca incrementada. La variabilidad significativa en la longitud de
FIGURA 1-16 Señalización por guanilil ciclasa en partículas. las regiones amino terminales de los diferentes receptores sugie-
El ligando (ANP o BNP, para el receptor de péptido natriurético re diferencias potenciales, en sus respectivos mecanismos, para la
de tipo A, o CNP, para el receptor de tipo B) se asocia con el do- regulación transcripcional. De hecho, diferentes dominios AF-1
minio extracelular del receptor. Esto produce un cambio en el re- muestran afinidad diferencial por la interacción con proteínas
ceptor que reduce la afinidad por el ligando y altera la conforma- coactivadoras (véase más adelante). El amino terminal es seguido
ción de la KHD que, a su vez, invierte la inhibición tónica de la por una región básica que tiene un alto grado de homología de se-
actividad de la guanilil ciclasa particulada en la porción carboxíli- cuencia en las familias de genes de receptores de esteroides y tiroi-
ca terminal del receptor. Se cree que Rac y PAK-1 activan el re- des. Esta región básica codifica dos motivos de dedos de cinc (figu-
ceptor a través de una interacción más directa con el dominio ra 1-19), que se ha demostrado que establecen contactos en el surco
guanilil ciclasa. El aumento de la actividad ciclasa incrementa los principal del elemento de reconocimiento de DNA afín (léase la
niveles de cGMP celular, que aumentan la actividad de la proteí- discusión más adelante). Con base en los datos cristalográficos re-
na quinasa G (PKG) mediante un mecanismo similar al descrito copilados para la región de unión a DNA del GR, sabemos que la
para cAMP (véase figura 1-6), regula la actividad de la fosfodies- secuencia de aminoácidos que se encuentra entre el primer y se-
terasa (PDE) y altera las propiedades de transporte iónico de la
gundo dedos (es decir, la hélice de reconocimiento) es responsable
célula blanco.
de establecer contactos específicos con el DNA. El segundo dedo
proporciona los contactos estabilizadores que aumentan la afini-
dad del receptor por el DNA. La región de unión al DNA también
cromatina nuclear para iniciar la cascada de señalización. Estos re- alberga residuos de aminoácidos que contribuyen a la dimeriza-
ceptores se pueden agrupar en dos subtipos principales basados en ción de los monómeros dispuestos de forma contigua en el elemen-
propiedades estructurales y funcionales compartidas. El primero, to de reconocimiento de DNA. Siguiendo la región básica, está el
la familia de receptores de esteroides, incluye el receptor de gluco- dominio carboxilo terminal de la proteína. Este dominio es respon-
corticoides prototípico (GR) y los receptores para mineralocorticoi- sable de la unión del ligando relevante, la dimerización del recep-
des (MR), andrógenos (AR) y progesterona (PR). El segundo, la fa- tor o la heterodimerización y la asociación con la HSP. También
milia de receptores tiroideos, incluye el receptor de hormona contribuye a la función de transactivación dependiente del ligando
tiroidea (TR) y los receptores de estrógeno (ER), ácido retinoico (incorporada en un subdominio denominado AF-2) que impulsa la
(RAR y RXR) y vitamina D (VDR), así como el receptor activado actividad transcripcional. Curiosamente, en casos seleccionados,
por proliferador de peroxisoma (PPAR). También existen los deno- se ha demostrado que los no ligandos son capaces de activar los
minados receptores huérfanos, que tienen una homología estruc- receptores de esteroides. La dopamina activa el receptor de proges-
tural con los miembros de la familia NR extendida. Para muchos de terona y aumenta la actividad transcripcional dependiente de RP,
éstos, el “ligando” es desconocido, y sus roles funcionales en la re- probablemente a través de un evento de fosforilación, que provoca
gulación de la expresión génica aún no se han determinado. Otros un cambio conformacional similar al producido por la asociación
se han relacionado con ligandos específicos. Por ejemplo, los PPAR del receptor con la progesterona.
se unen a ácidos grasos, FXR con isoprenoides y ácidos bilia- Las regiones de unión a DNA de estos receptores entran en
res, LXR con oxiesteroles, PXR con metabolitos esteroideos, CAR contacto con el DNA a través de una HRE canónica, que se descri-
con xenobióticos y BXR con derivados de ácido fólico. En total, hay be en la tabla 1-3. De manera curiosa, cada receptor en la subfami-
más de 70 receptores nucleares y receptores huérfanos en huma- lia individual se une al mismo elemento de reconocimiento con
nos. gran afinidad. Por tanto, la especificidad de la acción de la hormo-
H
Membrana de plasma
HSP
HSP
R
R
HSP
Proteína
H H
R R
mRNA
meG AAAA
Membrana nuclear
pre-mRNA
Factores
H H de transcripción
principales
R R
HRE TATA
Fase de alteración nucleosómica/

estructura de cromatina
FIGURA 1-17 Señalización a través del complejo receptor de esteroides. Los miembros de la familia de genes TR emplean meca-
nismos similares, aunque la mayoría de estos últimos se concentran en el compartimento nuclear y no están asociados con el complejo
de HSP antes de unirse al ligando (meG, metilguanosina).
na debe establecerse, ya sea por la secuencia de DNA contextual este proceso y si la estabilización de la transcripción está atada me-
que se encuentra fuera del elemento de reconocimiento, o por cánicamente a la mejora de la actividad transcripcional.
otras interacciones de DNA-proteína no receptoras colocadas muy
cerca del elemento. Curiosamente, el GR, así como algunos otros FAMILIA DE RECEPTORES DE TIROIDES
NR (p. ej., ER), son capaces de unirse a la secuencia de DNA que
carece de la HRE clásica. Originalmente descrito en el promotor La familia de receptores de tiroides incluye TR, RAR, RXR, ER,
del gen de proliferina de ratón, estos elementos compuestos se aso- PPAR y VDR. Comparten un alto grado de homología con el pro-
cian con complejos heterólogos que contienen GR, así como con tooncogén c-erbA y una alta afinidad por un sitio común de recono-
componentes del complejo del factor de transcripción AP-1 (es de- cimiento de DNA (véase tabla 1-3). Con la excepción del ER, no se
cir, c-Jun y c-Fos). Muestran una actividad regulatoria única a nivel asocian con los HSP, y están constitutivamente ligados a la croma-
de promotores posicionados contiguamente. Uno de tales elemen- tina en el núcleo de la célula. La especificidad de la unión para cada
tos compuestos, por ejemplo, dirige efectos transcripcionales muy uno de los receptores individuales, una vez más, probablemente
específicos dependiendo de si el GR o el MR están incluidos en el sea conferida por una secuencia contextual que rodea este elemen-
complejo. to, la orientación de los elementos (p. ej., repeticiones directas o
Se ha informado que varios esteroides, particularmente los glu- repeticiones invertidas o palíndromos), la polaridad (es decir, 5′ en
cocorticoides y estrógenos, tienen efectos independientes sobre la contraste a la posición 3′ en dos repeticiones sucesivas) y el núme-
estabilidad de las transcripciones del gen blanco. En este punto, no ro y la naturaleza de los nucleótidos espaciadores que separan las
está claro qué papel desempeñan los receptores de hormonas en repeticiones.
Familia de receptores de tiroides 23
NH2 DBD LBD TABLA 1-3 Elementos de reconocimiento de DNA

para las principales clases de receptores
de hormonas nuclearesa
Transactivación Enlace del DNA Hetero y
independiente homodimerización Elemento Secuencia de reconocimiento Receptor
del ligando Dimerización
Unión del ligando HRE Glucocorticoide
AGAACANNNTGTTCT Mineralocorticoide
Transactivación Progesterona
dependiente de ligando Andrógeno
Translocación nuclear ERE Estrógeno

AGGTCANNNTGACCT
Asociación con proteínas TRE Vitamina D
de choque térmico AGGTCA(N)nAGGTCA Hormona tiroidea
Ácidos retinoicos
FIGURA 1-18 Esquema estructural de una molécula repre- Ligandos PPAR
sentativa del receptor de esteroides. Se dan designaciones se- a
Los elementos representan secuencias consenso seleccionadas para enfatizar
paradas para los dominios amino terminal (NH2), de unión a DNA
la naturaleza modular de los medios sitios y su capacidad para generar palín-
(DBD) y de unión a ligando (LBD). La actividad funcional asociada dromos. Las secuencias se leen en la dirección de 5′ a 3′. N denota un nucleó-
con cada uno de estos dominios individuales, según lo determi- sido espaciador (ya sea A, G, C o T). Los medios sitios se identifican por las
nado por los estudios de mutagénesis, está indicada en cada do- flechas superpuestas. El TRE está dispuesto como una repetición directa, pero
minio individual. también puede existir como un palíndromo o un palíndromo invertido. Se coloca
un número variable de nucleótidos espaciadores entre las dos repeticiones di-
rectas, dependiendo del tipo de receptor de hormona. Se prefieren tres, cuatro
y cinco nucleósidos (es decir, n = 3, 4 o 5) para la unión de VDR, TR o RAR,
El ER se une a su RE como un homodímero, mientras que VDR, respectivamente.
RAR, RXR y TR prefieren la unión como heterodímeros. La natura-
leza de los socios heterodiméricos ha proporcionado algunas ideas
intrigantes sobre la biología de estos receptores. Los socios relacio- funcional de estos otros receptores. Por tanto, la capacidad de for-
nados a TR más prevalentes parecen ser los RXR. Estos últimos mar dichos complejos heterodiméricos puede aumentar significati-
receptores, que como homodímeros forman asociaciones de alta vamente la flexibilidad y la potencia de estos sistemas de recepto-
afinidad con el ácido 9-cis-retinoico, también forman complejos res de hormonas en la regulación de la expresión génica.
heterodiméricos en el estado no ligado con VDR y RAR. En los Curiosamente, el posicionamiento (5′ vs. 3′) de las proteínas parti-
casos individuales en los que se ha examinado, la heterodimeriza- cipantes en el RE es importante para determinar el resultado fun-
ción con RXR amplifica tanto la unión al DNA, como la actividad cional de la asociación. En la mayoría de las situaciones relaciona-
G C H
S Y I
K R
A G D R
E V
I K
D L
S T I N
480 C C
C C N D
V G P
Zn2+ R Zn2+
440 L S G A A
C C C C
K V F F K R A V E G Q H N Y L R
460 Y
470 R K 500
C
Reconocimiento de hélice L
Q
A
FIGURA 1-19 Esquema de los dos dedos de cinc, junto con el ion de cinc coordinado, que constituyen el dominio de unión a DNA
del GR (los aminoácidos están numerados en relación con el receptor de longitud completa). Las regiones sombreadas denotan dos es-
tructuras alfa helicoidales que están orientadas perpendicularmente entre sí en la molécula receptora. El primero de ellos, la hélice de
reconocimiento, establece contacto con las bases en el surco mayor del DNA. Las flechas rojas identifican aminoácidos que entran en
contacto con bases específicas en el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). Las flechas negras identifican los aminoácidos
que confieren especificidad para el GRE; las sustituciones selectivas en estas posiciones pueden desplazar la especificidad del recep-
tor a otros elementos de respuesta. Los puntos identifican los aminoácidos que establecen contactos específicos con la cadena princi-
pal de fosfato del DNA. (Reproducido con permiso de Luisi BF, Xu WX, Otwinowski Z, et al. Análisis cristalográfico de la interacción del
receptor de glucocorticoides con ADN. Nature 1991 Aug 8;352(6335):497-505).
H4
H5
H3
FIGURA 1-20 Estructuras tridimensionales para el Erα LBD ocupado por agonistas y antagonistas. (A) Vistas ortogonales del com-
plejo agonista de péptido dietilestilbestrol-ERα LBD-NR II. El péptido coactivador y el LBD se presentan como diagramas de cinta. El
péptido se colorea de color naranja medio, la hélice (H) 12 (residuos de ERα 538-546) es de color naranja oscuro. Hélices 3, 4 y 5 son
de color rosa claro. El dietilestilbestrol se representa en rojo en un formato de relleno de espacio. (B) Vistas ortogonales del complejo
antagonista 4-hidroxitamoxifeno-ERα LBD. La combinación de colores es la misma que en el panel A. El 4-hidroxitamoxifeno se muestra
en verde en un formato de relleno de espacio. Tenga en cuenta que NR Box II está ausente en esta estructura. (C) Representación es-
quemática del mecanismo subyacente a la activación dependiente del agonista del receptor de la hormona nuclear (véase la página si-
guiente). En presencia de agonista, la hélice 12 (la hélice terminal en el LBD) se pliega a través del bolsillo de unión del ligando, ligando
estabilizador (interacción del receptor y promover una conformación propicia para la asociación del coactivador). En presencia de un
antagonista, el impedimento estérico impide el plegamiento de la hélice 12 a través del bolsillo de unión al ligando. En cambio, se posi-
ciona en la región típicamente ocupada por el coactivador, bloqueando así la función de activación del receptor. (Reproducida con per-
miso de Shiau AK, Barstad D, Loria PM, et al. La base estructural del reconocimiento del receptor de estrógeno/coactivador y el antago-
nismo de esta interacción por el tamoxifeno. Cell 1998 Dic 23;95(7):927-937).
Familia de receptores de tiroides 25
12
e
ic
or H él
tivad
Coac
Hél
ice
Hélic
Hélice 11 12
e 11
Antagonista
Agonista
FIGURA 1-20 (Continuación)
Sin3 RPD3
N-Cor o Desacetilación
SMRT de histonas
LBD LBD
DBD DBD
Transcripción
HRE HRE disminuida
SWI/SNF Remodelación
de cromatina Ligando
dependiente
de ATP
Complejo
P/CAF TRAP/DRIP
CBP/p300
Acetilación
de histonas
SRC-1, GRIP-1, TRAP220
o CIP
Acetilación
p160
LBD LBD LBD LBD
GTF
DBD DBD DBD DBD TBP POL II

Transcripción
HRE HRE incrementada HRE HRE
Transcripción
incrementada
FIGURA 1-21 Interacción de las moléculas correpresor (arriba) versus coactivador (abajo) con el LBD de un receptor nuclear repre-
sentativo (véase texto para más detalles). El orden temporal de p160 frente al enlace DRIP/TRAP permanece indeterminado.
das con la activación transcripcional, RXR parece preferir la proteínas coactivadoras p160 (p. ej., SRC-1, GRIP-1 o P/CIP) y, se-
posición cadena arriba (5′) en el complejo dimérico. Por tanto, cundariamente, la proteína de unión a CREB (CBP) y la histona
la diversidad de respuesta se genera mediante la selección de ele- acetilasa P/CAF. La acumulación neta de actividad de histona ace-
mentos de reconocimiento (p. ej., sitios monoméricos frente a si- tilasa (CBP y P/CIP, así como P/CAF, poseen actividad acetilasa)
tios diméricos frente a oligoméricos) y mediante la elección y el conduce a la acetilación de proteínas de cromatina (p. ej., histonas)
posicionamiento de la pareja dimérica (p. ej., homodímero frente a como también a componentes de la maquinaria transcripcional
heterodímero) cuando corresponda. central, lo que resulta en descompactación de cromatina y un au-
Se han descrito las estructuras cristalográficas de los LBD de mento neto en la actividad transcripcional. La interacción de los
varios miembros de la familia TR. Éstos incluyen el RXRα no ligado NR con los coactivadores en este complejo tiene lugar a través de
dimérico, el RARγ ligado monomérico, el TRα ligado monomérico, motivos LXXLL (donde L = leucina y X = cualquier aminoácido)
el agonista dimérico (es decir, el estradiol) y el antagonista (es de- presentes en las proteínas coactivadoras. Cada coactivador puede
cir, el raloxifeno) unidos, el VDR ligado y el PPARγ ligado. Un LBD tener varios de estos motivos, que preferentemente se asocian con
compuesto muestra un patrón de plegado común con 12 hélices diferentes NR, otros factores de transcripción u otros coactivado-
alfa (numeradas según las convenciones H1-H12) y un giro beta res. Esto permite un grado de selectividad en términos de qué pro-
conservador. Existe cierta variabilidad en que no hay H2 en RARγ teínas reguladoras se incorporan en el complejo. Notablemente, un
y hay una hélice H2 corta en PPARγ, pero se conserva la configura- análisis estructural reciente mostró que un péptido de 13 amino-
ción estructural general. La interfaz dimérica se forma a través de ácidos, que contiene un motivo LXXLL de la proteína GRIP-1, in-
la interacción de aminoácidos ubicados en las hélices 7 a 10, con la teractúa con TRβ a través de una hendidura hidrofóbica generada
influencia más fuerte ejercida por H10. Estas interacciones parecen por las hélices 3, 4 y 12 (incluido AF-2) en la proteína receptora.
ser importantes tanto para las interacciones homodiméricas, como Ésta es la misma hendidura que ocupa la hélice 12, que alberga un
heterodiméricas. Se ha demostrado que la unión del ligando se motivo LXXLL, en el ERα unido a raloxifeno. Esto sugiere que el
produce a través de lo que se ha denominado mecanismo de “tram- antagonista, en este último caso, adquiere sus propiedades de blo-
pa de ratones”. En el estado no ligado, H12, que contiene el domi- queo de la activación, reposicionando la hélice 12 de una manera
nio de activación carboxilo terminal AF-2, se desplaza fuera del que conduce al desplazamiento de la proteína coactivadora desde
bolsillo de unión al ligando (figura 1-20). La asociación del ligando este surco (véase la discusión anterior). SRC también interactúa
agonista (p. ej., estradiol en el caso del ER) con el núcleo hidrofóbi- con el dominio AF-1, sugiriendo un mecanismo potencial para
co del receptor conduce a un reposicionamiento de H12 sobre la maximizar la actividad sinérgica entre los dominios AF-1 y AF-2 en
cavidad de unión del ligando, donde estabiliza las interacciones los receptores. La importancia de SRC1 en la acción de la hormona
receptor-ligando y cierra la “trampa del ratón”. La unión de un li- tiroidea se ve subrayada por la evidencia de que los ratones golpea-
gando antagonista tal como raloxifeno, que debido a su estructura dos por SRC1 muestran una resistencia significativa a la hormona
engendra un impedimento estérico en el bolsillo de unión al ligan- tiroidea en los tejidos periféricos.
do, previene el cierre de H12 en la posición agonista normal. En Se cree que el CBP funciona como un componente fundamental
cambio, H12 se pliega en una ubicación alternativa entre H4 y H3, del complejo reglamentario NR. Mientras que la clase p160 de
una conformación que suprime la función de activación del recep- coactivadores interactúa directamente con los NR (coactivador pri-
tor (discutido más adelante). La estructura cristalina de un par de mario), CBP se asocia principalmente con los coactivadores p160,
receptores nucleares de longitud completa (en este caso, PPAR estableciendo así un enlace indirecto a los receptores (coactivador
gamma y RXR alfa) muestra que la proteína PPAR gamma domina secundario). CBP también tiene la capacidad de establecer asocia-
a su pareja heterodimérica, dictando la estructura general del com- ciones primarias más débiles con las proteínas receptoras. Como se
plejo. señaló anteriormente, CBP funciona como un integrador central
Los fundamentos mecanicistas de la regulación transcripcional de señales reguladoras de la transcripción de múltiples vías, inclui-
por parte de los NR se han elucidado parcialmente (figura 1-21). da la activación dependiente de cAMP del factor de transcrip-
En el estado no ligado o unido al antagonista, los dímeros del re- ción CREB. La evidencia reciente sugiere que un nivel adicional de
ceptor se asocian preferentemente con un complejo macromolecu- control regulador puede estar involucrado en la amplificación se-
lar que contiene las proteínas represoras N-CoR o SMRT, un corre- lectiva de la actividad transcripcional dependiente de NR. Una en-
presor transcripcional Sin3 y una histona desacetilasa RPD3. zima llamada arginina metiltransferasa, asociada a coactivador 1
N-CoR y SMRT utilizan, cada uno, dos dominios independientes (CARM1), se asocia con CBP y metila la proteína. Esto da como
de interacción de receptor (ID) para asociarse con los NR (un re- resultado una reducción en la activación del gen dependiente de
presor, dos receptores). Cada ID contiene una secuencia de ami- CREB y, en segundo lugar, un aumento en la transcripción del gen
noácidos (L/IXXI/VI, donde I = isoleucina, L = leucina, V = valina, dependiente de NR. Este mecanismo de conmutación reenfoca efi-
X = cualquier aminoácido), que interactúa con las hélices 4, 5 y 6 cazmente la maquinaria de transcripción en término de la expre-
del NR LBD. La acetilación de histonas se asocia típicamente con la sión génica dependiente de NR. CARM1 también interactúa con
activación de la transcripción génica (que presumiblemente refleja los tres miembros de la familia SRC. Se une al dominio AD2 en el
la descompactación de la cromatina que rodea la unidad transcrip- extremo carboxi de los coactivadores p160 (por el contrario, CBP se
cional), por lo que se cree que la actividad de la histona deacetilasa asocia con el dominio AD1 ubicado en la región media de la molé-
en el complejo promueve un estado transcripcionalmente inactivo. cula). En este contexto, CARM1 promueve la metilación del coacti-
La adición de ligando conduce a un cambio en la conformación del vador p160 y la disociación del complejo CARM1-SRC del DNA
receptor, que ya no favorece la interacción con el correpresor (un asociado a NR, despejando de forma efectiva el promotor del com-
cambio en la posición de la hélice 12 en el LBD previene la interac- plejo regulador transcripcional.
ción del correpresor y promueve el ensamblaje coactivador en el Otra familia de complejos coactivadores también se ha identifi-
complejo) y causa tanto la remodelación de cromatina dependiente cado como un papel importante en la señalización de NR. Los com-
de ATP, como el ensamblaje de un complejo activador que contiene plejos humanos de proteína asociada a TR (TRAP) y de proteína
Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 27
receptor de vitamina D (DRIP) son los mejor caracterizados hasta algunas de las cuales (p. ej., GR β) pueden ejercer actividad domi-
la fecha. Se cree que estos complejos, que contienen cerca de 25 nante negativa cuando se combina con el receptor predominante
proteínas individuales, sirven como un puente funcional entre el (p. ej., GR α). GR beta se expresa abundantemente en neutrófilos
NR ligando unido al DNA y los factores de transcripción generales y células epiteliales donde puede ser responsable de suprimir la
(GTF) (p. ej., TBP, TFIIB, RNA polimerasa II y TAF) involucrado en actividad de glucocorticoides. TR está codificado por dos genes (α
la formación del complejo de preiniciación, una función previa- y β). TR α1 y TR β1 parecen ser las formas dominantes de TR en el
mente asignada al complejo mediador en levadura. La subunidad cuerpo. Aunque existe una superposición considerable en su dis-
TRAP220 parece establecer los contactos relevantes, a través de tribución tisular, TR α1 está enriquecida en músculo esquelético,
motivos LXXLL, con los NR en la promoción de esta asamblea. Su grasa marrón y el sistema nervioso central, y TR β1 se encuentra en
papel frente a los coactivadores p160 aludidos anteriormente per- el hígado, los riñones y el sistema nervioso central. Se cree que
manece indefinido; sin embargo, se ha sugerido que suceden al señalan la mayoría de los efectos de desarrollo y termogénicos de la
complejo coactivador p160 al unirse con NR enlazados ubicados en hormona tiroidea en todo el animal. TR β2, una variante de corte y
promotores del gen blanco, establecer las conexiones estructurales empalme del gen TRβ, se encuentra en la glándula hipófisis de los
y funcionales necesarias con la maquinaria transcripcional central roedores, donde puede tener una función reguladora específica (p.
e iniciar la síntesis de mRNA. También se ha sugerido que la aceti- ej., control de la secreción de TSH). TR α2, un producto empalma-
lación de uno de los motivos clave de unión a NR (LXXLL) en el do alternativamente del gen TRα, carece del HBD en la terminal
coactivador de SRC por CBP conduce a la disociación de SRC de carboxilo de la molécula y, por tanto, no es un verdadero receptor
los receptores nucleares, permitiendo así el acceso para el ensam- de la hormona tiroidea. Bajo ciertas condiciones experimentales,
blaje del complejo TRAP/DRIP (véase figura 1-21). TR α2 puede bloquear la actividad de otros miembros de la fami-
Los receptores nucleares pueden modificarse postraduccional- lia TR, pero su función fisiológica, si existe, permanece indefinida.
mente a través de la acetilación, ubiquitinación y fosforilación. Las Existe una heterogeneidad similar en la familia de receptores de
modificaciones son comunes en el dominio amino terminal AF-1, retinoides. Hay tres isoformas para RXR y RAR. Colectivamente,
donde pueden afectar la afinidad por las proteínas coactivadoras se piensa que estos receptores juegan un papel importante en la
seleccionadas y, por tanto, modular la actividad del receptor. La morfogénesis, pero la función de las isoformas individuales perma-
fosforilación, que es la más estudiada de estas modificaciones, pue- nece sólo parcialmente entendida. Hay dos isoformas ER. ERα pa-
de afectar prácticamente a todos los receptores nucleares. La fosfo- rece indicar la mayor parte de la actividad estrogénica tradicional.
rilación por quinasas asociadas con la maquinaria transcripcional ERβ se encuentra en una variedad de tejidos diferentes y posee
general (p. ej., quinasa dependiente de ciclina 7) o rutas de señali- actividad antiproliferativa, que puede servir para amortiguar los
zación intracelulares principales (p. ej., Akt) puede servir para re- efectos de la RE ligada.
clutar coactivadores en el complejo, facilitando de este modo la
regulación transcripcional. Las moléculas coactivadoras u otros
factores reclutados en los complejos de transcripción de múltiples EFECTOS NO GENÓMICOS DE LAS HORMONAS
subunidades pueden poseer actividad de quinasa, ubiquitina liga- ESTEROIDEAS
sa, ATPasa, metiltransferasa o acetilasa, que pueden dirigirse a re-
ceptores nucleares u otros correguladores. Por tanto, además de su Aunque los esteroides ejercen la mayor parte de su actividad bioló-
capacidad para proporcionar el andamiaje para el ensamblaje com- gica a través de efectos genómicos directos, hay varias líneas de
plejo, también poseen la capacidad enzimática para ajustar la acti- evidencia que sugieren que esto no proporciona una imagen com-
vidad transcripcional del complejo. Los coactivadores mismos pue- pleta de la acción de la hormona esteroidea. Hay varios ejemplos
den sufrir modificaciones postraduccionales. La fosforilación de que, por razones cinéticas o experimentales, no se ajustan al para-
los coactivadores de SRC, por ejemplo, puede aumentar la afinidad digma clásico asociado con un mecanismo de regulación transcrip-
del coactivador por los receptores de esteroides nucleares seleccio- cional. Incluidas dentro de este grupo están la supresión rápida de
nados (p. ej., AR, PR y ER), así como las proteínas p300 y CBP, la secreción de ACTH después de la administración de esteroi-
aumentando así la estabilidad del complejo de activación. Además des, la modulación de la maduración de oocitos y la excitabilidad
de sus efectos sobre la transcripción, se ha sugerido que los coacti- neuronal por progesterona, la estimulación de la óxido nítrico sin-
vadores están implicados en la elongación de la transcripción, el tasa endotelial (a través de la interacción de ERα con la subunidad
empalme de RNA y el transporte de mRNA. p85 de PI-3K), la inhibición de la deiodinasa tipo II y la estimula-
Estudios recientes han demostrado que una porción significati- ción del consumo de oxígeno mitocondrial por la hormona tiroidea
va de los sitios de unión a ER-DNA en células MCF7 (una línea y la regulación de la función del canal del calcio por la vitamina D
celular de cáncer de mama) está topográficamente ligada o, en al- 1,25-(OH)2. Estudios recientes han demostrado la presencia de es-
gunos casos, directamente superpuesta, con las del factor de trans- teroides sexuales convencionales, vitamina D y receptores de hor-
cripción A1 de caja de forkhead (FOX A1). FOX A1 ha sido referido monas tiroideas en las membranas de las células blanco. La unión
como un factor pionero que ayuda a posicionar ER (o AR) en sitios de éstos a la membrana requiere la palmitoilación de residuos de
específicos en el DNA. FOX A1 se recluta para marcadores epige- cisteína interna que conduce a la asociación del receptor unido a la
néticos específicos en cromatina; en el caso de las células MCF7, membrana con las caveolas. Estas caveolas trafican los receptores a
ésta es una metilación de lisina 4 en la histona 3. Esto, a su vez, los complejos de señalización o “balsas” dentro de la membrana. El
dirige la unión de ER a regiones cercanas en el DNA. Se han infor- PR muestra una capacidad novedosa para interactuar con los domi-
mado hallazgos similares con la RA, aunque con diferentes marca- nios SH3 de las tirosina quinasas de la familia Src, accediendo así
dores epigenéticos de cromatina. a la vía de señalización Ras/Raf/MEK-1/ERK (discutida anterior-
Aunque el GR está codificado por un solo gen, hay varios sitios mente). Aunque aún no comprendemos por completo los mecanis-
de inicio de traducción y el transcrito del gen primario puede ser mos que subyacen a estos efectos no genómicos, su importancia
empalmado alternativamente para generar una serie de variantes, potencial para mediar la acción de los esteroides o de la hormona
tiroidea puede, en casos seleccionados, aproximarse a la de sus ho- hasta el hipotiroidismo completo con crecimiento alterado. Dife-
mólogos genómicos más convencionales. rentes tejidos blanco que albergan los receptores mutantes mues-
Los neuroesteroides representan otra clase de agonistas hormo- tran sensibilidad variable a la hormona tiroidea, con algunos teji-
nales no tradicionales con actividad biológica única. Algunos de dos (p. ej., hipófisis) que muestran una resistencia profunda y otros
éstos son esteroides nativos (p. ej., progesterona), mientras que (p. ej., corazón) que responden de una manera que sugiere hiper-
otros son derivados conjugados o metabolitos de los esteroides na- estimulación con hormona tiroidea (es decir, tirotoxicosis). Los úl-
tivos (p. ej., dihidroprogesterona). Estos agonistas han sido identi- timos efectos (p. ej., taquicardia) pueden reflejar el predominio
ficados en el sistema nervioso central y, en algunos casos, han de- de la isoforma α normal, en oposición a la isoforma β TR defectuo-
mostrado tener una potente actividad biológica. Se cree que operan sa, en el tejido blanco (p. ej., corazón). La mutación de la forma
a través de la interacción con el receptor del ácido γ-aminobutírico, alfa de TR se describió recientemente. Conduce a un crecimiento
una molécula que aumenta la conductancia de la membrana neuro- significativo y retraso en el desarrollo, displasia esquelética y estre-
nal al ion cloruro. Esto tiene el efecto neto de hiperpolarizar la ñimiento intenso. Estos síndromes son bastante únicos, ya que se
membrana celular y suprimir la excitabilidad neuronal. Se predice heredan como trastornos autosómicos dominantes, que presumi-
que las interacciones que promueven la actividad del receptor pro- blemente reflejan la capacidad de los receptores mutados de inter-
ducen efectos sedantes hipnóticos en todo el animal, mientras que ferir con los receptores producidos a partir del alelo normal, ya sea
se espera que las interacciones inhibitorias conduzcan a un estado uniéndose al RE con mayor afinidad que los receptores de tipo sal-
de excitación del sistema nervioso central. vaje y excluyendo acceso de este último a genes blanco, o forman-
do heterodímeros inactivos con las proteínas de receptor de tipo
salvaje (es decir, receptor mutante negativo dominante). Las muta-
SÍNDROMES DE RESISTENCIA A RECEPTORES ciones en el receptor de tiroides también pueden dar como resulta-
DE HORMONAS ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS do una asociación dependiente de agonistas con represores trans-
cripcionales (p. ej., N-CDR y SMRT) dando como resultado una
Los defectos hereditarios en estos receptores se han relacionado reducción en la actividad transcripcional. Se han descrito varios
con la fisiopatología de varios síndromes de resistencia a las hor- pacientes con resistencia a la hormona tiroidea que carecen de mu-
monas. Estos síndromes se caracterizan por un fenotipo clínico que taciones en el TR. En dos casos, el defecto se ha asignado a defec-
sugiere una deficiencia de hormona, por niveles elevados del ligan- tos en el transporte y el metabolismo intracelular de la hormona
do de la hormona circulante y niveles aumentados (o inapropiada- tiroidea.
mente detectables) de la hormona reguladora trófica relevante (p. Los defectos en el GR son raros, tal vez reflejando el papel críti-
ej., ACTH, TSH, FSH o LH). Las mutaciones puntuales en los de- co que desempeñan los estrógenos en la regulación del metabolis-
dos de cinc del dominio de unión al DNA así como el LBD del VDR mo de las lipoproteínas. Sin embargo, se ha descrito un paciente
conducen a una forma de raquitismo dependiente de vitamina D masculino que alberga una mutación dentro del LBD de la ER. Su
(tipo II) caracterizado por lesiones raquíticas óseas típicas, hiperpa- presentación clínica se caracterizó por la infertilidad y la osteope-
ratiroidismo secundario y alopecia. Se hereda como un trastorno nia, lo que sugiere un papel importante de los estrógenos en el
autosómico recesivo. Los defectos moleculares diseminados a lo mantenimiento de la espermatogénesis, así como en el crecimiento
largo de todo el AR (>400 hasta la fecha), aunque concentrados en óseo, incluso en sujetos varones.
el LBD, se han relacionado con síndromes caracterizados por di- Una nueva mutación en el receptor PPARγ conduce a un feno-
versos grados de resistencia a andrógenos, que van desde la infer- tipo que se asemeja al de los pacientes con síndrome metabólico
tilidad, hasta el síndrome de feminización testicular completo. Se (es decir, resistencia a la insulina grave, diabetes mellitus e hiper-
cree que la gravedad clínica, en este caso, está relacionada con la tensión). Se ha descrito un síndrome de resistencia mineralocorti-
gravedad del deterioro funcional que la mutación impone al recep- coide o pseudohipoaldosteronismo en varias familias independien-
tor. Debido a que el AR está ubicado en el cromosoma X, estos tes. El pseudohipoaldosteronismo de tipo I se caracteriza por
trastornos se heredan de manera ligada a X. pérdida de sal renal neonatal, deshidratación, hipotensión, hiper-
Los defectos en el GR son menos comunes, tal vez reflejando la caliemia y acidosis metabólica hiperclorémica, a pesar de la presen-
naturaleza de los trastornos que amenazan la vida en este sistema. cia de niveles elevados de aldosterona. Las mutaciones heterocigó-
Sin embargo, se han identificado mutaciones que impactan negati- ticas en la MR son responsables de una forma más leve de la
vamente en la función del receptor. Las presentaciones clínicas en enfermedad, que se hereda en un patrón autosómico dominante
estos casos han estado dominadas por signos y síntomas relaciona- con anomalías limitadas en gran medida al riñón. Una forma más
dos con la deficiencia de glucocorticoides (p. ej., fatiga, astenia) y grave de la enfermedad con afectación sistémica generalizada se
andrógenos suprarrenales (p. ej., hirsutismo y precocidad sexual) hereda en un patrón autosómico recesivo y parece deberse a muta-
y sobreproducción de mineralocorticoides (p. ej., baja hipertensión ciones de pérdida de función en genes que codifican subunidades
renina). Esto presumiblemente resulta de la supresión defectuosa del canal del sodio epitelial, sensible a amilorida. De interés equi-
mediada por esteroides de la secreción de ACTH y la hiperplasia valente es la reciente identificación de una mutación activante del
suprarrenal, a medida que la primera aumenta en un intento de receptor mineralocorticoide (Ser810-a-Leu810). Esta mutación da co-
restaurar la actividad de glucocorticoides en la periferia. mo resultado una hipertensión grave de aparición temprana que se
La resistencia a la hormona tiroidea se ha relacionado con un ve notablemente exacerbada por el embarazo. La mutación condu-
gran número de mutaciones dispersas a lo largo de la forma β del ce a la activación constitutiva de la MR y altera la especificidad de
receptor, aunque, una vez más, hay una concentración de mutacio- la unión del ligando, de manera que los antagonistas de MR tradi-
nes en el LBD, particularmente a lo largo de los límites de la bolsa cionales, como la progesterona, funcionan como agonistas parcia-
de enlaces del coactivador. La presentación clínica de la resistencia les. Esta última propiedad presumiblemente explica el aumento
a la hormona tiroidea resultante de una TR beta defectuosa se ex- dramático de la presión arterial durante el embarazo. La deficien-
tiende desde los síndromes de déficit atencional leve más típicos, cia genética de coactivadores también se ha relacionado con enfer-
Referencias 29
medades humanas. Los niveles de expresión del coactivador alfa Receptores de tirosina quinasa acoplados y citoquinas
de PPARγ (PGC-1α) se han relacionado con trastornos metabólicos Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Insulin receptor iso-
como la diabetes mellitus y la obesidad. La mutación del gen CBP forms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids
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C A P Í T U L O
Autoinmunidad endocrina
Juan Carlos Jaume, MD
2
AADC (Aromatic L-amino acid decarboxylase), L-ami- IL (Interleukin), Interleucina
noácido aromático descarboxilasa
IPEX (Immunodeficiency, polyendocrinopathy, and
ACA (Antibodies recognizing the adrenal cortex), enteropathy, x-linked), Inmunodeficiencia, po-
Anticuerpos que reconocen la corteza supra- liendocrinopatía y enteropatía, ligada a x
rrenal
LFA (Lymphocyte function-associated antigen), An-
ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxici- tígeno asociado a la función de linfocitos
ty), Citotoxicidad celular dependiente de anti-
MHC (Major histocompatibility complex), Complejo
cuerpos
de histocompatibilidad mayor
AICD (Activation-induced cell death), Muerte celular
NALP1 (NACHT leucine-rich-repeat protein 1), Proteína
inducida por activación
de repetición rica en leucina NACHT 1
AIRE (Autoimmune regulator gene), Gen regulador
NALP5 (NACHT leucine-rich-repeat protein 5), Proteí-
autoinmune
na de repetición rica en leucina NACHT 5
APECED (Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-
NK (Natural killer [cells]), Aniquilador natural (célu-
ectodermal dystrophy), Poliendocrinopatía au-
las)
toinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica
NOD (Nonobese diabetic [mice]), Diabético no obe-
APS (Autoimmune polyendocrine syndrome), Sín-
so (ratones)
drome poliendocrino autoinmune
SCA (Steroid-producing cell antibodies), Anticuer-
BB (Bio breeding), Cría biológica
pos celulares productores de esteroides
BCR (B-cell receptor), Receptor de células B
SCID (Spontaneous combined immunodeficiency),
cAMP (Cyclic adenosine monophosphate), Monofos- Inmunodeficiencia combinada espontánea
fato de adenosina cíclico
TAP (Transporter associated with antigen proces-
CaSR (Calcium-sensing receptor), Receptor sensor sing), Transportador asociado con el procesa-
de calcio miento de antígeno
CD (Cluster of differentiation), Clúster de diferen- TBI (Thyrotropin-binding inhibition), Inhibición vin-
ciación culada a la tirotropina
CTLA (Cytotoxic T lymphocyte antigen), Antígeno de TCR (T-cell receptor), Receptor de células T
linfocitos T citotóxicos
TD (Thymus-dependent), Timo dependiente
DPT (Diabetes Prevention Trial), Prueba de preven-
Tg (Thyroglobulin), Tiroglobulina
ción de la diabetes
TI (Thymus-independent), Timo independiente
FOXP3 (Forkhead box P3), Caja de cabezales P3
TNF (Tumor necrosis factor), Factor de necrosis tu-
GABA (Gamma-aminobutyric acid), Ácido gamma-
moral
aminobutírico
TPO (Thyroperoxidase), Tiroperoxidasa
GAD (Glutamic acid decarboxylase), Descarboxilasa
de ácido glutámico TSH (Thyroid-stimulating hormone), Hormona esti-
mulante de la tiroides
HLA (Human leukocyte antigen), Antígeno leucoci-
tario humano TSH-R (Thyrotropin receptor), Receptor de tirotropina
IA-2 (Islet cell antigen-2 [tyrosine phosphatase]), TSI (Thyroid-stimulating immunoglobulin), Inmuno-
Antígeno-2 de las células de los islotes (tirosi- globulina estimulante de la tiroides
na fosfatasa)
VNTR (Variable number of tandem repeats), Número
IFN (Interferon), Interferón variable de repeticiones en tándem
32 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina
El análisis epidemiológico de una gran población informó que alre- la respuesta autoinmune son las células β del páncreas, la presen-
dedor de 1 de 30 (3.2%) personas en Estados Unidos se ve actual- tación clínica es la diabetes tipo 1. La prevalencia de diabetes tipo
mente afectada por enfermedades autoinmunes. La enfermedad 1 es cercana a la de la enfermedad de Graves (0.2 a 0.5%), sin em-
de Graves, diabetes tipo 1, anemia perniciosa, artritis reumatoide, bargo, no tiene predilección de género.
tiroiditis de Hashimoto y vitiligo son las condiciones más frecuen- En este capítulo se revisan los conceptos inmunológicos básicos
tes de este tipo, que representan 93% de individuos afectados. Un que se aplican a las enfermedades endocrinas autoinmunes clíni-
enfoque más global para el cálculo de la prevalencia dio lugar a una cas, como entidades únicas y como síndromes de insuficiencia po-
estimación corregida de entre 7.6 y 9.4% de la población mundial liendocrina.
afectada por enfermedades autoinmunes (2.5 de cada 30 personas
en todo el mundo).
Tradicionalmente se ha considerado que estas enfermedades COMPONENTES Y MECANISMOS
autoinmunes forman un espectro. En un extremo se encuentran
enfermedades de órganos específicos con objetivos de órganos es-
INMUNOLÓGICOS BÁSICOS
pecíficos. La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo en el que una El sistema inmune se enfrenta constantemente a una variedad de
lesión específica afecta la tiroides (infiltración linfocítica, destruc- moléculas y las reconoce como propias o extrañas. El sistema in-
ción de células foliculares) y los autoanticuerpos son producidos mune adaptativo ha evolucionado para reconocer virtualmente
con especificidad absoluta para las proteínas tiroideas. En el otro cualquier molécula extraña, ya sea en existencia o por venir. El re-
extremo del espectro están las enfermedades autoinmunes sistémi- pertorio de moléculas de reconocimiento inmunitario, formadas
cas, ampliamente pertenecientes a la clase de trastornos reumato- aleatoriamente por reordenamientos génicos, no está limitado por
lógicos. El lupus eritematoso sistémico es un ejemplo de una enfer- la información genética codificada en el genoma (figura 2-1). Como
medad caracterizada por cambios patológicos generalizados y una resultado, el sistema inmune humano adquiere una enorme varie-
colección de autoanticuerpos contra el DNA y otros constituyentes dad de moléculas de reconocimiento inmunológico. A modo de
nucleares de todas las células. Muchas de las enfermedades autoin- ilustración, la diversidad teórica de los receptores de células T (mo-
munes específicas del órgano son endocrinopatías autoinmunes. léculas de reconocimiento de células T), mediante reordenamien-
Además, la mayoría de las glándulas endocrinas están sujetas a ata- tos aleatorios, alcanza 1015. Este mecanismo de reordenamiento
ques autoinmunes que incluyen las glándulas suprarrenales (enfer- también se aplica a moléculas de reconocimiento de células B (es
medad autoinmune de Addison), gónadas (ooforitis autoinmune), decir, inmunoglobulinas). El mecanismo aleatorio de reordena-
páncreas (diabetes tipo 1), hipófisis (hipofisitis autoinmune) y tiroi- miento génico, sin embargo, produce moléculas de reconocimien-
des (enfermedad de la tiroides autoinmune) (tabla 2-1). to inmunológico que reaccionan con los componentes propios. Se
Las enfermedades endocrinas autoinmunes más comunes son, eliminan las células inmunes potencialmente peligrosas que llevan
en gran medida, las que involucran la tiroides y el páncreas endo- moléculas de reconocimiento autorreactivas (seleccionadas negati-
crino. Cuando el objetivo es la glándula tiroides y la manifestación vamente) durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo y de los
clínica es hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto), la prevalencia linfocitos B en la médula ósea. Parece que sólo las células inmunes,
es de aproximadamente 1 a 2%. Cuando la manifestación es hiper- que reaccionan fuertemente con el antígeno extraño y con el antí-
tiroidismo (enfermedad de Graves), la prevalencia es de aproxima- geno propio de forma muy débil, se seleccionan positivamente y
damente 0.4%. Ambos trastornos autoinmunes de la tiroides afec- comprenden el repertorio de células inmunitarias periféricas. Este
tan a las mujeres de manera preferencial. Cuando los objetivos de mecanismo de selección de las células inmunitarias se denomina
TABLA 2-1 Algunas endocrinopatías autoinmunes, antígenos y autoanticuerpos

Enfermedad Glándula Autoantígeno Autoanticuerpo
Hipofisitis autoinmune (linfocítica) Hipófisis Proteína citosólica hipofisaria Antihipofisaria

Hipofisitis granulomatosa
Enfermedad de Graves Tiroides TSH-R, TPO TPOTSI, TBII, antiTPO
Tiroiditis de Hashimoto Tiroides TPO, Tg AntiTPO, antiTg
Hipoparatiroidismo autoinmune (idio- Paratiroides CaSR, NALP5, IFN alfa, IFN omega, Antiparatiroides
pático) otros anticuerpos de citosina
Diabetes mellitus tipo 1 Páncreas (células β) GAD65, IA-2, pre-pro-insulina AntiGAD, antiIA-2 (ICA), antiinsulina
Resistencia a la insulina tipo B con Adipocitos, células Receptor de insulina Bloqueo de receptores de insulina
acantosis nigricans (rara) musculares
Enfermedad de Addison autoinmune Suprarrenal 21-hidroxilasa, 17α-hidroxilasa Anti21-hidroxilasa (ACA), anti17α-
(insuficiencia suprarrenal autoinmu- P450scc hidroxilasa y antiP450scc (SCA)
ne)
Ooforitis autoinmune (falla ovárica Ovarios Aún no identificado inequívoca- También SCA en asociación con in-
prematura) mente, 17α-hidroxilasa P450scc suficiencia suprarrenal
Orquitis autoinmune/infertilidad mas- Testículos Esperma Antiesperma
culina (algunas formas)
Reconocimiento y respuesta inmunes 33
Vαn Vα2 Vα1 Jα Cα

Línea germinal del DNA α
Recombinación
Vα1 Jα Cα
DNA reordenado
Transcripción
Empalme
Traslación
Proteína α
Receptor de células T
β
Transcripción
Empalme
Traslación
Vβ1 Dβ1 Jβ Cβ1

DNA reordenado
Recombinación
Línea germinal del DNA β

Vβn Vβ2 Vβ1 Dβ1 Jβ Cβ1 Dβ2 Jβ Cβ2
FIGURA 2-1 Reordenamiento de los genes α y β del receptor de células T (TCR) para formar un receptor funcionalmente diverso.
Durante el desarrollo de las células T, los segmentos del gen TCR α y β se reordenan mediante recombinación somática, de modo que
uno de los segmentos Vα se empareja con un solo segmento Jα, y un segmento Vβ se empareja con un único segmento Dβ y Jβ. Los
segmentos C (constantes) se unen con los segmentos reordenados por transcripción y empalme, para generar el mRNA funcional que
se traducirá en las cadenas de proteínas α y β que componen el TCR.
“tolerancia central”. Las células inmunes autorreactivas que saltan CD4 o CD8. Estos linfocitos ahora maduros migran a las áreas de
la tolerancia central y alcanzan la periferia son administradas por células T de los órganos linfoides periféricos y ejercen su función
otros mecanismos de control contra la autoinmunidad y son elimi- como células ayudantes (TH) o citotóxicas (TC) cuando se activan.
nadas, dejadas de responder o suprimidas (“tolerancia periférica”). Los linfocitos B maduran y se diferencian en la médula ósea y
Las fallas en estos mecanismos de regulación inmunológica, como luego migran a las áreas de células B de órganos linfoides. Influidas
lo propusieron Mackay y Burnet en 1964, son características cen- por factores derivados de células TH previamente activadas por cé-
trales del concepto de autoinmunidad. lulas que presentan antígeno (APC, antigen-presenting cells) profe-
sionales, tales como macrófagos, algunas células B se diferencian
para convertirse en células productoras (células plasmáticas) de
RECONOCIMIENTO Y RESPUESTA INMUNES inmunoglobulina M (IgM, immunoglobulin M). La mayoría de las
otras células B activadas, que no se diferencian en células plasmáti-
Los linfocitos T y B son las células inmunes fundamentales y predo- cas, vuelven al estado de reposo para convertirse en células B de
minantes. Los precursores de linfocitos T (células preT) se originan memoria. Cuando las células B de memoria se activan más, ocu-
en la médula ósea y migran al timo, donde experimentan madura- rren dos eventos: cambio de isotipo (conmutación de clase de in-
ción y diferenciación. En etapas tempranas, expresan varias mo- munoglobulina) e hipermutación de la región variable de inmuno-
léculas de superficie de células T, pero aún tienen configuración globulina para aumentar aún más la diversidad y la especificidad
genómica (no reordenada) de sus receptores de células T (TCR). (maduración de afinidad).
Estas células preT, destinadas a convertirse en células T con cade- La activación de las células B requiere el reconocimiento del
nas TCR α/β (células T α/β), pasan por una fase crítica, durante la antígeno como un todo, mientras que las células T requieren el re-
cual las células T autorreactivas se eliminan por selección negativa conocimiento de péptidos antigénicos unidos a moléculas del com-
(véase “Tolerancia de células T”, más adelante en este capítulo). plejo de histocompatibilidad mayor (MHC) en las superficies de
Pocas células preT expresarán otros tipos de cadenas en su TCR APC profesionales. Por tanto, se dice que el reconocimiento de las
(células T γ/δ). Las células T α/β se diferencian en células maduras células T está restringido por MHC.
Clase II Clase III Clase I
C4A TNF-α
Centrómero DP DM DQ DR C4B C2 BC E AHGF
βα αβ βα βα 21B FB TNF-β
APTP 21A
Kilobases (≈) 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500
FIGURA 2-2 Organización génica del complejo mayor de histocompatibilidad humano o complejo de antígeno leucocitario huma-
no (HLA). Las regiones que codifican las tres clases de proteínas del MHC están en la parte superior. APTP denota un grupo de genes
dentro de la región de clase II, que codifica genes relacionados con el procesamiento, transporte y presentación de antígenos. La re-
gión de clase III codifica genes no relacionados con la clase I o la clase II, que no están implicados en la presentación del antígeno
(TNF-α y β, factores del complemento C2, C4, B y 21-hidroxilasa y otros).
El MHC humano (antígeno leucocitario humano, HLA), consis- tótica Bcl-xL. Las células TH y las células TC son células efectoras
te en un conjunto de genes vinculados que codifican glucoproteí- que requieren ambas señales para activarse. Sin embargo, las célu-
nas principales implicadas en la presentación del antígeno (figura las TC también necesitan la “ayuda” proporcionada por las células
2-2). El complejo se ubica en el brazo corto del cromosoma 6 y se TH. Hasta hace poco, se pensaba que las células TH y TC necesita-
divide en tres regiones separadas: genes de clase I, clase II y clase ban interactuar con la misma APC simultáneamente y que las cito-
III. La región “clásica” de clase I codifica los loci HLA-A, HLA-B y
HLA-C; la región no clásica o relacionada con la clase I codifica los
loci HLA-E, HLA-F y HLA-G y otros genes relacionados con la in- A. Absorción de antígeno
munidad, tales como CD1. La región de clase II (HLA-D) codifica
CD40 APC
los loci HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR y otros genes relacionados
+
con el procesamiento, transporte y presentación de antígenos, co- Complejo inmune
mo el transportador asociado con el procesamiento de antígenos CD80/86 o antígeno entero
(TAP). La región de clase III codifica genes para los factores de ne-
crosis tumoral α y β (TNF-α y TNF-β); factores de complemento C2, C. Activación MHC Péptido procesado
C4 y B, y la enzima esteroidogénica 21-hidroxilasa. Las moléculas de células T endógenamente
MHC de clase I (clásica) se encuentran en todas las células somáti- TCR
B. Presentación de antígeno
cas, mientras que los antígenos no clásicos MHC de clase I se ex-
CD28
presan sólo en algunos (p. ej., HLA-F en hígado fetal, HLA-G en
tejidos placentarios). Las moléculas de CD1 se expresan en células
+ + Eventos
de Langerhans, células dendríticas, macrófagos y células B (todas CD154 Células
T en curso
APC profesionales). Las moléculas MHC de clase II se expresan
exclusivamente en estas APC profesionales. Sin embargo, virtual- (-)
mente todas las células, excepto los eritrocitos maduros, pueden CD152
expresar moléculas de MHC de clase II bajo condiciones particula- D. Inactivación de células T
res (p. ej., estimulación con interferón-γ [IFN-γ]). Como regla gene-
ral, las moléculas MHC de clase I presentan péptidos derivados de FIGURA 2-3 Reconocimiento de antígenos por células T. De
antígenos endógenos, que tienen acceso a compartimentos celula- arriba a abajo: A. Absorción de antígeno: incorporación de antí-
res citosólicos (p. ej., virus), a células CD8 TC. Por otro lado, las geno (a través de fagocitosis, pinocitosis o endocitosis mediada
moléculas MHC de clase II presentan péptidos derivados de antí- por FcR del complejo inmune). B. Presentación de antígeno: las
genos internalizados por endocitosis en compartimentos vesicula- APC entregan una señal específica de antígeno a través de la in-
teracción MHC-péptido-TCR en células T (MHC I acoplado a CD8
res (p. ej., bacterias), a células CD4 TH. Las moléculas MHC de
interacciona con células TC, MHC II acoplado a CD4 interacciona
clase II también se unen a péptidos derivados de muchos autoantí-
con células TH). C. Activación de células T: la segunda señal re-
genos unidos a la membrana.
querida se proporciona mediante CD80/86 (B7.1; B7.2)-CD28 que
Las APC procesan y presentan el antígeno para activar las célu-
induce primero la expresión de CD154 (CD40 L) y CD152
las T, utilizando la presentación de MHC-péptido (figura 2-3). Las (CTLA-4). La unión de CD154 en células T con CD40 en APC po-
células T requieren, al menos, dos señales para activarse. La inte- tencia la expresión de CD80/86. La expresión aumentada de
racción de un TCR expresado en células T específicas de antígeno APC-CD80/86 y la consiguiente unión de CD28 en células T per-
y el complejo de péptido antigénico-MHC expresado en APC pro- petúa la activación y proliferación de estas células efectoras
porciona la primera señal. La segunda señal se administra princi- (eventos cadena abajo). D. Inactivación de células T: CD152 (ex-
palmente mediante la interacción entre las moléculas coestimula- presado 48 a 72 horas después de la activación de células T) se
doras CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) en las APC y CD28 en las células unirá preferentemente a CD80/86 en APC debido a su mayor afi-
T. Estas dos señales inducen la proliferación de células T, la produc- nidad, desplazando a CD28 y, a su vez, suprimiendo la actividad
ción de interleucina 2 (IL-2) y la expresión de la proteína antiapop- de las células T.
Reconocimiento y respuesta inmunes 35
A B polisacáridos y virus, pueden hacer lo mismo. La expresión incre-

mentada de APC-CD80/86 y la consiguiente unión de CD28 a las
células T perpetúa la activación y proliferación de estas células
APC puede efectoras. Sin embargo, la expresión de CD152, en 48 a 72 horas
“Autorizando”
APC APC activar Tc después de la activación de las células T, conduce a la unión prefe-
MHC MHC rencial de esta molécula a CD80/86 en APC debido a su mayor
CD80/86 CD40 CD80/86 afinidad por CD80/86. Esto puede desplazar CD28 de CD80/86 y,
a su vez, suprimir la actividad de las células T. Esta secuencia de
CD28 CD154 CD28 eventos complejos es probablemente simplista en relación con lo
TCR TCR que la naturaleza tiene para ofrecer. Se ha informado sobre una
nueva familia de receptores B7: algunos con capacidad coestimu-
T citotóxica
Auxiliares T activada lante positiva, muchos con un rol en la reducción de la respuesta
inmune y otros con funciones duales. Sobre algunas de estas vías,
como B7H3/H4 (expresado en APC con contrarreceptor descono-
cido en las células T), se sabe muy poco, pero incluso acerca de las
FIGURA 2-4 Las APC con autorización activan directamente
las células TC. De acuerdo con el modelo tradicional, las células vías que se han estudiado ampliamente —como CD80/86:CD28/
TH y las células TC reconocen el antígeno en la misma APC. La CTLA-4 (mencionado anteriormente), B7h:ICOS (coestimulador
célula TH activada por APC produce IL-2, que contribuye a la acti- inducible) y PD-L1/PD-L2:PD1— se siguen generando nuevos co-
vación de las células TC mientras se encuentra en interacción si- nocimientos. Las complicaciones de controlar la activación de las
multánea con la misma APC. De acuerdo con el nuevo modelo células T se potencian por la complejidad de las vías coestimulado-
propuesto (A), las APC tienen licencia para activar células TC me- ras, de modo que existen múltiples posibles interacciones receptor-
diante TH u otros estímulos (lipopolisacáridos, IFN-γ, virus). Las ligando.
APC primero interactúan con células TH. La asociación de CD154 La activación y diferenciación de las células B a menudo tam-
(CD40 L) en la célula TH y CD40 en la APC permite (o autoriza) bién requieren dos señales. Las células B vírgenes son activadas
que la última active células TC directamente (B). Por tanto, una por antígeno, pero también pueden requerir señales accesorias que
vez autorizadas, las APC son capaces de activar las células T ci- provienen de células TH activadas. Algunos antígenos pueden acti-
totóxicas sin la necesidad de interacción simultánea con las célu- var directamente las células B vírgenes sin la necesidad de célu-
las TH. las TH (p. ej., lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas o estruc-
turas de proteínas poliméricas). El primer tipo de activación de las
células B (ayuda de células T restringidas a MHC de clase II) se
quinas (como IL-2) producidas por la célula TH actuarían entonces denomina timo dependiente (TD). El último tipo se llama timo in-
en la célula TC para facilitar su respuesta. Nuevos estudios sugieren dependiente (TI). Las células TH también controlan el cambio de
que la interacción entre otra molécula coestimulante, el ligando isotipo e inician la hipermutación somática de los genes de la re-
CD40 (CD154), presente en células T, y CD40, presente en APC, gión variable del anticuerpo (véase “Tolerancia”, abordada más
puede proporcionar una explicación alternativa. Parece que los adelante). La interacción entre CD154 en células TH y CD40 en
péptidos antigénicos, que reconocen las células TH presentados por células B y las citoquinas producidas por células TH son esencia-
las APC, entregan una señal a través del complejo CD154-CD40 les para el cambio de isotipo y la formación de centros germinales
que “autoriza” a las APC a estimular directamente las células TC en órganos linfoides periféricos. El cambio de isotipo de inmuno-
(figura 2-4). Por consiguiente, no hay necesidad de interacciones globulina es fundamental para la generación de diversidad funcio-
simultáneas de células TH y TC mientras se encuentran con el APC. nal de una respuesta inmune humoral. La hipermutación somática
La interacción CD154-CD40 también mejora la expresión de CD80 (mutaciones puntuales de los genes de la región variable de las in-
y CD86, así como la secreción de citocinas (IL-1, -6, -8, -10 y -12 y munoglobulinas durante el curso de una respuesta inmune) es ne-
TNF-α). cesaria para la maduración de la afinidad de los anticuerpos.
Sin embargo, otra molécula en las células T, el antígeno 4 cito- En general, la respuesta inmune es una combinación de meca-
tóxico T de linfocitos homólogo de CD28 (CTLA-4 o CD152), fun- nismos efectores que funcionan para eliminar organismos patóge-
ciona para suprimir las respuestas de las células T (véase figura nos. Estos mecanismos efectores incluyen, como inmunidad inna-
2-3). CD152 se expresa en niveles bajos a indetectables en células T ta, fagocitosis (por macrófagos, neutrófilos, monocitos y células
en reposo. Está regulado positivamente por la ligación de CD28 en dendríticas) y citotoxicidad (por células aniquiladoras naturales
células T con CD80/86 en APC, o por IL-2. CD152 y CD28 en célu- [NK]) y, como inmunidad adaptativa, citotoxicidad mediada por
las T comparten los mismos contrarreceptores, es decir, CD80/86 complemento dependiente de anticuerpo, citotoxicidad celular de-
en APC. Sin embargo, CD152 tiene una afinidad 20 veces mayor pendiente de anticuerpo (ADCC), citotoxicidad por células T γ/δ,
que CD28 para sus ligandos. que reconocen proteínas de choque térmico en células blanco, y
La integración de todas estas interacciones puede ser la siguien- citotoxicidad por células TC CD8 o CD4. Las células TC CD8 y CD4
te (obsérvese figura 2-3): después de procesar el antígeno, las APC se activan mediante el reconocimiento descrito de péptidos antigé-
entregan una primera señal específica del antígeno a través de la nicos específicos unidos a moléculas MHC de clase I (para CD8),
interacción MHC-péptido-TCR en células T. Se proporciona una clase II (para CD4) en las APC y, clásicamente, mediante IL-2 de
segunda señal mediante una interacción coestimuladora del com- células TH CD4 activadas cercanas. Estas células matan al objetivo
plejo CD80/86-CD28, que induce primero la expresión de CD154 y secretando citotoxinas (perforina, granzima) o induciendo apopto-
luego CD152. La unión de CD154 en células TH con CD40 en APC sis a través de la interacción Fas-FasL (ligando Fas) (las células ani-
potencia la expresión de CD80/86 y autoriza APC para activación quiladoras que transportan moléculas FasL activan la muerte celu-
directa de células TC. Otras citocinas inflamatorias, así como lipo- lar programada en células blanco que expresan moléculas de Fas).
FasL o CD95L es una proteína transmembrana de tipo II que perte- crinas, son una fuente probable. Por tanto, el sistema inmune
nece a la familia del TNF. La unión de FasL con su receptor induce periférico debe mantener la tolerancia a través de mecanismos de
la apoptosis. Las interacciones del receptor FasL-Fas juegan un control complementarios.
papel importante en la regulación del sistema inmune. La “tolerancia periférica” (figura 2-5B) puede mantenerse me-
La especificidad de la respuesta inmune es crucial para evitar la diante la inducción de la falta de respuesta al autoantígeno (aner-
autorreactividad. Para garantizar que las respuestas de linfocitos y gia) o mediante la inducción de células T reguladoras (T regs), co-
los mecanismos efectores descendentes que controlan estén dirigi- mo las células T supresoras. La deleción clonal periférica (apoptosis)
dos exclusivamente contra antígenos extraños y no contra compo- de las células T autorreactivas que se han escapado del timo puede
nentes “propios”, se deben negociar varias barreras de seguridad, jugar un papel importante en la limitación de las respuestas de rá-
antes de que los linfocitos autorreactivos puedan diferenciarse y pida expansión, pero hay muchos ejemplos en los que persisten las
proliferar. células T autorreactivas. Es posible que algunas células T autorreac-
tivas nunca encuentren al autoantígeno, porque puede ser secues-
TOLERANCIA trado por el sistema inmune (ignorancia). Finalmente, la desvia-
ción inmune, por la cual las respuestas TH2 no inflamatorias
suprimen una respuesta TH1 inflamatoria autorreactiva, inducien-
Tolerancia de células T
do tolerancia periférica, merece un análisis adicional. Las células
Las células que se desarrollan en el timo (células preT) están desti- TH1, que regulan las respuestas mediadas por células, secretan
nadas a convertirse en células T α/β mediante la reordenación ini- IFN-γ y pequeñas cantidades de IL-4. Por el contrario, las células
cial del gen TCR β, seguido del gen TCR α (figura 2-5). Si se produ- TH2, que proporcionan ayuda para la producción de anticuerpos,
cen reordenamientos improductivos de los genes de TCR (proteínas secretan abundante IL-4 y poco IFN-γ. Un concepto que prevalece
TCR α o β no funcionales), la apoptosis de estas células preT sigue en la autoinmunidad humana es que se cree que las respuestas TH1
(figura 2-5A). Si se producen reordenamientos funcionales de las dominan. Se ha demostrado en modelos animales, que la induc-
proteínas TCR α y β, las células expresan dímero TCR α/β y mo- ción de respuestas TH2 mejora las respuestas TH1. Por ende, la des-
léculas CD3 a bajos niveles en la superficie celular. Las células reor- viación inmune de TH1 desequilibrada puede conducir a una rotura
denadas con TCR proliferan 100 veces. La selección positiva y ne- de la tolerancia periférica. Sin embargo, existe evidencia de lo con-
gativa ocurre basada en la capacidad del TCR α/β reordenado para trario en algunas endocrinopatías. (Consúltese la respuesta autoin-
reconocer péptidos antigénicos en asociación con auto moléculas mune en la sección sobre aspectos autoinmunes de la enfermedad
MHC en células dendríticas y epiteliales tímicas. La selección nega- tiroidea, más adelante en este capítulo).
tiva (deleción clonal) parece tener lugar en la médula del timo, La deleción clonal y la anergia se producen por apoptosis en el
donde se eliminan las células preT que llevan TCR específicos para sitio de activación o después de su paso por el hígado. La dosis alta
péptidos propios unidas a automoléculas MHC. Al menos 97% de de antígeno y la estimulación crónica inducen la eliminación peri-
las células T en desarrollo sufre apoptosis dentro del timo (toleran- férica de las células T CD4 y CD8. Las células T activadas expresan
cia central). Las células preT positivamente seleccionadas aumen- moléculas de Fas en sus superficies, pero son resistentes a la apop-
tan la expresión de TCR α/β, expresan CD4 o CD8 y se convierten tosis mediada por FasL debido a la expresión simultánea de Bcl-xL
en células T maduras. Estas células T maduras salen del timo y van (moléculas de resistencia a la apoptosis), inducida por la ligación
a la periferia. Las células T CD4 se activan en la periferia en un de CD28 durante la activación (véase “Reconocimiento y respuesta
modo restringido MHC clase II, mientras que las células T CD8 se inmunes”, anteriormente en el capítulo). Varios días después de la
activan en un modo restringido MHC clase I. activación, cuando Bcl-xL ha disminuido, las células CD4 se vuel-
Se ha avanzado en un modelo de avidez diferencial, en el que el ven susceptibles a la apoptosis mediada por Fas (muerte celular
destino de las células T está determinado por la afinidad intrínse- inducida por activación, AICD). Se ha demostrado un mecanismo
ca de los TCR por sus ligandos, para explicar la paradoja entre la similar a través del receptor de TNF p75 para las células CD8. Por
selección positiva y negativa. De acuerdo con este modelo, las célu- consiguiente, las células T autorreactivas podrían ser eliminadas
las T con alta avidez por complejos de péptido auto MHC serían por apoptosis inducida por estimulación crónica con autoantíge-
eliminadas (selección negativa), mientras que las células T con ba- nos, presente abundantemente en la periferia. Sin embargo, las
ja avidez por complejos péptido auto MHC se seleccionarían posi- células T autorreactivas específicas para autoantígenos muy raros
tivamente. Si la avidez es cercana a cero, las células T no se selec- pueden ser difíciles de eliminar.
cionarían (por falta de señal efectiva para sobrevivir). Aún no se ha La anergia también es el resultado de la falta de una segunda
encontrado el factor bioquímico, o los factores, que indican la su- señal coestimuladora. Cuando las células no hematopoyéticas esti-
pervivencia (baja avidez de la unión de TCR) versus apoptosis (des- muladas por IFN-γ presentan antígeno en un MHC de clase II res-
encadenada por interacciones de alta avidez). tringida (como los tirocitos en AITD), las células T autorreactivas
Las interacciones de estimulación entre CD28 y CD80/86 y en- pueden dejar de responder, debido a la ausencia de una señal me-
tre CD154, CD40 y moléculas de adhesión, como el antígeno-1 aso- diada por CD28-CD80/86 (células no hematopoyéticas no expre-
ciado a la función de linfocito (LFA-1), también están implicadas en san CD80/86 como lo hacen las APC profesionales). Sin embargo,
la eliminación preferencial de células T autorreactivas en la región incluso si se proporcionan las dos señales, la anergia puede resul-
medular del timo. Se sabe que la selección negativa no es 100% tar de la falta de citocinas originadas en células TH (IL-2, -4, -7, etc.).
efectiva y que algunas células T potencialmente autorreactivas es- También se ha demostrado que la anergia de células T in vivo pue-
capan a la periferia. No todos los péptidos propios se presentarán de ser inducida por la interacción CD80/86-CD152 (refiérase tam-
a las células preT durante su desarrollo en el timo. Se cree que los bién a Reconocimiento y respuesta inmunes, analizado anterior-
péptidos espontáneos derivados de proteínas aisladas (es decir, en- mente).
zimas intracitoplásmicas), expresados a tiempo después de un con- La supresión activa de células T se considera un importante me-
trol regulatorio rígido (es decir, la pubertad) en las glándulas endo- canismo regulador de la tolerancia periférica; sin embargo, su mo-
Factores genéticos en autoinmunidad 37
do de acción aún está en estudio. Como se mencionó anteriormen- MHC de clase II restringido a una célula TH previamente activada
te, las células no hematopoyéticas estimuladas por IFN-γ presentan específica para el mismo antígeno, se producen dos eventos. Uno,
antígeno en un modo MHC de clase II restringido a las células T, la célula B se convierte en una célula plasmática que segrega IgM y
que las vuelve anérgicas. Estas células no hematopoyéticas (APC —en presencia de las citocinas apropiadas y después de la expre-
no profesionales) también pueden presentarse en las células supre- sión de CD40 (para la interacción de células TH CD154)—, se produ-
soras T CD4 (TS, también conocidas como CD4+CD25+FOXP3+ ce una conmutación de clase. Dos, la hipermutación somática adi-
Tregs). Antes de dejar de responder, estas células pueden inducir cional de los genes de la región variable de inmunoglobulina de
células T CD8 supresoras (TS) específicas. A su vez, estas células TS dichas células B maduras, que cambia la afinidad de los BCR por
CD8 pueden regular (a través de los factores supresores de las célu- los antígenos, también ocurre en los centros germinales (léase tam-
las T o la citotoxicidad) las células T autorreactivas (véase también bién “Reconocimiento y respuesta inmunes”, tema discutido ante-
la figura 2-5B). riormente). Los mutantes con receptores de baja afinidad experi-
mentan apoptosis, mientras que los BCR de afinidad mejorada se
seleccionan positivamente. En presencia de la ligación CD40 de
Tolerancia de células B
CD154, las células B estimuladas con antígeno se convierten en
En lugar del timo, la médula ósea proporciona la configuración células B de memoria (obsérvese la figura 2-6B).
central de tolerancia celular B. Las células preB reordenan su re- La capacidad de las células B maduras para capturar cantidades
ceptor de células B (BCR o inmunoglobulina unida a la membrana) muy bajas de antígeno, a través de BCR de alta afinidad, les permi-
al principio del desarrollo. Los genes de la cadena pesada (H) de te amplificar su capacidad de presentación de antígeno, a más de
inmunoglobulina se reordenan primero, seguidos por la reordena- 1 000 veces, la de otras APC profesionales. Esta propiedad particu-
ción del gen de la cadena ligera (L). Reordenamientos improducti- lar puede volverse crítica en el desarrollo de enfermedades autoin-
vos y emparejamientos que conducen a la formación de inmuno- munes crónicas específicas de órganos, en las cuales la fuente de
globulinas no funcionales conducen a las células preB a la apoptosis antígeno es limitada. Por tanto, las células B autorreactivas, que
(figura 2-6A). Los reordenamientos funcionales (BCR funcionales) escapan de los mecanismos de control descritos, podrían amplifi-
permiten la inmadurez de la expansión de células B y la expresión car y perpetuar las respuestas autoinmunes en pacientes con órga-
de IgM y CD21 (un marcador de funcionalidad). Sólo un tercio de nos endocrinos fallidos, cuando la destrucción tisular ha dejado
las células precursoras alcanza esta etapa. La reordenación aleato- sólo cantidades diminutas de antígeno residual.
ria de los segmentos V, D y J de los genes de inmunoglobulina,
durante este periodo, genera inevitablemente inmunoglobulinas
LA AUTOINMUNIDAD ES MULTIFACTORIAL
autorreconocibles. La selección negativa de células B autorreacti-
vas se produce en la etapa de células B inmaduras, sobre la base de
Aunque la ruptura de la autotolerancia parece ser un paso patogé-
la avidez del BCR por autoantígenos. De forma similar a la deleción
nico central en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, la au-
clonal de células T, las células B inmaduras que se unen fuertemen-
toinmunidad es un evento multifactorial. Específicamente, se ha
te a los antígenos en la médula ósea se eliminan por apoptosis.
demostrado que los defectos en las moléculas relacionadas con la
Algunas células B inmaduras autorreactivas, en lugar de sufrir
apoptosis (Fas-FasL) de las células dendríticas tímicas afectan la de-
apoptosis, reanudan los reordenamientos de sus genes de la cade-
leción clonal central. Además, en la periferia, los defectos similares
na L en un intento de reensamblar nuevos genes κ o λ. Este proce-
(Fas-FasL, CD152) en las moléculas de células T-APC pueden pre-
dimiento, llamado edición de BCR, inactiva permanentemente los
venir la apoptosis de las células T autorreactivas. Sin embargo, es
genes de inmunoglobulina autorreactivos. Los antígenos solubles,
difícil considerar estos defectos generales como causantes de tras-
presumiblemente debido a que generan señales más débiles a tra-
tornos específicos de órganos. Además, la ignorancia clonal de las
vés del BCR de las células B inmaduras, no causan apoptosis, sino
células T no puede mantenerse, si los antígenos secuestrados del
que hacen que las células no respondan a los estímulos (anergia).
sistema inmune se liberan en la sangre o si los epítopos crípticos de
Estas células B anérgicas migran a la periferia, donde expresan
antígenos, que nunca han sido reconocidos por el sistema inmune,
IgD. Pueden activarse en circunstancias especiales, haciendo que
se presentan a las células T para su reconocimiento (p. ej., después
una energía sea menos que suficiente como mecanismo de aplica-
de la destrucción del tejido). Los defectos de la supresión activa
ción de la tolerancia. Sólo las células B inmaduras en la médula
(disfunción T regs, regulación negativa de CTLA-4), la desviación
ósea sin avidez por los antígenos (unidas a la membrana o solubles)
inmunitaria (desequilibrio TH1/TH2) y los defectos en la tolerancia
se convierten en células B maduras, con la capacidad de expresar
de las células B pueden estar todos involucrados en la patogéne-
tanto IgM, como IgD. Al igual que con las células T, 97% de las cé-
sis de las enfermedades autoinmunes. Cómo y por qué la pérdida
lulas B en desarrollo sufre apoptosis dentro de la médula ósea.
de autotolerancia inmune ocurre no se entiende completamente.
Además, y al igual que con las células T, la deleción clonal central,
Ambos factores, genéticos y ambientales, parecen ser necesarios.
la anergia y la edición de BCR eliminan las células B autorreactivas,
reconociendo autoantígenos derivados de la médula ósea.
La tolerancia periférica de las células B (figura 2-6B) también es FACTORES GENÉTICOS EN AUTOINMUNIDAD
crucial para la protección contra la autoinmunidad. Parece que en
ausencia de antígeno, las células B maduras se eliminan activamen- Los estudios epidemiológicos demuestran que la susceptibilidad a
te en la periferia mediante células T activadas a través de las inter- la mayoría de las enfermedades autoinmunes tiene un componente
acciones Fas-FasL y CD40-CD154. En presencia de antígeno espe- genético significativo. En la diabetes tipo 1, por ejemplo, existe una
cífico, pero sin ayuda de células T, el reconocimiento de antígenos clara asociación entre la raza y la susceptibilidad a la enfermedad,
por BCR induce apoptosis o anergia de células B maduras. Si se la incidencia es aproximadamente 40 veces más alta en Finlandia
proporcionan antígenos y ayuda específica de células T, es decir, si que en Japón. Los estudios familiares también demuestran un fuer-
el antígeno unido al BCR se internaliza, procesa y presenta en un te componente genético subyacente. El riesgo de desarrollar diabe-
A Tolerancia de células T centrales
Pre-
células T
Reordenamientos TCR
Improductiva Productiva
Apoptosis Pre-
células T
Sin avidez Alta avidez

Auto- Baja avidez Deleción
antígeno clonal
Apoptosis Apoptosis
Células
T
CD4 CD8
A la periferia
B Tolerancia de células T periféricas
CD4 CD8
Nunca se encuentra
Se encuentra con el autoantígeno 4. Ignorancia
con el autoantígeno
MHC APC MHC APC

TCR TCR Cualquier
IFN-γ
CD80/86 No segunda señal MHC célula TH2
IL-4
Células CD28 Células CD28 TCR
T No segunda señal
T
CD4 CD28
2. Anergia TS
Inhibición
APC MHC
TCR IFN-γ TH1
NK-T CD80/86 Inducción IL-4
FasL CD152 Células
Fas T CD8 5. Desviación inmunitaria
TS
Células
T 3. Eliminación activa
1. Deleción clonal
FIGURA 2-5 A. Tolerancia de las células T centrales: se representan los mecanismos de tolerancia central (a nivel del timo). De
arriba a abajo, las células preT reordenan primero su TCR. Reordenamientos improductivos (no funcionales) conducen a la apoptosis,
mientras que los productivos comprometen a las células preT en el reconocimiento del propio antígeno. La deleción clonal indica la eli-
minación de las células en función de su avidez alta o nula por el autoantígeno (apoptosis). Las células sobrevivientes de baja avidez al-
canzan la periferia como células maduras CD4 y CD8. B. Tolerancia de células T periféricas: puede lograrse a través de cualesquiera
de los cinco mecanismos representados. 1. Deleción clonal: después de encontrar autoantígeno en el contexto de auto moléculas
Factores ambientales en autoinmunidad 39
tes tipo 1 en la población general de Estados Unidos es de 0.4%, los monocigóticos, que muestran que las tasas de concordancia
mientras que en los parientes de los diabéticos, el riesgo es sustan- para trastornos autoinmunes son imperfectas (nunca 100%). Como
cialmente mayor (4% para los padres, 5 a 7% para los hermanos, se mencionó anteriormente, en la diabetes tipo 1, los gemelos idén-
20% para los hermanos con HLA idéntico, 25 a 40% para gemelos ticos muestran menos de 50% de concordancia.
monocigóticos). Los factores ambientales que se cree que tienen mayor influen-
El patrón de herencia de los trastornos autoinmunes es comple- cia en el desarrollo de la enfermedad incluyen agentes infecciosos,
jo. Estos trastornos son poligénicos, surgen de varios genes que dieta y toxinas. En la diabetes tipo 1, los virus han sido sospechosos
segregan de forma independiente. El marcador genético más con- fuertes. Hasta un 20% de los niños infectados prenatalmente con
sistente para las enfermedades autoinmunes, hasta la fecha, es el rubéola desarrolla diabetes tipo 1. Los niños con rubéola congénita
genotipo MHC. Teniendo en cuenta nuevamente la susceptibili- también tienen una mayor incidencia de otros trastornos autoin-
dad genética a la diabetes tipo 1, hasta 95% de los caucásicos que munes, que incluyen tiroiditis y disgammaglobulinemia. Los meca-
desarrollan diabetes expresa los alelos HLA DR3 o DR4, en compa- nismos, por los cuales estos patógenos pueden inducir respuestas
ración con alrededor de 40% de los individuos normales. Los indi- autoinmunes, incluyen el mimetismo molecular y la lesión directa
viduos heterocigotos para DR3 y DR4 tienen el riesgo más alto. Se del tejido. La hipótesis del mimetismo molecular sugiere que las
ha demostrado que el genotipo DQ, en lugar de DR, es un marca- respuestas inmunes dirigidas a los agentes infecciosos pueden
dor más específico de susceptibilidad y que la asociación de ambos reaccionar de forma cruzada con los antígenos propios, causando
marcadores se debe a que son productos de genes estrechamente la destrucción de los tejidos u órganos. El apoyo a este concepto se
relacionados. Pero más importante que el hecho de que los genes encuentra en síndromes clínicos conocidos, como la fiebre reumá-
HLA estén relacionados con la diabetes, es que los haplotipos HLA tica (las respuestas inmunes dirigidas contra la proteína M estrep-
ya no son simplemente marcadores genéticos indefinidos. Se ha tocócica parecen reaccionar de forma cruzada con la miosina car-
demostrado que los polimorfismos de las moléculas DQ son críti- diaca, induciendo la miocarditis clínica). En la diabetes autoinmune,
cos para el reconocimiento de autoantígenos de alta afinidad (p. el ejemplo mejor estudiado de mimetismo molecular es la proteína
ej., antígenos de células de los islotes) por TCR. El análisis de la es- B4 de coxsackievirus P2-C. El virus de Coxsackie B4 también ha
tructura HLA-DQ sugiere que la falta de ácido aspártico en la posi- estado implicado epidemiológicamente en el desarrollo de la diabe-
ción 57 (Asp57) en la cadena β DQ permite que el autoantígeno tes tipo 1. Existe una sorprendente similitud en la secuencia de
(péptido procesado) se adapte mejor al surco de unión al antíge- aminoácidos entre la proteína viral P2-C y la enzima descarboxilasa
no formado por esta molécula. Por el contrario, la presencia de de ácido glutámico (GAD), que se encuentra en las células pancreá-
Asp57 permite la formación de un puente de sal con una arginina ticas β (véase “Aspectos autoinmunes de la diabetes tipo 1”, anali-
conservada en la posición 76 de la cadena DQ α, evitando la aco- zado más adelante).
modación del péptido inmunogénico reconocido por el TCR. Va- La importancia de la dieta en el desarrollo de enfermedades
rias enfermedades autoinmunes se han relacionado con genes autoinmunes sigue siendo controvertida. Se ha observado una aso-
HLA-DQβ1, que incluyen diabetes tipo 1, enfermedad celiaca, pen- ciación entre la exposición temprana a las proteínas de la leche de
figoide bulloso, hepatitis autoinmune y falla ovárica prematura, y vaca y el riesgo de diabetes tipo 1 en varios estudios epidemiológi-
la estructura de la molécula DQβ1 puede ser la razón del aumento cos. Por ejemplo, un estudio demostró que la inmunidad primaria
de la susceptibilidad. Otros genes candidatos asociados con endo- a la insulina se induce en la infancia por exposición oral a la insuli-
crinopatías autoinmunitarias se tratan con más detalle en los sín- na de la leche de vaca, pero la relevancia de esta observación aún
dromes sencillos y poliglandulares. se desconoce. Por otro lado, antígenos seleccionados (de albúmina
de suero bovino a insulina porcina) se han administrado por vía
oral a ratones con un amplio espectro de trastornos autoinmunes,
FACTORES AMBIENTALES EN AUTOINMUNIDAD incluidos ratones diabéticos no obesos (NOD), con resultados favo-
rables. Esos datos en ratones fueron tan convincentes, que los en-
Los factores ambientales también desempeñan un papel funda- sayos de tolerancia oral en humanos se han llevado a cabo o están
mental en la patogénesis de la enfermedad autoinmune. La eviden- en curso. Desafortunadamente, los resultados de los ensayos ya
cia más sólida para esta afirmación proviene de estudios de geme- completados en otras enfermedades autoinmunes han sido decep-
MHC y la administración simultánea de una segunda señal (CD80/86-CD28) por APC (arriba a la izquierda), las células T autorreacti-
vas se activan. Estas células T activadas expresan moléculas de Fas en su superficie, pero son resistentes a la apoptosis mediada por
el ligando Fas (FasL) debido a la expresión simultánea de Bcl-xL (no se muestra) inducida por la ligación de CD28 durante la activación.
Varios días después de la activación, cuando la presencia de Bcl-xL ha disminuido, las células CD4 se vuelven susceptibles a la apopto-
sis mediada por FasL. Las células aniquiladoras naturales (NK-T) pueden realizar la tarea de eliminar estas células T autorreactivas. 2.
Anergia: la anergia puede inducirse a través de la interacción CD80/86-CD152, 48 a 72 horas después de la activación, o puede ser
consecuencia de la falta de una segunda señal coestimuladora de las APC que presentan autoantígeno (APC no profesionales). 3. Su-
presión activa: se cree que ocurre la supresión activa cuando las células no hematopoyéticas (estimuladas por IFN-γ) presentan antíge-
no en un modo MHC de clase II restringido a las células supresoras de CD4 (TS, también conocidas como CD4+CD25+FOXP3+T regs).
Antes de dejar de responder, estas células pueden inducir células TS CD8 específicas. A su vez, estas células TS CD8 pueden suprimir
las células T autorreactivas específicas de antígeno. 4. Ignorancia (arriba a la derecha): es posible que algunas células T autorreacti-
vas nunca encuentren antígenos propios, porque pueden ser secuestradas por el sistema inmune. Aunque pueden persistir en la circu-
lación, nunca se activan. 5. Desviación inmunitaria: en circunstancias específicas, las respuestas TH2 no inflamatorias podrían suprimir
las respuestas inflamatorias (autorreactivas) TH1 (consúltese texto).
A Tolerancia de células B centrales
Células
preB
Reordenamientos BCR
Improductivo Productivo
IgM
Apoptosis Células
preB
Auto- No Deleción clonal

Soluble Sin avidez Baja avidez Alta avidez o
antígeno soluble
edición BCR
Anergia Células Células

IgD B Apoptosis B
IgD
IgD
Células
B
Células
B
IgD
A la periferia
B Tolerancia de células B periféricas
Células
B
IgD
IgM
segregado Sin ayuda de células T Sin antígeno
Células
T
Citoquinas MHC Células Células
(sin CD154) B
TCR CD80/86 T
CD28 FasL
Células Fas CD154
Células
de plasma B CD40
Anergia Células
o B
Citoquinas apoptosis
+ CD154
Mutaciones
somáticas
Citoquinas
+ CD154
Citoquinas
(sin CD154) Células Células
B B
Memoria B
Células
de plasma
Alta afinidad
IgG segregado
(A, E)
FIGURA 2-6 A. Tolerancia de células B centrales: así como las células T lo hacen en el timo, las células B reordenan su receptor
de células B (BCR) en la médula ósea. Los reordenamientos improductivos llevan a las células preB a la apoptosis. Los reordenamien-
tos funcionales permiten la expansión y la expresión de IgM. A continuación, al igual que la deleción clonal de células T; las células B
inmaduras, que se unen fuertemente a los antígenos propios en la médula ósea, se eliminan por apoptosis. Sin embargo, algunas célu-
Aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea 41
cionantes. Tres grandes ensayos aleatorizados y controlados dise- mente diferente del de las poblaciones de control. HLA-DR5,
ñados para retrasar o prevenir la diabetes tipo 1 —ambos Prueba de -DR3, -DQw7 en caucásicos, HLA-DRw53 en japoneses y HLA-
prevención de la diabetes (DPT-1 y -2) y Ensayo de intervención DR9 en pacientes chinos se encontraron asociados con la tiroiditis
con nicotinamida en la diabetes europea— no han demostrado un de Hashimoto. Sin embargo, el vínculo genético entre la tiroidi-
efecto del tratamiento. Consiguientemente, no se debe concluir tis de Hashimoto y un locus HLA específico tampoco se ha demos-
que es imposible retrasar o prevenir la diabetes tipo 1, más bien, trado de forma sistemática. En general, es probable que los loci
puede requerir pruebas de intervención más potentes o combina- HLA proporcionen menos de 5% de la contribución genética a la
ciones de terapias, guiadas por una mejor comprensión de la inmu- enfermedad tiroidea autoinmune, lo que confirma la importancia
nopatogenia de la enfermedad, para demostrar la atenuación o la relativa de los genes no relacionados con HLA en la susceptibili-
mejora del proceso inmune destructivo que conduce a la diabetes dad. Por ejemplo, se ha demostrado que el patrón de herencia de
tipo 1. autoanticuerpos frente a tiroperoxidasa (TPO) se transmite genéti-
camente. Otros candidatos están actualmente en estudio. Sin em-
SÍNDROMES AUTOINMUNES bargo, se ha excluido la unión de la enfermedad tiroidea autoinmu-
ne a CTLA-4, HLA, cadena IgH, TCR, tiroglobulina (Tg), TPO y
DE UNA SOLA GLÁNDULA receptor de tirotropina (TSH-R). Utilizando la genética posicional
de un gen candidato, la susceptibilidad de la enfermedad de Gra-
Los trastornos endocrinos autoinmunes específicos de un órgano
ves se mapeó en una región no codificada de 6.13 kb 3’ de CTLA-4,
pueden presentarse como entidades únicas o pueden agruparse en
cuya variación alélica común se correlacionó con niveles más bajos
síndromes poliendocrinos. La mayoría de las glándulas endocrinas
de RNA mensajero de la forma soluble de CTLA-4 (sCTLA-4). Se
son susceptibles de ataque autoinmune. Algunas se afectan con
sabe que sCTLA-4 está presente en el suero humano. Puede unir
más frecuencia que otras (examínese la tabla 2-1).
moléculas de CD80/86 en APC e inhibir la proliferación de células
T in vitro. La reducción en el nivel de sCTLA-4 podría conducir a
ASPECTOS AUTOINMUNES una reducción del bloqueo de CD80/86, causando una mayor acti-
DE LA ENFERMEDAD TIROIDEA vación a través de CD28 de células T autorreactivas.
Un importante factor ambiental que influye en la historia natu-
La enfermedad tiroidea autoinmunitaria puede presentarse de for- ral de la enfermedad tiroidea autoinmune es la ingesta de yodo
ma polarizada con la enfermedad de Graves (hiperfunción tiroi- (dietético, o presente en drogas tales como amiodarona o en me-
dea) en un extremo y la tiroiditis de Hashimoto (insuficiencia ti- dios de contraste para rayos X). Existe considerable evidencia de
roidea) en el otro. Esta subdivisión funcional es clínicamente útil. que el yodo afecta negativamente la función tiroidea y la produc-
Sin embargo, ambas enfermedades tienen un origen autoinmune ción de anticuerpos en aquellos con enfermedad tiroidea autoin-
común. mune oculta o manifiesta.
Genes y medioambiente Respuesta autoinmune

Aún no se han identificado los principales genes de susceptibilidad En la enfermedad de Graves, los tirocitos son los portadores dife-
en la enfermedad tiroidea autoinmune. Aunque se ha demostrado renciados de las TSH-R y las células blanco de los autoanticuerpos
que ciertos alelos HLA (principalmente HLA-DR3 y DQA1*0501) y, probablemente, la respuesta autoinmune. El desarrollo de au-
están presentes con mayor frecuencia en la enfermedad de Graves toanticuerpos que estimulan funcionalmente la TSH-R, que imita
que en la población general, esta asociación ha sido frecuentemen- la acción de la TSH, fue el primer ejemplo de actividades mediadas
te cuestionada. De hecho, no se ha encontrado una asociación con- por anticuerpos de un receptor de hormonas en humanos. Los au-
sistente entre la enfermedad de Graves y cualquier polimorfismo toanticuerpos que pueden estimular el receptor sensor de calcio
HLA conocido. Además, el riesgo de desarrollar enfermedad de (CaSR) (otro receptor acoplado a proteína G) y señalar la inhibición
Graves en hermanos con HLA idéntico (7%) no es significativa- de la producción de PTH se han descrito en el hipoparatiroidismo
las B inmaduras autorreactivas, en lugar de volverse apoptóticas, reinician los reordenamientos de sus genes de la cadena L, intentan-
do reensamblar nuevos genes de alelos κ o λ (edición de BCR). Los autoantígenos solubles presumiblemente generan señales más dé-
biles a través del BCR de las células B inmaduras; no causan apoptosis, pero hacen que las células no respondan a los estímulos
(anergia). Estas células B anérgicas migran a la periferia, expresan IgD y pueden activarse en circunstancias especiales. Sólo las células
B inmaduras sin avidez por antígenos se convierten en células B maduras, que expresan tanto IgM como IgD. Éstas son las células pre-
dominantes que llegan a la periferia. B. Tolerancia periférica de células B: en la “ausencia” de antígeno (arriba a la derecha), las células
B maduras son eliminadas activamente por las células T activadas a través de las interacciones Fas-FasL y CD40-CD154. En la “presen-
cia” de autoantígeno específico pero “sin ayuda de células T”, el reconocimiento de antígenos por BCR induce apoptosis o anergia en
células B maduras. Si se proporciona autoantígeno y ayuda específica de células T autorreactivas, se desarrollan dos eventos (centro):
1) La célula B se convierte en una célula plasmática secretora de IgM (arriba a la izquierda) y, en presencia de las citoquinas apropiadas
después de la expresión de CD40 (para la interacción de células CD154), se produce el cambio de clase (abajo a la izquierda). 2) Se
produce una hipermutación somática adicional de los genes de la región variable de Ig, que cambia la afinidad de los BCR. Los mutan-
tes con receptores de baja afinidad experimentan apoptosis, mientras que los BCR de afinidad mejorada se seleccionan positivamente.
En presencia de la ligadura CD40 de CD154, las células B estimuladas con antígeno se convierten en células B de memoria. Estos dos
eventos son los mismos que en el reconocimiento de antígenos extraños.
autoinmune. De manera similar, los anticuerpos estimulantes que anticuerpos pueden desempeñar un papel fundamental en el pro-
se unen al receptor de adrenocorticotropina (ACTH, adrenocortico- cesamiento o presentación de antígenos a las células T. En resu-
tropic hormone) pueden estar implicados en la patogénesis de la men, los macrófagos internalizan (y posteriormente procesan) el
enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (tam- antígeno por fagocitosis y la absorción del complejo antígeno-anti-
bién conocida como displasia suprarrenal nodular). cuerpo a través de receptores Fc. Las células B tienen anticuerpos
En la enfermedad de Graves, los anticuerpos contra la TSH-R se unidos a la membrana (receptores de células B [BCR]) que propor-
presentan con diferentes tipos de actividad. Las inmunoglobulinas cionan un sistema mucho más potente para la captura de antíge-
que estimulan la tiroides (TSI), la causa del hipertiroidismo, se de- nos. De hecho, el autoanticuerpo unido a la membrana específico
tectan mediante un bioensayo que mide la producción de cAMP en de TPO recombinante captura el antígeno y permite la presenta-
una línea celular que expresa TSH-R. Los anticuerpos de TSH-R ción de manera eficiente. La unión de anticuerpos también modula
(estimulantes, bloqueantes o neutros) se pueden identificar por su el procesamiento de antígenos de los complejos inmunes, poten-
capacidad para evitar la unión de TSH a TSH-R (inmunoglobuli- ciando o suprimiendo la presentación de diferentes péptidos de
nas inhibidoras de la unión de TSH [TBII]). Aún no se dispone de células T. Por ende, las APC (internalización de complejos inmunes
inmunoensayos directos para la medición de autoanticuerpos a través de los receptores Fc) y las células B (captura del antígeno a
de TSH-R y su desarrollo puede ser difícil, debido a que los autoan- través de BCR) pueden influir en la respuesta secundaria de células
ticuerpos de TSH-R están presentes en concentraciones muy bajas T que perpetúa la enfermedad autoinmune. Se está explorando el
en pacientes con la enfermedad. papel potencial de los autoanticuerpos en la modulación de la pre-
Una característica particular de la enfermedad de Graves es sentación de determinantes de células T en la autoinmunidad tiroi-
su presentación clínica temprana. A diferencia de otras endocri- dea (y diabetes).
nopatías autoinmunes (diabetes tipo 1, tiroiditis de Hashimoto,
enfermedad de Addison autoinmune), en las cuales gran parte del Modelos animales de enfermedad
órgano blanco debe ser destruido antes de que se manifieste la en-
tiroidea autoinmune
fermedad, el hipertiroidismo de Graves a menudo se presenta con
una glándula agrandada y activa. La infiltración linfocítica mínima El enfoque inmunológico clásico para el desarrollo de un modelo
está presente cuando se desarrolla hipertiroidismo (debido a la animal de una enfermedad autoinmune es inmunizar al animal
presencia de anticuerpos estimulantes de TSH-R). Esta caracterís- con antígeno en adyuvante. Para la enfermedad tiroidea autoinmu-
tica única, en última instancia, puede permitir la intervención inne, la inducción de tiroiditis en conejos utilizando Tg humana fue
mune temprana, en lugar de las opciones terapéuticas ablativas uno de los primeros intentos de hacer esto, por Rose y colegas en
actuales. 1956. En estudios posteriores, los ratones inmunizados con Tg hu-
Otra característica peculiar de la enfermedad de Graves es la mana o murina desarrollaron tiroiditis autoinmune experimental.
respuesta de las células T auxiliares observada en esta enfermedad. La inmunización con TPO (humano o porcino) induce autoanti-
La activación de las células B productoras de anticuerpos por los cuerpos tiroideos y, como en el caso de la Tg, provoca que la tiroi-
linfocitos TH en la enfermedad de Graves es bien conocida. En la ditis se desarrolle en cepas de ratones MHC en particular. Sin em-
actualidad, un concepto prevaleciente de la autoinmunidad huma- bargo, a diferencia de la tiroiditis espontánea en pollos, ninguno
na sugiere que, como en el rechazo agudo de aloinjertos, la “desvia- de los modelos inmunizados de tiroiditis en ratones desarrolla hi-
ción” hacia una respuesta TH1/TH17 domina su patogénesis. La des- potiroidismo.
viación contraria hacia TH2 se piensa que es una consecuencia de la En 1996, Shimojo y sus colegas desarrollaron un modelo de ra-
inducción de la tolerancia y se ha postulado como un enfoque tera- tón que simula claramente algunas de las principales característi-
péutico potencial. La enfermedad de Graves parece desafiar ese cas de la enfermedad de Graves. Esto se logró mediante el ingenio-
concepto. El análisis de clones de células T específicas de TSH-R, so enfoque de inmunizar ratones con fibroblastos establemente
de pacientes con enfermedad de Graves, ha proporcionado eviden- transfectados con el cDNA para la TSH-R humana y MHC singéni-
cia directa de la polarización de las respuestas de TH; sin embargo, co clase II (figura 2-7). La mayoría de los animales tenía actividad
en lugar de la desviación TH1, se han observado las respuestas TH0 TBII moderadamente alta en sus sueros, y alrededor de 25% eran
y TH2. Como se mencionó anteriormente, las células TH1, que regu- claramente tirotóxicos, con valores elevados de T4 y T3, actividad
lan las respuestas mediadas por células, secretan principalmente de TSI detectable e hipertrofia tiroidea. Por primera vez, entonces,
IFN-γ y pequeñas cantidades de IL-4. Por el contrario, las células se estableció un modelo animal en el que un número significativo
TH2, que regulan la producción de anticuerpos (tales como los au- de sujetos afectados tiene las características inmunológicas y endo-
toanticuerpos TSH-R en la enfermedad de Graves), producen pre- crinológicas del hipertiroidismo de Graves. Más recientemente,
ferentemente IL-4 y poco IFN-γ. Las células T, que expresan tanto otros modelos han quedado disponibles. La regla general para la
IL-4, como IFN-γ, se conocen como células TH0. Estos resultados inducción de una respuesta de anticuerpos a la TSH-R en forma de
experimentales sugieren que, en la enfermedad de Graves, las res- TSI, y la consiguiente enfermedad de Graves, parece ser la necesi-
puestas de las células TH0 a TH2 parecen ser dominantes. Por tanto, dad de expresar el antígeno en una forma nativa en una célula por-
en la autoinmunidad humana, la enfermedad de Graves parece ser tadora de MHC de clase II. En consecuencia, las células B trans-
una excepción al patrón habitual de células TH. fectadas con TSH-R (línea celular M12), las células dendríticas
En la tiroiditis de Hashimoto, la característica distintiva de la infectadas con adenovirus de TSH-R e, incluso, el DNA de TSH-R
respuesta inmune humoral es la presencia de autoanticuerpos simple o el adenovirus TSH-R administrado por vía parenteral y tal
frente a la TPO. Aunque el mecanismo efector para autoanticuer- vez capturado y expresado por células que expresan MHC clase II,
pos de TPO (o tiroglobulina [Tg]) sigue siendo controvertido, en se han usado para inducir TSI y enfermedad similar a Graves. Sin
circunstancias especiales (al menos in vitro) los autoanticuerpos embargo, la tiroiditis focal que acompaña a la enfermedad de Gra-
son, en sí mismos, agentes citotóxicos o activadores de linfocitos T ves humana, así como las manifestaciones extratiroideas que defi-
citotóxicos. Además, en respuestas de células T secundarias, los nen la enfermedad, nunca se han reproducido con fiabilidad en
Aspectos autoinmunes de la diabetes tipo 1 43
Fibroblastos hTSH-R + m clase II HLA-DR3, DQ2 (DQB1*0201) y HLA-DR4 (DRB1*0401) y DQ8

(DQB1*0302) están más fuertemente asociados con la diabetes ti-
TSH-R po 1. En poblaciones asiáticas, DRB1*0405 es el haplotipo de sus-
ceptibilidad principal. Por el contrario, el haplotipo DR2, DQ6
MHC (DQB1*0602) está negativamente asociado con la diabetes tipo 1.
Lo que es más importante, la susceptibilidad requiere que los alelos
Péptido TSH-R de la cadena β de HLA-DQ sean negativos para Asp57 en la secuen-
Células inyectadas cia de aminoácidos. Estudios de diferentes poblaciones han demos-
trado una relación lineal entre la incidencia de diabetes tipo 1 y la
frecuencia estimada de ausencia homocigótica de Asp57.
Los genes candidatos no HLA consecuentemente asociados con
la diabetes tipo 1 incluyen los polimorfismos en el “número varia-
ble de repeticiones en tándem” (VNTR) en el gen de la insulina y
en el gen CTLA-4 (CD152). Los polimorfismos VNTR se encuen-
tran adyacentes a secuencias reguladoras definidas que influyen en
Ratones AKR/N la expresión del gen de insulina. De importancia inmunológica, el
gen CTLA-4 (véase “Reconocimiento y respuesta inmunes”, anali-
zado anteriormente) es el otro gen candidato no HLA que se en-
cuentra consecuentemente asociado a la diabetes tipo 1.
Anticuerpos TSH-R e hipertiroidismo Aunque los factores ambientales definitivamente juegan un pa-
pel en el desarrollo de la diabetes tipo 1 (p. ej., virus Coxsackie B4,
FIGURA 2-7 Modelo animal para la enfermedad de Graves. virus de la parotiditis, virus de la rubéola, virus de la rata Kilham
Este primer modelo animal de enfermedad similar a Graves se lo- en la cría biológica de la rata [BB] o la exposición a la fórmula de la
gró inyectando ratones AKR/N con fibroblastos singénicos (MHC- leche de vaca), se necesitan más estudios para establecer un víncu-
idénticos) transfectados dualmente con MHC de ratón clase II lo etiológico definido (consúltese también Factores genéticos y am-
(H2-k) y cDNA de TSH-R humana. Alrededor de 25% de los ani-
bientales en autoinmunidad, en las páginas anteriores).
males desarrolló características endocrinológicas (hipertiroidis-
mo) e inmunológicas (TSI, TBII) de la enfermedad de Graves.
Respuesta autoinmune
Los autoanticuerpos asociados con la destrucción de células β pue-
ninguno de estos modelos. Sin embargo, estos modelos abren nue-
den presentarse hasta varios años antes del inicio clínico de la en-
vas formas de investigar la patogénesis de la enfermedad de Gra-
fermedad y, por tanto, son excelentes marcadores de riesgo de
ves.
enfermedad. Además, han servido como herramientas importan-
tes para identificar autoantígenos de células β pancreáticas huma-
ASPECTOS AUTOINMUNES DE LA nas. En 1990, Baekkeskov y sus colaboradores identificaron una
DIABETES TIPO 1 proteína de las células de los islotes de 64 kDa como la isoforma
más pequeña de la enzima que sintetiza γ-aminobutirato (GABA):
La diabetes tipo 1 es el resultado de la destrucción autoinmune de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD65). Se demostró que este
las células pancreáticas β en un proceso que puede abarcar varios autoantígeno era reconocido por 70 a 80% de los sueros de pacien-
años. Esto resulta en intolerancia a la glucosa y enfermedad clínica, tes prediabéticos y recién diagnosticados con diabetes tipo 1. Se
cuando la mayoría de las células β han sido destruidas. La destruc- demostró que un segundo componente del antígeno de 64 kDa es
ción se caracteriza por la circulación de anticuerpos contra las célu- una tirosina fosfatasa putativa, denominada IA-2. IA-2 es reconoci-
las pancreáticas β y por la infiltración masiva de los linfocitos mo- da por 60 a 70% en pacientes prediabéticos y recién diagnosticados
nonucleares en los islotes de Langerhans, mientras que las células con diabetes tipo 1. Juntos, los autoanticuerpos GAD65 e IA-2 de-
β pancreáticas permanecen. Los linfocitos desaparecen lentamen- tectan más de 90% de las personas que desarrollan diabetes tipo 1
te, cuando las células β desaparecen. Aunque la insulina está dispo- y pueden usarse para detectar individuos en riesgo varios años
nible para la terapia de reemplazo, la diabetes tipo 1 sigue siendo antes de la aparición clínica de la enfermedad.
un trastorno crónico de gran impacto socioeconómico, especial- Aunque las respuestas de autoanticuerpos contra GAD65 no se
mente porque afecta sobre todo a los jóvenes. La elucidación de los detectan fácilmente, existen fuertes evidencias para sugerir que
mecanismos moleculares que subyacen a esta destrucción y el de- GAD65 es un autoantígeno importante de células T en el ratón
sarrollo de métodos para prevenir la autoinmunidad, en última NOD. Por consiguiente, GAD65 es el objetivo conocido más tem-
instancia, pueden conducir a un tratamiento efectivo. Tales desa- prano de la respuesta de células T autoinmunes en el ratón NOD.
rrollos, sin embargo, requieren modelos animales de diabetes tipo La administración de la proteína en una forma tolerogénica previe-
1 que se asemejan mucho a la enfermedad en humanos. ne la enfermedad en ratones NOD. Por el contrario, la inducción
de tolerancia a otros autoantígenos potenciales en este modelo (co-
mo carboxipeptidasa H y hsp60) no previene la enfermedad. El
Genes y medioambiente
ratón NOD no desarrolla autoinmunidad a la molécula IA-2 y, por
La susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 1 está asociada con ende, se distingue de la enfermedad humana con respecto a este
ciertos alelos del locus MHC clase II, que se han relacionado esta- antígeno blanco (obsérvense modelos analizados más adelante).
dísticamente con una variedad de trastornos autoinmunes. Los La insulina es un tercer autoantígeno bien caracterizado en la
análisis más recientes indican que en los caucásicos, los haplotipos diabetes tipo 1. Los autoanticuerpos contra la insulina se pueden
detectar en aproximadamente 50% de los niños recién diagnostica- ción de intrainsulitis, las células TC son probablemente las células
dos con diabetes tipo 1. Los clones de células T específicas de insu- efectoras de la destrucción de las células β. Además, hay evidencia
lina pueden transferir enfermedades en el ratón NOD. Además, la de que en el linaje CD4, el subconjunto TH1 es importante para el
administración de insulina completa, cadena B de insulina o un desarrollo de la enfermedad en el ratón NOD. Las células TH1 son
epítopo peptídico de insulina en una forma tolerogénica, puede inducidas por IL-12 y están sesgadas hacia la secreción de IFN-γ e
proteger contra la enfermedad en ratones NOD. Debido a que los IL-2. Por el contrario, existe evidencia de que la citocina TH2 IL-4
animales que reciben insulina o la cadena B de insulina continúan ejerce un efecto dominante negativo sobre la progresión de la dia-
teniendo insulitis intraislotes —a diferencia de los ratones NOD jó- betes en el ratón NOD. En humanos, concentraciones bajas de au-
venes tratados con GAD65 de manera tolerogénica— se ha sugeri- toanticuerpos asociados con diabetes tipo 1 y altas concentraciones
do que la reactividad de la insulina es más distal en la progresión asociadas con un haplotipo protector (DR2) sugieren que una res-
de la enfermedad. Proteínas adicionales, pero menos bien caracte- puesta fuerte de TH2 puede ser inhibidora de la destrucción de cé-
rizadas, han sido implicadas como objetivos de autoanticuerpos en lulas β. Un papel para las células TH1 en la enfermedad humana
diabetes tipo 1 en humanos. también es sugerido por los resultados de perfiles de citoquinas de
Los autoanticuerpos, aunque son buenos marcadores de enfer- células NK humanas periféricas en gemelos idénticos, que son dis-
medad, no parecen estar directamente implicados en la destruc- cordantes para el desarrollo de la diabetes. Esto es diferente de las
ción de células pancreáticas. La transferencia adoptiva de diabetes respuestas TH observadas en la enfermedad de Graves (refiérase a
a los ratones NOD con inmunodeficiencia combinada espontánea “Aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea”, discutido ante-
(NOD-SCID) que carecen de células B, puede estar mediada sólo riormente).
por células T. Sin embargo, debido a que los ratones NOD con de- Se ha sugerido que no es la presencia de autoanticuerpos contra
ficiencia de células β no desarrollan la enfermedad, es posible que GAD65, sino la ausencia de los anticuerpos antiidiotípicos corres-
los linfocitos B funcionen como importantes APC en el islote para pondientes, lo que define la diabetes tipo 1. Los anticuerpos anti-
perpetuar una respuesta autoinmune en curso y, por tanto, son idiotípicos se unen al idiotipo (región de unión) de otros anticuer-
esenciales para la presentación de antígenos raros, tales como pos. Los investigadores encontraron que, mientras los pacientes
GAD65 e IA-2 (véase también “Respuesta autoinmune”, en la sec- con diabetes son positivos para anticuerpos GAD65, porque care-
ción sobre los aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea, cen de ciertos anticuerpos antiidiotípicos, los individuos sanos son
analizado anteriormente). negativos para anticuerpos GAD65, debido a la presencia de anti-
Una cuestión importante es si GAD65, IA-2 y la insulina son los cuerpos antiidiotípicos dirigidos contra anticuerpos GAD65 en su
principales antígenos blanco de la destrucción de células β media- suero.
da por células T, que resulta en diabetes tipo 1 en humanos. Las
respuestas proliferativas y citotóxicas de las células T a GAD65 se Modelos animales de diabetes mellitus
detectan en la sangre periférica de los pacientes con diabetes tipo
autoinmune
1 recién diagnosticados, pero su patogenicidad no se ha abordado.
La inducción de la tolerancia neonatal a GAD65 previene, específi- El ratón NOD ha sido muy valioso para los estudios de mecanis-
camente, la diabetes en el modelo de ratón NOD. El papel de IA-2 mos moleculares de autoinmunidad dirigidos hacia las células pan-
en la autoinmunidad destructiva para las células β pancreáticas en creáticas β y el desarrollo de diabetes. Tiene varias características,
humanos se sugiere por el alto valor predictivo de los anticuerpos sin embargo, que lo distinguen de la enfermedad humana. La inci-
IA-2 para el inicio clínico de la diabetes. dencia de diabetes es de dos a tres veces mayor en hembras NOD
Tanto GAD65 como IA-2 son proteínas neuroendocrinas, que que en machos, mientras que en humanos hay una ligera prepon-
se expresan en niveles significativos en el cerebro y la célula β. El derancia de diabetes tipo 1 en hombres. Además, aunque la induc-
síndrome del hombre rígido, un trastorno neurológico muy raro en ción de autoinmunidad e inflamación específica de órganos en
humanos, con una alta coincidencia de diabetes, se caracteriza por humanos puede ser causada por patógenos o toxinas humanas, la
una fuerte respuesta de autoanticuerpos contra GAD65, cuya con- autoinmunidad parece ser el mecanismo predeterminado en el ra-
centración es varios órdenes de magnitud mayor que en la diabe- tón NOD. Por tanto, los ratones, en ambientes limpios y libres de
tes. Se ha sugerido que el deterioro de las neuronas secretoras de patógenos, tienen una alta incidencia de enfermedades, mientras
GABA en el síndrome del hombre rígido está mediado por los au- que una variedad de regímenes que estimulan el sistema inmune
toanticuerpos GAD65, mientras que el desarrollo de la diabetes ti- del ratón, como la infección viral o la inyección de adyuvante com-
po 1 se asocia con una respuesta inmune celular a GAD65. La baja pleto de Freund, previene la enfermedad. Hasta la fecha, se han
incidencia del síndrome del hombre rígido, en comparación con la identificado más de 125 tratamientos para prevenir con éxito o re-
diabetes tipo 1 (sólo uno de cada 104 pacientes con diabetes tipo 1 trasar la diabetes en el ratón NOD, pero ninguno se ha identificado
desarrolla el síndrome del hombre rígido, mientras que 40% de los para humanos.
pacientes con síndrome del hombre rígido desarrolla diabetes tipo La rata BB desarrolla diabetes espontánea mediada por células
1), refleja en parte la protección de neuronas GABAérgicas por la T. La enfermedad de la rata BB es significativamente diferente de la
barrera hematoencefálica y la ausencia de expresión del antígeno enfermedad humana, ya que está acompañada por autoanticuer-
MHC clase II en neuronas normales. No se conoce la localización pos contra linfocitos y una linfocitopenia grave, que es esencial
celular de la expresión de IA-2 en el cerebro, y no se conocen tras- para el desarrollo de la autoinmunidad de las células β y la diabetes
tornos del sistema nervioso central que impliquen autoinmunidad en este modelo.
a IA2. En un intento por lograr mejores modelos de diabetes, se desa-
En el ratón NOD, la destrucción de las células β pancreáticas rrollaron ratones transgénicos “humanizados”, que expresan mo-
requiere tanto células auxiliares T CD4 (TH) y células citotóxicas léculas MHC clase II humanas propensas a la diabetes. Dado que
CD8 (TC). Mientras que las células TH parecen ser necesarias para estos animales no desarrollaron diabetes espontánea, se retrocru-
el desarrollo de una respuesta autoinmune a los islotes y la genera- zaron en el fondo NOD. Sin embargo, el retrocruzamiento a NOD
Aspectos autoinmunes de otras endocrinopatías 45
nuevamente evitó el desarrollo de diabetes. Se desarrollaron otros niño que quedaba tuvo hipoadrenalismo subclínico a lo largo de un
modelos animales de diabetes tipo 1, algunos de ellos llevando ge- periodo extra de observación de 24 meses. La progresión a la insu-
nes de susceptibilidad a la diabetes MHC de clase II humanos, me- ficiencia suprarrenal no se relacionó con la concentración de ACA,
diante la expresión de moléculas ectópicas en los islotes, usando el el sexo, la función suprarrenal basal (insuficiencia subclínica frente
promotor de insulina de rata (RIP, rat insulin promoter). En algunos a la función normal), el tipo de enfermedad autoinmune asociada
de estos modelos, la diabetes debe ser inducida por inmunización o el estado de HLA. Aunque los anticuerpos ACA 21-hidroxilasa
con, por ejemplo, péptidos de insulina o virus de coriomeningitis parecen ser altamente predictivos en niños, en adultos, el riesgo
linfocítica. Sin embargo, ninguno de estos modelos refleja comple- acumulativo de desarrollar enfermedad de Addison en pacientes
tamente la enfermedad humana en el sentido de que el ataque in- con otras enfermedades autoinmunes específicas de órganos y an-
mune se inició contra autoantígeno(s) de células β blanco en un ticuerpos positivos para ACA 21-hidroxilasa es de aproximada-
modo MHC de clase II restringido, sin la necesidad de expresión mente 32%. El esteroide 17α-hidroxilasa es otro autoantígeno su-
de proteína(s) aberrante(s) (extraña a las células β pancreáticas). prarrenal. Se encontraron anticuerpos 17α-hidroxilasa en 5% de los
Aunque algunos de los modelos de diabetes tipo 1 descritos han pacientes con enfermedad de Addison aislada, 55% de los pacien-
sido muy útiles para estudios de mecanismos inmunológicos básicos tes con APS-1, 33% de los pacientes con APS-2 y 20% de los sueros
asociados con la autoinmunidad de células β pancreáticas, se nece- de pacientes que fueron positivos para ACA, pero no tuvieron en-
sitan otros modelos de diabetes tipo 1 más cercanos a lo que ocurre fermedad clínicamente manifiesta de Addison (consúltese tabla
en los humanos, si se van a probar técnicas de inmunoprevención e 2-2). Se encontraron anticuerpos contra otro autoantígeno supra-
inmunomoduladoras. Como mínimo, los genes de susceptibilidad rrenal, enzima de escisión de la cadena lateral del citocromo P450
humana y los antígenos blanco humanos deben coexistir en un mo- (P450scc), en 9% de los pacientes con enfermedad de Addison ais-
delo animal para imitar las respuestas autoinmunes humanas. lada, 45% de los pacientes con APS-1, 36% de los pacientes con
APS-2, y 20% de los sueros de pacientes que fueron positivos para
ASPECTOS AUTOINMUNES DE OTRAS ACA pero que no tenían una enfermedad de Addison clínicamente
ENDOCRINOPATÍAS manifiesta (remítase a la tabla 2-2). La prevalencia de anticuerpos
P450scc en estos grupos de pacientes fue siempre menor que la de
los anticuerpos 21-hidroxilasa, pero similar a la de los anticuer-
Insuficiencia suprarrenal autoinmune
pos 17α-hidroxilasa. Además, casi todos los sueros que fueron po-
La enfermedad de Addison autoinmune rara vez se desarrolla co- sitivos para 17α-hidroxilasa o anticuerpos P450scc, también fueron
mo un síndrome de glándula única. En aproximadamente 50% de positivos para anticuerpos 21-hidroxilasa. Asimismo, una compa-
los casos, la enfermedad está asociada con otras glándulas y fallas ración de los SCA medidos mediante inmunofluorescencia con
orgánicas. Anderson y sus colaboradores describieron la existencia 17α-hidroxilasa y las mediciones de anticuerpos P450scc sugirie-
de autoanticuerpos suprarrenales específicos por primera vez en ron que 17α-hidroxilasa y P450scc son los principales componen-
1963. Utilizando técnicas de inmunofluorescencia en secciones de tes del antígeno SCA, así como la 21-hidroxilasa es el principal
las suprarrenales humana, bovina o de mono, se describieron anti- componente del antígeno ACA.
cuerpos que reconocen específicamente la corteza suprarrenal En general, respuestas inmunes en la enfermedad suprarrenal
(ACA). Los autoanticuerpos celulares productores de esteroides autoinmune pueden involucrar otros antígenos, pero la reactividad
(SCA) reactivos con las células de las glándulas suprarrenales, las a los tres descritos, particularmente 21-hidroxilasa, parece predo-
gónadas y la placenta fueron descritos por Anderson y sus colegas minar. Aunque la inhibición de la actividad enzimática por estos
en 1968. Los SCA se detectan predominantemente en pacientes anticuerpos se ha demostrado in vitro, aún no se ha establecido una
con ACA positivo con enfermedad de Addison, que tienen insufi- relación clara con la patogénesis del síndrome clínico.
ciencia ovárica prematura en el contexto de síndrome poliendocri-
no autoinmune tipo I (APS-I; véase “Síndromes poliendocrinos Orquitis y ooforitis autoinmune
autoinmunes”, más adelante).
El esteroide 21-hidroxilasa ha sido identificado como un au- Un origen autoinmune para la insuficiencia ovárica prematura con
toantígeno suprarrenal mayor en pacientes con ACA positivo que enfermedad de Addison u ooforitis concomitante puede basarse en
padecen enfermedad de Addison. Usando un ensayo sensible ba-
sado en la precipitación inmune de 21-hidroxilasa recombinante TABLA 2-2 Autoanticuerpos suprarrenales en diferentes
radiomarcada, los trabajadores de un estudio informaron pruebas síndromes
positivas en suero de 72% de los pacientes con enfermedad de
Addison aislada, 92% de los pacientes con APS-1, 100% de los pa- Enfermedad
cientes con APS-1 y 2, y 80% de los pacientes que fueron positivos de Addison APS-1a APS-2b ACA(+)c
para ACA por inmunofluorescencia, pero no tenían una enferme- Autoanticuerpos (%) (%) (%) (%)
dad clínicamente manifiesta de Addison (los donantes de sangre
21-hidroxilasa 72 92 100 80
aparentemente sanos mostraron un 2.5% de positividad) (tabla
2-2). Otro estudio midió la ACA en 808 niños con enfermedades 17α-hidroxilasa 5 55 33 20
autoinmunes específicas de órganos sin insuficiencia suprarrenal. P450scc 9 45 36 20
Los ACA fueron detectables en 14. Diez de estos niños con ACA a
APS-1: síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1: poliendocrinopatía autoin-
positivo (también positivos para anticuerpos con 21-hidroxilasa) y mune, candidiasis y distrofia ectodérmica.
12 niños con ACA negativo se siguieron prospectivamente con b
APS-2: síndrome poliendocrino autoinmune tipo 2: insuficiencia suprarrenal,
pruebas de función adrenocortical y anticuerpos. La enfermedad enfermedad de tiroides y diabetes mellitus.
de Addison abierta se desarrolló en 9 (90%) niños con anticuerpos c
ACA(+): positivo en anticuerpos de la corteza suprarrenal sin enfermedad clí-
positivos para ACA/21-hidroxilasa dentro de 3 a 121 meses, y el nicamente manifiesta de Addison.
los datos humanos y animales siguientes: 1) la presencia de autoan- brana. También se expresa en las células C tiroideas, la hipófisis, el
ticuerpos para SCA en la mayoría de los casos, 2) la caracterización hipotálamo y en otras regiones del cerebro. La relación de la res-
de autoantígenos compartidos entre las glándulas suprarrenales y puesta autoinmune dirigida contra el receptor a la patogénesis
los ovarios (es decir, 17α-hidroxilasa y P450scc), 3) las característi- de la enfermedad no está clara. Sin embargo, se sugirió la estimu-
cas histológicas de los ovarios (infiltrado de linfocitos y células plas- lación mediada por anticuerpos del CaSR con la consiguiente inhi-
máticas con células productoras de esteroides) y 4) modelos anima- bición de la síntesis y secreción de PTH. La prevalencia de los anti-
les del síndrome. Existe cierta evidencia de autoinmunidad en la cuerpos CaSR en el hipoparatiroidismo idiopático clínicamente
insuficiencia ovárica prematura idiopática no asociada con la en- diagnosticado fue de 56% en un estudio. La medición de estos an-
fermedad de Addison (anomalías inmunes celulares, presencia de ticuerpos puede tener valor para predecir el desarrollo de hipopa-
diversos anticuerpos ováricos en algunos pacientes y asociaciones ratiroidismo autoinmune en pacientes con endocrinopatías autoin-
con diabetes tipo 1 y miastenia grave); sin embargo, la ausencia de munes que se encuentran en riesgo. Además, la hipercalcemia en
confirmación histológica hace que la patogénesis autoinmune sea un paciente con trastornos autoinmunes múltiples, que responden
menos creíble. a los glucocorticoides, se ha descrito como secundaria a la presen-
Se sabe menos acerca de la patogénesis autoinmune de la orqui- cia de un autoanticuerpo IgG4 bloqueante dirigida contra el CaSR
tis humana. Los modelos animales, sin embargo, han demostrado y aparentemente capaz de bloquear las acciones inhibitorias del li-
que la lesión infecciosa o traumática de los testículos puede inducir gando de calcio (consúltese también el capítulo 8).
respuestas autoinmunes en este tejido con inmunidad privilegiada
(definidos como sitios donde los antígenos no se presentan al siste-
ma inmune del huésped; véase “Tolerancia”, analizado anterior- SÍNDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES
mente).
Las asociaciones de múltiples trastornos endocrinos autoinmunes
se han clasificado en diferentes síndromes. Los APS tipo 1 y tipo 2
Hipofisitis autoinmune (APS-1 y -2) pueden separarse claramente desde el punto de vista
La hipofisitis autoinmune (también llamada hipofisitis linfocítica) clínico (tabla 2-3). Algunos autores han intentado subdividir APS-2
debe considerarse en el diagnóstico diferencial de las anomalías (es decir, APS-2 y -3) sobre la base de la asociación de algunos tras-
hipofisarias en mujeres (relación 8:1 mujer:hombre) durante la úl- tornos autoinmunes, pero no de otros. Sin embargo, se obtiene
tima mitad del embarazo y en los primeros 6 meses después del poca información al hacer esta subdivisión en términos de com-
parto, así como en pacientes con trastornos autoinmunes coexis- prender la patogénesis o la prevención de la futura falla endocrina
tentes, por ejemplo, tiroiditis, adrenalitis, hipoparatiroidismo au- en pacientes o sus familiares. Otras asociaciones autoinmunes, no
toinmune o gastritis atrófica. Se han descrito más de 380 casos, siempre descritas en los síndromes, también son clásicamente re-
desde el informe original en 1962. Se han detectado anticuerpos conocidas. El vitiligo, por ejemplo, parece acompañar a múltiples
antihipofisarios en una minoría de pacientes. Debido a la falta de endocrinopatías autoinmunes. Ahora hay evidencia convincente
marcadores para la enfermedad, el diagnóstico sólo puede confir- de la vinculación entre NALP1 (proteína de repetición rica en leu-
marse con un examen histológico. Sin embargo, debido a las carac- cina NACHT 1), un gen involucrado en la regulación inmune y la
terísticas compresivas y endocrinas generalmente transitorias de presencia de vitiligo asociado con, al menos, una enfermedad au-
esta condición, el manejo conservador basado en la sospecha clíni- toinmune endocrina que incluye, pero no se limita a, la diabetes
ca puede prevenir las consecuencias de la cirugía hipofisaria inne- tipo 1, enfermedad de Addison y tiroiditis.
cesaria. La hipofisitis granulomatosa, otra forma de hipofisitis au-
toinmune, parece tener una patogénesis autoinmune similar, pero
afecta comúnmente a mujeres y hombres posmenopáusicos. La SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE 1
presencia de Treg en esta forma de hipofisitis, sin embargo, hace (APS-1)
que la patogénesis autoinmune sea menos clara.
El APS-1 es un trastorno autosomático recesivo con un 25% de in-
cidencia entre los hermanos de las personas afectadas. También
Hipoparatiroidismo autoinmune
conocida como APECED o poliendocrinopatía autoinmune-candi-
El hipoparatiroidismo autoinmune, también llamado hipoparati- diasis-distrofia ectodérmica, APS-1 se caracteriza por la tríada de
roidismo idiopático, es uno de los principales componentes del candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo autoinmune
APS tipo 1 (APS-1; léase la siguiente sección). También se presenta e insuficiencia suprarrenal (sólo se requieren dos en el caso índice
como una enfermedad esporádica, a veces asociada con la tiroiditis para diagnóstico y sólo uno en los hermanos). La candidiasis mu-
de Hashimoto en las mujeres. El hecho de que el hipoparatiroidis- cocutánea crónica (que involucra la mucosa y las uñas o, con me-
mo autoinmune se presenta en asociación con otras enfermedades nos frecuencia, el esófago) se manifiesta generalmente como el
autoinmunes, y también la presencia de autoanticuerpos reactivos problema inicial temprano en la vida. En la mayoría de los indivi-
con el tejido paratiroideo en muchos pacientes afectados, sugiere duos, generalmente sigue el desarrollo de hipoparatiroidismo au-
una patogénesis autoinmune. Se ha informado que los autoanti- toinmune, un fenotipo clínico importante. Específicamente para el
cuerpos paratiroideos muestran un efecto citotóxico dependiente hipoparatiroidismo, se ha descrito la presencia de anticuerpos con-
del complemento sobre células paratiroideas bovinas cultivadas. Al tra NALP5 (proteína de repetición rica en leucina NACHT 5), un
menos un autoantígeno paratiroideo principal ha sido identificado gen altamente expresado en paratiroides y ovario. En un estudio,
como el CaSR. El CaSR es de gran importancia en la regulación de estos anticuerpos se detectaron en 49% de los pacientes con APS-I
la secreción de hormona paratiroidea y la reabsorción de calcio tu- conocido e hipotiroidismo (refiérase también al capítulo 8). La en-
bular renal. Este receptor es un miembro de la familia de recepto- fermedad de Addison es otro componente de la tríada que puede
res acoplados a proteínas G de 7 dominios que atraviesan la mem- manifestarse antes, de forma concomitante o después del hipopa-
Manejo de síndromes poliendocrinos autoinmunes 47
ratiroidismo. La vigilancia de por vida es importante, ya que pue- presentes en muchos pacientes eutiroideos. Otras manifestaciones
den pasar décadas entre el desarrollo de una característica del tras- se describen en la tabla 2-3. Se informa que la hepatitis autoinmu-
torno y el inicio de otra. No hay predominio femenino en este ne aguda es menos común que la hepatitis crónica, que parece es-
síndrome, y no está asociado con HLA. APS-1 puede ocurrir espo- tar presente en la mayoría de los individuos. Los autoanticuerpos
rádicamente o en familias. El locus genético responsable de la encontra L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) están aso-
fermedad se ha mapeado en el brazo largo del cromosoma 21 ciados con la hepatitis autoinmune crónica activa y el vitiligo, que
(21q22.3). El análisis de haplotipos de esta región en diferentes se encuentran en APS-1. Estos anticuerpos, si están presentes,
poblaciones ha demostrado que APS-I está relacionado con dife- pueden ser útiles para hacer el diagnóstico. Los autoanticuerpos
rentes mutaciones en un gen identificado como el regulador au- contra la triptófano hidroxilasa se han asociado con la disfunción
toinmune (AIRE). El AIRE codifica una proteína nuclear putativa gastrointestinal en APS-1. Los autoanticuerpos contra la H+-K+-
con motivos de factor de transcripción (incluidos dos motivos de ATPasa y para el factor intrínseco están asociados con la anemia
dedo de cinc). Se expresa en diferentes tejidos, pero particular- perniciosa, y los autoanticuerpos contra la tirosinasa están asocia-
mente en el timo. El mecanismo por el cual las mutaciones de este dos con el vitiligo. Otros autoanticuerpos asociados con los trastor-
factor putativo de transcripción conducen a las diversas manifesta- nos de la glándula única que componen este síndrome poliendocri-
ciones de APS-1 aún se está definiendo. En ratones, sin embargo, no se han discutido anteriormente.
la ausencia de la proteína análoga “aire” influye en la expresión
ectópica de antígenos tisulares periféricos en células epiteliales me-
dulares tímicas (MEC, medullary epithelial cells), lo que da como re- SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE 2
sultado el desarrollo de un trastorno autoinmune similar a APS-1 y (APS-2)
el establecimiento de aire/AIRE como factor importante en la in-
ducción de tolerancia central. Se ha informado que aire promueve El APS-2 es el síndrome de insuficiencia poliendocrina más común.
la generación perinatal de un compartimento distinto de las células Afecta a las mujeres en una proporción de 3:1 con respecto a los
Foxp3+CD4+T reg, que persiste establemente en ratones adultos. hombres. APS-2 se diagnostica cuando al menos dos de los siguien-
Esta población tiene un papel en el mantenimiento de la autotole- tes están presentes: insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea
rancia, un transcriptoma y un perfil de activación distinguible de autoinmune (tiroiditis con hipotiroidismo o enfermedad de Graves
las T regs producidas en adultos. Este concepto se suma a la noción con hipertiroidismo) y diabetes tipo 1. Desde el punto de vista his-
de un sistema inmune en capas de desarrollo. Otros genes relacio- tórico, fue Schmidt (1926), quien describió por primera vez la aso-
nados con la respuesta inmune, así como los factores ambientales, ciación entre la enfermedad de Addison y la tiroiditis. En 1964,
probablemente desempeñan un papel en el desarrollo del síndro- Carpenter y sus colegas incluyeron la diabetes tipo 1 en el síndro-
me. Varios estudios de grandes cohortes de pacientes de diferentes me. Otros componentes de APS-2 incluyen los siguientes (estúdie-
orígenes étnicos han informado la aparición de candidiasis crónica se tabla 2-3): hipogonadismo primario, miastenia gravis, enferme-
en diferentes sitios en todos los pacientes. Además, el desarrollo de dad celiaca, anemia perniciosa, alopecia, vitiligo y serositis. La
la autoinmunidad clásica varía mucho entre los pacientes; sin em- asociación más frecuente parece ser con la diabetes tipo 1 (más de
bargo, el desarrollo de respuestas inmunes humorales específicas 50%) y la enfermedad tiroidea autoinmune (70% en algunas series).
de anticitoquinas parece servir a una característica más común de La insuficiencia suprarrenal puede ser concurrente, puede retrasar-
la enfermedad. A través de un estudio, se detectaron anticuerpos se hasta por dos décadas o puede no manifestarse. Algunos pacien-
antiinterferón (IFN) en pacientes con APS-1, en todos los pacientes tes diabéticos (2 a 3%) desarrollan enfermedad celiaca. La dieta sin
finlandeses y noruegos con APS-1. El hallazgo temprano de au- gluten generalmente es efectiva. Si la enfermedad celiaca no se tra-
toanticuerpos de alta concentración contra los IFN ha creado una ta, puede producirse hipocalcemia (no debida a hipoparatiroidis-
prueba de diagnóstico útil para APS-1. También se han descrito mo), osteopenia y, ocasionalmente, linfoma gastrointestinal.
autoanticuerpos neutralizantes antiIL-17 en pacientes con APS-1. Aunque este síndrome y sus componentes se agregan en fami-
IL-17 es producida por un subconjunto de células T, células TH17, y lias, no existe un patrón de herencia identificable. La susceptibili-
juega un papel importante en la respuesta a patógenos, particular- dad probablemente está determinada por múltiples loci génicos
mente en las superficies de la mucosa. El análisis adicional de las (HLA es el más fuerte) que interactúan con factores ambientales.
respuestas de IL-17 e IL-22 a la presencia de antígenos de Candida Muchos de los trastornos de APS-2 están asociados (algunos gené-
albicans mostró una marcada deficiencia en la capacidad de los pa- ticamente vinculados) con el haplotipo HLA identificado en tras-
cientes con APS-1 para producir IL-17 e IL-22. Estos hallazgos tornos de órgano único. HLA-A1, -B8, -DR3 y -DR4, DQA1*0501 y
plantean un nuevo aspecto intrigante para el papel de los autoanti- DQB1*0201 han sido descritos como asociados con APS-2.
cuerpos de anticitoquina, que parecen proporcionar un entorno
permisible para el desarrollo de la candidiasis mucocutánea cróni-
ca. El hipoparatiroidismo y la enfermedad de Addison se presen- MANEJO DE SÍNDROMES POLIENDOCRINOS
tan con una frecuencia similar (véase tabla 2-3). La aparición de la AUTOINMUNES
tríada diagnóstica se presenta en 57% de los pacientes. El hipogo-
nadismo femenino, que se presenta como falla total o parcial del La terapia de reemplazo hormonal sigue siendo la única forma de
desarrollo puberal o como falla ovárica prematura en adultos, se ha tratamiento del APS. El manejo clínico de estos trastornos exige un
informado hasta en 60% de los pacientes. El hipogonadismo mas- diagnóstico temprano de los componentes asociados. Dado que la
culino es menos frecuente (14%). La diabetes tipo 1 no es tan fre- edad de aparición de los trastornos asociados es clínicamente im-
cuente como en APS-2, pero si está presente, generalmente se de- predecible, se necesita un seguimiento a largo plazo. Los trastornos
sarrolla temprano (menos de 21 años de edad). El hipotiroidismo endocrinos se tratan a medida que se desarrollan y se diagnostican.
autoinmune (tiroiditis atrófica) también es menos frecuente que en Los tratamientos hormonales para las fallas específicas de las glán-
APS-2; sin embargo, los autoanticuerpos tiroideos pueden estar dulas se describen en otra parte de este libro. Sin embargo, las com-
binaciones específicas de insuficiencia de órganos endocrinos re- La única forma de prevenir la morbilidad y la mortalidad es
quieren un manejo específico. Por ejemplo, el reemplazo de tiroxina realizar exámenes tanto a los individuos afectados, como a sus fa-
puede precipitar una insuficiencia suprarrenal potencialmente miliares. La medición anual de TSH se recomienda como costo-
mortal en un paciente con enfermedad de Addison sin tratar. Ade- efectiva en familiares de primer grado de pacientes con diabetes
más, la hipoglucemia o la disminución de los requerimientos de tipo 1. Las mediciones de autoanticuerpos pueden ayudar en la
insulina en un paciente con diabetes tipo 1 puede ser el primer evaluación preclínica de varios trastornos. En el seguimiento de
síntoma/signo de insuficiencia suprarrenal. La hipocalcemia, ob- APS-1 se recomiendan los recuentos sanguíneos, electrólitos, nive-
servada en APS-2, se debe más a la enfermedad celiaca que el hipo- les de calcio y fósforo, pruebas de función hepática y tiroidea, frotis
paratiroidismo. El tratamiento de la candidiasis mucocutánea con sanguíneos (incluidos los índices de RBC) y las mediciones de vita-
ketoconazol en pacientes con APS-1 puede inducir insuficiencia mina B12/ácido metilmalónico en plasma. Para los pacientes con
suprarrenal en una glándula fallida (el ketoconazol es un inhibidor APS-2 con diabetes tipo 1, la enfermedad tiroidea y la enfermedad
mundial del citocromo P450). Estos medicamentos antifúngicos celiaca coexisten con suficiente frecuencia como para justificar no
también pueden elevar las enzimas hepáticas, lo que hace que el sólo la medición de TSH, sino también el examen de anticuerpos
diagnóstico de la hepatitis autoinmune que requiere tratamiento endomisiales que contienen anticuerpos transglutaminasa, que
con inmunosupresores sea más difícil en estos pacientes. son prevalentes en la enfermedad celiaca.
TABLA 2-3 Comparación de los diferentes componentes de los síndromes poliendocrinos autoinmunes
Características Tipo 1 Tipo 2
Hereditario Recesivo autosomal Poligénico

Vínculo o asociación genética Vinculado a AIRE Alguna asociación HLA
Género Distribución igual Preponderancia femenina
Edad de inicio Infancia Edad 20 a 40
Trastornos endocrinos
Enfermedad de Addison 60 a 72% 70%
Hipoparatiroidismo Común (79 a 96%) Raro (inicio tardío)
Enfermedad autoinmune de tiroides Menos frecuente (sobre 5%) Más frecuente (alrededor de 70%)
Diabetes tipo 1 14% (toda la vida) >50%
Hipogonadismo primario 60% mujeres-14% hombres Sobre 5%
Hipofisitis No reportado Reportado
Dermatológicas
Candidiasis mucocutánea crónica Frecuente al inicio (sobre 100%) No reportado
Alopecia Común (sobre 29%) Reportado
Vitiligo Sobre 13% Sobre 5%
Dermatitis herpetiforme No reportado Reportado
Gastrointestinales
Enfermedad celiaca Ninguno (sólo esteatorrea) Presente en 2 a 3%
Hepatitis autoinmune Sobre 12% No reportado
Hematológicas
Anemia perniciosa Sobre 13% Tan común como en APS-1
Hipoplasia de glóbulos rojos pura Reportado No reportado
Púrpura trombocitopénica idiopática No reportado Reportado
Ectodermales
Hipoplasia del esmalte Todo reportado No reportado
Distrofia de las uñas
Calcificación de la membrana timpánica
Neurológicas
Miastenia gravis Ninguno reportado Todo reportado
Síndrome del hombre rígido
Enfermedad de Parkinson
Otras
Asplenismo Reportado No reportado
Queratopatía Reportado No reportado
Miopatía progresiva Reportado No reportado
Deficiencia IgA No Reportado Reportado
Serositis No Reportado Reportado
Bloqueo cardiaco idiopático No Reportado Reportado
Síndrome de Goodpasture No Reportado Reportado
Referencias 49
INMUNODEFICIENCIA, POLIENDOCRINOPATÍA SÍNDROME DE POEMS (MIELOMA

Y ENTEROPATÍA, SÍNDROME LIGADO A X OSTEOESCLERÓTICO)
Otro síndrome de disfunción poliendocrina autoinmune, inmuno- El síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocri-
deficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, síndrome ligado a x nopatía, síndrome de M spike, anomalías de la piel), que con fre-
(IPEX), se caracteriza por el desarrollo de una abrumadora autoin- cuencia se ve como un concomitante de la enfermedad de Castle-
munidad sistémica en el primer año de vida, que resulta en la tría- man (hiperplasia de los ganglios linfáticos de células gigantes),
da observada de diarrea acuosa, dermatitis eccematosa y endocri- incluye una variedad de endocrinopatías de las glándulas suprarre-
nopatía, que se ve más comúnmente como diabetes mellitus tipo 1. nales, tiroidea, hipófisis, gónadas, paratiroides y páncreas.
La mayoría de los niños tiene otros fenómenos autoinmunes, como El síndrome de POEMS muestra una cantidad de endocrinopa-
la anemia positiva de Coombs, la trombocitopenia autoinmune, la tías en el contexto de los trastornos linfoproliferativos y la presunta
neutropenia autoinmune y la nefropatía tubular. La mayoría de los disfunción de las células B. Aparte de un informe en el que 2 de 11
varones afectados muere durante el primer año de vida debido a pacientes con gammapatía monoclonal y alguna forma de autoin-
trastornos metabólicos o sepsis; algunos sobreviven en la segunda munidad tenían POEMS, las manifestaciones endocrinológicas de
o tercera década. POEMS aún no se han establecido como de origen autoinmune.
El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos. El FOXP3 es el Cuando se asocia con la enfermedad de Castleman, el virus del
único gen actualmente asociado con el síndrome IPEX. Aproxima- herpes asociado a Kaposi (HHV8) puede estar implicado en la pa-
damente 50% de los varones con síndrome de IPEX tiene mutacio- togénesis de la linfoproliferación y la gammapatía.
nes identificadas en FOXP3. Las pruebas genéticas están clínica- Dos tercios de los pacientes con POEMS supuestamente tenían,
mente disponibles. FOXP3 se expresa principalmente en tejidos al menos, una anomalía endocrina en la presentación. Durante el
linfoides (timo, bazo y nódulos linfáticos), particularmente en lin- curso de la enfermedad, las anomalías endocrinas se desarrollaron
focitos T reguladores CD4+ CD25+. En ratones, se requiere para el en otro 10% de los pacientes con POEMS. El hipogonadismo pare-
desarrollo y la función supresora de esta importante población de ce ser la anomalía endocrina más común. Se han informado niveles
T reg. En humanos, no se expresa al inicio del estudio en las célu- elevados de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating
las T CD4+ CD25– o CD8+, sino que se expresa en la activación hormone) en ausencia de hipogonadismo primario. Según los infor-
de las células T. La proteína FOXP3 está ausente (debido a mutacio- mes, un tercio de los pacientes tiene disfunción eréctil con bajos
nes sin sentido, cambio de estructura o empalme) en los individuos niveles séricos de testosterona. Catorce por ciento de los pacientes
con síndrome IPEX grave de inicio temprano. Algunas personas tiene hipotiroidismo que requiere terapia. Un 12% adicional tuvo
con mutaciones puntuales FOXP3 expresan una proteína que pare- aumentos leves en los niveles de TSH, pero niveles normales de
ce tener una función disminuida, lo que conduce a una forma más tiroxina en una serie. Dieciséis por ciento de los pacientes con
leve de la enfermedad. Las células mononucleares de sangre peri- POEMS tiene anomalías del eje suprarrenal-hipofisario en el mo-
férica de individuos con síndrome IPEX muestran un exceso de mento de la presentación; con un 5% de pacientes que desarrollan
producción de las citocinas TH2 IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y una pro- insuficiencia suprarrenal más adelante en el curso de su enferme-
ducción disminuida de la citocina TH1 IFN-γ. dad. El tres por ciento de los pacientes tiene diabetes mellitus. Los
Las opciones de tratamiento incluyen agentes inmunosupreso- niveles séricos de la hormona paratiroidea aumentaron en tres de
res (p. ej., ciclosporina A, tacrolimús) solo o en combinación con cuatro pacientes, en los que se midió en una serie de 99 pacientes
esteroides; sirolimús (rapamicina), para las personas en quienes el con POEMS. Finalmente, y aunque todavía son hipotéticos para
tratamiento con tacrolimús es tóxico o ineficaz; factor estimulante POEMS, se han descrito mecanismos de enfermedad mediados
de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating por autoanticuerpos (enfermedad de Graves) en pacientes con
factor, filgrastim), para neutropenia autoinmune; soporte nutricio- otras gammapatías.
nal y tratamiento estándar de la diabetes mellitus y la enfermedad
tiroidea autoinmune. Si se realiza temprano, el trasplante de médu-
la ósea (BMT, bone marrow transplantation) con regímenes de acon- REFERENCIAS
dicionamiento no mieloablativo puede resolver los síntomas clíni- Akirav EM, Ruddle NH, Herold KC. The role of AIRE in human autoimmu-
cos. Si se conoce la mutación específica de la familia, el análisis de ne disease. Nat Rev Endocrinol 2011;7:25. [PMID: 21102544].
la secuencia FOXP3, en varones en riesgo, se puede realizar inme- Brown EM. Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies
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precoz y el BMT antes de que ocurra un daño orgánico significativo; 2009;38:437. [PMID: 19328421].
de lo contrario, es necesario controlar los síntomas de los varones Cooper GS, Bynum ML, Somers EC. Recent insights in the epidemiology of
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posibilidad de transmitir la mutación que causa la enfermedad en Imam S, Mirmira RG, Jaume JC. Eukaryotic translation initiation factor 5A
cada embarazo es de 50%. Los varones que heredan la mutación se inhibition alters physiopathology and immune responses in a “humani-
verán afectados; las mujeres que heredan la mutación son portado- zed” transgenic mouse model of type 1 diabetes. Am J Physiol Endocrinol
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ras y no se verán afectadas. Los hombres afectados transmiten la
Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York: Garland Science;
mutación que causa la enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de 2011.
sus hijos. Es posible realizar pruebas prenatales para embarazos Yang S, Fujikado N, Kolodin D, Benoist C, Mathis D. Immune tolerance.
de riesgo en familias en las que se ha identificado la mutación cau- Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintai-
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Endocrinología C A P Í T U L O
y epidemiología clínica
basadas en la evidencia
David C. Aron, MD, MS y Ajay Sood, MD
3
ARR (Absolute risk reduction), Reducción absolu- PiD (Positivity in disease), Positividad en la en-
ta del riesgo fermedad
CI (Confidence interval), Intervalo de confianza QALY (Quality-adjusted life year), Años de vida
CV (Coefficient of variation), Coeficiente de va- ajustados a la calidad
riación RCT (Randomized controlled trial), Ensayo con-
EBM (Evidence-based medicine), Medicina basa- trolado aleatorio
da en la evidencia
ROC (Receiver-operating characteristic), Caracte-
ER (Event rate), Tasa de eventos rística operativa del receptor
NiH (Negativity in health), Negatividad en salud RRR (Relative risk reduction), Reducción relativa
NNT (Number needed to treat), Número necesa- del riesgo
rio para tratar
USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force), Grupo
NNH (Number needed to harm), Número necesa- de Trabajo de Servicios Preventivos de Esta-
rio para dañar dos Unidos
El médico general enfrenta multiplicidad de diagnósticos potencia- cina clínica. La epidemiología clínica enfatiza un enfoque cuantita-
les, limitaciones en la capacidad de diagnóstico, enfermedad sub- tivo y, por tanto, se ocupa de los recuentos de eventos clínicos. Sus
clínica identificada mediante pruebas más que por medio de mani- aplicaciones son primordiales 1) en pruebas de diagnóstico y en la
festaciones clínicas y cambios rápidos en el conocimiento científico. manera en que los resultados modifican la probabilidad de que un
El paradigma de la toma de decisiones clínicas basado en la suposi- trastorno en particular esté presente y 2) en decisiones respecto al
ción de que todo lo que se necesita para guiar la práctica clínica es tratamiento en las cuales los beneficios y daños potenciales deben
experiencia personal (pese a no ser sistemática), comprensión de la ser abordados. Las técnicas de epidemiología clínica han adquirido
fisiopatología y entrenamiento completo, además de sentido co- cada vez más importancia, a medida que los médicos confrontan la
mún, es insuficiente para abordar estos desafíos. Por otra parte, la complejidad de la práctica médica contemporánea.
integración de los resultados de investigación relevantes en la prác-
tica clínica ha sido fortuita; el desfase entre el desarrollo del cono-
cimiento científico y la introducción en la práctica puede ser de
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS:
muchos años y existe una marcada variación en la práctica. Un CARACTERÍSTICAS DE LAS PRUEBAS
enfoque sistemático basado en los principios de la epidemiología
clínica puede ayudar a abordar algunos de estos problemas. Este La elección e interpretación apropiadas de las pruebas diagnósti-
enfoque cuantitativo ha formado la base primaria, aunque no la cas, ya sean análisis bioquímicos, procedimientos radiológicos o
única, del movimiento de la medicina basada en la evidencia hallazgos clínicos, siempre han sido esenciales para la práctica clí-
(EBM). Este movimiento postula que es necesario comprender cier- nica de endocrinología. Estas pruebas, cuando se introducen en la
tas reglas de evidencia para interpretar la literatura correctamente literatura médica, van acompañadas de diversos grados de valida-
y que los médicos que ejercen basados en el conocimiento anterior ción. La valoración clínica de la utilidad de las pruebas, incluso
proporcionarán un cuidado superior. Este capítulo resume algunos ahora más importante con énfasis en la relación costo-efectividad,
de los principios de la epidemiología clínica y la endocrinología puede mejorarse mediante el conocimiento de los principios de la
basada en la evidencia, así como algunas de sus limitaciones. prueba EBM. Revisamos algunos de estos conceptos, ya que se apli-
can al diagnóstico y tratamiento de los desórdenes endocrinos, in-
cluyendo los tópicos de características de las pruebas, tales como la
EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA sensibilidad y especificidad, las curvas de las características opera-
La epidemiología clínica consiste en la aplicación de principios y tivas del receptor (ROC), índices de probabilidad, valores predicti-
métodos epidemiológicos a los problemas encontrados en la medi- vos y precisión de los diagnósticos.
52 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia
La evaluación de la función endocrina comienza con una inte- drome de Cushing, pero que, de hecho, no presentan el trastorno.
rrogante clínica. Cuanto más vaga es la interrogante, más difícil es Sin embargo, los grupos de referencia pueden conformarse por
obtener una respuesta clara. Parte de este paso implica un juicio individuos que son fácilmente accesibles y no más por comparacio-
clínico sobre la probabilidad de la enfermedad antes de obtener una nes apropiadas. También es importante tener en cuenta que al es-
prueba y sus resultados. Esta probabilidad de prueba previa se com- tablecer un rango estándar basado en una distribución normal o de
bina con las características del rendimiento de la prueba y su uso Gauss, que abarca la media ± dos desviaciones estándar, el 5%
(sensibilidad y especificidad, curvas ROC, índices de probabilidad, de las personas libres de enfermedad tiene un resultado fuera de
valores predictivos y precisión diagnóstica) para una interpretación los límites de lo usual (es importante señalar que la definición
adecuada. La variación es inherente a los sistemas biológicos. Por de normal basada en una distribución gaussiana de valores es sólo
tanto, las pruebas de diagnóstico deben tener en cuenta no sólo la una de la serie de definiciones de normal. Algunas otras incluyen
variabilidad de las pruebas en sí y cómo se realizan, sino también uno más representativo o más común en una clase, el más adecua-
la variabilidad en las poblaciones en las que se desarrollaron las do para la supervivencia y el que no conlleva penalización [es decir,
pruebas, tanto con la enfermedad como sin la enfermedad. Los as- sin riesgo]). La figura 3-1 ilustra un rango normal y un rango en
pectos clave en el análisis de una prueba incluyen reproducibilidad una población con enfermedad. Un resultado fuera de los límites
(precisión) y exactitud. La reproducibilidad describe qué tan cerca normales no es equivalente a una enfermedad. Es más, los valores
está la prueba de producir los mismos resultados cada vez y depen- dentro del rango normal no excluyen necesariamente la enferme-
de de factores tales como la variabilidad intraobservador e interob- dad. Los valores en la población de individuos con enfermedad se
servador (como en la evaluación de un hallazgo físico o una radio- determinan por separado y se evalúa la superposición con el rango
grafía) y, en el caso de pruebas bioquímicas, características tales normal.
como coeficientes de variación (CV) intraensayo e interensayo.
Aunque los estudios que utilizan radioinmunoensayos y otros ensa-
Sensibilidad y especificidad
yos reportan de manera rutinaria CV intraensayo e interensayo,
pocos artículos publican resultados múltiples realizados en el mis- Idealmente, una prueba de diagnóstico no tiene superposición en-
mo paciente (variación intraindividual). También han habido relati- tre los resultados de individuos con la enfermedad y aquellos sin la
vamente pocos estudios sobre la fiabilidad de las mediciones (es enfermedad. La realidad, sin embargo, es diferente. Las caracterís-
decir, el grado de variación intraindividual). Un estudio de 1994 ticas de prueba que describen esta superposición son sensibilidad
encontró que el número mínimo de mediciones replicadas necesa- y especificidad, que se ilustran típicamente en una tabla de 2 × 2.
rias para lograr una fiabilidad satisfactoria de la media de los niveles Como se muestra en la figura 3-2, sensibilidad y especificidad se
basales fue de 3 para cortisol plasmático y 18 para cortisol salival. conocen en conjunto como características operativas. La sensibili-
Las respuestas a las pruebas dinámicas requirieron menos repeti- dad se refiere a la capacidad de identificar correctamente a las per-
ciones para lograr la misma confiabilidad (una a dos muestras). sonas con una enfermedad. La sensibilidad de un signo o síntoma
La reproducibilidad depende de las condiciones bajo las cuales (o prueba diagnóstica) es la proporción de pacientes con enferme-
se realiza la prueba. Los médicos deben conocer la distinción entre dad que tienen un resultado de prueba, signo o síntoma positivo.
eficacia y efectividad al traducir los resultados publicados a la prác- Por el contrario, la especificidad se refiere a la capacidad de identi-
tica. Aplicada a las pruebas de diagnóstico, eficacia se refiere al ficar correctamente a las personas que no padecen una enferme-
grado en el que la prueba se ha demostrado científicamente que dad. La especificidad de una prueba es la proporción de pacientes
cumple con el resultado deseado. Por el contrario, la efectividad se sanos que tienen un resultado de prueba negativo o que carecen de
refiere al grado en el que la prueba logra este resultado en la reali- ese signo o síntoma.
dad de la práctica clínica. La mayoría de los grandes estudios se ha Por tanto, la sensibilidad de una prueba es igual al número de
realizado en lugares de investigación y, por tanto, son estudios de individuos con enfermedad que tiene una prueba positiva (verda-
eficacia, mientras que la efectividad de la mayoría de las pruebas dero positivo [TP, true positive]) dividido por el número de indivi-
en la práctica no ha sido evaluada exhaustivamente. Al comparar duos con enfermedad (verdaderos positivos más falsos negativos
los propios resultados con un informe publicado o un rango nor- [FN, false negatives]), mientras que la especificidad es igual al nú-
mal de laboratorio, es importante tener en cuenta esas condiciones mero de individuos sin la enfermedad que tienen una prueba nega-
(p. ej., examen realizado en un hospital versus un consultorio mé- tiva (verdadero negativo [TN, true negative]) dividido por el número
dico). de individuos sin enfermedad (verdaderos negativos más falsos
La exactitud describe cuán cerca está la prueba de producir re- positivos [FP, false positives]). La sensibilidad a veces se denomina
sultados que son una verdadera medida del fenómeno de interés; PiD en la enfermedad, y la especificidad se denomina a veces NiH
el sesgo sistemático de una prueba altamente reproducible puede o negatividad en la salud. En teoría, sensibilidad y especificidad
producir el mismo resultado incorrecto cada vez. Al igual que la son características de la prueba en sí y no de los pacientes a quie-
reproducibilidad, la exactitud depende de las condiciones bajo las nes se aplicó la prueba. Sin embargo, esto puede no ser correcto en
cuales se realiza la prueba; la exactitud en el entorno de la práctica la práctica. La sensibilidad de una prueba puede verse afectada
clínica puede diferir de la del entorno experimental, donde se con- por la etapa o intensidad de la enfermedad. La especificidad de
trolan muchas influencias extrañas. una prueba puede depender de las características de la población
Al interpretar una prueba, el resultado generalmente se compa- de referencia. La naturaleza de los grupos utilizados para estable-
ra con un rango normal. Con frecuencia, el rango normal se desa- cer los puntos de corte que diferencian lo normal de lo anormal
rrolla mediante el uso de una población de referencia asumida (o debe ser apropiada y debe especificarse en cualquier informe de
preferiblemente mostrada) como libre de enfermedad. Por ejem- una prueba diagnóstica. El valor elegido para un punto de corte
plo, al diseñar una prueba que se utilizará en el diagnóstico del también afecta la sensibilidad y especificidad. Para ayudar al clíni-
síndrome de Cushing, el grupo de referencia debe estar compuesto co a evaluar un informe sobre una prueba de diagnóstico, se ha
de individuos que tengan características clínicas sugestivas de sín- propuesto una serie de preguntas (tabla 3-1).
Pruebas diagnósticas: características de las pruebas 53
TABLA 3-1 Guía para evaluar estudios del rendimiento
Número de individuos
Sujetos normales de la prueba
Pregunta #1 ¿La población de estudio se describe lo suficien-

temente bien?
–2 SD +2 SD Pregunta #2 ¿El espectro de la enfermedad en la población de
estudio difiere del de mis pacientes (p. ej., ses-
go del espectro)?
Pregunta #3 ¿Fue un resultado positivo en la prueba de índice
un criterio de referencia para tener la prueba
Valor de prueba estándar de oro?
Pregunta #4 ¿Hubo ceguera en los que interpretaron la prueba
Prueba ideal de índice y los que interpretaron la prueba es-
tándar de oro (p. ej., sesgo de revisión de prue-
ba)?
Sujetos Sujetos con
normales enfermedad Pregunta #5 ¿Fue la prueba estándar de oro una medida ade-
cuada del verdadero estado del paciente?
Datos de Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’ guide to the medical literatu-
re. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the
study valid? JAMA 1994;271:389-391; y Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’
guide to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test.
B. What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA
1994;271:703.
Ningún falso positivo o negativo

Valor de prueba
combinación de los resultados de una serie de estudios indica una
sensibilidad de 98.1% y una especificidad de 98.9%. Sin embargo,
Prueba menos que ideal
los estudios individuales variaron, con sensibilidades que van de
Sujetos Sujetos con
83 a 100% y especificidades de 77 a 100%. Además, los estudios
normales enfermedad utilizaron diferentes análisis de cortisol, dosis de dexametasona y

criterios para una prueba positiva. Se debe tener precaución al sa-
+2 SD car conclusiones de la combinación de tales datos. Para aplicar
la sensibilidad y la especificidad de una prueba derivada de una
muestra de estudio a una población diferente, la prueba no puede
desviarse de los métodos utilizados (p. ej., dosis de dexametasona,
tipo de ensayo de cortisol y tiempo de administración de dexame-
tasona) cuando el punto de corte óptimo se determinó y la muestra
Falsos Falsos estudiada debe ser similar a la nueva población a analizar. Para
negativos positivos cumplir este último requisito, la muestra estudiada debe tener en
cuenta la variabilidad de las personas enfermas. Esto requiere que
Valor de prueba los sujetos con enfermedad se definan utilizando el mejor estándar
FIGURA 3-1 Definición de un rango normal y pruebas de de oro disponible (independientemente de la prueba en cuestión)
diagnóstico. El panel superior muestra la distribución gaussiana e incluyan una sección transversal suficientemente amplia de aque-
(normal) de los valores de prueba en una población de indivi- llos con enfermedad (p. ej., enfermedad leve vs. grave, etiologías
duos. El panel central ilustra dos de tales curvas que describen diferentes de enfermedad, así como edad, sexo y raza) para estable-
los hallazgos en una prueba ideal. En este caso, no hay superpo- cer un rango confiable de mediciones. Las características de la
sición en los resultados entre sujetos normales y sujetos con en- muestra de referencia de sujetos sin la enfermedad son igualmente
fermedad (es decir, no hay resultados falsos positivos ni resulta- importantes. Aunque todavía se cree que la prueba de inhibición
dos falsos negativos). El panel inferior ilustra los resultados de nocturna con 1 mg de dexametasona tiene una sensibilidad exce-
una prueba menos que ideal. Los sujetos normales, con valores lente, aunque menor que 100%, tiene serios problemas de especifi-
de prueba por encima del umbral dado, tienen resultados anor- cidad y se han descrito resultados falsos positivos con una variedad
males (es decir, resultados falsos positivos), mientras que algu- de medicamentos, así como de condiciones médicas, quirúrgicas y
nos sujetos con enfermedad tienen valores de prueba por deba- psiquiátricas.
jo de ese umbral (es decir, normal o resultados falsos negativos). Un método adicional para informar el rendimiento de una
prueba es la exactitud diagnóstica. Esto también se puede derivar
de la tabla 2 × 2. La exactitud diagnóstica se define como la capaci-
dad de una prueba para identificar correctamente a aquellos con la
La prueba de inhibición nocturna con dexametasona se usa co- enfermedad y aquellos sin la enfermedad:
múnmente como una prueba de detección en el diagnóstico del
síndrome de Cushing y su uso ilustra algunos de los problemas en (TP + TN)
Exactitud diagnóstica =
las pruebas de diagnóstico. Como se muestra en la figura 3-3, la (TP + TN + FP + FN)
Enfermedad
+ Presente – Presente
+ a Verdadero positivo (TP) b Falso positivo (FP)

Resultados
de la prueba
– c Falso negativo (FN) d Verdadero negativo (TN)
Sensibilidad = a/(a + c) = TP/(TP + FN)

Especificidad = d/(b + d) = TN/(TN + FP)
Valor predictivo positivo = a/(a + b) = (TP/TP + FP)
Valor predictivo negativo = d/(c + d) = TN/(TN + FN)
Exactitud diagnóstica = (a + d)/(a + b + c + d) = (TP + TN)/(TP + FP + TN + FN)
Probabilidad de prueba previa (anterior) = (a + c)/(a + b + c + d) = (TP + FN)/(TP + FP + TN + FN)
Razón de verosimilitud para un resultado de prueba positivo (LR+):
= [a/(a + c)]/[b/b(b + d)] = tasa TP/tasa FP = [TP/(TP + FN)/(FP/TN + FP)]
= sensibilidad/(1 – especificidad)
Razón de verosimilitud para un resultado de prueba negativo (LR–):
= [c/(a + c)]/[d/(b + d)] = tasa FN/tasa TN = [FN/(TP + FN)]/[TN + FP]
= (1 – sensibilidad)/especificidad
FIGURA 3-2 Esta tabla de 2 × 2 representa gráficamente cómo se pueden realizar las pruebas en individuos con y sin una enfer-
medad.
A partir de los datos compuestos de Crapo, en la prueba de in- tal para diferentes puntos de corte para la prueba. La línea diago-
hibición nocturna con 1 mg de dexametasona, la exactitud diag- nal punteada en la figura 3-4 corresponde a una prueba que es
nóstica se calcula en 98.7%. Además de las características de los positiva o negativa por casualidad (es decir, la tasa de verdade-
sujetos del estudio, el número de pacientes incluidos en la mues- ros positivos es igual a la tasa de falsos positivos). Tal prueba no
tra también es crítico para evaluar la exactitud de la prueba. Cada proporciona información útil. De manera ideal, una prueba pro-
característica operativa determinada en un estudio debe ir acompa- porcionaría resultados que podrían trazarse en un punto en la es-
ñada de un intervalo de confianza (CI): un rango de valores calcu- quina superior izquierda: 100% de tasa de verdadero positivo y
lado a partir del tamaño de la muestra y el error estándar que ex- 100% de tasa de verdadero negativo. Cuanto más cerca esté una
presa un grado de confianza (generalmente 90, 95 o 99%) en que curva ROC de la esquina superior izquierda del gráfico, más exacta
la verdadera sensibilidad o especificidad desconocida reside en ese será, porque la tasa de verdadero positivo es 1 y la de falso positivo
intervalo. Los CI son una medida de la precisión de una estima- es 0. A medida que el criterio para una prueba positiva se vuelve
ción. El rango de un CI depende de dos factores: 1) el número de más riguroso, el punto en la curva correspondiente a la sensibili-
observaciones y 2) la dispersión en los datos (comúnmente medida dad y la especificidad (punto A) se mueve hacia abajo y hacia la
como una desviación estándar). Cuanto menor es la cantidad de izquierda (menor sensibilidad, mayor especificidad); si se requiere
observaciones, mayor es el rango del CI y mientras mayor es la menos evidencia para una prueba positiva, el punto en la curva
desviación estándar de los datos, mayor será el rango del CI. correspondiente a la sensibilidad y especificidad (punto B) se mue-
Además de las limitaciones en las características operativas ba- ve hacia arriba y hacia la derecha (mayor sensibilidad, menor espe-
sadas en las muestras de las cuales se derivan los datos, la sensibi- cificidad). El análisis del área entre los resultados reales y la línea
lidad y la especificidad no son independientes entre sí. Varían con recta indica qué tan buena es la prueba. Cuanto mayor sea el área
el nivel de corte elegido para representar los resultados negativos y debajo de la curva, mejor será la prueba.
positivos de las pruebas. En general, a medida que aumenta la sen- Dependiendo del propósito de la prueba, las curvas pueden ser
sibilidad, la especificidad disminuye y, conforme aumenta la espe- utilizadas para decidir un nivel de corte óptimo para una sola prue-
cificidad, la sensibilidad disminuye. Este fenómeno es representa- ba. Por ejemplo, con una prueba de detección, típicamente se de-
do gráficamente en una curva ROC. sea sensibilidad alta, y el intercambio es menor especificidad. El
punto de corte también puede elegirse en dependencia de los cos-
tos de salud (morbilidad y mortalidad asociadas con un error en el
Curvas ROC
diagnóstico), los costos financieros o la necesidad de un máximo
Una curva ROC ilustra gráficamente el intercambio entre las tasas de información (la posición operativa que proporciona el mayor
de falsos negativos y falsos positivos para diferentes puntos de cor- aumento en probabilidad posterior a la prueba).
te de una prueba de diagnóstico. En una curva ROC, la tasa de Las curvas ROC también se pueden usar para comparar dos o
verdadero positivo (sensibilidad) está trazada en el eje vertical y la más pruebas contrastando las áreas debajo de las curvas, que re-
tasa de falsos positivos (1-especificidad) se traza en el eje horizon- presentan la exactitud de cada prueba. En la figura 3-5 se brinda
Pruebas diagnósticas: características de las pruebas 55
Síndrome de Cushing
Presente Ausente
Supresión con 1 mg Supresión nula 151 5

de dexametasona
durante toda la noche Supresión 3 461
Sensibilidad = 151/(151 + 3) = 98.1%

Especificidad = 461/(5 + 461) = 98.9%
A
Presente Ausente

de dexametasona
Especificidad = 858/(101 + 858) = 89.5%

B
Presente Ausente

de dexametasona
Especificidad = 397/(96 + 397) = 80.5%
FIGURA 3-3 Diagnóstico del síndrome de Cushing con la prueba de inhibición nocturna con 1 mg de dexametasona: características
de la prueba con controles normales (Panel A); todos los controles (Panel B) y controles “obesos” y “otros” (Panel C). Estos datos
muestran cómo la especificidad de la prueba se ve afectada por los tipos de sujetos de control. (Datos tomados de Crapo L. Cushing’s
syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 1979 Sep 28;(9):955-977).
un ejemplo de la comparación del rendimiento de diferentes prue- resultado de una prueba. Los valores predictivos ayudan en este
bas para el diagnóstico de feocromocitoma. Sin embargo, es impor- sentido. Como se muestra en la figura 3-6, el valor predictivo posi-
tante recordar que las curvas ROC son sólo tan buenas como las tivo corresponde a la proporción de pacientes con una prueba po-
características operativas a partir de las cuales se generan. sitiva que realmente padecen la enfermedad. Del mismo modo, el
Finalmente, determinar estrategias de diagnóstico rentables re- valor predictivo negativo es la proporción de aquellos con una
quiere una evaluación cuidadosa no sólo de una prueba en forma prueba negativa que no tienen la enfermedad. Porque cada uno de
aislada, sino también en el contexto de la otra información disponi- estos valores se calcula usando resultados de ambos individuos con
ble y la probabilidad de enfermedad. Ésta es la esencia de los mo- y sin la enfermedad en cuestión, la prevalencia de la enfermedad
delos bayesianos para toma de decisiones. En este modelo, el médi- tiene un gran impacto en los valores. Para cualquier sensibilidad y
co actualiza su creencia en una hipótesis con cada nuevo elemento especificidad dadas, cuanto menor es la prevalencia de la enferme-
de información, con diferentes pesos dados a la nueva información dad (o cuanto menor es la probabilidad de la prueba previa), más
dependiendo de sus características operativas. Se debe considerar resultados falsos positivos hay (véase figura 3-6).
la cuestión del valor agregado por una prueba o procedimiento. La razón de verosimilitud, que se deriva de la sensibilidad y
Esto se puede evaluar con curvas ROC y modelos estadísticos. especificidad, es una expresión de las probabilidades de que se es-
pere un signo, síntoma o resultado de la prueba en un paciente con
Valores predictivos, razones de verosimilitud una enfermedad determinada, en oposición a uno sin la enferme-
dad. Existen dos formas de razón de verosimilitud, la razón de ve-
y exactitud diagnóstica
rosimilitud para un hallazgo positivo y la razón de verosimilitud
La sensibilidad y la especificidad son características de prueba im- para un hallazgo negativo. Los cálculos se muestran en la figura
portantes, sin embargo, el clínico quiere saber cómo interpretar el 3-2. Las razones de verosimilitud ofrecen algunas ventajas sobre la
1.0
B
Tasa de positivos verdaderos
0.8

(sensibilidad de la prueba)
A
0.6
0.4
Normetanefrina plasmática
Metanefrina plasmática
0.2
Dopamina urinaria
Epinefrina urinaria
0 Noradrenalina urinaria
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Metanefrinas totales urinarias
Tasa de positivos falsos
FIGURA 3-4. Curva de característica operativa del receptor Tasa de positivos falsos (1 – especificidad)
(ROC). En una curva ROC, la tasa de verdadero positivo (sensibili-
dad) se traza en el eje vertical y la tasa de falsos positivos (1-es-
pecificidad) se traza en el eje horizontal para diferentes puntos
de corte para la prueba. La línea diagonal punteada corresponde
a una prueba que es positiva o negativa por casualidad (es decir,
la tasa de verdaderos positivos es igual a la tasa de falsos positi-
(sensibilidad de la prueba)
vos). Cuanto más cerca esté una curva ROC de la esquina supe-
rior izquierda del gráfico, más precisa será, porque la tasa de ver-
dadero positivo es 1 y la tasa de falso positivo es 0. A medida
que el criterio para una prueba positiva se vuelve más estricto, el
punto en la curva correspondiente a la sensibilidad y especifici-
dad (punto A) se mueve hacia abajo y hacia la izquierda (menor
sensibilidad, mayor especificidad); si se requiere menos eviden-
cia para una prueba positiva, el punto en la curva correspondien-
te a la sensibilidad y especificidad (punto B) se mueve hacia arri- Metanefrinas plasmáticas fraccionadas
ba y hacia la derecha (mayor sensibilidad, menor especificidad). Metanefrinas y catecolaminas
El análisis del área entre los resultados reales y la línea recta in- totales urinarias
dican qué tan buena es la prueba. Cuanto mayor sea el área bajo
la curva, mejor será la prueba.
Tasa de positivos falsos (1 – especificidad)

sensibilidad y la especificidad. Son los más útiles en el cálculo de
probabilidades después de la prueba, dada la prevalencia (una pro- FIGURA 3-5 Curvas de característica operativa del receptor
babilidad) y las razones de verosimilitud. Se ha publicado un no- (ROC) para pruebas de diagnóstico de feocromocitoma. El área
mograma conveniente para esto (figura 3-7). debajo de la curva de metanefrinas y catecolaminas totales en
orina y metanefrinas plasmáticas fraccionadas en la figura B su-
pera la de otras pruebas en la figura A, lo que indica que son más
UN ENFOQUE PARA EL DIAGNÓSTICO
precisas en general.
EN LA PRÁCTICA
Al abordar un caso, el clínico realiza una serie de inferencias acerca
de la naturaleza de la condición del paciente y procede hacia Prevalencia de enfermedad
un diagnóstico de trabajo junto con algunas alternativas-genera- o probabilidad antes 0.1% 1% 10% 50% 90%
de la prueba
ción de diagnóstico diferencial. Aunque se podría crear una lista
de todas las posibles causas de la queja del paciente (es decir, un Valor predictivo positivo 0.89% 8.33% 50.0% 90.0% 98.78%
diagnóstico diferencial posibilista), los médicos experimentados
generan un diagnóstico diferencial que es una combinación de pro-
Valor predictivo negativo 99.99% 99.89% 98.78% 90% 50.0%
babilidades (es decir, considerando primero aquellos trastornos
que son más probables), pronóstico (esto es, tomando en cuenta
primero aquellos desórdenes que son más graves si se omiten) y FIGURA 3-6 Valores predictivos positivos y negativos como
enfoque pragmático (es decir, considerando primero aquellos tras- función de la prevalencia de la enfermedad, suponiendo sensibi-
tornos que son más receptivos al tratamiento). El médico luego de- lidad y especificidad de la prueba de 90% para cada uno.
Un enfoque para el diagnóstico en la práctica 57
0.1
un número entre cero y uno que expresa la probabilidad de la en-
99
fermedad. Por ejemplo, un clínico que ve una gran población
0.2 de pacientes con diabetes mellitus puede pensar que un pacien-
te de 55 años con poliuria, polidipsia, pérdida de peso y fatiga tiene
0.5 1 000 95
una probabilidad de 0.70 de tener diabetes mellitus (es decir, si
1 90 hubiera 100 de esas personas, 70 tendrían diabetes).
500
En segundo lugar, el médico determina la probabilidad de umbral
2 200 80
100 para el tratamiento. La probabilidad de umbral de tratamiento se
50 70 define como la probabilidad de enfermedad ante la cual se es indi-
5 60
20 ferente entre dar tratamiento y suspenderlo. El establecimiento de
10 50
10 5 la probabilidad de umbral para tratamiento tiene en cuenta los cos-
40
2 30 tos (no sólo en el sentido monetario) y los beneficios de tratar o no
20
1 tratar. Debido a que la probabilidad se basa en la falta de certeza
30 20
0.5 sobre la presencia o ausencia de una enfermedad, es inevitable que
40 0.2 10 algunos pacientes que no están enfermos reciban tratamiento y
50 0.1
60 0.05 5 otros que están enfermos no reciban tratamiento. En tercer lugar,
70 0.02 si la probabilidad preprueba es mayor que la probabilidad umbral,
80 0.01 el médico elige tratar; si es menor que la probabilidad umbral, el
0.005 2
0.002
clínico opta por no tratar. Si el clínico no se siente lo suficiente-
90 1 mente cómodo sobre la presencia o ausencia de una enfermedad,
95 0.5 puede optar por ordenar más pruebas con el objetivo de acercarse
0.001
a la certeza. El cuarto paso implica tomar la información obtenida
0.2 de la prueba y utilizarla para actualizar la probabilidad preprueba.
99 0.1 La probabilidad actualizada o posprueba también puede servir co-
mo una nueva probabilidad preprueba para el próximo paso en la
Probabilidad Proporción Probabilidad prueba de hipótesis (figura 3-8).
antes de la prueba de probabilidad después de la prueba
La probabilidad de umbral de tratamiento depende de la efecti-
FIGURA 3-7 Nomograma para razones de verosimilitud. (Mo- vidad del tratamiento, incluidos sus efectos adversos. En gene-
dificado con permiso de Fagan TJ. Letra: Nomograma para el teo- ral, la probabilidad de umbral de tratamiento generalmente es ba-
rema de Bayes. N Engl J Med 1975 Jul 31;293(5):257). ja cuando el tratamiento tiene un alto beneficio para pacientes
enfermos y/o bajo riesgo de daño para personas no enfermas.
Del mismo modo, la probabilidad de umbral de tratamiento gene-
pura la hipótesis diagnóstica, a veces usando datos de la historia y ralmente es alta cuando hay un riesgo elevado para los pacientes
el examen físico y, a menudo, con el uso de laboratorio o pruebas no afectados y/o un bajo beneficio para los pacientes enfermos.
radiológicas. Al hacerlo, el clínico trata de reducir la incertidumbre Por ejemplo, un endocrinólogo que evalúa un microadenoma hipo-
inherente para que se pueda prescribir el curso de tratamiento más fisario encontrado incidentalmente, deberá estar tan seguro como
apropiado. sea posible de que el paciente sufrió hipersecreción hormonal an-
El primer paso en este proceso es comprender el concepto de tes de recomendar resección quirúrgica, debido al alto riesgo de
probabilidad. Una probabilidad es una expresión de verosimilitud daño a pacientes no enfermos en relación con el beneficio para
y, por tanto, representa una opinión sobre la frecuencia relativa pacientes enfermos. Los mismos principios se aplican a las pruebas
con la cual es probable que ocurra un evento. En el caso del diag- de diagnóstico. Hay una prueba de umbral definida como probabili-
nóstico, la probabilidad es una expresión numérica de la incerti- dad de enfermedad en la que resulta indiferente realizar una prue-
dumbre del clínico sobre un diagnóstico; expresar una opinión clí- ba y no realizarla. Dependiendo de las circunstancias, se daría tra-
nica en términos subjetivos tales como probable y posible está lleno tamiento sin realizar la prueba o no se realizaría la prueba y se
de imprecisión y malentendido. A la certeza de que una enferme- ignoraría el problema por completo.
dad está presente se le asigna una probabilidad de uno, a la certeza Las pruebas se pueden combinar con la esperanza de que mejo-
de que una enfermedad no está presente se le asigna una probabi- re la exactitud diagnóstica. Se pueden realizar dos pruebas en pa-
lidad de cero, y la opinión médica acerca de la presencia o ausencia ralelo (simultáneamente) o en serie (de manera secuencial). Cuan-
de la enfermedad, por lo general, se encuentra en algún punto in- do se realizan dos pruebas en paralelo, un resultado positivo en
termedio. Por supuesto, las probabilidades se derivan de diferentes cualquiera de ellas establece el diagnóstico; cuando se realizan dos
fuentes de datos que varían en su fiabilidad y la aplicación a un pruebas en serie, se requieren los resultados positivos en ambas
paciente determinado, como la experiencia del médico (casos re- para hacer el diagnóstico. Por tanto, las pruebas en paralelo au-
cordados), estudios de investigación y estudios epidemiológicos mentan la sensibilidad a costa de la especificidad, mientras que las
basados en la población. Por tanto, cierto grado de incertidumbre pruebas en serie aumentan la especificidad a costa de la sensibili-
es inherente a una probabilidad dada, y la confianza que se puede dad. Para que este enfoque sea mejor que una sola prueba, la se-
depositar en una probabilidad dada depende en gran medida de gunda prueba debe proporcionar información no suministrada por
los datos subyacentes. la primera prueba. Una práctica común es repetir la misma prueba.
El enfoque de diagnóstico para minimizar la incertidumbre re- Este enfoque puede ser bastante lógico cuando el trastorno está
quiere cuatro pasos. Primero, el clínico comienza con un estimado intermitentemente activo (p. ej., síndrome de Cushing intermiten-
de probabilidad basado en las impresiones clínicas iniciales. Este te) o cuando existe preocupación sobre la forma en que se realizó
punto de partida se denomina probabilidad preprueba o a priori y es la primera prueba. Cuando las pruebas se realizan en serie, la pri-
Resultado positivo de la prueba de considerar si los pacientes sin la enfermedad son un grupo de
control apropiado, se debe prestar atención al tamaño de la mues-
Probabilidad Probabilidad tra. Igualmente se debe tomar precaución al aplicar las característi-
antes de la prueba después de la prueba cas de prueba derivadas de muestras pequeñas.
Información nueva
PRINCIPIOS EPIDEMIOLÓGICOS CLÍNICOS
APLICADOS A LAS DECISIONES
0 0.5 1.0 DE TRATAMIENTO
Probabilidad de enfermedad
Para la toma de decisiones, es vital la interpretación apropiada de
los resultados de los ensayos clínicos y el impacto de los tratamien-
Resultado negativo de la prueba
tos en los eventos clínicos. El uso de una tabla de 2 × 2 puede faci-
litar este proceso (figura 3-9).
Probabilidad Probabilidad
después de la prueba antes de la prueba
La tasa de eventos (ER) es la tasa de ocurrencia del resultado de
interés. La reducción relativa del riesgo (RRR) es una reducción
Información nueva proporcional en las tasas de resultados bajos entre los participantes
de grupos experimentales y de control en un ensayo y se puede
calcular como:
0 0.5 1.0 RRR = 1 – riesgo relativo = 1 – (RRa/RRb)
Probabilidad de enfermedad
La RRR generalmente se informa acompañada de un CI de 95%.
La reducción absoluta del riesgo (ARR) es la diferencia aritmética
Determinación de tratar o no tratar con base en la probabilidad absoluta en las tasas de resultados bajos entre los grupos experi-
mentales y de control en un ensayo y, generalmente, va acompaña-
da de un CI de 95%. Otra forma de pensar sobre esto es preguntarse
Umbral cuántos pacientes tendrían que ser tratados con el fin de evitar un
de tratamiento
p resultado negativo o lograr un resultado favorable adicional. Esto se
denomina número necesario para tratar (NNT) y se calcula como 1/
ARR y se acompaña de un 95% de CI. En la figura 3-9 se proporcio-
No tratar Tratar
na un ejemplo de los resultados de un ensayo clínico. En el Estudio
Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS, United Kingdom
0 0.5 1.0 Prospective Diabetes Study-38), los pacientes hipertensos con diabe-
Probabilidad de enfermedad tes tipo 2 fueron asignados de manera aleatoria a dos grupos de
control de la presión arterial, uno más estricto versus otro menos
FIGURA 3-8 Ajuste de probabilidades con nueva informa- estricto. Los pacientes con un control estricto de la presión arterial
ción y umbrales de tratamiento. El panel superior muestra una tuvieron menos complicaciones relacionadas con la diabetes y me-
probabilidad preprueba de enfermedad de aproximadamente nos muertes debido a la diabetes, en comparación con los pacientes
0.4. Con la nueva información provista por una prueba, la proba- con un control de la presión arterial menos estricto. Durante un
bilidad aumentó hasta casi 0.7. El panel del medio muestra la mis- periodo de 8 años de tratamiento, 15.9% de los pacientes partici-
ma probabilidad preprueba, pero un resultado de prueba negati- pantes del grupo de control menos estricto había muerto por com-
vo redujo la probabilidad de enfermedad a aproximadamente plicaciones de la diabetes, comparado con 10.9% del grupo de con-
0.15. La probabilidad umbral de tratamiento es la probabilidad trol estricto. Si la intervención da como resultado un evento adverso,
por encima de la cual se da tratamiento. El valor umbral real de-
entonces un término equivalente para cuantificar ese efecto sería el
pende de la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad y de los
número necesario para dañar (NNH), lo que indicaría cuántos pa-
efectos adversos (morbilidad y mortalidad) del tratamiento.
cientes necesitan ser tratados para causar daño a un paciente.
Para aplicar estas estadísticas en la toma de decisiones clínicas
a los pacientes, es necesario calcular ARR, RRR y NNT. La RRR de
32% indica que, aproximadamente, se evitó un tercio de las muer-
mera prueba suele ser la de mayor sensibilidad, a fin de que se tes esperadas mediante un control estricto de la presión arterial.
descubran tantos pacientes con la enfermedad. Los resultados fal- Sin embargo, aunque la RRR puede ser similar en diferentes gru-
sos positivos se identifican entonces mediante una segunda prueba pos de riesgo, la ARR no lo es. La ARR se vuelve menor cuando las
con mayor especificidad. En el caso de las pruebas secuenciales, la tasas de eventos son bajas, mientras que la RRR permanece cons-
primera prueba es la de mayor especificidad, para que un número tante. Por tanto, la RRR puede ser engañosa. Cuanto menor sea la
menor de pacientes sin la enfermedad continúe con las pruebas ER en el grupo de control, mayor será la diferencia entre RRR y
complementarias. Este enfoque tiene sentido cuando la segunda ARR. En otras palabras, los beneficios del tratamiento, tal y como
prueba está asociada con más morbilidad. El ajuste de los puntos se reflejan en la ARR, son generalmente mayores en pacientes con
de corte para la primera prueba puede hacerla 100% específica (a mayor riesgo de resultados negativos que en pacientes con menor
costa de algo de sensibilidad). Este enfoque se ha utilizado con fre- riesgo de resultados negativos.
cuencia en pruebas relacionadas con el síndrome de Cushing. Una La RRR no discrimina los efectos absolutos del tratamiento que
advertencia se aplica al método de elegir el punto de corte. Además son clínicamente significativos, de aquellos que son triviales. El
Análisis de decisión 59
Resultado
Resultado negativo Resultado positivo
Grupo Experimental a b
de tratamiento
Testigo c d
Riesgos relativos
RRa: tasa de riesgo de que el resultado negativo ocurra en el grupo experimental = a/(a + b)
RRb: tasa de riesgo de que el resultado negativo ocurra en el grupo testigo = c/(c + d)
RR: el riesgo relativo de que el resultado negativo ocurra en el grupo con tratamiento
experimental en comparación con tratamiento testigo = RRa/RRb = {a/(a + b)}/{c/(c + d)}
Reducción de riesgo relativo (RRR) = (1 – RR) × 100%
Reducción de riesgo absoluto (ARR) = RRb – RRa
Número necesario para tratar (NNT) = 1/ARR
EJEMPLO:
Figura de cuadro 2 × 2 para el UKPDS Trial of Tight Control of Blood Pressure in Patients with Diabetes
Resultado: muertes por diabetes
Resultado negativo: Resultado positivo:

muerte vivo
Grupo Experimental
82 676
de tratamiento (n = 758)
Testigo
62 328
(n = 390)
RRa: 10.8%
RRb: 15.9%
RR: 0.68
RRR: 32%
ARR: 5.1%
NNT: 20
FIGURA 3-9 Tabla de 2 × 2 para grupos de tratamiento y resultados.
NNT es 20, por lo que uno necesitaría tratar a 20 pacientes durante lisis de decisión proporciona un marco sistemático para organizar
8 años con un estricto control de la presión arterial, para evitar una todos los datos pertinentes a la decisión, de modo que sea menos
muerte por diabetes. El NNT se puede usar fácilmente para compa- probable que se pasen por alto las incertidumbres relevantes. Rea-
rar diferentes tratamientos. En este caso, la RRR fue 32% y la ARR lizar un análisis de decisión requiere una definición clara de la re-
fue 5.1%. Si un tratamiento diferente con la misma RRR de 32% lación entre posibles cursos de acción y sus resultados asociados y
tiene una ARR de 0.51%, el NNT sería 196, lo que indica que se la asignación de valores numéricos a diversos cursos de acción. Al
necesitaría un esfuerzo mucho mayor para lograr un resultado fa- hacerlo, el análisis de decisiones simplifica las comparaciones en-
vorable adicional. Esto puede o no valer la pena, dependiendo de tre diferentes estrategias.
una variedad de factores. Un método mediante el cual se pueden Hay una variación sustancial en la duración y gravedad de la
determinar los umbrales de tratamiento es el método de análisis de enfermedad entre individuos. Elegir una opción de tratamiento
decisión. en el contexto de efectos impredecibles es un problema difícil y la
toma de decisiones de valor esperado es una herramienta útil.
Cuando los resultados individuales son inciertos, el valor esperado
ANÁLISIS DE DECISIÓN corresponde al resultado que se espera como promedio. Al prepa-
rarse para realizar un análisis de decisión, primero se debe definir
El análisis de decisión es una herramienta matemática diseñada el problema con una declaración clara de las estrategias que se exa-
para facilitar las decisiones clínicas complejas en las que se deben minarán. Se pueden incluir dos o más estrategias. Las decisiones
considerar muchas variables simultáneamente. Este procedimien- clínicas tienen efecto sobre diferentes marcos de tiempo. Un paso
to analítico selecciona entre opciones diagnósticas o terapéuticas importante para definir un problema de decisión es decidir el hori-
disponibles basadas en la probabilidad y valor predeterminado zonte de tiempo para los resultados a evaluar. Por ejemplo, si las
(utilidad) de todos los posibles resultados de esas opciones. El aná- estrategias para el tratamiento de la diabetes deben ser compara-
das, un periodo de semanas a meses puede ser apropiado para eva- árbol de decisión en el que se describen las estrategias de trata-
luar el riesgo de episodios de hipoglucemia. Sin embargo, este ho- miento médico versus tratamiento quirúrgico para la enfermedad.
rizonte de tiempo relativamente corto no sería apropiado cuando La decisión misma está representada por un recuadro llamado
el resultado del estudio es la retinopatía diabética, para la que un nodo de decisión. Todos los posibles resultados, para cada alterna-
horizonte temporal de años sería una mejor opción. Después de tiva de decisión, se enumeran. Un evento que tiene resultados bajo
elegir el problema y un único horizonte de tiempo, llevar a cabo un el control del azar se denota por un nodo de azar. El símbolo para
análisis formal involucra seis pasos generales: un nodo de azar es un círculo. La serie de eventos que conducen a
los resultados clínicos está representada por una serie de nodos de
1. Construcción de un árbol de decisión que traza todas las posibi-
azar y nodos de decisión. El árbol de decisión usualmente se escri-
lidades.
be de izquierda a derecha, con el nodo de decisión inicial en el ex-
2. Determinación y asignación de probabilidades. tremo izquierdo y los resultados finales en el extremo derecho. Un
3. Asignación de servicios a cada posible resultado. resultado final está representado por un nodo terminal, cuyo sím-
4. Determinación de la utilidad esperada. bolo es un triángulo. Puede haber varios resultados en un nodo de
5. Elegir el curso de acción con la mayor utilidad esperada. azar. Los resultados enumerados deben incluir todos los resultados
posibles y no deben superponerse. Además de esta suposición de
6. Evaluación de la sensibilidad del curso de acción elegido para
exclusividad mutua, estructurar un árbol de esta manera supone
cambios en las probabilidades y utilidades.
que la probabilidad de ocurrencia de un evento no influye en la
En un árbol de decisión, el término alternativa de decisión se re- probabilidad de ocurrencia de otro(s) evento(s). La estructura del
fiere a una de las posibles estrategias para ser analizadas. Cada al- árbol de decisión debe ser lo más similar posible para todas las es-
ternativa debe ser listada. La figura 3-10 expone una muestra de un trategias, porque las diferencias pueden llevar a un sesgo estructu-
ral en el análisis.
El árbol de decisión antes descrito es relativamente simple y
Sin consecuencias Utilidad este enfoque no puede representar de manera fácil situaciones clí-
a largo plazo nicas complejas y dinámicas con eventos recurrentes. Modelos más
0.99 elaborados, como los modelos de Markov, se pueden usar para re-
0.95
Observación presentar el paso a través de múltiples estados de salud. Los pa-
Consecuencias cientes pueden pasar de un estado de salud a otro con alguna pro-
a largo plazo babilidad dentro de un periodo específico o ciclo modelo. Como
Masa 0.6
0.05 cada nodo terminal en un árbol de decisión estático, cada estado
suprarenal
de salud en el modelo de Markov está asociado con una medida
Cura clínica, utilidad o costo específicos. Una suposición clave del mode-
1
0.99 lo de Markov es que el futuro está determinado sólo por el estado
Cirugía
actual de salud del individuo; eventos anteriores a ese estado de
Muerte salud o cuánto tiempo tardó en llegar allí no afectan el futuro del
0 individuo, una suposición simplificadora que puede no ser cierta
0.01
para algunos problemas de salud.
FIGURA 3-10 Árbol de decisión con probabilidades y utilida- Una de las ventajas del proceso de análisis de decisión es que
des. Este árbol de decisión muestra dos estrategias, observación puede ser utilizado para una variedad de medidas de resultado. La
versus cirugía, para un hipotético paciente con una masa supra- medida de resultado de interés determina la información necesaria
rrenal. El nodo de decisión (cuadrado abierto) representa la deci- para el análisis. Por ejemplo, se pueden usar medidas clínicas tales
sión en sí misma. Todos los posibles resultados para cada alter- como la supervivencia después de una tiroidectomía total para cán-
nativa de decisión se enumeran emanando desde un círculo cer de tiroides diferenciado, la preservación de la visión después de
abierto o nodo de azar. Los eventos se rigen por azar. La serie de la fotocoagulación con láser o cumplir un objetivo del nivel de he-
eventos que conduce a los resultados clínicos está representada moglobina glucosilada. Las medidas económicas proporcionan
por una serie de nodos de azar y nodos de decisión. Los nodos medidas de costo y uso de recursos. Cuando se incluyen las medi-
terminales (triángulos) denotan los resultados. Se listan las pro- das de costo, es importante considerar de quién es la perspectiva
babilidades y las utilidades. Éstas se derivan de la literatura o se representada; los análisis pueden reflejar el punto de vista de la
determinan a través de métodos de obtención de utilidad. En es- sociedad como un todo, pagadores o pacientes.
te ejemplo, si se elige la observación, se vive con la ansiedad de Se puede usar un análisis detallado de los costos para determi-
la incertidumbre sobre la naturaleza de la masa, que tiene una
nar la relación costo-efectividad o costo-utilidad. Las medidas de uti-
utilidad de 0.99 y ocurriría 95% del tiempo, mientras que las con-
lidad reflejan preferencia de resultado. Para un individuo, las utili-
secuencias del estado de salud a largo plazo, que ocurren 5%
dades representan preferencias en la calidad de vida. Son valores
del tiempo, tienen una utilidad de 0.6. Del mismo modo, la cirugía
es curativa el 99% del tiempo, pero tiene una tasa de mortalidad
cuantitativos utilizados para resumir dimensiones múltiples, que
de 1%. La cura, el resultado preferido, tiene una utilidad de 1, pueden estar en conflicto. Por ejemplo, los responsables de la to-
mientras que la muerte tiene una utilidad de 0. El resultado pre- ma de decisiones frecuentemente deben elegir entre estrategias
dicho de la observación es (0.99 × 0.95) + (0.6 × 0.05) o 0.9705 que tienen diferentes efectos sobre la duración de la vida y la cali-
en comparación con (1 × 0.99) + (0 × 0.01) o 0.99 para cirugía. dad de vida y que implican una solución intermedia entre ambas.
Esto indica que, como promedio, la cirugía es una mejor opción Las utilidades se califican tradicionalmente en una escala de 0 a
en este caso particular. Sin embargo, si las utilidades fueran dife- 1. La situación ideal, a menudo una salud perfecta, se califica co-
rentes o las probabilidades de los resultados también lo fueran, mo 1. La peor situación, la muerte, se puntúa como 0, y esto supo-
la elección también podría ser diferente. ne que no hay utilidades peores que la muerte. A los estados inter-
Análisis de decisión 61
medios se les asignan valores entre 0 y 1. Por ejemplo, vivir con se realiza mejor tomando una revisión sistemática de literatura pu-
diabetes mellitus puede recibir una puntuación de 0.80, menos blicada y revisada por pares. Sin embargo, este enfoque asume que
que perfecto, pero preferible a la muerte. Entre los supuestos que las probabilidades derivadas de un periodo en el pasado reflejan
subyacen en este enfoque están: estabilidad de las estimaciones de con precisión las probabilidades en el futuro. Además, asume que
utilidades, es decir, las estimaciones obtenidas antes de experi- las probabilidades derivadas de otros contextos se aplican a aquel
mentar un evento no cambiarán después de que el evento haya en el que se está en cuestión. Sin embargo, todas estas probabilida-
sido experimentado, y la suposición de que no-importa-cómo-lle- des deben reflejar la práctica real. Por ejemplo, si el análisis de de-
gas-allí (es decir, la muerte u otros resultados tienen la misma uti- cisión se está utilizando para determinar la mejor estrategia para
lidad, independientemente de la ruta que tome el paciente para pacientes individuales específicos, las probabilidades deben ser las
llegar allí). del lugar donde se brinda la atención. Por momentos, no toda in-
Hay diferentes formas de obtener valores de utilidad para dife- formación necesaria para el árbol de decisión está disponible. Esto
rentes estados de salud. Un método relativamente simple es la es- ocurre a menudo durante el análisis de una práctica relativamente
cala analógica visual, en la cual se le pide a un sujeto que califique nueva. Si es posible, se pueden recopilar datos primarios o pueden
un estado de salud dado en una escala de 0 a 100. También hay analizarse datos secundarios. La opinión de los expertos puede ser
formas más específicas de determinar utilidad. La teoría de juego utilizada en ausencia de datos pertinentes. En un nodo de azar
estándar fue desarrollado por Von Neumann y Morgenstern como dado, la suma de probabilidades es igual a uno.
un método para evaluar la utilidad. Una ventaja de este método es
que incorpora las actitudes de los participantes sobre la asunción Decidir sobre una estrategia: promediar
de riesgos, porque el proceso involucra la consideración de un jue-
go hipotético. Por ejemplo, considere una persona de 70 años con
y replegar el árbol
insuficiencia cardiaca, diabetes e insuficiencia renal crónica, que se El objetivo del análisis de decisión es identificar la estrategia que
descubre que tiene una masa suprarrenal de 4 cm mediante una conduce al resultado esperado más favorable. Para calcular el resul-
exploración por CT realizada por razones no vinculadas. No hay tado esperado, se comienza por las medidas de resultado (por lo
indicación de producción hormonal por la masa, pero saber de la general, el extremo derecho). Cada grupo de ramas, que comienza
existencia de esta masa causa ansiedad porque podría ser maligna. con un nodo de azar único, se reduce a un único valor numérico
Esta preocupación podría abordarse mediante la extirpación qui- multiplicando cada utilidad de resultado por la probabilidad aso-
rúrgica de la masa, pero existe el riesgo de complicaciones quirúr- ciada con ese resultado y agregando todos los valores. Este es el
gicas. Al individuo se le pregunta si él/ella preferiría vivir con la proceso de replegar el árbol de decisión (véase figura 3-10). Este
masa (y la ansiedad) o apostar por la cirugía que eliminaría la masa proceso se repite hasta que haya un valor numérico único para ca-
(curativa), pero tiene un 10% de tasa de mortalidad. Si el paciente da estrategia en el nodo de decisión inicial. En este punto, el resul-
prefiere vivir con la masa, entonces pregunte si él/ella preferiría tado esperado para cada estrategia ha sido calculado. La estrategia
vivir con la masa o apostar por una cirugía curativa que tiene una con el resultado más favorable es la estrategia preferida.
tasa de mortalidad de 0.1%. Suponga que el individuo elige la ciru-
gía. Este proceso iterativo continúa variando las probabilidades en
Descuento de eventos futuros
la apuesta hasta que ambas opciones (vivir con la ansiedad frente
al riesgo de cirugía curativa) son igualmente deseables, es decir, el Se asigna un valor mayor a los eventos actuales que a los eventos
encuestado es indiferente entre apostar y vivir con ansiedad. Asu- futuros. Es mejor pagar $100 en 10 años, en lugar de pagar $100
mimos que la utilidad de la salud perfecta es 1 y la muerte es 0. Por ahora. Igualmente, si se tiene una enfermedad, es preferible tener-
ejemplo, si esta cuestión representara un riesgo quirúrgico de 1%, la en el futuro, que tenerla hoy. El valor de un evento futuro depen-
la probabilidad de vivir con ansiedad sobre la masa suprarrenal de entonces de cuán lejos en el tiempo ocurra. El descuento se re-
sería de 0.99 y la inutilidad definida como 1-utilidad sería de 0.01. fiere al cálculo del valor actual de un resultado que ocurre en el
Las utilidades de otros estados de salud pueden determinarse de futuro. La tasa de descuento es la tasa anual a la que se le descuen-
un modo similar. El método de intercambio de tiempo es otra vía tan los costos, que es generalmente la tasa de interés que el dinero
para determinar la utilidad. La utilidad se puede describir como un aportaría si se hubiera invertido.
número entre 0 y 1. Por ejemplo, un individuo puede considerar
que 10 años de sufrimiento por neuropatía diabética equivalen a 5
Análisis de sensibilidad
años de salud perfecta. La utilidad de la neuropatía diabética sería
de 0.5. Alternativamente, la utilidad se puede expresar en años de El análisis inicial, o análisis de caso base, utiliza las mejores estima-
vida ajustados por calidad (QALY, quality-adjusted life years). Para ciones para cada parámetro del modelo. Sin embargo, estas esti-
determinar el número de QALY asociados con un resultado, se es- maciones pueden estar fuera de la marca. El propósito del análisis
pecifica el horizonte temporal para el estado del resultado. Con de sensibilidad es determinar qué estimaciones tienen la mayor
frecuencia, se trata de la esperanza de vida del paciente en un esta- influencia en el modelo, es decir, evaluar la estabilidad o solidez de
do de resultado particular. El número de años de buen estado de una conclusión sobre un rango de supuestos estructurales, juicios
salud que el sujeto considera como equivalente al tiempo especifi- de valor y estimaciones de probabilidad. Se determina un rango
cado con ese resultado es el número correspondiente de QALY. plausible de valores para cada parámetro del modelo. Este proceso
determina cuál de los parámetros conduce los resultados del mode-
Determinar la probabilidad lo. Los parámetros se pueden probar de uno en uno (análisis de
sensibilidad unidireccional), dos a la vez (análisis de sensibilidad
de cada evento de azar
bidireccional) o incluso más (análisis de sensibilidad multidireccio-
Una vez que se forma la estructura del árbol de decisión, se puede nal), aunque este último se vuelve más difícil de interpretar según
determinar la probabilidad de cada evento de azar. En general, esto se incrementa el número de parámetros probados.
Análisis de costo-efectividad usando análisis TABLA 3-2 Guía del usuario para el análisis de decisión
de decisión
I. ¿Son válidos los resultados del estudio?
El análisis de costo-efectividad es el uso del análisis de decisión ¿Se incluyeron todas las estrategias y resultados importantes?
para comparar estrategias en términos de su costo por unidad ¿Se utilizó un proceso explícito y sensato para identificar, se-
de producto. El producto es un resultado, como años de vida, utili- leccionar y combinar la evidencia en probabilidades?
dad o casos de enfermedad prevenida. La proporción costo-efecti- ¿Se obtuvieron las utilidades de una manera explícita y sensi-
ble de fuentes creíbles?
vidad se interpreta comparándola con proporciones para otras ¿Se determinó el impacto potencial de cualquier incertidumbre
estrategias. Una relación costo-efectividad creciente indica la canti- en la evidencia?
dad de dinero adicional que se debe gastar para una estrategia me-
II. ¿Cuáles son los resultados?
jor, pero más costosa, que permita generar una unidad adicional de
En el análisis de línea base, ¿una estrategia da como resultado
resultado. una ganancia importante para los pacientes? Si no, ¿el resul-
De importancia práctica, generalmente hay un límite en la can- tado es como lanzar una moneda al aire?
tidad de dinero que un responsable de la formulación de políticas ¿Qué tan fuerte es la evidencia utilizada en el análisis?
está dispuesto a gastar para obtener un QALY; esto se denomina ¿Podría la incertidumbre en la evidencia cambiar el resultado?
umbral de disposición a pagar. El análisis de costo-utilidad es un III. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar a mis pacientes?
tipo específico de análisis de costo-efectividad que usa QALY (u ¿Las estimaciones de probabilidad se ajustan al cuadro clínico
otras medidas de utilidad) como punto final de efectividad. Por de mis pacientes?
convención, los análisis de costo-utilidad a menudo se llaman aná- ¿Las utilidades reflejan cómo mis pacientes valorarían los re-
sultados de la decisión?
lisis de costo-efectividad. Sin embargo, no todos los estudios de
costo-efectividad usan la metodología de costo-utilidad. Debido Datos de Richardson WS, Detsky AS para Evidence-Based Medicine Working
a que usan QALY como punto final, los análisis de costo-utilidad Group; basado en Users’ Guides to Evidence-Based Medicine y reproducido
generan información que se puede comparar a través de los esta- con permiso de JAMA 1995 Apr 26; 273:1292-1295 y Richardson WS, Detsky AS.
Users’ guides to the medical literature. VII. How to use a clinical decision analy-
dos de la enfermedad. Es importante señalar que, aunque son úti- sis. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? Evi-
les para proporcionar una métrica común entre los resultados, se dence Based Medicine Working Group. JAMA 1995 May 24-31;273(20):1610-
debe hacer un número de suposiciones estrictas, para comparar los 1613.
análisis de costo-efectividad. Los principios para evaluar el análisis
de decisión han sido desarrollados por el grupo de trabajo EBM
y se muestran en la tabla 3-2. El análisis de decisión representati- Los cinco pasos de EBM, como se definieron en 1997, se discu-
vo relacionado con los trastornos endocrinos se muestra en la ta- ten más adelante. Libros de texto completos están dedicados a los
bla 3-3. principios de la EBM. En este capítulo, vamos a revisar brevemente
estos cinco pasos y nos centraremos en cómo la EBM ve la eviden-
OTROS ASPECTOS DE LA EPIDEMIOLOGÍA cia y revisa algunas de las limitaciones.
CLÍNICA
Paso uno: traducción del problema clínico
Los métodos de epidemiología clínica se han aplicado a la evalua- a preguntas con respuesta
ción de riesgos, pronóstico, evaluación de estudios de diferentes
Una de las habilidades fundamentales requeridas para practicar
diseños y muchos otros temas en medicina clínica. Los lectores de-
EBM es hacer preguntas clínicas bien construidas. Para beneficiar
ben consultar textos estándares.
tanto a pacientes, como a médicos, tales preguntas deben ser direc-
tamente relevantes para los problemas de los pacientes y expresar-
ENDOCRINOLOGÍA BASADA se de manera que las respuestas sean pertinentes y precisas. En la
EN LA EVIDENCIA práctica, las preguntas clínicas bien desarrolladas generalmente
contienen cuatro elementos: paciente, intervención, comparación
La definición de EBM ha evolucionado con el tiempo. Una defini- y resultado. El paciente se refiere a la persona a quien se aplicará la
ción de 2005 afirma que la EBM requiere la integración de la mejor evidencia (p. ej., un paciente hipertenso con diabetes). (El enfoque
evidencia de investigación con la experiencia clínica y los valores y basado en la evidencia también se puede aplicar a un grupo para
circunstancias únicos del paciente. La mejor evidencia de investi- informar la política). La intervención es la prueba de diagnóstico,
gación se refiere a las investigaciones válidas y clínicamente rele- o terapia, que se considera para aplicar a un paciente particular (o
vantes, a menudo de las ciencias básicas de la medicina, pero espe- grupo) (p. ej., control estricto de la presión arterial). La compara-
cialmente de la investigación clínica centrada en el paciente. La ción es aquella intervención con la cual se debe confrontar una
experiencia clínica se refiere a la capacidad de utilizar las habilida- nueva intervención que se está considerando (p. ej., un control me-
des clínicas del médico y la experiencia pasada, para identificar nos estricto de la presión arterial). El resultado es el punto final de
rápidamente el estado de salud y el diagnóstico únicos de cada interés para el médico o paciente (p. ej., apoplejía, infarto de mio-
paciente, sus riesgos individuales y los beneficios de las potencia- cardio o muerte por diabetes). Las preguntas de fondo se relacio-
les intervenciones, así como sus circunstancias y expectativas per- nan con información general o hechos básicos sobre una enferme-
sonales. Los valores del paciente consisten en las preferencias, dad, y esta información generalmente se puede encontrar, de
preocupaciones y expectativas únicas, que cada paciente aporta a manera confiable, en libros de texto, ya sean impresos o publicados
un encuentro clínico, las cuales deben integrarse en las decisiones en línea. Sin embargo, preguntas clínicas más específicas sobre el
clínicas si van a servir al paciente. Las circunstancias del paciente paciente, especialmente aquellas que requieren la información más
se refieren a su estado clínico individual y al entorno de este tipo. actualizada sobre diagnóstico, pronóstico o tratamiento, se han de-
Endocrinología basada en la evidencia 63
TABLA 3-3 Análisis de decisiones representativas en endocrinología

Tiempo Medidas
Estudio Problema clínico y estrategia de horizonte de resultado Resultados
Diabetes
DCCT Insulina convencional versus te- Toda la vida Años sin com- La terapia con insulina intensiva resulta en una ganan-
rapia intensiva en aproxima- plicaciones cia de 920 000 y de vista, 691 000 y libre de ESRD,
damente 120 000 personas diabéticas. 678 000 y libre de amputación de extremidad infe-
con IDDM en Estados Unidos Costo por rior, y 611 000 y de vida a un costo de $4 mil millo-
que cumplen con los criterios año de vida nes. El costo por año de vida ganado es $28 661
de inclusión de DCCT
Hoerger Detección de DM tipo 2 en to- Toda la vida Costo por El cribado en personas con hipertensión es más renta-
das las personas vs. detec- QALY ble. La detección dirigida para personas de entre 55
ción sólo en pacientes con hi- y 75 años es más económica
pertensión
Gillies Diferentes estrategias para la Toda la vida Costo por Detección para DM tipo 2 y tolerancia a la glucosa al-
detección y prevención de QALY terada, con intervención adecuada para aquellos
DM tipo 2 en adultos con problemas de tolerancia a la glucosa, en una
población de riesgo superior al promedio de 45
años parece ser rentable
Golan Para preservar la función renal Toda la vida Costo por La detección de proteinuria macroscópica tiene el cos-
en pacientes con DM tipo 2, QALY to más alto y el más bajo beneficio. En comparación
estrategia de tratar a todos con la microalbuminuria, tratar a todos los pacientes
los pacientes con inhibidores con un inhibidor de la ECA fue beneficioso con un
de la ECA versus detección IC-ER de $7 500 por QALY ganado
de microalbuminuria versus
detección de proteinuria ma-
croscópica
Gaede Intervención multifactorial con- Toda la vida Costo por Desde una perspectiva de atención médica en Dina-
vencional vs. intensificada en QALY marca, la terapia intensiva fue más rentable que el
DM tipo 2 tratamiento convencional. Suponiendo que las per-
sonas de ambos grupos fueron tratadas en un en-
torno de atención primaria, la terapia intensiva fue a
la vez costo y salvavidas
ACCORD Control glucémico intensivo vs. Toda la vida Sobrevivir a El control glucémico intensivo no ayudó a pacientes
estándar en pacientes mayo- eventos ad- mayores con DM tipo 2 que padecían la enferme-
res con DM tipo 2 versos car- dad más tiempo y tenían un mayor riesgo de enfer-
diovascula- medad cardiovascular. De hecho, puede causar da-
res ño a estas personas
Fried Para preservar la función renal Toda la vida Progresión len- La terapia de combinación se asoció con un mayor
en pacientes con DM tipo 2 ta de la en- riesgo de efectos adversos sin beneficio claro
por combinación del trata- fermedad re-
miento de un inhibidor de la nal crónica
enzima convertidora de la an-
giotensina y un bloqueador
del receptor de angiotensina II
Tiroides
Danese En adultos asintomáticos, detec- Toda la vida Costo por La detección fue rentable con un costo por QALY ga-
ción para insuficiencia tiroi- QALY nado de $9 223 para mujeres y $22 595 para hom-
dea leve cada 5 años, comen- bres
zando a los 35 años versus
sin detección
Vidal-Tré- Cuatro estrategias para tratar Toda la vida Costo por La cirugía fue la estrategia más efectiva y menos cos-
can adenoma tiroideo tóxico soli- QALY tosa. El yodo radiactivo primario fue más efectivo, si
tario en mujeres de 40 años la mortalidad quirúrgica excedió 0.6%
de edad:
A) Yodo radiactivo primario
B) Cirugía primaria después del
eutiroidismo logrado por ATD
C) ATD seguidos de cirugía o
D) ATD seguidos por yodo ra-
diactivo
C y D se usaron si la reacción a
ATD fue intensa
(continúa)
TABLA 3-3 Análisis de decisiones representativas en endocrinología (continuación)

Tiempo Medidas
Nasuti Evaluación de FNA por un cito- Corto térmi- Costo Evitando muestras no diagnósticas, se puede lograr un
patólogo con procesamiento no ahorro de costos estimado de $404 525 por año
en el sitio vs. procesamiento con la revisión de FNA en sitio
estándar en la Universidad
del Centro Médico de Penns-
ylvania
McCart- Análisis de diferentes nódulos Corto térmi- Utilidad (valo- Como enfoque general para los nódulos tiroideos de
ney tiroideos por los criterios de la no res espera- 10 a 14 mm, FNA de rutina parece ser la menos de-
guía de biopsia dos) seable en comparación con la sola observación o
la FNA de nódulos con los factores de riesgo de la
ecografía
Wang Análisis de costo-efectividad de 3 años Costo de vigi- El costo para detectar cada recurrencia de cáncer pa-
vigilancia del cáncer papilar lancia para pilar de tiroides en un paciente de bajo riesgo
de tiroides después de una ti- cada reapa- fue de 6 y 7 veces mayor que el costo para pacien-
roidectomía total rición tes de riesgo intermedio y alto. Fue de $147 819,
$22 434 y $20 680 por cáncer de bajo, intermedio y
alto riesgo, respectivamente
Otros
King Cuatro estrategias para manejar Toda la vida Costo por PRL puede ser la estrategia más rentable. Comparado
el microadenoma hipofisario QALY con la administración expectante, el IC-ER para PRL
incidental en un paciente fue de $1 428. El IC-ER para el panel de evaluación
asintomático: extendida fue de $69 495. El seguimiento de la re-
1) Gestión expectante sonancia magnética fue menos efectivo y más cos-
2) Cribado de PRL toso
3) Detección de PRL, similar al
factor de crecimiento de insu-
lina I, y
4) Seguimiento de resonancia
magnética
Sawka Tres estrategias para evaluar el Corto térmi- Costo por feo- La estrategia C es menos costosa y tiene una sensibili-
feocromocitoma en pacientes no cromocitoma dad razonable en pacientes con probabilidad pre-
con hipertensión refractaria, detectado prueba moderada para feocromocitoma
síntomas sospechosos, masa
suprarrenal o antecedentes
de feocromocitoma:
A) Metanefrinas fraccionadas
de plasma con imágenes si
es anormal
B) Metanefrinas urinarias de 24
horas o catecolaminas con
imágenes si es anormal
C) Metanefrinas plasmáticas si
están modestamente eleva-
dos, estudios de orina para
decidir sobre imágenes
Col Para el alivio de los síntomas de 2 años Supervivencia La terapia hormonal se asocia con una menor supervi-
la menopausia en mujeres sa- QALE vencia, pero aumenta en QALE. Los beneficios de-
nas, blancas de 50 años de penden de la intensidad de los síntomas de la me-
edad con útero intacto, uso nopausia y riesgo de CVD
de hormonoterapia versus
ninguna terapia hormonal
Smith Para hombres de 60 años con Toda la vida Costo por Desde la perspectiva de la sociedad, el costo por
disfunción eréctil, sildenafil QALY gana- QALY ganado con sildenafil es menos de $50 000,
versus ninguna farmacotera- do si la morbilidad relacionada con el tratamiento es
pia menor de 0.55% por año, la tasa de éxito del trata-
miento es más de 40.2% o el costo de sildenafil es
menos de $244 por mes
TABLA 3-3 Análisis de decisiones representativas en endocrinología (continuación)

Tiempo Medidas
Ollendorf Comparando eficacia y valor de 10 años Costo por Entre los pacientes con BMI de 30.0 a 34.9, la relación
varias opciones de tratamien- QALY gana- costo-efectividad de la cirugía bariátrica en compa-
to para obesidad. Comparan- do ración con la gestión de pérdida de peso conven-
do cuatro tipos de cirugía ba- cional fue de $40 000 a $60 000 por QALY
riátrica (derivación
biliopancreática, banda gástri-
ca ajustable por laparoscopia,
bypass gástrico con Y en
Roux, gastrectomía en manga
vertical con gestión de pérdi-
da de peso convencional
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), prueba de control de diabetes y complicaciones; IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus), diabetes mellitus in-
sulinodependiente; ESRD (end-stage renal disease), enfermedad renal en etapa terminal; DM, diabetes mellitus; QALY, años de vida ajustados a la calidad; IC-ER
(incremental cost-effectiveness ratio), relación de costo-efectividad incremental; ACE (angiotensin-converting enzyme), enzima convertidora de angiotensina; CVD
(cardiovascular disease), enfermedad cardiovascular; ATD (antithyroid drugs), fármacos antitiroideos; FNA (fine-needle aspiration), aspiración con aguja fina; PRL
(prolactin), prolactina; MRI (magnetic resonance imaging), imagen de resonancia magnética; QALE (quality-adjusted life expectancy), esperanza de vida ajustada a la
calidad.
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nominado preguntas en primer plano y requieren un enfoque dife- mación útiles se encuentra PubMed, que permite sofisticadas es-
rente para encontrar evidencia relevante. trategias de búsqueda mediante la base de datos MEDLINE. Una
variedad de herramientas ha sido desarrollada para facilitar este
proceso. Sin embargo, ésta excede el alcance del presente capítulo,
Paso dos: encontrar la mejor evidencia
y los lectores deberán consultar las referencias sobre el tema. Algu-
El hallazgo de la mejor evidencia de investigación de la literatura nas revistas están específicamente dedicadas a artículos evaluados
médica es una característica fundamental del enfoque de la EBM y críticamente (p. ej., ACP Journal Club, BMJ Medicina basada en la
es un proceso iterativo que involucra informática médica. Dada la evidencia). Sin embargo, es importante recordar que la presencia
enorme amplitud y profundidad de la literatura médica, con más de la etiqueta basada en la evidencia no asegura que la información
de dos millones de artículos publicados cada año en aproximada- cumple con los más altos estándares. Las revisiones sistemáticas
mente 20 000 revistas biomédicas (cada año se establecen más), se son otra fuente útil de evidencia. Además de las revistas profesio-
deben usar estrategias eficientes para aprovechar los mejores ar- nales, tales revisiones están disponibles tanto en las agencias gu-
tículos originales de las revistas, revisiones y sinopsis de estudios bernamentales (p. ej., Agencia para la Investigación y Calidad de la
primarios, así como las guías de práctica, junto con libros de texto, Atención Sanitaria [Agency for Healthcare Research and Quality]),
tanto tradicionales como innovadores. Entre las fuentes de infor- como en agencias no gubernamentales (p. ej., la Colaboración Co-
chrane [Cochrane Collaboration]). Se han desarrollado estándares TABLA 3-4 Guías de los usuarios para un artículo
para reportar revisiones sistemáticas: artículos de informes preferi- sobre terapia
dos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA). Entre
los temas abordados específicamente, se encuentra el sesgo de pu- I. ¿Son válidos los resultados del estudio?
blicación y sus posibles efectos en los resultados. El sesgo de publi- Guías primarias
cación refleja, entre otras cosas, la tendencia a no publicar estudios ¿La asignación de pacientes a los tratamientos fue aleatoria?
con resultados negativos. ¿ Todos los pacientes que ingresaron al ensayo fueron debi-
damente tomados en cuenta para y atribuidos a su con-
clusión?
Paso tres: evaluar la evidencia ¿El seguimiento fue completo?
¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los que se asig-
por su validez y utilidad naron al azar?
La evaluación crítica es el proceso de examinar sistemáticamente la Guías secundarias
Los pacientes, los trabajadores de la salud y el personal del
evidencia de la investigación para evaluar su validez, resultados y
estudio ¿estaban “ciegos” ante el tratamiento?
relevancia, antes de usarla para informar una decisión. Hay tres ¿Los grupos eran similares al comienzo de la prueba?
preguntas básicas que deben hacerse al evaluar cualquier tipo de Aparte de la intervención experimental ¿fueron los grupos
investigación: 1) ¿es válida?, 2) ¿es importante? y 3) ¿es aplicable a tratados por igual?
mi paciente? Esto involucra la valoración de los métodos del estu- II. ¿Cuáles fueron los resultados?
dio para evaluar la validez de las conclusiones. Una vez que se sa- ¿Qué tan grande fue el efecto del tratamiento?
tisfacen los criterios para la validez interna, entonces se puede ¿Qué tan precisa fue la estimación del efecto del tratamiento?
evaluar la importancia del hallazgo. Es crítico que la significación III. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar a mis pacientes?
estadística no se equipare con la significación clínica. Suponiendo ¿Pueden los resultados aplicarse al cuidado de mi paciente?
que el hallazgo es importante, es necesario considerar la relevancia ¿Se consideraron todos los resultados clínicamente importan-
del estudio para el paciente (es decir, la validez externa del estu- tes?
dio). Se ha desarrollado una serie de guías para ayudar al clínico a ¿Los posibles beneficios del tratamiento valen los daños po-
evaluar críticamente diferentes tipos de estudios. Un ejemplo se tenciales y costos?
muestra en la tabla 3-4. Detrás de este proceso de evaluación, está Datos de Guyot GH, Sachet D, Cook DJ para Evidence Base Medicine Corning
el modelo EBM de la jerarquía de evidencia. Group. Basado en the Uses’ Guides to Evidence-Based Medicine y reproduci-
dos con permiso de JAMA 1993;270:2598-2601 y Richardson WS, Detsky AS.
A. Jerarquías de evidencia Cualquier observación empírica Users’ guides to the medical literature. VII. How to use a clinical decision analy-
sis. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? Evi-
sobre la relación aparente entre los eventos constituye una eviden- dence Based Medicine Working Group. JAMA 1995 May 24-31;273(20):1610-
cia. Esto incluye la observación cuidadosa de un clínico experimen- 1613.
tado, las observaciones derivadas de experimentos fisiológicos y
los resultados de grandes pruebas clínicas aleatorias. Las salva- un enfoque diferente para abordar algunas de las deficiencias del
guardas metodológicas para protegerse contra un error sistemático enfoque EBM. El USPSTF adoptó tres cambios principales en el
(sesgos) son inherentes a un diseño experimental. En este sentido, proceso. Primero, se agregó una calificación de validez interna al
los experimentos difieren de la observación clínica. Diferentes di- criterio de estudio, para juzgar estudios individuales. Una cohorte
seños de estudio se prestan a diferentes salvaguardas y éstas varían bien diseñada o un estudio de casos y controles podría ser más
en su eficacia, tanto en la teoría como en la práctica. convincente que un RCT mal conducido o realizado inadecuada-
El enfoque EBM usa una jerarquía de diseños de estudio basada mente. En segundo lugar, la evidencia se evaluó explícitamente en
en sus salvaguardas inherentes. En la tabla 3-5 se muestra una. En tres diferentes niveles: nivel del estudio individual, tanto en térmi-
esta jerarquía, los ensayos controlados aleatorios (RCT) reciben el nos de validez interna como externa; el cuerpo de evidencia que
peso más alto, seguido de estudios cuasi-experimentales (es decir, apoya un vínculo dado en el marco analítico y, debido al enfoque
no-RCT), seguido de otros diseños de estudio y, finalmente, opinio- del USPSTF, el nivel de evidencia para el servicio de prevención
nes de autoridades y observaciones clínicas no sistemáticas. La completo. En tercer lugar, la magnitud del efecto se separó de la
evidencia de la parte superior de la jerarquía debería tener un ma- evaluación de la calidad. Tanto el beneficio como el daño se consi-
yor impacto en la toma de decisiones clínicas, que las observacio-
nes de los niveles inferiores. Existe desacuerdo sobre lo que debe-
ría ser la jerarquía. Algunos tienen un ensayo aleatorio N de 1 (el TABLA 3-5 Una jerarquía de evidencia
equivalente de un RCT con un sujeto) en la parte superior de la je-
rarquía, mientras que otros colocan metaanálisis de ensayos aleato- 1. Evidencia obtenida de al menos un ensayo controlado aleato-
rios en la parte superior. Sin embargo, el término evidencia no es rio apropiadamente designado
sinónimo de RCT (o cualquier estudio diseñado para ocupar el ni- 2a. Evidencia obtenida de ensayos controlados bien diseñados
vel preferido de la jerarquía). Más bien, es preferido para usar esa sin aleatorización
2b. Evidencia obtenida de estudios analíticos bien diseñados de
suerte de evidencia cuando está disponible. La evidencia proce- cohorte o casos y controles, preferiblemente de más de un
dente de otras fuentes es aún evidencia y debe ser más que sufi- centro o grupo de investigación
ciente. Por ejemplo, la introducción de la terapia del reemplazo de 2c. Evidencia de comparaciones entre tiempos o lugares con o
tiroides por hipotiroidismo o la insulinoterapia para diabetes tipo 1 sin la intervención. Resultados dramáticos en experimentos no
no debe estar nunca sujeta a RCT. controlados podrían ser incluidos en esta sección
Si bien reconoce el papel central de la evaluación de la calidad 3. Opiniones de autoridades respetadas, basadas en la expe-
riencia clínica, estudios descriptivos o informes sobre comités
de la evidencia en la toma de decisiones, el Grupo de Trabajo de
de expertos
Servicios Preventivos de Estados Unidos (USPSTF) ha desarrollado
TABLA 3-6 El sistema de clasificación del USPSTF para recomendaciones que reflejan la fuerza de la evidencia
y la magnitud del beneficio neto (beneficios menos daños)
Grado Definición Sugerencias para la práctica
A El USPSTF recomienda el servicio. Hay una gran certeza Ofrezca o brinde este servicio
de que el beneficio neto es sustancial
B El USPSTF recomienda el servicio. Hay una gran certeza Ofrezca o brinde este servicio
de que el beneficio neto es moderado o hay una certe-
za moderada de que el beneficio neto es de moderado
a sustancial
C El USPSTF recomienda ofrecer o proporcionar selectiva- Ofrezca o brinde este servicio a pacientes seleccionados
mente este servicio a pacientes individuales sobre la según circunstancias individuales
base del juicio profesional y las preferencias del pa-
ciente. Hay al menos certeza moderada de que el be-
neficio neto es pequeño
D El USPSTF recomienda en contra del servicio. Ahí está la Desalentar el uso de este servicio
moderada o alta certeza de que el servicio no tiene
beneficio neto o que los daños superan los beneficios
Declaración I El USPSTF concluye que la evidencia actual es insuficien- Lea la sección de consideraciones clínicas de la Declara-
te para evaluar el equilibrio de beneficios y daños del ción de Recomendación de USPSTF. Si se ofrece el ser-
servicio. La evidencia es deficiente, de mala calidad o vicio, los pacientes deben entender la incertidumbre
conflictiva y el balance de beneficios y daños no pue- sobre el balance de beneficios y daños
de ser determinado
Niveles de certeza sobre el beneficio neto
Nivel de certeza* Descripción
Alta La evidencia disponible generalmente incluye resultados consistentes de estudios bien diseñados y bien realizados en
población representativa de cuidados primarios. Estos estudios evalúan los efectos del servicio preventivo en los re-
sultados de salud. Esta conclusión es, por tanto, poco probable que se vea muy afectada por los resultados de futu-
ros estudios
Moderada La evidencia disponible es suficiente para determinar los efectos del servicio preventivo en los resultados de salud,
pero la confianza en la estimación está limitada por factores tales como:
• El número, tamaño o calidad de los estudios individuales
• Inconsistencia de los hallazgos en los estudios individuales
• Generalización limitada de los hallazgos a la práctica de atención primaria de rutina
• Falta de coherencia en la cadena de evidencia
A medida que haya más información disponible, la magnitud o dirección del efecto observado podría cambiar y este
cambio puede ser lo suficientemente grande como para alterar la conclusión
Baja La evidencia disponible es insuficiente para evaluar los efectos en los resultados de salud. La evidencia es insuficiente
debido a:
• La cantidad o el tamaño limitados de los estudios
• Fallas importantes en el diseño o los métodos del estudio
• Inconsistencia de los hallazgos en los estudios individuales
• Brechas en la cadena de evidencia
• Hallazgos no generalizables para la práctica de atención primaria de rutina
• Falta de información sobre los resultados de salud importantes
Más información puede permitir la estimación de los efectos en los resultados de salud
* El USPSTF define la certeza como “la probabilidad de que la evaluación de USPSTF del beneficio neto de un servicio preventivo sea correcta”. El beneficio neto se
define como beneficio menos daño del servicio preventivo implementado en una población general de atención primaria. El USPSTF asigna un nivel de certeza ba-
sado en la naturaleza de la evidencia general disponible para evaluar el beneficio neto de un servicio preventivo. Reproducida con permiso de las calificaciones del
Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos. La fuerza de las recomendaciones y la calidad de la evidencia. http://www.uspreventiveservicestask
force.org/Page/Name/grade-definitions
deran evaluando la magnitud del (los) efecto(s). En general, el rrollo y evaluación (GRADE, grading of recommendations, assessment,
USPSTF califica la calidad de la evidencia en conjunto para un ser- development, and evaluation). Aunque la discusión de las guías de
vicio en tres escalas de puntuación (bueno, regular, malo) y califica práctica está más allá del alcance de este capítulo, es importante
sus recomendaciones de acuerdo con una de las cinco clasificacio- reconocer que varían ampliamente en calidad, fuerza de la eviden-
nes (A, B, C, D, I) que reflejan la fuerza de la evidencia y la magni- cia y sesgo. Antes de que un practicante tome una decisión sobre la
tud del beneficio neto (beneficios menos daños) (tabla 3-6). Este base de una guía de práctica, la base de esa guía debe ser clara.
enfoque de evaluar tanto la calidad de la evidencia, como la fuerza
de las recomendaciones, se ha ampliado para incluir guías de prác- B. Otros asuntos relacionados con la evidencia A pesar
tica: sistema de clasificación de recomendaciones, valoración, desa- de estas mejorías, hay otros cuatro problemas importantes relacio-
nados con evidencia. En primer lugar, es importante reconocer que pios pacientes para que el curso pueda ser modificado cuando sea
prácticamente todo esto de la evidencia es esencialmente de natu- necesario.
raleza cuantitativa. Por tanto, la definición de EBM es relativamente
estrecha y excluye información importante para los médicos; mu-
chos factores cualitativos están involucrados en la toma de decisio- Desarrollos que pueden afectar el enfoque EBM
nes clínicas que conciernen a pacientes individuales. Segundo, hay Dos nuevos conceptos están comenzando a tener un impacto en
problemas en la evidencia en términos de calidad y alcance de los EBM: “Big Data” y “Medicina personalizada”. La capacidad de al-
datos (p. ej., los datos blandos que los médicos usan habitualmen- macenamiento global de datos ha aumentado mucho y continúa
te); el alcance de los temas (pacientes promedio, zonas de práctica haciéndolo. Ahora hay conjuntos de datos tan grandes, que los en-
grises, falta de RCT); las fuentes de autoridad, que por muy explí- foques habituales no funcionan muy bien. El análisis predictivo, un
citas que sean, requieren juicio, y posibles abusos (p. ej., los hallaz- campo emergente, puede identificar nuevas correlaciones para de-
gos clave podrían ignorarse). En tercer lugar, está la aplicación de tectar tendencias en una amplia variedad de campos, incluida la
resultados en poblaciones (es decir, resultados promedio) a indivi- medicina. En contraste con el enfoque de EBM, que subraya el con-
duos. En cuarto lugar, está la naturaleza dinámica de la evidencia. trol explícito de los sesgos en la recopilación y el análisis de datos,
La evidencia para apoyar la práctica de la medicina siempre está el enfoque “Big data” generalmente involucra la máxima “más da-
evolucionando con la investigación en curso en el campo de la me- tos son mejores datos”. Sin embargo, este enfoque puede comple-
dicina y, en ese sentido, la evidencia sería dinámica. Siempre que mentar métodos típicos de EBM. Otra novedad es la de la medicina
haya un cambio en la evidencia con respecto a una intervención, la personalizada, también conocida como “medicina de precisión”,
mejor práctica de la medicina debería incorporar esa evidencia a en la cual la información genética del paciente (a veces se llega a
la forma en que se lleva a cabo la intervención clínica. A veces, través de un gran enfoque de datos) se usa para informar el trata-
nuevas pruebas pueden refutar evidencia previa, lo que requiere miento específico del paciente. Esta información específica del pa-
una reversión en la práctica. En este caso, el proveedor de servicios ciente puede complementar la evidencia de la jerarquía EBM, que
de salud necesitaría “desadoptar o desimplementar” una práctica enfatiza lo que funciona como promedio. Sin embargo, es poco
médica llevada a cabo previamente. Un buen ejemplo es que el es- probable que cambien algunas cosas. Practicar y perfeccionar el
tudio de Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabe- arte de la medicina exige reconocer que la incertidumbre impregna
tes (ACCORD, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) no todas las decisiones clínicas. La forma en que los médicos toman
logró demostrar un beneficio claro en la supervivencia de pacien- decisiones, ya sean diagnósticas o terapéuticas, combinando el arte
tes mayores con diabetes tipo 2, que fueron tratados para lograr un y la ciencia, es un asunto complicado repleto de incógnitas. Existe
control intensivo de la glucosa en sangre. Después de los resulta- una variedad de modos de resolución de problemas clínicos, que
dos de este estudio, tanto los proveedores de atención médica co- van desde tomar automáticamente el médico una decisión sin con-
mo los pacientes tienen que restablecer el objetivo de control de siderar de manera consciente alternativas o, incluso, características
glucosa en sangre a un rango superior o control menos intensivo específicas del problema, hasta tomar de manera racional una deci-
de la glucosa en sangre en esta población de pacientes. sión utilizando estrategias simplificadas que tienen en cuenta pro-
babilidades y valores de los resultados para el análisis formal de
Pasos cuatro y cinco: aplicar los resultados decisiones. Las posibles deficiencias de las decisiones automáticas
en la práctica y evaluar el desempeño (no decisiones, se podría decir) son obvias. Los análisis formales de
decisiones, incluso si son aceptados como estándares de oro (que
El conocimiento de la mejor evidencia disponible de tratamiento no lo son), están más allá del uso práctico para la gran mayoría de
no es suficiente para recomendar un curso de acción particular. los médicos, por lo que nos quedan procesos simplificados para
Detrás de este problema está la heterogeneidad de los efectos del combinar probabilidades y valores. Sin embargo, incluso haciendo
tratamiento. La heterogeneidad del efecto del tratamiento es el tér- un esfuerzo por reducir la incertidumbre y presentando el mejor
mino dado al fenómeno en el cual un mismo tratamiento produce curso de acción para el paciente, es fundamental reconocer que la
diferentes resultados en distintos pacientes. Para que el efecto pro- incertidumbre siempre estará presente. Sólo podemos estar más
medio observado en un ensayo clínico ocurra con certeza en un seguros sobre la probabilidad del resultado, con la utilización de
paciente, todos los individuos en el ensayo deben haber tenido un enfoque cuantitativo. No podemos garantizar el resultado de-
ese promedio de respuesta. Sin embargo, la respuesta promedio seado.
también puede reflejar una gran respuesta en algunos, y pocas o
ninguna respuesta, o incluso daño, en otros. Parte de la toma de
decisiones clínicas implica abordar este fenómeno para que se indi- REFERENCIAS
vidualice la terapia de la manera más efectiva. Para hacerlo, se de-
ben tener en cuenta cuatro factores principales sobre el paciente: Generales
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C A P Í T U L O
Hipotálamo y glándula
hipófisis
Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS, James
W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD
4
ACTH (Adrenocorticotropic hormone [corticotropin]), ICMA (Immunochemiluminescent assay), Ensayo de
Hormona adrenocorticotrópica (corticotropina) inmunoquimioluminiscencia
ADH (Antidiuretic hormone [vasopressin]), Hormona IGF (Insulin-like growth factor), Factor de creci-
antidiurética (vasopresina) miento insulínico
CLIP (Corticotropin-like intermediate lobe peptide), IRMA (Immunoradiometric assay), Ensayo inmuno-
Péptido de lóbulo intermedio tipo corticotropi- rradiométrico
na KAL1 (Kallmann syndrome 1), Síndrome de Kallmann 1
CRH (Corticotropin-releasing hormone), Hormona li- LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante
beradora de corticotropina
β-LPH (β-Lipotropin), β-Lipotropina
CRHBP (Corticotropin-releasing hormone-binding pro-
tein), Proteína ligada a la hormona liberadora MEN (Multiple endocrine neoplasia), Neoplasia múl-
de corticotropina tiple endocrina
FGF8 (Fibroblast growth factor 8), Factor de creci- Met-Enk (Methionine-enkephalin), Metionina-encefalina
miento del fibroblasto 8 MSH (Melanocyte-stimulating hormone), Hormona
FGFR1 (Fibroblast growth factor receptor 1), Receptor estimulante de melanocitos
1 del factor de crecimiento del fibroblasto PIH (Prolactin-inhibiting hormone [dopamine]), Hor-
FSH (Follicle-stimulating hormone), Hormona folícu- mona inhibidora de la prolactina (dopamina)
lo-estimulante Pit-1 (Pituitary-specific positive transcription factor
1), Factor 1 de transcripción positiva específica
GABA (Gamma-aminobutyric acid), Ácido gamma-
de la hipófisis
aminobutírico
POMC (Pro-opiomelanocortin), Proopiomelanocortina
GH (Growth hormone [somatotropin]), Hormona
del crecimiento (somatotropina) PROK2 (Prokineticin 2), Prokineticina 2
GHBP (Growth hormone-binding protein), Proteína PROKR2 (Prokineticin receptor 2), Prokineticina recep-
enlazada a la hormona del crecimiento tor 2
GHIH (Growth hormone-inhibiting hormone [soma- Prop-1 (Prophet of Pit-1), Profeta de pit-1
tostatin]), Hormona de inhibición de la hormo- PRL (Prolactin), Prolactina
na del crecimiento (somatostatina)
PTTG (Pituitary tumor transforming gene), Gen trans-
GHRH (Growth hormone-releasing hormone), Hormo- formador del tumor de glándula hipófisis
na liberadora de la hormona del crecimiento
SHBG (Sex hormone-binding globulin), Globulina fija-
GHS-R (Growth hormone secretagogue receptor), Re- dora de las hormonas sexuales
ceptor del secretagogo de la hormona del cre-
cimiento SIADH (Syndrome of inappropriate secretion of anti-
diuretic hormone), Síndrome de secreción in-
GnRH (Gonadotropin-releasing hormone), Hormona adecuada de hormona antidiurética
liberadora de gonadotropina
TRH (Thyrotropin-releasing hormone), Hormona li-
hCG (Human chorionic gonadotropin), Gonadotro- beradora de tirotropina
pina coriónica humana
TSH (Thyroid-stimulating hormone [thyrotropin]),
hMG (Human menopausal gonadotropin), Gonado- Hormona estimuladora de la tiroides (tirotropi-
tropina menopáusica humana na)
hPL (Human placental lactogen), Lactógeno pla- VIP (Vasoactive intestinal peptide), Péptido intesti-
centario humano nal vasoactivo
72 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis
TABLA 4-1 Mensajeros neuroendocrinos: sustancias que funcionan como neurotransmisores, hormonas neurales
y hormonas clásicas
Neurotransmisor Hormona Hormona secretada

(presente en terminaciones secretada por células
nerviosas) por neuronas endocrinas
Dopamina + + +
Norepinefrina + + +
Epinefrina + +
Somatostatina + + +
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) + + +
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) + +
Oxitocina + + +
Vasopresina + + +
Péptido intestinal vasoactivo + +
Colecistoquinina (CCK) + +
Glucagón + +
Encefalinas + +
Derivados de proopiomelanocortinas + +
Otras hormonas de la hipófisis anterior + +
El hipotálamo y la glándula hipófisis forman una unidad que ejerce ciertos rasgos característicos: la secreción de mensajeros químicos
control sobre la función de varias glándulas endocrinas (tiroides, (neurotransmisores u hormonas) y la actividad eléctrica. Un solo
adrenales y gónadas), así como una amplia gama de actividades fi- mensajero-péptido químico o amina puede ser secretado por las
siológicas. Esta unidad es altamente conservada a través de especies neuronas como neurotransmisor u hormona neural y por las célu-
vertebradas y constituye un paradigma de las interacciones neu- las endocrinas como una hormona clásica. En la tabla 4-1 se mues-
roendocrino-cerebro-endocrinas. Las acciones e interacciones de tran ejemplos de estos mensajeros químicos multifuncionales. La
los sistemas endocrino y nervioso, por las que el sistema nervioso comunicación de célula a célula puede ocurrir por cuatro mecanis-
regula el sistema endocrino y la actividad endocrina modula la acti- mos: 1) comunicación autocrina a través de mensajeros que se di-
vidad del sistema nervioso central, constituyen los principales me- funden en el líquido intersticial y actúan sobre las células que los
canismos reguladores de prácticamente todas las actividades fisioló- segregan, 2) comunicación neural a través de uniones sinápticas, 3)
gicas. Estas interacciones neuroendocrinas también son importantes comunicación paracrina a través de mensajeros que se difunden en
en la patogénesis. Este capítulo revisa las funciones normales de la el líquido intersticial y van a las células-objetivo adyacentes (sin
glándula hipófisis, los mecanismos de control neuroendocrinos del entrar en el torrente sanguíneo) y 4) comunicación endocrina a
hipotálamo y los trastornos de esos mecanismos. través de las hormonas circulantes (figura 4-1). Los dos mecanis-
Las células nerviosas y las células endocrinas, que se encuen- mos principales de regulación neuronal de la función endocrina
tran implicadas en la comunicación de célula a célula, comparten son la inervación directa y la neuro-secreción (secreción neuronal
Uniones intercelulares Sináptica Paracrina Endocrina

comunicantes
Transmisión de mensajes Directamente de A través de la Mediante difusión en Por medio de líquidos

una célula a otra hendidura sináptica el líquido intersticial corporales circulantes
Local o general Local Local Localmente difusa General
La especificidad depende de Ubicación anatómica Ubicación anatómica Receptores Receptores

y receptores
FIGURA 4-1 Comunicación intercelular por mediadores químicos.

Hipotálamo y glándula hipófisis 73
Área hipotalámica dorsal Núcleo hipotalámico posterior
Núcleo dorsomedial
Núcleo paraventricular
Núcleo ventromedial
Área hipotalámica anterior
Núcleo premamilar
Área preóptica
Núcleo mamilar medial

Núcleo supraóptico
Núcleo mamilar lateral
Núcleo supraquiasmático
Núcleo arqueado Cuerpo mamilar
Quiasma óptico
Eminencia media
Arteria hipofisaria superior
Vaso porta hipofisario
Glándula Lóbulo posterior

Lóbulo anterior
hipófisis
FIGURA 4-2 Hipotálamo humano con una representación esquemática sobrepuesta de los vasos portales hipofisiales (reproducido
con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education; 1993).
de las hormonas). La médula suprarrenal, riñón, glándula parati- y tejidos de soporte. Este sistema nervioso hipotalámico-neurohi-
roides e islotes pancreáticos son tejidos endocrinos que reciben pofisario contiene aproximadamente 100 000 fibras nerviosas. Las
inervación autónoma directa (véanse los capítulos 9, 10 y 11). Un inflamaciones repetidas a lo largo de las fibras nerviosas que van
ejemplo de regulación de la neurosecreción es la secreción hormo- desde 1 a 50 μm de grosor constituyen las terminales nerviosas.
nal de ciertos núcleos hipotalámicos en los vasos hipofisarios por- El primordio de la parte anterior de la hipófisis del feto humano
tales, que regulan las células secretoras de hormonas del lóbulo se reconoce inicialmente entre las cuatro y cinco semanas de gesta-
anterior de la hipófisis. Otro ejemplo de regulación neurosecreto- ción, y la rápida diferenciación citológica lleva a una unidad hipo-
ria es el lóbulo posterior de la glándula hipófisis, que está formado talámico-hipófisis madura a las 20 semanas.
por las terminaciones de neuronas cuyos cuerpos celulares residen La hipófisis anterior (adenohipófisis) se origina en la bolsa de
en núcleos hipotalámicos. Estas neuronas secretan vasopresina y Rathke, una evaginación ectodérmica de la orofaringe, y migra pa-
oxitocina en la circulación general. ra unirse a la neurohipófisis. La porción de la bolsa de Rathke en
contacto con la neurohipófisis se desarrolla menos extensivamente
y forma el lóbulo intermedio. Este lóbulo permanece intacto en al-
Anatomía y embriogénesis
gunas especies, pero en los seres humanos sus células se entremez-
Las relaciones anatómicas entre la hipófisis y los núcleos principa- clan con las del lóbulo anterior y desarrollan la capacidad de sinte-
les del hipotálamo se muestran en la figura 4-2. El lóbulo posterior tizar y secretar a la proopiomelanocortina (POMC) y a la hormona
de la hipófisis (neurohipófisis) es de origen neural, surgiendo em- adrenocorticotrópica (ACTH). Los restos de la bolsa de Rathke
briológicamente como una evaginación del hipotálamo ventral y el pueden persistir en el límite de la neurohipófisis, resultando en
tercer ventrículo. La neurohipófisis consiste en los axones y termi- pequeños quistes coloidales. Además, las células pueden persistir
naciones nerviosas de las neuronas cuyos cuerpos celulares resi- en la porción inferior de la bolsa de Rathke por debajo del hueso
den en los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo esfenoides, la hipófisis faríngea. Estas células tienen el potencial de
Tercer ventrículo
Eminencia media
Arteria carótida interna
Quiasma óptico
Diafragma de la silla turca Tallo hipofisario
Apófisis clinoide
anterior
Venas portales Apófisis clinoide posterior
largas
Duramadre
Lóbulo posterior
(neurohipófisis)
Lóbulo anterior
(adenohipófisis)
Seno esfenoidal
FIGURA 4-3 Relaciones anatómicas y suministro de sangre de la glándula hipófisis (reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD,
Frohman LA. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: McGraw-Hill Education; 1995).
segregar hormonas y se ha reportado que sufren un cambio adeno- tal que conecta la eminencia mediana del hipotálamo y la hipófisis
matoso. anterior. La sangre arterial se suministra desde las arterias caróti-
La glándula hipófisis se encuentra en la base del cráneo en una das internas a través de las arterias hipofisarias superior, media e
porción del hueso esfenoides llamado silla turca. La parte anterior, inferior. Las arterias hipofisarias superiores forman una red capi-
el tuberculum sellae, está flanqueada por proyecciones posteriores de lar en la mediana de la eminencia del hipotálamo que se recombi-
las alas esfenoides, los procesos clinoides anteriores. El dorsum se- na en las venas de portal largo que drenan a través del tallo hipo-
llae forma la pared posterior y sus esquinas superiores se proyectan fisario hasta el lóbulo anterior, donde se descomponen en otra red
en los procesos clinoides posteriores. La glándula está rodeada de capilar y se reforman en canales venosos (véanse figuras 4-2 y 4-3).
duramadre, y el techo está formado por una reflexión de la durama- El tallo hipofisario y la hipófisis posterior se suministran, directa-
dre unido a los procesos clinoides, el diafragma selar. La membrana mente, desde las ramificaciones de las arterias hipofisarias media
aracnoidea y, por tanto, el líquido cefalorraquídeo, no pueden en- e inferior.
trar en la silla turca por el diafragma selar. El tallo hipofisario y sus El drenaje venoso de la hipófisis, la vía a través de la cual las
vasos sanguíneos pasan a través de una abertura en este diafragma. hormonas hipófisis anteriores llegan a la circulación sistémica,
Las paredes laterales de la glándula se encuentran en aposición dies variable, pero los canales venosos, de manera eventual, drenan
recta a los senos cavernosos y separadas de ellos por membranas a través del seno cavernoso y, posteriormente, hacia los senos pe-
durales. El quiasma óptico se encuentra entre 5 y 10 mm por enci- trosales superiores e inferiores hasta el bulbo y la vena yugular
ma del diafragma selar y anterior al tallo (figura 4-3). (figura 4-4). Los axones de la neurohipófisis terminan en los capi-
El tamaño de la glándula hipófisis, de la cual el lóbulo anterior lares que drenan a la circulación general a través de las venas del
constituye dos tercios, varía considerablemente. Mide aproximada- lóbulo posterior y los senos cavernosos. El sistema portal hipofi-
mente 15 × 10 × 6 mm y pesa entre 500 y 900 mg; puede duplicar siológico de los capilares permite el control de la función hipófisis
su tamaño durante el embarazo. La silla turca tiende a ajustarse a anterior mediante las hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas
la forma y tamaño de la glándula, por lo que su contorno es muy secretadas en los vasos portales hipofisarios. Esto proporciona
variable. una conexión corta y directa con la hipófisis anterior desde el hi-
potálamo ventral y la mediana de la eminencia (figura 4-5). Tam-
bién puede haber un flujo sanguíneo retrógrado entre la hipófisis
Suministro de sangre
y el hipotálamo, proporcionando un posible medio de retroali-
La hipófisis anterior posee el más vascularizado de todos los teji- mentación directa entre las hormonas hipófisis y sus centros de
dos mamíferos, recibiendo 0.8 mL/g/min de una circulación por- control neuroendocrinos.
Seno sagital
superior
Seno transverso
Seno cavernoso
Seno occipital
Seno sigmoide
Seno petroso superior Hipófisis
Seno petroso inferior
Yugular interna
FIGURA 4-4 Drenaje venoso de la glándula hipófisis, la ruta por la cual las hormonas adenohipofisiales alcanzan la circulación sis-
témica.
SO y PV Desarrollo y características histológicas

ARC de la hipófisis
Las células hipófisis anteriores se clasificaron originalmente como
células acidófilas, basófilas y cromófobas, basadas en el tinte con
hematoxilina y eosina. Las técnicas inmunocitoquímicas y micros-
cópicas electrónicas permiten ahora la clasificación de las células
MB
por sus productos secretores específicos: somatotrópicas (hormo-
na de crecimiento [GH]-células secretoras), lactotropas (prolactina
[PRL]-células secretoras), tirotropas (células secretoras de hormo-
OC na estimulante de la tiroides [tirotropina; TSH]), corticotrópicas
(células secretoras de ACTH [corticotropina] y péptidos relaciona-
dos), y gonadotropas (hormona luteinizante [LH] —y hormona folí-
culo-estimulante [FSH]— células secretoras). El desarrollo de la
glándula hipófisis y el surgimiento de los distintos tipos celulares
AL PL de células primarias comunes son controlados por un conjunto li-
mitado de factores de transcripción, más notablemente Prop1 y
Pit1 (figura 4-6). Las células individuales secretoras de hormonas
Hormonas de la parte emergen en un orden específico y de diferentes ascendencias. Las
posterior de la hipófisis anomalías de los factores de transcripción hipofisarios y de ascen-
Hormonas de la dencia específica se han asociado con el desarrollo del hipopituita-
parte anterior de la hipófisis
rismo. Aunque, tradicionalmente, la hipófisis ha sido conceptuali-
FIGURA 4-5 Secreción de hormonas hipotalámicas. Las hor- zada como una glándula con células diferenciadas y altamente
monas del lóbulo posterior (PL) son liberadas en la circulación especializadas, que responden a hormonas hipotalámicas y perifé-
general desde las terminaciones de las neuronas supraóptica y ricas específicas, ha quedado claro que los factores locales (es decir,
paraventricular, mientras que las hormonas hipofisiotrópicas son paracrina) también juegan un papel en la fisiología de la hipófisis
secretadas en el portal de circulación hipofisial desde las termi- normal.
nales de las neuronas arqueadas y otras neuronas hipotalámicas.
(AL, lóbulo anterior; ARC, núcleos arqueados y otros; MB, cuer- A. Somatotropas Las células secretoras de GH son acidófilas
pos mamilares; OC, quiasma óptico; PV, núcleo paraventricular; y, generalmente, se localizan en las porciones laterales del lóbulo
SO, núcleo supraóptico). anterior. El tamaño del gránulo por microscopia electrónica es de
Sox3 Hesx1
E.6 – E.10
Ventral Lhx3 Lhx4 Pitx 1 e 2 Dorsal
Bmp2 Fgf8
Lhx3 Lhx4
Msx–1
Isl–1
Neuro
Gata2 Prop1 D1
Tpit
Sf1
Pou1f1 Ptx1
Ptx2 Lif
Egr–1 TEF
Ptx1 Ptx2 ER Zn15
Ptx1 Ptx2 Ptx1 T3r
LHβ
Ptx1 Ptx2 RAR
FSHβ αGSU αGSU TSHβ POMC
Gonadotropos Tirotropos Lactotropos Somatotropos Corticotropos E.15 – E.17
FIGURA 4-6 Activación temporal y espacial de factores de transcripción hipofisaria. En respuesta al declive ventral-dorsal BMP2-
FGF8, los linajes de célula hipofisaria son determinados por la activación o la represión de cada factor de transcripción. Las flechas sóli-
das indican la activación de expresión, las flechas punteadas muestran un papel desconocido en la activación de expresión, las flechas
de trazos indican un papel indeterminado y las flechas trazo-punto señalan la acción de un factor importante en el mantenimiento de la
función de célula a largo plazo (Bmp2, proteína ósea morfogénica 2; Egr1, respuesta de crecimiento temprana 1; ER, receptor de estró-
geno; FGF8, factor de crecimiento fibroblasto 8; Gata 2, proteína de enlace Gata 2; Hesx 1, HESX homeobox 1; Isl1, ISL LIM homeobox 1;
Lhx3, LIM homeobox 3; Lhx4, LIM homeobox 4; Lif, factor inhibidor de leucemia; Msx1, msh homeobox 1; NeuroD1, diferenciación neuro-
génica 1; PIT1, la clase 1 de POU homeobox 1; Pitx1, homeodominio tipo pareado1; Pitx2, homeodominio tipo pareado 2 ; POMC, proopio-
melanocortina; Prop1, profeta de pit-1; RAR, receptor de ácido retinoico; SF1, factor esteroidogénico 1; T3r, receptor nuclear de hormona
tiroides; TEF, factor embrionario tirotropo; Tpit, T-box 19; Zn15, proteína de dedo de zinc Zn15).
150 a 600 nm de diámetro. Estas células representan, aproximada- D. Corticotropos La ACTH y sus péptidos relacionados (véase
mente, el 50% de las células adenohipofisiales. más adelante) son secretados por células basofílicas que son em-
briológicamente de origen lobular intermedio y, que por lo regular,
B. Lactotropas La célula secretora de PRL es una segunda y se localizan en la porción anteromedial de la glándula. Las cortico-
distinta célula que tiñe con acidófilos, distribuida aleatoriamente trópicas representan del 15 al 20% de las células adenohipofíticas.
en la hipófisis anterior. Estas células representan entre el 10% y el La microscopia electrónica muestra que los gránulos secretorios
25% de las células hipófisis anteriores. El tamaño medio de los grá- tienen un diámetro de, aproximadamente, 360 nm. En estados de
nulos es de, aproximadamente, 550 nm en microscopia electróni- exceso de glucocorticoides, los corticotropos sufren degranulación
ca. Existen dos tipos de lactotropas: poco granuladas y densamente y una hialinización microtubular conocida como degeneración de
granuladas. Estas células proliferan durante el embarazo como rela hialina de Crooke (figura 4-7).
sultado de los elevados niveles de estrógeno y representan el au-
mento doble en el tamaño de la glándula. E. Gonadotropos La LH y FSH provienen de células basófilas,
cuyos gránulos secretorios tienen un diámetro de unos 200 nm.
C. Tirotropas Estas células secretoras de TSH, debido a su pro- Estas células constituyen entre 10 y 15% de las células hipófisis an-
ducto glucoproteínico, son basofílicas y también muestran una teriores, y están localizadas a lo largo de todo el lóbulo anterior. Se
reacción positiva con el tinte de ácido Schiff periódico. Las tirotro- vuelven hipertrofiadas y hacen que la glándula se agrande durante
pas son el tipo menos común de células hipofisarias, representan- estados de insuficiencia gonadal primaria como la menopausia, el
do menos del 10% de las células adenohipofisiales. Los gránulos síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner.
tirotrópicos son pequeños (50 a 100 nm), y estas células, general-
mente, se encuentran en las porciones anteromedial y anterolateral F. Otros tipos de células Algunas células, por lo general cro-
de la glándula. Durante los estados de insuficiencia tiroidea prima- mofóbicas, contienen gránulos secretorios pero no presentan tin-
ria, las células demuestran hipertrofia marcada, aumentando el tura inmunocitoquímica para las principales hormonas hipófisis
tamaño general de la glándula. anteriores conocidas. Estas células han sido llamadas células nulas;
episódica y no continua, y, en algunos casos, hay un ritmo circadia-

no subyacente.
A. GHRH La GHRH estimula la secreción de GH y es trófica

para los somatotropos. Las neuronas secretoras de GHRH se loca-
lizan en el núcleo arqueado (véase figura 4-2), y los axones termi-
nan en la capa externa de la eminencia mediana. La isoforma prin-
cipal de GHRH es de 44 aminoácidos de longitud. Fue aislada de
un tumor pancreático en un paciente con manifestaciones clínicas
del exceso de GH (acromegalia) asociado con hiperplasia somato-
tropa (consúltese la discusión más adelante en el capítulo). La
GHRH se sintetiza a partir de un precursor más grande de 108
aminoácidos. Otros productos secretorios sacados de este precur-
sor también se han encontrado. La actividad biológica completa de
estos factores de liberación parece residir en la secuencia de ami-
noácidos 1 a 29 de la parte terminal amino de la molécula. La
GHRH humana es un miembro de una familia homóloga de pépti-
dos que incluye secretina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo
FIGURA 4-7 Cambio de Crooke hialino en corticotropa no (VIP), y otros. El periodo de vida media de la GHRH es, aproxima-
neoplástico de un paciente con el síndrome de Cushing (teñido damente, de 3 a 7 minutos.
H&E aumento 40×). Las flechas denotan agregados perinuclea-
res de citoqueratina (material hialino brillante que rodea núcleos B. Somatostatina La somatostatina inhibe la secreción de GH
y vacuolas) (usada con permiso de Beatriz Lopes, MD, PhD). y TSH. Las células secretoras de somatostatina se localizan en la
región periventricular, inmediatamente por encima del quiasma
óptico (véase figura 4-2), con terminaciones nerviosas encontra-
das, difusamente, en la capa externa de la eminencia mediana.
pueden dar lugar a adenomas que, aparentemente, no funcionan. La somatostatina, un tetradecapéptido, se ha encontrado no só-
Algunos pueden representar células secretoras primitivas indife- lo en el hipotálamo, sino también en las células D de los islotes
renciadas, y otros (p. ej., células similares a glía [neuroglía] o folicu- pancreáticos, la mucosa gastrointestinal y las células C (células pa-
loestelares) pueden producir uno o más de los muchos factores rafoliculares) de la tiroides. El precursor de la somatostatina tiene
paracrinos que se han descrito en la hipófisis. Las mamosomatotro- 116 aminoácidos. El procesamiento de la región terminal de car-
pas contienen tanto GH como PRL; estas células bihormonales se boxilo de la preprosomatostatina da lugar a la generación de la so-
observan con mayor frecuencia en los tumores hipofisarios. La go- matostatina tetradecapéptida 14 y a una forma terminal amino ex-
nadotropina coriónica humana (hCG) también es secretada por la tendida que contiene 28 residuos de aminoácidos (somatostatina
glándula hipófisis anterior, pero su célula de origen y significado 28). La somatostatina 14 es la principal especie en el hipotálamo,
fisiológico son inciertos. Las seis principales hormonas hipófisis mientras que la somatostatina 28 se encuentra en el intestino. Ade-
anteriores conocidas se enumeran en la tabla 4-2. más de su profundo efecto inhibitorio sobre la secreción de GH, la
somatostatina también tiene importantes influencias inhibitorias
sobre muchas otras hormonas, incluyendo insulina, glucagón, gas-
HORMONAS HIPOTALÁMICAS trina, secretina y VIP. Este péptido hipotalámico inhibitorio desem-
Las hormonas hipotalámicas se pueden dividir en las que se segre- peña un papel en la secreción fisiológica de TSH al aumentar el
gan en vasos sanguíneos portales hipofisarios y las que segrega la efecto inhibitorio directo de la hormona tiroidea sobre los tirotro-
neurohipófisis directamente en la circulación general. Los núcleos pos; la administración de anticuerpos antisomatostatínicos produ-
hipotalámicos, sus neurohormonas y sus principales funciones se ce un aumento en el nivel de TSH circulante. La somatostatina
muestran en la tabla 4-3. Las estructuras de las ocho principales tiene una vida media de 2 a 3 minutos.
hormonas hipotalámicas se muestran en la tabla 4-4.
C. Dopamina La dopamina, la principal hormona inhibitoria
de la PRL, se encuentra en la circulación portal y se une a los recep-
Hormonas hipofisiotrópicas
tores de dopamina en los lactotropos. Tiene una corta vida media,
Las hormonas hipofisiotrópicas que regulan la secreción de las hor- de 1 a 2 minutos. El control hipotalámico de la secreción de PRL, a
monas hipofisarias anteriores incluyen la hormona liberadora de la diferencia de las otras hormonas hipofisarias, es, predominante-
hormona del crecimiento (GHRH), la somatostatina (hormona in- mente, inhibitorio. Por tanto, la alteración de la conexión hipotalá-
hibidora del crecimiento [GHIH]), la dopamina, la hormona libera- mo-hipofisaria por sección del tallo, lesiones hipotalámicas o auto-
dora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de corticotropina trasplante hipofisario aumenta la secreción de PRL. Las neuronas
(CRH) y la gonadotropina. La ubicación de los cuerpos celulares de secretoras de dopamina (sistema dopaminérgico tuberoinfundibu-
las neuronas secretoras de la hormona hipofisiotrópica se repre- lar) se localizan en los núcleos arqueado, y sus axones terminan en
senta en la figura 4-8. La mayoría de las hormonas hipofisarias an- la capa externa de la eminencia media, principalmente en la misma
teriores son controladas por las hormonas estimuladoras, pero la área que las terminaciones GnRH (laterales) y en menor medida
GH y, especialmente, la PRL también son reguladas por las hormo- medialmente (véase figura 4-2). El neurotransmisor ácido gamma-
nas inhibitorias. Algunas hormonas hipofisiotrópicas son multi- aminobutírico (GABA) y las vías colinérgicas también parecen in-
funcionales. Las hormonas del hipotálamo se secretan de forma hibir la liberación de PRL.
TABLA 4-2 Principales hormonas adenohipofisiales y sus fuentes celulares

Fuente celular y tinte Productos hormonales
histológico principales Estructura de la hormona Funciones principales
Somatotropa (acidófila) GH; también conocida como 191 aminoácidos, proteína 22 Estimula la producción de IGF-1
STH o somatotropina kDa, principalmente no gluco- (el mediador de las acciones
silada indirectas de GH); también
ejerce acciones directas en el
crecimiento y metabolismo
Lactotropa o mamotropa (acidó- PRL 198 aminoácidos, proteína 23 Estímulo de producción de le-
filas) kDa, principalmente no gluco- che (proteína y síntesis de lac-
silada (Nota: la mayor parte tosa, secreción acuosa, y re-
de la PRL decidual producida tención de sodio); inhibe la
es glucosilada) gonadotropina; inmunomodu-
lador
Corticotropa (pequeñas células Derivados de POMC, principal- POMC: polipéptido glucosilado ACTH: estímulo de glucocorti-
con gránulos de basófilo con mente ACTH y β-LPH de 134 residuos de aminoáci- coides y esteroides sexuales
fuerte PAS positiva, indicando do en la zona fasciculada y zona
la presencia de glucoproteí- ACTH: péptido simple de 39 re- reticular de la corteza supra-
nas) siduos aminoácidos, 4.5 kDa rrenal, induciendo hiperplasia
β-LPH: péptido simple de 91 e hipertrofia de la corteza
residuos aminoácidos, 11.2 adrenal
kDa β-LPH: acciones lipolíticas
débiles y opioides
Tirotropa (células grandes con TSH Hormona de glucoproteína que Estímulo de todos los aspectos
gránulos de basófilo con PAS consiste en un α compartido de la función de la glándula ti-
positiva) (aminoácido 89) y una subuni- roides: síntesis hormonal, se-
dad β TSH-específica (ami- creción, hiperplasia, hipertro-
noácido 112) fia y vascularización
Tamaño total: 28 kDa
Gonadotropa (pequeñas células LH: nombrado por su efecto en Hormona de glucoproteína que Mujeres: estimula la síntesis de
con gránulos de basófilo con mujeres; es idéntico a la ICSH consiste en un α compartido y hormona esteroide en células
positividad periódica ácido- (hormona intersticial estimu- una subunidad β LH-específi- de la teca internas, células lu-
Schiff) lante celular) descrita inicial- ca (aminoácido 115) teínicas, y células hiliares;
mente en varones Tamaño total: 29 kDa promueve la luteinización y
mantiene el corpus luteum
Varones: estimula la producción
de hormona de esteroide en
las células de Leydig
FSH Hormona de glucoproteína que Mujeres: señala las células de la
consiste en un α compartido y granulosa para promover el
una subunidad β FSH-especí- desarrollo folicular; estimula la
fica (aminoácido 115) expresión de la aromatasa y
Tamaño total: 29 kDa la secreción de inhibina
Varones: señala las células de
Sertoli para promover la es-
permatogénesis y estimular la
secreción de inhibina
(Modificado con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000).
D. Factores que liberan prolactina El factor mejor estudia- E. Hormona liberadora de tirotropina La TRH, un tripépti-
do con la actividad liberadora de PRL es la TRH (léase discusión do, es el principal factor hipotalámico que regula la secreción de
más adelante), pero hay pocas pruebas de un papel fisiológico. El TSH. La TRH humana se sintetiza a partir de un gran precursor
aumento de PRL asociado con el sueño, durante el estrés y después de 242 aminoácidos que contiene seis copias de TRH. Las neuro-
de la estimulación del pezón o la lactancia no está acompañado por nas secretoras de TRH se localizan en las porciones mediales de los
un aumento de TRH o TSH. Otro péptido hipotalámico, VIP, es- núcleos paraventriculares (véase figura 4-2), y sus axones terminan
timula la liberación de PRL en humanos. Las vías serotonérgicas en la porción medial de la capa externa de la eminencia mediana.
también pueden estimular la secreción de PRL, como lo demuestra La vida media de TRH es de, aproximadamente, 6 minutos.
el aumento de la secreción de PRL después de la administración de
precursores de serotonina y la reducción de la secreción después F. Hormona liberadora de corticotropina La CRH, un pép-
del tratamiento con antagonistas de la serotonina. tido aminoácido-41, estimula la secreción de ACTH y otros produc-
TABLA 4-3 El núcleo hipotalámico y sus funciones principales

Núcleo Posición Principales neurohormonas o funciones
Supraóptico Anterolateral, encima del tracto óptico ADH: osmorregulación, regulación de volumen ECF
Oxitocina: regulación de contracciones uterinas y eyección de leche
Paraventricular Dorsal anterior periventricular Núcleo magnocelular paraventricular (PVN): ADH, oxitocina: iguales
funciones que las anteriores
Parvocelular PVN
TRH: regulación de función de la tiroides
CRH: regulación de función adrenocortical, regulación del sistema ner-
vioso simpático y médula suprarrenal, regulación del apetito
ADH: coexpresada con CRH, regulación de la función adrenocortical
VIP factor de liberación de prolactina (?)
Supraquiasmático Encima del quiasma óptico, zona ante- Regulador de ritmos circadianos y función pineal (zeitgeber [marcapa-
roventral periventricular sos]): VIP, las neuronas de ADH proyectan, principalmente, al PVN
Arqueado Hipotálamo básico medial cerca del GHRH: estímulo de la hormona del crecimiento
tercer ventrículo GnRH: regulación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH)
Dopamina: funciona como PIH
Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH
Regulación del apetito (neuropéptido, código transcripto asociado a
agutí, α-MSH, código transcripto asociado a cocaína y anfetamina)
Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de la hormona del crecimien-
to por acción directa de la hipófisis: localización SRIF más abundante
Ventromedial Ventromedial GHRH (como se indica arriba)
Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH
Funciona como un centro de saciedad
Dorsomedial Dorsomedial Punto focal del proceso de información: recibe el ingreso del núcleo
ventromedial (VMN) y el hipotálamo lateral y lo proyecta al PVN
Hipotálamo lateral Hipotálamo lateral Funciona como un centro de apetito (hormona concentradora de mela-
nina, anorexinas)
Área preóptica Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores; sólo unas pocas neu-
ronas de GnRH en los primates
Hipotálamo anterior Hipotálamo anterior Termorregulación: centro de enfriamiento
Tercera región ventricular anteroventral: regulación de la sed
Hipotálamo posterior Hipotálamo posterior Termorregulación: centro de calentamiento
(Modificado con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000).
tos de su molécula precursora, POMC. La CRH se sintetiza a partir puesta fisiológica al estrés, esta familia de péptidos parece jugar un
de un precursor de 196 aminoácidos. La vida media de CRH sigue papel importante en el equilibrio energético.
un patrón bifásico en plasma que dura, aproximadamente, de 6 a
10 minutos y de 40 a 50 minutos. Tanto la hormona antidiurética G. Hormona liberadora de gonadotropina La secreción de
(ADH) como la angiotensina II potencian la secreción mediada por LH y FSH está controlada por una única hormona hipotalámica
CRH de ACTH. En contraste, la oxitocina inhibe la secreción de estimulante, GnRH. Esto se logra a través de diferencias en el ta-
ACTH mediada por CRH. Los opioides parecen suprimir la libera- maño y la frecuencia de la liberación de GnRH, así como de la re-
ción de CRH. Las neuronas que segregan CRH se encuentran en la troalimentación de estrógenos y andrógenos; los pulsos de baja
porción anterior de los núcleos paraventriculares, sólo laterales a frecuencia favorecen la liberación de FSH, mientras que los pulsos
las neuronas que segregan TRH; sus terminaciones nerviosas se de alta frecuencia resultan en la liberación de LH. La GnRH es un
encuentran en todas las partes de la capa externa de la eminencia decapéptido lineal que estimula sólo la HL y la FSH; no tiene nin-
mediana. La CRH también se segrega en la placenta humana. El gún efecto sobre otras hormonas hipofisarias excepto en algunos
nivel de esta hormona aumenta significativamente durante la eta- pacientes con acromegalia y enfermedad de Cushing (véase discu-
pa final del embarazo y el parto. Además, se ha descrito una proteí- sión más tarde). El precursor de la GnRH —ProGnRH— contiene 92
na específica de unión a la CRH (CRHBP) tanto en suero como en aminoácidos. El ProGnRH también contiene la secuencia de un
ubicaciones intracelulares dentro de una variedad de células. Es polipéptido aminoácido-56 llamado péptido asociado a GnRH. Es-
probable que las CRHBP modulen las acciones y la vida media te producto secretorio exhibe actividad inhibidora de la PRL, pero
plasmática de la CRH. Desde la década de 1990, se han identifica- su papel fisiológico es desconocido. Las neuronas secretoras de
do tres proteínas homólogas a la CRH, denominadas urocortinas, GnRH se localizan, principalmente, en el área preóptica del hipo-
y dos receptores diferentes. Además del papel de la CRH en la res- tálamo anterior, y sus terminales nerviosas se encuentran en las
TABLA 4-4 Hormonas hipotalámicas

Hormona Estructura
Hormonas hipofisarias posteriores

Arginina vasopresina
Oxitocina
Hormonas hipofisiotrópicas
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) (pyro)Glu-His-Pro-NH2
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Somatostatinaa (hormona inhibidora de la hormona del cre-
cimiento [GHIH])
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-

Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-
Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2
Hormona inhibidora de prolactina (PIH, dopamina)
Hormona liberadora de corticotropina Ser-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-

Leu-Glu-Met-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-
Leu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH2
a
Además del tetradecapéptido mostrado aquí (somatostatina 14), en la mayor parte de tejidos se encuentran una molécula amina ampliada en el terminal (Somatos-
tatina 28), y una forma de 12 aminoácidos (Somatostatina 28 [1-12]).
porciones laterales de la capa externa de la eminencia mediana ad- donde puede afectar la secreción intestinal. Una hormona con esta
yacente al tallo hipofisario (véase figura 4-2). La GnRH tiene una actividad se ha denominado lumona. Las hormonas comunes al
vida media de 2 a 4 minutos. cerebro, la hipófisis y el tracto gastrointestinal incluyen no sólo
TRH y somatostatina, sino también VIP y péptidos derivados de la
Neuroendocrinología: el hipotálamo POMC.
La función hipotalámica está regulada tanto por señales media-
como parte de un sistema mayor
das por hormonas (p. ej., retroalimentación negativa) como por en-
El hipotálamo está involucrado en muchas funciones no endocri- tradas neuronales de una amplia variedad de fuentes. Estas señales
nas como la regulación de la temperatura corporal, la sed y la inges- nerviosas son mediadas por neurotransmisores incluyendo acetil-
ta de alimentos y está conectado con muchas otras partes del siste- colina, dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina, GABA y
ma nervioso. El cerebro en sí mismo está influenciado por los opiáceos. El hipotálamo puede ser considerado una vía común fi-
efectos hormonales directos e indirectos. Los esteroides y las hor- nal por la cual las señales de múltiples sistemas alcanzan la hipófi-
monas tiroideas atraviesan la barrera hematoencefálica y producen sis anterior. Por ejemplo, las citocinas que juegan un papel en la
acciones específicas mediadas por receptores (véanse capítulos 1, 7 respuesta a la infección, como las interleuquinas, también están
y 9). Los péptidos en la circulación general, que no atraviesan la implicadas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
barrera hematoencefálica, provocan sus efectos de manera indirec- Este sistema de interacciones inmunoneuroendocrinas es impor-
ta (p. ej., cambios mediados por la insulina en la concentración de tante en la respuesta del organismo a una variedad de tensiones.
glucosa en sangre). Además, la comunicación entre la circulación El hipotálamo también envía señales a otras partes del sistema
general y el cerebro puede tener lugar a través de los órganos cir- nervioso. Por ejemplo, mientras que los principales tractos nervio-
cunventriculares, que están situados fuera de la barrera hematoen- sos de las neuronas magnocelulares que contienen vasopresina y
cefálica (véase más adelante). Además, las hormonas hipotalámicas oxitocina terminan en la hipófisis posterior, las fibras nerviosas de
en el cerebro extrahipotalámico funcionan como neurotransmiso- los núcleos paraventricular y supraóptico se proyectan hacia mu-
res o neurohormonas. También se encuentran en otros tejidos don- chas otras partes del sistema nervioso. En el tronco encefálico, las
de funcionan como hormonas (endocrinas, paracrinas o autocri- neuronas vasopresinérgicas participan en la regulación autónoma
nas). Por ejemplo, las neuronas que contienen somatostatina están de la presión arterial. Las neuronas similares se proyectan a la ma-
ampliamente distribuidas en el sistema nervioso. También se en- teria gris y están implicadas en funciones corticales superiores. Las
cuentran en los islotes pancreáticos (células D), la mucosa gastroin- fibras que terminan en la mediana de la eminencia permiten la li-
testinal y las células C de la glándula tiroides (células parafolicula- beración de ADH en el sistema hipofisial-portal; la administración
res). La somatostatina no sólo se secreta en la circulación general, de ADH en altas concentraciones a la hipófisis anterior puede faci-
así como a nivel local, también se secreta en el lumen del intestino, litar su implicación en la regulación de la secreción de ACTH. Las
Oxitocina 1940, establecieron el hipotálamo como un sitio fundamental en la

TRH regulación del apetito. Estos experimentos introdujeron el modelo
Vasopresina GHRH clásico de centro dual de la ingesta de alimentos, donde el núcleo
DA hipotalámico ventromedial funciona como un centro de saciedad y
SS el área hipotalámica lateral sirve como un centro de alimentación.
GnRH Los estudios posteriores han llevado a perfeccionar este modelo.
MC
Peri Cada vez hay más pruebas que apuntan al papel fundamental
CRH
SO del núcleo arqueado en la integración de las señales de alimenta-
PV TRH ción y las reservas energéticas. Tiene un acceso especial a las hor-
ME monas circulantes a través de la mediana subyacente, un área rica
DA en capilares perforados, es decir, no está protegida por la barrera
ARC
hematoencefálica (véase figura 4-2). Dos poblaciones de neuronas
GHRH involucradas en la regulación de la alimentación están ubicadas
IC dentro del núcleo arqueado: una que inhibe la ingesta de alimentos
a través de la expresión de neuropéptidos POMC y transcripción
regulada por cocaína y anfetamina, y otra que estimula la ingesta
PC de alimentos a través de la expresión del neuropéptido y el péptido
agutí asociado. El núcleo arqueado proyecta poblaciones neurona-
les de segundo orden, incluyendo el núcleo paraventricular, núcleo
PL
dorsomedial, núcleo ventromedial y área hipotalámica lateral, que
activan las vías aguas abajo controlando el apetito y el gasto de
IL
energía.
AL Los marcadores circulantes de la adiposidad (leptina, adiponec-
tina, insulina) y las hormonas del tracto gastrointestinal (glicéri-
dos, péptido YY, péptido glucagónico 1, colecistoquinina, oxinto-
modulina, polipéptido pancreático) convergen en el hipotálamo y
el tronco encefálico para indicar la idoneidad de las reservas de
BA energía a corto y largo plazos. Las alteraciones en los niveles o sen-
sibilidad tisular de estas hormonas pueden ser la causa de trastor-
0.5 mm
nos de la regulación del peso como la obesidad, y pueden resultar
FIGURA 4-8 Posición de los cuerpos celulares de las neuro- útiles como objetivos terapéuticos (véase también el capítulo 20).
nas que secretan la hormona hipofisiotrópica, proyectada en una
vista ventral del hipotálamo e hipófisis de la rata (AL, lóbulo ante- La glándula pineal y los órganos
rior; ARC, núcleo arqueado; BA, arteria basilar; IC, carótida inter- circunventriculares
na; IL, lóbulo intermedio; MC, cerebro medio; ME, eminencia me-
dia; PC, cerebro posterior; Peri, núcleo periventricular; PL, lóbulo Los órganos circunventriculares son estructuras cerebrales secreto-
posterior; PVL y PVM, partes laterales y mediales del núcleo paras de la línea media del cerebro que surgen del revestimiento celu-
raventricular; SO, núcleo supraóptico). Los nombres de las hor- lar ependimal del sistema ventricular (figura 4-9). Estos órganos se
monas están encerrados en recuadros (SS, somatostatina; DA, ubican en posición adyacente al tercer ventrículo —órgano subfor-
dopamina). (Usada con permiso de LW Swanson y ET Cun- nical, órgano subcomisural, órgano vasculoso de la lámina termi-
ningham Jr). nal, pineal y parte de la eminencia mediana— y en el techo del
cuarto ventrículo, área postrema (véase figura 4-9). Los tejidos de
estos órganos tienen espacios intersticiales relativamente grandes
neuronas magnocelulares también se proyectan al plexo coroideo, y poseen capilares perforados que, al ser altamente permeables,
donde pueden liberar ADH en el líquido cefalorraquídeo. Además permiten la difusión de grandes moléculas en la circulación gene-
de las neuronas magnocelulares, los núcleos paraventriculares con- ral; en otras partes del cerebro, las uniones capilares estrechas del
tienen células con cuerpos celulares más pequeños —neuronas par- endotelio capilar impiden tal difusión (barrera hematoencefálica).
vicelulares—. Tales neuronas también se encuentran en otras regio- Por ejemplo, la angiotensina II (véase capítulo 10) está implicada en
nes del sistema nervioso y pueden contener otros péptidos como la regulación de la ingesta de agua, la presión arterial y la secreción
CRH y TRH. de vasopresina. Además de sus efectos periféricos, la angiotensina
II circulante actúa sobre el órgano subfornical, lo que resulta en un
aumento de la ingesta de agua.
El hipotálamo y el control del apetito
La glándula pineal, considerada por el filósofo francés René
Con la creciente apreciación del tejido adiposo como órgano endo- Descartes en el siglo XVII como asiento del alma, está situada en el
crino, así como el creciente problema de la obesidad y sus riesgos techo de la parte posterior del tercer ventrículo. La glándula pineal
asociados para la salud, comprender cómo se regulan el equilibrio en los humanos y otros mamíferos no tiene conexiones neuronales
energético y el apetito se ha convertido en un tema de estudio im- directas con el cerebro, excepto para la inervación simpática a tra-
portante. En 1901, Fröhlich observó que algunos tumores que afec- vés del ganglio cervical superior. La glándula pineal segrega mela-
taban a la hipófisis y el hipotálamo se asociaron con un exceso de tonina, un indol sintetizado a partir de la serotonina por 5-metoxi-
grasa subcutánea y el hipogonadismo. Posteriores experimentos lación y N-acetilación (figura 4-10). La pineal libera melatonina en
en lesiones realizados por Hetherington y Ranson, en la década de la circulación general y en el líquido cefalorraquídeo. La secreción
Triptófano
5-hidroxitriptófano
HO CH2CH2NH2
N
SFO H
SCO
5-hidroxitriptamina
PI
(serotonina)
OVLT N-acetiltransferasa
+acetil-CoA
O
NH
HO CH2CH2NH C CH3
N
AP H
N-acetil-5-hidroxitriptamina
(N-acetilserotonina)
FIGURA 4-9 Órganos circunventriculares. La neurohipófisis HIOMT +
(NH) y la eminencia mediana adyacente, el órgano vasculoso de S-adenosilmetionina
la lámina terminal (OVLT), el órgano subfornical (SFO), y el área
O
postrema (AP) se muestran proyectados en una sección sagital
del cerebro humano. Las pineales (PI) y el órgano subcomisural CH3O CH2CH2NH C CH3
(SCO) también se muestran, pero, probablemente, no funcionan
como órganos circunventriculares. (Reproducida con permiso de N
Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: H
McGraw-Hill Education; 1993).
N-acetil-5-metoxitriptamina
(melatonina)
de melatonina es regulada por el sistema nervioso simpático y au-
menta en respuesta a la hipoglucemia y la oscuridad. La pineal 6-hidroximelatonina (en el hígado)
también contiene otros péptidos y aminas bioactivas incluyendo y otros metabolitos (en el cerebro)
TRH, somatostatina, GnRH y norepinefrina. Las funciones fisioló-
gicas de la pineal quedan por dilucidar, pero parecen implicar la FIGURA 4-10 Formación y metabolismo de la melatonina
regulación de la función gonadal y el desarrollo y ritmos cronobio- (HIOMT [hydroxyindole-O-methyltransferase], hidroxindole-O-me-
tiltransferasa) (reproducida con permiso de Ganong WF. Review
lógicos.
of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education;
La glándula pineal puede ser el lugar de origen de los tumores
1993).
de células pineales (pinealomas) o tumores de células germinales
(germinomas). Los signos y síntomas neurológicos son las manifes-
taciones clínicas predominantes; los ejemplos incluyen el aumento
de la presión intracraneal, anormalidades visuales, ataxia y síndro- LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA
me de Parinaud, parálisis de la mirada hacia arriba, ausencia de
reflejo de luz pupilar, parálisis de convergencia y paso de base an-
Y LOS PÉPTIDOS RELACIONADOS
cha. Las manifestaciones endocrinas resultan, principalmente, de
la deficiencia de hormonas hipotalámicas (diabetes insípida, hipo- Biosíntesis
pituitarismo o trastornos del desarrollo gonadal). El tratamiento La ACTH es una hormona péptido aminoácido-39 (MW 4 500) pro-
incluye la extirpación quirúrgica o descompresión, radioterapia y cesada a partir de una gran molécula precursora, POMC (MW
reemplazo hormonal (discutido más adelante). 28 500). Dentro del corticotropo, un solo mRNA dirige la síntesis y
procesamiento de la POMC en fragmentos más pequeños y bioló-
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS gicamente activos (figura 4-11), que incluyen β-LPH, α-MSH,
β-MSH, β-endorfina, y el fragmento terminal amino de POMC. La
ANTERIOR mayoría de estos péptidos son glucosilados, lo que explica las dife-
Las seis principales hormonas de la hipófisis anterior —ACTH, GH, rencias en el reporte de pesos moleculares. Estos carbohidratos son
PRL, TSH, LH, y FSH— pueden clasificarse en tres grupos: pépti- responsables del tinte basofílico de los corticotrópicos.
dos ACTH-asociados (la propia ACTH, β-lipotropina [β-LPH], hor- Dos de estos fragmentos están contenidos dentro de la estructu-
mona estimulante de melanocitos [MSH], y endorfinas); las proteí- ra de ACTH: el α-MSH es idéntico a la ACTH 1 a 13, y el péptido
nas somatomamotropina (GH y PRL) y las glucoproteínas (LH, del lóbulo intermedio corticotrópico (CLIP) representa la ACTH 18
FSH, y TSH). Las características químicas de estas hormonas se a 39 (véase figura 4-11). Aunque estos fragmentos se encuentran en
presentan en la tabla 4-2. especies con lóbulos intermedios desarrollados (p. ej., la rata), no
La hormona adrenocorticotrópica y los péptidos relacionados 83
Genoma
mRNA
Proopiomelanocortina
N-fragmento terminal (1-131) ACTH (1-39) β-LPH (1-91)
α-MSH CLIP γ-LPH β-endorfina
(1-13) (18-39) (1-58) (61-91)
γ-MSH Met-Enk
(41-58) (61-65)
FIGURA 4-11 El procesamiento de proopiomelanocortina (MW 28 500) en sus hormonas de péptido biológicamente activas. Las
abreviaturas son ampliadas en el texto.
se segregan como hormonas separadas en humanos. El HPL, un Secreción

fragmento con 91 aminoácidos (1-91), es secretado por el cortico-
tropo en cantidades equimolares con ACTH. Dentro de la molécula La secreción fisiológica de ACTH está mediada a través de influen-
β-LPH existe la secuencia de aminoácidos para β-MSH (41-58), cias neuronales por medio de un complejo de hormonas, siendo la
γ-LPH (1-58), y β-endorfina (61-91). más importante la CRH (figura 4-12).
Función Estrés
Físico Emocional Químico Otros
La ACTH estimula la secreción de glucocorticoides, mineralocorti- (hipoglucemia)
coides y androgénicos, todos esteroides de la corteza suprarrenal
(véanse capítulos 9 y 10). El extremo terminal del amino (residuos
1-18) es responsable de esta actividad biológica. La ACTH se une a
los receptores de la corteza suprarrenal e induce la esteroidogéne-
sis a través de un mecanismo cAMP-dependendiente. CRH
La hiperpigmentación observada en estados de hipersecreción
de ACTH (p. ej., enfermedad de Addison, síndrome de Nelson)
parece deberse, principalmente, a la unión de ACTH con el recep- Valor
establecido
tor MSH, porque la α-MSH y la β-MSH no existen como hormonas
Retroacción corta
separadas en humanos. por ACTH
La función fisiológica de la HP-LPH y su familia de hormonas
péptidas, incluyendo la β-endorfina, no se entiende completamen-
te. Sin embargo, tanto la β-LPH como la β-endorfina tienen la mis-
ma dinámica secretoria que la ACTH. “Corticotropa”
Medición Retroacción larga

ACTH
“F”
El desarrollo de ensayos inmunorradiométricos e inmunoquimio-
luminiscentes (IRMA e ICMA, respectivamente) ha proporcionado
un ensayo clínico sensible y práctico de la ACTH para la evaluación
de trastornos hipofisario-adrenales. La concentración basal matuti-
na oscila entre 9 y 52 pg/mL (2 a 11 pmol/L). Su corta vida media FIGURA 4-12 El eje hipofisario-adrenal-hipotalámico, ilus-
(7 a 12 minutos) y la secreción episódica plasmática provocan gran- trando retroalimentación negativa por cortisol (F) y los niveles hi-
des y rápidas fluctuaciones tanto en su concentración plasmática potalámicos e hipofisarios. Un corto bucle de retroalimentación
como en la de cortisol. negativo de ACTH también existe en la secreción de la hormona
Aunque la β-LPH tiene una vida media más larga que la ACTH liberadora de corticotropina (CRH). (Reproducida con permiso de
y es más estable en el plasma, su medición no ha sido ampliamente Gwinup G, Johnson B. Clinical testing of the hypothalamic-pitui-
utilizada. Los datos sugieren que la concentración normal de tary-adrenocortical system in states of hypo- and hypercortiso-
β-LPH es de 10 a 40 pg/mL (1 a 4 pmol/L). lism. Metabolism 1975 Jun;24(6):777-791).
50 1 000
Concentraciones de cortisol (nmol/L)

40 800
Concentraciones de ACTH (ng/L)

30 600
20 400
10 200
0 0
0900 1300 1700 2100 0100 0500 0900
Hora en el reloj (h)
FIGURA 4-13 El patrón episódico, pulsátil, de la secreción de ACTH y su concordancia con la secreción de cortisol en un humano
sano durante un periodo de 24 horas. (Usada con permiso de Johannes D. Veldhuis, MD).
La CRH estimula la ACTH de manera pulsátil: el ritmo diurno de retroalimentación negativa es el tipo de prueba de supresión
provoca un pico antes de despertarse y una disminución a medida clínica de la dexametasona. Además de la retroalimentación nega-
que avanza el día. El ritmo diurno es un reflejo del control neural y tiva de los corticoides, la ACTH también inhibe su propia secreción
provoca la secreción diurna concordante de cortisol de la corteza (retroalimentación de bucle corto).
suprarrenal (figura 4-13). Esta liberación episódica de ACTH es in-
dependiente de los niveles de cortisol circulantes (es decir, la mag-
nitud de un impulso de ACTH no está relacionada con los niveles HORMONA DEL CRECIMIENTO
anteriores de cortisol en el plasma). Un ejemplo es la persistencia
del ritmo diurno en pacientes con insuficiencia suprarrenal prima- Biosíntesis
ria (enfermedad de Addison). La secreción de ACTH también au- La GH o somatotropina es una hormona polipéptida aminoáci-
menta en respuesta a la alimentación, tanto en humanos como en do 191 (MW 21 500) sintetizada y secretada por los somatotropos
animales. de la hipófisis anterior. Su mayor péptido precursor, el preGH
Varios tipos de estrés estimulan la ACTH, reemplazando a me- (MW 28 000), es también segregado, pero no tiene importancia fi-
nudo el ritmo diurno normal. Se ha demostrado que las tensiones siológica.
físicas, emocionales y químicas como el dolor, trauma, hipoxia, hi-
poglucemia aguda, exposición al frío, cirugía, depresión y adminis-
Función
tración de interleucina-1 y vasopresina estimulan la secreción de
ACTH y cortisol. El aumento en los niveles de ACTH durante el La función principal de la GH es la promoción de crecimiento li-
estrés es mediado por la vasopresina, así como la CRH. Aunque los neal. Sus efectos metabólicos básicos sirven para lograr este resul-
niveles fisiológicos de cortisol no atenúan la respuesta de ACTH al tado, pero la mayoría de los efectos promotores del crecimiento
estrés, los corticosteroides exógenos en dosis altas lo inhiben. están mediados por el factor de crecimiento similar a la insulina 1
La retroalimentación negativa del cortisol y los glucocorticoides (IGF-1, anteriormente conocido como somatomedina C). Los efec-
sintéticos sobre la secreción de ACTH ocurre tanto a nivel hipota- tos metabólicos y biológicos de la GH y el IGF-1 se muestran en las
lámico como hipofisario a través de dos mecanismos: la retroali- tablas 4-5 y 4-6 (véase también el capítulo 6).
mentación rápida es sensible a la velocidad de cambio en los nive- La GH, a través del IGF-1, aumenta la síntesis proteica al mejo-
les de cortisol, mientras que la retroalimentación lenta es sensible rar la absorción de aminoácidos y acelerar, directamente, la trans-
al nivel absoluto de cortisol. El primer mecanismo es probablemen- cripción y traslado del mRNA. Además, la GH tiende a disminuir
te no nuclear; es decir, este fenómeno ocurre demasiado rápido el catabolismo proteico al movilizar la grasa como una fuente
para ser explicado por la influencia de los corticosteroides en de combustible más eficiente: causa, directamente, la liberación de
la transcripción nuclear del mRNA, específico responsable de la ácidos grasos del tejido adiposo y aumenta su conversión a acetil-
ACTH. Estudios recientes sugieren que la retroalimentación rápida CoA, de donde se deriva la energía. Este efecto de ahorro de proteí-
es mediada por un nuevo receptor glucocorticoide asociado a las nas es un mecanismo importante por el cual la GH promueve el
membranas que estimulan una rápida síntesis y liberación retró- crecimiento y el desarrollo.
grada de endocanabinoides, suprimiendo así la excitación sinápti- La GH también afecta el metabolismo de los carbohidratos. En
ca. La retroalimentación lenta, que ocurre más tarde, puede expli- exceso, disminuye la utilización de carbohidratos y reduce la absor-
carse por un mecanismo mediado por la energía nuclear y una ción de glucosa en las células. Esta resistencia a la insulina induci-
disminución posterior en la síntesis de la ACTH. Esta última forma da por la GH parece deberse a una alteración posreceptor en la
La hormona adrenocorticotrópica y los péptidos relacionados 85
TABLA 4-5 Efectos metabólicos de la GH e IGF-1 in vivo acción de la insulina. Estos eventos resultan en intolerancia a la
glucosa e hiperinsulinismo secundario.
Función, Función,
parámetro, parámetro,
grupo subgrupo GH IGF-1 Medición
La GH tiene una vida media plasmática de 10 a 20 minutos. El
Metabolismo Consumo de Disminuyea Aumenta
de carbo- glucosa en adulto sano secreta, aproximadamente, 400 μg/d (18.6 nmol/d); en
hidratos tejidos ex- contraste, los adolescentes jóvenes segregan, aproximadamente,
trahepáticos 700 μg/d (32.5 nmol/d). La concentración de GH en adultos en
Secreción de Aumenta Disminuye ayunas sin estrés, a primera hora de la mañana, es inferior a 2 ng/
glucosa he- mL (90 pmol/L). No hay diferencias significativas de sexo.
pática Aproximadamente la mitad de la GH circulante está ligada a
Almacena- Aumenta (conjun-
miento de tamente con
proteínas específicas que se unen a la GHBP (GHBP) y que funcio-
glucógeno glucocorticoi- nan para reducir las oscilaciones en los niveles de GH (debido a su
hepático des e insulina) secreción pulsátil) y prolongar la vida media de la GH plasmática.
Plasma gluco- Aumenta Disminuye Las GHBP incluyen una GHBP de alta afinidad (que corresponde a
sa la porción extracelular del receptor de GH formada a través de la
Sensibilidad a Disminuye Aumenta escisión proteolítica) y una especie de baja afinidad. La medición
la insulina
de las concentraciones séricas de la GHBP de alta afinidad propor-
Metabolismo Lipólisis en Aumenta Disminuye ciona un índice de concentraciones de receptores de GH. Por ejem-
lípido adipocitos, plo, los individuos con enanismo de Laron, una forma de insensi-
niveles áci-
bilidad a la GH caracterizada por mutaciones en el receptor de GH,
dos grasos
libres de por lo regular, tienen niveles anormalmente bajos de GHBP.
plasma Las concentraciones de IGF-1 se determinan mediante ensayos
Cuerpos de Aumenta Disminuye radiorreceptores o radioinmunoensayos. Determinar los niveles de
cetona plas- estos mediadores de acción de GH puede resultar en una evalua-
mática ción más precisa de la actividad biológica de la GH (véase capítu-
Metabolismo Consumo de Aumenta (?) Aumenta lo 6).
de proteí- aminoácido
nas (mús- Síntesis de Aumenta (?) Aumenta
culo, tejido proteínas Secreción
conectivo) Excreción de Disminuye Disminuye
nitrógeno La secreción de GH está mediada, predominantemente, por dos
hormonas hipotalámicas: GHRH y somatostatina (GHIH), las cua-
a
En pacientes GH-deficientes, la administración de GH causa una acción pare- les contribuyen al patrón episódico de la secreción de GH. Estas
cida a una insulina de vida corta. Durante este tiempo, la absorción de glucosa
por los tejidos periféricos (extrahepáticos) aumenta (modificada con permiso de influencias hipotalámicas están fuertemente reguladas por un sis-
Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000). tema integrado de factores neurales, metabólicos y hormonales. La
TABLA 4-6 Principales efectos biológicos del eje GH-IGF-1

Objetivo, fuente Parámetro Efecto
Sangre y plasma (acciones en hígado, IGF-1, subunidad ácida-variable Aumentada sólo por GH
huesos, y médula ósea) Proteína-3 enlazada por IGF Aumentada por ambos GH y IGF-1
Fosfatasa alcalina (específica de hueso) Aumenta (principalmente IGF-1)
Fibrinógeno Aumenta
Hemoglobina, hematócrito Aumenta (principalmente por acción IGF-1 en la
médula ósea)
Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial, ancho (cre- Estimulación (principalmente IGF-1)
cimiento periosteal y pericondrial)
Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF-1)
tiroides), lengua y corazón
Actividad 25-hidroxivitamina D 1 Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un ba-
α-hidroxilasa renal lance de calcio positivo
Riñón GFR Aumenta (IGF-1)
Piel Crecimiento de pelo Estimulación (¿IGF-1?)
Glándulas sudoríparas Hiperplasia, hipertrofia, hiperfunción (¿GH?)
Dermis Aumento de grosor (ambos GH y IGF-1)
(Modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000).
TABLA 4-7 Factores que afectan la secreción de GH hipotálamo o representan efectos directos sobre la somatotropa. La
regulación de la GHRH está, principalmente, bajo control neural
Aumenta Disminuyea (léase debate más adelante), pero también hay retroalimentación
negativa de ciclo corto por parte de la propia GHRH.
Fisiológicos Hiperglucemia posprandial
Sueño Ácidos grasos libres elevados B. Somatostatina La somatostatina, un tetradecapéptido, es
Ejercicio
un potente inhibidor de la secreción de GH. Disminuye la produc-
Tensión (física o psicológica)
Posprandial ción de cAMP en las células secretoras de GH e inhibe tanto la se-
Hiperaminoacidemia creción basal como la estimulada de GH. La secreción de somatos-
Hipoglucemia (relativa) tatina se incrementa por niveles elevados de GH y de IGF-1. Los
Farmacológicas Hormonas análogos de acción prolongada de la somatostatina se han utilizado
Hipoglucemia Somatostatina terapéuticamente en el tratamiento del exceso de GH y en condi-
Absolutas: insulina o 2-deoxi- GH ciones como tumores pancreáticos y carcinoides que causan dia-
glucosa Progesterona rrea.
Relativas: posglucagón Glucocorticoides
Hormonas Neurotransmisores, etc.
C. Secretagogos de la hormona de crecimiento Los no-
GHRH Antagonistas alfaadrenérgi-
Grelina cos (fentolamina) GHRH secretagogos actúan para liberar GH, no a través del recep-
Péptido (ACTH, α-MSH, vaso- Agonistas betaadrenérgi- tor de GHRH, sino mediante un receptor separado, la hormona de
presina) cos (isoproterenol) crecimiento receptora secretagoga (GHS-R). Se han descrito varios
Estrógeno Agonistas de serotonina secretagogos sintéticos, tanto péptidos como no péptidos. La greli-
Neurotransmisores, etcétera (metisergida) na, un péptido circulante producido por las células endocrinas del
Agonistas alfaadrenérgicos Antagonistas de dopamina estómago, es el ligando endógeno para el GHS-R (ahora denomina-
(clonidina) (fenotiazinas)
Antagonistas betaadrenérgi-
do receptor de grelina). Su ubicación en el estómago sugiere un
cos (propranolol) nuevo mecanismo para regular la secreción de GH.
Precursores de serotonina
Agonistas de dopamina (le- D. Control neural El control neural de la secreción basal de
vodopa, apomorfina, bro- GH resulta en una liberación irregular e intermitente asociada con
mocriptina) el sueño, y que varía con la edad. Los niveles máximos ocurren de
Agonistas GABA (muscimol)
1 a 4 horas después del inicio del sueño (durante las etapas 3 y 4)
Infusión de potasio
Pirógenos (endotoxinas pseu- (figura 4-14). Estas intensificaciones nocturnas en el sueño, que re-
domonas) presentan casi el 70% de la secreción diaria de GH, son mayores en
los niños y tienden a disminuir con la edad. La infusión de glucosa
Patológicos Obesidad
Reducción de proteína y hambre Acromegalia; agonistas de no suprime esta liberación episódica. El estrés emocional, físico y
Anorexia nerviosa dopamina químico, incluyendo cirugía, trauma, ejercicio, terapia de electro-
Producción ectópica de GHRH Hipotiroidismo choque y administración de pirógenos, provocan la liberación de
Insuficiencia renal crónica Hipertiroidismo GH. Además, el deterioro de la secreción que lleva a malograr el
Acromegalia crecimiento ha sido bien documentado en niños con privaciones
TRH
emocionales intensas (véase capítulo 6).
GnRH
a
Los efectos supresores de algunas sustancias sólo pueden ser demostrados E. Control metabólico Los factores metabólicos que afectan la
en presencia de un estímulo. secreción de GH incluyen todos los sustratos energéticos: carbohi-
(Reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology dratos, proteínas y grasas. La administración de glucosa, por vía
and Metabolism. 3rd ed. New York: McGraw-Hill Education; 1995).
oral o intravenosa, disminuye la GH en sujetos sanos y proporcio-
na una simple maniobra fisiológica útil en el diagnóstico de la acro-
megalia (véase más adelante). En contraste, la hipoglucemia esti-
tabla 4-7 resume los muchos factores que afectan la secreción de mula la liberación de GH. Este efecto depende de la glucopenia
GH en estados fisiológicos, farmacológicos y patológicos. intracelular, ya que la administración de 2-deoxiglucosa (un análo-
go de la glucosa que causa la deficiencia intracelular de glucosa)
A. Hormona liberadora de la hormona de crecimiento La también aumenta la GH. Esta respuesta a la hipoglucemia depende
GHRH se une a receptores específicos, estimulando la producción tanto de la tasa de variación de la glucosa en sangre como del nivel
de cAMP por los somatotropos y estimulando tanto la síntesis co- absoluto alcanzado.
mo la secreción de GH. Los efectos de la GHRH son parcialmente Una comida proteica o una infusión intravenosa de aminoáci-
bloqueados por la somatostatina. La administración de GHRH a dos (p. ej., arginina) causa la liberación de GH. Paradójicamente,
humanos normales conduce a una rápida liberación de GH (en mi- los estados de desnutrición proteico-calóricos también aumentan
nutos); los niveles alcanzan su punto máximo a los 30 minutos y se la GH, posiblemente como resultado de la disminución de la pro-
mantienen entre 60 y 120 minutos. ducción de IGF-1 y la falta de retroalimentación inhibitoria.
Otras hormonas péptidas como ADH, ACTH y α-MSH pueden Los ácidos grasos suprimen las respuestas de GH a ciertos es-
actuar como factores liberadores de GH cuando están presentes en tímulos, incluyendo arginina e hipoglucemia. El ayuno estimula
cantidades farmacológicas. Incluso la TSH y la GnRH a menudo la secreción de GH, posiblemente como un medio para movili-
causan secreción de GH en pacientes con acromegalia; sin embar- zar la grasa como fuente de energía y prevenir la pérdida de pro-
go, no es seguro si cualquiera de estos efectos está mediado por el teínas.
Prolactina 87
F. Efectos de otras hormonas Las respuestas a los estímulos Los niveles de PRL son muy altos en el feto y en los recién naci-
se atenúan en los estados de exceso de cortisol y durante el hipoti- dos, disminuyendo durante los primeros meses de vida.
roidismo e hipertiroidismo. El estrógeno aumenta la secreción de Aunque la PRL no parece jugar un papel fisiológico en la regu-
GH en respuesta a la estimulación. lación de la función gonadal, la hiperprolactinemia en humanos
lleva al hipogonadismo. En las mujeres, inicialmente hay un acor-
G. Efectos de los agentes neurofarmacológicos Muchos tamiento de la fase luteínica; posteriormente, se produce anovula-
neurotransmisores y agentes neurofarmacológicos afectan la secre- ción, oligomenorrea o amenorrea e infertilidad. En los hombres, el
ción de GH. Agonistas y antagonistas de aminas biogénicas actúan exceso de PRL lleva a una disminución de la síntesis de testostero-
a nivel hipotalámico y alteran la liberación de la GHRH o somatos- na y a una disminución de la espermatogénesis, que se presenta
tatina. Agentes dopaminérgicos, alfaadrenérgicos y serotonérgicos clínicamente como disminución de la sexualidad, la impotencia y
estimulan la liberación de GH. la infertilidad. Los mecanismos exactos de inhibición de la función
Los agonistas de la dopamina como la levodopa, la apomorfina gonadal por PRL no están claros, pero el principal parece ser la al-
y la bromocriptina incrementan la secreción de GH, mientras que teración del control hipotalámico-hipofisario de la secreción de
los agonistas dopaminérgicos antagonistas como las fenotiazinas gonadotropina. Los niveles basales de la LH y FSH son, por lo ge-
inhiben la GH. El efecto de la levodopa, un precursor de la norepi- nera, normales; sin embargo, su secreción pulsátil disminuye y el
nefrina y la dopamina, puede ser mediado por su conversión a la aumento de la LH en el ciclo medio se suprime en las mujeres. La
norepinefrina, porque su efecto está bloqueado por la fentolamina reserva de gonadotropina, según lo evaluado por la administración
antagonista alfaadrenérgica. Además, la fentolamina suprime la li- de GnRH exógena, es, generalmente, normal. La PRL también tie-
beración de GH en respuesta a otros estímulos como la hipogluce- ne un papel en la inmunomodulación; la síntesis extrahipofisaria
mia, el ejercicio y la arginina, enfatizando la importancia de los de la PRL ocurre en los linfocitos T (entre otros sitios), y los recep-
mecanismos alfaadrenérgicos en la modulación de la secreción de tores de la PRL están presentes en los linfocitos T y B y los macró-
GH. fagos. La PRL modula y estimula tanto la proliferación de células
Los agonistas betaadrenérgicos inhiben la GH y los antagonis- inmunes como la supervivencia.
tas betaadrenérgicos como el propranolol aumentan la secreción
en respuesta a estímulos provocadores.
Medición
PROLACTINA La tasa de secreción de la PRL es de, aproximadamente, 400 μg/d
(18.6 nmol/d). La hormona es eliminada por el hígado (75%) y el
riñón (25%), y su tiempo de desaparición del plasma es de 25 a 50
Biosíntesis minutos.
La PRL es una hormona polipéptida de 198-aminoácidos (MW Los niveles basales de PRL en adultos varían considerablemen-
22 000) sintetizada y secretada de los lactotropos de la hipófisis te, con una media de 13 ng/mL (0.6 nmol/L) en las mujeres y 5 ng/
anterior. A pesar de evolucionar de una hormona ancestral común mL (0.23 nmol/L) en los hombres. El rango superior normal en la
a GH y al lactógeno placentario humano (hPL), la PRL sólo com- mayoría de los laboratorios es de 15 a 20 ng/mL (0.7 a 0.9 nmol/L).
parte el 16% de sus residuos con el primero y el 13% con el hPL. La PRL se mide utilizando un ensayo inmunorradiométrico al-
También se segrega una molécula precursora (MW 40 000 a 50 000) tamente específico. Sin embargo, cuando los niveles de PRL son
que puede constituir entre el 8 y el 20% de la inmunorreactivi- extremadamente altos, lo cual puede ocurrir con algunos tumores
dad plasmática PRL en personas sanas y en pacientes con tumo- secretores de PRL, este ensayo puede ser susceptible al “efecto de
res hipofisarios secretores de PRL. La PRL y la GH están estructu- gancho”. Los niveles de PRL se reportan erróneamente como nor-
ralmente relacionadas con los miembros de la familia de las males o moderadamente elevados debido a la saturación de los an-
citocinas-hematopoyetinas que incluyen la eritropoyetina, el factor ticuerpos disponibles en el ensayo. Las diluciones apropiadas de
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y las muestras (es decir, 1:100) evitarán este artefacto.
las interleucinas IL-2 a IL-7. En algunos pacientes predomina una forma de PRL con masa
molecular superior a 150 kDa. Esto se denomina macroprolactine-
Función mia y consiste en agregados de PRL monomérica y complejos de
PRL-inmunoglobulina G. Estos complejos pueden tener una activi-
La PRL estimula la lactancia en el periodo posparto (véase capítulo dad biológica reducida y se pueden medir mediante precipitación
16). Durante el embarazo, la secreción de PRL aumenta y, junto a de polietilenglicol en muestras de suero.
muchas otras hormonas (estrógeno, progesterona, hPL, insulina y
cortisol), promueve el desarrollo adicional de los senos en prepara-
ción para la producción de leche. A pesar de su importancia duran- Secreción
te el embarazo, no se ha demostrado que la PRL desempeñe un El control hipotalámico de la secreción de PRL es predominante-
papel en el desarrollo de tejido mamario normal en humanos. Du- mente inhibitorio, y la dopamina es el factor inhibidor más impor-
rante el embarazo, el estrógeno mejora el desarrollo de las mamas, tante. Los factores fisiológicos, patológicos y farmacológicos que
pero reduce el efecto de la PRL en la lactancia; la disminución tan- influyen en la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4-8.
to del estrógeno como de la progesterona después del parto permi-
te iniciar la lactancia. En consecuencia, la galactorrea puede acom- A. Factores liberadores de prolactina La TRH es un poten-
pañar la interrupción de los anticonceptivos orales o la terapia con te factor liberador de PRL que evoca la liberación de PRL en una
estrógenos. Aunque la secreción de PRL basal cae en el periodo dosis umbral similar a la que estimula la liberación de TSH. En el
posparto, la lactancia se mantiene por medio de la succión persis- hipotiroidismo primario se observa una respuesta exagerada de
tente de los senos. TSH y PRL a la TRH, y sus respuestas se ven embotadas en el hi-
40
Prolactina (ng/mL)
30
20
Prolactina
10
20 Hormona
de crecimiento
0 Hormona de 10
(ng/mL)
crecimiento
0
REM
Etapa
2 del sueño
Comida Comida Comida
4
9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
AM Mediodía PM Medianoche AM
Hora en el reloj
FIGURA 4-14 Cambios asociados al sueño de la secreción de prolactina (PRL) y la hormona del crecimiento (GH) en personas. Los
niveles máximos de GH ocurren durante la etapa 3 o 4 del sueño; el aumento de PRL es observado de 1 a 2 horas después que co-
mienza el sueño y no tiene que ver con una fase específica del sueño. (Reproducida con permiso de Sassin JF, Frantz AG, Weitzman
ED, et al. Human prolactin: 24-hour pattern with increased release during sleep. Science 1972 Sep 29;177(4055):1205-1207).
pertiroidismo. Además, la secreción de PRL también es estimulada TABLA 4-8 Factores que afectan la secreción
por vías VIP y serotonérgicas. de prolactina
B. Secreción episódica y relacionada con el sueño La Aumenta Disminuye
secreción de la PRL es episódica. Se observa un aumento de 60 a
90 minutos después de que comienza el sueño, pero en contraste Fisiológicos
con la GH, no se asocia con una fase específica del sueño. Los ni- Embarazo
veles máximos, generalmente, se alcanzan entre las 4 y las 7 de la Amamantar
Estimulación del pezón
mañana (véase figura 4-14). Este aumento asociado al sueño de
Ejercicio
la liberación de PRL no forma parte de un ritmo circadiano, como Estrés (hipoglucemia)
el de la ACTH; se relaciona, estrictamente, con el periodo de sue- Sueño
ño, con independencia del momento en que ocurre durante el día. Ataques (epilépticos, etc.)
Neonatal
C. Otros estímulos Estados de estrés, incluyendo cirugía, ejer-
Farmacológicos
cicio, hipoglucemia e infarto agudo del miocardio, causan eleva- TRH Agonistas de dopamina
ción significativa de los niveles de PRL. La estimulación del pezón Estrógeno (levodopa, apomorfina,
en mujeres no embarazadas también aumenta la PRL. Este reflejo Péptido intestinal vasoactivo bromocriptina, pergolida)
neurogénico también puede ocurrir por lesiones en la pared toráci- Antagonistas de la dopamina GABA
ca como traumatismos mecánicos, quemaduras, cirugía y herpes (fenotiazinas, haloperidol,
risperidona, metoclopramida,
zóster de dermatomas torácicos. Esta secreción refleja de la PRL se
reserpina, metildopa,
elimina por denervación del pezón (remoción de nervios) y por amoxapina, opioides)
lesiones de la médula espinal o del tronco encefálico. Inhibidores de monoamina oxidasa
Verapamilo
D. Efectos de otras hormonas Muchas hormonas influyen Regaliz
en la liberación de PRL. Los estrógenos aumentan la secreción ba-
Patológicos
sal y estimulada de PRL después de 2 o 3 días de uso (un efecto de Tumores hipofisarios Pseudohipoparatiroidismo
importancia clínica especial en pacientes con adenomas hipofisa- Lesiones hipotalámicas/del tallo hi- Destrucción o remoción de
rios secretores de PRL); los glucocorticoides tienden a suprimir la pofisario la hipófisis
secreción de PRL inducida por TRH, y la administración de hormo- Irradiación del neuroeje Hipofisitis linfocítica
na tiroidea puede atenuar la respuesta de PRL a la TRH. Lesiones de la pared torácica
Lesiones de la médula espinal
E. Efectos de los agentes farmacológicos (tabla 4-8) Mu- Hipotiroidismo
Insuficiencia renal crónica
chos agentes farmacológicos alteran la secreción de PRL. Los ago-
Enfermedad hepática intensa
nistas de la dopamina (p. ej., bromocriptina) disminuyen la secre-
Tirotrotropina 89
20 400 μg TRH 25 μg TRH

A diario T3 + T4
(μg) (μg)
0 0
15 + 60
30 + 120
15
TSH (μU/mL)
10
TRH TRH
0 30 60 90 120 180 0 30 60 90 120 180
Tiempo (min)
FIGURA 4-15 Administración de pequeñas dosis de T3 (15 μg) y T4 (60 μg) a sujetos sanos inhiben la respuesta de TSH a dos dosis
(400 μg, izquierda; 25 μg, derecha) de TRH (protirelina). (Reproducido con permiso de Snyder PJ, Inhibition of thyrotropin-releasing hor-
mone by small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest 1972 Aug;51(8):2077-2084).
ción, formando la base para su uso en estados de exceso de PRL. Medición

Los antagonistas de la dopamina (p. ej., bloqueadores de los recep-
tores como las fenotiazinas y la metoclopramida) y los depletadores La TSH circula sin ataduras en la sangre con una vida media de 35
de dopamina (p. ej., la reserpina) aumentan la liberación de PRL. a 50 minutos. Con los ensayos inmunométricos ultrasensibles para
Los agonistas de la serotonina aumentan la secreción de PRL; los medir la concentración de TSH, el rango normal es, generalmente,
bloqueadores de los receptores de serotonina suprimen la libera- de 0.5 a 4.7 μU/mL (0.5 a 4.7 mU/L). La medición de la TSH es la
ción de PRL asociada con el estrés y con la lactancia. prueba de detección más sensible para el diagnóstico de hipotiroi-
dismo primario e hipertiroidismo; sin embargo, los niveles de TSH
solos no se pueden utilizar para evaluar el hipotiroidismo hipofisa-
TIROTROPINA rio o hipotalámico.
La subunidad alfa puede ser detectada en, aproximadamente, el
Biosíntesis 80% de los normales, con un rango de 0.5 a 2 ng/mL. Los niveles
La TSH es una glucoproteína (MW 28 000) compuesta de dos sub- plasmáticos de subunidades alfa aumentan después de la adminis-
unidades alfa y beta no covalentes. La estructura de la subunidad tración de TRH en sujetos normales, y los niveles basales se elevan
alfa de TSH es idéntica a las de otras moléculas de glucoproteínas en el hipotiroidismo primario, el hipogonadismo primario, y en
(FSH, LH y hCG), pero las subunidades beta difieren en estas glu- pacientes con TSH-secretoras, gonadotropinas-secretoras, o ade-
coproteínas y son responsables de su especificidad biológica e in- nomas hipofisarios de subunidades alfa puras.
munológica. Los péptidos de estas subunidades parecen sintetizar-
se por separado y unirse antes de que se adhieran los grupos de Secreción
carbohidratos. La molécula intacta es entonces secretada, al igual
La secreción de TSH es controlada tanto por las influencias estimu-
que pequeñas cantidades de subunidades no ligadas.
latorias (TRH) como inhibitorias (somatostatina) del hipotálamo y,
además, está modulada por la inhibición de la retroalimentación
FUNCIÓN de la hormona tiroidea en el eje hipotalámico-hipofisario.
La subunidad beta de TSH se adhiere a los receptores de alta afini- A. TRH La respuesta de la TSH a la TRH está modulada por la
dad en la tiroides, estimulando la absorción de yoduro, la hormo- concentración circulante de hormonas tiroideas. Pequeños cam-
nogénesis, y la liberación de T4 y T3. Esto ocurre a través de la acti- bios en los niveles de suero (incluso dentro del rango fisiológico)
vación de la adenilinil ciclasa y la generación de cAMP. La secreción causan alteraciones sustanciales en la respuesta TSH a la TRH. Co-
de TSH también causa un aumento en el tamaño de la glándula y mo se muestra en la figura 4-15, la administración de T3 (15 μg) y T4
la vascularidad al promover la síntesis de mRNA y proteínas (para (60 μg) a personas sanas durante 3 a 4 semanas suprime la respues-
una descripción más detallada, véase capítulo 7). ta de TSH a la TRH, a pesar de sólo pequeños aumentos en los ni-
veles de T3 y T4 circulantes. Por tanto, la secreción de TSH es inver- dad biológica única como lo hace con la TSH y la hCG. La actividad
samente proporcional a la concentración de hormona tiroidea. biológica de la hCG, una glucoproteína placentaria, se asemeja
El punto de equilibrio (el nivel en el que se mantiene la secre- mucho a la de la LH. La gonadotropina menopáusica humana
ción de TSH) es determinado por la TRH. Las desviaciones de este (hMG, menotropinas) —una mezcla alterada de gonadotropinas hi-
punto de equilibrio provocan cambios apropiados en la liberación pofisarias recuperadas de la orina de las mujeres posmenopáusi-
de TSH. La administración de TRH aumenta la TSH en 2 minutos, cas— es un preparado con actividad similar a la FSH. Las menotro-
y esta respuesta es bloqueada por la administración previa de T3; pinas y la hCG se utilizan clínicamente para la inducción de la
sin embargo, dosis más grandes de TRH pueden superar este blo- espermatogénesis o la ovulación (véanse capítulos 12 y 13).
queo, sugiriendo que tanto la T3 como la TRH actúan a nivel de la
hipófisis para influenciar la secreción de TSH. Además, T3 y T4 in-
Función
hiben el mRNA para la síntesis de TRH en el hipotálamo, lo que
indica que un mecanismo de retroalimentación negativa también La LH y FSH se unen a los receptores en el ovario y testículos y
funciona a este nivel. regulan la función gonadal, promoviendo la producción de esteroi-
des sexuales y gametogénesis.
B. Somatostatina Este péptido hipotalámico inhibitorio au- En los hombres, la LH estimula la producción de testosterona a
menta el efecto inhibitorio directo de la hormona tiroidea sobre los partir de las células intersticiales de los testículos (células de Le-
tirotropos. La infusión de somatostatina atenúa el aumento de ydig). La maduración de los espermatozoides, sin embargo, requie-
TSH temprano en la mañana y suprime los altos niveles de TSH en re LH y FSH. La FSH estimula el crecimiento testicular y mejora la
el hipotiroidismo primario. El acetato de octreótido, un análogo de producción de una proteína que se une al andrógeno por las células
la somatostatina, se ha utilizado con éxito para inhibir la secreción de Sertoli, un componente del túbulo testicular necesario para
de TSH en pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH. mantener la maduración de los espermatozoides. Esta proteína an-
drogénica promueve altas concentraciones locales de testosterona
C. Control neural Además de estas influencias hipotalámicas en el interior de los testículos, un factor esencial en el desarrollo de
en la secreción de TSH, los factores mediados neuralmente pueden la espermatogénesis normal (véase capítulo 12).
ser importantes. La dopamina inhibe, fisiológicamente, la secre- En las mujeres, la LH estimula la producción de estrógeno y
ción de TSH. La administración intravenosa de dopamina disminu- progesterona del ovario. Un aumento de la LH en el ciclo mens-
ye la TSH tanto en sujetos sanos como hipotiroideos, al igual que trual medio es responsable de la ovulación, y la secreción continua-
reduce la respuesta de la TSH a la TRH. Por tanto, como era de da de LH estimula, posteriormente, el cuerpo lúteo para producir
esperar, los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina inhi- progesterona, mejorando la conversión del colesterol a la gesta-
ben la secreción de TSH y los antagonistas dopaminérgicos como ción. El desarrollo del folículo ovárico está en gran parte bajo con-
la metoclopramida incrementan la secreción de TSH en los sujetos trol de FSH, y la secreción de estrógeno de este folículo depende de
eutiroideos. las FSH y LH.
D. Efectos de cortisol y estrógenos Se ha demostrado que
el exceso de glucocorticoides perjudica la sensibilidad de la hipófi- Medición
sis a la TRH y puede reducir la TSH sérica a niveles indetectables.
Los niveles normales de LH y FSH varían con la edad del sujeto
Sin embargo, los estrógenos aumentan la sensibilidad de la tirotro-
(véase apéndice). Son bajas antes de la pubertad y elevadas en mu-
pa a la TRH; las mujeres tienen una mayor respuesta de TSH a la
jeres posmenopáusicas. Un aumento nocturno de la LH en los ni-
TRH que los hombres, y el pretratamiento de los hombres con es-
ños y la secreción cíclica de FSH y LH en las niñas, generalmente,
tradiol aumenta su respuesta TSH inducida por TRH (véase tam-
anuncian el inicio de la pubertad antes de que los signos clínicos
bién el capítulo 7).
sean aparentes. En las mujeres, la LH y la FSH varían durante el
E. Otros Los niveles de TSH en suero muestran una variación ciclo menstrual; durante la fase inicial del ciclo (folicular), la LH
diurna con el máximo alrededor de la medianoche y el mínimo aumenta, constantemente, con un aumento en el mediociclo que
entre las 8:00 y las 10:00 de la mañana. Los niveles de TSH también inicia la ovulación. La FSH, por otra parte, se eleva inicialmente y
son más altos en los individuos mayores y en aquellos con índices luego, disminuye durante la fase folicular posterior hasta el aumen-
de masa corporal más altos, aunque la relación es poco comprendi- to del mediociclo, que es concordante con la LH. Los niveles de LH
da (la TSH disminuye en los pacientes que pierden peso después y FSH disminuyen constantemente después de la ovulación (véase
de la cirugía bariátrica). Algunas autoridades abogan por un índice capítulo 13).
de TSH más alto en pacientes ancianos (TSH de 4 a 6 μU/mL para Los niveles de LH y FSH en los hombres son similares a los de
edad >70 años). las mujeres durante la fase folicular. La subunidad alfa, compartida
por todas las hormonas glucoproteínas hipofisarias, también puede
medirse (véase TSH) y aumentará tras la administración de GnRH.
GONADOTROPINAS: HORMONA
LUTEINIZANTE (LH) Y HORMONA Secreción
FOLICULOESTIMULANTE (FSH)
La secreción de LH y FSH es controlada por la GnRH, que mantie-
ne la secreción basal de gonadotropina, genera la liberación fásica
Biosíntesis
de gonadotropinas para la ovulación y determina el inicio de la
Las LH y FSH son glucoproteínas gonadotropinas compuestas de pubertad. Como se mencionó anteriormente, el tamaño y la fre-
subunidades alfa y beta y secretadas por la misma célula. Las sub- cuencia de los pulsos de GnRH determinan la proporción de secre-
unidades específicas beta le confieren a estas hormonas su activi- ción de gonadotropina: los pulsos de baja frecuencia favorecen la
Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 91
liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia pro- tadas por un puente de disulfuro. Los andrógenos estimulan la
ducen la liberación de LH. Muchos otros factores se involucran en producción de los inhibidores; este péptido puede ayudar a regu-
la regulación de este eje. Por ejemplo, las activinas y las folistatinas lar, localmente, la espermatogénesis (véase capítulo 12).
son factores paracrinos que ejercen efectos opuestos sobre los go-
nadotropos. La leptina, una hormona producida en los adipocitos
en proporción a las reservas de grasa, interviene en la regulación
EVALUACIÓN ENDOCRINOLÓGICA DEL EJE
de este eje y puede ayudar a explicar la supresión de la secreción de HIPOTALÁMICO HIPOFISARIO
gonadotropina que acompaña a la restricción calórica.
La evaluación precisa del eje hipotalámico hipofisario ha sido posi-
A. Secreción episódica En ambos sexos, la secreción de LH y ble gracias a los inmunoensayos de las principales hormonas hipo-
FSH es episódica, con descargas secretoras que ocurren a cada ho- fisarias precursoras y sus hormonas específicas en las glándulas
ra y son mediadas por una liberación episódica concordante de objetivo. Además, se pueden utilizar pruebas que las provoquen
GnRH. La amplitud de estas sobretensiones secretoras es mayor en utilizando hormonas sintéticas o purificadas (p. ej., ACTH, CRH
pacientes con hipogonadismo primario. La naturaleza pulsátil de ovino, glucagón e insulina) para evaluar la reserva y el exceso hipo-
la liberación de GnRH es crítica para mantener la secreción de go- talámico hipofisario.
nadotropina. Una infusión continua y prolongada de GnRH en las Esta sección describe los principios que intervienen en las prue-
mujeres evoca un aumento inicial de la LH y FSH seguido por una bas de cada hormona hipófisis, así como las situaciones especiales
supresión prolongada de la secreción de gonadotropina. Este fenó- (p. ej., drogas, obesidad) que pueden interferir con la función hipo-
meno se puede explicar por la desregulación de los receptores de fisaria, o en las pruebas hipofisarias. Los protocolos específicos
GnRH en los gonadotropos hipofisarios. Consecuentemente, los para realizar e interpretar los procedimientos diagnósticos se des-
análogos sintéticos de acción prolongada de la GnRH pueden ser criben al final de esta sección y en la tabla 4-9. Las manifestaciones
utilizados clínicamente para suprimir la secreción de LH y FSH en clínicas de la hipo o hipersecreción de las hormonas hipofisarias
condiciones como la pubertad precoz. precursoras se analizan en las secciones siguientes.
B. Retroalimentación positiva La circulación de esteroides EVALUACIÓN DE LA HORMONA

sexuales afecta la secreción de GnRH y, por tanto, la secreción de ADRENOCORTICOTRÓPICA
LH y FSH por mecanismos de retroalimentación, tanto positivos
como negativos (inhibitorios). Durante el ciclo menstrual, los estró- La deficiencia de ACTH lleva a una insuficiencia suprarrenal se-
genos ejercen una influencia positiva en los efectos de la GnRH cundaria, caracterizada por la disminución de la secreción de cor-
sobre la secreción de LH y FSH, y el aumento del estrógeno duran- tisol y los andrógenos suprarrenales; la secreción de aldosterona,
te la fase folicular es el estímulo para el aumento de la LH y FSH controlada principalmente por el eje renina angiotensina, por lo
ovulatoria. Este fenómeno sugiere que la secreción de estrógeno regular, se mantiene. En contraste, la secreción excesiva de ACTH
está influenciada en cierta medida por un ciclo ovárico intrínseco. lleva a la hiperfunción suprarrenal (síndrome de Cushing, mencio-
La progesterona amplifica la duración del aumento de la LH y FSH nado en una sección posterior de este capítulo y en el capítulo 9).
y aumenta el efecto del estrógeno. Después de este aumento de ci-
clo medio, el óvulo desarrollado sale del ovario. La ovulación ocu-
rre, aproximadamente, de 10 a 12 horas después del pico de LH y Niveles de ACTH en el plasma
de 24 a 36 horas después del pico de estradiol. Las células folicula- Las mediciones basales de ACTH son por lo general indicadores
res restantes en el ovario se convierten, bajo la influencia de la LH, poco confiables de la función hipofisaria, debido a que su corta vi-
en una estructura que produce progesterona, el cuerpo lúteo. Des- da media en el plasma y la secreción episódica provocan grandes
pués de unos 12 días, el cuerpo lúteo involuciona, resultando en fluctuaciones en los niveles plasmáticos (véase figura 4-13). Por
una disminución de los niveles de estrógeno y progesterona, y lue- tanto, la interpretación de los niveles de ACTH en el plasma re-
go sangramiento uterino (véase capítulo 13). quiere de la evaluación simultánea de la secreción de cortisol por la
corteza suprarrenal. Estas mediciones son de gran utilidad para
C. Retroalimentación negativa También se producen efec- diferenciar la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria y pa-
tos negativos de la retroalimentación de los esteroides sexuales ra establecer la etiología del síndrome de Cushing (véase la sección
sobre la secreción de gonadotropina. En las mujeres, la irregulari- posterior sobre la enfermedad de Cushing y también el capítulo 9).
dad gonadal primaria o menopausia resulta en la elevación de la
LH y FSH, que pueden ser suprimidas con terapia de estrógeno a
Evaluación de la deficiencia de ACTH
largo plazo y en altas dosis. Sin embargo, una dosis baja de estró-
geno de corta duración puede mejorar la respuesta de la LH a la Al evaluar la deficiencia de ACTH, la medición de los niveles de
GnRH. En los hombres, la falla gonadal primaria con bajos niveles cortisol basal es, generalmente, poco confiable. Debido a que los
de testosterona circulante también se asocia con gonadotropinas niveles plasmáticos de cortisol, de modo general, son bajos al final
elevadas. Sin embargo, la testosterona no es el único inhibidor de de la tarde y al atardecer, reflejando el ritmo diurno normal, las
la secreción de gonadotropina en los hombres, ya que la destruc- muestras extraídas en estos momentos no tienen prácticamente
ción selectiva de los túbulos (p. ej., mediante la terapia de ciclofos- ningún valor para este diagnóstico. En general, los niveles de corti-
famida) produce azoospermia y elevación de sólo la FSH. sol en el plasma son más altos a primera hora de la mañana; sin
La inhibina, un polipéptido (MW 32 000) secretado por las cé- embargo, hay una superposición considerable entre la insuficien-
lulas de Sertoli de los túbulos seminíferos, es el principal factor que cia suprarrenal y los sujetos normales. Un nivel de cortisol en el
inhibe la secreción de FSH por retroalimentación negativa. La inhi- plasma inferior a 5 μg/dL (138 nmol/L) a las 8:00 de la mañana
bina está compuesta de subunidades alfa y beta separadas, conec- sugiere firmemente el diagnóstico, y cuanto más bajo es el nivel,
TABLA 4-9 Pruebas endocrinas de la función hipofisaria/hipotalámica

Posibles efectos secundarios;
Método Recolección de muestras contraindicaciones Interpretación
Prueba de Administre ACTH sintética Obtenga muestras para Se han reportado reacciones Una respuesta normal es
estimula- (1-24) (cosintropina), 250 plasma cortisol a 0 y 30 alérgicas en casos raros (po- un pico en el nivel de
ción rápida μg vía intravenosa o in- minutos o a 0 y 60 mico frecuentes) plasma cortisol >18 a 20
ACTH tramuscular. La prueba nutos μg/dL (496 a 552 nmol/L)
(prueba co- puede ser realizada en
sintropina) cualquier momento del
día o la noche y no re-
quiere de ayuno. La
prueba de dosis baja se
realiza de la misma ma-
nera, salvo que se admi-
nistre 1 μg de ACTH sin-
tética (1-24)
Prueba de in- No dé nada a ingerir des- Durante el estudio colecte Un médico debe estar presen- Hipoglucemia sintomática
sulina hi- pués de medianoche. la sangre para las deter- te. La hipoglucemia sintomá- y una caída en la gluco-
pogluce- Comience una infusión minaciones de glucosa tica (diaforesis, dolor de ca- sa en sangre a <40 mg/
mia intravenosa con solución cada 15 minutos. Mues- beza, taquicardia, debilidad) dL (2.2 mmol/L) incre-
salina normal. Insulina tras de GH y cortisol se es necesaria para el estímulo mentará GH a un nivel
regular intravenosa se obtienen en 0, 30, 45, adecuado y ocurre 20 a 35 máximo >5 ng/mL; algu-
suministra en dosis sufi- 60, 75, y 90 minutos minutos después de adminis- nos investigadores con-
ciente para causar una trada la insulina en la mayo- sideran normal un incre-
adecuada hipoglucemia ría de los pacientes. Si hay mento de 6 ng/mL (280
(glucosa en sangre <40 signos intensos del sistema pmol/L). El plasma corti-
mg/dL). La dosis es 0.1 a nervioso central o los sínto- sol debe aumentar como
0.15 unidades/kilogramo mas ocurren, se debe admi- mínimo a un nivel máxi-
(sujetos sanos); 0.2 a 0.3 nistrar de inmediato glucosa mo de 18 a 20 μg/dL
unidades/kilogramo (su- intravenosa (25 a 50 mL 50% (496 a 552 nmol/L)
jetos obesos o con sín- de glucosa); por otra parte, la
drome de Cushing o prueba puede ser terminada
acromegalia); 0.05 uni- con comida o con glucosa
dades/kilogramo (pa- oral. Esta prueba está contra-
cientes con sospecha de indicada en los ancianos o
hipopituitarismo) en pacientes con enferme-
dad cardiovascular o cere-
brovascular y algún desor-
den con convulsiones
Prueba meti- Se suministra metirapona Se obtiene sangre para Puede ocurrir trastorno gas- El suero 11-deoxicortisol
rapona oralmente entre las determinar 11-deoxicorti- trointestinal. Puede ocurrir debe aumentar a >7 μg/
23:00 y 24:00 con algún sol y cortisol a las 8:00 insuficiencia adrenal. La me- dL (190 nmol/L). Cortisol
alimento ligero para mide la mañana siguiente tirapona no debe ser usada debe ser <10 μg/dL (280
nimizar la incomodidad después de suministrar en pacientes enfermos o en nmol/L) a fin de asegurar
gastrointestinal. La dosis la metirapona aquellos bajo sospecha de la inhibición adecuada
es 30 mg/kilogramo insuficiencia adrenal primaria de la 11β-hidroxilación
Prueba de El paciente debería ayunar Sangre para plasma GH y Náusea e hipoglucemia tardía. La GH se eleva a >3 ng/mL
estímulo después de la mediano- glucosa en sangre capi- La prueba está contraindica- en individuos normales.
glucagón che. Suministre 1 mg de lar a 0, 30, 60, 90, 120, da en pacientes desnutridos Por lo general, la gluco-
glucagón intramuscular 150, y 180 minutos o en aquellos que no han cosa alcanza su punto
mido por más de 48 h máximo a los 90 minutos
aproximadamente, luego
decae de manera gra-
dual
Prueba de El paciente debe ayunar La GH y la glucosa deben Los pacientes se pueden que- En sujetos sanos los nive-
supresión después de la mediano- ser determinadas a los jar de náuseas tras la gran les de GH son reducidos
de la hor- che; suministre la gluco- 0, 30, y 60 minutos des- carga de glucosa a <2 ng/mL (90 pmol/L).
mona de sa oralmente, 75 a 100 g pués de administrar la El fallo de una supresión
aumento glucosa adecuada o un aumento
de glucosa paradójico se puede ver
en la acromegalia, la ina-
nición, la desnutrición
proteico-calórica y la
anorexia nerviosa.
(continúa)
Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 93
TABLA 4-9 Pruebas endocrinas de la función hipofisaria/hipotalámica (continuación)

Posibles efectos secundarios;
Método Recolección de muestras contraindicaciones Interpretación
Prueba de El clomifeno se administra Se extrae sangre para las Este fármaco puede estimular En las mujeres, los niveles
clomifeno oralmente. Para mujeres, determinaciones LH y la ovulación, y, en conse- de LH y FSH alcanzan un
dar 100 mg diariamente FSH antes y después de cuencia, las mujeres deben pico durante el quinto
durante 5 d (comenzan- que se administre el clo- ser notificadas día a un nivel por encima
do el día 5 del ciclo si la mifeno de lo normal. Después
paciente está mens- del quinto día, los niveles
truando); para hombres, de LH y FSH decaen. En
100 mg diarios durante los hombres, la LH debe
7-10 d duplicarse tras 1 semana;
la FSH también aumenta,
pero en menor grado
Prueba CRH Se suministra CRH (1 μg/kg) Se toman muestras de A menudo ocurre rubor (sonro- La respuesta de ACTH es
por vía intravenosa sangre para ACTH y jo). También se han reporta- dependiente del ensayo
como una inyección en cortisol a los 0, 15, 30 y do taquicardia pasajera e hi- utilizado y ocurre 15 mi-
bolo 60 minutos potensión nutos después de admi-
nistrar la CRH. El pico de
respuesta del cortisol
ocurre a los 30 a 60 mi-
nutos y es, usualmente,
>10 μg/dL (276 nmol/L)
Prueba de Suministre dexametasona Se toman muestras de Los efectos secundarios son ra- El cortisol debe reducirse a
supresión (1 mg) entre las 23:00 y sangre para cortisol y ros. El cumplimiento es, a ve- <1.8 μg/dL (50 nmol/L)
de baja do- la medianoche dexametasona a las ces, un problema. Algunas en individuos normales.
sis de 8:00 de la mañana si- medicaciones y la variabili- Este límite es de alta
dexameta- guiente dad del paciente pueden sensibilidad, pero arries-
sona afectar el metabolismo de la ga su especificidad
dexametasona
más probable es que sea el diagnóstico. Por el contrario, un cortisol respuesta normal no evalúa, directamente, la capacidad del eje hi-
plasmático superior a 20 μg/dL (552 nmol/L) prácticamente exclu- potalámico hipofisario para responder al estrés (véase capítulo 9).
ye el diagnóstico. De manera similar, los niveles de cortisol salival Por tanto, los pacientes retirados del tratamiento glucocorticoide a
inferiores a 1.8 ng/mL (5 nmol/L) a las 8:00 de la mañana sugieren largo plazo pueden tener un aumento adecuado del cortisol des-
marcadamente una insuficiencia suprarrenal, mientras que los ni- pués de la ACTH exógena que precede la recuperación completa
veles superiores a 5.8 ng/mL (16 nmol/L) reducen en gran medida del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal. Por tanto, estos pa-
la probabilidad del diagnóstico. Por consiguiente, el diagnóstico cientes deben recibir glucocorticoides durante periodos de estrés,
de la hiposecreción de ACTH (insuficiencia suprarrenal secunda- durante 1 año como mínimo después de que se suspendan los este-
ria) debe establecerse mediante pruebas provocadoras de la capaci- roides, a menos que se demuestre que el eje hipotalámico hipofisa-
dad de reserva del eje hipotalámico hipofisario. rio responde al estrés como se describe más adelante.
La dosis más fisiológica administrada en la prueba de ACTH de
Estimulación suprarrenal 1 μg está diseñada para mejorar la sensibilidad en la detección de la
insuficiencia suprarrenal secundaria. La respuesta de cortisol a 1
Debido a que la atrofia suprarrenal se desarrolla como consecuen- μg de ACTH sintético se correlaciona mejor con la respuesta de
cia de una deficiencia prolongada de ACTH, el enfoque inicial y cortisol a la hipoglucemia inducida por insulina, en pacientes con
más conveniente para la evaluación del eje hipotalámico hipofisa- insuficiencia suprarrenal secundaria crónica completa. Sin embar-
rio suprarrenal es la evaluación de la respuesta plasmática del cor- go, los resultados de la insuficiencia suprarrenal secundaria parcial
tisol a la ACTH sintética (cosintropina). En los individuos norma- son menos fiables, y las dificultades técnicas hacen que la prueba
les, la inyección de cosintropina (250 μg) causa un aumento rápido no sea práctica para el uso rutinario. Por tanto, la prueba estándar
(dentro de 30 minutos) de cortisol al menos de 18 a 20 μg/dL (496 de 250 μg de ACTH sigue siendo el procedimiento a elegir (véase
a 552 nmol/L), y esta respuesta habitualmente se correlaciona con discusión más adelante y el capítulo 9).
la respuesta de cortisol a la hipoglucemia inducida por insulina
(normalmente considerada como el patrón de referencia en el diag-
Estimulación hipofisaria
nóstico de insuficiencia adrenocortical). Con la introducción de
ensayos más específicos de cortisol (p. ej., la espectrometría de ma- La evaluación directa de la reserva de ACTH hipofisaria se puede
sas en tándem), la respuesta del pico normal de cortisol después realizar mediante hipoglucemia inducida por insulina, administra-
de la estimulación con ACTH puede ser inferior a los rangos acep- ción de metirapona o estimulación con CRH. Estos estudios son
tados actualmente. Una respuesta subnormal de cortisol a la corti- innecesarios si la respuesta del cortisol a la estimulación rápida con
cotropina confirma insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, una ACTH es subnormal.
A. Hipoglucemia inducida por insulina El estímulo de la datos disponibles sobre las respuestas de ACTH y cortisol a la CRH
neuroglicopenia asociado con la hipoglucemia (glucemia sanguí- en sujetos normales, comparados con aquellos que presentan insu-
nea <40 mg/dL) evoca una activación mediada por el estrés del eje ficiencia suprarrenal secundaria, este estudio puede tener limita-
hipotalámico hipofisario suprarrenal. Los sujetos deben experi- ciones.
mentar síntomas adrenérgicos (diaforesis, taquicardia, debilidad,
dolor de cabeza) asociados con la reducción del azúcar en la san- Hipersecreción ACTH
gre. En las personas normales, el cortisol plasmático aumenta a
más de 18 a 20 μg/dL (496 a 552 nmol/L), lo que indica una reserva La hipersecreción ACTH se manifiesta por la hiperfunción adreno-
normal de ACTH. Aunque la ACTH plasmática también aumenta, cortical (síndrome de Cushing). El diagnóstico y el diagnóstico di-
su determinación no ha demostrado ser tan útil, ya que la secreción ferencial de hipersecreción e hipercortisolismo de ACTH se descri-
pulsátil requiere de un muestreo frecuente, y la respuesta normal ben en una sección posterior sobre la enfermedad de Cushing y
no está bien estandarizada. Aunque la hipoglucemia inducida por también en el capítulo 9. La prueba de supresión de la dexameta-
insulina predice con mayor fiabilidad la capacidad secretoria de la sona en dosis bajas se utiliza para establecer la presencia de hiper-
ACTH en tiempos de estrés, rara vez se realiza en la actualidad, cortisolismo con independencia de su causa. La dexametasona,
debido a que el procedimiento requiere de la presencia de un mé- 1 mg, se toma oralmente entre las 11:00 p.m. y medianoche. A la
dico y está contraindicado en pacientes ancianos, aquellos con en- mañana siguiente, a las 8:00 de la mañana, se obtiene una muestra
fermedades cerebrovasculares o cardiovasculares y los que tienen de sangre para cortisol (y el nivel de dexametasona, si está disponi-
trastornos convulsivos. Se debe utilizar con precaución en pacien- ble, o cortisol no lo suprime). Valores de cortisol inferiores a 1.8 μg/
tes en los que se sospeche una disminución de la reserva suprarre- dL son normales. La sensibilidad con este nivel de corte es buena,
nal, ya que puede presentarse hipoglucemia grave; en estos pacien- aunque la especificidad es poco fiable. El cumplimiento del pacien-
tes, la prueba siempre debe estar precedida por la prueba de te, las diferencias individuales en el metabolismo de la dexameta-
estimulación suprarrenal ACTH. sona, los medicamentos que afectan el metabolismo de la dexame-
tasona y las afecciones médicas que alteran la secreción de cortisol
B. Estimulación con metirapona La administración de meti- (enfermedad aguda, ansiedad, depresión y alcoholismo) pueden
rapona es un método alternativo para evaluar la reserva secretoria influir en la precisión de este examen.
de ACTH. La metirapona inhibe la P450c11 (11β-hidroxilasa), enzi-
ma que cataliza el paso final en la biosíntesis de cortisol (véase ca-
pítulo 9). La inhibición de la secreción de cortisol interrumpe la EVALUACIÓN DE LA HORMONA
retroalimentación negativa en el eje hipotalámico hipofisario, re- DE CRECIMIENTO
sultando en un aumento compensatorio de la ACTH. El aumento
en la secreción de ACTH estimula el aumento de la biosíntesis de La determinación de la reserva secretoria de GH es importante en
esteroides próximo a P450c11, y el aumento se puede detectar cola evaluación de niños con baja estatura y en adultos con sospecha
mo un aumento en el precursor de esteroides (11-deoxicortisol) en de hipopituitarismo. Las pruebas de estimulación son necesarias
el plasma. La prueba nocturna es preferible debido a su simplici- porque los niveles basales de GH, generalmente, son bajos y, por
dad; se realiza administrando 30 mg/kg de metirapona por vía oral tanto, no distinguen entre pacientes normales y deficientes de GH.
a medianoche. El plasma 11-deoxicortisol se determina a la maña- Se debe prestar especial atención a la metodología y a las normas
na siguiente y se eleva a más de 7 μg/dL (0.2 nmol/L) en individuos de laboratorio de medición de la GH. Los inmunoensayos más re-
sanos. Una vez más, la prueba debe usarse con cautela en pacientes cientes dan resultados que están entre un 30 y un 50% más bajos
con sospecha de insuficiencia suprarrenal y debe ser precedida por que los antiguos radioinmunoensayos.
una prueba rápida de estimulación con ACTH (véase análisis ante-
rior). La prueba tradicional de tres días de metirapona no debe
Hipoglucemia inducida por insulina
usarse actualmente, debido al riesgo de precipitar la insuficiencia
suprarrenal. La prueba de metirapona nocturna es más útil en pa- El estímulo más confiable de la secreción de GH es la hipoglucemia
cientes con insuficiencia suprarrenal secundaria parcial, en los que inducida por insulina. En individuos normales, los niveles de GH
la prueba rápida de estimulación con ACTH es normal o límite. Se aumentan a más de 5 ng/mL después de que se alcanza la hipoglu-
ha demostrado que se correlaciona bien con la respuesta a la hipo- cemia adecuada. Debido a que el 10% de los individuos normales
glucemia inducida por insulina. no responde a la hipoglucemia, pueden ser necesarias otras prue-
bas de estimulación.
C. Estimulación CRH La CRH ovina administrada por vía in-
travenosa se utiliza para evaluar la dinámica secretoria de la CRH.
Prueba GHRH-arginina
En sujetos sanos, la CRH (1 μg/kg) provoca una respuesta máxima
de ACTH en 15 minutos y una respuesta máxima de cortisol entre Ambas formas de GHRH humana (GHRH-40 y GHRH-44) se han
los 30 y 60 minutos. Esta dosis puede estar asociada con sofocos utilizado para evaluar la capacidad secretoria de GH. Una dosis de
leves, dificultad respiratoria ocasional, taquicardia e hipotensión. GHRH (1 μg/kg) combinada con una infusión de 30 minutos de ar-
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tienen niveles ginina (0.5 g/kg hasta un máximo de 20 g), que presumiblemente
elevados de ACTH basal y exageran las respuestas de ACTH a la reduce la secreción de somatostatina hipotalámica, estimula rápi-
CRH. La insuficiencia suprarrenal secundaria resulta en una res- damente la GH; el máximo promedio es de 10 a 15 ng/mL (460 a
puesta de ACTH ausente a la CRH en pacientes con destrucción 700 pmol/L) entre los 30 y 60 minutos en sujetos sanos. Los resul-
corticotrópica hipofisaria; sin embargo, en pacientes con disfun- tados son comparables a los obtenidos con la hipoglucemia induci-
ción hipotalámica, hay una respuesta de ACTH prolongada y au- da por insulina. Desafortunadamente, la GHRH ya no está dispo-
mentada a la CRH con un pico retardado. Debido a que hay pocos nible en Estados Unidos.
Problemas en la evaluación del eje hipotalámico hipofisario 95
Prueba de estimulación glucagón dición de los esteroides gonadales (testosterona en los hombres,
estradiol en las mujeres) es útil en el diagnóstico de hipogonadis-
La hormona glucagón también se puede utilizar para evaluar la mo. En las mujeres, la presencia de ciclos menstruales regulares es
capacidad de secreción de GH. Se administra intramuscularmente una fuerte evidencia de que el eje hipotalámico hipofisario gonadal
una dosis de glucagón (1 mg) y los niveles de GH se miden cada 30 está intacto. Los niveles de estradiol rara vez caen por debajo de 50
minutos durante 3 o 4 horas. En los adultos con deficiencia de GH, pg/mL (180 pmol/L), incluso durante la fase folicular temprana. Un
los niveles máximos de GH no pueden elevarse por encima de nivel de menos de 30 pg/mL (110 pmol/L) en presencia de oligo-
3 ng/mL. menorrea o amenorrea es indicativo de defecto gonadal. En los
hombres, la testosterona sérica (rango normal, 300 a 1 000 ng/dL;
Pruebas con levodopa, arginina 10 a 35 nmol/L) es un índice sensible de la función gonadal (véanse
y otros estímulos capítulos 12 y 13).
Las pruebas de estimulación con levodopa, arginina sola o propra-

nolol son menos confiables en el diagnóstico de deficiencia de GH.
Niveles LH y FSH
En presencia de insuficiencia gonadal, los niveles altos de LH y
Hipersecreción GH FSH son un signo de falla gonadal primaria; los niveles bajos o
normales de LH y FSH sugieren disfunción hipotalámico hipofisa-
La evaluación de la hipersecreción GH se discute en la sección so- ria (hipogonadismo hipogonadotrópico).
bre acromegalia y se evalúa con mejor conveniencia mediante
pruebas de supresión GH con glucosa oral y medición de los nive-
les IGF-1.
Prueba GnRH
Las reservas secretoras de LH y FSH se pueden evaluar con el uso
EVALUACIÓN DE LA PROLACTINA de GnRH sintética (gonadorelina). La administración de GnRH
causa un rápido aumento de la LH plasmática, así como un menor
La evaluación de la PRL por la hipófisis es resistente al daño local; y más lento aumento de la FSH. Sin embargo, en la mayoría de los
la disminución de la reserva secretoria de PRL indica enfermedad pacientes, la prueba de GnRH no proporciona más información
hipofisaria intrínseca grave de la hipófisis. útil que la obtenida por la medición de los niveles basales de gona-
La hipersecreción de PRL es un problema endocrino común. La dotropina y esteroides gonadales. Por tanto, este examen se realiza
macroprolactinemia se puede evaluar utilizando la precipitación de de manera inusual. (GnRH tampoco está disponible comercial-
polietilenglicol en muestras de suero. La evaluación adicional de la mente en Estados Unidos).
hiperprolactinemia se analiza en la sección sobre prolactinomas.
PROBLEMAS EN LA EVALUACIÓN DEL EJE
EVALUACIÓN DE LA HORMONA HIPOTALÁMICO HIPOFISARIO
ESTIMULADORA DE LA TIROIDES
Esta sección describe, brevemente, algunos de los trastornos y
Mediciones basales afecciones que pueden causar confusión y llevar a una interpreta-
ción errónea de las pruebas de la función hipofisaria. Los efectos
La evaluación de laboratorio de la reserva secretoria de TSH co- de los medicamentos se describen en la siguiente sección.
mienza con una evaluación de la secreción de la glándula objetivo;
se deben obtener pruebas de función tiroidea (tiroxina libre [FT4]).
Obesidad
Los estudios de la función tiroidea normal en un paciente clínica-
mente eutiroideo indican una secreción adecuada de TSH, y no se La dinámica de la obesidad GH se ve afectada en muchos pacientes
justifican estudios adicionales. Las pruebas de laboratorio de hipo- gravemente obesos; todos los estímulos provocadores, incluyendo
tiroidismo requieren de la medición de un nivel de TSH. Con la la hipoglucemia inducida por insulina, arginina, levodopa y gluca-
insuficiencia de la glándula tiroides primaria, el nivel de TSH es gón más propranolol, a menudo no provocan la secreción de GH.
elevado; la TSH baja o normal en presencia de hipotiroidismo su- La respuesta de la GH a la GHRH también se ve afectada en la
giere disfunción hipotalámico hipofisaria (véase capítulo 7). obesidad y mejora con la pérdida de peso. La obesidad también es
una causa común de hipogonadismo hipogonadotrópico en hom-
Prueba TRH bres adultos.
Debido a que los métodos exactos para determinar TSH y FT4 esta-
Diabetes mellitus
blecen, fácilmente, el diagnóstico de hipotiroidismo en práctica-
mente todos los pacientes, la prueba TRH rara vez se indica hoy en Aunque la glucosa normalmente suprime la secreción de GH, la
día (TRH [protirelina], tampoco está disponible en el mercado). mayoría de las personas con diabetes tipo 1 tiene niveles norma-
les o elevados de GH que, a menudo, no aumentan más en res-
EVALUACIÓN DE LA LH Y FSH puesta a la hipoglucemia o arginina. La levodopa aumenta la GH
en algunos pacientes diabéticos, e incluso una infusión de dopami-
na (que no produce ningún cambio de GH en sujetos no diabéti-
Niveles de testosterona y estrógeno
cos, porque no cruza la barrera hematoencefálica), estimula la GH
La evaluación de la función gonadotropina también requiere de la en pacientes diabéticos. A pesar del aumento de la secreción de
evaluación de la función secretoria de la glándula objetivo, y la me- GH en pacientes con diabetes mal controlada, la respuesta de GH
a GHRH en pacientes diabéticos dependientes de insulina es simi- Los narcóticos, incluyendo heroína, morfina y metadona, pue-
lar a la de los pacientes no diabéticos. Los niveles de IGF-1 son den elevar los niveles de PRL y suprimir la respuesta de GH y cor-
bajos en diabetes con deficiencia de insulina, no obstante, los ele- tisol a la hipoglucemia. Los opiáceos también suprimirán la CRH
vados niveles de GH. hipotalámica y, por tanto, disminuirán la secreción de ACTH y cor-
tisol. El hipogonadismo es común con el uso de narcóticos.
Uremia En alcohólicos crónicos, el exceso de alcohol o la abstinencia
pueden aumentar los niveles de cortisol, causar una supresión in-
Los niveles basales de GH, PRL, LH, FSH, TSH y cortisol libre adecuada de la dexametasona y un aumento de cortisol dañado
tienden a ser elevados, en su mayor parte debido a la prolongación después de la hipoglucemia.
de su vida media plasmática. La GH puede, paradójicamente, au-
mentar después de la administración de glucosa y, a menudo, es
hiperreactiva a un estímulo hipoglucémico. Aunque la administra- PRUEBAS ENDOCRINAS
ción de TRH no tiene ningún efecto sobre la secreción de GH en
sujetos sanos, el fármaco puede aumentar la GH en pacientes con DE FUNCIÓN HIPOTALÁMICA
insuficiencia renal crónica. La respuesta de la PRL a la TRH es HIPOFISARIA
achatada y prolongada. La respuesta de la gonadotropina a la
GnRH sintética usualmente permanece intacta. La supresión de Los protocolos para la realización de pruebas endocrinas y sus res-
cortisol por la dexametasona puede ser perjudicada. puestas normales se resumen en la tabla 4-9. Las indicaciones y la
utilidad clínica de estos procedimientos se describen en el aparta-
Inanición y anorexia nerviosa do anterior y se volverán a mencionar en el que está dedicado a los
trastornos hipofisarios e hipotalámicos.
La secreción de GH se incrementa con el ayuno y la desnutrición,
estas condiciones pueden causar un aumento paradójico de la GH
después de la administración de glucosa. La inanición extensa, tal EVALUACIÓN NEURORRADIOLÓGICA
como ocurre en pacientes con anorexia nerviosa, puede resultar en
niveles bajos de esteroides gonadales. Las respuestas de la LH y la Los síntomas de exceso o deficiencia de la hormona hipofisaria,
FSH a la GnRH pueden estar intactas, aunque exista un estado de dolor de cabeza o perturbación visual llevan al médico a considerar
hipogonadismo hipogonadotrópico funcional. Los niveles de corti- un trastorno hipotalámico hipofisario. En este contexto, la evalua-
sol con frecuencia se incrementan y no se suprimen adecuadamen- ción neurorradiológica precisa que el hipotálamo y la hipófisis son
te con dexametasona. La dinámica de la PRL y TSH, generalmente, esenciales para confirmar la existencia y definir el alcance de las
es normal, a pesar de una marcada disminución en la circulación lesiones hipotalámico hipofisarias. Sin embargo, el diagnóstico de
de las hormonas tiroideas totales (véase capítulo 7). dichas lesiones debe basarse tanto en criterios endocrinos como
radiológicos, ya que la variabilidad de la anatomía hipofisaria en la
población normal puede dar lugar a interpretaciones falsamente
Depresión
positivas. Además, los pacientes con microadenomas hipofisarios
La depresión puede alterar la capacidad de la dexametasona para pueden tener estudios neurorradiológicos normales. Los estudios
suprimir el cortisol plasmático y elevar la secreción de cortisol; la de imagenología deben ser interpretados a la luz del hecho de que
respuesta a la hipoglucemia inducida por la insulina, generalmen- entre el 10 y el 20% de la población en general alberga microadeno-
te, permanece intacta. Además, los niveles de cortisol salival de mas hipofisarios no funcionales y asintomáticos.
noche tardía, por lo general, permanecen normales y no se elevan
como se observa en pacientes con síndrome de Cushing. La res- Imágenes por resonancia magnética (MRI)
puesta de ACTH a la CRH se reduce en la depresión endógena.
Algunos pacientes deprimidos también tienen una dinámica de La MRI es el procedimiento actual a elegir para la imagenología del
GH anormal: la TRH puede aumentar la GH, y la hipoglucemia o hipotálamo y la hipófisis. Ha reemplazado el uso de la tomografía
la levodopa posiblemente no incrementen la GH. Estos pacientes computarizada (CT), porque permite una mejor definición de las
también pueden presentar respuesta TSH embotada a TRH. estructuras normales y una resolución de más calidad en la defini-
ción de tumores. La arteriografía se utiliza raramente en la actuali-
Los agentes farmacológicos y el alcohol dad, excepto en pacientes con aneurismas intra o paraselares.
La imagenología se realiza en los planos sagital y coronal a in-
El exceso de glucocorticoides perjudica la respuesta de GH a la hi- tervalos de 1.5 a 2 mm. Esto permite una clara definición de la
poglucemia, la respuesta de TSH a TRH, y la respuesta de LH a anatomía hipotalámica e hipofisaria, además posibilita visualizar
GnRH. Los estrógenos tienden a aumentar la dinámica de GH, así con precisión lesiones tan pequeñas como de 3 a 5 mm. El uso del
como la respuesta de PRL y TSH a TRH. Los estrógenos incremen- agente de contraste de metales pesados (gadolinio) permite una
tan el cortisol plasmático secundario a un aumento en la globulina diferenciación aún más precisa de los pequeños adenomas hipofi-
que ata los corticosteroides, y puede resultar en una supresión in- sarios del tejido hipofisario anterior normal y otras estructuras ad-
adecuada con dexametasona. yacentes, como se muestra en la figura 4-16.
La fenitoína mejora el metabolismo de la dexametasona, lo que
dificulta la interpretación de las pruebas clínicas en pacientes con A. Anatomía normal La hipófisis anterior normal tiene una
este agente. Las fenotiazinas pueden atenuar la respuesta de GH a altura de 5 a 7 mm y, aproximadamente, 10 mm en sus dimensio-
la hipoglucemia y la levodopa y con frecuencia causar hiperprolac- nes laterales. El margen superior es plano o cóncavo, pero puede
tinemia. Los muchos otros agentes farmacológicos que incremen- ser convexo hacia arriba con una altura de 10 a 12 mm en mujeres
tan la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4-8. jóvenes sanas que menstrúan. El piso de la silla turca está formado
Evaluación neurorradiológica 97
FIGURA 4-16 Panel superior: A: la imagen de resonancia magnética (MR) coronal muestra un gran adenoma hipofisario no funcional
(flechas) con una pronunciada extensión supraselar y compresión quiasmática. B: una imagen sagital de MR de otro adenoma hipofisario
grande muestra la hemorragia espontánea dentro de la parte supraselar del adenoma (flechas). Panel inferior: se presentan imágenes
realzadas con gadolinio de la glándula hipófisis. A y B: las imágenes sagital y coronal reflejan, realzados uniformemente, el tallo hipofisa-
rio y la glándula hipófisis normales. C: un microadenoma hipofisario aparece como una lesión de baja intensidad en el aspecto inferior
del lóbulo derecho de la glándula (flecha). D: el microadenoma hipofisario aparece como una lesión de intensidad baja entre el lóbulo iz-
quierdo de la glándula hipófisis y el nódulo izquierdo sinusal cavernoso (flecha). (Usada con permiso de David Norman, MD).
por el techo óseo del seno esfenoideo, y sus márgenes laterales es- de 5 mm de diámetro no se pueden visualizar y no suelen alterar el
tán compuestos por las membranas durales de los senos caverno- contorno hipofisario normal. Las lesiones de más de 5 mm de diá-
sos, que contienen las arterias carótidas y los nervios tercero, cuar- metro crean un margen convexo unilateral de la glándula superior
to y sexto del cráneo. La hipófisis posterior aparece en la MRI y, generalmente, causan desviación del tallo hipofisario hacia el
como una estructura de alta intensidad de señal, la “mancha bri- lado opuesto del adenoma.
llante de la parte posterior de la hipófisis”, que está ausente en Las imágenes de resonancia magnética se deben interpretar
pacientes con diabetes insípida. El tallo hipofisario, que normal- con precaución, ya que se presentan anomalías menores en el 10%
mente se encuentra en la línea media, tiene un diámetro de 2 a de los pacientes que han tenido escáneres incidentales de alta reso-
3 mm y una longitud de 5 a 7 mm. El tallo hipofisario une el hipo- lución, pero no enfermedad hipofisaria clínica. Estas anomalías
tálamo inferior por debajo del tercer ventrículo y posterior al quias- pueden representar anormalidades hipofisarias, clínicamente in-
ma óptico. Todas estas estructuras normales se visualizan fácilmen- significantes, que ocurren entre 10 y 20% de la población general,
te con la MRI; la hipófisis normal y el tallo hipofisario muestran también pueden deberse a pequeños quistes intrahipofisarios, que,
una mayor intensidad de la señal con gadolinio. generalmente, ocurren en el par intermedio. Los artefactos dentro
de la silla turca, asociados con los huesos de la base del cráneo,
B. Microadenomas Estas lesiones, que varían de 2 a 10 mm de también pueden dar lugar a una interpretación errónea de los estu-
diámetro, aparecen como lesiones de baja intensidad de señal en la dios imagenológicos. Finalmente, muchos pacientes con microade-
MRI y no suelen mejorar con gadolinio. Los adenomas de menos nomas hipofisarios tienen exploraciones normales de MRI de alta
resolución. Por tanto, a pesar de la mayor precisión del diagnóstico presente en menos del 20% de los pacientes de las grandes series
neurorradiológico, la presencia o ausencia de un pequeño tumor actuales debido al diagnóstico precoz de estas lesiones.
hipofisario y la decisión sobre su tratamiento debe basarse en el La manifestación clínica más temprana de un adenoma hipofi-
cuadro clínico completo. sario en adultos es el hipogonadismo secundario a niveles elevados
de PRL, GH o ACTH y cortisol. El hipogonadismo en estos pacien-
C. Macroadenomas Los adenomas hipofisarios mayores de 10 tes se debe a la interferencia con la secreción de GnRH más que a
mm de diámetro se visualizan fácilmente con exploraciones por la destrucción del tejido hipofisario anterior. Por tanto, los pacien-
MRI, y la exploración también define las estructuras adyacentes y el tes con hipogonadismo deben primero ser examinados con medi-
grado de extensión de la lesión. Así, los tumores más grandes das de FSH y LH para excluir la insuficiencia gonadal primaria
muestran compresión de la hipófisis normal y distorsión del tallo (elevación de FSH o LH), y los pacientes con hipogonadismo hipo-
hipofisario. Los adenomas mayores de 1.5 cm con frecuencia tienen gonadotrópico deben tener niveles séricos de PRL medidos y ser
extensión supraselar, y las resonancias magnéticas muestran com- examinados para detectar evidencia clínica de GH o ACTH y exce-
presión y desplazamiento ascendente del quiasma óptico. Con me- so de cortisol.
nos frecuencia hay extensión lateral e invasión del seno cavernoso. En los niños, la baja estatura es la presentación clínica más fre-
cuente de la disfunción hipotalámico hipofisaria; en estos pacien-
D. Otros usos La MRI de alta resolución también es una herra-
tes se debe considerar la deficiencia de GH (véase capítulo 6).
mienta valiosa en el diagnóstico del síndrome de silla vacía, tumo-
La deficiencia de TSH o ACTH es relativamente inusual y, si
res hipotalámicos y otras lesiones paraselares.
está presente, generalmente indica panhipopituitarismo. Por tan-
to, los pacientes con hipotiroidismo secundario o hiposuprarrena-
TRASTORNOS HIPOTALÁMICOS lismo deben someterse a una evaluación completa de la función
E HIPOFISARIOS hipofisaria y a estudios neurorradiológicos, ya que el panhipopitui-
tarismo y los tumores hipofisarios grandes son comunes en este
Las lesiones hipotalámicas hipofisarias presentan una variedad de escenario. La medición de la PRL es otra vez esencial, porque los
manifestaciones, incluyendo hipersecreción e hiposecreción de la prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes entre
hormona hipofisaria, agrandamiento selar, dolor de cabeza y pér- los adultos.
dida visual. El enfoque de la evaluación debe estar diseñado para
asegurar un diagnóstico precoz en una etapa en la que las lesiones C. Silla turca aumentada Los pacientes se pueden presentar
sean susceptibles a terapia. con agrandamiento de la silla turca, lo que se puede observar en las
radiografías realizadas para traumatismo craneal o en las series de
Etiología y manifestaciones tempranas los senos. Estos pacientes, generalmente, tienen un adenoma hipo-
fisario o un síndrome de silla vacía. Otras causas menos comunes
En los adultos, la causa más común de la disfunción hipotalámico
incluyen el craneofaringioma, la hipofisitis linfocítica y el aneuris-
hipofisaria es un adenoma hipofisario. Algunos de los primeros
ma de la arteria carótida. La evaluación debe incluir la evalua-
síntomas de los tumores hipofisarios se deben a anomalías endo-
ción clínica de la disfunción hipofisaria, las mediciones de la PRL,
crinológicas. Éstos, generalmente, preceden al agrandamiento se-
así como la función tiroidea y suprarrenal. La función hipofisa-
lar y manifestaciones locales como dolor de cabeza y pérdida vi-
ria, generalmente, es normal en el síndrome de la silla vacía; este
sual, que son manifestaciones tardías observadas en pacientes con
diagnóstico puede ser confirmado por la MRI. Los pacientes con
tumores más grandes o extensión supraselar.
evidencia clínica o de laboratorio de disfunción hipofisaria, gene-
En los niños, los adenomas hipofisarios son poco comunes; las
ralmente, tienen un adenoma hipofisario.
lesiones estructurales más frecuentes que causan disfunción hipo-
talámico hipofisaria son los craneofaringiomas y otros tumores hi-
D. Defectos del campo visual Los pacientes que presentan
potalámicos. Éstos también se manifiestan, generalmente, como
hemianopsia bitemoral, defectos inexplicables del campo visual o
trastornos endocrinos (niveles bajos de GH, pubertad retardada,
pérdida de la visión, deben considerarse con un trastorno hipofisa-
diabetes insípida) antes del desarrollo de dolor de cabeza, pérdida
rio o hipotalámico hasta que se demuestre lo contrario. Los pasos
visual u otros síntomas del sistema nervioso central.
iniciales en el diagnóstico deben ser la evaluación neurooftalmoló-
gica y los estudios neurorradiológicos con MRI, que revelarán si un
Manifestaciones comunes y posteriores tumor está presente. Estos pacientes también deben tener medicio-
A. Hipersecreción hipofisaria La PRL es la hormona secreta- nes de PRL y ser evaluados para la insuficiencia hipofisaria ante-
da más comúnmente en cantidades excesivas por los adenomas rior, lo cual es, especialmente, común con adenomas hipofisarios
hipofisarios, y, por lo regular, se eleva en pacientes con trastornos grandes.
hipotalámicos y compresión del tallo hipofisario. Por tanto, la me- Además de causar defectos en el campo visual, las lesiones hi-
dición de PRL es esencial para evaluar a los pacientes con sospe- pofisarias grandes pueden extenderse, lateralmente, hacia el seno
chas de trastornos hipofisarios y debe realizarse en pacientes que cavernoso, comprometiendo la función del tercer, cuarto o sexto
presentan galactorrea, disfunción gonadal, deficiencia secundaria nervio craneal, lo que lleva a la diplopía.
de gonadotropina o aumento del tamaño de la silla turca. La hiper-
secreción de GH o ACTH conduce a los síndromes más caracterís- E. Diabetes insípida La diabetes insípida es una manifesta-
ticos de la acromegalia y la enfermedad de Cushing, respectiva- ción común de lesiones hipotalámicas y metástasis a la hipófisis,
mente (véase discusión más adelante). pero nunca ocurre simplemente en las lesiones hipofisarias prima-
rias. La evaluación diagnóstica se describe en el capítulo 5. Ade-
B. Insuficiencia hipofisaria Aunque el panhipopituitarismo más, todos los pacientes deben someterse a una evaluación radio-
es una manifestación clásica de los adenomas hipofisarios, está lógica y una valoración de la función hipofisaria anterior.
Disfunción hipotalámica 99
Normal Silla vacía
Piamadre
Aracnoides Cisternas basilares

(CSF)
Diafragma
Duramadre de la silla turca
Aracnoides
CSF
Pars
distalis
FIGURA 4-17 Representación de la relación normal entre las meninges, la glándula hipófisis (izquierda) y los hallazgos en la silla
vacía (derecha) cuando la membrana aracnoidea se hernia por un insuficiente sillaje del diafragma. (Reproducida con permiso de Jor-
dan RM, Kendall JW, Kerber CW. The primary empty sella syndrome: analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pitui-
tary function, and cerebrospinal fluid adenohypophysial hormone concentrations. Am J Med 1977 Apr;62(4):569-580).
EL SÍNDROME DE SILLA VACÍA Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de silla vacía puede ser confirmado
Etiología e incidencia fácilmente por MRI, que muestra la hernia del diafragma selar y la
El síndrome de silla vacía se produce cuando el espacio subaracnoi- presencia de líquido cefalorraquídeo en la silla turca.
deo se extiende hacia la silla turca, llenándola, parcialmente, con lí-
quido cefalorraquídeo. Este proceso provoca la remodelación y am-
pliación de la silla turca y el aplanamiento de la glándula hipófisis. DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA
Es común el síndrome de silla vacía primaria que resulta de la
incompetencia congénita del diafragma selar (figura 4-17), con La disfunción hipotalámica es causada con mayor frecuencia por
una incidencia en las series de autopsias que van del 5 al 23%. Es la tumores, de los cuales el craneofaringioma es el más común en ni-
causa más frecuente de aumento de la silla turca. Una silla vacía se ños, adolescentes y adultos jóvenes. En los adultos mayores, los
observa, comúnmente, después de una cirugía hipofisaria o radio- tumores primarios del sistema nervioso central y los que surgen de
terapia, y puede ocurrir luego de un infarto de hipófisis posparto los tumores hipotalámicos (tumores epidérmicos y dermoides), así
(síndrome de Sheehan). Además, tanto los adenomas hipofisarios como las estructuras pineales (pinealomas) son los más comunes.
de secreción PRL como los de secreción GH pueden someterse a Otras causas de la disfunción hipotalámico hipofisaria se discuten
un infarto hemorrágico subclínico, y causar la contracción de la más adelante, en la sección sobre hipopituitarismo.
cisterna supraselar superior hacia abajo en la silla. Por tanto, la pre-
sencia de una silla vacía no excluye la posibilidad de un tumor hi- Características clínicas
pofisario coexistente.
A. Craneofaringioma Se cree que los craneofaringiomas se
originan de la metaplasia de restos epiteliales de las células rema-
Características clínicas nentes en la bolsa de Rathke y el conducto craneofaríngeo, durante
A. Síntomas y signos La mayoría de los pacientes son mujeres el desarrollo. Se clasifican como adamantinomatosos o papilares.
obesas de mediana edad. Muchos tienen hipertensión sistémica; La mayoría de los tumores adamantinomatosos tienen mutaciones
también puede ocurrir hipertensión intracraneal benigna. Aunque en el gen de la catenina beta, mientras que las mutaciones BRAF se
el 48% de los pacientes se queja de dolor de cabeza, esta caracterís- han encontrado en los craneofaringiomas papilares. El diagnóstico
tica puede haber iniciado sólo la evaluación (es decir, la imagenolo- diferencial incluye quistes hendidos de Rathke y quistes aracnoi-
gía del cerebro/cabeza), y su relación con la silla vacía es, probable- deos. Los quistes hendidos de Rathke son un hallazgo incidental
mente, coincidente. Las manifestaciones clínicas graves son poco común dentro de la hipófisis, pero pueden presentarse con sínto-
comunes. La rinorrea espontánea del líquido cefalorraquídeo y el mas similares a los craneofaringiomas. Aunque se cree que los
deterioro del campo visual pueden ocurrir en raras ocasiones. quistes hendidos y los craneofaringiomas de Rathke se originan en
la bolsa de Rathke durante el desarrollo, los craneofaringiomas
B. Resultados de laboratorio Las pruebas de la función hi- tienden a ser más agresivos y presentan mayor probabilidad de
pofisaria anterior son casi siempre normales, aunque algunos pa- reaparecer después de la resección.
cientes tienen hiperprolactinemia. Se deben realizar estudios de la Los síntomas iniciales del craneofaringioma en niños y adoles-
función endocrina para excluir la insuficiencia de la hormona hipo- centes son, predominantemente, endocrinológicos; sin embargo,
fisaria o un microadenoma hipersecretor de la hormona hipofisa- estas manifestaciones, con alguna frecuencia, no son reconoci-
ria. das, y en el momento del diagnóstico más del 80% de los pacientes
presenta deficiencias hipotalámico hipofisarias endocrinas. Estas aguda debido a traumatismo, hemorragia o craneotomía. Este pro-
anomalías endocrinas pueden preceder a la presentación de los blema, generalmente, dura menos de 2 semanas. La poiquiloter-
síntomas por meses o años; la deficiencia de GH es más común, mia, la incapacidad de adaptarse a los cambios en la temperatura
con alrededor del 50% de los pacientes con retraso en el crecimien- ambiente, puede ocurrir en los pacientes con lesiones hipotalámi-
to y, aproximadamente, el 70% de disminución de las respuestas de cas bilaterales. Éstos suelen presentar hipotermia, pero también
GH a la estimulación en el momento del diagnóstico. La deficien- pueden desarrollar hipertermia durante el calor. Unos pocos mani-
cia de gonadotropina que lleva a la ausencia o detención de la pu- fiestan hipotermia sostenida debido a lesiones hipotalámicas ante-
bertad es habitual en niños y adolescentes mayores; las deficien- riores.
cias de TSH y ACTH son menos comunes, y la diabetes insípida
está presente en, aproximadamente, el 15%. Diagnóstico
Los síntomas que conducen al diagnóstico son, a menudo, neu-
rológicos y se deben al efecto de la masa del tumor en expansión. Los pacientes con sospecha de tumores hipotalámicos deben so-
Los síntomas del aumento de la presión intracraneal, como el dolor meterse a MRI para determinar la extensión y la naturaleza del tu-
de cabeza y los vómitos, están presentes en, aproximadamente, el mor. La evaluación completa de la función hipofisaria anterior es
40% de los pacientes; la disminución de la agudeza visual o los de- necesaria en estos pacientes, porque hay deficiencias presentes en
fectos del campo visual son los síntomas que se presentan en otro la gran mayoría de los casos (véase más adelante la sección sobre
35%. La MRI confirma el tumor en prácticamente todos los pacien- Hipopituitarismo), y la evaluación establecerá los requisitos para la
tes; en un 95% de ellos, el tumor es supraselar. terapia de reemplazo. Los niveles de PRL también deben determi-
En los adultos, los craneofaringiomas tienen presentaciones si- narse, ya que la mayoría de las lesiones hipotalámicas causa hiper-
milares; es decir, el diagnóstico, generalmente, se logra como resul- prolactinemia, ya sea por lesión hipotalámica o por daño al tallo
tado de la investigación de las quejas de dolor de cabeza o pérdida hipofisario.
visual. Sin embargo, las manifestaciones endocrinas —especialmen-
te el hipogonadismo, la diabetes insípida u otras deficiencias de las Tratamiento
hormonas hipófisis anteriores— generalmente preceden a estas ma-
nifestaciones tardías. La MRI demuestra, fácilmente, los tumores, El tratamiento depende del tipo de tumor. La resección completa
que en los adultos casi siempre son intra y supraselares. La aparien- del craneofaringioma, generalmente, no es factible y las complica-
cia es típica de una masa quística heterogénea, que se realza con el ciones neurológicas pueden ser devastadoras con una intervención
contraste. También pueden estar presentes calcificaciones. agresiva. Por tanto, este tumor se maneja mejor mediante la obser-
vación y el reemplazo de hormonas insuficientes, o la extirpación
B. Otros tumores Otros tumores hipotalámicos o pineales y neuroquirúrgica limitada del tumor accesible y la descompresión
tumores primarios del sistema nervioso central, que involucran al de quistes, posiblemente seguida de radioterapia. Los pacientes
hipotálamo, tienen presentaciones variables en niños y adultos. tratados con este método tienen una tasa de recurrencia de, aproxi-
Por tanto, la presentación es con dolor de cabeza, pérdida visual, madamente, 20%; con cirugía sola, la tasa de recurrencia se apro-
síntomas de presión intracraneal incrementada, fracaso del creci- xima al 80%.
miento, varios grados de hipopituitarismo o diabetes insípida. Las Otros tumores hipotalámicos, generalmente, no son extirpables
deficiencias endocrinas, generalmente, preceden a las manifesta- por completo; sin embargo, la biopsia está indicada para llegar a un
ciones neurológicas. Los tumores hipotalámicos en la niñez se pue- diagnóstico histológico.
den presentar con pubertad precoz.
HIPOPITUITARISMO
C. Otras manifestaciones de la disfunción hipotalámi-
ca Las lesiones en el hipotálamo pueden causar muchas otras El hipopituitarismo se manifiesta por la disminución o ausencia de
anomalías, incluyendo trastornos de la conciencia, comportamien- secreción de una o más hormonas hipofisarias. El desarrollo de sig-
to, sed, apetito y regulación de la temperatura. Estas anomalías nos y síntomas es, a menudo, lento y engañoso, dependiendo de la
suelen ir acompañadas de hipopituitarismo y diabetes insípida. rapidez con que aparece y la magnitud del daño hipotalámico hipo-
La somnolencia puede ocurrir con lesiones hipotalámicas, al fisario, factores que están influenciados por la patogénesis subya-
igual que una variedad de cambios en el comportamiento emocio- cente. El hipopituitarismo es un evento primario causado por la
nal. Puede ocurrir una disminución o ausencia de sed y predispo- destrucción de la glándula hipófisis anterior o un fenómeno secun-
ner a estos pacientes a la deshidratación. Cuando la disminución dario resultante de la deficiencia de factores estimulantes hipotalá-
de la sed acompaña a la diabetes insípida, el equilibrio de líquidos micos, que, normalmente, actúan sobre la hipófisis. En general,
es difícil de controlar. La disfunción hipotalámica también puede la pérdida adquirida de la función hipofisaria anterior continúa la
causar aumento de la sed, lo que lleva a polidipsia y poliuria que secuencia de GH, LH/FSH, TSH, ACTH y PRL. El tratamiento y el
pueden imitar la diabetes insípida. La obesidad es común en pa- pronóstico dependen de la extensión de la hipofunción, la causa
cientes con tumores hipotalámicos debido a la hiperfagia, la dismi- subyacente y la ubicación de la lesión en el eje hipotalámico hipo-
nución de la saciedad y la disminución de la actividad. El síndrome fisario.
de Fröhlich, o distrofia adiposogenital, se caracteriza por obesidad,
retraso en el crecimiento y en el desarrollo de los órganos sexuales.
Etiología
La anorexia y la pérdida de peso son manifestaciones inusuales de
estos tumores. Las consideraciones etiológicas en el hipopituitarismo son diver-
La regulación de la temperatura también puede ser desordena- sas. Como se muestra más adelante, un dispositivo mnemotécnico
da en estos pacientes. La hipertermia sostenida o, con menos fre- útil es la frase “nueve íes”: invasivo, infarto, infiltrativo, inconve-
cuencia, súbita y recurrente, puede ocurrir después de una lesión niente (lesión), inmunológico, iatrogénico, infeccioso, idiopático e
Hipopituitarismo 101
incomunicado (aislado). La mayoría de estas lesiones pueden cau- te, se asocia con un tumor hipofisario; también puede estar relacio-
sar insuficiencia hipofisaria, hipotalámica (o ambas). Establecer la nada con diabetes mellitus, radioterapia o cirugía a corazón abierto.
causa precisa del hipopituitarismo es útil para determinar el trata- Puede resultar en insuficiencia hipofisaria aguda con hipotensión
miento y el pronóstico. y ocasionar deterioro mental rápido, coma y muerte. El tratamien-
to de emergencia con corticosteroides (véase capítulo 24) y la des-
A. Invasivo Las lesiones invasivas que ocupan espacio causan compresión transesfenoidal del contenido intraesquelético puede
hipopituitarismo al destruir la glándula hipófisis, los núcleos hipo- salvar vidas, y prevenir la pérdida visual permanente. La mayoría
talámicos o al perturbar el sistema venoso portal hipotalámico hi- de los pacientes que ha sobrevivido a la apoplejía hipofisaria han
pofisario. Los adenomas hipofisarios grandes causan hipopituita- desarrollado múltiples insuficiencias adenohipofisiológicas, pero
rismo debido a estos mecanismos, y la función hipofisaria puede el infarto del tumor en algunos pacientes puede curar el adenoma
mejorar después de su extirpación. Los pequeños tumores hipofi- hipofisario hipersecretor y la endocrinopatía que lo acompaña. El
sarios —microadenomas (<10 mm de diámetro)— vistos de manera infarto hipofisario también puede ser un evento subclínico (apo-
característica en los estados hipersecretorios (exceso de PRL, GH, plejía hipofisaria silenciosa), lo que resulta en una mejoría de la
ACTH) no causan directamente insuficiencia hipofisaria. El cra- hipersecreción de la hormona hipófisis, sin afectar la secreción de
neofaringioma, el tumor más común de la región hipotalámico hi- otras hormonas hipofisarias anteriores.
pofisaria en los niños, con frecuencia altera la función hipofisaria
por sus efectos compresivos. Los tumores primarios del sistema C. Infiltrativo El hipopituitarismo infiltrativo puede ser la ma-
nervioso central, incluyendo el meningioma, el cordoma, el glioma nifestación clínica inicial de procesos de enfermedades infiltrativas
óptico, los tumores epidermoides y los tumores dermoides, pue- como sarcoidosis, hemocromatosis e histiocitosis de Langerhans.
den disminuir la secreción hipotalámico hipofisaria por sus efectos
1. Sarcoidosis Los sitios intracraneales más comunes de sarcoido-
de masa. Las lesiones metastásicas en esta área son comunes (espe-
sis son el hipotálamo y la glándula hipófisis. En un momento
cialmente el carcinoma de mama) pero rara vez resultan en un hi-
dado se pensó que la anormalidad endocrina más común en
popituitarismo clínicamente obvio. Las malformaciones anatómi-
pacientes con sarcoidosis era la diabetes insípida; sin embargo,
cas como el encefalocele basal y los aneurismas paraselares causan
muchos de estos pacientes en realidad tienen un desorden cen-
disfunción hipotalámico hipofisaria y pueden aumentar la silla tur-
tral del control de la sed que resulta en polidipsia y poliuria, lo
ca (sella turcica) e imitar los tumores hipofisarios.
que en algunos casos explica el metabolismo anormal del agua.
Las deficiencias de las múltiples hormonas hipofisarias anterio-
B. Infarto El daño isquémico a la hipófisis se ha reconocido por
res han sido bien documentadas en la sarcoidosis y, general-
mucho tiempo como una causa del hipopituitarismo. En 1914, Sim-
mente, son secundarias a la insuficiencia hipotalámica. La afec-
monds reportó necrosis hipofisaria en una mujer con sepsis puer-
tación granulomatosa de la unidad hipotalámico hipofisaria es,
peral grave. En 1937 Sheehan publicó la descripción clásica de su
ocasionalmente, extensa, resultando en daño visual, y, por tan-
ocurrencia después de la hemorragia posparto y el colapso vascu-
to, puede simular la presentación clínica de un tumor hipofisa-
lar. El mecanismo de la isquemia en tales casos no es seguro. Ac-
rio o hipotalámico.
tualmente, se cree que la hipotensión junto con el vasoespasmo de
las arterias hipofisarias compromete la perfusión arterial de la hi- 2. Hemocromatosis El hipopituitarismo, en particular el hipogo-
pófisis anterior. Durante el embarazo, la glándula hipófisis puede nadismo hipogonadotrópico, es una manifestación prominente
ser más sensible a la hipoxemia debido al aumento de sus necesida- de la enfermedad del almacenamiento de hierro, ya sea hemo-
des metabólicas, o más susceptible a los efectos protrombóticos del cromatosis primaria (hereditaria) o sobrecarga de hierro trans-
estado hiperestrogénico. Algunos investigadores han observado fusional. El hipogonadismo ocurre en la mayoría de estos casos
que el hipopituitarismo no siempre se correlaciona con el grado de y es, a menudo, la característica clínica inicial de la enfermedad
hemorragia, pero que existe una buena correlación entre la lesión de exceso de hierro; se deben considerar estudios completos de
hipofisaria y las perturbaciones intensas del mecanismo de coagu- hierro en cualquier paciente que se presente con hipogonadis-
lación (como en pacientes con placenta previa). También se ha in- mo hipogonadotrópico inexplicable. Si el diagnóstico se esta-
formado que la necrosis isquémica hipofisaria ocurre con mayor blece temprano, el hipogonadismo en la hemocromatosis puede
frecuencia en pacientes con diabetes mellitus. ser reversible con la reducción del hierro. Las deficiencias hipo-
La magnitud del daño hipofisario determina la rapidez del ini- fisarias de TSH, GH y ACTH pueden presentarse, posterior-
cio, así como la magnitud de la hipofunción hipofisaria. La glándu- mente, en el curso de la enfermedad y no son reversibles me-
la tiene una gran reserva secretoria, y más del 75% debe ser des- diante la terapia de quelación de hierro.
truida antes de que las manifestaciones clínicas sean evidentes. La 3. Histiocitosis de Langerhans En este trastorno, la infiltración de
característica clínica inicial de la necrosis posparto puede ser la fal- múltiples órganos por histiocitos bien diferenciados, se anun-
ta de lactato después del parto; la falta de reanudación de los perio- cia, a menudo, con el inicio de la diabetes insípida y las defi-
dos menstruales normales es otra pista para el diagnóstico. Sin ciencias hormonales hipofisarias anteriores. La mayoría de los
embargo, las características clínicas del hipopituitarismo son, a estudios histológicos y bioquímicos ha indicado que este proce-
menudo, sutiles, y pueden pasar años antes de que la insuficiencia so infiltrativo involucra, principalmente, al hipotálamo, y el hi-
hipofisaria sea reconocida después de una agresión isquémica. popituitarismo ocurre sólo como resultado de un daño hipota-
El infarto hemorrágico espontáneo de un tumor hipofisario lámico.
(apoplejía hipofisaria) resulta con frecuencia en insuficiencia hipo-
fisaria parcial o total. La apoplejía hipofisaria es, con frecuencia, un D. Lesión El traumatismo craneal grave puede causar insufi-
síndrome clínico fulminante que se manifiesta por dolor de cabeza ciencia hipofisaria anterior y diabetes insípida. El hipopituitarismo
intenso, impedimento visual, oftalmoplejías, meningismo y altera- anterior postraumático puede deberse a una lesión de la hipófisis
ción del nivel de conciencia. La apoplejía hipofisaria, generalmen- anterior, el tallo hipofisario o el hipotálamo. La insuficiencia hipo-
fisaria con retraso en el crecimiento ha sido descrita en niños mal- y cuello (cáncer nasofaríngeo, tumores cerebrales) y la irradiación
tratados que sufren traumatismo craneal cerrado con hematoma craneal profiláctica en la leucemia, también pueden causar hipopi-
subdural. tuitarismo. El inicio clínico del fracaso hipofisario en tales pacien-
tes es, generalmente, engañoso, y resulta de una lesión hipofisaria
E. Inmunológica La hipofisitis linfocítica inmunológica que re- e hipotalámica.
sulta en el hipopituitarismo anterior es una entidad distinta, que
ocurre con mayor frecuencia en las mujeres durante el embarazo o G. Infecciosos Aunque muchas enfermedades infecciosas, in-
en el periodo posparto. Puede presentarse como una lesión masiva cluyendo tuberculosis, sífilis e infecciones micóticas, han sido im-
de la silla turca, con alteraciones del campo visual que simulan plicadas como agentes causales en la hipofunción hipofisaria, los
un adenoma hipofisario. Un proceso autoinmune, con infiltración medicamentos antimicrobianos las han convertido ahora en causas
extensiva de la glándula por linfocitos y células plasmáticas, des- raras de hipopituitarismo.
truye las células hipofisarias anteriores. Estas características morfo-
lógicas son similares a las de otras endocrinopatías autoinmunes H. Idiopático En algunos pacientes con hipopituitarismo no se
(p. ej., tiroiditis, adrenalitis y ooforitis). Alrededor del 50% de los encuentra ninguna causa subyacente. Éstas pueden ser deficien-
pacientes con hipofisitis linfocítica tiene otra enfermedad autoin- cias aisladas (véase análisis más adelante) o múltiples. Formas fa-
mune endocrina, y, en varios casos, se han encontrado autoanti- miliares de hipopituitarismo caracterizado por una pequeña, nor-
cuerpos hipofisarios circulantes. Actualmente, no se conoce con mal o ampliada silla turca. Se han reportado patrones hereditarios
certeza cómo se debe diagnosticar y tratar este trastorno. Debe ser recesivos autosómicos y recesivos ligados al cromosoma X. Una
considerado en el diagnóstico diferencial de mujeres con agranda- variedad de trastornos congénitos complejos puede incluir defi-
miento de la glándula hipófisis e hipopituitarismo durante el em- ciencia de una o más hormonas hipofisarias (p. ej., síndrome de
barazo o el periodo posparto. El hipopituitarismo también puede Prader-Willi, displasia septoóptica). Aunque se ha avanzado en la
ser un componente del síndrome sistémico relacionado con la in- comprensión de las bases genéticas de algunos de estos trastornos,
munoglobulina G4 (IgG4). Además de los hallazgos de la masa se- la patogénesis sigue siendo incierta.
lar y/o el tallo hipofisario engrosado en la MRI, muchos pacientes
tienen niveles elevados de IgG4 circulantes. La patología de la le- I. Incomunicada (aislada) Se han descrito deficiencias aisla-
sión hipofisaria y otros órganos afectados se caracteriza por un in- das (monotrópicas) de las hormonas hipofisarias anteriores. Algu-
filtrado linfoplasmocítico enriquecido con células plasmáticas nas de éstas han sido asociadas con mutaciones en los genes
IgG4-positivas. La mayoría de los pacientes responde a los trata- que codifican las hormonas específicas. Otras, en particular la
mientos con glucocorticoides. deficiencia de GH, se han asociado con mutaciones en genes ne-
La hipofisitis linfocítica puede resultar en deficiencias hormo- cesarios para el desarrollo normal de la hipófisis, como se ha ob-
nales aisladas (especialmente ACTH o prolactina). Consecuente- servado.
mente, las mujeres con este tipo de hipopituitarismo pueden con-
tinuar menstruando mientras sufren de hipotiroidismo secundario 1. Deficiencia de GH En los niños, la deficiencia congénita de GH
o hipoadrenalismo. monotropa puede ser esporádica o familiar. Estos niños, que
Una nueva clase de medicamentos, los inhibidores de los pun- pueden experimentar hipoglucemia en ayunas, tienen una des-
tos de control, han sido asociados con la hipofisitis. En una revi- aceleración gradual en la velocidad de crecimiento entre los 6 y
sión se encontró que el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal los 12 meses de edad. El diagnóstico debe basarse en la falta de
antineoplásico utilizado para tratar el melanoma y otras neoplasias respuesta de GH a los estímulos provocadores y en la demostra-
malignas, causa hipofisitis del 11 al 17% de los pacientes. La media ción de una respuesta normal de otras hormonas hipofisarias
de tiempo para el diagnóstico después del inicio fue de 8 a 10 sema- anteriores. También se ha observado deficiencia de GH mono-
nas. La mayoría de los pacientes presenta agrandamiento de la hi- tropa y retraso en el crecimiento en niños que sufren privacio-
pófisis, pero los defectos visuales son raros. Aunque el agranda- nes emocionales intensas. Este trastorno se revierte colocando
miento de la hipófisis se resuelve, el hipopituitarismo permanece al niño en un entorno psicosocial de apoyo. En el capítulo 6 se
en la mayoría de los pacientes y la deficiencia de ACTH puede ser ofrece una descripción más detallada de la deficiencia de GH y
el único déficit de la hormona hipofisaria anterior. del fracaso del crecimiento.
2. Deficiencia de ACTH La deficiencia monotropa de ACTH es
F. Iatrogénica Tanto la terapia quirúrgica como la radioterapia poco frecuente y se manifiesta por los signos y síntomas de in-
a la glándula hipófisis pueden comprometer su función. La hipófi- suficiencia suprarrenal. La deficiencia de LPH también se ha
sis anterior es bastante resistente durante la microcirugía trans- observado en estos pacientes. El defecto en ellos puede deberse
esfenoidal, y a pesar de la manipulación extensiva durante la a la insuficiencia primaria de los corticotropos para liberar la
búsqueda de microadenomas, la función hipofisaria anterior, gene- ACTH y sus hormonas péptidas relacionadas, o puede ser se-
ralmente, se conserva. La dosis de radioterapia convencional ac- cundario a la disminución de la secreción de CRH por el hipo-
tualmente empleada para tratar los tumores hipofisarios es de tálamo. Las mutaciones en Tpit (casilla T 19, un factor T-box que
4 500 a 5 000 cGy, y resulta en una incidencia del 50 al 60% de in- sólo se presenta en las asociaciones hipofisarias de expresión
suficiencia hipotalámica e hipofisaria. Tales pacientes tienen hiper- POMC) se han descrito en varios pacientes con deficiencia ais-
prolactinemia modesta (PRL 30 a 100 ng/mL [1.3 a 4.5 nmol/L]) lada de ACTH de aparición temprana. La mayoría de los casos
con insuficiencia de GH y gonadotropina; las deficiencias de TSH adquiridos de deficiencia monotropa de ACTH se deben ahora
y ACTH son menos comunes. La irradiación con partículas pesa- a la inmunoterapia con inhibidores de punto de control.
das (haz de protones) y la radiocirugía con bisturí de rayos gamma 3. Deficiencia de gonadotropina La deficiencia aislada de gonado-
para los tumores hipofisarios, resultan en una incidencia del 15 al tropinas no es poco común. El síndrome de Kallmann, descrito
55% de hipopituitarismo. La irradiación de los tumores de cabeza inicialmente en la década de 1940, se caracteriza por un defec-
to aislado en la secreción de GnRH asociada con el maldesa- Características clínicas

rrollo del centro olfativo con hiposmia o anosmia; se observan
patrones hereditarios recesivos ligados al cromosoma X, autosó- La aparición de la insuficiencia hipofisaria suele ser gradual, y el
micos dominantes y autosómicos recesivos. Se presentan casos curso clásico del hipopituitarismo progresivo es una pérdida inicial
esporádicos y se han reportado otros defectos neurológicos co- de la secreción de GH y gonadotropina, seguida de deficiencias de
mo daltonismo y sordera nerviosa. Se han identificado al me- TSH, ACTH y, finalmente, PRL.
nos cinco genes del síndrome de Kallmann: KAL1, FGFR1,
FGF8, PROKR2 y PROK2. Las mutaciones KAL1 son responsa- A. Síntomas El impedimento de la secreción de GH causa dis-
bles de la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad, y minución del crecimiento en los niños, pero puede estar clínica-
provocan una disminución en la expresión de la glucoproteína mente oculto en pacientes adultos. La deficiencia de GH se asocia
extracelular anosmin-1. Esto, a su vez, interfiere con el desarro- con una disminución en la sensación de bienestar y una peor cali-
llo embrionario normal y la migración de las neuronas secreto- dad de vida relacionada con la salud. También se puede observar
ras de GnRH. Debido a que, por otra parte, la función hipofisa- una disminución de la masa muscular y un aumento de la masa
ria anterior está intacta, los hombres jóvenes con hipogonadismo grasa, aunque esto puede ser difícil de discernir en un individuo
hipogonadotrópico aislado desarrollan una apariencia eunucoi- determinado.
de, ya que la deficiencia de testosterona resulta en el fracaso del El hipogonadismo, manifestado por la amenorrea en las muje-
cierre epifisiológico (véase capítulo 12). En las mujeres, un esta- res y la disminución de la sexualidad o la disfunción eréctil en los
do de hipogonadismo hipogonadotrópico, manifestado por la hombres, puede anteceder la aparición clínica de una lesión hipo-
oligomenorrea o amenorrea, a menudo acompaña la pérdida de talámico hipofisaria. El único síntoma de la deficiencia de PRL es
peso, el estrés emocional o físico y el entrenamiento atlético. La el fracaso de la lactancia posparto.
anorexia nerviosa y la obesidad marcada resultan en disfunción El hipotiroidismo causado por la deficiencia de TSH, general-
hipotalámica y alteración de la secreción de gonadotropina. El mente, simula los cambios clínicos observados en la insuficiencia
hipogonadismo hipotalámico también se ha observado en atle- tiroidea primaria; sin embargo, habitualmente es menos grave y el
tas masculinos sobreentrenados. La anemia drepanocítica (cé- bocio está ausente. Se ha observado intolerancia al frío, piel seca,
lulas falciformes) también causa hipogonadismo hipogonado- aturdimiento mental, bradicardia, estreñimiento, ronquera y ane-
trópico, a causa de la disfunción hipotalámica y resulta en mia; los cambios mixedematosos gruesos son poco comunes.
pubertad tardía. El tratamiento con clomifeno ha sido efectivo La deficiencia de ACTH causa insuficiencia suprarrenal y sus
en algunos casos. La deficiencia aislada de gonadotropina tam- características clínicas se asemejan a las de la insuficiencia supra-
bién se puede observar en el síndrome autoinmune poliglandu- rrenal primaria. Se pueden presentar debilidad, náuseas, vómitos,
lar; esta deficiencia está relacionada con la insuficiencia gona- anorexia, pérdida de peso, fiebre e hipotensión. La zona glomeru-
dotropa hipofisaria selectiva de la hipofisitis autoinmune. Otras losa y el sistema renina-angiotensina, generalmente, están intac-
enfermedades crónicas (p. ej., diabetes mal controlada, desnu- tos; por tanto, la deshidratación y el agotamiento del sodio que se
trición) pueden ocasionar deficiencia de gonadotropina. Se han observa en la enfermedad de Addison son poco comunes. Sin em-
reportado deficiencias aisladas de LH y FSH sin una causa ob- bargo, estos pacientes son susceptibles a la hipotensión, choque y
via como las descritas, pero son raras. Además, la deficiencia colapso cardiovascular, debido a que los glucocorticoides son nece-
parcial adquirida de gonadotropina puede ocurrir en hombres sarios para mantener la reactividad vascular, especialmente duran-
de mediana edad. Se desconoce la causa y la frecuencia exac- te el estrés. Además, debido a su aparición gradual, los síntomas de
ta de este trastorno. la insuficiencia suprarrenal secundaria pueden pasar desapercibi-
dos durante periodos prolongados, haciéndose manifiestos sólo
4. Deficiencia de TSH La deficiencia monotrópica de TSH es poco
durante momentos de estrés. La hipoglucemia agravada por defi-
frecuente y puede ser causada por una reducción en la secre-
ciencia de GH puede ocurrir con el ayuno, y ha sido la característi-
ción de TRH hipotalámica (hipotiroidismo terciario) o en la se-
ca inicial de presentación de algunos pacientes con deficiencia
creción de TSH hipofisaria (hipotiroidismo secundario). Estos
aislada de ACTH. A diferencia de la hiperpigmentación que se pro-
defectos se han reportado en asociación con mutaciones genéti-
duce durante los estados de exceso de ACTH (enfermedad de
cas, silla vacía, hipofisitis linfocítica y tumores hipofisarios. Al-
Addison, síndrome de Nelson), la despigmentación y la disminu-
gunos pacientes con insuficiencia renal crónica también pare-
ción del bronceado se han descrito como resultado de la insuficien-
cen tener una secreción deficiente de TSH.
cia de ACTH. Además, la falta de ACTH estimulado por la secre-
5. Deficiencia de prolactina La deficiencia de PRL casi siempre ción de andrógenos suprarrenales causará una disminución en el
indica daño hipofisario intrínseco grave, y el panhipopituitaris- vello corporal, si la deficiencia de gonadotropina también está pre-
mo, generalmente, está presente. Sin embargo, se ha reportado sente.
una deficiencia aislada de PRL después de la hipofisitis linfocí-
tica. Se han observado deficiencias de TSH y PRL en pacientes B. Signos Los hallazgos anormales en el examen físico pueden
con pseudohipoparatiroidismo. ser sutiles y requerir de una observación cuidadosa. Los pacientes
6. Múltiples deficiencias hormonales aisladas de otros daños con hipopituitarismo no padecen de caquexia (no son caquécticos).
hipofisarios Las deficiencias hormonales múltiples son el re- Una fotografía de un paciente caquéctico con “síndrome de Sim-
sultado de un desarrollo hipofisario anormal relacionado con monds” que apareció en algunos libros de texto antiguos de endo-
anomalías de los genes que codifican los factores de transcrip- crinología causó confusión. Ese paciente en particular, probable-
ción, Pit-1 (TSH, GH y PRL) y Prop-1 (TSH, GH, PRL, LH, FSH mente, sufría de anorexia nerviosa y se encontró que tenía una
y ACTH). La tabla 4-10 enumera otros genes asociados con de- glándula hipófisis normal en el examen post mortem.
ficiencias múltiples de la hormona hipófisis e hipoplasia inclu- Los pacientes con hipopituitarismo pueden tener una piel fina,
yendo NR0B1, Rpx, Lhx3, Lhx4 y Pitx2. pálida y lisa, así como arrugas finas en la cara. El vello púbico y
TABLA 4-10 Genética de tumores hipofisarios e insuficiencia hipofisaria

Adenomas hipofisarios
Nombre Gen Exceso tumores/hormona Función
Síndrome de MEN1 MEN1 Prolactinomas (ACTH, GH, tumores Menin (supresor de tumor)
no funcionales menos comunes)
Síndrome de MEN4 CDKN1B Similar a MEN1 Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina
1B (p27, Kip1); regulador importante de
progresión del ciclo celular, asociado a la
detención de G1 y otras funciones
Adenomas hipofisarios aisla- AIP Tumores de GH secretina Proteína interactiva receptora de hidrocar-
dos familiares (acromegalia/ bono Aryl (supresor de tumor)
gigantismo familiar)
Síndrome de McCune-Albright GNAS1 Hipersecreción de GH Adenilil ciclasa
Complejo Carney PRKAR1A Hipersecreción de GH Pérdida de proteína quinasa A subunidad 1
actividad reguladora alfa (supresor de tu-
mor)
Acrogigantismo X-ligado (X- GPR101 Tumores secretina de GH Duplicación genómica Xq26.3
LAG)
Enfermedad de Cushing USP8 Tumores secretina de ACTH Proteasa 8 específica de ubiquitina (activi-
dad de ubiquitinasa)
Síndrome DICER1 DICER-1 Blastoma de la hipófisis Proteína DICER-1 (endorribonucleasa proce-
sadora de RNA)
Hiperprolactinemia familiar PRLR Hipersecreción de prolactina Mutación de pérdida de función en el re-
ceptor prolactina
Adenomas hipofisarios PTTG1 Todos los subtipos de tumores hi- Gen-1 hipofisario transformador de tumor 1
pofisarios (asegurador que regula la separación cro-
mátida [filamento de cromosoma])
Otros CCND1 (Ciclina D1), Adenomas/carcinomas hipofisarios Activadores del crecimiento y progresión
H-ras, c-myc, Ptx del ciclo celular en células hipofisarias
Craneofaringioma CTNNB1 Tumores adiamantinomatosos Proteína β-catenina, reguladora de la senda
canónica indicadora Wnt
Craneofaringioma BRAF Tumores papilares Proteína B-Raf
Insuficiencia hipofisaria
Nombre Gen Exceso tumores/hormona Función
Hipoplasia adrenal congénita NR0B1 Hipófisis e hipotálamo (en adición Proteína de receptor nuclear DAX-1 (inver-
X-asociada a las suprarrenales) sión sexual sensible a la dosis, gen supra-
rrenal de hipoplasia en cromosoma X,
gen 1)
Deficiencia de inicio temprano Tpit Deficiencia de ACTH Factor de transcripción requerido para la
de ACTH aislada expresión del gen POMC
Síndrome de Kallmann KAL1, FGFR1, Deficiencia de GnRH (FSH y Anosmin-1, receptor fibroblasto de factor de
FGF8, PROKR2, LH bajas) crecimiento 1, factor de crecimiento de fi-
PROK2 broblasto 8, receptor proquineticina 2,
proquineticina-2
Insuficiencia combinada de la Prop1 Deficiencias múltiples de hormo- La proteína Prop1 (Prophet de Pit1) es un
hormona hipófisis nas hipófisis factor de transcripción
Hipopituitarismo congénito POU1F1 (Pit1) Deficiencias múltiples de hormo- Factor de transcripción hipofisaria anterior
nas hipofisarias
Otros Rpx, Lhx3, Lhx4, Hipoplasia de la hipófisis con defi-
Pitx2 ciencia de la hormona hipofisaria
corporal puede ser deficiente o estar ausente, y se puede presentar profundos ocurren en casos más graves. Las anomalías neurooftal-
atrofia de los genitales. La hipotensión postural, bradicardia, dis- mológicas dependen de la presencia de una lesión intra o paraselar
minución de la fuerza muscular y retraso en los reflejos tendinosos grande.
C. Resultados de laboratorio y otros hallazgos Éstos pue- suprarrenal primaria, no está presente. La deficiencia de GH en
den incluir anemia (relacionada con deficiencia tiroidea, androgéni- adultos se asocia con una disminución de la masa de glóbulos rojos,
ca y enfermedad crónica), hipoglucemia, hiponatremia (relacionada aumento del colesterol LDL y disminución de la masa ósea.
con hipotiroidismo e hipoadrenalismo, que causan retención ina-
propiada de agua, no pérdida de sodio), hipercalcemia (relacionada
Diagnóstico
con insuficiencia suprarrenal, con contracción de volumen y hemo-
concentración), y bradicardia de bajo voltaje en las pruebas electro- A. Evaluación de la función de la glándula objetivo (figura
cardiográficas. La hipercaliemia, que es común en la insuficiencia 4-18) Si se sospecha la presencia de hipofunción endocrina, se
Interrogatorio y examen físico
Sospecha de hipofunción endocrinaa
Pruebas de función tiroidea

Prueba de estimulación
Testosterona séricab
rápida con ACTH
IGF-1
Normal
Baja No hay enfermedad Respuesta de cortisol alterada
TSH, LH, FSH séricas ACTH plasmática
Alta
Insuficiencia primaria
de glándula blanco
Baja o normal Baja o normal
Hipopituitarismo
Pruebas de hipoglucemia con insulina,

TRH, GnRH o clomifeno
Se confirman el diagóstico, la magnitud

de la hipofunción y el nivel de la anormalidad
a Se evalúa la GH en niños (véase el texto).
b Se mide la prolactina si se sospecha hipogonadismo.
FIGURA 4-18 Evaluación del diagnóstico de la hipofunción glandular hipotalámica hipofisaria objetivo.
deben distinguir las deficiencias de la hormona hipofisaria de la levotiroxina sódica es de 1.6 μg/kg al día (0.1 a 0.15 mg/d es gene-
insuficiencia primaria de la tiroides, las suprarrenales o las góna- ralmente adecuado). La respuesta a la terapia se monitoriza clínica-
das. Las determinaciones basales de cada hormona hipófisis ante- mente y con la medición de los niveles séricos de tiroxina, que de-
rior sólo son útiles si se comparan con la secreción de las glándulas ben mantenerse en el rango medio a alto de lo normal. La medición
objetivo. Los estudios de laboratorio de línea de base deben incluir de los niveles de TSH, obviamente, no tiene ningún valor en el
pruebas de función tiroidea (T4 libre) y determinación de los nive- tratamiento de estos pacientes.
les de testosterona sérica. La testosterona es un indicador sensible Precaución: debido a que el reemplazo de la hormona tiroidea
del hipopituitarismo, tanto en mujeres como en hombres. En las en pacientes con hipopituitarismo puede agravar incluso la insufi-
mujeres, se observa comúnmente una disminución sustancial de la ciencia suprarrenal parcial, la deficiencia de la hormona suprarre-
testosterona en la insuficiencia hipofisaria, relacionada con la hipo- nal debe tratarse primero.
función de las dos glándulas endocrinas responsables de su pro-
ducción: el ovario y la suprarrenal. La reserva suprarrenal debe C. Gonadotropinas El objeto del tratamiento del hipogonadis-
evaluarse, inicialmente, mediante una prueba rápida de estimula- mo secundario es reemplazar los esteroides sexuales y restaurar la
ción con ACTH. fertilidad (véanse capítulos 12 y 13).
B. Evaluación de la prolactina Debido a que la hiperprolac- 1. Estrógenos y progesterona En las mujeres premenopáusicas, el
tinemia (discutida más adelante), con independencia de su causa, reemplazo de estrógenos es esencial. El tratamiento adecuado
lleva a la disfunción gonadal, la PRL sérica debe medirse temprano con estrógenos mantiene las características sexuales secunda-
en la evaluación del hipogonadismo. rias (p. ej., lubricación vulvar y vaginal), previene la osteoporo-
sis y elimina los síntomas vasomotores, con una mejora en
C. Diferenciación de la hipofunción primaria y secunda- el sentido de bienestar. Muchas preparaciones de estrógeno
ria En la función tiroidea subnormal —como muestran las prue- están disponibles (p. ej., estradiol oral, 1 a 2 mg diarios; estra-
bas apropiadas— un nivel bajo de testosterona sérica, o una res- diol conjugado, 0.3 a 1.25 mg oral diariamente; o estradiol
puesta deficiente de cortisol a la prueba de estimulación rápida de transdérmico, 0.05 a 0.1 mg diarios). Los estrógenos deben ser
ACTH, requieren de la medición de los niveles basales de hormo- secuenciados con un compuesto de progestina (p. ej., medroxi-
nas hipofisarias específicas. En la hipofunción de la glándula obje- progesterona, 5 a 10 mg oralmente al día durante los últimos 10
tivo primaria, tal como los síndromes poliglandulares autoinmunes días de la terapia de estrógeno cada mes) para inducir el sangra-
de los tipos 1 y 2 (APS 1 y 2), las TSH, LH, FSH o ACTH estarán do de abstinencia y prevenir la hiperplasia endometrial. Mu-
elevadas. Valores bajos o normales para estas hormonas hipofisa- chas combinaciones de píldoras anticonceptivas orales también
rias sugieren disfunción hipotalámico hipofisaria. se encuentran disponibles clínicamente.
2. Inducción de la ovulación La ovulación, a menudo, se puede
D. Pruebas de estimulación Las pruebas estimuladoras en- restablecer en mujeres con disfunción hipotalámico hipofisa-
docrinas pueden emplearse para confirmar el diagnóstico y evaluar ria (véase capítulo 13). En pacientes con insuficiencia gona-
la extensión de la hipofunción. Actualmente, estas pruebas no son dal de origen hipotalámico, el citrato de clomifeno puede cau-
necesarias en la mayoría de los pacientes. sar un aumento en la secreción de gonadotropina que resulte
en la ovulación. Las inyecciones subcutáneas pulsátiles de
Tratamiento GnRH con una bomba de infusión también se pueden utilizar
para inducir la ovulación y la fertilidad en mujeres con disfun-
A. ACTH El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secun-
ción hipotalámica. El tratamiento combinado con FSH (gonado-
daria, como el de la insuficiencia suprarrenal primaria, debe in-
tropinas menopáusicas humanas; menotropinas) y LH (gona-
cluir el apoyo glucocorticoide (véase capítulo 9). La hidrocortisona
dotropina coriónica) se puede utilizar para provocar la ovulación
(15 a 25 mg/d por vía oral) o la prednisona (5 a 7.5 mg/d por vía oral),
en mujeres con insuficiencia hipofisaria intrínseca. Esta forma
en dos o tres dosis divididas, proporciona un reemplazo glucocor-
de terapia es costosa, y los nacimientos múltiples son un riesgo
ticoide adecuado para la mayoría de los pacientes. Se debe admi-
(véase capítulo 13).
nistrar la dosis mínima efectiva para evitar el hipercortisolismo ia-
trogénico. Se requiere de una dosis incrementada durante periodos 3. Andrógenos en las mujeres Debido a una deficiencia de andró-
de estrés como enfermedad, cirugía o trauma. Los pacientes con genos ováricos y suprarrenales, algunas mujeres con hipopitui-
deficiencia parcial de corticotropina pueden necesitar tratamiento tarismo han disminuido la sexualidad, a pesar de la terapia ade-
con esteroides sólo durante el estrés. Se debe recomendar un au- cuada con estrógenos. Aunque la experiencia es limitada,
mento de dos a tres veces la dosis de esteroides durante la situación mínimas dosis de andrógenos de acción prolongada (enantato
estresante, seguido de una disminución gradual a medida que el de testosterona, 25 a 50 mg aplicados de forma intramuscular
estrés se resuelve. A diferencia de la insuficiencia suprarrenal pri- de 4 a 8 semanas) pueden ser útiles para restaurar la actividad
maria, la deficiencia de ACTH, generalmente, no requiere de trata- sexual sin causar hirsutismo. Además, algunos informes han
miento con mineralocorticoides. Los pacientes con insuficiencia sugerido que la dehidroepiandrosterona (DHEA) oral en dosis
suprarrenal deben usar brazaletes de alerta médica para que puede 25 a 50 mg/d puede restaurar los niveles plasmáticos de tes-
dan recibir tratamiento oportuno en caso de emergencia. tosterona a la normalidad. Se está evaluando el uso de un siste-
ma transdérmico de entrega en mujeres, pero la eficacia parece
B. TSH El tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo se- ser modesta y se desconoce la seguridad a largo plazo.
cundario debe basarse en fundamentos clínicos y en la concentra- 4. Andrógenos en los hombres El tratamiento del hipogonadismo
ción circulante de tiroxina sérica (véase capítulo 7). El tratamiento masculino se discute en el capítulo 12. Los geles de testosterona
del hipotiroidismo secundario y terciario es idéntico al de la insufi- (administrados en dosis de 10 a 120 mg diarios dependiendo
ciencia tiroidea primaria. La dosis completa de reemplazo oral de de la concentración) están disponibles en paquetes y bombas de
Adenomas hipofisarios 107
dosis medidas. Los parches de testosterona (disponibles en do- TABLA 4-11 Diagnóstico diferencial de masas selar
sis de 2 y 4 mg) se pueden usar en dosis de hasta 6 mg diarios. y paraselar (excluyendo adenomas
Otras preparaciones terapéuticas incluyen el enantato de tes- hipofisarios)
tosterona intramuscular o el cipionato en dosis de 50 a 100 mg
por semana o de 100 a 200 mg cada 2 semanas. El undecanato Tumores benignos
de testosterona es un preparado intramuscular (250 mg/mL) Craneofaringioma
disponible en varios países que se puede administrar cada Quiste hendido de Rathke
3 meses. Las preparaciones de testosterona oral disponibles en Meningioma
Encondroma
Estados Unidos rara vez se utilizan, debido a la preocupación
Quiste aracnoide
por los efectos secundarios hepáticos. Quiste dermoide
5. Espermatogénesis Se puede lograr la espermatogénesis en mu-
Silla turca vacía
chos pacientes con el uso combinado de hCG y FSH recombi-
nante. Si la insuficiencia hipofisaria es de aparición reciente, la Hiperplasia hipofisaria no adenomatosa
Hiperplasia lactotropa durante el embarazo
terapia con hCG sola puede restaurar tanto la fertilidad como
Hiperplasia somatotropa de tumor ectópico secretor GHRH
la producción adecuada de esteroides gonadales. Las bombas Tirotropa, hiperplasia gonadotropa
de infusión pulsátil de GnRH también se han utilizado para re-
cuperar la fertilidad en pacientes masculinos con hipogonadis- Tumores malignos
Sarcoma
mo secundario. Cordoma
Tumor de célula germinal (pinealoma ectópico)
D. La hormona de crecimiento (véase también el capítulo
6) La GH humana (hGH), producida por la tecnología de DNA Lesiones de metástasis (pecho, pulmón, y otros tumores)
recombinante, está disponible para su uso en niños con hipopitui- Gliomas
tarismo y para adultos con deficiencia de GH y enfermedad hipofi- Glioma óptico
saria conocida. Algunos estudios indican mejoría en la composi- Astrocitoma
ción corporal, densidad mineral ósea, bienestar psicológico y Oligodendroglioma
estado funcional con la terapia de GH. Sin embargo, los beneficios Ependimoma
y riesgos a largo plazo aún están por determinar. En los adultos, la Lesiones vasculares
GH, generalmente, se administra por vía subcutánea, una vez al Granulomatoso, inflamatorio, infeccioso
día en una dosis de 2 a 5 μg/kg. El monitoreo de la efectividad se Hipofisitis linfocítica
realiza mediante la medición de IGF-1, y la dosis de GH se ajusta Sarcoidosis
en consecuencia (hasta aproximadamente 10 μg/kg/d). Se deben Histiocitosis X
evaluar los efectos secundarios (p. ej., edema, parestesias, arrit- Tuberculosis
Absceso hipofisario
mias, intolerancia a la glucosa, diabetes). Las contraindicaciones
para el tratamiento con GH incluyen la presencia de retinopatía
diabética, malignidad activa, hipertensión intracraneal, radiotera-
pia u obstrucción de las vías respiratorias en individuos con el sín- manifestaciones de exceso hormonal sin agrandamiento o exten-
drome de Prader-Willi. sión extraselar. El panhipopituitarismo no ocurre, y tales tumores,
generalmente, se pueden tratar con éxito
ADENOMAS HIPOFISARIOS Los macroadenomas hipofisarios son aquellos de más de 1 cm
de diámetro y causan agrandamiento selar generalizado. Los tumo-
Los avances en la investigación endocrinológica y neurorradiológi- res de 1 a 2 cm de diámetro confinados a la silla turca, general-
ca en los últimos años han permitido el reconocimiento precoz y el mente, se pueden tratar con éxito; sin embargo, los tumores más
tratamiento más exitoso de los adenomas hipofisarios. En un estu- grandes —especialmente aquellos con extensión supraselar, seno
dio basado en la población, la distribución de cada subtipo de ade- esfenoideo o lateral— son mucho más difíciles de manejar. El pan-
noma hipofisario fue de 57% para los prolactinomas, 28% para los hipopituitarismo y la pérdida visual aumentan en frecuencia con el
tumores no funcionales, 11% para los tumores secretores de GH, tamaño del tumor y la extensión supraselar.
2% para los adenomas corticotrópicos y 2% para los adenomas fun- Se han obtenido conocimientos sobre la patogénesis y el com-
cionales desconocidos. La hipersecreción de la TSH, las gonadotro- portamiento biológico de los tumores hipofisarios, a partir de estu-
pinas o subunidades alfa son inusuales, aunque las dos últimas dios de la clonalidad de los tumores hipofisarios y las mutaciones
pueden explicar algunos de los tumores “no funcionales”. El diag- somáticas. Los análisis de la inactivación alélica X de genes especí-
nóstico diferencial de masas no hipofisarias y paraselares se enu- ficos han mostrado que la mayoría de los adenomas hipofisarios
mera en la tabla 4-11. son monoclonales, un hallazgo más consistente con un modelo
El reconocimiento clínico precoz de los efectos endocrinos de la somático de mutación de tumorigénesis; se esperaría la policlona-
secreción hipofisaria excesiva, especialmente la observación de lidad de los tumores si la estimulación tónica por factores de libera-
que el exceso de PRL causa hipogonadismo secundario, ha condu- ción hipotalámica fuera el mecanismo subyacente a la transforma-
cido al diagnóstico precoz de los tumores hipofisarios antes de la ción neoplásica. De hecho, los animales transgénicos que expresan
aparición de manifestaciones tardías, como el agrandamiento se- GHRH han exhibido hiperplasia hipofisaria, pero no adenomas
lar, el panhipopituitarismo y la extensión supraselar con deterioro hipofisarios. Se ha encontrado una mutación somática del 30 al
visual. 40% de los tumores secretores de GH (pero no en leucocitos de los
Los microadenomas hipofisarios se definen como adenomas mismos pacientes). Las mutaciones puntuales en la subunidad alfa
intraselares de menos de 1 cm de diámetro que se presentan con de la proteína ligante del GTP, responsable de la activación de la
adenililciclasa, dan lugar a la estimulación constitutiva del creci- leve se controla administrando líquidos por vía oral; en los casos
miento y a la función de las células hipofisarias. Se ha descrito una más graves —gasto urinario mayor de 5 a 6 L/24 h— la terapia ADH
serie de otros genes candidatos, incluyendo el gen transformador en forma de desmopresina, o DDAVP, se puede administrar por vía
del tumor hipofisario (PTTG1). La sobreexpresión de este gen se ha intranasal, oral, subcutánea o parenteral (véase capítulo 5). El
encontrado en todos los tipos de tumores hipofisarios y puede pro- SIADH se maneja mediante la restricción de líquidos; sin embargo,
mover la tumorigénesis a través de la interrupción del ciclo celular, en casos más intensos, se puede requerir de solución salina hiper-
la estimulación de la secreción del factor de crecimiento de los fi- tónica. Los antagonistas de los receptores de ADH (el tolvaptán se
broblastos y la separación anormal de las cromátidas. Varios sín- administra por vía oral y el conivaptán se administra por vía intra-
dromes genéticos están asociados con tumores hipofisarios o hi- venosa) también están ahora disponibles para su uso en algunos
persecreción de la hormona hipófisis, incluyendo a la neoplasia pacientes (véase sección sobre SIADH).
endocrina múltiple (MEN) tipo 1, síndrome de McCune-Albright,
complejo de Carney, acromegalia/gigantismo familiar y acrogigan- B. Radioterapia La irradiación hipofisaria debe reservarse pa-
tismo ligado al cromosoma X. La tabla 4-10 describe una serie de ra los pacientes que han tenido resección incompleta de adenomas
causas genéticas conocidas del exceso de adenomas/hormonas hi- hipofisarios más grandes y cuyos tumores no son susceptibles a, o
pofisarias. han fracasado en, la terapia médica.
1. Irradiación convencional La irradiación convencional que utili-
Tratamiento za fuentes de alta energía, en dosis totales de 4 000 a 5 000 cGy
administradas en dosis diarias de 180 a 200 cGy, es la más co-
Los adenomas hipofisarios se tratan con cirugía, irradiación o me-
múnmente empleada. La respuesta a la radioterapia es lenta y
dicamentos. Los objetivos de la terapia son bloquear los efectos del
se pueden requerir de 5 a 10 años para lograr el efecto completo
exceso hormonal, corregir la hipersecreción de las hormonas hipo-
(véase la sección sobre acromegalia). El tratamiento es, final-
fisarias anteriores, preservar la secreción normal de otras hormo-
mente, exitoso en cerca del 80% de los pacientes con acromega-
nas hipofisarias anteriores, y eliminar o suprimir el adenoma mis-
lia, pero solamente en el 55 y el 60% de quienes poseen la enfer-
mo. Estos objetivos son, actualmente, alcanzables en la mayoría de
medad de Cushing. La tasa de respuesta en los prolactinomas
los pacientes con microadenomas hipofisarios; sin embargo, en el
no se conoce con precisión, pero, en la mayoría de los pacien-
caso de tumores más grandes, con frecuencia se requiere de múlti-
tes, previene la progresión del tumor. La morbilidad durante la
ples terapias y pueden ser menos exitosas.
radioterapia es mínima, aunque algunos pacientes experimen-
A. Tratamiento quirúrgico El abordaje microquirúrgico trans- tan malestar y náuseas; además, pueden presentar otitis media
esfenoidal de la silla turca, que ahora se realiza endoscópicamente grave. El hipopituitarismo es común, y la incidencia aumenta
en la mayoría de los centros, es el procedimiento de elección; la con el tiempo después de la radioterapia —alrededor del 50 y el
craneotomía transfrontal sólo se emplea en raros pacientes con ex- 60% entre los 5 y los 10 años—. Las complicaciones tardías raras
tensión supraselar masiva del adenoma. En el procedimiento trans- incluyen daño a los nervios ópticos y al quiasma, convulsiones
esfenoidal, el cirujano se acerca a la hipófisis desde la cavidad nasal y radionecrosis del tejido cerebral. Estudios recientes en el Rei-
a través del seno esfenoideo, extrae el piso celar anterior inferior e no Unido han demostrado que la radioterapia convencional es
incide en la duramadre. El adenoma se elimina de forma selectiva; un importante factor de riesgo para el exceso de mortalidad en
el tejido hipofisario normal se identifica y preserva. Las tasas de la acromegalia.
éxito se aproximan al 90% en pacientes con microadenomas. Las 2. Radiocirugía con cuchillo de rayos gamma Esta forma de ra-
complicaciones mayores, incluyendo hemorragia posoperatoria, dioterapia utiliza radiación de rayos gamma de cobalto 60 guia-
fuga de líquido cefalorraquídeo, meningitis y deterioro visual, ocu- da por CT estereotáctica para administrar dosis altas de radia-
rren en menos del 5% de los pacientes y son más frecuentes en ción en un área de enfoque estrecho. Se han reportado tasas de
aquellos que poseen tumores grandes o masivos. La diabetes insí- remisión en el rango del 43 al 78%. Se necesita una distancia
pida transitoria que dura desde unos pocos días hasta 1 a 2 sema- adecuada del tumor hipofisario del quiasma óptico para preve-
nas, ocurre en aproximadamente 15%; la diabetes insípida perma- nir el daño inducido por la radiación. Los tratamientos repeti-
nente es poco común. Una forma transitoria del síndrome de dos ponen a los pacientes en mayor riesgo de sufrir nuevos dé-
secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) con hi- ficits visuales o de un tercer, cuarto o sexto déficit del nervio
ponatremia sintomática, se presenta en el 10% de los pacientes en craneal.
un plazo de 5 a 14 días de la microcirugía hipofisaria transesfenoi- 3. Radioterapia protónica estereotáctica La experiencia con esta
dal. Estas anormalidades del balance hídrico pueden ocurrir a los modalidad es limitada. En un estudio, el 52% de los pacientes
pocos días una de la otra, dificultando el control médico. Ocasio- con enfermedad de Cushing tuvo remisión clínica. Se observó
nalmente, se encuentra una respuesta trifásica de diabetes insípida, una tasa similar de nuevas deficiencias de la hormona hipofisa-
SIADH y diabetes insípida, y se cree que se debe a una disfunción ria, aunque no se informaron complicaciones visuales ni lesio-
hipotalámica temprana, seguida por la liberación de ADH de la nes cerebrales.
hipófisis degenerante y, a continuación, el agotamiento de las re-
servas de ADH. El hipopituitarismo quirúrgico es poco frecuente C. Tratamiento médico El manejo médico de los adenomas
en pacientes con microadenomas, pero se acerca del 5 al 10% en hipofisarios se hizo factible con la disponibilidad de bromocripti-
pacientes con tumores más grandes. El tratamiento perioperativo na, un agonista dopaminérgico que suprime tanto la PRL como el
de estos pacientes debe incluir la administración de glucocorticoi- crecimiento tumoral en pacientes con prolactinomas. Se han utili-
des en dosis de estrés (véase capítulo 9) y la evaluación posoperato- zado varios medicamentos para tratar el hipercortisolismo asocia-
ria del peso diario, el equilibrio de líquidos y el estado electrolítico do con la enfermedad de Cushing, incluyendo ketoconazol, metira-
para buscar evidencias de diabetes insípida. La diabetes insípida pona, mitotano, etomidato, cabergolina, pasireotida y mifepristona.
Los análogos de la somatostatina son útiles en la terapia de la acro- microadenoma a tumor invasivo grande con extensión extraselar.
megalia y algunos adenomas que segregan TSH. Más adelante se La mayor parte de los pacientes tiene microadenomas (es decir,
discuten los detalles del uso de estos y otros medicamentos. tumores <1 cm de diámetro en el diagnóstico).
Los prolactinomas, generalmente, aparecen cromofóbicos en
Seguimiento postratamiento estudios histológicos rutinarios, reflejando la insuficiencia de las
técnicas utilizadas. Las células son pequeñas y uniformes, con nú-
Los pacientes sometidos a microcirugía transesfenoidal deben ser cleos redondos u ovalados y escaso citoplasma, y los gránulos de
reevaluados de 4 a 8 semanas después de la operación, para docu- secreción no suelen ser visibles con tintes rutinarios. El estroma
mentar que se ha logrado la extirpación completa del adenoma y la contiene una red capilar difusa.
corrección de la hipersecreción endocrina. Los prolactinomas se El examen por microscopia electrónica muestra que las células
evalúan mediante mediciones basales de PRL, tumores que segre- del prolactinoma contienen gránulos secretorios característicos,
gan GH mediante pruebas de supresión de glucosa y niveles IGF-1, que, normalmente, oscilan entre 100 y 500 nm de diámetro y son
así como adenomas que segregan ACTH mediante la medición del esféricos. Los gránulos más grandes (400 a 500 nm), que son irre-
cortisol salival nocturno, el cortisol libre de orina y la respuesta a la gulares o en forma de medialuna, se ven con menos frecuencia. Las
supresión de dosis bajas de dexametasona (véase más adelante). células muestran evidencias de actividad secretora, con una gran
Otras hormonas hipofisarias anteriores —TSH y LH/FSH— tam- zona de Golgi, ampliación nucleolar y un prominente retículo en-
bién deben evaluarse como se describió anteriormente en la sec- doplasmático. Estudios inmunocitoquímicos de estos tumores han
ción sobre evaluación endocrina. En pacientes con respuestas exi- confirmado que los gránulos secretores contienen PRL.
tosas, se debe realizar una evaluación anual para vigilar la recidiva
tardía; el hipopituitarismo tardío no ocurre después de la microci-
rugía. La MRI no es necesaria en pacientes con función hipofisaria Cuadro clínico
posoperatoria normal, pero debe ser utilizada en pacientes con Las manifestaciones clínicas del exceso de PRL son las mismas,
enfermedad persistente o recurrente. independientemente de la causa (véase más adelante). Los rasgos
El seguimiento de los pacientes tratados por irradiación hipofi- clásicos son la galactorrea y la amenorrea en las mujeres y la dismi-
saria también es esencial, ya que la respuesta a la terapia puede nución de la sexualidad o impotencia en los hombres. Aunque la
retrasarse y la incidencia del hipopituitarismo aumenta con el distribución sexual de los prolactinomas es en aproximación igual,
tiempo. Se recomienda una evaluación endocrinológica anual de la los microadenomas son mucho más comunes en las mujeres, pre-
hormona hipersecretora y de las otras hormonas hipofisarias. sumiblemente debido al reconocimiento temprano de las conse-
cuencias endocrinas del exceso de PRL.
1. PROLACTINOMAS
A. Galactorrea La galactorrea ocurre en la mayoría de las mu-
La hipersecreción de PRL es la anormalidad endocrina más común jeres con prolactinomas, y es mucho menos común en los hom-
debido a los trastornos hipotalámico hipofisarios, y la PRL es la bres. Usualmente, no es espontánea, o puede estar presente sólo
hormona más comúnmente secretada en exceso por los adenomas de forma transitoria o intermitente. La ausencia de galactorrea, a
hipofisarios. pesar de los niveles marcadamente elevados de PRL, es probable
La comprensión es que la hipersecreción de PRL causa no sólo que se deba a la deficiencia concomitante de las hormonas gonada-
la galactorrea, sino también la disfunción gonadal, y el uso de las les necesarias para iniciar la lactancia (véase capítulo 16).
mediciones de PRL en la detección de tales pacientes ha permitido
el reconocimiento de estos tumores secretores de PRL antes del B. Disfunción gonadal
desarrollo del agrandamiento de la silla, hipopituitarismo o dete- 1. En las mujeres La amenorrea, oligomenorrea con anovulación
rioro visual. Por tanto, la PRL plasmática se debe medir en pacien- o infertilidad, está presente en, aproximadamente, el 90% de las
tes con galactorrea, disfunción hipotalámico hipofisaria sospecha- mujeres con prolactinomas. Estos trastornos menstruales gene-
da, o agrandamiento selar, y en aquellos con disfunción gonadal ralmente se presentan al mismo tiempo que la galactorrea si
inexplicable, incluyendo amenorrea, infertilidad, disminución de está presente, pero pueden precederla o seguirla. La ameno-
la libido o impotencia (tabla 4-12). rrea, generalmente, es secundaria y puede seguir al embarazo o
al uso de anticonceptivos orales. La amenorrea primaria ocurre
Patología en la minoría de pacientes que tienen inicio de hiperprolactine-
Los adenomas hipofisarios secretores de PRL surgen más común- mia durante la adolescencia. La necesidad de medir la PRL en
mente de las alas laterales de la hipófisis anterior, pero con su pro- pacientes con amenorrea primaria o secundaria inexplicable es
gresión llenan la silla turca y comprimen los lóbulos normales an- enfatizada en varios estudios que muestran que la hiperprolac-
teriores y posteriores. El tamaño del tumor varía enormemente de tinemia ocurre en hasta el 20% de los pacientes sin galactorrea
ni otras manifestaciones de disfunción hipofisaria. Se ha de-
mostrado que varios de estos pacientes tienen prolactinomas.
TABLA 4-12 Indicaciones para la medida de prolactina La disfunción gonadal en estas mujeres se debe a la interfe-
rencia con el eje hipotalámico hipofisario gonadal por la hiper-
Galactorrea prolactinemia y, excepto en pacientes con adenomas grandes o
Silla turca agrandada invasivos, no se debe a la destrucción de las células secretoras
Sospecha de tumor hipofisario de gonadotropina. Esto ha sido documentado por el retorno de
Hipogonadismo hipogonadotrópico la función menstrual después de la reducción de los niveles
Amenorrea inexplicada
de PRL a lo normal mediante el tratamiento farmacológico, o la
Hipogonadismo o infertilidad masculina inexplicada
extirpación quirúrgica del tumor. Aunque los niveles basales de
gonadotropina se encuentran con frecuencia dentro del rango funcionales con frecuencia causan hiperprolactinemia leve por
normal a pesar de la reducción de los niveles de esteroides compresión del tallo hipofisario o el hipotálamo.
sexuales en pacientes hiperprolactinémicos, la PRL inhibe tan- El embarazo conduce a un aumento fisiológico de la secreción
to la secreción pulsátil normal de LH y FSH como el aumento de PRL; los niveles aumentan a medida que continúa el embarazo
de LH en la mitad del ciclo, lo que resulta en la anovulación. El y pueden alcanzar los 200 ng/mL (9.1 nmol/L) durante el tercer
efecto de retroalimentación positiva del estrógeno sobre la se- trimestre. Después del parto, los niveles basales de PRL disminu-
creción de gonadotropina también se inhibe; de hecho, los pa- yen gradualmente a lo normal durante varias semanas, pero au-
cientes con hiperprolactinemia son, generalmente, deficientes mentan en respuesta a la lactancia materna. La hiperprolactinemia
en estrógeno. persistente durante 6 y 12 meses o más después del parto es una
La deficiencia de estrógeno en mujeres con prolactinomas indicación para la evaluación. Los niveles de PRL también son al-
puede estar acompañada por una disminución de la lubricación tos en los recién nacidos normales.
vaginal, otros síntomas de deficiencia de estrógeno y una baja Varios trastornos sistémicos llevan a la hiperprolactinemia. El
masa ósea, según se evalúa mediante densitometría ósea. Otros hipotiroidismo primario es una causa común y la medición de la
síntomas pueden incluir aumento de peso, retención de líqui- función tiroidea, especialmente la TSH, debe ser parte de la eva-
dos e irritabilidad. También puede ocurrir hirsutismo, acompa- luación. En el hipotiroidismo primario, hay hiperplasia, tanto de ti-
ñado de niveles elevados de sulfato de DHEA en el plasma. Los rotropos como de lactotropos, se presume que esto es debido a la
pacientes con hiperprolactinemia también pueden sufrir de hipersecreción de TRH. Ello puede conducir a un aumento significa-
ansiedad y depresión. En pequeños ensayos clínicos, se ha de- tivo de la glándula hipófisis, lo cual puede confundirse con un tu-
mostrado que el tratamiento con agonistas dopaminérgicos me- mor hipofisario secretor de PRL. La respuesta de PRL a la TRH sue-
jora el bienestar psicológico de estos pacientes. le ser exagerada en estos pacientes. La PRL también puede aumentar
2. En los hombres El exceso de PRL también puede, ocasional- en la enfermedad hepática, particularmente en pacientes con cirro-
mente, causar galactorrea; sin embargo, las manifestaciones sis grave y en quienes presentan insuficiencia renal crónica.
usuales son las del hipogonadismo. El síntoma inicial es la dis- El exceso de PRL y la galactorrea también pueden ser causadas
minución de la sexualidad, que puede ser desestimada, tanto por enfermedad de las mamas, estimulación del pezón, enferme-
por el paciente como por el médico debido a factores psicoso- dad o lesión a la pared torácica y lesiones de la médula espinal.
ciales; por tanto, el reconocimiento de prolactinomas en los Estos trastornos incrementan la secreción de PRL mediante la esti-
hombres se retrasa con frecuencia, y la hiperprolactinemia mar- mulación de las vías neuronales aferentes.
cada (PRL >200 ng/mL [9.1 nmol/L]), así como el aumento de Se pueden observar elevaciones artifactuales en los niveles de
la silla son habituales. Desafortunadamente, los prolactinomas PRL en presencia de anticuerpos antiPRL o de macroprolactine-
en hombres a menudo no se diagnostican hasta que aparecen mia. En este último, un complejo de moléculas de PRL de alto peso
manifestaciones tardías como dolor de cabeza, discapacidad vi- molecular mantiene la actividad inmunológica, pero mínima o nin-
sual o hipopituitarismo; prácticamente todos estos pacientes guna bioactividad. La macroprolactinemia se puede evaluar con
tienen antecedentes de disfunción sexual o gonadal. Los niveles precipitación de polietilenglicol en muestras de suero.
de testosterona sérica son bajos y, en presencia de niveles nor- La causa más común de la hiperprolactinemia es la ingestión
males o subnormales de gonadotropina, se debe sospechar de de drogas. Se debe obtener una historia cuidadosa del consumo de
un exceso de PRL, al igual que otras causas de disfunción hipo- drogas. Los niveles elevados de PRL, galactorrea y amenorrea pue-
talámico hipofisaria y gonadotropina (véase la sección sobre den ocurrir después de la terapia con estrógenos o el uso de anti-
Hipopituitarismo). La impotencia también ocurre en los hom- conceptivos orales, pero su persistencia debe sugerir prolactinoma.
bres hiperprolactinémicos. Su causa no está clara, debido a que Muchos otros medicamentos también causan un aumento en la
el reemplazo de testosterona puede no revertirla si la hiperpro- secreción de PRL y niveles elevados de plasma (véase tabla 4-8).
lactinemia no se corrige. La infertilidad masculina acompañada Los niveles de PRL son, generalmente, inferiores a 200 ng/mL
de una reducción en el conteo de espermatozoides es una queja (9 nmol/L), y la evaluación debe enfocarse en la descontinuación
inicial poco común. del fármaco o medicamento, así como en la reevaluación del pacien-
te después de varias semanas. En los pacientes en los que la absti-
C. Progresión del tumor En general, el crecimiento de los nencia del medicamento no es factible, los estudios neurorradioló-
prolactinomas es lento; varios estudios han demostrado que la ma- gicos, si son normales, generalmente excluyen el prolactinoma.
yoría de los microadenomas no cambia significativamente en tama-
ño, y los macroadenomas tienden a crecer muy lentamente.
Diagnóstico
A. Evaluación general La evaluación de pacientes con galac-
Diagnóstico diferencial
torrea o disfunción gonadal inexplicable, con niveles normales o
Las muchas afecciones asociadas con la hiperprolactinemia se enu- bajos de gonadotropina plasmática, debe incluir primero un histo-
meran en la tabla 4-8. El embarazo, los trastornos hipotalámico hi- rial con respecto al estado menstrual, embarazo, fertilidad, función
pofisarios, el hipotiroidismo primario y la ingestión de drogas son sexual y síntomas de hipotiroidismo o hipopituitarismo. Se debe:
las causas más comunes. 1 documentar el uso actual o previo de medicamentos, drogas o
Las lesiones hipotalámicas con frecuencia causan hipersecre- terapia de estrógeno; 2 establecer niveles basales de PRL, gonado-
ción PRL al disminuir la secreción de dopamina que inhibe, tóni- tropinas, pruebas de función tiroidea y niveles de TSH, así como
camente, la liberación de PRL; las lesiones pueden estar acom- testosterona sérica en hombres; 3 evaluar la función hepática y re-
pañadas de panhipopituitarismo. Del mismo modo, la sección nal; 4 realizar una prueba de embarazo en mujeres con amenorrea.
traumática o quirúrgica del tallo hipofisario conduce a hiperprolac- Las pacientes con galactorrea, pero menstruaciones normales,
tinemia e hipopituitarismo. Los macroadenomas hipofisarios no pueden no tener hiperprolactinemia y, por lo general, no tienen
prolactinomas. Si el nivel de PRL es normal, se las puede tranquili- macroadenomas secretores de PRL deben ser tratados, debido a los
zar y seguirlas con mediciones secuenciales de PRL. Aquellas con riesgos de una mayor expansión tumoral, hipopituitarismo y dete-
niveles elevados requieren de una evaluación adicional como se rioro visual. Los pacientes con hiperprolactinemia e hipogonadis-
describe más adelante. mo persistentes y estudios neurorradiológicos normales —es decir,
aquellos en los que el prolactinoma no se puede establecer defini-
B. Diagnóstico específico Cuando se han excluido otras cau- tivamente— pueden ser tratados por observación, si el hipogona-
sas de hiperprolactinemia, la causa más probable de hiperprolacti- dismo es de corta duración. Sin embargo, en pacientes cuyo hipo-
nemia persistente es un prolactinoma, especialmente si hay hipogonadismo ha persistido por más de 6 y hasta 12 meses, los
gonadismo asociado. Debido a que las pruebas de supresión y de agonistas dopaminérgicos deben usarse para suprimir la secreción
estimulación disponibles actualmente, no distinguen los tumores de PRL y restaurar la función gonadal normal. En las mujeres con
secretores de PRL de otras causas de hiperprolactinemia, el diag- macroprolactinomas, la terapia de reemplazo de estrógeno debe
nóstico debe establecerse mediante la evaluación de los niveles ba- iniciarse sólo después de que la hipersecreción PRL ha sido contro-
sales de PRL y los estudios neurorradiológicos. Los pacientes con lada por terapia de agonista dopaminérgico, ya que el estrógeno
tumores grandes e hiperprolactinemia marcada, generalmente, estimula la hiperplasia lactotropa y puede incrementar el tamaño
presentan poca dificultad. Con muy raras excepciones, los niveles del tumor. En este sentido, la medición periódica de la PRL sérica
basales de PRL superiores a 200 y 300 ng/mL (9.1 a 13.7 nmol/L) se debe realizar en mujeres con microadenomas, tratadas con tera-
son, virtualmente, diagnósticos de prolactinoma. Además, debido pia de estrógenos que no están recibiendo el tratamiento con ago-
a que existe una correlación general entre la elevación de la PRL y nista dopaminérgico.
el tamaño del adenoma hipofisario, estos pacientes, generalmente,
tienen agrandamiento de la silla y macroadenomas obvios. De ma- A. Los agonistas de la dopamina La bromocriptina se hizo
nera similar, si el nivel de PRL basal está entre 100 y 200 ng/mL disponible en Estados Unidos hace más de 30 años y fue la primera
(4.5 y 9.1 nmol/L), la causa suele ser un prolactinoma. Estos pa- terapia médica efectiva para los adenomas hipofisarios; sin embar-
cientes pueden tener micro o macroadenomas; sin embargo, con go, la cabergolina es más potente, de acción mucho más larga y
niveles basales de PRL superiores a 100 ng/mL (4.5 nmol/L), el tu- mejor tolerada. La cabergolina, por tanto, se ha convertido en el
mor secretor de PRL es, por lo general, radiológicamente evidente, agonista dopaminérgico de elección en la terapia de los prolactino-
y de nuevo el diagnóstico es, por lo regular, sencillo. Los pacientes mas.
con hiperprolactinemia de leve a moderada (20 a 100 ng/mL [0.9 a
4.5 nmol/L]) presentan la mayor dificultad en el diagnóstico, ya 1. Bromocriptina La bromocriptina estimula los receptores de do-
que, tanto los microadenomas secretores de PRL como las muchas pamina y tiene efectos tanto a nivel hipotalámico como hipofi-
otras afecciones que causan hiperprolactinemia (véase tabla 4-8) sario. Es una terapia eficaz para un adenoma hipofisario secre-
originan hipersecreción de PRL de este grado. En tales pacientes, tor de PRL, e inhibe, directamente, la secreción de PRL por el
la MRI demuestra con frecuencia un microadenoma hipofisario de- tumor. Dosis de 2.5 a 5 mg diarios son, a menudo, eficaces.
finitivo. Las exploraciones que muestran sólo anomalías menores o 2. Cabergolina La cabergolina, un nuevo agonista de la dopamina
equívocas deben interpretarse con precaución, debido a la alta in- nonergot, se administra una o dos veces por semana y tiene un
cidencia de las exploraciones que en la población normal resultan mejor perfil de efectos secundarios que la bromocriptina. Es tan
positivas, pero son falsas en realidad (véase Evaluación neurorra- eficaz como la bromocriptina para reducir el tamaño del ma-
diológica, antes). Debido a que el diagnóstico no se puede estable- croadenoma, y más eficaz para reducir los niveles de PRL. Se ha
cer o excluir en pacientes con estudios neurorradiológicos norma- utilizado con éxito en la mayoría de los pacientes que, anterior-
les o equívocos, éstos requieren de una evaluación adicional o en mente, eran intolerantes o resistentes a la bromocriptina. La
serie (véase más adelante). Las diluciones de muestras de prolacti- cabergolina se debe comenzar con una dosis entre 0.25 a 0.50
na se pueden realizar en pacientes con elevaciones moderadas de mg dos veces por semana. La administración a la hora de acos-
prolactina o macroadenomas, para descartar la interferencia del tarse con un bocadillo parece reducir los efectos secundarios.
efecto gancho de dosis alta; grandes cantidades de antígeno pueden Aunque varios estudios demostraron asociaciones entre la ca-
perjudicar la unión antígeno-anticuerpo, resultando en mediciones bergolina y la valvulopatía cardiaca, en pacientes tratados por la
erróneas de prolactina baja en algunos inmunoensayos. enfermedad de Parkinson, la valvulopatía clínicamente relevan-
te en pacientes tratados por prolactinoma parece ser rara, pro-
bablemente porque las dosis usadas para manejar los síntomas
Tratamiento del parkinsonismo son, a menudo, 20 a 30 veces más altas, y se
El control satisfactorio de la hipersecreción de PRL, el cese de la administran diariamente en lugar de dos veces por semana. El
galactorrea y el retorno de la función gonadal normal, se pueden riesgo también parece estar relacionado con la afinidad de dife-
lograr en la mayoría de los pacientes con secretores de PRL de mi- rentes agonistas dopaminérgicos para los receptores de seroto-
croadenomas. En pacientes con hiperprolactinemia, la ovulación nina valvular (5-HT2B). Hasta que se disponga de estudios pros-
no debe ser inducida sin una evaluación cuidadosa de la anatomía pectivos de seguridad más amplios, algunas autoridades
hipofisaria, ya que el embarazo puede causar una mayor expansión recomiendan la evaluación ecocardiográfica en pacientes que
de estos tumores, como se discutirá más adelante. se espera necesiten tratamiento a largo plazo, especialmente en
Aunque la mayoría de los microadenomas no progresa, se reco- dosis altas.
mienda el tratamiento de estas pacientes para restaurar los niveles a. Microadenomas La cabergolina tiene éxito en, aproximada-
normales de estrógeno y fertilidad, así como para prevenir la osteo- mente, el 90% de los pacientes, y muy pocos son intolerantes
porosis temprana secundaria al hipogonadismo persistente. Ade- o resistentes. La corrección de la hiperprolactinemia permi-
más, la terapia médica o quirúrgica es más exitosa en estos paciente la recuperación de la función gonadal normal; la ovula-
tes que en aquellos con tumores mayores. Todos los pacientes con ción y la fertilidad se restauran, así que se debe aconsejar la
anticoncepción de barrera y las formas no hormonales si no con niveles basales de PRL por debajo de 200 ng/mL (9.1
se desea el embarazo. Tanto la bromocriptina como la caber- nmol/L), y una duración de la amenorrea de menos de 5 años.
golina se consideran ahora seguras para la restauración del En estos pacientes, la incidencia de complicaciones quirúrgicas
eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y la inducción de la es inferior al 2%, y el hipopituitarismo es una complicación po-
ovulación. En las pacientes con microadenomas, el riesgo de co frecuente. Así, en este grupo de pacientes con microadeno-
mayor expansión del adenoma durante el embarazo es infe- mas secretores de PRL, la hipersecreción de PRL puede ser co-
rior al 2%; sin embargo, tanto la paciente como el médico rregida, la función gonadal restaurada y la secreción de TSH y
deben ser conscientes de esta posible complicación. Los da- ACTH preservada. Las tasas de recurrencia varían considera-
tos actuales no indican un mayor riesgo de embarazo múlti- blemente en las series reportadas. Según nuestra experiencia,
ple, aborto o malformaciones fetales, en los embarazos que aproximadamente el 85% de los pacientes ha tenido remisio-
ocurren en mujeres que toman agonistas dopaminérgicos; nes a largo plazo, y el 15% ha tenido hiperprolactinemia recu-
sin embargo, se debe instruir a las pacientes que interrum- rrente.
pan estos medicamentos en el primer periodo menstrual 2. Macroadenomas La microcirugía transesfenoidal es considera-
omitido, y que obtengan una prueba de embarazo. Aunque blemente menos exitosa en restaurar la secreción normal de
todavía no se ha reportado ninguna toxicidad tardía aparte PRL en pacientes con macroadenomas; muchos médicos clíni-
de los efectos secundarios antes mencionados, las preguntas cos sólo tratarían a estos pacientes con agonistas de la dopami-
sobre el posible riesgo a largo plazo están, actualmente, sin na. El resultado quirúrgico está directamente relacionado con el
respuesta. La hiperprolactinemia materna no debe ser per- tamaño del tumor y el nivel de PRL basal. Así, en pacientes con
judicial para el feto en desarrollo; la prolactina aumenta, tumores de 1 a 2 cm de diámetro, sin extensión extraselar y con
normalmente, durante el embarazo y no parece cruzar la niveles basales de PRL inferiores a 200 ng/mL (9.1 nmol/L), la
placenta. cirugía transesfenoidal es exitosa en, aproximadamente, el 80%
b. Macroadenomas Los agonistas de la dopamina son efectivos de los casos. En pacientes con niveles basales más altos de PRL
en el control de la hiperprolactinemia en pacientes con ma- y tumores más grandes o invasivos, la tasa de éxito —definida
croadenomas secretores de PRL, incluso cuando los niveles como resección completa del tumor y restauración de la secre-
basales de PRL están marcadamente elevados. Los agonistas ción basal normal de PRL— está entre el 25 y el 50%. Aunque la
dopaminérgicos se pueden utilizar como tratamiento inicial pérdida visual progresiva o la apoplejía hipofisaria es una indi-
o para controlar la hiperprolactinemia residual en pacientes cación clara para la cirugía, la gran mayoría de estos pacientes
que no han tenido éxito con cirugía o radioterapia. Los ago- debe ser tratada con agonistas dopaminérgicos.
nistas dopaminérgicos no deben usarse para inducir la ovu-
lación y el embarazo en mujeres con macroadenomas no C. Radioterapia La radioterapia convencional está reservada
tratados, ya que el riesgo de expansión tumoral y déficit vi- para pacientes con macroadenomas secretores de PRL que tienen
sual en la parte posterior del embarazo es de, aproximada- hiperprolactinemia persistente, y que no han respondido a los in-
mente, 15 a 25%. Estas pacientes deben primero tener el tentos de controlar sus adenomas hipofisarios con cirugía o agonis-
volumen tumoral disminuido con la terapia médica, o ser tas dopaminérgicos. En este grupo de pacientes, la radioterapia
tratadas con cirugía antes de la inducción de la ovulación. con 4 000 a 5 000 cGy previene la expansión tumoral adicional,
Los agonistas de la dopamina normalizan la secreción de aunque los niveles de PRL, generalmente, no caen dentro del ran-
PRL en alrededor del 60 al 70% de los pacientes con mago normal. El deterioro de la función hipofisaria anterior ocurre
croadenomas y también reducen el tamaño del tumor en, entre, aproximadamente, el 50 y el 60% de los pacientes. La expe-
aproximadamente, el mismo porcentaje de pacientes. La re- riencia con la radiocirugía con bisturí de rayos gamma en prolacti-
ducción del tamaño del tumor puede ocurrir en cuestión de nomas es limitada, y las tasas de remisión y reducción en el volu-
días o semanas después de la institución de la terapia. Los men tumoral han sido reportadas con diferentes grados de éxito.
fármacos se han utilizado para restaurar la visión en pacien-
tes con mayor extensión supraselar y compresión quiasmal.
Elección de la terapia para prolactinoma
c. Remisión a largo plazo Los estudios actuales sugieren que
entre el 30 y el 40% de los pacientes con micro y macroade- La elección de la terapia para prolactinoma depende de los deseos
nomas permanecerá en remisión a largo plazo después del de la paciente, los planes de la paciente para el embarazo y la tole-
retiro de la terapia con cabergolina durante 2 o 3 años, siem- rancia a la terapia médica, así como la disponibilidad de un neuro-
pre que tengan normalización de los niveles de PRL y reduc- cirujano calificado.
ción del tumor. Los macroadenomas más grandes (>2.0 cm)
son propensos a reaparecer, y se debe continuar el trata- A. Microadenomas La mayoría de los hombres y mujeres pre-
miento a largo plazo con agonistas dopaminérgicos en estos menopáusicas debe ser tratado para prevenir la progresión ocasio-
pacientes. nal del tumor, la pérdida de masa ósea y otros efectos del hipogo-
nadismo prolongado. La terapia médica con cabergolina restaura
de forma efectiva tanto la función gonadal normal como la fertili-
B. Tratamiento quirúrgico La microcirugía transesfenoidal es
dad, y el embarazo conlleva sólo un pequeño riesgo de expansión
el procedimiento quirúrgico de elección en pacientes con prolacti-
tumoral. Los pacientes que responden deben ser tratados durante
nomas.
2 o 3 años, y luego, el medicamento debe ser retirado para determi-
1. Microadenomas En los pacientes con microadenomas, la remi- nar si ocurrirá una remisión a largo plazo. Los pacientes que tienen
sión, medida por restitución de los niveles normales de PRL, la recurrencia de hiperprolactinemia, después de la abstinencia de
menstruación normal y el cese de la galactorrea, se logran entre cabergolina, pueden reanudar el medicamento o elegir someterse a
el 85 y el 90% de los casos. El éxito es más probable en pacientes una remoción quirúrgica. En las mujeres posmenopáusicas asinto-
máticas que deciden no usar terapia médica, se debe realizar un gigantismo también tienen características de acromegalia, si la hi-
monitoreo intermitente de la prolactina como marcador del agran- persecreción de GH persiste durante la adolescencia y hasta la
damiento del tumor. La adenectomía transesfenoidea, ya sea ini- edad adulta.
cialmente o después de un ensayo de tratamiento con agonista
dopaminérgico, conlleva poco riesgo cuando es realizada por un
Patología
neurocirujano experimentado y ofrece una alta probabilidad de re-
misión a largo plazo. Los adenomas hipofisarios que causan acromegalia suelen tener
un diámetro superior a 1 cm cuando se establece el diagnóstico.
B. Macroadenomas La terapia quirúrgica primaria en estos Estos tumores surgen de las alas laterales de la hipófisis anterior;
pacientes, por lo general, no resulta en una remisión a largo plazo, menos del 10% son diagnosticados como microadenomas.
de ahí que la terapia médica sea la terapia primaria de elección, Los adenomas secretantes de GH son de dos tipos histológicos:
particularmente cuando los niveles de PRL del paciente son supe- densamente y poco granulados. Sin embargo, no parece haber di-
riores a 200 ng/mL (9.1 nmol/L) y el tumor es mayor de 2 cm. ferencias en el grado de secreción de GH o manifestaciones clíni-
Aunque la microcirugía transesfenoidea disminuye rápidamente el cas en estos pacientes. Aproximadamente el 15% de los tumores
tamaño del tumor y descomprime el tallo hipofisario, el quiasma que secretan GH también contiene lactotropos, y por tanto hiper-
óptico y los senos cavernosos, usualmente hay tumor residual e secretan tanto GH como PRL.
hiperprolactinemia. Por tanto, estos pacientes requieren de una
terapia adicional con agonistas dopaminérgicos. Aunque el creci-
miento del tumor y la secreción de PRL pueden ser controlados Etiología y patogénesis
por medio de terapia médica en la mayoría de los pacientes, el fra- En la mayoría de los casos, la secreción hipofisaria excesiva de GH
caso terapéutico puede ser resultado de la intolerancia a los medi- es un trastorno hipofisario primario. Se ha identificado una muta-
camentos, deficiente cumplimiento, o resistencia. La radioterapia ción somática en la proteína Gs que lleva a una producción excesi-
está reservada para pacientes posquirúrgicos con adenomas resi- va de cAMP en el 40% de los adenomas secretores de GH. Los
duales, que no están controlados con agonistas dopaminérgicos. adenomas hipofisarios familiares aislados (FIPA), se caracterizan
por defectos genéticos en el gen de los receptores de hidrocarbono
de arilo que interactúan con el gen de la proteína (AIP), la cual,
2. ACROMEGALIA Y GIGANTISMO
probablemente, actúa como un supresor tumoral. Un síndrome re-
Los adenomas hipofisarios secretores de GH son los segundos en cientemente descrito de gigantismo hipofisario llamado acrogigan-
frecuencia en cuanto a los prolactinomas para los tumores hipofi- tismo, ligado al cromosoma X (X-LAG), parece deberse a la dupli-
sarios funcionales, y causan los síndromes clínicos clásicos de la cación genómica de Xq26.3 (que incluye el gen GPR101) (véase
acromegalia y el gigantismo. tabla 4-10). Los adenomas hipofisarios están presentes en, prácti-
Las manifestaciones clínicas características son la consecuencia camente, todos los pacientes y, por lo regular, son mayores de 1 cm
de la hipersecreción crónica de GH, que a su vez conduce a una de diámetro; la hiperplasia sola es rara y el tejido hipofisario ante-
generación excesiva de IGF-1, el mediador de la mayoría de los rior no adenomatoso no presenta hiperplasia somatotrópica cuan-
efectos de GH (véase el capítulo 6). Aunque el sobrecrecimiento do se examina histológicamente. Además, hay un retorno de los
óseo es la característica clásica, el exceso de GH causa un trastorno niveles normales de GH, y un control dinámico de la secreción de
sistémico generalizado con efectos perjudiciales y una mayor tasa GH después de la extirpación selectiva del adenoma hipofisario.
de mortalidad, aunque las muertes rara vez se deben a los efec-
tos de ocupación de espacio o destructivos del adenoma hipofisa-
Fisiopatología
rio per se.
La acromegalia y el gigantismo son, casi siempre, secundarios a En la acromegalia, la secreción de GH aumenta y su control diná-
un adenoma hipofisario. La secreción ectópica de GHRH ha sido mico es anormal. La secreción sigue siendo episódica; sin embar-
identificada como otra causa de hipersecreción y acromegalia de go, el número, duración y amplitud de los episodios secretorios se
GH en unos pocos pacientes, con tumores carcinoides o de células incrementan, y ocurren aleatoriamente a lo largo de las 24 horas. El
islote. Los informes de los gangliotropos que secretan la GHRH característico aumento nocturno está ausente, y hay respuestas
intrahipofisaria en contigüidad directa con los adenomas somato- anormales a la supresión y estimulación. Por tanto, la supresibili-
trópicos que secretan la GH, y un informe de un hamartoma hipo- dad de la glucosa se pierde (véase el diagnóstico, más adelante), y
talámico que secreta la GHRH en un paciente con acromegalia, la estimulación de GH por hipoglucemia, generalmente, está au-
proporcionan un vínculo entre la producción ectópica y la produc- sente. La TRH y la GnRH pueden causar la liberación de GH,
ción automática de GHRH. La secreción ectópica de GH per se es mientras que estas sustancias, normalmente, no estimulan la secre-
muy rara, pero se ha documentado en unos pocos tumores pulmo- ción de GH. La dopamina y los agonistas de la dopamina como
nares. la bromocriptina y la apomorfina, que es común que estimulen la
En los adultos, el exceso de GH lleva a la acromegalia, el síndro- secreción de GH, paradójicamente causan la supresión de la GH
me caracterizado por el crecimiento excesivo local del hueso, parti- en alrededor del 70 y el 80% de los pacientes con acromegalia.
cularmente del cráneo y la mandíbula. El crecimiento lineal no La mayoría de los efectos nocivos de la hipersecreción crónica
ocurre debido a la fusión previa de las epífisis de huesos largos. En de GH son causados por la estimulación de cantidades excesi-
la infancia y la adolescencia, el inicio del exceso crónico de GH vas de IGF-1 (véase el capítulo 6), y los niveles plasmáticos de esta
lleva al gigantismo. La mayoría de estos pacientes tiene hipogona- proteína se incrementan en la acromegalia. Los efectos promotores
dismo asociado, lo que retrasa el cierre epifisial y la combinación del crecimiento de IGF-1 (DNA, RNA y síntesis de proteínas) con-
del exceso de IGF-1 y el hipogonadismo lleva a una aceleración sor- ducen a la proliferación característica del hueso, cartílago y tejidos
prendente del crecimiento lineal. La mayoría de los pacientes con blandos, así como al aumento del tamaño de otros órganos para
producir las manifestaciones clínicas clásicas de la acromegalia. La senos frontales, lo que lleva a la prominencia de las crestas su-
resistencia a la insulina y la intolerancia a los carbohidratos obser- praorbitales; agrandamiento de la nariz, y crecimiento hacia abajo
vada en la acromegalia parecen ser efectos directos de GH y no y hacia adelante de la mandíbula, lo que lleva al prognatismo y a
debidos al exceso de IGF-1. dientes ampliamente espaciados. El crecimiento de los tejidos blan-
dos también contribuye a la apariencia facial, con el engrosamien-
Cuadro clínico to de los rasgos y la hinchazón facial e infraorbital. Las manos y los
pies se ven principalmente afectados por el crecimiento de los teji-
La incidencia de la acromegalia en el sexo es, aproximadamente, dos blandos; son grandes, gruesos y voluminosos, con dedos de
igual; la edad media al momento del diagnóstico es de, casi, 40 manos y pies rojos como de pala (véase figura 4-19). Un apretón
años, y la duración de los síntomas suele ser de 5 a 10 años antes de manos voluminoso y sudoroso con frecuencia sugiere el diag-
de que se establezca el diagnóstico. nóstico, y hay aumentos en las tallas de anillos, guantes y zapatos.
La acromegalia es un trastorno crónico incapacitante y desfigu- Hay un engrosamiento generalizado de la piel, con aumento de
rador con un aumento de la morbilidad tardía y mortalidad si no se grasa y sudoración. El acné, los quistes sebáceos y la fibromata mo-
trata. Aunque se han descrito remisiones espontáneas, el curso es llusca (marcas cutáneas y papilomas) son comunes, al igual que la
lentamente progresivo en la gran mayoría de los casos. acantosis nigricans de las axilas y el cuello, e hipertricosis en las
mujeres.
A. Síntomas y signos Las manifestaciones tempranas (tabla Estos cambios óseos y de tejidos blandos están acompañados
4-13) incluyen la proliferación de tejidos blandos, con el agranda- por manifestaciones sistémicas, que incluyen hiperhidrosis, intole-
miento de las manos y los pies además del engrosamiento de los rancia al calor, letargo, fatiga y aumento de la necesidad de sueño.
rasgos faciales. Esto suele ir acompañado de un aumento de la su- La apnea del sueño, tanto central como obstructiva, es muy común
doración, intolerancia al calor, grasa de la piel, fatiga y aumento de en pacientes con acromegalia. Esto tiene particular importancia
peso. para el anestesiólogo, que debe tomar precauciones especiales para
En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tie- proteger las vías respiratorias durante la cirugía. Generalmente, se
ne manifestaciones clásicas y siempre se presentan cambios en los presenta un aumento de peso moderado. Las parestesias, general-
tejidos blandos y acrales. Los cambios en los huesos y cartílagos mente debidas a la compresión del túnel carpiano, ocurren en un
afectan, principalmente, a la cara y el cráneo. Estos cambios inclu- 70%; las neuropatías sensoriales ocurren de manera poco común.
yen el engrosamiento del calvarium; el aumento del tamaño de los El crecimiento excesivo de huesos y cartílagos lleva a la artralgia y
en casos de larga duración a la artritis degenerativa de la columna
vertebral, caderas y rodillas. La fotofobia de causa desconocida
TABLA 4-13 Manifestaciones clínicas de acromegalia ocurre en, aproximadamente, la mitad de los casos, y es más mo-
en 100 pacientes lesta en la luz solar brillante y durante la conducción nocturna.
El exceso de GH conduce a una visceromegalia generalizada,
Manifestaciones de GH en exceso clínicamente evidente como la timomegalia y el agrandamiento de
Alargamiento acral 100a
las glándulas salivales. El agrandamiento de otros órganos, por lo
Sobrecrecimiento de tejido blando 100
Hiperhidrosis 88 regular, no es detectable clínicamente.
Letargia o fatiga 87 La hipertensión se presenta en, aproximadamente, el 25% de
Ganancia de peso 73 los pacientes, y la cardiomegalia en, casi 15%. El agrandamiento
Parestesias 70 cardiaco puede ser secundario a la hipertensión, enfermedad ate-
Dolor de articulaciones 69 rosclerótica o, en raras ocasiones, a la miocardiopatía acromegáli-
Fotofobia 46 ca. Los cálculos renales se producen en un 11%, secundarios a la
Papilomas 45
Hipertricosis 33
hipercalciuria inducida por el exceso de GH.
Goiter 32 Otras anomalías endocrinas y metabólicas son comunes y pue-
Acantosis nigricans 29 den deberse al exceso de GH o a los efectos mecánicos del adeno-
Hipertensión 24 ma hipofisario. La intolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo se
Cardiomegalia 16 presentan entre el 50 y 70% de los pacientes, respectivamente, de-
Cálculo renal 11 bido a la resistencia a la insulina inducida por GH. La diabetes clí-
Perturbación de otras funciones endocrinas nica se manifiesta en una minoría, y la cetoacidosis diabética es
Hiperinsulinemia 70 rara. El hipogonadismo ocurre en el 60% de las mujeres y el 46% de
Intolerancia a la glucosa 50 hombres y es de origen multifactorial; el crecimiento del tumor y la
Menstruaciones irregulares o ausentes 60
compresión pueden perjudicar la secreción de gonadotropina hi-
Deseo sexual disminuido o impotencia 46
Hipotiroidismo 13 pofisaria, y la hiperprolactinemia asociada (véase más adelante), o
Galactorrea 13 el efecto similar a la PRL de la secreción excesiva de GH puede
Ginecomastia 8 perjudicar la función gonadotrópica y gonadal. En los hombres, los
Hipoadrenalismo 4 bajos niveles totales de testosterona en plasma se pueden deber a
Manifestaciones locales la supresión de GH de los niveles de la globulina hormona enla-
Silla agrandada 90 zante sexual (SHBG); en estos casos, los niveles de testosterona li-
Dolor de cabeza 65 bre de plasma pueden ser normales, con función gonadal normal.
Deficiencia visual 20 Con diagnóstico precoz, el hipotiroidismo y el hipoadrenalismo
a
Porcentaje de pacientes en quienes estos aspectos estuvieron presentes. debido a la destrucción de la hipófisis anterior normal son inusua-
(Adaptada con permiso de Friesen SR. Surgical Endocrinology: Clinical Syn- les, y están presentes en sólo el 13 y 14% de los pacientes, respecti-
dromes. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1978). vamente. La galactorrea se presenta en un 15% y, generalmente, es
FIGURA 4-19 Marcado aumento de bultos de tejido blando y dedos embotados en un hombre de mediana edad con acromegalia.
causada por hiperprolactinemia de un adenoma hipofisario con radiografías de los pies muestran cambios similares, y hay un au-
una población celular mixta de somatotropos y lactotropos. La gi- mento en el grosor de la almohadilla del talón (normal, <22 mm).
necomastia de causa desconocida ocurre en, aproximadamente, el
10% de los hombres. Aunque la acromegalia puede ser un compo-
Diagnóstico
nente del síndrome de MEN tipo 1, es claramente inusual, y la hi-
perfunción paratiroidea concomitante o los tumores de células de La acromegalia suele ser clínicamente obvia y puede confirmarse
los islotes pancreáticos son raros. fácilmente mediante una evaluación de la secreción de GH; los ni-
Cuando la hipersecreción de GH está presente durante muchos veles basales de GH en ayunas (normal, 1 a 5 ng/mL [46 a 232
años, ocurren complicaciones tardías, incluyendo deformidad cos- pmol/L]) son superiores a 10 ng/mL (465 pmol/L) en más del 90%
mética progresiva y artritis degenerativa incapacitante. Además, la de los pacientes y oscilan entre 5 ng/mL (232 pmol/L) y más de 500
tasa de mortalidad aumenta; después de los 45 años, la tasa de ng/mL (23 000 pmol/L), con un promedio de, aproximadamente,
mortalidad por aterosclerosis cardiovascular y cerebrovascular, en- 50 ng/L /2 300 pmol/L). Sin embargo, las mediciones individuales
fermedades respiratorias y cáncer de colon es de dos a cuatro veces no son del todo fiables, porque la secreción de GH es episódica en
mayor que la de la población normal. Las tasas de mortalidad tien- la acromegalia, y debido a que otras condiciones pueden aumen-
den a ser más altas en pacientes con hipertensión, enfermedades tar la secreción de GH (véase más adelante).
cardiovasculares o diabetes mellitus clínica.
Las manifestaciones de adenoma hipofisario que ocupan espa- A. Supresión de glucosa La supresión con glucosa oral es la
cio también son comunes en la acromegalia (p. ej., el 65% de los prueba dinámica más simple y específica para la acromegalia. En
pacientes tiene dolor de cabeza). Aunque el deterioro visual estaba, sujetos sanos, la administración oral de 100 g de glucosa causa una
generalmente, presente en las series más antiguas, ahora ocurre reducción del nivel de GH a menos de 1 ng/mL (47 pmol/L) a los
entre sólo el 15 y el 20%, porque la mayoría de los pacientes son 60 minutos. En la acromegalia, los niveles de GH pueden dismi-
diagnosticados debido a las manifestaciones del exceso de GH. nuir, aumentar o no mostrar ningún cambio; sin embargo, no dis-
minuyen a menos de 1 ng/mL (47 pmol/L), y esta falta de respues-
B. Resultados de laboratorio Además de las elevaciones en ta establece el diagnóstico. Se han desarrollado ensayos de GH
IGF-1 y GH, la glucosa plasmática posprandial puede estar eleva- supersensibles y se están comercializando. Con estos ensayos, los
da, y la insulina sérica aumenta en el 70% de los casos. Los niveles individuos normales pueden suprimir los niveles de GH a menos
elevados de fosfato sérico (debido al aumento de la reabsorción de 0.1 ng/mL. Por tanto, los criterios expresados anteriormente
tubular renal) e hipercalciuria parecen deberse a efectos directos pueden necesitar ser ajustados en un futuro próximo (a <0.04 ng/
de GH o IGF-1. mL). Debido a que muchos ensayos carecen de suficiente preci-
sión, sin embargo, aún se recomienda un corte de menos de 0.1
C. Estudios de imagenología Las películas simples (véase ng/mL.
figura 4-20) muestran un agrandamiento de la silla en el 90% de los
casos. También se puede observar el engrosamiento del calvarium, B. Medición IGF-1 La medición de IGF-1 (véase capítulo 6) es
el agrandamiento de los senos frontales y maxilares, y el agranda- un medio útil para establecer el diagnóstico de la hipersecreción de
miento de la mandíbula. Las radiografías de la mano muestran un GH. Los resultados del IGF-1 deben interpretarse de acuerdo con
aumento en el volumen del tejido blando, haces de fibras “punta de los datos normativos ajustados por edad y sexo. Los niveles de IGF-
flecha” en las falanges distales, aumento del ancho de los cartílagos 1 reflejan, directamente, la actividad de GH. IGF-1 tiene una larga
intraarticulares y cambios quísticos de los huesos carpianos. Las vida media, por lo que los niveles de IGF-1 fluctúan mucho menos
A Diagnóstico diferencial
A. Otras causas de hipersecreción GH o IGF-1 La presen-
cia de rasgos clínicos de exceso de GH, secreción elevada de GH
y IGF-1, y dinámica anormal de GH, junto con la demostración
de un tumor hipofisario por estudios neurorradiológicos, son diag-
nósticos de acromegalia. Sin embargo, en el diagnóstico diferencial
se deben considerar otras afecciones asociadas con la hipersecre-
ción de GH. Éstas incluyen ansiedad, ejercicio, enfermedad aguda,
insuficiencia renal crónica, cirrosis, inanición, desnutrición pro-
teico-calórica, anorexia nerviosa y diabetes mellitus tipo 1 (depen-
diente de insulina). La terapia de estrógeno puede aumentar la
respuesta de GH a varios estímulos. Estas afecciones pueden estar
asociadas con la supresibilidad anormal de la GH por glucosa y con
una respuesta anormal de la GH a la TRH; sin embargo, los pacien-
tes con estas afecciones no tienen manifestaciones clínicas de exce-
so de GH y, por tanto, se diferencian fácilmente de los pacientes
C con acromegalia. Además, las condiciones enumeradas anterior-
mente no dan lugar a una elevación de las concentraciones IGF-1.
El uso de testosterona o el acetato de medroxiprogesterona de de-
B
pósito anticonceptivo se ha asociado con elevaciones moderadas
de IGF-1.
B. Secreción ectópica de GH o GHRH Estos raros pacientes

con acromegalia debido a la secreción ectópica de GH o GHRH
tienen manifestaciones clínicas típicas de acromegalia. Esto puede
ocurrir en carcinomas pulmonares, tumores carcinoides y tumores
de células de los islotes pancreáticos. Se deben sospechar estos sín-
dromes en pacientes con un tumor extrahipofisario conocido, que
tengan exceso de GH, o en aquellos con características clínicas y
bioquímicas de acromegalia, con procedimientos radiológicos que
muestren glándulas hipófisis normales o que sugieran un agranda-
miento o hiperplasia hipofisaria difusa.
Tratamiento
FIGURA 4-20 Signos radiológicos de la acromegalia. A: crá- Todos los pacientes con acromegalia deben someterse a terapia pa-
neo con silla turca y senos frontales agrandados, engrosamiento ra detener la progresión del trastorno y prevenir las complicacio-
del calvarium, y agrandamiento de la mandíbula. B: mano con nes tardías, así como el exceso de mortalidad. Los objetivos de
hueso sesamoideo ampliado y sombras aumentadas de tejido la terapia son la extirpación o destrucción del tumor hipofisario, la
blando. C: almohadilla del talón engrosada. (Reproducida con reversión de la hipersecreción de GH, así como el mantenimiento
permiso de Levin SR. Manifestations and treatment of acrome- de la función hipofisaria anterior y posterior normal. Estos objeti-
galy. Calif Med 1972 Mar;116(3):57-64). vos son alcanzables actualmente en la mayoría de los pacientes,
especialmente en aquellos con tumores más pequeños y sólo hiper-
secreción moderada de GH. En pacientes con tumores grandes que
tienen remarcada hipersecreción de GH, generalmente se requiere
que los niveles de GH. Los niveles de IGF-1 son elevados en prác- de varias terapias para lograr la secreción normal de GH.
ticamente todos los pacientes con acromegalia (los rangos norma- Los criterios para una respuesta adecuada a la terapia conti-
les varían ampliamente en diferentes laboratorios y algunos ensa- núan evolucionando. Algunos informes han descrito un aumento
yos comerciales no son confiables). de la mortalidad tardía en pacientes con niveles de GH por radioin-
munoensayo superiores a 2.5 ng/mL (116 pmol/L) después del tra-
C. Localización tumoral La localización radiográfica del ade- tamiento. Por tanto, las pautas actuales para la remisión son una
noma hipofisario que causa acromegalia suele ser sencilla (véase GH en ayunas de 1 ng/mL (47 pmol/L) o menos, y una GH supri-
“Evaluación neurorradiológica”, antes). En prácticamente todos los mida con glucosa de 1 ng/mL (47 pmol/L) o menos, acompañado
pacientes, la localización y el tamaño del tumor pueden ser mostra- por un nivel normal de IGF-1.
dos por MRI; el 90% tiene tumores de más de 1 cm de diámetro que La terapia inicial de elección es la microcirugía transesfenoidal
se visualizan fácilmente. En el raro paciente con estudios neurorra- debido a su alta tasa de éxito, a la rápida reducción de los niveles
diológicos normales, se debe considerar una fuente ectópica ex- de GH, baja incidencia del hipopituitarismo posoperatorio y baja
trahipofisaria de GH o GHRH. Si los escáneres sugieren un agran- tasa de morbilidad quirúrgica. Los pacientes con hipersecreción
damiento de la hipófisis difusa o hiperplasia, también se debe persistente de GH después de la cirugía deben ser tratados médica-
sospechar la presencia de GHRH ectópica. mente con análogos de somatostatina, agonistas de dopamina o un
antagonista del receptor de GH. La radioterapia debe reservarse los niveles de GH pueden no volver a la normalidad hasta 10 o 15
para aquellos pacientes con respuestas inadecuadas a la cirugía y la años después de la terapia. En una serie, los niveles de GH fueron
terapia médica. inferiores a 10 ng/mL (460 pmol/L) en sólo el 38% de los pacientes
a los dos años después del tratamiento; sin embargo, a los 5 y 10
A. Tratamiento quirúrgico La extirpación selectiva transesfe- años, el 73 y el 81% habían alcanzado dichos niveles. La incidencia
noidal del adenoma es el procedimiento a elegir; la craneotomía es del hipopituitarismo es apreciable, y en esta serie el hipotiroidismo
necesaria en el raro paciente en el que la extensión supraselar ma- se produjo en un 19%, el hipoadrenalismo en un 38%, y el hipogo-
yor impide el enfoque transesfenoidal. La reducción exitosa de los nadismo entre, aproximadamente, un 50 y 60% de los pacientes
niveles de GH se logra en, aproximadamente, el 60 y el 80% de como consecuencia de la radioterapia. La radiocirugía con bisturí
los pacientes. En aquellos con tumores de tamaño pequeño o mode rayos gamma también se ha utilizado para tumores confinados
derado (<2 cm), el éxito se logra en más del 80%, mientras que en a la silla. Las series actuales, aunque limitadas, sugieren tasas de
los que tienen tumores más grandes y niveles basales de GH supe- remisión de alrededor del 50 y el 70% a los dos años después de la
riores a 50 ng/mL (2 325 pmol/L) —y en especial en aquellos con terapia.
mayor extensión extraselar del adenoma— las respuestas exitosas
ocurren en sólo 30 y 60%. Las tasas de recurrencia en aquellos
quienes tienen una respuesta inicial exitosa son bajas (alrededor Respuesta al tratamiento
del 5% de los pacientes en la institución de los autores). Las compli-
En los pacientes con una reducción exitosa de la hipersecreción de
caciones quirúrgicas (antes analizadas) ocurren en menos del 2%.
GH, se produce el cese del sobrecrecimiento óseo. Además, expe-
B. Tratamiento médico El acetato de octreótido, un análogo rimentan una mejoría clínica considerable, incluyendo la reduc-
de la somatostatina, fue el primer tratamiento médico efectivo para ción en el bulto de tejido blando de las extremidades, disminución
pacientes con acromegalia. Sin embargo, el medicamento requirió de la hinchazón facial, aumento de la energía, y el cese de la hiper-
de altas dosis (100 a 500 μg) administradas subcutáneamente tres hidrosis, intolerancia al calor, y la piel grasa. Los cambios óseos tí-
veces al día. Su uso en la acromegalia ha sido reemplazado por picos no retroceden. El dolor de cabeza, el síndrome del túnel car-
análogos de somatostatina de liberación sostenida, con actividades piano, las artralgias, la apnea del sueño y la fotofobia también son
que duran hasta 1 mes. Los preparativos incluyen el octreótido reversibles con una terapia exitosa. La intolerancia a la glucosa y la
LAR, acetato de lanreótido, y diaspartate de pasireótido suminis- hiperinsulinemia, así como la hipercalciuria, también se invierten
trado por inyección cada cuatro semanas. El LAR octreótido nor- en la mayoría de los casos. El exceso de mortalidad asociado con la
maliza los niveles de GH y IGF-1 en 75% de los pacientes cuando acromegalia puede revertirse si se normalizan los niveles de GH.
se usa en dosis de 20 a 40 mg/mes; sin embargo, la reducción tu-
moral ocurre en un porcentaje mucho menor. El pasireótido se une Seguimiento del postratamiento
con alta afinidad a 4 de los 5 subtipos de receptores somatostati-
nos, y puede ser más efectivo que el octreótido en la normalización La evaluación del postratamiento incluye la evaluación de la secre-
de los niveles de GH y IGF-1. Los agentes de acción prolongada se ción de GH, la función hipofisaria anterior y el tamaño del tumor.
han convertido en la terapia de elección para los pacientes con hi- Los pacientes que van a cirugía deben someterse a una evaluación
persecreción residual de GH después de la cirugía. Los efectos se- posoperatoria de la función hipofisaria. La medición de IGF-1 y
cundarios de esta clase de agentes consisten, principalmente, en GH debe realizarse a las 12 semanas o más tarde. Si la GH es >1
síntomas gastrointestinales y el desarrollo de cálculos biliares. Se ng/mL, mida el nivel de GH mínimo después de una carga de glu-
ha reportado una dañada tolerancia a la glucosa, especialmente cosa. Aquellos con hipersecreción persistente de GH (>1 ng/mL
con el pasireótido. [47 pmol/L]) deben recibir terapia adicional con análogos de soma-
La agonista de la dopamina cabergolina normaliza los niveles de tostatina. Los pacientes con niveles de GH posoperatorios por de-
IGF-1 en, aproximadamente, el 30% de los pacientes acromegálicos, bajo de 1 ng/mL (47 pmol/L) deben tener determinaciones de GH
cuando se usa en dosis de 1 a 2 mg/semana. Sin embargo, no se ha y IGF-1 de seguimiento a intervalos de seis meses durante dos años
utilizado comúnmente como única terapia. Cuando la cabergolina y, posteriormente, cada año para descartar recurrencias. Las eleva-
se agrega a la terapia analógica con somatostatina, aumenta el nú- ciones recurrentes en IGF-1 deberían provocar una repetición de la
mero de pacientes con normalización de los niveles de GH y IGF-1. resonancia magnética de la silla. El hipopituitarismo tardío des-
El pegvisomant es un antagonista de los receptores GH que ha pués de la cirugía sola no ocurre. La terapia de reemplazo de GH
demostrado ser una terapia efectiva para el tratamiento de la acro- en pacientes con antecedentes de acromegalia e hipopituitarismo
megalia. En dosis de 10 a 20 mg/d, administradas por inyección es controversial y se necesitan estudios adicionales.
subcutánea, reduce los niveles de IGF-1 a lo normal en más del
90% de los pacientes. Aunque hay preocupaciones con respecto a
la secreción continuada de GH en exceso y la posible progresión 3. ADENOMAS HIPOFISARIOS ACTH
del tumor, hasta la fecha no han surgido problemas graves. Aun- SECRETORES: ENFERMEDAD
que el pegvisomant tiene una eficacia muy buena, su uso puede DE CUSHING
estar limitado por su alto costo y la necesidad de inyecciones dia-
rias. Por tanto, en la actualidad se utiliza principalmente en aque- En 1932, Harvey Cushing documentó la presencia de pequeños
llos pacientes que han fracasado la terapia con cirugía y análogos adenomas hipofisarios basófilos en seis de ocho pacientes con ca-
de la somatostatina. racterísticas clínicas de hiperfunción adrenocortical. Años más tar-
de, la hipersecreción de ACTH se identificó a partir de dichos tu-
C. Radioterapia La irradiación convencional con sobretensión mores y se encontró que es la causa de la hiperplasia suprarrenal
en dosis de 4 500 a 5 000 cGy, aunque en última instancia exitosa bilateral. La hipersecreción hipofisaria de ACTH (enfermedad de
entre el 60 y el 80% de los pacientes, no debe ser utilizada, ya que Cushing) se reconoce ahora como la causa más común de hipercor-
tisolismo endógeno (síndrome de Cushing) y debe distinguirse de dos los adenomas corticotropos son monoclonales. Se ha encontra-
las otras formas de síndrome ACTH adrenocorticosteroide y tumo- do que el gen de la proteasa 8, específicamente ubiquitina (USP8),
res suprarrenales (véase capítulo 9). ha mutado en algunos adenomas corticotrópicos. El producto de
este gen tiene actividad de la deubiquitinasa y parece estar impli-
cado en la regulación del reciclaje de los receptores del factor de
Patología
crecimiento epidérmico (EGFR). Estos hallazgos sugieren que la
Los tumores hipofisarios que secretan ACTH existen en práctica- hipersecreción de ACTH surge de un adenoma hipofisario de desa-
mente todos los pacientes con enfermedad de Cushing. Estos tu- rrollo espontáneo y que el hipercortisolismo resultante suprime el
mores son generalmente microadenomas benignos de menos de 10 eje hipotalámico hipofisario normal, así como la liberación de
mm de diámetro; el 50% tiene un diámetro de 5 mm o menos, y se CRH, aboliendo de este modo la regulación hipotalámica de la va-
han descrito microadenomas tan pequeños como de 1 mm. Estos riabilidad circadiana y la respuesta al estrés.
tumores en la enfermedad de Cushing son adenomas basófilos o El análisis de la respuesta a la terapia mediante microcirugía
cromófobos, y se pueden encontrar en cualquier parte dentro de la hipofisaria arroja algo de luz sobre la patogénesis de la enfermedad
hipófisis anterior. En raras ocasiones, los tumores secretores de Cushing. La extirpación selectiva de los microadenomas hipofi-
de ACTH son grandes, con tendencias invasivas y rara vez se han sarios mediante microcirugía transesfenoidal corrige la hipersecre-
reportado tumores malignos. ción y el hipercortisolismo de ACTH en la mayoría de los pacientes.
Histológicamente, los tumores están compuestos por hojas Después de la extirpación selectiva del adenoma hipofisario, los
compactas de células uniformes y bien granuladas (tamaño de grá- siguientes factores vuelven a la normalidad: el ritmo circadiano de
nulos, 200 a 700 nm por microscopia electrónica) con una disposi- ACTH y cortisol, la respuesta del eje hipotalámico hipofisario al
ción sinusoidal, un alto contenido de ACTH y sus péptidos relacio- estrés hipoglucémico, y la supresión de la dexametasona de la se-
nados (β-LPH, β-endorfina). Con cierta frecuencia, se observa una creción de cortisol.
zona de hialinización perinuclear (cambios de Crooke) como resul-
tado de la exposición de las células corticotróficas al hipercortiso-
Cuadro clínico
lismo prolongado (véase figura 4-7). Un hallazgo ultraestructural
específico en estos adenomas es la deposición de haces de microfi- La enfermedad de Cushing presenta signos y síntomas de hiper-
lamentos perinucleares que rodean el núcleo; éstos son el equiva- cortisolismo, así como exceso de andrógenos suprarrenales (véase
lente ultraestructural de los cambios hialinos de Crooke vistos en la capítulo 9). El inicio de estas características es, generalmente, enga-
microscopia corriente. En contraste con las células del adenoma, ñoso, desarrollándose durante meses o años. La obesidad (con pre-
disminuye el contenido de ACTH en la porción de la hipófisis an- dominio de la distribución central de grasa), hipertensión, intole-
terior que no está involucrada con el tumor. rancia a la glucosa y disfunción gonadal (amenorrea o impotencia)
La hiperplasia difusa de los corticotropos hipofisarios anterio- son características comunes. Otras manifestaciones comunes in-
res o la hiperplasia adenomatosa, supuestamente causada por la cluyen cara de luna (redondeada), plétora, osteopenia, debilidad
hipersecreción de CRH, se presenta en raras ocasiones. muscular proximal, moretón fácil, trastornos psicológicos, estrías
Las glándulas suprarrenales en la enfermedad de Cushing es- violentas, hirsutismo, acné, cicatrización deficiente de heridas, e
tán agrandadas, pesando de 12 a 24 g (normal, 8 a 10 g). El examen infecciones fúngicas superficiales. A diferencia de los pacientes
microscópico muestra una corteza espesa debido a la hiperplasia, con la forma clásica del síndrome ectópico de ACTH, los pacien-
tanto de la zona reticular como de la zona fasciculada; la zona glo- tes con enfermedad de Cushing rara vez tienen hipocaliemia, pér-
merulosa es normal. En algunos casos, los adenomas hipofisarios dida de peso, anemia o hiperpigmentación. La virilización, obser-
secretores de ACTH causan hiperplasia nodular bilateral; los su- vada, ocasionalmente, en pacientes con carcinoma suprarrenal, es
prarrenales muestran hiperplasia cortical bilateral difusa y la pre- inusual en la enfermedad de Cushing. Los síntomas clínicos rela-
sencia de uno o más nódulos que varían de microscópicos a varios cionados con el tumor primario secretor de ACTH, como dolor de
centímetros de diámetro, siendo los más comunes los pequeños cabeza o deterioro visual, son raros debido al pequeño tamaño de
nódulos múltiples. estos adenomas.
El rango de edad usual es de 20 a 40 años, pero la enfermedad
de Cushing se ha reportado en bebés y en pacientes mayores de 70
Patogénesis
años. Hay una proporción mujer:hombre de aproximadamente 8:1.
El peso de la evidencia actual es que la enfermedad de Cushing En contraste, el síndrome ectópico de ACTH ocurre más común-
es un trastorno hipofisario primario y que las anomalías hipota- mente en los hombres (proporción hombre:mujer de 3:1).
lámicas son secundarias al hipercortisolismo. Las anomalías en-
docrinas en la enfermedad de Cushing son las siguientes: 1) hi-
Diagnóstico
persecreción de ACTH, con hiperplasia suprarrenal bilateral e
hipercortisolismo; 2) ausencia de periodicidad circadiana de ACTH El paso inicial en el diagnóstico de un adenoma hipofisario secretor
y secreción de cortisol; 3) ausencia de respuesta de ACTH y cortisol de ACTH es la documentación del hipercortisolismo endógeno, que
al estrés (hipoglucemia o cirugía); 4) retroalimentación negativa se confirma por el aumento de la secreción de cortisol libre urina-
anormal de la secreción de ACTH por glucocorticoides, y 5) res- ria, la supresibilidad anormal de cortisol a dosis bajas de dexameta-
puesta subnormal de GH, TSH y gonadotropinas al estímulo. sona, y/o la medición anormal de cortisol salival nocturno. La dife-
La evidencia de que la enfermedad de Cushing es un trastorno renciación de un tumor hipofisario secretor de ACTH de otras
hipofisario primario que se basa en la alta frecuencia de los adeno- causas de hipercortisolismo debe basarse en estudios bioquímicos,
mas hipofisarios, la respuesta a su extirpación y la interpretación incluyendo la medición de los niveles basales de ACTH plasmático
de las anomalías hipotalámicas como secundarias al hipercortiso- y el muestreo venoso central, para detectar un gradiente central
lismo. Además, estudios moleculares han encontrado que casi to- a periférico de los niveles de ACTH (véase capítulo 9). La imageno-
logía de la silla con MRI puede ayudar a identificar un adenoma ficits visuales pueden ocurrir con daño al quiasma óptico o a los
hipofisario en sólo el 50 y el 70% de los pacientes con hipercortiso- nervios craneales.
lismo dependiente de ACTH. El diagnóstico y el diagnóstico dife-
rencial del síndrome de Cushing se presentan en el capítulo 9. C. Tratamiento médico Los medicamentos que inhiben la se-
creción de cortisol suprarrenal son útiles en la enfermedad de Cus-
Tratamiento hing, a menudo como terapia complementaria (véase capítulo 9).
Se ha encontrado que el ketoconazol, un derivado del imidazol,
La microcirugía transesfenoidal es el procedimiento de elección en inhibe la biosíntesis de esteroides suprarrenales e inhibe las enzi-
la enfermedad de Cushing. Una variedad de otras terapias —opera- mas citocromo P450 P450scc y P450c11. En dosis diarias de 600 a
torias, radiológicas, farmacológicas— se analizan más adelante. 1 200 mg, el ketoconazol ha sido efectivo en el tratamiento del sín-
A. Tratamiento quirúrgico La resección transesfenoidal selec- drome de Cushing. Sin embargo, la hepatotoxicidad es común,
tiva de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH es el trata- pero puede ser transitoria. La metirapona, que inhibe el P450c11,
miento inicial de elección. En la operación se requiere de una ex- también se ha utilizado para reducir la hipersecreción de cortisol.
ploración meticulosa de los contenidos intraselares por parte de un El uso de estos medicamentos está acompañado por un aumento
neurocirujano experimentado. El tumor, que generalmente se en- en los niveles de ACTH que puede superar la inhibición enzimáti-
cuentra dentro del tejido del lóbulo anterior, se extirpa de forma ca. Además, causan efectos secundarios gastrointestinales que pue-
selectiva, y la glándula normal se deja intacta. den limitar su eficacia. El control más efectivo del hipercortisolis-
En aproximadamente 85% de los pacientes con microadeno- mo con menos efectos secundarios se obtiene mediante el uso
mas, la microcirugía selectiva tiene éxito en la corrección del hiper- combinado de estos agentes. No se dispone de datos adecuados so-
cortisolismo. El daño quirúrgico a la función hipofisaria anterior es bre el uso a largo plazo de estos fármacos como único tratamiento
poco frecuente, pero la mayoría de los pacientes desarrolla insufi- para la enfermedad de Cushing. Por tanto, el ketoconazol y la me-
ciencia suprarrenal secundaria transitoria, que requiere de apoyo tirapona se utilizan, generalmente, mientras se espera una respues-
glucocorticoide posoperatorio hasta que el eje hipotalámico supra- ta a la terapia o en la preparación de los pacientes para la cirugía.
rrenal se recupere, generalmente de 2 a 18 meses. La función de El medicamento adrenolítico mitotano produce atrofia supra-
la hipofisectomía total no está clara en la actualidad; sin embar- rrenal predominantemente de la zona fasciculata y reticularis. La
go, la hemihipofisectomía basada en la lateralización de la muestra remisión del hipercortisolismo se logra en, aproximadamente, el
venosa central sólo tiene éxito en alrededor del 50 y el 70% de los 80% de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero la mayoría
pacientes. de las recaídas después de la terapia se interrumpe. La terapia de
Por contraste, la cirugía transesfenoidal es exitosa en sólo el mitotano está limitada por la respuesta retardada, que puede to-
25% del 10 al 15% de los pacientes con enfermedad de Cushing con mar semanas o meses, y por los efectos secundarios frecuentes,
macroadenomas hipofisarios o en aquellos con extensión extrase- incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, somnolencia y erupción cu-
lar del tumor. tánea.
La diabetes insípida transitoria ocurre en, aproximadamente, El agente de inducción de anestesia etomidato inhibe el P450c11.
10% de los pacientes, pero otras complicaciones quirúrgicas (p. ej., Debe administrarse por vía intravenosa y, por lo regular, se reserva
hemorragia, rinorrea del líquido cefalorraquídeo, infección, dete- para casos de hipercortisolismo potencialmente mortales, resisten-
rioro visual, diabetes insípida permanente) son raras. El hipopitui- tes a la terapia convencional o cuando los medicamentos orales
tarismo ocurre sólo en pacientes que se someten a una hipofisecto- están contraindicados.
mía total. Las terapias dirigidas a la hipófisis incluyen la cabergolina y el
Antes de la introducción de la microcirugía hipofisaria, la adre- diaspartato de pasireótido. El receptor de dopamina tipo 2 (D2)
nalectomía total bilateral era el tratamiento preferido de la enfer- está presente en la mayoría de los adenomas corticotrópicos. Se ha
medad de Cushing, y aún puede emplearse en pacientes en los que demostrado que las dosis de cabergolina de 1 a 7 mg por semana
otras terapias no tienen éxito. La adrenalectomía total, que ahora son efectivas para normalizar los niveles de cortisol libre urinario
se puede realizar laparoscópicamente, corrige el hipercortisolismo, entre el 10 y el 30% de los pacientes, pueden administrarse por vía
pero produce hipoadrenalismo permanente, requiriendo de una oral y, generalmente, se toleran bien. En la práctica clínica, su pa-
terapia de glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida. El pel es en una minoría de pacientes con hipercortisolismo leve. El
adenoma hipofisario secretor de ACTH persiste y puede progresar, pasireótido es una somatostatina (sst) analógica, que se une con
causando hiperpigmentación y complicaciones invasivas (síndro- alta afinidad a los subtipos sst1, sst2, sst3, y, especialmente, a los
me de Nelson; véase más adelante). El hipercortisolismo persisten- subtipos sst5 del receptor sst que están presentes en los tumores
te puede, ocasionalmente, seguir a la adrenalectomía total a medi- corticotrópicos. Se aprobó para uso clínico en dosis de 0.6 a 0.9 mg
da que la hipersecreción de ACTH estimule los remanentes por vía subcutánea dos veces al día. En un estudio, el cortisol libre
suprarrenales o los restos congénitos. urinario se normalizó en el 20% de los pacientes y permaneció con-
trolado a los 12 meses. En los pacientes que no responden después
B. Radioterapia La radioterapia convencional de la hipófisis es de tres meses de terapia a pesar de la valoración a 0.9 mg dos veces
beneficiosa en pacientes que tienen una enfermedad persistente o al día, debe suspenderse o combinarse con otra terapia. Al igual
recurrente después de la microcirugía hipofisaria. En estos pacien- que otros análogos de la sst, los efectos adversos incluyen cálculos
tes, las tasas de remisión reportadas son del 55 al 70% entre 1 y 3 biliares y síntomas gastrointestinales. Sin embargo, la hipergluce-
años después de la radioterapia. mia parece ser más común, y ocurre en la mayoría de los pacientes.
La radiocirugía con bisturí de rayos gamma alcanza tasas de re- En un estudio más de la mitad requirió de terapia reductora de
misión entre el 65 y el 75%. Sin embargo, como se mencionó ante- glucosa. La mifepristona es un antagonista del receptor de gluco-
riormente, ambas formas de radioterapia causan la pérdida tardía corticoides aprobado para el tratamiento de la hiperglucemia en
de la función hipofisaria en más del 50% de los pacientes y los dé- pacientes con síndrome de Cushing en Estados Unidos. Es mejor
conocido por sus propiedades antiprogestacionales (RU-486) y ha mentación y con manifestaciones de una lesión en masa intraselar
sido utilizado para el tratamiento de endometriosis y miomas ute- en expansión. Pueden ocurrir defectos del campo visual, dolor de
rinos, así como para inducir abortos. Se ha encontrado que en do- cabeza, invasión del seno cavernoso con parálisis muscular extra-
sis más altas actúa como un antagonista de los receptores glucocor- ocular e, incluso, cambios malignos con metástasis locales o distan-
ticoides. Típicamente se inicia a 300 mg diarios y se valora hasta tes. La apoplejía hipofisaria también puede complicar el curso de
1 200 mg diarios. El ajuste de la dosis se basa en parámetros meta- estos tumores.
bólicos (p. ej., glucosa), dado que los niveles de ACTH y cortisol
aumentan como resultado del bloqueo del receptor de glucocorti- Diagnóstico
coides. Los efectos secundarios incluyen insuficiencia suprarrenal,
fatiga, náuseas, dolor de cabeza, hipocaliemia, edema y engrosa- Los niveles de ACTH en el plasma son marcadamente elevados,
miento endometrial en las mujeres. Dado que los niveles de corti- generalmente por encima de 1 000 pg/mL (222 pmol/L) y, a menu-
sol no son bajos, es necesario un alto grado de sospecha clínica do, tan altos como 10 000 pg/mL (2 220 pmol/L). La MRI define la
para identificar la insuficiencia suprarrenal en pacientes que usan extensión del tumor.
mifepristona. Se recomienda una dosis de dexametasona de 2 a
4 mg diarios por cada 300 mg de mifepristona, en pacientes con Tratamiento
sospecha de insuficiencia suprarrenal asociada con el antagonismo
de los receptores glucocorticoides. La cirugía hipofisaria por la aproximación transesfenoidal es el mo-
do inicial de tratamiento. La resección completa, generalmente, no
es posible debido al gran tamaño de estos tumores. La radioterapia
4. SÍNDROME DE NELSON convencional o la radiocirugía con bisturí de rayos gamma se em-
Nelson y colaboradores describieron por primera vez en 1958 la plea en el posoperatorio en pacientes con tumor residual o exten-
aparición clínica de un adenoma hipofisario secretor de ACTH des- sión extraselar.
pués de una adrenalectomía bilateral como terapia inicial para la
enfermedad de Cushing. Sin embargo, con la evolución de la micro-
5. ADENOMAS HIPOFISARIOS
cirugía hipofisaria como terapia inicial para la enfermedad de Cus-
hing, el síndrome de Nelson es ahora un acontecimiento inusual. SECRETORES DE TIROTROPINAS
Los adenomas de hipófisis secretores de TSH son tumores raros
Patogénesis que se manifiestan como hipertiroidismo con bocio en presencia
de TSH elevada. Los pacientes con tumores que segregan TSH a
Ahora parece probable que el síndrome de Nelson represente la
menudo son resistentes a la terapia tiroidea extirpativa habitual, lo
progresión clínica de un adenoma preexistente después de la res-
que requiere grandes dosis, a menudo múltiples, de 131I y varias
tricción del hipercortisolismo en la secreción de ACTH y se elimina
operaciones para el control de la tirotoxicosis. Histológicamen-
el crecimiento tumoral. Por tanto, después de la adrenalectomía, el
te, los tumores son adenomas cromófobos. A menudo, son muy
efecto supresor del cortisol ya no está presente, la secreción de
grandes y causan deterioro visual, lo que alerta al médico de una
ACTH aumenta y el adenoma hipofisario puede progresar.
anomalía hipofisaria. Los pacientes con estos tumores no tienen
manifestaciones extratiroideas sistémicas de la enfermedad de
Incidencia Graves tales como la oftalmopatía o la dermopatía.
Antes del desarrollo de la cirugía transesfenoidal, cuando la adre- El diagnóstico se basa en los hallazgos de hipertiroidismo (T4 o
nalectomía bilateral era el tratamiento inicial para la enfermedad T3 elevadas) con TSH sérica elevada y subunidad alfa, así como
de Cushing, la incidencia del síndrome de Nelson varió entre el 10 estudios neurorradiológicos consistentes con el tumor hipofisario.
y el 78%, dependiendo de los criterios utilizados para el diagnósti- El diagnóstico diferencial incluye a aquellos pacientes con hipoti-
co (véase el capítulo 9). En una serie, aproximadamente el 30% de roidismo primario (insuficiencia tiroidea) que desarrollan hiper-
los pacientes adrenalectomizados por la enfermedad de Cushing plasia mayor de tirotropos hipofisarios y lactotropos, con agranda-
desarrolló el síndrome de Nelson clásico, con hiperpigmentación miento de la silla y extensión supraselar ocasional. Estos pacientes
progresiva y un tumor secretor de ACTH obvio; otro 50% desarro- pueden ser identificados por síntomas de hipotiroidismo y bajos
lló evidencia de un microadenoma sin una progresión marcada, y niveles de hormona tiroidea. La resistencia a la hormona tiroidea
alrededor del 20% nunca desarrolló un tumor progresivo. Las razo- puede ser más difícil de excluir ya que los niveles de T4 y T3 tam-
nes de estas diferencias en el comportamiento clínico son inciertas. bién pueden ser elevados. Estos pacientes, sin embargo, tienden a
La radioterapia profiláctica de la hipófisis es controvertida. Actual- ser clínicamente eutiroideos o hipotiroideos, tienen antecedentes
mente, cuando la adrenalectomía se utiliza sólo en aquellos pacien- familiares de resistencia a la hormona tiroidea, y, generalmente, no
tes que fracasan en la microcirugía hipofisaria, la incidencia del se presentan con masas selares. Los niveles de subunidades alfa en
síndrome de Nelson es inferior al 10%. Sin embargo, después de estos pacientes, generalmente, no son elevados.
una adrenalectomía bilateral en pacientes con enfermedad de Cus- El tratamiento debe dirigirse, inicialmente, al adenoma, a través
hing, se requiere de un examen continuo, incluyendo niveles plas- del enfoque microquirúrgico transesfenoidal. Sin embargo, gene-
máticos de ACTH y MRI. ralmente se requiere de una terapia adicional debido al gran tama-
ño de estos adenomas.
Los análogos de la somatostatina normalizan los niveles de TSH
Cuadro clínico
y T4 en más del 70% de estos pacientes cuando se administran en
Los tumores hipofisarios en pacientes con síndrome de Nelson clá- dosis similares a las usadas para el tratamiento de la acromegalia
sico pueden ser de los más agresivos y de rápido crecimiento entre (véase análisis anterior). Se ha observado una contracción del tu-
todos los tumores hipofisarios. Estos pacientes presentan hiperpig- mor en, aproximadamente, el 40% de los pacientes.
Referencias 121
Si el crecimiento del tumor y la hipersecreción TSH no pueden de gonadotropina el síntoma inicial más común. El hipotiroidismo
ser controlados por cirugía y análogos de somatostatina, el siguien- y el hipoadrenalismo también son comunes, pero los síntomas son
te paso es la irradiación hipofisaria. Además, estos pacientes tam- sutiles y se pueden pasar por alto.
bién pueden requerir de una terapia ablativa de la tiroides con 131I La evaluación debe incluir MRI y pruebas del campo visual; los
o cirugía para controlar su tirotoxicosis. estudios endocrinos deben incluir la evaluación de las hormonas
hipofisarias y la función del órgano final para determinar si el ade-
noma es hipersecretor o si se necesita reemplazo hormonal.
6. ADENOMAS HIPOFISARIOS Debido a que estos tumores generalmente son grandes, se re-
DE SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS quiere casi siempre tanto de la cirugía como la radioterapia para
Aunque muchos adenomas hipofisarios sintetizan gonadotropinas prevenir la progresión o recurrencia del tumor. En ausencia de un
(especialmente FSH) y sus subunidades, sólo una minoría de estos índice endocrino de hipersecreción tumoral como el exceso de
pacientes tiene niveles séricos elevados de FSH o LH. La mayoría PRL, se necesitan exploraciones seriales a intervalos anuales para
de estos tumores producen FSH y la subunidad alfa, pero han sido evaluar la respuesta al tratamiento y detectar una posible recidiva.
descritos tumores que segregan tanto FSH como LH, y un tumor
que sólo segrega LH. 9. CARCINOMA HIPOFISARIO
Los adenomas hipofisarios secretantes de gonadotropina, gene-
ralmente, son adenomas cromofóbicos grandes que se presentan Los carcinomas hipofisarios son extremadamente raros con menos
con deterioro visual. La mayoría de los pacientes tiene hipogona- de 200 casos reportados y definidos por las metástasis distantes de
dismo, y muchos tienen panhipopituitarismo. La evaluación hor- un tumor hipofisario. La mayoría de ellos se presentan como ma-
monal revela FSH elevada en algunos pacientes acompañada de croadenomas invasivos productores de hormonas, con síntomas de
valores normales de LH. Los niveles basales de la subunidad alfa efecto masivo. Los tumores secretores de ACTH y PRL son los más
también pueden estar elevados. La presencia de elevación tanto de comunes. Las metástasis pueden presentarse muchos años des-
FSH como de LH debe sugerir hipogonadismo primario. La esti- pués del diagnóstico del tumor hipofisario primario. Las tasas de
mulación de la TRH lleva a un aumento de la secreción de FSH en supervivencia son bajas y el tratamiento puede incluir cirugía adi-
el 33% y un aumento de la LH-β en el 66% de los pacientes. cional, radioterapia o quimioterapia (p. ej., temozolomida).
La terapia para los adenomas secretores de gonadotropina se ha
dirigido a la extirpación quirúrgica. Debido a su gran tamaño, es
difícil lograr un control adecuado del tumor y, generalmente, se REFERENCIAS
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C A P Í T U L O

PLCPC (Phosphatidylcholine-selective phospholipa- SRF (Serum response factor), Factor de respues-

Célula endocrina Célula neurotransmisora

Célula blanco de hormona

Célula blanco de neurotransmisor y hormona

actividad (p. ej., la conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-di-

Regulación de niveles hormonales

superficies o en el citoplasma o núcleos de las células blanco. Los A R0

donde [H] es la concentración de la hormona, [R] es la concentra-

TABLA 1-1 Principales subdivisiones (con ejemplos) Dominio de unión

Fosfatidil- Receptor PIP2

para suprimir la secreción de PTH y promover la eliminación renal

6-PFK SRF AP-1

GHR GHR GHR GHR

Receptor tipo II Receptor tipo I Receptor tipo II Receptor tipo I

Receptor tipo II Receptor tipo I

Ligando Recientemente, la activación de la vía Wnt/β-catenina en los

La activación de las cascadas de señalización dependientes de gua-

Ca2+ eNOS Endotelio

FAMILIA DE RECEPTORES DE ESTEROIDES

Fase de alteración nucleosómica/

NH2 DBD LBD TABLA 1-3 Elementos de reconocimiento de DNA

Translocación nuclear ERE Estrógeno

FIGURA 1-20 (Continuación)

DBD DBD DBD DBD TBP POL II

TABLA 2-1 Algunas endocrinopatías autoinmunes, antígenos y autoanticuerpos

Hipofisitis autoinmune (linfocítica) Hipófisis Proteína citosólica hipofisaria Antihipofisaria

Vαn Vα2 Vα1 Jα Cα

Vβ1 Dβ1 Jβ Cβ1

Línea germinal del DNA β

Clase II Clase III Clase I

Kilobases (≈) 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500

A B polisacáridos y virus, pueden hacer lo mismo. La expresión incre-

A Tolerancia de células T centrales

Sin avidez Alta avidez

B Tolerancia de células T periféricas

MHC APC MHC APC

A Tolerancia de células B centrales

Auto- No Deleción clonal

Anergia Células Células

B Tolerancia de células B periféricas

Genes y medioambiente Respuesta autoinmune

Fibroblastos hTSH-R + m clase II HLA-DR3, DQ2 (DQB1*0201) y HLA-DR4 (DRB1*0401) y DQ8

Hereditario Recesivo autosomal Poligénico

INMUNODEFICIENCIA, POLIENDOCRINOPATÍA SÍNDROME DE POEMS (MIELOMA

TABLA 3-1 Guía para evaluar estudios del rendimiento

Pregunta #1 ¿La población de estudio se describe lo suficien-

Ningún falso positivo o negativo

normales enfermedad utilizaron diferentes análisis de cortisol, dosis de dexametasona y

+ a Verdadero positivo (TP) b Falso positivo (FP)

Sensibilidad = a/(a + c) = TP/(TP + FN)

Supresión con 1 mg Supresión nula 151 5

Sensibilidad = 151/(151 + 3) = 98.1%

Supresión con 1 mg Supresión nula 151 101

Especificidad = 858/(101 + 858) = 89.5%

Supresión con 1 mg Supresión nula 151 96

Especificidad = 397/(96 + 397) = 80.5%

Tasa de positivos verdaderos

Tasa de positivos falsos (1 – especificidad)

Resultado negativo Resultado positivo

Resultado: muertes por diabetes

Resultado negativo: Resultado positivo:

Fibroblastos hTSH-R + m clase II HLA-DR3, DQ2 (DQB10201) y HLA-DR4 (DRB10401) y DQ8