Hallmarks of Health - En.es

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Características de la salud
Carlos López Otín1,2,3,*y Guido Kroemer4,5,6,7,8,*
1Departamento de Bioquı́mica y Biologı́a Molecular, Instituto Universitario de Oncologı́a (IUOPA), Universidad de Oviedo, Oviedo, España
2Institutode Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), Oviedo, España
3Centro de Investigación Biomédica en Red de Cancer (CIBERONC), Madrid, España
4Centre de Recherche des Cordeliers, Equipe labellisée par la Ligue contre le cancer, Université de Paris, Sorbonne Université, INSERM U1138,
Institut Universitaire de France, París, Francia
5Plataformas de metabolómica y biología celular, Gustave Roussy, Villejuif, Francia
6Pôle de Biologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, París, Francia
7Instituto Suzhou de Medicina de Sistemas, Academia China de Ciencias Médicas, Suzhou, China
8InstitutoKarolinska, Departamento de Salud de la Mujer y el Niño, Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia
* Correspondencia:clo@uniovi.es (CL-O.),kroemer@orange.fr (G K)
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.034
RESUMEN
La salud suele definirse como la ausencia de patología. Aquí, nos esforzamos por definir la salud como un compendio de
características organizacionales y dinámicas que mantienen la fisiología. Las causas biológicas o características de la salud
incluyen características de compartimentación espacial (integridad de barreras y contención de perturbaciones locales),
mantenimiento de la homeostasis a lo largo del tiempo (reciclaje y renovación, integración de circuitos y oscilaciones
rítmicas) y una serie de respuestas adecuadas al estrés. (resiliencia homeostática, regulación hormética y reparación y
regeneración). La interrupción de cualquiera de estas características entrelazadas es ampliamente patógena, lo que
provoca un descarrilamiento agudo o progresivo del sistema junto con la pérdida de numerosos estigmas de salud.
INTRODUCCIÓN de organismos y, por lo tanto, no están confinados a una clase

particular de moléculas (como ADN, ARN, proteínas y
La patología y la fisiopatología suelen centrarse en la identificación de los metabolitos), orgánulos (como núcleos, mitocondrias y
agentes etiológicos y la elucidación de los mecanismos patogénicos que lisosomas), tipos de células (como parenquimatosas, auxiliares/
acompañan la transición de la salud a la enfermedad, mientras que la estromales y células inflamatorias/inmunes), unidades
biotecnología y la farmacología buscan remedios para retrasar o revertir esta supracelulares que constituyen las unidades funcionales
transición. Por lo tanto, en la investigación biomédica, la salud se define mínimas de los órganos (tales como vellosidades y criptas en el
comúnmente de manera negativa como la ausencia de enfermedad.Conti, intestino, lóbulos hepáticos, ácinos e islotes pancreáticos,
2018). Dada la abrumadora multiplicidad de condiciones y vías que inducen folículos tiroideos, nefronas en el riñón, .), órganos completos
enfermedades, esta definición negativa de la salud como la inexistencia de dentro de sus límites anatómicos , los sistemas de órganos
cualquier tipo de patología es poco práctica.Ayres, 2020). Una definición (como los sistemas cardiovascular o nervioso y los tractos
alternativa (y descriptiva) de salud podría contemplar signos de aptitud física y gastrointestinal, respiratorio o genitourinario), los circuitos
mental junto con el funcionamiento normal de todos los órganos medibles sistémicos (como las conexiones endocrinas, neurológicas o
mediante exámenes médicos específicos. Aquí, nos esforzaremos por definir la inmunitarias) o el metaorganismo (que integra el huésped y la
salud en términos positivos, mientras enumeramos sus causas biológicas microbiota). Ser ''organizacional,
subyacentes o "características distintivas" de manera didáctica.
En el pasado,Célulapublicaron artículos de referencia que describen las De manera similar a los artículos distintivos anteriores sobre el cáncer y el
características del cáncer y el envejecimiento, resumiendo las propiedades de envejecimiento (Hanahan y Weinberg, 2000,2011;López-Otín et al., 2013),
las células malignas (Hanahan y Weinberg, 2000) y sus interacciones con su sugerimos que las "características distintivas de la salud" no son meros
entorno no maligno (Hanahan y Weinberg, 2011), así como las vías indicadores de vigor, sino que están "causativamente" involucrados en su
moleculares y celulares que explican el deterioro dependiente del tiempo de mantenimiento homeostático. Así, cada sello de salud idealmente debería
los organismos vivos (López-Otı́n et al., 2013). Al intentar identificar y cumplir con los siguientes requisitos: (1) debería estar asociado con el estado
categorizar las características moleculares y celulares de la salud, llegamos a saludable; (2) su perturbación experimental o de la vida real debería ser
la conclusión de que no se oponen simplemente a las del cáncer (como una enormemente patógena; y (3) su mantenimiento o restauración experimental
enfermedad paradigmática parcialmente independiente de la edad) o al o médica debe tener una amplia actividad pro-salud. Este conjunto de criterios
envejecimiento (como un proceso inexorable dependiente del tiempo) pero ideales, especialmente el tercero, se cumple en diversos grados por los ocho
que deben concebirse de una manera fundamentalmente diferente. Desde sellos propuestos (Figura 1). Por esta razón, no todos los sellos distintivos
nuestro punto de vista, las características distintivas de la salud residen en la están plenamente sostenidos todavía por intervenciones que logran mejorar
"organización" general la salud. Esta advertencia es mitigada por
Célula184, 7 de enero de 2021ª2020 Elsevier Inc.33

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Figura 1. Los distintivos de la salud

El esquema recopila los ocho sellos distintivos de la salud propuestos en esta revisión: integridad de las barreras, contención de perturbaciones locales, reciclaje y rotación,
integración de circuitos, oscilaciones rítmicas, resiliencia homeostática, regulación hormética y reparación y regeneración. Estas características se agrupan en tres categorías:
compartimentación espacial, mantenimiento de la homeostasis a lo largo del tiempo y respuestas adecuadas al estrés.
la interconexión de gran alcance entre los estigmas de la salud, reducción de la entropía (que requiere compartimentación) (Marín
que denota que la revitalización experimental de un sello et al., 2009). Ninguno de los compartimentos subcelulares, celulares
particular puede afectar a otros. y supracelulares existiría o funcionaría sin las barreras intrínsecas
del organismo que aseguran su delimitación, permiten el
Distintivo 1: Integridad de las barreras establecimiento de gradientes electrofisiológicos y químicos vitales,
Todo ser vivo debe protegerse de su entorno erigiendo pero facilitan su permeación para el intercambio de gases y
barreras selectivas que permitan mantener su identidad (como osmolitos, la reposición de los circuitos metabólicos. , la
frontera entre el mundo interno y el externo) y la comunicación/coordinación entre compartimentos, así como para
34Célula184, 7 de enero de 2021

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Integridad de la membrana mitocondrial

La membrana mitocondrial interna debe permanecer casi
impermeable para mantener el gradiente electroquímico para la
fosforilación oxidativa, pero al mismo tiempo debe facilitar el
transporte de iones y metabolitos. Esto se logra mediante una
bicapa lipídica específica libre de colesterol que contiene
cardiolipina con canales, transportadores y antiportadores
específicos, así como mediante una transición transitoria de la
permeabilidad mitocondrial que se produce de forma repentina
acompañada de la generación de especies reactivas de oxígeno
(ROS ) y facilita el transporte de moléculas <1.500 Da (Kuznetsov et
al., 2017). La membrana mitocondrial externa debe retener
moléculas potencialmente peligrosas como el citocromoC, que
activa el apoptosoma (un complejo de activación de caspasa
citosólica) y el factor inductor de apoptosis, que enciende las vías de
muerte celular independientes de caspasa cuando se traslada al
citosol y al núcleo (Bock y Tait, 2020).
La permeabilización de la membrana mitocondrial (MMP), que puede
afectar de manera diferente a las membranas externa (MOMP) e interna
(MIMP), constituye el evento de coordinación central de la vía intrínseca
de la apoptosis y muchos casos de muerte celular necrótica (p. ej., en la
excitotoxicidad neuronal y la reperfusión por isquemia). daño) (Kroemer
et al., 2007). La apoptosis se ha relacionado con MOMP preferencial
mediado por proteínas pro-apoptóticas de la familia BCL2 como BAX.
Kalkavan y verde, 2018), mientras que la necrosis se ha relacionado con
MIMP iniciada por la apertura del poro de transición de permeabilidad
(PTP) que probablemente involucra varios componentes del sintasoma
ATP y la proteína reguladora ciclofilina D/PPIF (Karch et al., 2019). MOMP
y MIMP son eventos estresantes y a menudo letales que pueden ser
desencadenados por múltiples estímulos que van desde iones
deficientes, desequilibrio bioenergético o redox, exposición a toxinas y
activación de vías de detección de daños en orgánulos distintos de las
mitocondrias.Galluzzi et al., 2012). La apertura irreversible de PTP con la
subsiguiente pérdida del gradiente electroquímico estimula la mitofagia
(la eliminación autofágica de las mitocondrias despolarizadas) y
compromete el metabolismo bioenergético y redox.Youle, 2019). El
MOMP completo da como resultado la liberación de proteínas que
desencadenan la muerte celular, mientras que el MOMP parcial puede
causar una activación subletal de la caspasa que da como resultado daño
en el ADN e inestabilidad genómica.Ichim et al., 2015). La combinación
de MIMP y MOMP facilita la protrusión o liberación de ADN mitocondrial
(generalmente confinado a la matriz), lo que da como resultado la
activación de la GMP-AMP sintasa cíclica citosólica (cGAS): estimulador de
la vía de los genes de interferón (STING), desencadenando una respuesta
Figura 2. Efecto de la Interrupción de la Integridad de Barreras y de proinflamatoria y potencialmente causante de senescencia celular (Riley
Perturbaciones locales en la salud
et al., 2018). Knockout del inductor MOMPBAXconfiere protección en
(A) Consecuencias de la alteración de las barreras a nivel celular y del organismo. Tenga en
cuenta que las lesiones de las barreras macroscópicas (epidermis, vesículas sanguíneas, modelos de ratón de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco,
meninges, peritoneo, pleura, pericardio, etc.) no se enumeran aquí. neurodegeneración y otras enfermedades de muerte celular no deseada
(B) Mecanismos de contención de perturbaciones locales y consecuencias de su (Walenski, 2019). Knockout del facilitador MIMPPPIFreduce la gravedad
excesiva activación. LMP, permeabilización de la membrana lisosomal; MMP,
del daño por isquemia-reperfusión en múltiples órganos (Briston et al.,
permeabilización de la membrana mitocondrial.
2019) y atenúa la lesión renal aguda inducida por oxalato, el deterioro
cognitivo inducido por glucosa alta, la hepatoesteatosis, la osteoporosis,
desintoxicación Aquí, ilustramos la importancia de la integridad de la miopatía y la pancreatitis aguda, lo que estimula el desarrollo de
las barreras selectivas para el mantenimiento de la salud evocando inhibidores dirigidos a la ciclofilina D/PPIF y otros componentes de la PTP
un número limitado de ejemplos representativos a nivel de (Panel et al., 2019).
orgánulos (mitocondrias y núcleos), membranas celulares, barreras
internas (sangre-cerebro) y barreras con el mundo exterior En conjunto, parece que evitar el exceso de MMP es fundamental
(intestinal, respiratorio y cutáneo) (Figura 2A). para mantener la salud celular y del organismo. Un similar,
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pero un papel menos bien caracterizado puede atribuirse a la evitación de la supresión de enfermedades inflamatorias y degenerativas (Martens et
permeabilización de la membrana lisosomal (LMP) (Papadopoulos et al., 2020), al., 2020). Integridad de la barrera hematoencefálica
que constituye un evento iniciador de enfermedad en las enfermedades de
almacenamiento lisosomal, pero también puede contribuir a la La barrera hematoencefálica (BBB) se mantiene mediante múltiples
neurodegeneración inducida pora-agregados de sinucleína (Jiang et al., 2017) tipos de células dentro de las llamadas unidades neurovasculares,
o trauma cerebral (Sarkar et al., 2020). Integridad de la envolvente nuclear incluidas las células endoteliales microvasculares del cerebro (BMVEC),
pericitos, astrocitos, glía, neuronas y matriz extracelular (ECM). Las
A diferencia de otras membranas intracelulares o de la membrana BMVEC forman uniones estrechas complejas que imponen la transcitosis
plasmática, la envoltura nuclear contiene poros que permiten el como el único mecanismo para permitir el transporte de moléculas
movimiento selectivo de moléculas a través de la membrana. Los poros desde el torrente sanguíneo a través de la pared capilar hacia el SNC o
permiten la libre difusión de metabolitos y proteínas de hasta 30–60 kDa, viceversa. Además, las BMVEC expresan múltiples bombas de eflujo de
mientras importan o exportan activamente proteínas más grandes, lo amplio espectro que evitan activamente que muchas moléculas
que facilita la exportación de ARN transcrito a partir de ADN y retiene el pequeñas lipofílicas se difundan pasivamente a través de la BHE y
ADN en el núcleo.Beck y Hurt, 2017). La interrupción de los complejos de expulsen productos de desecho metabólicos y amiloide.bdel líquido
poros nucleares involucrados en el transporte nucleocitoplasmático se intersticial del cerebro a la sangre. La disfunción de BBB se asocia con
ha asociado con el envejecimiento y un amplio espectro de numerosas enfermedades neurológicas (Zhao et al., 2015). Las
enfermedades, en particular las neurodegenerativas.Sakuma y D'Angelo, disfunciones de la BBB pueden resultar de una señalización aberrante de
2017). Otra peculiaridad de la envoltura nuclear es que se desmantela pericito endotelial y/o astrocito-pericito, lo que provoca la acumulación
periódicamente durante cada mitosis cuando los cromosomas se local de proteínas neurotóxicas derivadas de la sangre o hierro y la
compactan (Carlton et al., 2020). La fuga de ADN genómico puede ocurrir eliminación reducida de proteínas asociadas a la neurodegeneración en
como resultado de mitosis aberrantes o por herniación de la envoltura un sistema autoamplificador complejo influenciado por factores
durante la interfase. Si el ADN nuclear entra en contacto con el genéticos. factores de riesgo (p. ej., el alelo E4 deAPOEgen para la
citoplasma, puede "confundirse" con el ADN de los patógenos invasores enfermedad de Alzheimer), factores ambientales y de estilo de vida, e
y, por lo tanto, los receptores de reconocimiento de patrones citosólicos hipertensión arterial (Montagne et al., 2020; Zhao et al., 2015). Integridad
los perciben para desencadenar la vía cGAS/STING y activar las vías de la barrera intestinal
proinflamatorias y prosenescentes. (Lan et al., 2019). En consecuencia, La barrera intestinal está compuesta por moco, la capa epitelial y la
las mutaciones que afectan los poros nucleares o los componentes de la barrera epitelial-mesenquimatosa. El moco es producido por las
lámina nuclear producen un fenotipo que acelera el envejecimiento que células caliciformes y constituye un reservorio de péptidos
se deriva del aumento de la inestabilidad genómica y epigenómica, la antimicrobianos e inmunoglobulina A (IgA), porque representa la
reducción de las capacidades proliferativas y regenerativas y el aumento primera estructura que deben vencer los patógenos de la mucosa
de la inflamación.Gordon et al., 2014). Integridad de la membrana para establecer una infección.Johansson y Hansson, 2016). El
plasmática epitelio intestinal constituye otra barrera compuesta por múltiples
La función de barrera de la membrana plasmática es esencial para tipos de células especializadas distintas que se originan a partir de
mantener la viabilidad celular, así como para evitar el derrame de células madre ubicadas en las criptas: enterocitos (para el
material intracelular al espacio extracelular, lo que tiene potentes transporte transepitelial de nutrientes), células caliciformes (para la
consecuencias proinflamatorias. La ruptura de la membrana plasmática producción de moco), células de Paneth (que producen péptidos
ocurre de manera pasiva cuando falla la homeostasis iónica (p. ej., en el antimicrobianos), células M (que toman muestras de antígenos en la
contexto de una catástrofe bioenergética o cuando las células se luz), células Tuft quimiosensoriales y células enteroendocrinas.
exponen a toxinas que inhiben las bombas iónicas) o puede deberse a la Todas estas células están unidas por uniones estrechas que forman
activación de proteínas formadoras de poros. Como ejemplo, la proteína una barrera selectiva y semipermeable entre los compartimentos
formadora de poros gasdermina E es activada proteolíticamente por apical y basolateral, lo que permite que se produzca el transporte
caspasa-3 durante la etapa final de la apoptosis para mediar en la paracelular de solutos.Kurashima y Kiyono, 2017). Otra frontera
necrosis postapoptótica, mientras que la gasdermina D es activada por más, la barrera epitelial-mesenquimatosa (que no solo se encuentra
caspasas inflamatorias en el contexto de la muerte celular inflamatoria en el intestino sino también en cualquier otro epitelio) juega un
(piroptosis). Como otro ejemplo más, El dominio de quinasa de linaje papel cardinal en la comunicación de alteraciones del epitelio a las
mixto como la pseudoquinasa (MLKL) puede activarse mediante la células inmunitarias intestinales que se agrupan en los tejidos
proteína 3 que interactúa con el receptor (RIP3) para permeabilizar la linfoides asociados con el intestino o se diseminan por todo el
membrana plasmática en la necroptosis. Aunque estas vías (apoptosis, intestino. el intestinolámina propia y el epitelio suprayacente,
piroptosis y necroptosis) pueden ser importantes para la eliminación de produciendo factores esenciales para la defensa anti-patógenos y la
células infectadas o malignas, también juegan un papel importante en la reparación del epitelio (Nowarski et al., 2017).
pérdida celular injustificada.Tang et al., 2019). En particular, la Colectivamente, los desequilibrios o desviaciones en la microbiota intestinal
interrupción de la cascada piroptótica protege de la esteatohepatitis no ("disbiosis") pueden comprometer la función de barrera intestinal ("intestino
alcohólica (Xu et al., 2018a), lesión renal aguda inducida por cisplatino ( permeable") y viceversa, y ambos fenómenos están estrechamente relacionados con
Miao et al., 2019), y coagulación intravascular diseminada inducida por múltiples patologías, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal.Fasano, 2020),
lipopolisacárido bacteriano (Yang et al., 2019). De manera similar, la enfermedad celíaca (Odenwald y Turner, 2017), diabetes tipo 1 (en la que el intestino
inhibición de la necroptosis tiene un amplio efecto de mejora de la salud permeable puede desencadenar la destrucción inmunomediada del páncreas)b-
en modelos de accidente cerebrovascular, lesión renal aguda e células) (Sorini et al., 2019), diabetes tipo 2 (en la que la hiperglucemia compromete
isquemia/reperfusión cardíaca, lo que sugiere su utilidad para la las uniones estrechas en

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epitelio intestinal) (Thaiss et al., 2018) y la enfermedad de Kawasaki (en la que En resumen, la integridad de las barreras es un sello común de la
la citocina proinflamatoria interleucina [IL]-1bcausa intestino permeable, que a salud (Figura 2A). Hay múltiples ejemplos de los efectos pro-salud
su vez amplifica la inflamación cardiovascular) (Noval Rivas et al., 2019). La ampliamente activos de mantener la función de barrera, mientras que la
composición de la dieta tiene un gran impacto en la microbiota intestinal, lo permeabilización de estas barreras internas o externas es
que afecta directamente la fisiología de todo el cuerpo, la homeostasis intrínsecamente patógena (tabla 1).
intestinal y la salud en general. Una microbiota intestinal privada de fibra
dietética erosiona la barrera mucosa del colon, lo que aumenta la Hallmark 2: Contención de perturbaciones locales
susceptibilidad a la colitis bacteriana, pero también compromete la función El organismo humano está constantemente sujeto a perturbaciones
inmunológica general.Javier et al., 2020). El síndrome del intestino permeable locales indolentes o manifiestas que pueden provenir de "accidentes"
permite que las bacterias y sus productos lleguen al hígado a través de la intrínsecos que ocurren durante la división celular incompleta y
circulación portal causando daño local que contribuye a la enfermedad del asimétrica, como resultado de la reparación fallida del ADN, la pérdida
hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) altamente de la identidad celular (epi)genética y la acumulación de orgánulos o
prevalente o inflamación e infección sistémica (Tilg et al., 2020). Aunque existe proteínas disfuncionales, entre otros. Además, los agentes externos,
una gran cantidad de evidencia que sugiere que el intestino permeable incluidos los patógenos invasores, los traumatismos mecánicos,
contribuye a la enfermedad humana, y las interrupciones de los circuitos que químicos o físicos, con frecuencia provocan perturbaciones locales y
conducen a esta afección previenen o atenúan la patogénesis, ninguna comprometen las barreras. En todos estos casos, para el mantenimiento
enfermedad de este tipo puede curarse simplemente normalizando la función de un estado saludable, es fundamental confinar la perturbación,
de barrera intestinal. Sin embargo, la reparación de esta barrera puede ser evitando que se extienda a un nivel sistémico que provoque la pérdida
indispensable para que otras medidas terapéuticas sean eficaces (Camilleri, permanente de unidades funcionales y supere la capacidad del
2019). organismo para reparar el daño. Esta situación daría lugar a la
Función de barrera en el tracto respiratorio enfermedad y, finalmente, a la muerte por inflamación sistémica,Figura
Las mucosas respiratorias, compuestas por células ciliadas, células 2B).
productoras de moco y células basales indiferenciadas, separan la luz de las Curación de barrera
vías respiratorias y el parénquima desde el conducto nasal hasta los alvéolos, Dentro de las células, las envolturas nucleares rotas pueden autocurarse (Lan
donde se encuentran los ~1-metrom gruesa barrera alveolo-capilar está et al., 2019). Parece plausible que tanto las mutaciones de BANF1 como las
compuesta por epitelio alveolar más células endoteliales para permitir el mutaciones de la lamina A, que causan los síndromes de progeria de Néstor-
intercambio de O2y compañía2entre el aire y la sangre, asegurando al mismo Guillermo y Hutchinson-Gilford, respectivamente, comprometan este proceso.
tiempo la correcta altura y composición del líquido de la superficie de las vías Halfmann et al., 2019), lo que explica por qué estos dos síndromes afectan
respiratorias. El síndrome de dificultad respiratoria aguda se caracteriza principalmente a órganos sometidos a estrés mecánico. El daño lisosomal
principalmente por un aumento de la exudación y una eliminación deficiente limitado y la permeabilización focal de la membrana plasmática se reparan
de los líquidos alveolar e intersticial. Los defectos en el aparato mucociliar, las mediante un proceso que involucra los complejos de clasificación endosomal
sustancias antimicrobianas secretadas y las uniones intercelulares, así como requeridos para el transporte (ESCRT) (Papadopoulos et al., 2020). Por lo tanto,
los cambios en la microbiota local, están involucrados en un amplio espectro el complejo ESCRT-III puede prevenir la muerte celular excesiva por
de patologías que van desde la fibrosis quística hereditaria y la discinesia ciliar necroptosis (que implica la permeabilización de la membrana plasmática) en el
hasta la neumonitis aguda y la crónica inducida por el humo del cigarrillo. contexto del trasplante renal.Gong et al., 2017). A escala tisular, la pérdida de
enfermedad pulmonar obstructiva (Bhattacharya y Matthay, 2013). una sola célula epitelial en el tracto intestinal o respiratorio activa el cierre
inmediato de la brecha por parte de las células epiteliales adyacentes.
Integridad de la piel Gagliardi y Primo, 2019), mientras que la eliminación de queratinocitos de la
La piel es el órgano más grande del cuerpo, cubre toda su superficie capa superior de la piel desencadena una rápida proliferación compensatoria
externa y cumple muchas funciones que son esenciales para mantener la de células en el nivel basal junto con la exudación de un fluido microbicida. A
salud. La piel constituye una barrera anatómica multicapa que protege nivel supracelular, el daño por trauma local, como cortes, congelación o
contra patógenos microbianos, daño físico o químico y pérdida excesiva quemaduras, da lugar a una rápida respuesta de cicatrización de la herida
de agua, mientras asegura la regulación térmica y absorbe diseñada para llenar la brecha, activando una serie gradual de respuestas que
selectivamente longitudes de onda ultravioleta específicas para la incluyen inflamación local con rápido reclutamiento de neutrófilos y
síntesis de vitamina D. Este órgano altamente adaptable también macrófagos, angiogénesis capilar. y proliferación compensatoria de
desempeña un papel fundamental en la percepción sensorial y la fibroblastos y células epiteliales. La capacidad reducida de cicatrización de
vigilancia inmunológica y alberga una multitud de especies bacterianas heridas, como ocurre en los ancianos, aumenta la susceptibilidad a
que brindan beneficios para la salud al potenciar múltiples aspectos de complicaciones crónicas y sistémicas (Willyard, 2018). La cicatrización excesiva
su función de barrera. Sin embargo, los residentes microbianos de la piel de heridas puede provocar fibrosis y queloides a través de un proceso que
también pueden causar daño y promover una variedad de patologías de implica la sobreproducción local del factor de crecimiento transformante.b.
la piel. Las deficiencias en diferentes componentes reguladores y
estructurales de la intrincada red molecular, incluidos los microARN
(miARN), la filagrina, los colágenos y las enzimas proteolíticas, que Delimitación de Cuerpos Extraños
contribuyen al establecimiento y mantenimiento de la arquitectura de la Los cuerpos extraños, incluidos los patógenos invasores que
piel, provocan patologías graves. Además de estas enfermedades traspasan la piel o las barreras mucosas, dan lugar a múltiples
dermatológicas que tienen su origen en la piel, el envejecimiento y la reacciones que los aíslan de los tejidos circundantes y limitan su
mayoría de los trastornos sistémicos conducen también a alteraciones avance, especialmente si no pueden eliminarse por fagocitosis.
características de la morfología y función cutáneas. Uno de los mecanismos más rápidos implica extracelular

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Cuadro 1. Características distintivas de la salud en todos los estratos de organización del organismo: ejemplos de desviaciones patológicas
Patológico Consecuencias
Contraste Estrato Fenómeno Desviaciones (Ejemplos) (Ejemplos)
integridad de orgánulos mitocondrial membrana mitocondrial estrés y muerte celular,
barreras integridad permeabilización inestabilidad genómica,
inflamación, senescencia
lisosomal membrana lisosomal muerte celular,
integridad permeabilización neurodegeneración

membrana nuclear fuga de energía nuclear inestabilidad genómica,
integridad ADN en el citoplasma inflamación, envejecimiento
células membrana de plasma ruptura resultante de muerte celular, fuga de

integridad bioenergética defectuosa contenido celular y
u homeostasis iónica, inflamación en agudo
activación de poro- y enfermedades cronicas
formando proteínas (hígado, corazón, cerebro, riñón, etc.)
supracelular barrera hematoencefálica incapacidad para excluir los factores agudo y crónico
unidades mantenido por neurotóxicos nacidos en la sangre y enfermedades neurológicas
unidades neurovasculares eliminar las proteínas asociadas a la incluyendo encefalitis,
neurodegeneración producidas localmente esclerosis múltiple,
enfermedad de alzheimer,etc.
organos barrera de la piel permeabilidad mejorada, infección, inflamación,

descamación deshidratación
Sistemas de órganos función de barrera en intercambio gaseoso reducido, síndrome de dificultad
el tracto respiratorio defectos en el aparato respiratoria aguda, neumonitis,
mucociliar, secretado fibrosis quística, pulmonar
sustancias antimicrobianas y obstructiva crónica
las uniones intercelulares enfermedad, etc
sistémico barrera endotelial mayor fuga de edema, inflamación,

circuitos proteínas plasmáticas y coagulación intracelular
extravasación de leucocitos diseminada, arterioesclerosis, etc.
meta- barrera intestinal intestino permeable con disbiosis enfermedad inflamatoria intestinal,
organismo enfermedad celíaca, diabetes,
enfermedad de Kawasaki, no
hígado graso alcohólico, etc.
Contención de la perturbación de las neurotóxico tipo prión falta de contención enfermedad neurodegenerativa
moléculas locales proteinas agregados de proteínas
orgánulos reparación de lisosomas fuga de lisosomal pérdida de células
permeabilizados hidrolasas al citosol

células reparación del daño limitado de fracaso para mantener la viabilidad de pérdida de células
la membrana plasmática la célula en el mecánico
daño o activación de proteínas

formadoras de poros
trampas extracelulares de falta de control inflamación sistémica,

neutrófilos patógenos invasores si es excesivo
supracelular extrusión de células falta de extrusión ruptura del epitelio

unidades disfuncionales del epitelio células disfuncionales integridad, inflamación,
persistencia de
células premalignas
cuerpo extraño excesivo granulomatoso
granulomas formación de granulomas inflamación
eliminación de la senescencia falta de limpieza envejecimiento de los tejidos,
células células senescentes por inflamación

macrófagos, NK,
y células T
organos proliferación compensatoria de las falta de reemplazo pérdida de la función de barrera
células de la capa basal en la piel células apoptóticas o exfoliadas de la piel
(Continúa en la siguiente página)

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Tabla 1.Continuado
cicatrización de la herida falta de reparación del úlceras crónicas o
incumplimiento o exceso fibrosis y queloides
cicatrización de la herida
Sistemas de órganos contención de propagación desenfrenada de epilepsia, cardíaca

electrofisiológico perturbaciones arritmias
perturbaciones electrofisiológicas locales
sistémico inflamación autolimitada incapacidad para limitar espacialmente inflamación crónica,
circuitos y resolver la inflamación síndromes inflamatorios y
autoinflamatorios
meta-organismo innato y adquirido falta de eliminación enfermedad infecciosa
Respuestas inmunes agentes infecciosos y aguda letal o crónica cáncer
incluyendo contra el cáncer Células (pre)malignas
inmunovigilancia
Reciclaje moléculas ubiquitina-proteasoma falta de eliminación proteinopatías como el
y facturación sistema, secreción por mal doblado y Alzheimer, el Parkinson o la
células, autofagia dirigida proteínas agregadas enfermedad de Huntington, la
esclerosis lateral amiotrófica y
la demencia frontotemporal
orgánulos general u organelo- acumulación de envejecimiento acelerado,
autofagia específica orgánulos disfuncionales disfunción orgánica,
inflamación, cáncer
células muerte celular, eliminación, muerte celular deficiente y acumulación de disfuncionales,

y reemplazo eferocitosis y reservas de células mutados y senescentes
madre agotadas células, autoinmunidad
Integración moléculas funciones pleiotrópicas mutaciones en proteínas- enfermedades monogenéticas

de circuitos de proteinas genes codificantes como la fibrosis quística
codificación versus no inestabilidad epigenética pérdida de identidad celular

ARN codificantes
orgánulos interorgánico coordinación fallida en muerte celular, miopatía,

sitios de contacto biogénesis de orgánulos y neuropatía metabólica
respuesta al estrés síndrome
células dentro fuera comunicación fallida del estrés eliminación fallida de
comunicación celular a las células inmunitarias células estresadas
y órganos distantes
fuera dentro integración deficiente de coordinación insuficiente

comunicación paracrino y (neuro) entre las funciones celulares
señales endocrinas
supracelular cooperación entre trófico deficiente y unidades comprometidas

unidades parenquimatoso soporte mecanico (vellosidades y criptas intestinales,
y células de apoyo lóbulos hepáticos, ácinos
pancreáticos, folículos tiroideos,
nefronas, etc.)
órganos y participación de todos coordinación (neuro)endocrina y apetito desregulado,
Sistemas de órganos órganos en neurología metabólica fallida entre los circuitos neurovegetativos y
local y sistémica. órganos metabolismo de todo el cuerpo
circuitos endocrinos
meta-organismo efectos sistémicos de la cambios en la microbiota obesidad, trastornos
microbiota intestinal intestinal que comprometen el cardiometabólicos, cáncer,
y sus productos metabolismo, desencadenando enfermedades psiquiátricas
Inflamación y afectación
inmunovigilancia del cáncer.
Rítmico moléculas oscilaciones circadianas falla en el mantenimiento de la estrés desregulado
oscilaciones de expresión génica, homeostasis del organismo respuestas, endocrinopatías,
secreción pulsátil hipertensión
de hormonas

todos
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Tabla 1.Continuado
orgánulos ritmicidad de la biogénesis y alteraciones en el número, metabólicas, cardiovasculares
función de las mitocondrias morfología y actividad de las y neurodegenerativas
mitocondrias, respuesta defectuosa enfermedades causadas por
a la hipoxia y al estrés oxidativo disturbios en

ritmicidad mitocondrial
células regulación de células madre acumulación de daño en el ADN, trastornos asociados
falla en la renovación y con deficiencia de células madre, envejecimiento
diferenciación de células madre
supracelular tejido dependiente del tiempo pérdida de la homeostasis tisular, falta de renovación tisular,
unidades homeostasis y reparación deficiencia en la reparación tisular carcinogénesis
organos función de la mutaciones en el maestro trastornos hereditarios del sueño

supraquiasmático genes de reloj (trastorno familiar de la fase avanzada
reloj maestro del núcleo del sueño, trastorno familiar de la fase
tardía del sueño)
Sistemas de órganos periférico coordinado fallo de organo pérdida de la homeostasis de los órganos
ritmicidad del reloj coordinación en

respuesta a
señales externas/internas
sistémico señalización endocrina, deficiencias sistémicas alteraciones metabólicas,

circuitos respuestas a los ciclos de luz y oscuridad, en las respuestas a obesidad
la alimentación y el ejercicio y estresores internos
meta-organismo control temporal de hiperactivación o múltiples enfermedades
Respuestas inmunes deficiencia de inmunidad (cáncer, depresión, diabetes,
y composición de la microbiota respuestas, pérdida de equilibrio envejecimiento acelerado, etc.)
temporal en reacciones inmunes e
inflamatorias, disbiosis
homeostático moléculas Factores genéticos variantes asociadas con la respuestas patológicas al

Resiliencia asociado con la resiliencia deficiencia de resiliencia estrés y eventos adversos
orgánulos resiliencia organelar pérdida de la integridad de los desordenes metabólicos
a los factores estresantes organelos y falla funcional en las
respuestas al estrés
células resiliencia celular a muerte celular desregulada, pérdida excesiva de células
estrés agudo/crónico plasticidad celular disminuida
supracelular resiliencia de los tejidos a pérdida de elasticidad y daño tisular, envejecimiento

unidades condiciones estresantes plasticidad de los tejidos
organos mediado por el cerebro respuestas psicobiológicas trastorno depresivo mayor,

regulación de anormales al estrés ansiogénesis
respuestas al estrés
Organo Sistemas de órganos- pérdida de respuestas adaptativas al gastrointestinales y
sistemas control mediado de estrés en los sistemas de órganos patologías cardiovasculares
estrés agudo/crónico
sistémico resiliencia mediada deficiencia de sistémico daño neural, hipertensión,
circuitos por el eje HPA y resiliencia homeostática enfermedades cardiovasculares
sistema nervioso simpático en condiciones de estrés
meta- resiliencia de la microbiota disbiosis, respuesta inmune inmunosupresión,
organismo y respuesta inmune deficiente a los factores de estrés enfermedades metabólicas,
en condiciones de estrés trastornos de salud mental,
envejecimiento acelerado
hormético moléculas hormetinas, niveles bajos incapacidad para provocar respuestas deficiencia de respuestas
regulación de ROS y otros oxidantes protectoras de precondicionamiento a las horméticas beneficiosas
toxinas y otros factores estresantes neurotoxicidad cardiotoxicidad

todos
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Tabla 1.Continuado
orgánulos mitohormesis falla de la compensación compensatoria envejecimiento y relacionado con la edad
mediada por mitocondrias patologías, pérdida de

adaptaciones a futuros estresores efectos de preacondicionamiento
cardíaco contra
daño al miocardio
células mejora de la función de las pérdida de lo apropiado enfermedades asociadas con deficiencias de
células madre por hormesis renovación de tejidos células madre, envejecimiento
supracelular tejido específico falla específica del tejido en las trastornos específicos de tejido
unidades inducción de hormesis respuestas adaptativas al estrés
organos prevención hormética neurotoxicidad, neural desórdenes neurológicos

de daño cerebral daño, muerte celular
Sistemas de órganos regulación hormética pérdida de respuestas horméticas que deficiencias de órganos y sistemas
de sistemas de órganos operan en los sistemas de órganos que afectan principalmente a los
sistemas neural, cardiovascular,
respiratorio o gastrointestinal
sistémico hormesis inducida por fracaso de lo apropiado cardiometabólico,

circuitos metabólico, neural, respuestas de precondicionamiento a trastornos neurodegenerativos,
endocrino, y niveles sistémicos hormonales e inmunológicos
vías inmunitarias
meta-organismo regulación hormética de pérdida de respuestas horméticas Envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad.
microbiota y globales beneficiosas
Respuestas inmunes para el organismo
Reparar moléculas componentes DDR, genómico/epigenómico acumulación de células mutadas

y regeneración factores de proteostasis, daño, pérdida de y disfuncionales,
factores de reprogramación proteostasis, reparación defectuosa cáncer, neurodegeneración
orgánulos UPR, mitoUPR, ELDR disfunción de organelos, enfermedades metabólicas
alteraciones metabólicas
células Células madre, enfermedades relacionadas con la edad, aplicaciones prometedoras de

células pluripotentes degeneración macular, programas reprogramados y
infarto de miocardio, diferenciado o
enfermedad de Parkinson células transdiferenciadas para el tratamiento
de numerosas enfermedades
supracelular reparación de tejidos y disfunción del tejido neurodegenerativas,

unidades regeneración cicatrización defectuosa de heridas cutáneas, cardiovasculares y
enfermedades de la retina
organos regeneración de órganos pérdida funcional o enfermedades específicas de órganos
deficiencia de órganos específicos
Sistemas de órganos Sistemas de órganos función defectuosa múltiples enfermedades que afectan a
regeneración de sistemas de órganos los diferentes órganos y sistemas
sistémico mecanismos sistémicos falla de sistémico neurodegenerativo,

circuitos de reparación y regeneración mecanismos implicados en cardiovasculares, y
reparación y regeneración enfermedades oculares
meta-organismo funcionales globales disbiosis, endocrina, envejecimiento y ligado a la edad
mantenimiento de la Alteraciones neurales, patologías

organismo completo cardiometabólicas e inmunitarias.
DDR, respuesta al daño del ADN; ELDR, respuesta al daño endo-lisosomal; HPA, hipotálamo-hipófisis-suprarrenales; ROS, especies reactivas de oxígeno; UPR, respuesta de
proteína desplegada.
trampas, en las que los neutrófilos y otras células inmunitarias crean redes ping hemorragia, pero también puede ayudar a prevenir la
extracelulares mediante la extrusión de ADN y proteínas antimicrobianas, un diseminación de patógenos invasores y la difusión de toxinas (Berlín
fenómeno que es útil para el control local de los patógenos invasores, aunque e Isbister, 2015). La encapsulación es un proceso más lento, en el
puede ser patógeno si se produce a nivel sistémico.Daniel et al., 2019; que el objeto extraño se rodea de fibroblastos y colágeno para
Silvestre-Roig et al., 2019). La vasoconstricción local y la formación de trombos aislarlo de los tejidos sanos mediante la creación de una reacción de
no solo es útil para detener cuerpo extraño. Esto ocurre en el contexto de astillas y

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parásitos invasores, sino también durante la supresión del tumor (Qin et por patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que
al., 2002). Si la causa de la formación de granulomas no se circunscribe generalmente son metabolitos endógenos y proteínas muy abundantes
localmente, la inflamación granulomatosa sistémica puede ocurrir en que están recluidos dentro del espacio intracelular, pero quedan
una variedad de enfermedades infecciosas, sarcoidosis, enfermedad de expuestos en la superficie celular o se extruyen en el espacio
Crohn y artritis reumatoide, lo que ilustra una respuesta inflamatoria extracelular. Curiosamente, la exposición de la calreticulina DAMP (que
desadaptativa.Brooks et al., 2019). Inflamación autolimitada desencadena la fagocitosis de las células estresadas por los macrófagos
y las células dendríticas) y la secreción de ATP DAMP (que actúa sobre los
En un contexto fisiológico, la inflamación está espacial y temporalmente receptores purinérgicos para atraer y activar los efectores inmunitarios
limitada por múltiples mecanismos.Furman et al., 2019). La limitación móviles) se basan en ISR y autofagia, respectivamente (Galluzzi et al.,
espacial está asegurada por la acción local de los mediadores 2017). Los DAMP y los MAMP actúan sobre un conjunto superpuesto de
inflamatorios, evitando reacciones sistémicas secundarias a las receptores de reconocimiento de patógenos (PRR) expresados
tormentas de citoquinas que típicamente causan fiebre y afectan los principalmente por células mieloides para actuar como adyuvantes.Gong
circuitos sistémicos con la consecuente reasignación de recursos en el et al., 2020), dando como resultado la formación de órganos linfoides
contexto de la conducta de enfermedad (Wang et al., 2019a). Por terciarios en las proximidades de la lesión o facilitando el transporte de
ejemplo, cuando los componentes y reguladores de los inflamasomas material antigénico hacia los órganos linfoides secundarios, incluidos los
requeridos para la maduración proteolítica de IL-1bestán mutados y se ganglios linfáticos. Dichos órganos linfoides proporcionan el contexto
vuelven anormalmente sensibles a la activación (o insensibles a la apropiado para el inicio de las respuestas inmunitarias por parte de los
inactivación), la inflamación sistémica causa episodios repetidos de linfocitos T y B.Kabashima et al., 2019). En circunstancias ideales, estas
fiebre en respuesta a desafíos que generalmente causan inflamación respuestas son tan rápidas que el patógeno se neutraliza antes de que
localizada no sistémica (Kesavardhana et al., 2020). La limitación se haya propagado por el cuerpo, lo que puede suceder cuando existe
temporal o la resolución de la inflamación se ve facilitada por la una memoria inmunológica de la defensa exitosa contra los microbios
eliminación de su causa principal (p. ej., eliminación del patógeno o relacionados antigénicamente.Le Bert et al., 2020). La falta de una
cicatrización de la herida), así como múltiples bucles de respuesta inmunitaria rápida y eficiente, ya sea por la patogenicidad del
retroalimentación negativa que actúan localmente (como resultado de la agente infeccioso o por inmunodeficiencia genética o adquirida, da como
descomposición de las células inflamatorias y factores o de la producción resultado una infección sistémica y potencialmente mortal.Casanova y
de mediadores antiinflamatorios) o sistémicamente (p. ej., Abel, 2018). Además, la falta de contención de la respuesta inflamatoria-
glucocorticoides) (Albahaca y Levy, 2016). La resolución de la inflamación inmune a nivel local da como resultado enfermedades sistémicas
es necesaria para evitar el daño tisular y la fibrosis que finalmente autoinflamatorias o autoinmunes.Savic et al., 2020). Inmunovigilancia
conducen a una disfunción orgánica permanente, como lo ejemplifican contra el cáncer
los queloides en la piel, el enfisema y la fibrosis en el pulmón, la cirrosis
en el hígado, la glomeruloesclerosis en el riñón o la gliosis. para el La transformación oncogénica de las células causada por la acumulación de
cerebro (Weiskirchen et al., 2019). La inflamación sistémica crónica alteraciones genéticas y epigenéticas solo resulta en cáncer si falla la
puede deberse a la falta de eliminación del agente patógeno, ya sea inmunovigilancia. De acuerdo con la hipótesis de las tres "E", las células
infeccioso (p. ej., en la malaria o la tuberculosis) o no infeccioso (p. ej., cancerosas nacientes generalmente son eliminadas por efectores
cristales de urato en la gota). Este tipo de inflamación ilimitada es muy inmunitarios, establecen un estado de equilibrio entre la proliferación y la
frecuente y contribuye al envejecimiento ("inflamaging"). Los agentes eliminación inmunitaria en lesiones latentes y, finalmente, escapan de la
antiinflamatorios, incluida la aspirina y los inhibidores de las citoquinas inmunovigilancia para infiltrarse localmente en los tejidos y diseminarse como
proinflamatorias, se usan para el tratamiento de enfermedades metástasis a lugares distantes. (Dunn et al., 2004). Muchos de los mecanismos
inflamatorias crónicas y pueden tener efectos de mejora de la salud que permiten la contención de la infección por patógenos microbianos
relativamente amplios, como lo demuestra el hecho de que la IL-1b la también pueden aplicarse a las respuestas inmunitarias antitumorales que
inhibición mejora la arteriosclerosis y previene la insuficiencia cardíaca, dependen de IFN, DAMP que confieren señales adyuvantes, así como la
pero también reduce la incidencia de cáncer de pulmón en ensayos expresión de antígenos asociados al tumor que son diferentes de los propios
clínicos (Everett et al., 2019;Ridker et al., 2017). Respuestas inmunes normales, pero idealmente cruzan -reactivo con antígenos microbianos (
innatas y adquiridas Fluckiger et al., 2020;Galluzzi et al., 2017). Estos mecanismos inmunológicos de
Las respuestas inmunitarias innatas más primitivas se producen a nivel contención tienen éxito si provocan una respuesta de los linfocitos T
celular, lo que permite a las células reducir la traducción de los ARNm que citotóxicos, a menudo en el contexto de estructuras linfoides terciarias
codifican proteínas virales mediante la activación de la «respuesta integrada al intratumorales.Sautés-Fridman et al., 2019). Por el contrario, las respuestas de
estrés» (ISR), que consiste en la fosforilación del factor de iniciación contención que se asemejan a la cicatrización de heridas y la encapsulación
eucarióticoa (eIF2a)por un conjunto de quinasas que responden al estrés y fibrótica son desadaptativas porque favorecen la proliferación de células
luego detectan, aíslan y destruyen patógenos intracelulares por su maquinaria cancerosas y evitan que los linfocitos T accedan a los ganglios tumorales,
autofágica.Costa-Mattioli y Walter, 2020). Los interferones tipo 1 (IFN) que son respectivamente.Jerby-Arnon et al., 2018). Las células cancerosas se someten a
secretados por las células infectadas actúan de forma paracrina sobre las una selección genética o epigenética dentro del microambiente tumoral hostil
células vecinas provocando la inducción de genes de respuesta a IFN, así como para suprimir activamente la respuesta inmunitaria contra el cáncer o, por el
estimulando la ISR.Schoggins, 2019). Los efectores inmunitarios innatos se contrario, eliminar las señales adyuvantes (DAMP) y "ocultar" los antígenos
activan rápidamente mediante patrones moleculares asociados a microbios asociados al tumor.Burr et al., 2019). En parte por esta razón, incluso después
(MAMP), que son producidos por diferentes virus, bacterias, hongos y de una fase de éxito inicial, las inmunoterapias contra el cáncer suelen fallar
parásitos. En los sitios de daño tisular, estos efectores innatos también se cuando se administran en una etapa avanzada. En
activan.

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Por el contrario, la estimulación preventiva de la inmunovigilancia degeneración, la mayoría de los componentes celulares y la mayoría de
puede reducir la incidencia de cáncer (Buqué et al., 2020). los tipos de células deben, por lo tanto, reciclarse constantemente, lo
Senescencia celular y su eliminación que significa que deben sufrir una destrucción activa seguida de su
Los agentes genotóxicos, los factores inflamatorios y las señales reemplazo sin errores (figura 3).
metabólicas pueden inducir la senescencia celular, que consiste en una Muerte celular, eliminación y reemplazo
detención casi irreversible del ciclo celular y la adquisición del fenotipo Los queratinocitos ubicados en la superficie de la piel sufren
secretor asociado a la senescencia (SASP). Este fenotipo puede movilizar descamación a medida que son reemplazados por células proliferantes
efectores inmunes y desencadenar inflamación, provocando así la en el nivel basal que se mueven hacia arriba mientras pasan por la
propagación de la senescencia celular. Aunque las células senescentes diferenciación terminal y la queratinización. Las células en las superficies
formadas después del daño local pueden tener efectos positivos en el mucosas pueden experimentar deslaminación de células vivas o
sentido de que estimulan la cicatrización de heridas y contribuyen a la extrusión mediada por apoptosis en la que las células vecinas usan el
supresión del tumor, su acumulación en los tejidos y a nivel sistémico citoesqueleto de actina-miosina para generar un anillo contráctil que se
conduce a la disfunción de los órganos y al envejecimiento, cierra cuando la célula apoptótica es expulsada en el lumen.Gagliardi y
respectivamente.Xu et al., 2018b). De hecho, con la edad, el daño Primo, 2019). A medida que mueren, las células contenidas en los
intrínseco de la célula que afecta a las células en proliferación conduce a órganos internos deben eliminarse silenciosamente mediante
las células a la senescencia, lo que coincide con una eliminación reducida fagocitosis, un proceso conocido como eferocitosis.Morioka et al., 2019).
de las células senescentes por parte de los macrófagos.Él y Sharpless, Para ello, las células moribundas deben emitir señales solubles de
2017). Contención de otras perturbaciones "encuéntrame" que atraen a los fagocitos, señales de "cómeme" unidas a
Numerosas proteínas neurotóxicas se comportan como priones (partículas la membrana que facilitan su reconocimiento y engullimiento por los
proteicas infecciosas) y transmiten su estructura tridimensional mal plegada fagocitos, así como señales antiinflamatorias que evitan una reacción
para obligar a las moléculas de proteínas cercanas a adoptar una forma exagerada injustificada (Medina et al., 2020). La eliminación defectuosa
similar. La falta de contener tales proteínas en áreas definidas, por lo tanto, conduce a la acumulación de células muertas, el derrame de su
propaga la enfermedad (Iadanza et al., 2018). La epilepsia y las arritmias contenido en el tejido, la inflamación y las reacciones autoinmunes.
cardíacas ejemplifican otro tipo de enfermedades de contención de Morioka et al., 2019). Las células neoplásicas tienden a regular a la baja
perturbaciones, en las que la propagación espacial o temporalmente las señales de "cómeme" ya aumentar las señales de "no me
desenfrenada de perturbaciones electrofisiológicas locales es patógena, comas" (como CD47) en su superficie para escapar de la fagoptosis
requiriendo medidas terapéuticas que consisten en la remoción del foco o la (muerte programada por fagocitosis). Por esta razón, los anticuerpos
inhibición de circuitos excitadores. Es de destacar que las manipulaciones que neutralizan las señales de "no me comas" podrían volverse
genéticas que conducen a una reducción de la excitabilidad en el sistema clínicamente útiles como agentes anticancerígenos.Feng et al., 2019).
neuronal pueden aumentar la vida útil en nematodos y ratones.Zullo et al., Además, el CD47 aumenta durante la aterogénesis y su bloqueo puede
2019), apuntando, hasta el momento, a las implicaciones generales poco prevenir la arteriosclerosis en ratones.Kojima et al., 2016), que ilustra
comprendidas de estos hallazgos. otro ejemplo más de los efectos favorables a la salud de la eferocitosis.
En suma, existen múltiples mecanismos que permiten contener el El desafío del recambio celular consiste en igualar la pérdida, eliminación y
daño físico o químico y la inflamación; eliminación de patógenos, proliferación celular sin ningún desequilibrio.figura 3). Para el reemplazo de
cánceres nacientes y células senescentes; o la contención de otras las células muertas, el conjunto de células madre debe mantener su tamaño,
perturbaciones. Si no se aíslan tales lesiones, si no se las confina su integridad genómica y su identidad epigenética, tres características que
espacialmente y si no se resuelven con el tiempo, se produce una tienden a perderse con la vejez. La competencia celular entre diferentes clones
enfermedad sistémica.tabla 1). Paradójicamente, la falta de limitación de de células también es importante para el mantenimiento de la homeostasis de
las reacciones de contención también es patógena, lo que significa que los tejidos y en ciertas enfermedades como el cáncer.Panadero, 2020). La
la cicatrización excesiva de heridas o las reacciones a cuerpo extraño, así expansión de células (epi)genéticamente alteradas, como en la hematopoyesis
como las respuestas inflamatorias e inmunitarias exageradas o clonal, acompaña al envejecimiento y predispone a enfermedades
persistentes que traspasan el contexto local, son incompatibles con la inflamatorias y malignas.Cheung et al., 2018;Yokoyama et al., 2019). La tasa de
salud humana (Figura 2B). Las medidas para mejorar la cicatrización de renovación es muy diferente entre los distintos tipos de células y tejidos:
heridas, limitar la inflamación, mejorar las respuestas inmunitarias rápida para los granulocitos neutrófilos y los enterocitos, muy lenta para las
contra los agentes infecciosos, mejorar la inmunovigilancia y prevenir la neuronas del SNC e incluso más lenta para los cardiomiocitos después de la
propagación de la senescencia tienen un amplio impacto positivo en la fase neonatal. Esto puede explicar las especificidades de la toxicidad a corto
salud. plazo de la quimioterapia o la radiación de cuerpo completo, así como el
hecho de que el SNC y el corazón se encuentran entre los órganos que
Hallmark 3: Reciclaje y Rotación manifiestan los fenotipos degenerativos lentos más prevalentes después de la
Incluso en un contexto de compartimentación espacial casi perfecta quimioterapia y durante el envejecimiento.Baar et al., 2017).
debido al mantenimiento de funciones de barrera y mecanismos de
contención ajustados adecuadamente, cada una de las unidades Existen dos estrategias terapéuticas generales para mejorar el recambio
subcelulares, celulares y supracelulares que componen el celular. En el primer caso, las células somáticas diferenciadas se reprograman
organismo sufre modificaciones que resultan del daño endógeno a un estado pluripotente, por ejemplo mediante la expresión transitoria y
(como las modificaciones oxidativas). de proteínas, lípidos y ácidos cíclica de los factores de transcripción de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc).
nucleicos, o la desnaturalización y degradación espontánea de Esto reduce la manifestación de fenotipos asociados con la edad y mejora la
macromoléculas que pierden su conformación nativa) o por estrés resistencia de los ratones a la diabetes tipo 1 inducida por toxinas o al daño
exógeno (que resulta en una aceleración del daño). Para evitar muscular, presumiblemente

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Figura 3. Mecanismos de reciclaje y rotación en tejidos y células

El reciclaje y la renovación adecuada de los diferentes componentes del organismo es esencial para el mantenimiento de un estado saludable. El recambio de células enteras
implica una tríada coordinada de muerte celular regulada/eferocitosis/reemplazo que puede estimularse con fines terapéuticos. Además, la renovación del citoplasma,
principalmente por autofagia, así como otros mecanismos de reciclaje que involucran chaperonas y sistemas proteolíticos, son necesarios para mantener y promover la salud.
Mitoch., mitocondrial; prot., proteína; resp., respuesta.
al favorecer la reposición de células dañadas o muertas (Ocampo et al., mulación de cuerpos de inclusión (compuestos por agregados de proteínas
2016). En el segundo caso, la muerte celular apoptótica se induce mal plegadas) y orgánulos en degeneración, en particular, mitocondrias que
preferentemente en las células senescentes, que se acumulan en los tienden a reducir la eficiencia de la fosforilación oxidativa y sobreproducen
tejidos envejecidos y necesitan ser reemplazadas por células funcionales ROS (Levine y Kroemer, 2019). Por lo tanto, la inhibición genética de la
no senescentes que surgen de la proliferación compensatoria.Él y autofagia conduce a la disfunción y muerte de la mayoría de los tipos de
Sharpless, 2017). Tal terapia "senolítica" puede lograrse mediante la células en las queATGlos genes son ablacionados. Después del nocaut
expresión de "genes suicidas" bajo el control de promotores inducibles inducible deAtg7en ratones, todos los órganos examinados experimentan
(como el de p16tinta4), provocando una reducción de los signos del cambios degenerativos y los animales mueren por neurodegeneración
envejecimiento en ratones (Baker et al., 2011). Además, los "fármacos generalizada en 2 a 3 meses.Karsli-Uzunbas et al., 2014). La restauración de la
senolíticos" que superan la resistencia intrínseca a la apoptosis de las autofagia inicial después de su inhibición transitoria revierte parte de este
células senescentes (como el antagonista de BCL2 navitoclax) fenotipo de envejecimiento prematuro, pero revela un aumento importante en
contrarrestan el envejecimiento en ratones, pero también previenen la la incidencia de cáncer, lo que respalda la idea de que la autofagia es
diabetes inducida por una dieta rica en grasas.Aguayo-Mazzucato et al., supresora de tumores.Cassidy et al., 2020). Existen múltiples trastornos
2019). Otros agentes senolíticos (como dasatinib más quercetina) tienen genéticos humanos que en su mayoría respetan la maquinaria central de la
amplios efectos de mejora de la salud en modelos de arteriosclerosis, autofagia y más bien afectan a los reguladores y los receptores de la
daño cardíaco, neurodegeneración, hepatoesteatosis y diabetes tipo 2 autofagia, lo que causa defectos parciales en la vía que conducen al cáncer,
en ratones, así como en la fibrosis pulmonar idiopática humana.Khosla enfermedades específicas de órganos (más a menudo trastornos del
et al., 2020). autofagia neurodesarrollo y neurodegenerativos) o trastornos multiorgánicos.
En las células en proliferación, cada ciclo de división conduce a una dilución síndromes (que frecuentemente comparten un componente inflamatorio) (
del citoplasma por un factor de dos, lo que facilita su renovación. Por lo tanto, Levine y Kroemer, 2019). Además, la obesidad, con su exceso subyacente de
especialmente en las células que no se dividen o que proliferan lentamente, el nutrientes y hormonas tróficas, puede acelerar el envejecimiento y la
citoplasma debe someterse a un recambio mediante mecanismos alternativos, manifestación precoz de enfermedades relacionadas con la edad, al menos en
incluida la macroautofagia (generalmente llamada "autofagia"), un mecanismo parte debido a la inhibición de la autofagia.López-Otín et al., 2016).
por el cual los agregados de proteínas grandes y los orgánulos completos
pueden ser secuestrados en vesículas de doble membrana, los La autofagia puede concebirse como el mecanismo de reciclaje
autofagosomas, que luego se fusionan. con lisosomas para la digestión del citoplasmático más importante, lo que explica por qué la estimulación
contenido luminal por hidrolasas que operan a pH bajo (figura 3). La autofagia directa de la autofagia mediante manipulación genética, restricción
puede ocurrir en modo generalizado, especialmente cuando es inducida en calórica, ciclos de ayuno, dieta cetogénica, inhibición de la señalización
respuesta a la inanición luego de la activación de sensores de energía o una de insulina/IGF1 o manipulación farmacológica de sensores de
reducción en las hormonas tróficas, pero también puede ocurrir de manera nutrientes (por ejemplo, con rapalogs o con espermidina) extiende la
selectiva para eliminar la carga que ha sido marcada para su destrucción, por vida útil y la vida útil de los organismos modelo (Madeo et al., 2019). Más
ejemplo en ubiquitinilación y/o unión de receptores de autofagia específicos ( allá de su actividad antienvejecimiento general en ratones (Eisenberg et
Levine y Kroemer, 2019). al., 2016;Harrison et al., 2009), la mejora de la autofagia farmacológica
La autofagia opera a niveles básicos bajos y su interrupción por la tiene un efecto amplio en la manifestación dependiente del tiempo de
eliminación de genes de autofagia específicos (ATGs) resulta en la acu- las principales enfermedades, incluida la mitocondrial hereditaria

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trastornos, síndrome metabólico, arteriosclerosis, hepatoesteatosis, les otorga la capacidad de mantener la estabilidad de todo el sistema en
descompensación cardiaca inducida por hipertensión y numerosas el tiempo (Figura 4). Circuitos intracelulares
enfermedades neurodegenerativas. De hecho, la autofagia protege
a las células de la muerte prematura, reduce la inflamación y mejora Cada molécula, complejo molecular u orgánulo puede participar en
la inmunovigilancia contra el cáncer. Mecánicamente, la varios circuitos funcionales. Por ejemplo, los metabolitos transmiten
citoprotección se logra mediante el secuestro autofágico de las información más allá de su implicación en reacciones anabólicas o
mitocondrias dañadas, la eliminación de agregados potencialmente catabólicas. Los metabolitos intracelulares actúan como segundos
tóxicos de proteínas mal plegadas y la destrucción de proteínas pro- mensajeros, como se ejemplifica para AMP, que activa el sensor de
necroptóticas, incluida RIP3.Xie et al., 2020). La inflamación se energía quinasa dependiente de AMP (Steinberg y Carling, 2019), o acetil
reduce porque la autofagia evita la liberación de ADN de coenzima A, que influye en la acetilación de enzimas metabólicas,
mitocondrias con fugas, secuestra micronúcleos, reduce la proteínas relacionadas con la autofagia e histonas (Pietrocola et al., 2015
abundancia de componentes del inflamasoma y contrarresta la vía ). Del mismo modo, en marcado contraste con las suposiciones
cGAS/STING (Hopfner y Hornung, 2020). La inmunovigilancia se anteriores (como la hipótesis de un gen, una proteína, una función), cada
mejora debido a un impacto favorable en la muerte de células proteína tiene múltiples funcionalidades. Por tanto, las enzimas suelen
cancerosas inmunogénicas (Pietrocola et al., 2016), así como una ser moduladas por otros factores además de sus sustratos y sus
mejor renovación de las células T, evitando el agotamiento de los productos; Los canales iónicos como el receptor transmembrana de
linfocitos T infiltrantes del tumor (Vodnala et al., 2019). fibrosis quística (CFTR) pueden tener funciones de andamiaje que
La mitofagia, que es la autofagia específica de la mitocondria, se destaca afectan la proteostasis (Strub y McCray, 2020); y los receptores de
entre las vías específicas de la autofagia porque los defectos genéticos en la reconocimiento de patrones capturan información tanto de los
mitofagia están involucrados en afecciones neurodegenerativas como la patógenos como de las señales de peligro intrínsecas del huésped (
enfermedad de Parkinson. Además, la activación de la mitofagia por el Fitzgerald y Kagan, 2020), solo por dar algunos ejemplos. Las proteínas
dinucleótido ribósido de nicotinamida (NAD+) precursores tiene amplios intracelulares sufren múltiples modificaciones postraduccionales que,
efectos de mejora de la salud en modelos de roedores de envejecimiento como en un código combinatorio, afectan su localización subcelular,
vascular y miocardiopatía dilatada (Das et al., 2018; Katsyuba et al., 2018) y estabilidad, actividad e interacciones físicas, conectándolas así a
reduce la elevación de citocinas inflamatorias asociada con la edad en los múltiples sistemas reguladores.Conradi y Shiu, 2018). La transcripción de
pacientes (Elhassan et al., 2019). Otros mecanismos de reciclaje que afectan a genes está influenciada por una interacción compleja de modificadores
las proteínas Las proteínas intracelulares que se pliegan mal o pierden su epigenéticos y factores de transcripción, cada uno de los cuales está
función debido a modificaciones postraduccionales pueden ser destruidas por influenciado por modificaciones postraduccionales y, a menudo, por
mecanismos adicionales que dependen de su estructura y localización moduladores alostéricos. Los ARN codificantes y no codificantes se
subcelular.Boland et al., 2018). Varios trastornos neurodegenerativos influyen mutuamente con respecto a su estabilidad, creando así una red
asociados con el envejecimiento, incluidos el Alzheimer, el Parkinson o la que puede suprimir las fluctuaciones aleatorias y aumentar la solidez de
enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia los procesos biológicos.Ebert y Sharp, 2012). Los orgánulos centrales
frontotemporal, son "proteinopatías" caracterizadas por la acumulación de están interconectados por estructuras microanatómicas definidas, como
proteínas mal plegadas y procesadas de manera aberrante (como la proteína lo ejemplifican las membranas asociadas a mitocondrias (MAM) que
amiloide).b, a-sinucleína, huntingtina mutante, tau y TDP-43). El recambio de conectan el retículo endoplásmico (ER) con la membrana mitocondrial
estas proteínas implica múltiples mecanismos. Dentro de las neuronas y las externa para coordinar el metabolismo de los lípidos o para transmitir Ca
células gliales, la eliminación de las proteínas neurotóxicas se lleva a cabo 2+señales que estimulan la respiración o abren el PTP (Perrone et al.,
predominantemente mediante el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) (ver 2020). Todas estas características permiten que las células se enfrenten a
también el sello distintivo 8) o mediante autofagia, pero los exosomas también condiciones internas o externas fluctuantes ya menudo estresantes.
pueden liberar dichas proteínas en el espacio extracelular a través de un Comunicación interior-exterior
proceso que implica la maquinaria de autofagia. El sistema linfático y la BBB El estrés intracelular se puede comunicar al espacio extracelular para
expulsan proteínas neurotóxicas de los líquidos intersticial y cefalorraquídeo, favorecer las respuestas adaptativas sistémicas.Galluzzi et al., 2018). En el
donde también pueden ser degradadas por proteasas o fagocitadas por escenario extremo de muerte celular, las células cambian las propiedades de
microglía y astrocitos.figura 3). El deterioro de todos estos mecanismos ha su superficie y liberan una variedad de DAMP distintos. La naturaleza precisa
sido incriminado en la patogenia de los trastornos neurodegenerativos de estas alteraciones de la superficie celular y DAMPs depende de la activación
asociados al envejecimiento, mientras que su restauración se está explorando de vías de estrés premortem y de la modalidad de muerte celular, generando
como una posible estrategia de tratamiento.Boland et al., 2018). así un código combinatorio que determina el destino del cadáver, su
engullimiento por uno u otro tipo de fagocito, y la consecuencia funcional
(inflamación o su supresión, inmunidad o tolerancia) (Morioka et al., 2019). El
En síntesis, la renovación equilibrada de los diferentes componentes del estrés subletal también se comunica. Por lo tanto, el daño del ADN
organismo es necesaria para el mantenimiento de un estado saludable (figura 3; generalmente provoca la producción de IFN, pero también facilita el
tabla 1). La estimulación artificial del reciclaje actúa dilatando el tiempo biológico, reconocimiento de las células por parte de las células T y las células asesinas
reduciendo la entropía y, por tanto, retrasando el envejecimiento y las enfermedades naturales (NK) debido a la regulación positiva de las moléculas MHC de clase I
asociadas a la edad. y los ligandos activadores de NK, respectivamente. De manera similar, el
estrés mitocondrial y el estrés del RE se transmiten al mundo externo. Por
Hallmark 4: Integración de circuitos ejemplo, el estrés mitocondrial en el músculo conduce a la secreción del factor
Los organismos se construyen de una manera que facilita la integración de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15) y el factor de crecimiento de
de circuitos dentro y entre los estratos de la organización, confiriendo fibroblastos 21 (FGF21) en el sistema sistémico.

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Comunicación Afuera-Adentro
Las células especializadas que funcionan en nuestros órganos sensoriales
(como las células fotorreceptoras en la retina o las células pilosas en el oído
interno) reciben información específica (como luz o sonido). Sin embargo,
incluso las células no especializadas deben integrar constantemente
información del mundo exterior. Dicha información puede ser física, como la
temperatura, el esfuerzo cortante, la tensión y la deformación de los vasos
arteriales, o química, como los cambios en el pH, la presión parcial de oxígeno
y dióxido de carbono, la osmolaridad y los metabolitos extracelulares que
actúan sobre los transportadores de nutrientes y los receptores específicos. .
Además, las células reciben entradas dependientes del contacto de célula a
célula mediante conexiones directas que incluyen uniones gap y microcanales,
así como entradas neuroendocrinas en forma de una miríada de aminas,
péptidos, proteínas, eicosanoides y esteroides.Lee et al., 2019). La vida media
corta de muchos de estos mediadores, así como la existencia de proteínas de
unión que limitan su biodisponibilidad, permite la creación de gradientes
locales, asegurando efectos endocrinos locales y paracrinos en lugar de
sistémicos. Además, muchas células están conectadas a terminaciones
sinápticas del sistema nervioso vegetativo, lo que garantiza que reciban
instrucciones de una manera espacialmente definida.
Unidades Funcionales en Órganos

Los órganos están compuestos por tipos de células parenquimatosas
(específicas) y conectivas o de apoyo (no específicas). Los macrófagos y los
fibroblastos, dos tipos de células que se encuentran en la mayoría de los
tejidos humanos, se involucran en contactos directos de célula a célula e
intercambian factores de crecimiento para crear un circuito estable y robusto
que incluye mecanismos de retroalimentación que aumentan la resiliencia en
el contexto de la perturbación ambiental.Zhou et al., 2018). Parece plausible
que tales circuitos dependientes del contacto y basados en citocinas también
faciliten la organización funcional de las unidades funcionales más pequeñas
de los órganos, que se caracterizan por una geometría estereotipada que
yuxtapone células parenquimatosas y no parenquimatosas, estas últimas
generalmente derivadas de una célula madre común. población. Cada una de
estas unidades funcionales se comporta como un microecosistema que se
adapta continuamente a las cambiantes señales externas. Órganos, tractos y
circuitos sistémicos
Las hormonas, las citoquinas, los factores de crecimiento, las alarminas y
las inmunoglobulinas conectan distintos órganos en todo el cuerpo. La
mayoría de los tipos de células son capaces de secretar múltiples
citoquinas y factores neuroendocrinos de la misma manera que están
equipados con docenas o cientos de receptores distintos para tales
mediadores extracelulares, lo que significa que la separación tradicional
entre órganos endocrinos y no endocrinos y tipos de células ha perdido
Figura 4. Integración de Circuitos y Oscilaciones su sentido. contornos Además, la mayoría de los tipos de células
El mantenimiento de un organismo saludable involucra la intercomunicación exitosa
expresan receptores de neurotransmisores, lo que significa que pueden
entre diferentes circuitos (desde células hasta tejidos, órganos y sistemas de
órganos), su sincronización con oscilaciones rítmicas (circadianas, infradianas o responder a las entradas del sistema nervioso vegetativo y participar en
ultradianas) determinadas por relojes centrales y periféricos, así como su integración múltiples circuitos neuroendocrinos y respuestas al estrés, de la misma
homeostática. desde los compartimentos subcelulares (moléculas y orgánulos) hasta
manera que el estómago, el intestino delgado y grueso, el hígado o El
el nivel metaorgánico (el diálogo entre la microbiota y el organismo humano).
músculo esquelético asume funciones endocrinas para regular el apetito,
el comportamiento y el metabolismo de todo el cuerpo.Bouguen et al.,
2015) o que las células mieloides producen catecolaminas (Staedtke et
circulación, que luego ajustan el comportamiento alimentario y el al., 2018) ilustran la existencia de circuitos en gran parte inexplorados a
metabolismo de los lípidos en los adipocitos (Galluzzi et al., 2018). La autofagia través de los cuales múltiples órganos contribuyen a las respuestas
inducida por el hambre provoca la liberación de la proteína de unión a acil locales y sistémicas de la hormona del estrés.
coenzima A (ACBP) en el espacio extracelular, activando así los mecanismos de El metaorganismo
retroalimentación que inhiben la autofagia y estimulan el apetito para Los organismos multicelulares son metaorganismos compuestos
aumentar la absorción de nutrientes.Bravo-San Pedro et al., 2019). por el huésped y las bacterias, arqueas, hongos, fagos, virus y

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parásitos que los habitan. La microbiota intestinal influye en la digestión tarea que requiere intervenciones oportunas y bastante complejas, como
y absorción de nutrientes, la síntesis local de vitaminas, la motilidad lo ejemplifican las estrategias de reemplazo de enzimas y hormonas, la
intestinal, la eliminación de patógenos, la eliminación de xenobióticos, la neutralización sistémica del exceso de citoquinas, el trasplante de
inflamación y la carcinogénesis del colon.Walter et al., 2020). Además, órganos y células madre, o FMT.
ejerce efectos a larga distancia al interferir con los circuitos
neuroendocrinos (Valles-Colomer et al., 2019), determinando el tono de Hallmark 5: oscilaciones rítmicas
los sistemas inflamatorio e inmunológico (Arpaia et al., 2013), o dando El orden preciso, el control temporal, así como el momento mismo de los
forma al repertorio inmunitario (Fluckiger et al., 2020) para prevenir la eventos moleculares y celulares (p. ej., en el desarrollo embrionario o en
inflamación manifiesta, la autoinmunidad, la alergia y la oncogénesis. la regeneración) es esencial para la vida. Además, las oscilaciones
Las principales enfermedades, como la obesidad, los trastornos ultradianas, circadianas e infradianas proporcionan ritmo a las funciones
cardiometabólicos, el cáncer y las afecciones psiquiátricas, se han fisiológicas y contribuyen al mantenimiento de la homeostasis del
relacionado con cambios en la composición de la microbiota intestinal. organismo. Los ritmos ultradianos (con una periodicidad inferior a 24 h)
Gilbert et al., 2018). Por el contrario, la esperanza de vida y la vida útil de se ejemplifican mediante la función de los órganos vitales (p. ej.,
los ratones que fueron manipulados genéticamente para desarrollar un actividad eléctrica cerebral, frecuencia cardíaca, respiración y
envejecimiento acelerado se pueden extender con el trasplante de peristaltismo), la secreción pulsátil de ~90 min de cortisol y ACTH como
microbiota fecal (FMT) de ratones jóvenes sanos (Bárcena et al., 2019), parte de las respuestas al estrés (Russell y Lightman, 2019), el patrón
subrayando que la microbiota puede ser tanto fuente de enfermedad oscilatorio de ~ 5 h de activación del supresor de tumores TP53 después
como fuente de salud. del daño del ADN (Stewart-Ornstein y Lahav, 2017), o el ciclo celular con
En resumen, una miríada de sistemas de comunicación su estereotipada sucesión de fases y puntos de control. Los ritmos
integra las funcionalidades de distintos bloques de infradianos (con una periodicidad muy superior a 1 día) se ilustran
construcción, desde estructuras subcelulares hasta sistemas de mediante el ciclo menstrual o la variación estacional de los parámetros
órganos y la diafonía cuerpo-microbiota.Figura 4). La biológicos. Sin embargo, la oscilación rítmica mejor estudiada es el reloj
integración se ve facilitada por el hecho de que la mayoría de circadiano conservado evolutivamente (Cederroth et al., 2019) (Figura 4).
estos elementos se comunican en varios niveles, Mecánica del reloj circadiano
desempeñando simultáneamente varios roles. Por lo tanto, la
representación mental de caminos lineales simplificados El componente central del sistema de sincronización circadiana es un
(elemento 1 / elemento 2 / elemento 3, etc.) debe ser reloj maestro que comprende unas 20 000 neuronas en el núcleo
reemplazada por redes multidimensionales en las que cada supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. El SCN recibe información sobre
elemento se integre en numerosos circuitos entretejidos (Tópol, las señales ambientales de luz y oscuridad de las células fotorreceptoras
2019). La multifuncionalidad de cada bloque de construcción de la retina y luego confiere ritmicidad circadiana a los relojes periféricos
subcelular, celular y supracelular del organismo culmina en la presentes en prácticamente todas las células de nuestro cuerpo, a través
integración exitosa de la oscilación rítmica, los circuitos de la inervación autónoma y mediante la regulación de señales
homeostáticos, las respuestas de estrés hormético y las vías de sistémicas como la señalización endocrina, temperatura corporal y la
reparación (consulte los próximos sellos 5–8), lo que aumenta la ingesta de alimentos (Chaix et al., 2016). Trabajos recientes con ratones
solidez del sistema. . La salud se basa en la integración exitosa mutantes específicos de tejido han revisado este modelo jerárquico de
permanente de múltiples circuitos. La otra cara de esta visión es relojes circadianos, reemplazándolo por una red de relojes periféricos.
que no existe una enfermedad "localizada", lo que implica, por Ray et al., 2020;Welz et al., 2019). Los mecanismos moleculares que
ejemplo, que los estados psiquiátricos suelen estar impulsan estas oscilaciones circadianas se basan en complejos bucles de
relacionados con perturbaciones somáticas (y viceversa), y retroalimentación transcripcional y traduccional cuya interacción induce
cualquier tipo de patología importante alterará la microbiota (y la expresión rítmica de genes controlados por reloj y provoca
viceversa). Por cierto,Godín et al., 2019). Además, las oscilaciones posteriores en el proteoma celular.Trott y Menet, 2018). El
enfermedades mentales o metabólicas, así como el cáncer, se circuito de retroalimentación circadiano principal consta de una serie de
asocian con cambios en la microbiota intestinal (Gentile y Weir, elementos centrales del reloj, como los factores de transcripción BMAL1
2018) (tabla 1). y CLOCK, que transactivan los genes que codifican los criptocromos
La integración de circuitos puede perderse como resultado de múltiples (CRY1 y CRY2), y los represores transcripcionales PER1 a PER3, que a su
perturbaciones, incluida la rarefacción de elementos esenciales (p. ej., debido vez inhiben la expresión de BMAL1 y RELOJ (Greco y Sassone-Corsi, 2019
a deficiencias genéticas, la pérdida de tipos de células sensoriales, neurales o ). Las mutaciones en los genes del reloj central interrumpen los ritmos
endocrinas específicas, o el desarrollo de disbiosis), una deficiencia en la circadianos y causan trastornos del sueño hereditarios.Kurien et al., 2019
comunicación (p. ej., debido a la denervación o desregulación ). Más de la mitad de los genes humanos exhiben oscilaciones
neuroendocrina), o la saturación de los sistemas de señalización (p. ej., debido circadianas en sus patrones de expresión en al menos un tejido u órgano
a un exceso de metabolitos como la glucosa en la diabetes o una tormenta de corporal.Rubén et al., 2018). Las alteraciones transcripcionales
citoquinas que paraliza la coordinación normalmente localizada de las circadianas afectan los principales mecanismos homeostáticos que
respuestas inflamatorias) que son incompatibles con el organismo. salud. Más convergen en la regulación de las células madre, la función mitocondrial,
allá de un punto de no retorno que determina la pérdida irreversible de la las respuestas inmunitarias y el control de la microbiota.
salud, es probable que la restauración de los circuitos sea imposible, ya que
esto ocurre en la sarcopenia avanzada relacionada con la edad, la caquexia Regulación de células madre
asociada al cáncer, el shock séptico o la insuficiencia de órganos vitales. De A través de un efecto de las funciones de las células madre, los relojes circadianos
este modo, influyen en una variedad de procesos, como el de las células hematopoyéticas.

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migración, remodelación ósea, adipogénesis, ciclo del cabello, miogénesis y tráfico priático de células inmunitarias, influir en la susceptibilidad a las
neurogénesis (Sato et al., 2017;Solanas et al., 2017). Los relojes circadianos en infecciones microbianas, determinar la expresión temporal de los
las células madre pueden contribuir a reducir el daño en el ADN causado por receptores de reconocimiento de patrones y los componentes de sus
la luz ultravioleta durante el día al dar preferencia al avance a través de la fase vías de señalización, y establecer el momento de la síntesis y secreción
S del ciclo celular durante la noche, cuando se reduce la probabilidad de daño de quimiocinas, citocinas, proteínas del complemento, factores de
genómico. La identificación de las oscilaciones circadianas en las células coagulación, granzimas, y perforinas. Esta regulación de las funciones
madre puede proporcionar nuevos conocimientos sobre el mecanismo de sus inmunológicas mediada por reloj puede ser parte de una estrategia para
funciones biológicas, pero también puede contribuir a optimizar la terapia con anticiparse a los cambios ambientales y proporcionar una protección
células madre. En consecuencia, los trasplantes de células madre optimizada para cada momento del día. La ritmicidad de las respuestas
hematopoyéticas pueden volverse más eficientes mediante la sincronización inmunitarias también puede contribuir a la separación temporal de
adecuada tanto de la extracción de estas células de los donantes como de su programas incompatibles entre sí (tolerancia versus inmunidad) o a
posterior infusión en los pacientes.Weger et al., 2017). Función mitocondrial evitar interacciones cooperativas que pueden causar una hiperactivación
patológica de las reacciones inmunitarias.Downton et al., 2020). Los
ratones mutantes deficientes en proteínas del reloj central pierden el
Las mitocondrias son el núcleo de múltiples vías metabólicas que equilibrio temporal entre las reacciones inmunitarias e inflamatorias y
exhiben una estrecha relación bidireccional con el reloj circadiano. desarrollan enfermedades graves.Scheiermann et al., 2018).
Chaix et al., 2016). La ritmicidad diurna de la biogénesis
mitocondrial resulta principalmente de la interacción recíproca Control de Microbiota
entre PGC1a-el regulador maestro de este proceso y el componente La composición de las comunidades bacterianas en el intestino presenta
de reloj central BMAL1. PGC1acontrola la expresión BMAL, yPgc1a variaciones diurnas y está determinada por los ritmos circadianos del
Los ratones mutantes exhiben alteraciones en las oscilaciones huésped. Recíprocamente, la microbiota intestinal influye en la función
dependientes del ritmo circadiano de la actividad locomotora, la biológica del oscilador intestinal. La interrupción de esta comunicación
temperatura corporal y la tasa metabólica.Liu et al., 2007). bidireccional entre la bacteria y el huésped da como resultado disbiosis y
Asimismo, la alteración genética deBmal1en ratones reduce PGC1a provoca colitis ulcerosa y trastornos metabólicos. El cerebro y el
niveles, suprime los cambios diurnos en la arquitectura microbioma intestinal están conectados por varios sistemas de
mitocondrial, y provoca alteraciones en el número y morfología de comunicación, incluido el nervio vago, las hormonas, los factores
estos orgánulos. Otras proteínas involucradas en la fisión inmunológicos, los neurotransmisores y los metabolitos microbianos,
mitocondrial (FIS1) y la fusión (DRP1) también están bajo control como los ácidos biliares y los ácidos grasos de cadena corta.Cryan et al.,
circadiano.Schmitt et al., 2018). La actividad de las enzimas de 2019). Las alteraciones en este eje de comunicación, asociadas con
oxidación de ácidos grasos y las flavoproteínas de transferencia de polimorfismos genéticos, agresiones ambientales, cambios en la dieta,
electrones, que son necesarias parab-la oxidación y la fosforilación trastornos gastrointestinales o envejecimiento, pueden contribuir al
oxidativa, respectivamente, también siguen una fluctuación desarrollo de patologías neurológicas y psiquiátricas como la
circadiana (Peek et al., 2017). Factor 1 inducible por hipoxiaa (HIF1a) enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la ansiedad, el
la expresión es diurna y sus niveles aumentan con el agotamiento trastorno depresivo mayor y el espectro autista. trastornos (Walker et al.,
de BMAL en respuesta a la hipoxia. Varias enzimas implicadas en la 2020).
homeostasis redox, como la superóxido dismutasa mitocondrial 2 Las alteraciones en los ritmos circadianos causadas por el trabajo por
(SOD2) y algunas peroxirredoxinas, exhiben actividad circadiana en turnos, los patrones irregulares de sueño y vigilia, la mala calidad del sueño,
el hígado de ratón. Recíprocamente, el estado redox influye en la los viajes frecuentes entre zonas horarias, el desfase horario social y los
función rítmica del reloj maestro y factores como HIF1ase unen a cambios en el momento de la ingesta de alimentos están asociados con un
los promotores del gen reloj y facilitan la adaptación a la hipoxia. el mayor riesgo de una variedad de patologías humanas que van desde cáncer y
NAD+- SIRT1 dependiente desacetila PER2, disminuye su actividad y depresión hasta diabetes y disbiosis (tabla 1) (Roenneberg y Merrow, 2016).
altera el ritmo circadiano de la maquinaria del reloj central. Los infartos de miocardio ocurren con más frecuencia por la mañana y tienen
Oscilación circadiana de la nicotinamida fosforribosiltransferasa un peor resultado clínico porque la tolerancia a la isquemia se reduce
(NAMPT), la enzima limitante de la velocidad en NAD+ temprano durante el día. Enfermedades como el cáncer, los procesos
biosíntesis—afecta NAD+dependientes de reacciones metabólicas en las inflamatorios, los trastornos psiquiátricos, la diabetes, el asma o las alergias
mitocondrias y crea un mecanismo de retroalimentación para regular la suelen presentar oscilaciones diarias en los síntomas y respuestas a los
actividad de SIRT1 y, por lo tanto, la transcripción de los genes del reloj fármacos. Los hábitos dietéticos y los horarios de alimentación poco
maestro (Nakahata et al., 2009). Por lo tanto, el reloj molecular orquesta saludables alteran la alineación de los ciclos de alimentación y ayuno con el
los ritmos oxidativos mitocondriales vinculados con el ciclo de ayuno y ciclo circadiano y provocan perturbaciones metabólicas. Las intervenciones
alimentación para maximizar la producción de energía durante el nutricionales, como la alimentación restringida en el tiempo, el ayuno
período de descanso. SIRT1 también contribuye a la regulación del reloj intermitente y las dietas cetogénicas, regulan la expresión de genes oscilantes
circadiano de la mitofagia, un proceso que ocurre predominantemente principalmente a través de la vía mTOR y mejoran la salud metabólica en parte
durante la fase activa del ciclo luz-oscuridad.Ramsey et al., 2009). al restaurar la orquestación temporal entre los marcapasos maestro y
Respuesta inmune periférico.Ramanathan et al., 2018). En este contexto, los métodos
cronofarmacológicos para drogar directamente los relojes circadianos o las
El reloj circadiano confiere ritmicidad a la inmunidad en condiciones estrategias crononutricionales y cronoterapéuticas podrían ser útiles para
normales y en respuesta a desafíos inflamatorios.Hombre et al., anticipar o mejorar las disfunciones en el ciclo circadiano.
2016). Estas oscilaciones circadianas impulsan la apro-

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peso, o las concentraciones de hormonas) a niveles casi constantes, a

menos que se altere el punto de referencia del regulador, lo que
resultará en una enfermedad crónica. Los bucles de retroalimentación
endocrina que se desregulan debido a la falta o sobreproducción de
hormonas específicas ilustran la importancia cardinal de la regulación
homeostática. El término "homeodinámica" describe el hecho de que el
equilibrio no se basa en el mantenimiento estático de un estado único,
sino que debe evolucionar a través de interacciones adaptativas entre los
componentes del sistema (Lloyd et al., 2001). El "espacio
homeodinámico" delimita la capacidad amortiguadora (resiliencia) de los
sistemas biológicos y, por lo tanto, determina la capacidad de sobrevivir
y mantener la salud mediante el control de daños, respuestas adecuadas
al estrés, reducción del ruido biológico y remodelación constante.Eling et
al., 2019;Ratán, 2014). La resiliencia homeostática implica mecanismos
genéticos, neurales, metabólicos, inmunológicos y basados en el
microbioma.Figuras 5A y 5B). Mecanismos neurales
La resiliencia está mediada en gran medida por cambios adaptativos en la función de múltiples circuitos cerebrales que regulan
las respuestas psicobiológicas al estrés ("luchar y volar" versus "descansar y digerir"). Estos cambios implican la participación de
una miríada de neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas, receptores y sus vías de señalización asociadas, que en conjunto
orquestan respuestas homeostáticas a factores estresantes agudos o crónicos. Los ejes simpático-medular-suprarrenal (SAM) e
hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) constituyen dos brazos principales de las respuestas neuroendocrinas al estrés, que
eventualmente generan las catecolaminas paradigmáticas de las "hormonas del estrés" (epinefrina y norepinefrina) y
glucocorticoides (GC), respectivamente. . Después de una respuesta instantánea (pero transitoria) a través del eje SAM, una
activación más tardía del eje HPA inicia la biosíntesis en cascada de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por las
neuronas hipotalámicas, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por la hipófisis y, finalmente, los GC por la glándula
suprarrenal. Si la capacidad de respuesta de SAM es limitada, se promueve el proceso de resiliencia homeostática, pero si el
sistema está hiperactivado, se desencadenan trastornos cardiovasculares y problemas de salud mental. Las acciones agudas de
los GC son protectoras y provocan respuestas adaptativas, mientras que la exposición crónica a altos niveles de GC provoca una
serie de condiciones patológicas como daño neuronal, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, inmunosupresión y
disbiosis. y finalmente GCs por la glándula suprarrenal. Si la capacidad de respuesta de SAM es limitada, se promueve el
proceso de resiliencia homeostática, pero si el sistema está hiperactivado, se desencadenan trastornos cardiovasculares y
problemas de salud mental. Las acciones agudas de los GC son protectoras y provocan respuestas adaptativas, mientras que la
exposición crónica a altos niveles de GC provoca una serie de condiciones patológicas como daño neuronal, hipertensión,
enfermedades cardiovasculares, inmunosupresión y disbiosis. y finalmente GCs por la glándula suprarrenal. Si la capacidad de
respuesta de SAM es limitada, se promueve el proceso de resiliencia homeostática, pero si el sistema está hiperactivado, se
desencadenan trastornos cardiovasculares y problemas de salud mental. Las acciones agudas de los GC son protectoras y
provocan respuestas adaptativas, mientras que la exposición crónica a altos niveles de GC provoca una serie de condiciones
patológicas como daño neuronal, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, inmunosupresión y disbiosis.Rothman y
Mattson, 2013).
Actuando en estrecha coordinación con los GC, las neurotrofinas como

BDNF también forman parte de los circuitos neuronales de la resiliencia al
Figura 5. Respuestas al estrés estrés. Los estresores crónicos disminuyenBDNFexpresión en el hipocampo y
(A) La salud está continuamente amenazada por múltiples fuentes de estrés. Para lograr la
causar efectos similares a la depresión que pueden revertirse con
estabilidad biológica, los organismos utilizan diferentes estrategias, como la resiliencia
homeostática, la hormesis, la reparación y, siempre que sea posible, la regeneración de medicamentos antidepresivos y ejercicio físico. La serotonina está involucrada
tejidos y órganos dañados. en los circuitos que median el estado de ánimo y la emoción y puede provocar
(B) Efectos homeostáticos versus amplificadores de la enfermedad. Los bucles de retroalimentación negativa
efectos ansiogénicos o ansiolíticos. Los factores estresantes agudos aumentan
permiten corregir los efectos de las perturbaciones (entrada), mientras que los bucles de retroalimentación
positiva contribuyen a la amplificación de la enfermedad.
la producción cerebral de este neurotransmisor y causan depresión. La
(C) Regulación hormética. En respuesta a un estrés subletal, se puede restaurar el señalización de dopamina modula bidireccionalmente la recompensa y la
statu quo ante. Idealmente, esta respuesta conduce a un aumento en la resistencia aversión, contribuye a la extinción del miedo y desempeña un papel clave en la
al estrés (hormesis) que confiere "memoria" al sistema.
susceptibilidad y la resiliencia al estrés. El neuropéptido NPY tiene efectos
similares a los ansiolíticos en condiciones estresantes y contrarresta los
Hallmark 6: Resiliencia homeostática efectos ansiogénicos de la CRH en diferentes regiones del cerebro.Cathomas
Los circuitos homeostáticos mantienen miríadas de parámetros biológicos (como el et al., 2019).
pH sanguíneo, la osmolaridad sérica, el oxígeno y el dióxido de carbono arteriales, la Los mecanismos neurobiológicos que promueven la resiliencia
glucemia, la presión arterial, la temperatura corporal, la temperatura corporal). implican adaptaciones tanto físicas como moleculares de todos estos

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circuitos neuronales. La liberación de GC inducida por el estrés disminuye la dimorfismo sexual en la capacidad de respuesta a los estresores crónicos
neurogénesis del hipocampo. El estrés prolongado provoca la atrofia de las (Hodes y Epperson, 2019). En particular, los pacientes con enfermedades
estructuras cerebrales, la pérdida de células gliales y el encogimiento extenso neuropsiquiátricas inducidas por estrés exhiben fenotipos metabólicos,
del árbol dendrítico apical, lo que dificulta la plasticidad adaptativa y que se superponen sustancialmente con el síndrome metabólico.Raue et
compromete la resiliencia. Cabe destacar que la administración de inhibidores al., 2019). Sistema inmunitario
de la recaptación de serotonina aumenta el volumen del hipocampo (Maller et
al., 2018), mientras que el tratamiento con litio aumenta el volumen de Tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo representan
materia gris (Anand et al., 2020). Mecánicamente, los factores de transcripción, componentes clave de la respuesta de resiliencia homeostática (
los moduladores epigenéticos y las chaperonas son mediadores Cathomas et al., 2019). La exposición crónica al estrés promueve
fundamentales de las respuestas adaptativas en los circuitos cerebrales. cambios inmunológicos extensos, y numerosos estudios han asociado la
vulnerabilidad al estrés y el desarrollo de trastornos afectivos con
Factores genéticos alteraciones inmunológicas. Es importante destacar que el tratamiento
Los análisis y metanálisis de los estudios de asociación del genoma con medicamentos antiinflamatorios puede provocar efectos
completo (GWAS) de factores biológicos y emocionales han demostrado antidepresivos, mientras que los pacientes que reciben terapias
una influencia moderada de los factores genéticos en la heredabilidad de antidepresivas muestran una reducción en los niveles de citoquinas
la resiliencia. Se han identificado variantes favorables a la resiliencia en proinflamatorias prototípicas como la IL-1.be IL-6. Los sistemas
genes que codifican factores neurotróficos o moduladores de la simpático y parasimpático inducen e inhiben, respectivamente, la
respuesta al estrés por norepinefrina. Por el contrario, la deficiencia de producción de citoquinas inflamatorias. Después de someter a los
resiliencia debido a la presencia de variantes enCOMT(catecol- ratones al estrés inducido por el dolor, los animales vulnerables
Ometiltransferasa),BDNF(factor neurotrófico derivado del cerebro), muestran niveles más altos de IL-6 que los ratones resistentes. La
SLC6A4(transportador de serotonina), yNPY(neuropéptido Y), aumenta el desactivación genética o la neutralización mediada por anticuerpos de
riesgo de trastornos mentales (Zhou et al., 2008). Asimismo, los estudios IL-6 promueve el fenotipo de resiliencia (Hodes et al., 2014). Los altos
del gen relacionado con el estrésFKBP5, que modula las respuestas de niveles de citocinas proinflamatorias provocadas por el estrés estimulan
los receptores de glucocorticoides, han identificado interacciones el eje HPA (y, por lo tanto, la producción de GC), pero interfieren con la
genéticas y ambientales específicas en el contexto del trauma infantil (Qi función de los receptores de glucocorticoides (GR). La resistencia a los
et al., 2020). En particular, los mismos polimorfismos genéticos que glucocorticoides resultante interfiere con la regulación a la baja de la
confieren un mayor riesgo de respuestas patológicas a los eventos síntesis de citoquinas mediada por HPA/GR, interrumpiendo así un
adversos también pueden proporcionar beneficios sustanciales en circuito de retroalimentación homeostático y creando un círculo vicioso.
entornos favorables, tal vez ilustrando la pleiotropía antagónica.Reiss et Quax et al., 2013). Curiosamente, las citoquinas proinflamatorias
al., 2013). Hormonas y Metabolismo también inducen resistencia a los GC en pacientes con trastorno
depresivo mayor, lo que sugiere que la inflamación y la señalización de
La resiliencia homeostática no solo está controlada por el cerebro, sino GC actúan en los mismos procesos para causar daño acumulativo. Los
que también involucra circuitos endocrinos y metabólicos. En situaciones mecanismos epigenéticos también contribuyen a modular las respuestas
de estrés agudo, como una lesión, las catecolaminas aumentan inmunitarias al estrés. Varios miARN, como miR-25-3p (que pertenece al
transitoriamente la termogénesis a través de la activación de proteínas grupo miR-106b-25), se inducen en monocitos de ratones expuestos a
desacopladoras mitocondriales en el tejido adiposo pardo (BAT) ( estrés por derrota social. La eliminación selectiva de este grupo en los
Townsend y Tseng, 2014). Por el contrario, el estrés crónico induce un leucocitos periféricos promueve la resiliencia conductual a este tipo de
mecanismo adaptativo independiente de BAT o puede conducir a estrés.Pfau et al., 2019).
deficiencias energéticas.Turkson et al., 2019). En este escenario, los GC En cuanto al sistema inmunitario adaptativo, varios estudios han
promueven la movilización de macromoléculas al activar la evaluado el número y las funciones de los linfocitos B y T en las
gluconeogénesis y la glucogenólisis, la proteólisis y la lipólisis, ya que respuestas normales y patológicas al estrés (Miller y Raison, 2016). Los
facilitan un cambio metabólico de reacciones anabólicas a catabólicas, pacientes con trastorno depresivo mayor (fLMDD) exhiben linfopenia de
proporcionando fuentes de energía y componentes básicos (glucosa, células T, lo que apunta a los efectos neuroprotectores o proresilientes
aminoácidos y ácidos grasos) para respuestas de estrés. Además, los GC de estas células. La inmunización de ratas con proteína básica de mielina
aumentan la presión arterial, suprimen las respuestas inmunitarias e antes de la aplicación de estrés crónico de baja intensidad induce la
influyen en la fisiología mitocondrial.Machiela et al., 2020). generación de células T autorreactivas y reduce los comportamientos
Las acciones metabólicas de los GC están moduladas por otras hormonas, asociados a la depresión. El reclutamiento de células T en el SNC se
como la leptina y la grelina.Tomiyama, 2019). La leptina es producida correlaciona positivamente con la resiliencia al estrés. Además, los
principalmente por los adipocitos, inhibe el apetito e informa al cerebro sobre linfocitos de ratones estresados crónicamente reducen los niveles de
el estado de las reservas de energía. La grelina es producida por las células citoquinas proinflamatorias y confieren resiliencia conductual y efectos
gastrointestinales y actúa sobre el hipotálamo para estimular el apetito, pero antidepresivos a ratones ingenuos.Brachman et al., 2015). Microbiota
también interviene en los efectos neuroprotectores.Yanagi et al., 2018). Otras intestinal
hormonas hipotalámicas con funciones importantes en el control metabólico El mantenimiento de una microbiota intestinal estable es importante para la
son la oxitocina, que protege a los cardiomiocitos, y la arginina vasopresina, estabilidad del sistema inmunitario del huésped y el equilibrio cognitivo/
un péptido antidiurético. La somatostatina contribuye a la resiliencia al reducir emocional a través de la producción de metabolitos biológicamente activos, lo
la liberación de CRH durante condiciones de estrés crónico. Las hormonas que da lugar al ''eje microbiota-intestino-cerebro'' (Teichman et al., 2020). La
sexuales tienen un fuerte impacto en la resiliencia homeostática y explican la microbiota intestinal es muy variable entre los individuos. Sin embargo, una
vez que la diversidad bacteriana y funcional

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la redundancia está bien establecida durante la infancia, exhibe una fuerte (Thijssen et al., 2018). Los efectos de preacondicionamiento cardíaco también
resiliencia, lo que significa que su composición y actividad permanecen implican la activación de quinasas pro-supervivencia, una capacidad mejorada
sustancialmente estables. La resiliencia de la microbiota saludable protege de de las mitocondrias para retener calcio y la inducción de proteínas de choque
una variedad de patologías relacionadas con la disbiosis, como la enfermedad térmico del miocardio. Los niveles bajos de mtROS activan respuestas
inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico, las disfunciones horméticas en neuronas estresadas al promover la expresión de genes
cardiovasculares, la depresión, el asma, la artritis reumatoide, el cáncer de protectores, incluidos BCL2 y SOD2 (Sivandzade et al., 2019). Esta respuesta
colon y los trastornos del espectro autista. adaptativa protege a las neuronas contra un estrés oxidativo más severo y
La ingesta oral de diversos prebióticos, probióticos y posbióticos puede disminuye el riesgo de lesiones oxidativas e isquémicas. La amplia relevancia
aumentar la resiliencia de las comunidades bacterianas intestinales, aunque de las ROS para desencadenar respuestas mitohorméticas beneficiosas puede
para la mayoría de los productos actualmente disponibles aún no hay explicar el fracaso de los ensayos clínicos que tenían como objetivo revelar los
evidencia clara que respalde los efectos beneficiosos para la salud humana. efectos de los antioxidantes que promueven la salud.Ristow, 2014). Por el
FMT ha tenido éxito en el tratamiento de infecciones recurrentes con contrario, varios compuestos ampliamente utilizados en la rutina clínica
Clostridium difficile, lo que motivó su evaluación en otras condiciones (metformina para la diabetes y estatinas para reducir el colesterol) aumentan
patogénicas asociadas a la disbiosis intestinal (Allegretti et al., 2019). FMT moderadamente los niveles de mtROS (Piskovatska et al., 2020).
puede afectar múltiples fenotipos que van desde el comportamiento hasta el
envejecimiento. Por ejemplo, la transferencia de microbiota derivada de Aguas abajo de ROS, se pueden activar varios factores de
pacientes con MDD a ratones libres de gérmenes les confiere un transcripción para desencadenar mecanismos citoprotectores eficientes,
comportamiento similar a la depresión.Cheung et al., 2019). Se han informado alteraciones metabólicas a largo plazo y una mayor resistencia al estrés.
hallazgos similares en el contexto del síndrome metabólico.Zhang et al., 2019) Feliz y Ristow, 2016). La caída transitoria de SOD mitocondrial en ratones
y la capacidad de respuesta a la inmunoterapia de los pacientes con cáncer ( induce una respuesta mitohormética dependiendo de la activación del
Routy et al., 2018). Serán necesarias más investigaciones para identificar los antioxidante NRF2 y PPARgramo/Vías de señalización mitocondrial
mecanismos por los cuales algunas especies bacterianas y sus metabolitos PGC-1a (Cox et al., 2018). Del mismo modo, el metabolito endógenonorte
ejercen tales efectos. -acetil-L-tirosina (NAT) desencadena respuestas mitohorméticas que no
En resumen, los sistemas de comunicación locales, de todo el órgano y de solo implican la producción de ROS mitocondriales, sino que también
todo el cuerpo se construyen de manera que puedan responder a las activan FoxO, que a su vez transactiva genes antioxidantes y KEAP1 para
perturbaciones mediante una rápida adaptación y contrarregulación, lo que provocar respuestas citoprotectoras. NAT también reprime el
genera resiliencia homeostática gracias a la activación de bucles de crecimiento tumoral, probablemente a través de la activación de KEAP1 (
retroalimentación en su mayoría negativos. La falla de dicho mecanismo de Matsumura et al., 2020). La elucidación futura de las vías estimulantes de
resiliencia debido a un estrés excesivo o al debilitamiento de la capacidad de la mitohormesis puede conducir al desarrollo de estrategias para
reserva finalmente conduce al envejecimiento y la enfermedad (tabla 1). Las extender la vida útil y la vida útil.tabla 1). Lapso de la salud
intervenciones destinadas a mejorar la resiliencia homeostática representan
estrategias prometedoras para la promoción de la salud. Healthspan, el período de tiempo durante el cual un individuo tiene una salud
razonablemente buena, puede verse influenciado por la hormesis, por
Hallmark 7: Regulación Hormética ejemplo, en el contexto de una dieta adecuada y actividad física. Estas
La hormesis se basa en procesos biológicos en los que dosis bajas de intervenciones basadas en la hormesis también brindan una protección
toxinas provocan una respuesta protectora que evita que el organismo moderada pero significativa contra los accidentes cerebrovasculares, los
sufra daños al exponerse a una dosis más alta de las mismas toxinas ( infartos de miocardio y la degeneración neural. Tales acciones beneficiosas
Gemas y perdiz, 2008). El término "hormesis" ahora se usa ampliamente pueden depender de la citoprotección directa de corto alcance a través de la
para describir la situación en la que dosis bajas de factores estresantes inducción de ROS, proteínas de choque térmico, sirtuinas y tiorredoxinas.
inducen una respuesta adaptativa en células y organismos para Calabrese et al., 2011). Alternativamente, pueden involucrar sistemas de
mantener la homeostasis y aumentar la plasticidad biológica.Figuras 5A comunicación intercelular de largo alcance a través de vías metabólicas,
y 5C) a través de la acción de factores llamados hormetinas (Calabrés, circuitos neuronales, señales endocrinas y respuestas inmunitarias, como la
2018). mitohormesis polarización de M1 proinflamatorio hacia el fenotipo M2, que facilita las
respuestas protectoras, reparadoras y antiinflamatorias.Calabrese et al., 2018
Este término define la situación en la que un estrés mitocondrial leve y ).
transitorio induce respuestas beneficiosas en una célula, tejido u Sorprendentemente, las células madre exhiben respuestas horméticas a
organismo.Tapia, 2006), por ejemplo, en el contexto del ejercicio, la bajas dosis de radiación ionizante, hipoxia y compuestos químicos.Gopi y
restricción calórica, el ayuno intermitente y los fitoquímicos dietéticos, ratán, 2019), y esto podría ayudar a mejorar su potencial terapéutico en la
que provocan la producción de ROS por la cadena respiratoria (Ristow y reparación del daño cardiovascular o neurológico. El concepto de hormesis
Zarse, 2010). Los bajos niveles de ROS mitocondrial (mtROS) disminuyen también puede ofrecer un nuevo marco para la evaluación preclínica y el
la susceptibilidad al daño por anoxia/reoxigenación en miocitos desarrollo clínico de nuevos fármacos contra enfermedades
ventriculares de rata e inducen fuertes acciones protectoras en modelos neurodegenerativas o para mejorar el rendimiento biológico y la salud
de isquemia/reperfusión (Granger y Kvietys, 2015). mtROS también humana.Leri et al., 2020). Las dosis bajas de carcinógenos químicos pueden
podría contribuir a explicar el llamado efecto de ''preacondicionamiento proteger contra el daño genotóxico y citotóxico causado por la exposición
cardíaco'', por el cual breves períodos de isquemia (p. ej., con ejercicio) posterior a dosis más altas.Nohmí, 2018), y de manera similar, los fármacos
antes de la oclusión prolongada de la arteria coronaria son antineoplásicos pueden provocar respuestas de dosis de tipo hormético en
cardioprotectores, porque reducen el tamaño de la lesión miocárdica células cancerosas cultivadas (Cho et al., 2018). Por lo tanto, la teoría
subsiguiente o el riesgo de lesión ventricular. fibrilación hormética puede guiar los estudios de búsqueda de dosis.

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y ayudar a optimizar el momento de la administración del fármaco para maximizar Desafortunadamente, los efectos horméticos resultantes de una baja exposición a
los efectos beneficiosos. cualquiera de estos factores estresantes son moderados y pueden ser difíciles de
Esperanza de vida evaluar, a menos que los puntos finales cuantificables estén claramente definidos y
Experimentos pioneros en modelos de insectos revelaron que la baja exposición analizados en ensayos clínicos.
crónica a la radiación ionizante aumentaba la longevidad (Shibamoto y Nakamura,
2018). De manera similar, los ratones irradiados con dosis bajas exhibieron un Hallmark 8: Reparación y Regeneración
aumento en la esperanza de vida de aproximadamente un 20 % junto con La salud del organismo está constantemente amenazada por múltiples
características características del envejecimiento saludable, como el mantenimiento fuentes de daño intrínseco y extrínseco. Este daño debe repararse y,
del peso, la fuerza muscular y la cantidad y calidad del pelaje.Shibamoto y Nakamura, siempre que sea posible, deben regenerarse los elementos funcionales
2018). Los fibroblastos humanos sometidos a dosis bajas de radiación ionizante perdidos para lograr la recuperación total (reconstitutio ad integrum). En
exhibieron una respuesta hormética en términos de estabilidad genómica y aumento contraste con el recambio (ver sello distintivo 3), que ocurre sin una
de la vida útil replicativa. Además, hay informes aislados que indican que los seres estimulación específica, la reparación y la regeneración son respuestas
humanos expuestos a dosis bajas de radiación tienen una incidencia de cáncer estimuladas que ocurren de una manera específica en respuesta al tipo
reducida y una mayor longevidad.Sutou, 2018), pero la evidencia epidemiológica a preciso de daño infligido al sistema. En consecuencia, las células han
gran escala a favor de esta afirmación aún es esquiva. desarrollado intrincadas redes de señalización que sistemáticamente
detectan y reaccionan a tipos específicos de daño en todos los estratos
Estos hallazgos basados en la hormesis inducida por radiación se del cuerpo.Figura 5A) (tabla 1). Daño y reparación del ADN
extendieron a una serie de compuestos que aumentan la longevidad,
ejemplificados por las hormetinas químicas sintéticas y los fitoquímicos La integridad y la estabilidad del ADN se ven desafiadas
dietéticos que abundan en vegetales, frutas, especias y semillas.Ratán, constantemente por señales químicas, físicas y biológicas exógenas,
2012). Esta forma particular de hormesis ha sido llamada xenohormesis así como por amenazas endógenas, como errores de replicación del
para enfatizar la relación mutualista entre las especies de plantas y ADN o reacciones hidrolíticas y oxidativas espontáneas. Este estrés
animales.Howitz y Sinclair, 2008). Las xenohormetinas incluyen una genotóxico provoca una variedad de alteraciones en el ADN,
variedad de fitoquímicos como flavonoides, compuestos orgánicos de incluidas mutaciones puntuales, inserciones y deleciones,
azufre, diferuloilmetanos y derivados de estilbeno. En niveles altos, estos translocaciones, aneuploidías cromosómicas, desgaste de los
fitoquímicos exhiben propiedades directas de eliminación de radicales telómeros, formación de aductos, entrecruzamientos de proteínas
libres, pero en las bajas concentraciones presentes en la dieta tienen de ADN y alteraciones genéticas resultantes de la integración de
propiedades prooxidantes y electrofílicas que inducen mecanismos de retrovirus o transposones. Estas lesiones genómicas pueden estar
respuesta al estrés celular adaptativo a través de la vía de señalización en el origen de numerosas enfermedades crónicas, así como del
KEAP1-NRF2. Además, muchas xenohormetinas inducen autofagia, que envejecimiento fisiológico y patológico.Colombo et al., 2020). Las
mantiene la homeostasis y promueve una vida saludable al eliminar los mutaciones en los genes DDR causan una serie de enfermedades
orgánulos dañados y las estructuras macromoleculares (Menendeztal., hereditarias que generalmente están relacionadas con el
2013También se han detectado patrones de respuesta hormética envejecimiento acelerado y el cáncer, lo que respalda la relevancia
después del tratamiento con miméticos de restricción calórica que de la reparación del ADN para la salud (Keijzers et al., 2017). La
muestran acciones geroprotectoras probablemente a través de la maquinaria DDR también está directamente implicada en la
inducción de autofagia (Madeo et al., 2019). Las intervenciones dietéticas determinación del destino de las células que tienen un daño
de baja intensidad mejoran la proteostasis y aumentan la esperanza de genómico irreparable. Los efectores DDR, como TP53, impulsan la
vida a través de la hormesis ER. Este proceso implica la actividad de la senescencia celular o la apoptosis y contribuyen a la preservación
rama IRE-1-XBP-1 de la respuesta proteica desplegada (UPR) del RE (UPR- de la homeostasis. Los efectores inmunes participan en la
ER) y da como resultado una mayor degradación asociada al RE de las eliminación de células dañadas en el ADN al inducir la expresión de
proteínas mal plegadas.Matai et al., 2019). altos niveles de moléculas MHC de clase I en la membrana celular,
Las respuestas horméticas están frecuentemente disminuidas en lo que facilita su destrucción por parte de las células T citotóxicas.
organismos modelo envejecidos. Por ejemplo, el preacondicionamiento con Galluzzi et al., 2018). El daño en el ADN también aumenta la
varios factores estresantes reduce el daño cardíaco inducido por isquemia en expresión de ligandos para las células NK, lo que favorece la
ratones y ratas adultos jóvenes, pero esta protección se pierde en roedores de eliminación de las células dañadas. El ADN citosólico acumulado
edad avanzada.Calabrés, 2018). También se ha detectado una disminución durante la DDR activa la vía cGAS/STING y estimula una respuesta
relacionada con la edad en UPR-ER (Ferguson y Puente, 2016). Además, la local que puede facilitar la homeostasis tisular. Sin embargo, la
respuesta hormética a los contaminantes orgánicos persistentes en pacientes liberación desregulada y excesiva de IFN causa inflamación
con diabetes se vio atenuada en los ancianos.Lee, 2011). Estos hallazgos son descontrolada y daño tisular, lo que resulta en trastornos
consistentes con la idea de que las vías de precondicionamiento hormético autoinmunes o mala adaptación patológica a situaciones
decaen con el tiempo, lo que erosiona la capacidad del organismo que estresantes como infartos de miocardio.Burdette et al., 2011). En
envejece para adaptarse a los factores estresantes endógenos y exógenos. resumen, las células responden al daño del ADN activando una serie
En resumen, las respuestas horméticas a dosis bajas de un amplio de mecanismos integrados que mantienen la homeostasis
espectro de factores estresantes químicos, físicos, farmacológicos y microambiental y sistémica.
nutricionales pueden proteger de amenazas posteriores. Las respuestas Daño a proteínas y proteostasis
horméticas están conservadas evolutivamente y han sido ampliamente Las proteínas acumulan múltiples tipos de daño, incluida la formación de
estudiadas en modelos animales, pero su aplicación a la fisiopatología productos finales de glicación avanzada, desamidación de residuos de
humana aún presenta serias limitaciones.Thayer et al., 2005). Asn y Gln, entrecruzamientos de disulfuro aberrantes, amino- o

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truncamiento del terminal carboxi, escisión interna, carbonilación y formación Respuestas de estrés mitocondrial
de agregados inapropiados. La agregación de proteínas ocurre típicamente en La mitoUPR está asociada con un cambio metabólico a la glucólisis que
trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson o la favorece la reparación mitocondrial (Costa-Mattioli y Walter, 2020).
enfermedad de Huntington, así como otras enfermedades asociadas con la Similar al UPR-ER, el mitoUPR involucra una serie de sensores de estrés,
edad.Kaushik y Cuervo, 2015). Por lo tanto, las células utilizan una serie de transductores y reguladores de la transcripción, como ATF4, ATF5, CHOP
estrategias sofisticadas que consumen energía para mantener la homeostasis y C/EBP.b4, y se transmite a través de la membrana plasmática para
de las proteínas ("proteostasis") y para garantizar que la síntesis, el modular las adaptaciones locales y sistémicas al estrés mitocondrial. Por
plegamiento, la modificación, el tráfico, la localización, la concentración y el ejemplo, los miocitos sometidos a estrés mitocondrial inducen una
recambio de proteínas sean óptimos. La proteostasis implica una red de respuesta transcripcional que finalmente da como resultado la liberación
factores que aseguran el replegamiento y la estabilización de las proteínas mal de mitocinas como GDF15 y FGF21 en la circulación sistémica. Sobre la
plegadas o las dirigen para su degradación.Morimoto, 2020). El unión al receptor de la familia GDNFa-como (GFRAL) en la superficie de
(re)plegamiento y la estabilidad de las proteínas están mediados por una gran las neuronas del tronco encefálico, GDF15 controla el apetito y el
colección de chaperonas moleculares citosólicas y específicas de orgánulos, comportamiento alimentario, mientras que FGF21 se une a su receptor
incluidas las proteínas de choque térmico.Hipp et al., 2019). La inducción FGFR1 y modula el metabolismo de los lípidos en el tejido adiposo. Esta
farmacológica de la respuesta al choque térmico y la sobreexpresión de vía de respuesta adaptativa al estrés finalmente da como resultado
chaperonas moleculares exhiben actividad protectora en varios modelos de efectos sistémicos beneficiosos a través de la señalización endocrina.
enfermedades. Por ejemplo, la entrega de un fragmento de la chaperonina Klaus y Ost, 2020). Respuesta al daño lisosomal
TRiC aumenta la proteostasis y mejora los fenotipos celulares en la
enfermedad de Huntington (Sontag et al., 2013). Los dos principales sistemas La permeabilización de la membrana lisosomal (LMP) y la ruptura
proteolíticos implicados en el control de la calidad de las proteínas son el completa de los endosomas tardíos representan condiciones de
sistema ubiquitina-proteosoma y el sistema autofagia-lisosomal.Pohl y Dikic, estrés celular severo que juegan un papel importante en el contexto
2019). Las deficiencias en cualquiera de los sistemas colapsan la proteostasis y de enfermedades degenerativas, infección microbiana y progresión
aceleran las enfermedades asociadas con la edad, mientras que las tumoral. LMP es letal para la célula o provoca un mecanismo de
intervenciones genéticas o farmacológicas que mejoran la proteostasis defensa y reparación conocido como respuesta al daño endo-
mejoran los fenotipos relacionados con la edad en modelos animales. En lisosomal (ELDR) (Papadopoulos et al., 2020). La chaperona HSP70
particular, la inhibición de las deubiquitinasas, la regulación positiva de las se une a los lípidos de la membrana lisosomal dañada y recluta la
subunidades del proteasoma y la administración de inductores de autofagia maquinaria ESCRT para reparar el orgánulo perforado. La lisofagia
promueven la vida útil y la salud en ratones (Madeo et al., 2019). La respuesta puede iniciarse por la entrada de galectinas citosólicas en los
al estrés del RE orgánulos dañados, seguida de un proceso de ubiquitinación
masiva de proteínas lisosomales regulada por la enzima
Después de la síntesis ribosómica, la mayoría de las proteínas secretadas conjugadora de ubiquitina UBE2QL y el secuestro final del lisosoma
o de membrana ingresan al RE, donde se pliegan y ensamblan. Para en los autofagosomas.Koerver et al., 2019). Paralelamente, el daño
evaluar la fidelidad en el plegamiento de proteínas y evitar la local estimula la biogénesis lisosomal a través de una cascada de
acumulación de proteínas desplegadas en la luz del RE, las células han señalización que involucra la disociación del complejo mTORC1 de
desarrollado una respuesta adaptativa que implica la activación de una los lisosomas, la desfosforilación de TFEB en el citoplasma, su
serie de vías de señalización denominadas colectivamente respuesta de translocación al núcleo y la transactivación de genes inducibles por
estrés del RE o respuesta de proteína desplegada (UPR) (Walter y Ron, TFEB.
2011). Hay tres módulos mecánicos de la UPR que juntos mantienen la Regeneración a nivel de tejido
homeostasis en el ER o inducen la apoptosis para eliminar las células que La regeneración consiste en la restauración total de los elementos dañados o
no han podido recuperar la proteostasis. Estos módulos se basan en la perdidos. Las células madre y progenitoras presentes en roedores y humanos
función de tres sensores de estrés (PERK, ATF6 e IRE1) que evalúan el poseen la capacidad de reparar tejidos dañados y favorecer respuestas
proteoma en la luz del RE e inducen los reguladores de la transcripción adaptativas y compensatorias.Wu e Izpisúa Belmonte, 2016). Tales células
bZIP, que a su vez activan la transcripción de los genes diana UPR. El madre están incluso presentes en el cerebro adulto, un órgano que durante
resultado final de esta actividad transcripcional es una disminución en el mucho tiempo se creyó irreparable. Las células madre neurales pueden
flujo de proteínas que ingresan al RE y un aumento en la capacidad de autorrenovarse y generar neuronas diferenciadas terminalmente y células
plegamiento de proteínas del orgánulo. Los componentes moleculares gliales. Sin embargo, las células madre específicas de tejido no pueden
de la UPR están regulados transcripcionalmente por la propia UPR, regenerar órganos completos (que están formados por múltiples tipos de
destacando que esta respuesta proteostática sigue la misma estrategia células con una amplia diversidad estructural y funcional), tal vez con la
de circuitos de retroalimentación utilizados para la mayoría de los excepción del hígado que puede regenerar lobulillos hepáticos
mecanismos involucrados en el mantenimiento funcional de todo el completamente funcionales. Aunque los mamíferos han perdido la mayor
organismo bajo condiciones de estrés. La respuesta al estrés del RE tiene parte de su potencial regenerativo durante la filogenia, todavía exhiben
un impacto sustancial en la salud, y las deficiencias en diferentes capacidades sorprendentes en este sentido durante el desarrollo y en las
componentes del sistema están en el centro de numerosas primeras etapas de la vida. Por ejemplo, el corazón de ratón neonatal exhibe
enfermedades. La deficiencia o saturación de la respuesta al estrés del una capacidad regenerativa sustancial, y la regeneración de la falange digital
RE no solo compromete la proteostasis, sino que también desencadena se ha descrito tanto en ratones recién nacidos como en niños pequeños.Miller
una muerte celular excesiva y respuestas inflamatorias que, si no se et al., 2019). Además, existe evidencia sólida de que la capacidad de las células
resuelven, contribuyen a una mala adaptación crónica, trastornos madre para reparar o rejuvenecer los tejidos adultos disminuye con la edad.
metabólicos y envejecimiento acelerado.Hetz et al., 2020). López-Otín et al., 2013). Por lo tanto, los humanos poseen

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una capacidad latente de regeneración que ha sido progresivamente

silenciada por la evolución, el desarrollo y el envejecimiento.
Reprogramación de identidad celular
Las células madre constituyen la principal herramienta biológica que
propone la medicina regenerativa para reparar tejidos y órganos
enfermos o envejecidos, como alternativa al trasplante de células y
órganos. Takahashi y Yamanaka (2006)demostraron en 2006 que la
introducción de cuatro factores de transcripción (Oct3/4, Sox2, Klf4 y c-
Myc) en células somáticas fue suficiente para reprogramarlas para
convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Desde
entonces, se han empleado estrategias de reprogramaciónen vivoen
modelos de ratón para el rejuvenecimiento o revitalización de tejidos
específicos (Abad et al., 2013;Kurita et al., 2018;Ocampo et al., 2016), o en
combinación con la edición de genes por CRISPR-Cas9, para corregir
defectos genéticos congénitos (Giacalone et al., 2018). La primera
utilización exitosa de células autólogas reprogramadas en humanos se
refiere al tratamiento de la degeneración macular relacionada con la
edad.Mandai et al., 2017). La diferenciación de iPSC de grado clínico en
células progenitoras o somáticas puede dar lugar a nuevas terapias
celulares para una amplia gama de enfermedades, como diabetes,
infartos de miocardio, enfermedad de Parkinson y lesión de la médula
espinal. Esta lista está creciendo rápidamente debido a los avances
tecnológicos en este campo, incluida la posibilidad de utilizar métodos
de transdiferenciación celular para evitar atravesar un estado
pluripotente, lo que minimizaría el potencial tumorigénico de estas
células (Karagiannis et al., 2019). Las iPSC también se están empleando
para producir xenoórganos y órganos humanos en animales, que
eventualmente pueden usarse como trasplantes, en espera de la
solución de problemas técnicos y éticos (Wu et al., 2017).
Integración de Hallmarks
Los estigmas actuales de la salud incluyen características de
compartimentación espacial (sellos distintivos H1 y H2), mantenimiento de la
homeostasis a lo largo del tiempo (H3, H4 y H5) y una variedad de respuestas
adecuadas al estrés (H6, H7 y H8). La interrupción de cualquiera de estas
características es altamente patógena y provoca un descarrilamiento agudo o
progresivo del sistema, lo que significa que la enfermedad manifiesta
generalmente está relacionada con la pérdida de más de uno de los sellos
distintivos de la salud. Obviamente, estos sellos distintivos no existen de
forma aislada, ya que están altamente interconectados en múltiples niveles.
Por lo tanto, cada uno de los estratos organizacionales (moléculas, orgánulos,
células, unidades supracelulares, órganos, sistemas de órganos, circuitos
sistémicos y metaorganismos) del cuerpo humano interactúan con cualquiera
de las características de la salud (Figura 6A), como ejemplificaremos aquí.
Figura 6. Trayectorias espaciotemporales de las perturbaciones de la salud Integración macromolecular
(A) Los ocho sellos distintivos de la salud integran la multifuncionalidad de cada
Las macromoléculas como las proteínas se ven afectadas
estrato jerárquico y orquestan las complejas interacciones de los distintos
compartimentos subcelulares, celulares y supracelulares, apoyando la base simultáneamente por muchas, si no todas, de las ocho características,
multidimensional de la salud. como se ilustra en los procesos patológicos. Por ejemplo, proteínas
(B) Ejemplos de trayectorias que emanan de una sola perturbación molecular. Las
como CFTR participan en el control de la función de barrera respiratoria
mutaciones de CFTR afectan principalmente la renovación de la proteína, pero luego se
propagan a través de varios estratos de la organización y afectan varios sellos distintivos que
e intestinal (H1), así como en la limitación local de los desequilibrios del
incluyen, en la capa superior, la microbiota del intestino y el tracto respiratorio. flujo de cloruro (H2). CFTR presente en la membrana plasmática debe
(C) Ejemplos de trayectorias que comienzan con el crecimiento excesivo de una sola bacteria someterse a un reciclaje constante, y variantes de pérdida de función en
productora de toxinas en el intestino, saturando así el sistema del organismo hasta los
elCFTREl gen que codifica este receptor causa fibrosis quística y afecta la
niveles organelar y celular, superando la regulación homeostática y hormética, y dañando de
forma duradera las células y los órganos. CFTR, receptor transmembrana de fibrosis quística. proteostasis general, incluida la autofagia (H3). CFTR está involucrado en
múltiples circuitos reguladores (H4) y su mutación puede incluso alterar
el ritmo circadiano (H5).CFTRLas mutaciones asociadas con la fibrosis
quística desencadenan un mecanismo patógeno, en lugar de
homeostático (H6), que causa daño tisular que

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se autoperpetúa (H7) y no se puede reparar por completo (H8), lo que Los cánceres que surgen de células malignas alteran la integridad de las
finalmente da como resultado una disfunción respiratoria e intestinal barreras epiteliales (H1), superan la contención local mediante
permanente que incluso puede conducir a la oncogénesis colorrectal (Scott et inmunovigilancia (H2), experimentan una proliferación excesiva más allá
al., 2020) (Figura 6B). Se puede aplicar una lógica similar a las proteínas que se de los límites de la mera renovación (H3), perturban la integración de los
acumulan en enfermedades neurodegenerativas que interrumpen la barrera circuitos a nivel circulatorio y neurovegetativo. (H4), escapar o subvertir
hematoencefálica (H1), propagan su estado plegado de manera similar a los los ritmos circadianos (H5) y resistir egoístamente los desafíos
priones (H2), subvierten y evitan la proteostasis (H3), interrumpen la terapéuticos de las vías homeostáticas, horméticas y regenerativas (H6-
comunicación neuroglial y sináptica. (H4), anulan los ritmos circadianos (H5), H8) a expensas de los circuitos de preservación de la salud en todo el
se involucran en mecanismos viciosos de retroalimentación (en lugar de organismo. Por lo tanto, las alteraciones de la autonomía celular pueden
retroalimentación homeostática) (H6), no logran provocar la hormesis (H7) y poner en peligro los niveles superiores de organización para
dañan las neuronas y los circuitos neuronales que no pueden repararse (H8). comprometer la salud del organismo.
Integración de Unidades Supracelulares
Integración organelar Los macrófagos sésiles de tejidos que, junto con los fibroblastos,
Los bloques de construcción elementales de las células, los orgánulos, participan en cada uno de los sellos. Por ejemplo, las mitocondrias deben participan en el estroma de todos los órganos, detectan
mantener la integridad de sus membranas internas y externas para cumplir su función (H1) y evitar la muerte celular injustificada, así como la perturbaciones en las barreras externas e internas (H1), engullen y
activación aberrante de vías inflamatorias. La permeabilización de unas pocas mitocondrias puede ser contenida espacialmente (H2) por ciclos de eliminan las células muertas (H2), envían señales para su reemplazo
fisión/fusión que afectan la red mitocondrial acoplada a la mitofagia, así como por la interrupción de mecanismos feedforward que de otro modo (H3), ejecutan y regulan procesos inflamatorios. y las respuestas
provocarían la muerte celular. Sin renovación continua por mitofagia/autofagia, las mitocondrias pierden su función (H3). Las mitocondrias inmunitarias (H4), siguen oscilaciones rítmicas (H5), recuerdan una
participan en muchas vías metabólicas, de señalización y de estrés, asegurando su integración en los circuitos subcelulares (H4). Incrustados en exposición previa a los ligandos de TLR4 para reducir una respuesta
múltiples redes fisiológicas que contribuyen a la homeostasis metabólica (H5), contribuyen a los ritmos circadianos (H5) y están influenciados por posterior (H6), pero aumentan dicha activación provocada por TLR4
ellos. Las mitocondrias recuerdan y median la adaptación a una diversa gama de señales de estrés en el contexto de la mitohormesis (H7). después de una exposición previa a los agonistas virales de TLR (H7)
Finalmente, las mitocondrias pueden reparar su ADN o sufrir un mecanismo de recambio que favorezca el reemplazo selectivo de los orgánulos (Wang et al., 2019b), y juegan un papel importante en la reparación
dañados (H8). Se pueden delinear implicaciones amplias similares en todas las características de la salud para la mayoría, si no para todos, los de tejidos (H8). Las criptas intestinales ejemplifican unidades
orgánulos, incluidos los autofagosomas, los lisosomas, el ER o el núcleo. Esto implica que las alteraciones en enzimas/vías o estructuras mínimas de un órgano que mantiene la integridad de la barrera
específicas de orgánulos (p. ej., ADN mitocondrial, lámina nuclear y poros) pueden afectar todos los aspectos de la fisiología normal, produciendo local (H1), contiene perturbaciones locales (H2), recicla
un amplio espectro de perturbaciones patológicas. contribuyen a los ritmos circadianos y están influenciados por ellos (H5). Las mitocondrias constantemente (H3), se comunica con la microbiota y el sistema
recuerdan y median la adaptación a una diversa gama de señales de estrés en el contexto de la mitohormesis (H7). Finalmente, las mitocondrias inmunitario mientras produce hormonas relevantes para el
pueden reparar su ADN o sufrir un mecanismo de recambio que favorezca el reemplazo selectivo de los orgánulos dañados (H8). Se pueden metabolismo (H4) , constituye un reloj periférico (H5), se adapta a
delinear implicaciones amplias similares en todas las características de la salud para la mayoría, si no para todos, los orgánulos, incluidos los desafíos nutricionales y microbianos cambiantes (H6 y H7), y está
autofagosomas, los lisosomas, el ER o el núcleo. Esto implica que las alteraciones en enzimas/vías o estructuras específicas de orgánulos (p. ej., dotado de capacidades regenerativas (H8). Por el contrario, la
ADN mitocondrial, lámina nuclear y poros) pueden afectar todos los aspectos de la fisiología normal, produciendo un amplio espectro de disbiosis intestinal es ampliamente patógena porque puede
perturbaciones patológicas. contribuyen a los ritmos circadianos y están influenciados por ellos (H5). Las mitocondrias recuerdan y median la erosionar la función de barrera del íleon y el colon (H1), con efectos
adaptación a una diversa gama de señales de estrés en el contexto de la mitohormesis (H7). Finalmente, las mitocondrias pueden reparar su ADN sistémicos en el metabolismo que traspasan el entorno local (H2),
o sufrir un mecanismo de recambio que favorezca el reemplazo selectivo de los orgánulos dañados (H8). Se pueden delinear implicaciones afectan el reciclaje y la renovación de las células madre epiteliales
amplias similares en todas las características de la salud para la mayoría, si no para todos, los orgánulos, incluidos los autofagosomas, los intestinales ( H3), saturar los circuitos neuroendocrinos por
lisosomas, el ER o el núcleo. Esto implica que las alteraciones en enzimas/vías o estructuras específicas de orgánulos (p. ej., ADN mitocondrial, metabolitos bacterianos y toxinas (H4),Figura 6C). De manera
lámina nuclear y poros) pueden afectar todos los aspectos de la fisiología normal, produciendo un amplio espectro de perturbaciones similar, la obesidad con síndrome metabólico subvierte la salud en
patológicas. una diversa gama de señales de estrés en el contexto de la mitohormesis (H7). Finalmente, las mitocondrias pueden reparar su ADN múltiples niveles porque afecta la integridad de la barrera intestinal
(H1),
o sufrir un mecanismo de recambio que favorezca el reemplazo selectivo de los orgánulos dañados (H8). Se pueden delinear implicaciones amplias similares compromete
en todas lapara
las características de la salud inmunovigilancia del cáncer
la mayoría, si no para todos, los orgánulos, (H2), bloquea
incluidos los autofagosomas, laER o el núcleo. Esto implica que las alteracion
los lisosomas, el
Integración Celular autofagia (H3), perturba los circuitos metabólicos y hormonales por
Las células madre epiteliales normales contribuyen a la homeostasis niveles excesivos de glucosa e insulina ( H4), desincroniza los ritmos
manteniendo la integridad de la membrana plasmática para evitar la muerte circadianos (H5), suprime el control del apetito (H6), subvierte las
(H1), reparan perturbaciones en sus membranas o reemplazan células vías de longevidad hormética (H7) y compromete la cicatrización de
faltantes en barreras en peligro (H2), se renuevan permanentemente (H3), heridas (H8). Estos ejemplos ilustran algunas de las conexiones
participan en unidades funcionales más grandes (H4), responder a las entre la regulación supracelular y las características de la salud.
oscilaciones rítmicas (H5) y participar en la resiliencia homeostática/hormética,
por ejemplo, recordando la perturbación local en la piel para mediar
respuestas aceleradas de cicatrización de heridas en un segundo insulto (H6– Integración entre estratos distintos
H8) (Naik et al., 2017). Sirviendo como contraejemplos, las células senescentes En los ejemplos antes mencionados, se han enumerado las perturbaciones
y malignas perturban la salud en múltiples capas. Las células senescentes que afectan a distintos estratos de los componentes básicos del organismo
tienden a perder la integridad de su envoltura nuclear (H1), transmiten el (desde las moléculas hasta el metaorganismo). Sin embargo, las características
fenotipo senescente a otras células (H2), no logran renovarse por bloqueo de la salud también pueden proporcionar un marco teórico para explicar las
permanente del ciclo celular (H3), pierden su función normal e integración en conexiones verticales ("saltos") entre distintos niveles de (des)organización (
el tejido (H4 ), se vuelven refractarios a las oscilaciones circadianas (H5), Figuras 6B y 6C). Por lo tanto, una enfermedad monogénica que afecta la
participan en bucles de retroalimentación proinflamatorios (H6), traspasan el estructura/función de una sola proteína puede comprometer las
umbral para la regulación hormética (H7) y no pueden participar activamente características de la salud en todas las capas de la organización, mucho más
en la regeneración tisular (H8), aunque pueden emitir señales a favor allá del estrato molecular, como ya comentamos para la fibrosis quística. De
cicatrización de la herida. este modo,CFTRmutación en última instancia, incluso interrumpe sutil

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equilibrios del metaorganismo, afectando no sólo a la microbiota respiratoria distintivos de la salud, así como su mayor integración con la
sino también a la intestinal. De manera similar, la enfermedad de Wilson organización de los sistemas de atención de la salud y los aspectos
(causada por una mutación enATP7Bque codifica una enzima extrusora de socioeconómicos (Berwick y Cassel, 2020;Snyder-Mackler et al., 2020).
cobre), no solo aumenta la vulnerabilidad de los hepatocitos a la toxicidad del Los perfiles ómicos personalizados prospectivos e integradores, cada vez
cobre, sino que también induce un espectro característico de anomalías más a nivel de una sola célula, están descubriendo condiciones
psiquiátricas y de comportamiento.cz1onkowska et al., 2018). Un signo clínicamente procesables, así como nuevas vías moleculares asociadas
temprano de la enfermedad de Parkinson, teóricamente una enfermedad con la fisiopatología oncológica, cardiovascular y metabólica.Schüssler-
molecular y celular de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado, es Fiorenza Rose et al., 2019). Por lo tanto, los estudios epigenómicos,
el estreñimiento (Hustad y Aasly, 2020), mientras que la enfermedad de metabolómicos y metagenómicos a gran escala están proporcionando
Huntington, otra afección neurodegenerativa, está ligada a alteraciones información valiosa sobre las marcas epigenéticas, los metabolitos
prodrómicas en el metabolismo de todo el cuerpo que provocan un aumento específicos y los componentes de la microbiota asociados con la salud
en el gasto de energía y la consiguiente pérdida de peso (Pratley et al., 2000). humana.Campana et al., 2019;El integrador, 2019;Koh y Backhed, 2020).
Las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas también están Los perfiles multiómicos longitudinales y profundos de individuos sanos
estrechamente relacionadas con alteraciones en la microbiota, lo que ilustra revelaron diferentes tipos de patrones de envejecimiento (ageotipos),
otra consecuencia más de las conexiones íntimas entre todos los estratos de la dependiendo de vías moleculares específicas que cambiaron con el
organización. La comprensión actual de estas interconexiones está en su tiempo en cada individuo.Ahadi et al., 2020). Los análisis proteómicos
infancia, lo que requiere esfuerzos para comprender los "saltos" en las integrales de 16 894 personas identificaron patrones de proteínas
manifestaciones de la enfermedad en todas las capas del organismo. plasmáticas para 11 indicadores de salud diferentes: grasa hepática,
Pérdida de salud y propagación de enfermedades filtración renal, porcentaje de grasa corporal, masa grasa visceral, masa
Las principales características de la salud enumeradas aquí no suelen corporal magra, aptitud cardiopulmonar, actividad física, consumo de
perderse una por una. Más bien, el colapso de las características alcohol, tabaquismo, riesgo de diabetes y riesgo de evento
organizacionales que normalmente mantienen un estado saludable ocurre en cardiovascular primario. Este enfoque abre la posibilidad de utilizar el
una cascada similar al dominó. Por esta razón, un "evento" importante como proteoma sanguíneo para "controles de salud líquidos" (Williams et al.,
un accidente cerebrovascular, un infarto de miocardio o un cáncer 2019). Además, la combinación de información multidimensional
generalmente es seguido por la aparición acelerada de otro "evento", en proporcionada por objetos conectados y sensores cada vez más
comparación con los controles sanos de la misma edad.Narayan et al., 2020). sofisticados, ciencia basada en datos, así como por inteligencia artificial y
Hay varias hipótesis no exclusivas para explicar la propagación del deterioro humana (Tópol, 2019), transformará nuestra visión de la salud en un
de la salud más allá de las entidades nosológicas y los límites anatómicos. En modelo de alta definición similar al propuesto recientemente para la
primer lugar, la manifestación de una enfermedad importante que amenaza la medicina de alta definición (Torkamani et al., 2017).
vida puede reflejar un descarrilamiento general de la salud, a menudo Potencialmente, una futura "medicina de la salud" podría detectar
relacionado con la edad, lo que indica la trayectoria descendente de un trayectorias peligrosas para interceptarlas mediante intervenciones dirigidas
individuo. Por ejemplo, el cáncer y la aterosclerosis comparten factores de mucho antes de que la tradicional "medicina de la enfermedad" entre en
riesgo comunes, así como mecanismos de enfermedad que incluyen acción. En este contexto, la conceptualización de las características de la salud
inflamación crónica y eliminación deficiente de células aberrantes. En segundo podría establecer un marco para futuros estudios mecánicos, para programar
lugar, el evento catastrófico que marca la manifestación clínica de una algoritmos que integren parámetros biomédicos y para diseñar intervenciones
enfermedad puede desencadenar en sí mismo un mayor deterioro de la salud, sobre la vida y la salud humana.
como se sugiere por una activación proinflamatoria excesiva del sistema
simpático después del infarto de miocardio, lo que acelera la aterosclerosis. EXPRESIONES DE GRATITUD
Dutta et al., 2012). Por lo tanto, la desorganización de los circuitos de
preservación de la salud implica patrones comunes en la patogénesis de la Este artículo está dedicado a la memoria de Beth Levine. Nos disculpamos por
enfermedad y las interconexiones entre enfermedades, lo que explica algunas omitir obras y citas relevantes debido a limitaciones de espacio. Agradecemos
a todos los miembros de nuestros laboratorios por sus valiosos comentarios y
de sus características comunes, así como las conexiones epidemiológicas
apoyo durante la elaboración de este manuscrito. Agradecemos a Salvador
entre distintas enfermedades que tienden a progresar desde estados
Aznar-Benitah, Clea Bárcena, Adolfo A. Ferrando, Lorenzo Galluzzi, Alejandro
monopatológicos a oligopatológicos o polipatológicos. Lucia, Franck Madeo, Pedro M. Quirós, Guadalupe Sabio y Laurence Zitvogel
En resumen, la salud puede verse como la propiedad holística de un por la lectura crítica del manuscrito. CL-O. cuenta con el apoyo de becas del
marco multidimensional de distintos estratos verticales/jerárquicos que Consejo Europeo de Investigación (ERC Advanced Grant, DeAge), FEDER/
se organizan en sellos horizontales (Figura 6). El deterioro de la salud Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (SAF2017-87655-R), Instituto
de Salud Carlos III y Fundación ''la Caixa'' (HR17 -00221). El Instituto
sigue una trayectoria espaciotemporal a través de estratos y marcas, lo
Universitario de Oncología cuenta con el apoyo de la Fundación Bancaria Caja
que lleva a perturbaciones patológicas que generalmente se propagan al
de Ahorros de Asturias. G K
sistema cuando se pierde la capacidad de cualquiera de los estratos/
marcas para recuperar su función. Esto tiene implicaciones importantes
para las intervenciones médicas que solo pueden ser completamente
eficientes si logran restaurar o mantener todas las características de la
salud.
especulación final
Existen numerosos desafíos por delante con respecto a la
definición final y la interconexión de la propuesta biológica.

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tuactualización
Célula
Volumen 184, número 7, 1 de abril de 2021, página 1929–1939
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.033
todos
Corrección
Señas de identidad de la salud
Carlos López Otín*y Guido Kroemer*

* Correspondencia:clo@uniovi.es (CL-O.),kroemer@orange.fr (G K)
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.033
(Célula184, 33–63; 7 de enero de 2021)

Debido a un error de producción, los borradores anteriores de las cifras de esta Revisión se publicaron originalmente en forma impresa y en línea.
Aunque estas no eran las versiones finales de las cifras, la información que contenían era precisa y completa.Figuras 1–6ahora se han actualizado en
línea. La revista se disculpa por cualquier confusión causada por este error.
Figura 1. Los distintivos de la salud (corregido)
Célula184, 1929-1939, 1 de abril de 2021ª2021 Elsevier Inc.1929

todos
Corrección
Figura 1. Los distintivos de la salud (original)
1930Célula184, 1929-1939, 1 de abril de 2021

todos
Corrección
Figura 2. Efecto de la Interrupción de la Integridad de las Barreras y de las Perturbaciones Locales sobre la Salud (corregido)
Célula184, 1929-1939, 1 de abril de 20211931

todos
Corrección
Figura 2. Efecto de la Interrupción de la Integridad de las Barreras y de las Perturbaciones Locales sobre la Salud (original)

todos
Corrección
Figura 3. Mecanismos de reciclaje y rotación en tejidos y células (corregido)
Figura 3. Mecanismos de reciclaje y rotación en tejidos y células (original)
Célula184, 1929-1939, 1 de abril de 2021 1933

todos
Corrección
Figura 4. Integración de Circuitos y Oscilaciones (corregido)

todos
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Figura 4. Integración de circuitos y oscilaciones (original)

todos
Corrección
Figura 5. Respuestas al estrés (corregido)

todos
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Figura 5. Respuestas al estrés (original)

todos
Corrección
Figura 6. Trayectorias espaciotemporales de las perturbaciones de la salud (corregidas)

todos
Corrección
Figura 6. Trayectorias espaciotemporales de las perturbaciones de la salud (original)

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i Se incluye una actualización de este artículo al final

INTRODUCCIÓN de organismos y, por lo tanto, no están confinados a una clase

Célula184, 7 de enero de 2021ª2020 Elsevier Inc.33

Figura 1. Los distintivos de la salud

34Célula184, 7 de enero de 2021

Integridad de la membrana mitocondrial

Célula184, 7 de enero de 202135

36Célula184, 7 de enero de 2021

Célula184, 7 de enero de 202137

integridad permeabilización neurodegeneración

células membrana de plasma ruptura resultante de muerte celular, fuga de

organos barrera de la piel permeabilidad mejorada, infección, inflamación,

sistémico barrera endotelial mayor fuga de edema, inflamación,

orgánulos reparación de lisosomas fuga de lisosomal pérdida de células

permeabilizados hidrolasas al citosol

la membrana plasmática la célula en el mecánico

daño o activación de proteínas

trampas extracelulares de falta de control inflamación sistémica,

supracelular extrusión de células falta de extrusión ruptura del epitelio

células células senescentes por inflamación

células de la capa basal en la piel células apoptóticas o exfoliadas de la piel

(Continúa en la siguiente página)

38Célula184, 7 de enero de 2021

Sistemas de órganos contención de propagación desenfrenada de epilepsia, cardíaca

células muerte celular, eliminación, muerte celular deficiente y acumulación de disfuncionales,

Integración moléculas funciones pleiotrópicas mutaciones en proteínas- enfermedades monogenéticas

codificación versus no inestabilidad epigenética pérdida de identidad celular

orgánulos interorgánico coordinación fallida en muerte celular, miopatía,

fuera dentro integración deficiente de coordinación insuficiente

supracelular cooperación entre trófico deficiente y unidades comprometidas

Célula184, 7 de enero de 202139

a la hipoxia y al estrés oxidativo disturbios en

diferenciación de células madre

organos función de la mutaciones en el maestro trastornos hereditarios del sueño

ritmicidad del reloj coordinación en

sistémico señalización endocrina, deficiencias sistémicas alteraciones metabólicas,

homeostático moléculas Factores genéticos variantes asociadas con la respuestas patológicas al

células resiliencia celular a muerte celular desregulada, pérdida excesiva de células

estrés agudo/crónico plasticidad celular disminuida

supracelular resiliencia de los tejidos a pérdida de elasticidad y daño tisular, envejecimiento

organos mediado por el cerebro respuestas psicobiológicas trastorno depresivo mayor,

(Continúa en la siguiente página)

40Célula184, 7 de enero de 2021

mediada por mitocondrias patologías, pérdida de

células madre por hormesis renovación de tejidos células madre, envejecimiento

organos prevención hormética neurotoxicidad, neural desórdenes neurológicos

sistémico hormesis inducida por fracaso de lo apropiado cardiometabólico,

microbiota y globales beneficiosas

Respuestas inmunes para el organismo

Reparar moléculas componentes DDR, genómico/epigenómico acumulación de células mutadas

células Células madre, enfermedades relacionadas con la edad, aplicaciones prometedoras de

supracelular reparación de tejidos y disfunción del tejido neurodegenerativas,

organos regeneración de órganos pérdida funcional o enfermedades específicas de órganos

deficiencia de órganos específicos

sistémico mecanismos sistémicos falla de sistémico neurodegenerativo,

meta-organismo funcionales globales disbiosis, endocrina, envejecimiento y ligado a la edad

mantenimiento de la Alteraciones neurales, patologías

Célula184, 7 de enero de 202141

42Célula184, 7 de enero de 2021

Célula184, 7 de enero de 202143

Figura 3. Mecanismos de reciclaje y rotación en tejidos y células

Carlos López Otíny Guido Kroemer