Introducción

La inmunología, originada en tiempos remotos a partir del

convencimiento de la existencia de seres diminutos capaces de
 
producir enfermedad, ha experimentado un desarrollo formidable.
Tal es así, que no existe prácticamente campo en la medicina o
disciplinas afines en que este ausente. En ella confluyen
conocimientos pertenecientes a la biología, la genética, la
bioquímica, la fisiología y la clínica que le otorgan un carácter
multifacético de gran interés.   Ver detalle lámina

La inmunología nos explica nuestra persistencia y existencia como especie y como individuos al
involucrar a los mecanismos responsables de la mantención de la homeostasis macromolecular y
aquellos de defensa frente a la agresión al medioambiente. Los procesos inmunológicos nos
permiten responder frente a bacterias, hongos, virus y parásitos, frente al surgimiento de células
cancerosas y en general frente a cualquier elemento o condición que implique una alteración de
nuestra individualidad biológica.
La respuesta inmunológica nos asombra con su diversidad, con su capacidad de responder mediante
estructuras preformadas frente a una cantidad casi infinita de estímulos moleculares distintos. La
especificidad exquisita de esta respuesta es reflejote mecanismos genéticos únicos y de
extraordinaria complejidad.

La inmunología es también un ejemplo de la perfección de los sistemas de comunicación en los

procesos vitales; células y moléculas llevan y reciben que les permiten actuar armónica y
coherentemente con un fin común, eliminar lo que ha sido alterado o esta alterando el yo biológico
La respuesta inmunológica puede ser también responsable de diversas patologías que afectan al ser
humano. En la hipersensibilidad el sistema inmunológico produce daño a estructuras propias al
responder frente a elementos exógenos, en la autoinmunidad, desconoce lo “propio” como tal y
origina respuestas deletéreas para el organismo.

Además la respuesta inmune puede ser objeto de enfermedad, tal como ocurre en las
inmunodeficiencias, padeciendo el individuo de las consecuencias de la ausencia de mecanismos de
defensa frente a los diversos microorganismos existentes. Asimismo, las células pertenecientes al
sistema inmune pueden sufrir transformación maligna originando diversas neoplasias.

En la inmunología se expresa la perfección de lo vivo y la belleza intrínseca de todo aquello que

pertenece a la naturaleza.

En los inicios de la investigación científica moderna, los fenómenos eran observados en arcaicos
microscopios y dibujados cuidadosamente en láminas que hoy día podemos admirar. Así se
describió la fagocitosis, los elementos de la inflamación y su dinámica, los tejidos y sus
componentes. Los dibujos otorgaban movimiento y dinamismo a los elementos representados. Hoy
día, la rapidez del avance científico y la necesidad de aprender mucho en muy poco tiempo, han
conducido a una simplificación grafica que ha llevado a representar elementos biológicos como
figuras geométricas que se apartan de la realidad. En este atlas de inmunología se ha pretendido
pasar de la fría tecla de un computador a la mano con una pluma.

El libro se estructura en sesenta y una láminas acompañadas de un texto explicativo. Su objetivo es

introducir a los lectores en el estudio de la inmunología, otorgar una visión actualizada de la
inmunidad natural y adaptativa, de la inmunidad protectora y de la inmunopatología y sobre todo a
motivarlos a su profundización a través de su representación grafica particular.

Esta obra se basa en el convencimiento de que la ciencia y el arte, al compartir la creatividad, no

son entidades antagónicas y deben ir en la misma dirección. Ambas buscan la verdad, ambas
comparten la belleza.

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Agentes injuriantes

El ser humano se encuentra constantemente enfrentado a la

acción de una serie de agentes injuriantes provenientes del medio
 
ambiente tales como parásitos (1), bacterias (2), hongos (3) y
virus (4).
Otros agentes no patógenos tales como el polen de diversas
plantas (5), pueden ser considerados como agentes injuriantes en
determinadas circunstancias.
  Ver detalle lámina

Finalmente, sus células pueden sufrir un proceso de transformación maligna, originando células
cancerosas de gran agresividad (6).

Los agentes injuriantes alteran la constancia macromolecular del individuo a través de diversos
mecanismos de agresión. En el caso de microorganismos su rápida multiplicación, la liberación de
toxinas y de enzimas proteolíticas contribuyen a su capacidad de provocar daño tisular. El polen y
otros componentes del medio ambiente aparentemente inocuos, pueden producir en determinados
individuos, una serie de patologías denominadas genéricamente hipersensibilidad o alergia. En el
organismo pueden surgir células cancerosas, las cuales a través de una proliferación desmedida y
de la colonización de órganos y tejidos, suelen conducir al individuo a la muerte.
El ser humano cuenta con una serie de mecanismos defensivos que le permiten enfrentar la
agresión de estos agentes injuriantes. Estos mecanismos comprenden respuestas inespecíficas y
específicas que pertenecen a la inmunidad en sentido amplio

Inmunidad en sentido amplio

La inmunidad en sentido amplio comprende un conjunto de

mecanismos inespecíficos y específicos estrechamente
relacionados, que impiden el ingreso y la permanencia de agentes
injuriantes en el organismo. Los principales mecanismos
inespecíficos son la barrera muco-cutánea (A), el sistema  
complemento (B) y la inflamación (C). Los mecanismos específicos
corresponden a la respuesta inmune adaptativa (D).
A. La piel (1) y las mucosas (2) son barreras físicas eficientes en
impedir el ingreso de agentes injuriantes. Ambas presentan
integración con otros mecanismos inespecíficos y específicos de la   Ver detalle lámina
inmunidad. Así, en la dermis se encuentran todos los elementos
que permiten la activación del complemento y la respuesta inflamatoria. En la epidermis existen
células presentadoras de antígeno (células de Langerhans) y linfocitos capaces de iniciar una
respuesta específica.

Las mucosas del tracto respiratorio tienen cilios que impulsan partículas y mucus hacia el exterior,
los que serán eliminados por la tos y el estornudo. Asimismo células especializadas secretan mucus
que provee una barrera mecánica y química que impide la unión de microorganismos y otras
partículas a la superficie celular. Al ser hidrofílico, el mucus permite la difusión de enzimas
antimicrobianas tales como lisozima y peroxidasa. La presencia de IgA permite la neutralización
específica de diversos antígenos.

En otras mucosas, tales como las que cubren el sistema digestivo y genito urinario tienen también
importancia el pH bajo y la presencia de bacterias comensales. El tejido conectivo vascularizado y
los acúmulos linfoides en la submucosa permiten la puesta en marcha de los otros mecanismos
defensivos a los que se ha hecho referencia, la inflamación y la respuesta inmune adaptativa..
B. La activación del sistema del complemento por vía clásica o alterna es un importante mecanismo
constitutivo de defensa. A través de sus múltiples efectos biológicos, el sistema complemento está
estrechamente relacionado con la inflamación y la respuesta inmune adaptativa. Los productos que
surgen a raíz de su activación en cascada, promueven la respuesta inflamatoria (3), facilitan y
aumentan la eficiencia de la fagocitosis (4), producen sustancias quimiotácticas (5), estimulan la
secreción de citoquinas por macrófagos (6) y lisan bacterias (7).

2
C. La inflamación consiste básicamente en diversos cambios que afectan a la microcirculación y que
permiten la salida de fagocitos desde el interior de los vasos y su posterior contacto con el agente
injuriante. Polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos derivados de monocitos presentan eficaces
mecanismos bactericidas que contribuyen a eliminar agentes patógenos y tejido injuriado (8). La
inflamación contribuye a la inducción de respuestas inmunes adaptativas al facilitar la presentación
de antígeno por macrófagos (9).

D. La respuesta inmune adaptativa es específica (10), se traduce en la síntesis y secreción de

anticuerpos que neutralizan toxinas (11), opsonizan bacterias (12) y activan el complemento.
También se expresa como citotoxicidad directa o liberación de citoquinas linfocitarias
proinflamatorias (13).

Sistema Complemento

El Sistema Complemento está formado por un conjunto de

proteínas séricas que se activan en cascada y por proteínas  
reguladoras. La activación puede iniciarse a través de complejos
antígeno-anticuerpo en la vía clásica y por acción de componentes
bacterianos y diversas enzimas en la vía alterna. Ambas vías
convergen a nivel de C3 para originando el mismo producto final.
  Ver detalle lámina

La vía clásica (figura central) se inicia cuando C1q se une a fragmento Fc de dos moléculas de
inmunoglobulinas unidas al antígeno presente en una membrana (1). Se produce la fragmentación
de C1r y se activa C1s el cual fragmenta C4 y C2 originando C4b2b unido a membrana (2). C4a,
que tiene actividad de anafilatoxina (induce liberación de mediadores en células cebadas y
basófilos), y C2a difunden al fluido. El complejo bimolecular C4b2b es una C3 convertasa, esto es,
rompe múltiples moléculas de C3 originando C3b que se une al complejo C4b2b para formar la C5
convertasa (3) y C3a que es una anafilatoxina. C3b cumple también la importante función de
opsonina, ya que al unirse a la membrana, confiere mayor eficacia a la fagocitosis.

La C5 convertasa formada por C4b2b3b escinde la molécula C5 en los fragmentos C5b y C5a. C5a
es anafilotoxina y C5b es una proteína de anclaje para C6. Posteriormente se unen a ellas C7 y C8
formando un complejo estable asociado a membrana que une a C9 (4). Este último se polimeriza
formando junto con C5b, C6, C7 y C8 el complejo de ataque a membrana responsable de la lisis
celular (5).

En el sistema Complemento participan además de las proteínas nombradas, inhibidores específicos

e inespecíficos y reguladores tanto solubles como constitutivos de membrana.

Las principales funciones biológicas del Sistema Complemento incluyen la opsonización (A), la
quimiotaxis (B), la lisis celular y bacteriana (C) y la función de anafilatoxina (D). Además participa
en la eliminación de complejos inmunes.

A. Opsonización: el factor C3b se une covalentemente a la superficie de bacterias o células

constituyéndose en un ligando para un receptor específico ubicado en la membrana de
polimorfonucleares y macrófagos entre otros. De esta manera, la bacteria queda anclada a la
superficie celular facilitando la formación del fagosoma y estimulando el estallido metabólico que
lleva a la producción de radicales libres derivados del oxígeno. Existen cuatro receptores para
fragmentos de C3b en los leucocitos, CR1, CR2, CR3 y CR4, cuya deficiencia determina una mayor
susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes.

B. Quimiotaxis: el fragmento C5a, en conjunto con leucotrienos y citoquinas (IL-8) ejercen atracción
sobre leucocitos y monocitos guiando su migración hacia el lugar donde se encuentra el agente
injuriante. Además, al interactuar con receptores específicos en los fagocitos aumentan su motilidad
y generan mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes al activar su metabolismo oxidativo.

C. Lisis: el complejo de ataque a membrana se introduce en la membrana de bacterias, células y

algunos virus produciendo alteraciones de permeabilidad que conducen a su muerte.

3
D. Anafilatoxina: C3a, C4a y C5a inducen la liberación de mediadores inflamatorios en diversas
células los que producen el aumento de la permeabilidad vascular característico de la anafilaxia. Las
células cebadas, basófilos, células musculares lisas y linfocitos expresan receptores para C3a y C4a.
Las células cebadas, basófilos, neutrófilos, monocitos/macrófagos y endotelios poseen receptores
para C5a. Las células cebadas y basófilos son estimuladas a liberar mediadores químicos
especialmente histamina la que produce aumento de la permeabilidad vascular y contracción del
músculo liso. Las células musculares y endoteliales se contraen por acción directa de las
anafilatoxinas.

Concepto de Inflamación

La inflamación es una reacción local del tejido vascularizado frente

a un agente injuriante que provoca daño tisular. Los componentes
 
de la respuesta inflamatoria son la microcirculación, las células
sanguíneas, el plasma y células del tejido conectivo. Su misión es
localizar, eliminar o en su defecto aislar al agente injuriante y
tejido dañado, permitiendo la posterior reparación por
mecanismos regenerativos o cicatrízales.
  Ver detalle lámina
En la inflamación aguda, al producirse daño tisular, la microcirculación (A) sufre una serie de
cambios que incluyen vasodilatación y apertura de capilares no funcionantes (B). Esta
vasodilatación tiene como consecuencia un aumento del aporte sanguíneo o hiperemia que se
traduce en los signos rubor y calor. Además se produce una disminución de la velocidad sanguínea
la que invierte el flujo axial normal de la sangre permitiendo el acercamiento de los leucocitos a las
células endoteliales (1).

El aumento en la presión hidrostática intravascular y el aumento de la permeabilidad vascular

venular permiten la salida de plasma y células al intersticio (2). Las células migran hacia el agente
injuriante atraídas por factores quimiotácticos de origen endógeno o bacteriano. Los
polimorfonucleares neutrófilos (3) y macrófagos (4) fagocitan al agente injuriante, labor que
aumenta en eficiencia debido a la presencia de opsoninas que recubren a las partículas que van a
ser fagocitadas. Los cambios descritos son consecuencia de la acción de mediadores químicos de la
inflamación. Estos pueden tener su origen en células cebadas (5), macrófagos (4) y células
endoteliales (6) entre otros. Los mediadores de origen plasmático inician su activación a raíz del
contacto del factor XII de la coagulación con membrana basal y colágeno debido al daño tisular y al
aumento de la permeabilidad venular.

Inflamaciones exudativas y productivas

La inflamación consiste básicamente en todos aquellos

mecanismos que facilitan y permiten la eliminación de agentes
injuriantes especialmente por fagocitosis. Las principales células
fagocíticas: polimorfonucleares neutrófilos (1) y macrófagos (2),
provienen de la sangre. Un elemento central en la inflamación es
 
por lo tanto, la microcirculación (3). Por acción de mediadores
químicos originados en el agente injuriante y principalmente en el
huésped, se produce vasodilatación y aumento en la
permeabilidad venular, permitiendo la salida de fagocitos y plasma
al intersticio. Tienen especial relevancia en este proceso,
mediadores químicos liberados por células cebadas (4) y   Ver detalle lámina
moléculas de adhesión celular presentes en células endoteliales (11). Células y plasma configuran el
exudado inflamatorio. La inflamación puede ser de carácter exudativo (5) cuando las células que
predominan son los polimorfonucleares neutrófilos o bien de tipo productivo (6) donde las células
que participan son principalmente macrófagos y linfocitos (7).

Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser eliminado por macrófagos, se pueden formar
células gigantes (8) que tienden a aislarlo del resto del organismo. Estas células en conjunto con
células epitelioideas (9), linfocitos y fibroblastos (12), forman una estructura denominada
granuloma. La inflamación facilita el surgimiento de respuestas específicas ya que los macrófagos

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que en ellas participan, son células presentadoras de antígeno que interactúan con linfocitos T (10)
en la generación de respuestas inmunes adaptativas.

Fagocitosis

La fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la

mayoría de las especies. En los mamíferos está a cargo de células
especializadas, principalmente los polimorfonucleares neutrófilos y
los macrófagos. Los primeros son células sanguíneas circulantes
que se ponen en contacto con el material a fagocitar a través de la
 
respuesta inflamatoria. Los macrófagos provienen de monocitos
circulantes o bien están distribuidos estratégicamente en los
tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico.
Los polimorfonucleares neutrófilos son especialmente efectivos
durante el inicio de infecciones por bacterias extracelulares gram
positivas y gram negativas. Los macrófagos participan en etapas   Ver detalle lámina
más tardías de la inflamación fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes en la
defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con respuestas
inmunes adaptativas.

La fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos se inicia a raíz del contacto de esta célula con
factores quimiotácticos endógenos o elaborados por microorganismos (N-formilpéptidos)(1). Esta
unión permite la migración direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el
metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado está
mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento (2). La
unión de la opsonina con la membrana celular gatilla la formación de vacuolas fagocíticas y activa la
enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar radicales libres tales como anión superóxido, ion
hidroxilo y peróxido de hidrógeno. Esto sucede cuando se está formando el fagosoma (3).
Posteriormente, se produce la fusión del fagosoma con lisosomas celulares constituyéndose el
fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa que
genera hipoclorito o hipoyodito a partir del peróxido de hidrógeno. El anión superóxido, el ion
hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y el hipoclorito son parte de los mecanismos bactericidas
oxígeno-dependientes. Actúan sobre la membrana bacteriana produciendo peroxidación de lípidos,
rompimiento de proteínas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formación de uniones
cruzadas entre lípidos.

Los gránulos específicos y azurófilos de los polimorfonucleares aportan también diversas proteínas
con capacidad bacteriostática y bactericida. Entre las primeras se encuentran la lisozima que ataca
la mureína de la pared bacteriana y la lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial
para su vida cual es el fierro. Los gránulos azurófilos aportan las proteínas catiónicas microbicidas
CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias gram-negativas. Además, vierten
al fagosoma las enzimas proteolíticas catepsina G y elastasa así como la lisozima. Este grupo de
elementos microbicidas conforman los mecanismos bactericidas oxígeno-independientes.

Finalmente, las enzimas hidrolíticas de los lisosomas digieren a los microorganismos muertos (5).
Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberación de enzimas lisosómicas (6) tales como
las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificación de la matriz extracelular. Asimismo
aporta mediadores químicos de la inflamación tales como las proteínas catiónicas. Estos mediadores
aumentan la permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la liberación de histamina en la
célula cebada. También son quimiotácticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros
neutrófilos y eosinófilos.

La fagocitosis por macrófagos es similar a la descrita para polimorfonucleares neutrófilos difiriendo

de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de los polimorfonucleares, los macrófagos
cumplen una labor fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser células presentadoras de
antígeno.

Características de la inmunidad adaptativa

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La respuesta inmune adaptativa está a cargo de un sistema
 
especializado de células, el sistema linfoepitelial y linforeticular,
que conforman órganos linfoides centrales y periféricos
respectivamente. La inmunocompetencia aparece tardíamente en
la ontogenia y filogenia.

  Ver detalle lámina

Las principales características de la respuesta inmune adaptativa
son la especificidad (A) y la memoria inmunológica (B). La especificidad se basa en la existencia de
un amplio repertorio de receptores presentes en linfocitos (circulo izquierda) los que son capaces de
reconocer particularmente regiones moleculares de estructuras propias y ajenas denominadas
genéricamente epitopos o determinantes antigénicos (centro). Tal es así, que el sistema inmune
puede discriminar entre alrededor de 109 determinantes antigénicos diferentes (circulo derecha). La
especificidad se pone de manifiesto cuando los epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante
la induccción y durante la fase efectora de la respuesta inmune.
A través del reconocimiento específico, el sistema inmune discrimina entre antígenos propios y no
propios, manteniendo de esta manera la constancia macromolecular del individuo.
La respuesta inmune adaptativa presenta memoria, vale decir, ante un segundo o posterior
contacto con un mismo antígeno, el individuo responde de una manera más rápida, vigorosa y con
mayor afinidad por el antígeno que en la primera ocasión.
El sistema inmune responde frente a diversos antígenos mediante una gran variedad de
mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que lo caracteriza.
Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo que su intensidad y modalidad sea
acorde al estímulo antigénico que la inició.

Antígenos

Clásicamente se ha definido antígeno como toda sustancia capaz

de unirse específicamente a un anticuerpo. En la naturaleza existe
una gran variedad de moléculas que son antigénicas, incluyendo
moléculas simples tales como algunos carbohidratos, lípidos y
 
hormonas y macromoléculas complejas tales como carbohidratos
complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas. Las
macromoléculas complejas son capaces de generar una respuesta
inmune por lo que se denominan inmunógenos. Las moléculas
simples o haptenos pueden generar respuestas inmunes siempre
que se unan a macromoléculas complejas durante la inmunización.  
Ver detalle lámina

La zona de las macromoléculas antigénicas que se une específicamente a anticuerpos se denomina

determinante antigénico o epitopo.

Los microorganismos y otras estructuras complejas presentes en el medio ambiente son

consideradas desde el punto de vista de su antigenicidad como mosaicos antigénicos (a). Los
componentes de membrana, cilios, organelos y otras estructuras (b), son de diversa naturaleza
química y constituyen macromoléculas con múltiples epitopos. Cada epitopo es capaz de generar
una respuesta inmune específica. En esta respuesta, los linfocitos T reconocen secuencias peptídicas
(c) con restricción genética MHC clase I o II. Los linfocitos B reconocen directamente una
conformación en las moléculas inmunogénicas (d).

De acuerdo al tipo de respuesta que los antígenos provocan se consideran las categorias de
inmunógeno y tolerógeno. Los primeros dan origen a una respuesta efectora consistente en células
y moléculas capaces de neutralizar o eliminar al antígeno. Los tolerogenos, al interactuar
especificamente con las células del sistema inmune, originan una respuesta de memoria negativa,
vale decir, ante un posterior contacto con el mismo antígeno en calidad de inmunógeno, no hay
respuesta efectora.

Individualidad macromolecular: molécula MHC clase I

6
El sistema inmune adaptativo reconoce "lo propio" y lo discrimina
de "lo propio alterado". Esta alteración de lo propio puede ser
debida a la intromisión de elementos exógenos o por cambios de
origen endógeno. ¿Cómo se puede definir "lo propio"? Desde un
punto de vista genético, los individuos de una misma especie
 
comparten una estructura molecular básica al codificar el DNA una
gran variedad de proteínas estructurales, reguladoras y
enzimáticas. Alrededor de 110000 proteínas diferentes dan cuenta
en el ser humano de la gran diversidad y complejidad de su
estructura y función. Cualquier cambio que comprometa en forma
importante esta estructura y función puede conducir a la Ver detalle lámina
 
enfermedad.
La mayoría de las proteínas no presentan variación en su secuencia aminoacídica entre un individuo
y otro, existiendo a lo largo de la evolución una tendencia a mantener una determinada
conformación estructural.

Sin embargo, un cierto porcentaje de estas macromoléculas son codificadas por genes polimórficos
en la población, vale decir, presentan diferencias entre individuos de una misma especie. Tal
polimorfismo genético confiere al individuo una identidad macromolecular que hace imposible que
sea idéntico a otro en cuanto a su constitución genética (salvo cuando se trata de gemelos
univitelinos).
La variabilidad genética debida a la existencia de genes polimórficos es una característica
fundamental de las especies ya que les permite un mayor poder de adaptación a cambios que
surgen en el medio ambiente.

En este contexto, es de gran importancia que cada individuo mantenga su identidad macromolecular
inalterada mediante un sistema capaz de reconocer y eliminar aquello que ha cambiado. La
identidad macromolecular radica principalmente en moléculas codificadas en los genes del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) que se expresan en la membrana de todas las células
nucleadas (clase I) o de algunas células que participan en la respuesta inmune (clase II).
Las moléculas codificadas por MHC (figura) son proteínas globulares que presentan una zona
hipervariable que conforma un bolsillo (centro más oscuro de la figura) donde se inserta el péptido
antigénico. Estas moléculas están permanentemente presentando péptidos propios o ajenos a
linfocitos T los que reconocen la conformación del complejo formado por MHC propio y el péptido
antigénico, vale decir, reconocen "lo propio alterado".

El gran polimorfismo del MHC, especialmente aquel que se expresa en la región hipervariable o
bolsillo, otorga al individuo la capacidad de presentar una gran variedad de péptidos diferentes a su
sistema inmune.

Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa

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Los principales protagonistas de la respuesta inmune adaptativa son el antígeno, los linfocitos, los
anticuerpos, las células accesorias, el sistema complemento y las citoquinas.

7
La variedad de antígenos posibles es casi infinita. Cualquier molécula capaz de originar una
respuesta inmune adaptativa es un antígeno (1). La mayoría de los antígenos a los que el ser
humano se ve enfrentado pertenece a la categoría de mosaico antigénico, esto es a estructuras
complejas tales como microorganismos, células alogénicas y proteínas heterólogas que presentan
múltiples antígenos y una gran cantidad de determinantes antigénicos.

Los receptores de linfocitos T y B y las inmunoglobulinas originadas en estos últimos son los únicos
componentes del sistema inmune con capacidad de reconocer específicamente al antígeno.
Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian constituyendo clones y subpoblaciones. Un
clon está formado por todos aquellos linfocitos que comparten una misma especificidad la cual
radica en receptores de superficie denominados TCR. Las subpoblaciones linfocitarias se distinguen
entre sí por la función que ejercen durante la respuesta inmune. Las distintas subpoblaciones
presentan diferentes moléculas de superficie denominadas marcadores CD. Así, los linfocitos T
CD4+ (2) ejercen la función de cooperadores (3) o bien son liberadores de sustancias solubles
denominadas linfoquinas (4) que interactúan con las células accesorias. Los linfocitos T CD8+
ejercen la función citotóxica (5) o supresora (6).

Los linfocitos B (7) inician su maduración en la médula ósea, conformando clones que salen a la
periferia con receptores específicos para antígeno que corresponden a inmunoglobulina M unida a
membrana. A raíz de su contacto con este, los linfocitos B sufren cambios isotípicos que los llevan a
sintetizar las otras clases de inmunoglobulinas (8), las que secretan luego de diferenciarse a células
plasmáticas (9). De este modo, los linfocitos B conforman subpoblaciones capaces de responder con
una de cinco clases de inmunoglobulinas de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e
IgE. Las inmunoglobulinas neutralizan al antígeno y activan al complemento durante la respuesta
efectora.
Los linfocitos T CD4+ reconocen a los determinantes antigénicos en el contexto de moléculas MHC
clase II en la membrana de las células presentadoras de antígeno (10). Los linfocitos T CD8+
reconocen al antígeno presentado por moléculas MHC clase I ubicadas en la superficie de cualquier
célula nucleada. Los linfocitos B lo hacen directamente a través de su receptor idiotípico. Durante la
respuesta inmune, se produce una serie de interacciones entre las células linfoides y no linfoides
que en ella participan.

Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta inmune son los linfocitos grandes granulares
(11) los cuales no son T ni B ni tienen marcadores CD 4 u 8. Estos linfocitos son también
denominados NK (células asesinas naturales o natural killer) debido a su capacidad de lisar células
ya sea directamente o a través de la unión de sus receptores al fragmento Fc de inmunoglobulinas
que cubren a la célula a ser eliminada. Los linfocitos grandes granulares son de gran importancia en
el fenómeno llamado "vigilancia inmunológica" al ser los encargados de lisar células que presentan
neoantigenicidad, especialmente células cancerosas.

Las células accesorias participan en la inducción de la respuesta presentando al antígeno y en su

fase efectora, amplificando la labor de los linfocitos y eliminando al antígeno por fagocitosis. Este
último mecanismo es inespecífico, ya que no discrimina entre distintos antígenos. Sin embargo, su
eficiencia aumenta grandemente al reconocer el fragmento Fc de inmunoglobulinas que recubren al
antígeno. Las células accesorias más importantes son las células presentadoras de antígeno (12),
que corresponden a macrófagos, células dendríticas, células interdigitantes, células de Langerhans y
células endoteliales entre otras. Estas células están ampliamente distribuidas en el organismo
especialmente en los órganos linfoides periféricos, ganglios y bazo, donde captan, procesan y
presentan a los determinantes antigénicos a los linfocitos T. Especial importancia tienen las células
de Langerhans, ubicadas en la epidermis, que presentan antígenos que ingresan por esa vía y los
macrófagos ubicados en las mucosas. Estas células forman parte del sistema linfoide asociado a piel
(SALT) y a mucosas (MALT) respectivamente. Las células endoteliales han surgido últimamente
como importantes participantes en la respuesta inmune al tener capacidad de presentar antígenos,
de secretar citoquinas y de exponer moléculas de adhesión celular que otorgan direccionalidad a la
migración y ubicación de las células en los lugares donde son requeridas (16).
Finalmente, los polimorfonucleares (13) neutrófilos, basófilos y eosinófilos juegan un papel
importante en la respuesta inmune. Los primeros presentan un gran poder fagocítico especialmente
cuando las partículas a fagocitar están opsonizadas con inmunoglobulinas o complemento. Los
basófilos secretan mediadores químicos de la inflamación y los eosinófilos participan especialmente
en la respuesta inmune frente a parásitos y en reacciones alérgicas.

8
Una característica importante de las células que participan en la respuesta inmune es su
recirculación, la cual aumenta grandemente la probabilidad de encuentro entre el antígeno y los
linfocitos específicos para él.

El sistema del complemento (14) es el gran amplificador de la respuesta inmune mediada por
anticuerpos. Está constituido por una serie de proteínas plasmáticas, 11 de las cuales participan en
una reacción en cascada que conduce a la formación de un complejo multimolecular capaz de lisar
bacterias y células y a la generación de fragmentos con actividad flogística. También incluye
proteínas reguladoras del sistema.

No se puede dejar de nombrar como protagonistas de la respuesta inmune a la gran cantidad de

citoquinas (15) que en ella participan. Estas son moléculas biológicamente activas liberadas por
diversas células e involucradas en la comunicación intercelular, llevando mensajes que comandan
las funciones requeridas para un funcionamiento armónico y efectivo de los componentes del
sistema inmune. Además, algunas citoquinas son responsables de efectos sistémicos de la
respuesta inmune e inflamación.

Maduración y selección del repertorio idiotípico de linfocitos T.

El sistema inmune posee la potencialidad de reconocer en forma

específica a una gran cantidad de determinantes antigénicos
distintos. Estas múltiples especificidades se conocen como
repertorio idiotípico y radican en la zona variable de los receptores  
para antígeno presentes en los linfocitos. Cada linfocito en
particular tiene receptores capaces de reconocer una sola
especificidad o sea una sola conformación molecular determinada.
La gran diversidad que caracteriza y hace eficiente a la inmunidad
adaptativa surge durante la maduración de linfocitos T en el timo   Ver detalle lámina

y de linfocitos B en médula ósea a través de un proceso

denominado "educación linfocitaria".

Los linfocitos T proliferan, se diferencian y adquieren inmunocompetencia en el timo a partir de

células madre originadas en el saco vitelino y proveniente de médula ósea. La especificidad de los
distintos receptores para antígeno (TCR) surge por recombinaciones al azar de los genes que
codifican sus cadenas constituyentes. Además, en el timo se diferencian dos grandes
subpoblaciones linfocitarias, CD8 y CD4, las que cumplirán papeles distintos en la respuesta inmune
adaptativa.
Durante la maduración de linfocitos T, las células en desarrollo interactúan estrechamente con
células del estroma tímico y sus productos solubles. Las células del estroma tímico forman
microambientes que influyen en la expresión de diversas moléculas que denotan el estado de
diferenciación linfocitaria. El estroma incluye un epitelio subcapsular, un epitelio cortical y un
epitelio medular. En la región corticomedular existen células interdigitantes y macrófagos. Las
células del estroma tímico expresan moléculas codificadas por MHC clase I y II.
Los linfocitos inmaduros, al ir migrando desde la corteza hacia la médula, van contactando estas
moléculas MHC-Ag mediante su TCR. A raíz de este contacto y por influencia de hormonas tímicas,
se produce la selección de especificidades que conformarán el repertorio idiotípico del individuo.
Este repertorio incluye poblaciones de linfocitos T con TCR alfa/beta y marcador CD8+, T con TCR
alfa/beta y marcador CD4+ y T con TCR gamma/delta con especificidades para una gran cantidad
de determinantes antigénicos (¸ 109). En condiciones normales, este repertorio está
mayoritariamente formado por linfocitos que reconocen MHC propio con péptido ajeno lo que
asegura en parte, una tolerancia a antígenos propios.

La selección del repertorio idiotípico se basa en el contacto de los TCR ubicados en la membrana de
los linfocitos con moléculas MHC clase I y II expresadas en las células del estroma tímico que están
presentando constantemente antígenos propios (1 y 2 en la figura).

Los linfocitos que han iniciado su maduración en la corteza tímica van adquiriendo sucesivamente
diversos marcadores CD además de los TCR con las distintas especificidades. Inicialmente son
CD8(-)CD4(-)TCR(-), luego son CD4(+)CD8(+)TCR(+) (a) etapa en la cual se produce la primera
selección negativa ya que aquellos que no presentan un TCR con alta afinidad por MHC propio (b)

9
sufrirán muerte por apoptosis (f). Aquellos linfocitos que contactan MHC propio con alta afinidad se
seleccionan positivamente y siguen su proceso de maduración.

Como las especificidades han surgido al azar la población linfocitaria incluirá linfocitos que
reconocen antígenos propios con alta afinidad. En un segundo proceso de selección negativa,
mueren (i) los linfocitos que contactan con alta afinidad a antígenos propios en MHC propio (e) y
sobreviven aquellos que reconocen MHC-Antígeno propio con mediana y baja afinidad (c y d).
La selección de marcadores CD se produce por descarte. Tal es así que si el linfocito ha sido
seleccionado positivamente al reconocer MHC clase I (c), pierde la molécula CD4 y queda como
CD8(+) (g). Si ha contactado con MHC clase II, pierde la molécula CD8 y queda como CD4(+) (h).
Los linfocitos seleccionados salen a la periferia y serán los encargados de reconocer MHC propio
alterado por antígeno ajeno. Si son CD8 (+) reconocerán antígeno en el contexto de moléculas clase
I y serán responsables de la función citotóxica y supresora. Si son CD4 (+) reconocerán antígeno en
moléculas MHC clase II y serán cooperadores o liberadores de linfoquinas.

Maduración de linfocitos B.

Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea y la concluyen en el tejido linfoide

periférico. Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo
receptores para antígeno que son inmunoglobulinas formadas por
cadenas pesadas y livianas.
La gran diversidad de especificidades para antígeno surge a raíz
de cambios en los genes que codifican estas moléculas. Como se
sabe, la inmunoglobulinas rompen el dogma de la biología  
molecular "un gen, una proteína" al estar codificadas en muchos
segmentos génicos. Estos incluyen múltiples genes variables (V),
de unión (J) y de diversidad (D) que codifican la región variable
de cadenas pesadas y livianas (sólo V y J). Además participan los
genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon que codifican la región   Ver detalle lámina
constante de cadenas pesadas y los genes kappa y lamda que
codifican la región constante de cadenas livianas. Primero ocurre una recombinación somática al
azar de los segmentos génicos V y J en cadenas livianas y de los segmentos V, J y D en las cadenas
pesadas. Además se producen mutaciones que aumentan la diversidad. Posteriormente, las
regiones variables se agregan a las regiones constantes para generar un mRNA que es traducido a
cadenas pesadas o livianas.

La expresión de estas cadenas en citoplasma o membrana de los linfocitos B determina su estado

de diferenciación y su capacidad de responder a antígeno.

La célula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que presentan cadenas
pesadas mu con regiones constantes y variables en el citoplasma y por lo tanto no responden a
antígeno. Posteriormente, estas células comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que
se asocian con las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmática como receptor
idiotípico y se denominan linfocitos B inmaduros (3). En esta etapa se puede inducir un estado de
tolerancia inmunológica (4) cuando estos linfocitos contactan un antígeno. Además, en esta fase de
su maduración se determina la región variable de la inmunoglobulina que sintetizará en el futuro
ese linfocito B particular. En otras palabras, adquiere su especificidad. Estos linfocitos salen a la
periferia y continúan su maduración al iniciar la síntesis de cadenas delta originanado linfocitos B
maduros (5) los que expresan IgM e IgD de la misma especificidad en su membrana. Estos
linfocitos son inmunocompetentes de manera que al contactar antígeno proliferan activamente
amplificando el clon correspondiente. Luego se diferencian a células plasmáticas las que secretan
grandes cantidades de inmunoglobulinas. Algunas células B activadas sufren variación isotípica
expresando otras clases de cadenas pesadas tales como gamma, alfa o epsilon antes de
diferenciarse a células plasmáticas. También pueden sufrir aumento en la afinidad por el antígeno
que las activó. Otros linfocitos B activados, quedan como células de memoria después de la
estimulación antigénica (6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que no contactan antígeno
en un plazo determinado, mueren espontáneamente (7), lo que significa que el pool de células B
sufre permanentemente un activo recambio.

Organos Linfoides Centrales y Periféricos:

10
Las características histológicas de los órganos centrales y
periféricos del sistema inmune aumenta la probabilidad de
encuentro entre epitopo y linfocitos con receptores específicos
 
para él. Estos órganos están formados por una intrincada red de
células de origen epitelial o reticular, macrófagos y células
dendríticas. estas últimas tienen la capacidad de presentar
antígenos en su superficie, con o sin participación de moléculas
codificadas por MHC. Los linfocitos circulan a través de esta red
celular, teniendo oportunidad de contactar al epitopo que   Ver detalle lámina

corresponde a su receptor idiotípico (figura).

En los órganos linfoides centrales, timo y médula ósea, se produce la maduración y diferenciación
de las células linfoides encargadas de la respuesta inmune adaptativa. Durante la maduración los
linfocitos adquieren su especificidad idiotípica y sus características funcionales. Los linfocitos que
maduran en el timo se denominan linfocitos T y pueden pertenecer a dos grandes subpoblaciones,
los T CD4+ y los T CD8+. Son los encargados de la respuesta celular. En médula ósea maduran los
linfocitos B que son responsables de la respuesta humoral o de anticuerpos.

Los órganos linfoides periféricos incluyen a los numerosos ganglios linfáticos distribuidos por todo el
organismo, al bazo y a los tejidos linfoides asociados a piel (SALT) y a mucosas (MALT).
La recirculación linfocitaria entre estos órganos a traves de la circulación sanguínea y linfática es
permanente, si bien existen áreas en donde predominan linfocitos T o B. Los linfocitos suelen
ingresar desde la sangre a los ganglios linfáticos a traves de las vénulas de endotelio alto. Estas
venulas postcapilares especiales surgen a raíz de la estimulación por citoquinas producidas por
linfocitos T activados por antigeno. Expresan moléculas denominadas adresinas cuyos ligandos
corresponden a receptores de "hogar" ( homing receptors) presentes en los linfocitos. Los mas
importantes son el antígeno MEL 14, preferentemente ubicado en linfocitos vírgenes y que
determina su ingreso a ganglios linfáticos. El antigeno VLA-4 presente en linfocitos, especialmente
de memoria, pertenece a la familia de las integrinas y facilita el ingreso de las células a las placas
de Peyer. Además, la molécula CD44, que no es exclusiva de linfocitos, permite el ingreso a través
de las venulas de endotelio alto ubicadas tanto en ganglios como en las Placas de Peyer. Existen
otras moléculas de adhesión importantes en la recirculación que no son especificas para
determinados sitios anatómicos. Entre ellas, la más importante es el LFA-1 que se une
especifícamente a dos proteínas llamadas moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 2) ubicadas
en células endoteliales y otras células. Estas moléculas juegan un papel importante en otros
procesos tales como reconocimiento del antígeno y lisis por linfocitos TCD8+.
Los linfocitos ubicados en órganos periféricos y aquellos recirculando por los tejidos, pueden tomar
contacto con el determinante antigénico correspondiente iniciando la respuesta inmune adaptativa.

Etapas de la respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmune adaptativa presenta diversas etapas que pueden ser sistematizadas como
inducción (a), activación y cooperación celular (b), expansión clonal (c) y respuesta efectora (d). En
la mayoría de los casos, se generan células de memoria (e)
responsables de respuestas secundarias ante un segundo o
posterior contacto con el mismo antígeno (memoria
inmunológica).
Durante la inducción de la respuesta inmune (a), los linfocitos
 
reconocen específicamente a los determinantes antigénicos o
epitopos que son presentados a ellos en el contexto de moléculas
codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad MHC
clase I o II o bien directamente. En la segunda etapa (b), los
linfocitos que se han activado a raíz del reconocimiento del
antigeno y que han recibido el estímulo de la interleuquina 1 (IL-  
Ver detalle lámina

1) secretada por la célula presentadora de antígeno (CPA), liberan interleuquina 2 (IL-2). Esta
citoquina interactúa con receptores específicos que han surgido en la membrana de ese u otros
linfocitos activados. El hecho de que los receptores para IL-2 se expresen sólo en aquellos linfocitos
que han sido estimulados por antígeno, evita una proliferacion desmedida de linfocitos por acción de
este poderoso factor de crecimiento. De esta menera, se asegura que la expansión clonal se limite
sólo a linfocitos que están respondiendo a un estímulo antigénico.

11
A raíz de esta cooperación se produce la expansión de los clones linfocitarios específicos para el o
los antígenos que originaron la respuesta (c). Durante esta etapa los linfocitos proliferan
activamente y posteriormente se diferencian a células efectoras. Las respuestas efectoras (d)
presentan básicamente tres modalidades las que se producen generalmente en forma simultánea
con predominio de una u otra. La respuesta humoral (1) está a cargo de inmunoglobulinas o
anticuerpos y tiene como mecanismo amplificador principal al sistema del complemento, y a través
de él, a una reacción inflamatoria exudativa. La respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada
(2) está mediada por linfoquinas secretadas por linfocitos T CD4+ o TDTH que interactúan con
macrófagos y otras células originando inflamaciónes productivas. Finalmente, los linfocitos T CD8+
o TC (3) ejercen citotoxicidad directa sobre células nucleadas alteradas.

Moléculas que participan en el reconocimiento del antígeno

La fase de inducción de la respuesta inmune se inicia con el reconocimiento antigénico durante el

cual las células del sistema inmune contactan específicamente a
los epitopos o determinantes antigénicos a través de los
receptores idiotípicos ubicados en su membrana.
Las moléculas que participan en el reconocimiento son diferentes
según se trate de linfocitos B o linfocitos T. Los linfocitos B
reconocen directamente a los epitopos mediante receptores de
 
membrana formados por cadenas de inmunoglobulinas (a) El
isotipo de estas inmunoglobulinas depende del estado de
maduración linfocitaria. En linfocitos B inmaduros se expresa la
IgM, en linfocitos maduros virgenes o sea que no han contactado
antígeno previamente, se expresan la IgM y la IgD y finalmente  
Ver detalle lámina

en linfocitos B de memoria se puede expresar cualquier isotipo de inmunoglobulina.

Los linfocitos T reconocen antígeno con restricción genética, esto es, sólo son activados si el péptido
antigénico les es presentado por moléculas codificadas por el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC).

El MHC es una región génica ubicada en el cromosonma 6 humano que codifica para moléculas clase
I y clase II y para algunos factores del complemento, citoquinas y ciertas proteínas de shock
térmico.
En el reconocimiento por linfocitos T CD8+ (b) se requiere de la presencia de moléculas MHC clase I
(1). Los linfocitos T CD4+ (c) reconocen antigeno en el contexto de moléculas MHC clase II (2). Los
linfocitos reconocen al complejo formado por estas moléculas MHC y el péptido antigénico mediante
sus receptores idiotípicos TCR (3 y 4).

Los productos MHC clase I son glicoproteínas de membrana que forman un complejo no covalente
con un polipéptido no polimórfico denominado beta 2 microglobulina que está codificado en otro
gen. Los productos clase II tienen dos cadenas polimórficas: alfa y beta. Las estructuras
tridimensionales de ambos productos son similares y pueden ser divididas en cuatro regiones:
a) región ligante de antígeno la que es aminoterminal, extracelular y muy polimórfica: alfa 1 y beta
1
b) región similar a inmunoglobulina que es extracelular y no polimórfica: alfa 2 y beta 2
c) región de transmembrana y

d) región citoplasmática.

La zona de los productos clase I y II que une antígeno presenta una región hipervariable la que a
través de múltiples plegamientos forma una concavidad que puede acomodar un péptido de 10 a 20
aminoácidos. Esta región ha sido denominada bolsillo o hendidura.

Las moléculas codificadas por el MHC son extraordinariamente polimórficas contando con más de 40
alelos para cada gen individual. La organización de este complejo permite que un individuo
heterocigoto exprese 6 alelos polimórficos de moléculas clase I por célula. En cuanto a las moléculas
clase II, los individuos pueden expresar 10 a 20 productos génicos diferentes por célula. Estas
características otorgan al sistema la posibilidad de presentar una gran variedad de péptidos a los
linfocitos T.
Los receptores TCR presentes en linfocitos T CD8+ y T CD4+ son heterodímeros compuestos por

12
dos cadenas polipeptídicas denominadas alfa y beta. Una pequeña población de linfocitos T presenta
un heterodímero formado por cadenas gamma y delta. Estas cadenas tienen gran similitud con las
cadenas de inmunoglobulinas al presentar una región variable y una constante. Ambas cadenas
están unidas por puentes disulfuro. El TCR tiene una región extracelular que reconoce al péptido
antigénico formando complejo con la molécula MHC, una región de transmembrana y una porción
citoplasmática.
El reconocimiento diferencial de MHC clase I y II por linfocitos T CD8+ y T CD4+ respectivamente
no depende del TCR sino de la presencia de moléculas CD8 y CD4 en su membrana. La expresión de
moléculas TCR y la función activadora de linfocitos requiere de un conjunto de moléculas
adyacentes que forman el complejo CD3 y de moléculas de adhesión celular.

Teoría de la selección clonal

Esta teoría, postulada por Jerne, Talmage y Burnet, establece que

el antígeno, al ingresar al organismo, selecciona a un clon
 
linfocitario preexistente y específico para él induciendo su
expansión. Las células pertenecientes a este clon comparten la
especificidad, sin embargo presentan variedad funcional
participando en las diferentes modalidades de las respuestas
efectoras humorales y celulares.
  Ver detalle lámina

Si se analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en cuanto a su especificidad, se observa que

está formado por múltiples clones derivados cada uno de ellos de un linfocito con una sola
especificidad. Los linfocitos de un clon particular (células oscuras en la figura) tienen la
potencialidad de reconocer y responder a un determinado epitopo o determinante antigénico. La
diversidad idiotípica surge a raíz de recombinaciones al azar de los genes que codifican los
receptores para antígeno ubicados en linfocitos T y B.

Presentación de antígeno a linfocitos T CD4+.

Los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos que son procesados y

presentados por células especializadas en esta función. Los
fagocitos mononucleares, los linfocitos B, las células dendríticas,
las células de Langerhans de la piel y las células endoteliales son  
células presentadoras de antígeno (CPA). Estas células fagocitan o
incorporan antígenos extracelulares, principalmente
microorganismos y antígenos protéicos solubles. En este proceso
pueden intervenir opsoninas tales como inmunoglobulinas o
factores del complemento que le confieren un cierto grado de   Ver detalle lámina
especificidad a la fagocitosis y endocitosis (1). En el caso de
presentación de antígenos por linfocitos B, la incorporación del material antigénico se produce a
través de su receptor idiotípico.

El material antigénico es procesado en el interior de fagosomas o endosomas acídicos con la

participación de proteasas provenientes de lisosomas o presentes en endosomas respectivamente
(2). Estas enzimas degradan parcialmente al antígeno, dejando péptidos de 10 a 20 aminoácidos.
Estos péptidos antigénicos se asocian con moléculas MHC clase II cuyo origen es controvertido.
Algunos autores postulan que provienen de un reciclaje de moléculas ubicadas en la cara externa de
la membrana celular. Otros, plantean que son sintetizadas de novo en el retículo endoplásmico
almacenándose en una vesícula aún no claramente identificada (3). En todo caso, péptidos y
moléculas MHC II se encuentran en el endosoma (4), donde se unen no covalentemente (5). Luego
viajan hacia su ubicación definitiva en la membrana celular (6). Se ha postulado que la unión del
péptido antigénico a la molécula MHC impide que siga siendo degradado por proteasas (7).
Ultimamente se ha descrito la participación en este proceso de una cadena polipeptídica no
polimórfica denominada cadena invariante (Ii). Esta cadena, se uniría a la molécula MHC recién
sintetizada en la membrana del retículo endoplásmico y sería eliminada proteolíticamente antes de
que el MHC una al péptido antigénico y se exprese en la membrana. Se ha atribuido diferentes
funciones a esta cadena invariante. Así, se ha sugerido que su presencia en el bolsillo del MHC clase
II impide la unión prematura de péptidos antigénicos a él. Otros autores sugieren que la cadena

13
invariante sirve para fijar la molécula MHC II al endosoma permitiendo que se una adecuadamente
el péptido antigénico.

El complejo MHC-péptido es reconocido específicamente por el receptor idiotípico de linfocitos T

CD4+ (8) recibiendo estos una señal de activación. Participan además en esta activación señales
coestimuladoras por parte de la CPA a través de la acción de las interleuquinas 1 y 6. En la
presentación de antígeno a linfocitos T CD4+ participan también las moléculas que conforman el
complejo CD3 el cual está unido al TCR en linfocitos y está encargado de la transducción de la señal
de activación durante el reconocimiento antigénico. Además, otras moléculas accesorias (CD-4, LFA-
1 y CD2) se unen a ligandos presentes en la CPA estabilizando la unión TCR-complejo MHC-péptido.

Presentación de antígeno a linfocitos T CD8+.

Cualquier célula nucleada puede presentar antígeno a linfocitos T CD8+. Estos linfocitos presentan
restricción genética clase I, vale decir, sólo reconocen péptidos
antigénicos en el contexto de estas moléculas. Más aún, los
linfocitos T CD8+ reconocen antígenos endógenos o sea antígenos
que han sido sintetizados por la célula que los presenta. Entre
ellos, los de mayor importancia son los antígenos presentes en
 
células infectadas por virus y los neoantígenos propios de las
células cancerosas.
En el núcleo de estas células se encuentran los genes que
codifican a las proteínas antigénicas (1) y a las moléculas MHC
clase I (2). En el citoplasma se produce la síntesis de las proteínas
virales, antígenos tumorales u otros. Estos son procesados por   Ver detalle lámina
proteasas ubicadas en un compartimento celular aún no identificado (3). Los péptidos resultantes
son transportados al retículo endoplásmico rugoso donde se asocian a moléculas MHC clase I
sintetizadas en ese lugar. El complejo MHC-péptido viaja en el interior de una vesícula exocítica (4)
hasta la membrana celular donde será reconocido por linfocitos T CD8+ específicos para él (5).

Este contacto los hace ser respondedores a las citoquinas IL-2, IFN-gamma e IL-6 provenientes de
linfocitos T CD4+. Al recibir estas señales, el linfocito T CD8+ se diferencia a linfocito T citotóxico,
capaz de lisar células que presenten al antígeno correspondiente en su membrana.

El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune adaptativa

En la fase de activación es fundamental la interacción celular a

través de contactos directos y de citoquinas.
Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel central en esta fase de la
respuesta inmune, participando además en las otras etapas. La
 
respuesta inmune frente a antígenos T dependientes se inicia
cuando linfocitos T CD4+ reconocen al péptido antigénico
presentado en móleculas codificadas por el MHC clase II, por
macrófagos y otras células presentadoras de antígeno (CPA) (1).
Las CPA, liberan además señales activadoras a los linfocitos T
CD4+ a través de la liberación de interleuquina 1 (IL-1). Las  
Ver detalle lámina

señales provenientes del contacto con el antígeno y con la IL-1, determinan que el linfocito T CD4+
exprese receptores para IL-2 y secrete esta interleuquina.

A raíz de esta estimulación autocrina o paracrina, los linfocitos T CD4+ proliferan y aumentan la
secresión de diversas interleuquinas encargadas de cooperar con respuestas efectoras T CD4+, T
CD8+ y B. La respuesta inicial a este estímulo consiste básicamente en una activa proliferación
(expansión clonal) y posterior diferenciación a células efectoras. Los linfocitos T CD4+ estimulan a
otros linfocitos T CD4+ (2) a liberar linfoquinas (lq) responsables de la respuesta celular tipo
hipersensibilidad retardada en la que participan macrófagos. También secretan interleuquinas que
estimulan a aquellos linfocitos T CD8+ citotóxicos que han recibido estímulo antigénico de células
nucleadas a través de MHC clase I (3).

14
Finalmente, los linfocitos B (4) que han recibido directamente el estímulo antigénico a través del
reconocimiento de la conformación de la molécula antigénica, reciben señales que los llevarán a
proliferar, diferenciarse a células plasmáticas y a elaborar respuestas humorales mediante la
síntesis de inmunoglobulinas o anticuerpos (ac) de distintas clases. Las interleuquinas 2, 5 y 6
secretadas por los linfocitos T CD4+ inducen proliferación de linfocitos B activados por antígeno. Las
interleuquinas 4, 5 y 2 estimulan la diferenciación hacia célula plasmática secretora de IgM. Las
interleuquinas 2, 4 y 6 y el interferón gamma (IFN-þ) participan en la variación isotípica hacia la
síntesis de IgG, las interleuquinas 5 y 2 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß) lo
hacen hacia la síntesis de IgA y la interleuquina 4 estimula la variación isotípica hacia la síntesis de
IgE.

Tipos de Respuesta Inmune Efectora

La respuesta inmune adaptativa presenta cuatro mecanismos

 
básicos en su fase efectora: la respuesta humoral clásica (A), la
respuesta humoral mediada por IgE (B), la respuesta celular
citotóxica (C) y la respuesta celular tipo hipersensibilidad
retardada (D).

  Ver detalle lámina

La respuesta humoral (A) se origina a raíz de la activación de
linfocitos B los que proliferan y se diferencian a células plasmáticas. Estas secretan cuatro clases
distintas de inmunoglobulinas, IgM, IgG, IgA e IgE, las que participan directa o
indirectamentemente en la eliminación o neutralización de antígenos. La inmunoglobulina restante,
IgD, está presente en membrana de los linfocitos B y tiene un papel importante en la induccción de
la respuesta inmune pero al parecer no participa en respuestas efectoras.

Entre las funciones de las inmunoglobulinas en la fase efectora de la respuesta inmune se destaca la
neutralización de toxinas, virus, bacterias etc. impidiendo su unión a células u otras estructuras. Las
inmunoglobulinas de las clases M y G pueden activar al complemento por vía clásica amplificando la
respuesta humoral. El complemento genera diversos compuestos intermedios proflogísticos que
atraen polimorfonucleares neutrófilos al sitio de la injuria y promueven la eliminación de la noxa por
fagocitosis. Además, el complemento puede producir lisis celular o bacteriana. Otra función
importante efectuada por algunas inmunoglobulinas es la opsonización de bacterias u otras
estructuras, lo que le confiere un cierto grado de especificidad a la fagocitosis por
polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos.

La respuesta humoral mediada por IgE (B) es especialmente importante en la eliminación de

parásitos. Esta inmunoglobulina se une por su fragmento Fc a receptores específicos ubicados en
células cebadas y basófilos. Cuando la IgE une antígeno por el fragmento Fab, se produce la
liberación de mediadores químicos de la inflamación que se encuentran almacenados en los
gránulos de estas células. Además se estimula la síntesis de mediadores derivados del ácido
araquidónico, los leucotrienos y las prostaglandinas y de citoquinas. La presencia de estos
mediadores se traduce en una respuesta inflamatoria tendiente a eliminar al agente injuriante.
También participan eosinófilos con un mecanismo ADCC mediado por IgE.
En la respuesta celular citotóxica (C), linfocitos T CD8+ activados producen la lisis de las células que
poseen el antígeno que los ha estimulado. Estas pueden corresponder a células infectadas por virus,
células cancerosas y células alogénicas entre otras. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos contactan a la
célula blanco y liberan diversas moléculas tóxicas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos. Entre
ellas está la perforina que tiene la propiedad de formar poros en la membrana de la célula blanco
produciendo su lisis osmótica, y las serina-esterasas que dañan la membrana. Además, libera
linfotoxina (LT) que mata a la célula blanco activando enzimas que fragmentan el DNA y conducen a
la apoptosis celular.

La respuesta efectora celular tipo hipersensibilidad retardada (D) está mediada por diversas
linfoquinas liberadas al medio por linfocitos T CD4+ activados y diferenciados. Ellas activan
principalmente a monocitos y macrófagos que son en realidad las principales células efectoras de la
respuesta. Este tipo de respuesta, es especialmente importante en infecciones por microrganismos
intracelulares y se traduce en la formación de infiltrados inflamatorios productivos difusos o
granulomatosos.
Entre las linfoquinas más importantes se encuentran la interleuquina 2 que estimula tanto la

15
proliferación de linfocitos TCD4+ como la secresión de otras citoquinas tales como interleuquina 2,
interferon gamma, factor de necrosis tumoral y linfotoxinas. El intereferón gamma actúa sobre
células presentadoras de antígeno, aumentando la expresión de moléculas MHC clase II. Además, al
igual que el factor de necrosis tumoral y la linfotoxina, actúa sobre células endoteliales aumentando
su capacidad de adherir leucocitos y facilitando la formación de un infiltrado inflamatorio. El
interferón gamma es el principal activador de monocitos y macrófagos, los que aumentan su poder
fagocítico, su capacidad bactericida y su secreción de citoquinas.

Clases de inmunoglobulinas y sus funciones

La respuesta efectora humoral está a cargo de las inmunoglobulinas o anticuerpos que son
moléculas secretadas por células plasmáticas. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgG,
IgA, IgE e IgD, formadas por una unidad básica compuesta de dos cadenas polipetídicas globulares
pesadas y dos cadenas livianas unidas entre sí por puentes disulfuro (A). Ambas cadenas presentan
una zona constante (c) y una zona variable (v). En esta última, se encuentra una zona hipervariable
formada por 10 a 15 aminoácidos que conforman el receptor idiotípico (r) responsable de la unión
con el epitopo presente en el antígeno.
Al ser sometida a digestión por papaína (flecha), esta molécula genera dos fragmentos, el
fragmento Fab responsable de la unión con antígeno y el
fragmento Fc que determina diversas funciones biológicas en las
diferentes inmunoglobulinas. El fragmento Fab está formado por
una región constante y una región variable de una cadena pesada
y de una cadena liviana. El fragmento Fc está formado sólo por
regiones constantes de cadenas pesadas.  
Las clases de inmunoglobulinas están determinadas por los
diferentes isotipos de las cadenas pesadas. Estas pueden ser mu,
gamma, alfa, delta o epsilon. Las cadenas livianas pueden ser
kappa o bien lambda. Las distintas clases de inmunoglobulinas
presentan diversas funciones biológicas.   Ver detalle lámina
La IgM (1) está formada por cinco unidades básicas de
inmunoglobulina unidas entre si por una pieza J y se encuentra presente en el plasma. Tiene diez
sitios de unión con antígeno y es secretada principalmente en respuestas humorales primarias
timodependientes y en respuestas timoindependientes. Es de baja afinidad pero presenta gran
avidez por antígenos multivalentes especialmente bacterianos. Es una potente fijadora del
complemento, al presentar cinco fragmentos Fc que unen al factor del complemento C1q. La IgM se
encuentra también en la membrana de linfocitos B en forma de monómero, constituyendo los
receptores idiotípicos de estas células.
La IgG (2) es la inmunoglobulina más abundante en el plasma, es monomérica y es producida en
grandes cantidades durante respuestas secundarias a antígenos timodependientes. Sus principales
funciones biológicas incluyen fijación del complemento, unión a receptores para Fc en células
fagocíticas al opsonizar partículas durante la fogocitosis y unión a receptores en células NK durante
la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC). Esta inmunoglobulina atraviesa la placenta
confiriendo protección al feto durante el embarazo.

La IgA (3) se encuentra en lágrimas, leche, saliva y mucosa de los tractos intestinal y digestivo.
Está formada por dos unidades básicas unidas por una pieza secretora sintetizada por las células
epiteliales de las mucosas. Esta pieza secretora es un polipéptido responsable del trasporte de la
IgA a través del epitelio. Ademas la proteje de la acción de enzimas proteolíticas presentes en las
secresiones. Es sintetizada en grandes cantidades por acúmulos linfoides y placas de Peyer del
intestino. No fija complemento ni es opsonina, sin embargo su importancia es enorme al impedir el
ingreso de microorganismos y macromoléculas al organismo.

La IgE (4) se encuentra en muy bajas concentraciones en el suero de personas normales, y en

mayores concentraciones en individuos atópicos. En estos últimos es responsable de los cuadros de
hipersensibilidad mediada por un mecanismo de daño inmunológico tipo I de la clasificación de Gell
y Coombs. El fragmento Fc de estas inmunoglobulinas presenta gran afinidad por receptores para Fc
epsilon en células cebadas y basófilos. Al estar ubicada en su superficie y recibir el estímulo
antigénico, la IgE induce su degranulación iniciando un proceso inflamatorio y produciendo la
contracción del músculo liso. En condiciones normales, esta inmunoglobulina interviene en la
respuesta inmune protectora contra parásitos especialmente helmintos.

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La IgD es una inmunoglobulina unida a membrana de los linfocitos B. Su presencia en conjunto con
IgM confiere inmunocompetencia a estos linfocitos. Está prácticamente ausente en el suero.

Respuesta inmune humoral primaria y secundaria

La respuesta inmune humoral primaria a antígenos

timodependientes difiere cualitativa y cuantitativamente de una
 
respuesta secundaria. Asimismo, los mecanismos de inducción de
las respuestas presentan algunas diferencias. En ambas se
requiere sin embargo de dos señales, una que proviene de la
estimulación del receptor idiotípico por parte del complejo MHC II-
epitopo y la otra está mediada por citoquinas provenientes de
macrófagos y linfocitos T CD4+.   Ver detalle lámina

En la respuesta primaria (A), el linfocito B reconoce la conformación del epitopo, lo que lo hace
expresar en su superficie receptores para citoquinas. Los macrófagos y linfocitos T CD4+ liberan
factor de necrosis tumoral (TNF), interluequinas 1 y 6, citoquinas que estimulan a los linfocitos B a
proliferar y diferenciarse a células plasmáticas. Estas secretan IgM de baja afinidad. La respuesta
primaria deja células B de memoria.
En la respuesta secundaria, los linfocitos B de memoria reconocen al epitopo y expresan receptores
para un conjunto de citoquinas responsables de una respuesta que presenta predominio de IgG, que
es más vigorosa y de mayor afinidad. En esta respuesta es de crucial importancia la presencia de
linfocitos T CD4+ que han reconocido al antígeno y que a través de la liberación de citoquinas
influyen en estos cambios cualitativos de la respuesta. Los efectos de estas citoquinas se resumen
como proliferación linfocitaria, diferenciación a células plasmáticas, variación de isotipo y aumento
de afinidad. Esta respuesta deja células B y T CD4+ de memoria.

Respuesta humoral a antígenos timodependientes y

timoindependientes

Los linfocitos B pueden ser activados por antígenos

timodependientes o timoindependientes. La respuesta  
timodependiente (A) requiere de la cooperación de linfocitos T
CD4+ los que liberan citoquinas que inducen proliferación y
diferenciación en linfocitos B que han contactado antígenos
proteicos a través de su receptor idiotípico. El contacto con el
antígeno inicia el tránsito de los linfocitos B desde el reposo
proliferativo (G0) hacia la etapa G1 del ciclo celular. Luego, la IL-  
Ver detalle lámina

1,la IL-4 y la IL-5 estimulan su proliferación y finalmente las interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la

diferenciación y secreción de anticuerpos especialmente IgM.

La respuesta humoral a antígenos proteicos se caracteriza además de ser timodependiente, por

presentar variación isotípica, maduración de afinidad y por dejar memoria inmunológica. Todos
estos fenómenos requieren también de la participación de citoquinas derivadas de linfocitos T. La
maduración de afinidad y la generación de memoria también dependen de la actividad T CD4+, sin
embargo la naturaleza de los estímulos involucrados, no está clara aún. La respuesta humoral a
antígenos proteicos es por lo tanto dependiente de linfocitos T y en su naturaleza influyen en gran
medida la cantidad relativa de citoquinas presentes en el microambiente en la cual se está
produciendo.
La respuesta inmune humoral puede también ser independiente de la presencia de celulas T
cooperadoras. Los antígenos timoindependientes se localizan frecuentemente en la superficie de
macrófagos de la zona marginal de ganglios linfáticos y bazo donde son reconocidos por linfocitos B
sin la intervención de procesamiento ni restricción genética. De acuerdo a la naturaleza de los
antígenos que las provocan y a ciertas peculiaridades, las respuestas timo-independientes se
subdividen en dos grupos.

En el primero (B), participan antígenos lipoprotéicos constituyentes de la pared celular de diversas

bacterias gram negativas (endotoxinas) las que son capaces de estimular gran cantidad de linfocitos
B en forma directa e independiente del receptor idiotípico. Estas respuestas son de inducción rápida,

17
de carácter transitorio y no dejan memoria. Tampoco presentan maduración de afinidad ni variación
de isotipo. Las inmunoglobulinas predominantes son la IgM y la IgG3.

El segundo tipo de respuesta timoindependiente (C), se produce ante la presencia de antígenos de

epitopos repetitivos tales como polisacáridos y dextranos. A diferencia de la respuesta anterior, la
activación es específica y requiere de pequeñas cantidades de citoquinas cuya naturaleza es aún
desconocida. La activación de linfocitos B es consecuencia del contacto de estos antígenos no
procesados con receptores idiotípicos de membrana y se traduce en proliferación y secreción de IgM
de baja afinidad. Esta respuesta carece de variación isotípica y no deja memoria.

Mecanismos semiespecíficos de estimulación linfocitaria

La estimulación clásica de linfocitos en la respuesta inmune

adaptativa es a través de la unión específica del epitopo
antigénico con el receptor idiotípico respectivo. Este contacto
puede requerir o no de la presencia de moleculas MHC.  
Existen sin embargo algunas excepciones en las cuales la
estimulación linfocitaria presenta un nivel de especificidad menos
restringido, de manera que ante un estímulo antigénico
determinado reaccionan poblaciones de linfocitos de diversas
especificidades. Destacan la activación de linfocitos TCD4+ por   Ver detalle lámina
superantígenos (A), la estimulación policlonal de linfocitos B por
lipopolisacáridos bacterianos (B) y la estimulación de linfocitos con TCR gamma delta (C).

A. Estimulación por superantígenos:

Algunas toxinas bacterianas y ciertos antígenos endógenos (ej:MLS en ratón) estimulan

particularmente a linfocitos T CD4+ que expresan un conjunto o familia de genes V beta en el TCR .
Estas toxinas han sido llamadas superantígenos. Esta activación es dependiente de la presencia de
MHC clase II, sin embargo es independiente de la zona hipervariable de la molécula y su contenido
peptídico. Los superantígenos no requieren de procesamiento, uniéndose directamente a la zona
Vbeta del MHC y a una zona lateral del TCR de linfocitos TCD4+. Los superantígenos no discriminan
entre distintos alelos del MHC de manera que el polimorfismo de esta molécula no influye en la
respuesta. Tampoco requieren de la cooperación de otros linfocitos T. Se trata de una situación de
semiespecificidad ya que está limitado a ciertos alelos V beta. De esta manera, al tender los
superantígenos una especie de puente entre MHC y TCR, invocan a un grupo de linfocitos T de
diferentes especificidades. Estos linfocitos activados producen gran cantidad de citoquinas,
especialmente Factor de Necrosis Tumoral (TNF), las que originan un cuadro clínico caracterizado
por fiebre, coagulación intravascular diseminada y shock cardiovascular. También estimulan
macrófagos a secretar citoquinas. Sin embargo, no tienen relación con respuestas inmunes
humorales.
Los superantigenos incluyen cinco grupos distintos de enterotoxinas estafilocócicas que son causa
del envenenamiento por alimentos en humanos a través de este mecanismo. Otras toxinas
relacionadas con este tipo de respuesta son la TSST del sindrome shock tóxico, las exotoxinas
pirógenas de estreptococo y exotoxinas de micoplasmas. Todas ellas aun en concentraciones muy
bajas, son capaces de estimular a uno de cada cinco linfocitos T.

El mecanismo de estimulación por superantígenos endógenos (por ejemplo Mls del ratón) está
siendo intensamente investigado en relación a deleción clonal y tolerancia a antígenos propios.

B. Activación policlonal de linfocitos B.

Algunas bacterias gram negativas presentan en su superficie lipopolisacáridos (endotoxinas)

capaces de estimular a linfocitos B en forma independiente de su especificidad idiotípica.
Estas endotoxinas, cuando están en dosis altas, se unen a la membrana de linfocitos B en una
estructura aún no identificada estimulando su activa proliferación sin necesidad de la participación

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de citoquinas. Los activadores policlonales de celulas B pertenecen por lo tanto a la categoría de
antígenos T independientes. La respuesta policlonal se manifiesta como la secresión de grandes
cantidades de IgM e IgG3 sin presentar otra variación de isotipo, maduración de afinidad ni
generación de memoria, como ocurre en las respuestas T dependientes. La presencia de IgG3
sugiere la participación de linfocitos T los que serían estimulados por el componente lipídico de los
LPS. Estos mismos antígenos en dosis bajas estimulan específicamente a linfocitos B por lo que son
considerados antígenos y no mitógenos.

Virus Epstein Barr

Otro activador policlonal de células B es el Virus Epstein Barr que se une al receptor para
complemento CR2 en linfocitos B.

C. Linfocitos gamma-delta (Referido a la).

Micobacterias y proteínas de shock térmico (PST) tienen la capacidad de estimular a una población
particular de linfocitos T que expresan un TCR formado por cadenas gamma y delta. Estos linfocitos
dan cuenta de un 10% de la población total de células T, la mayoría son dobles negativos CD4-CD8-
y se ubican preferentemente en epitelios intestinal, epidérmico, uterino y lingual. La respuesta de
estos linfocitos a micobacterias no presenta aparentemente restricción genética MHC clase I ni II.
Las proteínas de shock térmico que activan a estos linfocitos son moléculas muy conservadas en la
evolución, están presentes en la mayoría de los procariontes y eucariontes y presentan homología
con proteínas de micobacterias. Algunas son codificadas por genes de la región III del complejo
mayor de histocompatibilidad, región que codifica también a diversos factores del complemento y al
factor de necrosis tumoral. La expresión de PST es inducida por exposición a diversos estados de
stress, incluyendo calor, contacto con radicales libres y deprivación de oxígeno. Es interesante el
hecho de que bacterias sometidas a estados de anoxia o radicales libres pueden secretar estas
proteínas durante estados infecciosos. La respuesta efectora sería fundamentalmente citotóxica si
bien se ha postulado también una respuesta mediada por linfoquinas.

Las características peculiares de esta respuesta ha llevado a diversos autores a postular que la
reacción de los linfocitos gamma delta a estas proteínas de shock térmico constituye un mecanismo
primitivo de respuesta a infecciones bacterianas.

Regulación de la respuesta inmune

La regulación de la respuesta inmune adaptativa es de alta

 
complejidad e involucra aspectos relacionados con el antígeno
(Ag), con la diversidad funcional de poblaciones y subpoblaciones

19
  Ver detalle lámina
linfocitarias y sus productos, con la presencia y acción de citoquinas y con la efectividad de células
accesorias entre otros.
La naturaleza del estímulo antigénico incluyendo su composición química, su dosis, su vía de
ingreso al organismo y su presentación, influye en aspectos cualitativos y cuantitativos de la
respuesta inmune.

1. La estimulación de linfocitos T CD4+ es crucial en la regulación de la respuesta ya que esta

célula al activarse (T4a) y diferenciarse a linfocito T cooperador (T4h), se relaciona a través
de la secresión de diversas citoquinas con los linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas
(T4d), con los linfocitos TCD8+ supresores (T8s) y con los linfocitos TCD8+ citotóxicos
(T8c). Asimismo, estimula a los linfocitos B en sus respuestas a antígenos
timodependientes. Es por lo tanto una célula que determina en gran parte la intensidad de
la respuesta al interactuar con todas las células efectoras de ella.
2. Los linfocitos T4d regulan la respuesta inmune actuando principalmente a nivel de células
accesorias, tales como macrófagos, monocitos y células endoteliales entre otras. Así,
mediante la liberación de citoquinas, estimulan la expresión de moléculas codificadas por
MHC en células presentadoras de antígeno, activan células NK, inducen la transformación
de monocitos a macrófagos y estimulan la liberación de citoquinas por parte de estos.
Como resultado de estas acciones, disminuye el estímulo antigénico al ser eliminado por
fagocitosis o lisis.

3. La estimulación de linfocitos T8c contribuye también a la eliminación del antígeno cuando

este es expresado en el contexto de MHC clase I en diversas células nucleadas.

4. La respuesta humoral mediada por anticuerpos regula la respuesta de diversas maneras. La

acción directa de inmunoglobulinas sobre el antígeno, los mecanismos de amplificación que
operan en la respuesta a través de la activación del complemento, la fagocitosis por
polimorfonucleares neutrófilos o la actividad ADCC de células NK, dismunuyen también el
estímulo antigénico.

5. A su vez, la cantidad de inmunoglobulinas es regulada por la red idiotipo-antiidiotipo en la

cual participan anticuerpos específicos para la zona hipervariable de los anticuerpos
inducidos por la respuesta y de los receptores respectivos.

6. Los linfocitos T8s inhiben a linfocitos T4a y T4h por un mecanismo aún no bien establecido.
Se ha postulado que también inhiben la actividad de linfocitos T8c.
Al ir desapareciendo el antígeno por los mecanismos efectores mencionados, disminuye la
activación de linfocitos TCD4+ y por lo tanto, la respuesta pierde paulatinamente su vigor y
tiende a desaparecer. Queda sin embargo, memoria inmunológica a cargo de linfocitos T y
B los que responderán con mayor eficiencia al recibir nuevamente al mismo antígeno.

Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares

Las bacterias extracelulares gram (+) (A) y gram (-) (B) producen
 
enfermedad través de toxinas y de la inducción de respuestas
inflamatorias que se acompañan de gran daño tisular y efectos
sistémicos. Las toxinas pertenecen a dos categorías: las
exotoxinas y las endotoxinas.

  Ver detalle lámina

20
Las exotoxinas son liberadas al medio extracelular principalmente por bacterias gram(+)
produciendo efectos tales como citotoxicidad, daño a membranas, disminución de la síntesis
protéica, aumento de cAMP y fiebre.

Las endotoxinas o lipopolisacáridos presentes en bacterias gram(-) producen efectos deletéreos

estimulando a diversas células del huésped a producir citoquinas y otros mediadores responsables
de daño tisular. En concentraciones bajas, las endotoxinas actúan principalmente sobre macrófagos,
polimorfonucleares neutrófilos, linfocitos B y complemento. Los primeros producen IL-1 y TNF que
median la respuesta febril. En concentraciones altas, estos componentes bacterianos son
responsables de una condición letal conocida como shock endotóxico caracterizado por hipotensión
y coagulación intravascular diseminada.

La respuesta del huésped ante la presencia de estos microorganismos comprende mecanismos

inespecíficos y específicos. Algunos de ellos son comunes para ambos tipos de bacterias (2), otros
en cambio son respuestas particulares ante bacterias gram(+) (1) y gram(-) (3).
Los mecanismos inespecíficos comunes para ambos tipos de bacterias comprenden básicamente la
fagocitosis por PMNn (a) y macrófagos (b), la activación del complemento por vía alterna (c) y la
estimulación de liberación de citoquinas por macrófagos y células endoteliales (d). Las respuesta
específica más importante es la humoral (e). La inmunidad celular (f) contribuye mediante la
cooperación de linfocitos T CD4+ a la respuesta humoral y la liberación de linfoquinas.

a. La fagocitosis es uno de los mecanismos más efectivos en la eliminación de bacterias

extracelulares. La presencia de opsoninas derivadas de la activación del complemento por vía
clásica o alterna y de anticuerpos que reconocen antígenos de la pared bacteriana, permite
aumentar la eficacia de este proceso. La capacidad de las diferente bacterias de sobrepasar estos
mecanismos determina en gran parte su virulencia.

b. Las bacterias gram(+) poseen un peptidoglicano de membrana que promueve la formación de la

C3 convertasa iniciando la activación del complemento por vía alterna. Los lipolisacáridos de
bacterias gram(-) pueden activar el sistema a partir de C1q o de C3 al poseer receptores para estos
componentes del complemento. La activación del complemento aporta opsoninas, factores
quimiotácticos, anafilatoxinas y complejo de ataque a membrana los que hacen más efectiva la
respuesta inflamatoria y conducen a la lisis bacteriana.

c. Las citoquinas más importantes que participan en estas respuestas son las interleuquinas 1, 6 y 8
y el factor de necrosis tumoral TNF que estimulan la inflamación y participan en la inducción y fase
efectora de respuestas inmunes adaptativas. Además producen efectos sistémicos tales como fiebre
y secresión de proteínas de fase aguda. Estas citoquinas pueden sin embargo producir gran daño al
huésped cuando se liberan masivamente en el shock séptico o endotóxico.

e. La respuesta humoral puede ser inducida directamente por polisacáridos componentes de la

membrana bacteriana originando grandes cantidades de IgM. Si existen citoquinas en el medio, se
produce la variación isotípica hacia otras clases de inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en
la respuesta opsonizando bacterias, neutralizando sus toxinas y activando el complemento.

f. La respuesta celular se origina en la presentación de péptidos antigénicos bacterianos por

macrófagos y linfocitos B a linfocitos TCD4+ los cuales colaboran con respuestas humorales
liberando interleuquinas 2, 5 y 6. También participan en la respuesta efectora celular liberando
linfoquinas que estimulan macrófagos y aumentan la producción de leucocitos en médula osea entre
otros.
Además de estos mecanismos generales, algunas bacterias gram (+) (1) liberan toxinas que
estimulan gran cantidad de linfocitos T al tener la propiedad de ser superantígenos. Estos antígenos
tienen la particularidad de unirse a todos los linfocitos T que expresan una familia particular de
genes Vß en su TCR y al MHC clase II que está presentando al antígeno. Los linfocitos T así
estimulados producen grandes cantidades de citoquinas.

Las bacterias gram(-) (3) tienen la particularidad de generar respuestas policlonales en linfocitos B,
con la producción de inmunoglobulinas de diferentes especificidades.

21
Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares

Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos bactericidas de fagocitos al presentar una pared
cérea que impide su acción. Así, ellas bacterias pueden sobrevivir y permanecer en el interior de
dichas celulas, especialmente de macrófagos, durante largo tiempo. Las micobacterias y la listeria
monocitogena pertenecen a esta categoría de bacterias intracelulares.
Como es de esperar, los mecanismos inespecíficos de defensa, fagocitosis y complemento y la
respuesta inmune humoral son bastante ineficaces en la eliminación de estos microorganismos. La
respuesta T o celular en sus versiones citotóxica y de tipo hipersensibilidad retardada son las
encargadas de combatir a las bacterias intracelulares. Sin
embargo en muchas ocasiones estas respuestas producen gran
daño al organismo.
Los antígenos protéicos bacterianos son presentados a linfocitos T
CD4+ en MHC II de macrófagos (1) y a linfocitos T CD8+ en MHC
I de células nucleadas infectadas (2). Los linfocitos T CD4+ se  
ativan y luego de proliferar, secretan citoquinas especialmente
interferón gamma (IFNþ). Estas citoquinas atraen y activan
macrófagos estimulando su poder fagocítico y microbicida.
También contribuyen a estimular la producción de anticuerpos.
Esta respuesta se manifiesta como una inflamación productiva   Ver detalle lámina
difusa y puede erradicar completamente a los agentes infecciosos.
Sin embargo, cuando las bacterias persisten debido a su resistencia a los mecanismos bactericidas,
las citoquinas atraen más macrófagos originando granulomas (3) que intentan localizar la infección
impidiendo su diseminación. Los granulomas están constituidos de células gigantes multinucleadas
(4) que contienen micobacterias en su interior, rodeadas de células epitelioideas (5), linfocitos y
fibroblastos. Las células gigantes se forman por fusión y multiplicación de macrófagos y las células
epitelioideas son macrófagos atípicos. El portador de estas estructuras suele desarrollar
hipersensibilidad retardada que se manifiesta como una respuesta más vigorosa que conduce a
necrosis y fibrosis del granuloma. De esta manera, la respuesta del huésped es la principal causa de
daño tisular y efectos sistémicos propios de la enfermedad.
El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotóxicos no está claro. Se ha postulado que lisan células
infectadas que están permanentemente presentando antígenos.

Respuesta inmune frente a parásitos helmintos:

Algunos parásitos tales como los helmintos provocan en el huésped una respuesta inmune particular
y distinta a las respuestas celular y humoral clásicas. Esta respuesta esta mediada por IgE, células
cebadas y eosinófilos.
Los helmintos poseen antígenos que estimulan preferentemente a linfocitos T CD4+ que secretan
las interleuquinas 4 y 5. Estos linfocitos pertenecerían al subgrupo de linfocitos cooperadores Th-2
descritos en el ratón. La IL-4 actúa sobre linfocitos B produciendo
la variación de isotipo desde IgM a IgE (A). La IL-5 atrae gran
cantidad de eosinofilos al lugar donde se encuentra el parásito. La
IgE opsoniza al parásito y los eosinófilos se unen a esta
inmunoglobulina a través de sus receptores para Fc epsilon (1).
 
Mediante un mecanismo ADCC y liberando el contenido de sus
gránulos en la superficie del helminto, los eosinófilos son capaces
de producir la lisis parasitaria. La proteína básica mayor presente
en los gránulos del eosinófilo es más tóxica para estos organismos
que los radicales libres y enzimas proteolíticas liberadas por
polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos.   Ver detalle lámina
Las células cebadas colaboran en esta respuesta al ser inducidas a secretar mediadores por la
acción de IgE unida a su superficie a través del fragmento Fc y a antígenos parasitarios a través de
la región Fab (2). Entre estos mediadores son importantes la histamina que produce vasodilatación
y aumenta la permeabilidad vascular, los factores quimiotácticos que atraen eosinófilos, neutrófilos,
monocitos y basófilos, los leucotrienos que aumentan la secresión de mucus y la histamina y
prostaglandina D2 que producen contracción del musculo liso. Sus efectos contribuyen a producir
daño al parásito y a expulsarlos cuando se encuentran en zonas tales como el lumen intestinal.
Además de esta respuesta, el huésped utiliza al sistema complemento, a anticuerpos de otros
isotipos y a la acción de PMNn y macrófagos en la eliminación de helmintos.

22
Respuesta inmune frente a virus:

Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metabólica de una
célula para replicarse. Su estructura básica incluye un ácido nucleico, que puede ser DNA o bien
RNA, rodeado por una envoltura protéica o cápsula que le permite ingresar a las células. Una
infección viral comprende una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta
inmune puede interferir con ellos en estos dos niveles.
Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la
transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce una etapa de replicación
primaria para luego diseminarse e introducirse en su tejido blanco final. Las infecciones virales
pueden ser líticas, latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere características y
efectividad diferentes de acuerdo a la vía de ingreso del virus y al tipo de infección que provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos
inespecíficos y específicos con características y efectividad particulares que dependen de la
naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecíficos, los de mayor relevancia incluyen la
producción de interferón tipo I, la presencia de células NK y la activación del complemento. La
respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales y celulares, siendo
estos últimos los más eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al
organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto neutralizante
de IgA secretora, la acción lítica de células NK y la función fagocítica de macrófagos. En el sistema
gastrointestinal existen una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso de partículas
virales. Entre ellos tienen importancia el pH ácido gástrico, las sales biliares, enzimas proteolíticas e
IgA secretora. En la piel, el estrato córneo constituye una barrera
física que es sobrepasada cuando los virus ingresan mediante
picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de
jeringas contaminadas. La transmisión sexual ha adquirido
especial importancia a raíz del SIDA. En este caso, la mucosa y la
 
IgA se oponen al ingreso del virus HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados
a diversas modalidades de la respuesta inmunológica cuya
eficiencia dependerá de la etapa del ciclo infectivo viral en que
actúen.
En una fase precoz de la infección tiene importancia la actividad  
Ver detalle lámina

lítica de las células NK las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien a través
del mecanismo ADCC y la activación del complemento por via alterna.
Más adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan respuestas T y B. Los
linfocitos T CD4+ reconocen péptidos virales en el contexto de moléculas MHC clase II en células
presentadoras de antígeno ejerciendo su función cooperadora con respuestas de linfocitos B y T
CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotóxica es la más efectiva ya que los linfocitos T
CD8+ activados, al reconocer péptidos antigénicos de origen viral en moléculas MHC clase I en
células infectadas por virus, son capaces de lisarlas (1).
Los anticuerpos (2) cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin
embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epitopos
presentes en proteínas ubicadas en la superficie de la partícula viral (anticuerpos neutralizantes),
pueden reducir su infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral
tales como unión a la membrana celular y penetración a la célula. Además pueden producir
agregados de viriones, acelerar su degradación en vesículas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos.
La activación del complemento (3) es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema puede ser
activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la opsonización por C3b y a la lisis de virus con
cápsula o de células infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que
pacientes deficientes en factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni gravedad
en infecciones de este tipo.
Finalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas llamadas interferón en las
células del huésped. El interferón es liberado al extracelular y actúa sobre células vecinas uniéndose
a un receptor e induciendo la síntesis de una proteína kinasa que fosforila un factor de iniciación de
la síntesis protéica. Mediante este mecanismo, se interfiere con la síntesis de proteínas virales.
Además el interferón activa a endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan a otras células
que participan en la respuesta inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotóxicos.

Respuesta inmune frente a células cancerosas

23
Las células cancerosas presentan una neoantigenicidad al exponer en su membrana antígenos
diferentes a los propios. De esta manera, desde un punto de vista de la inmunidad adaptativa,
equivalen a un trasplante alogénico. Los antígenos tumorales que provocan un rechazo
inmunológico se denominan TSTA e incluyen proteínas tumorales que son presentadas por
moléculas MHC clase I presentes en las células cancerosas.
Los antígenos de neoplasias malignas originan respuestas humorales y celulares. Se ha detectado la
presencia de anticuerpos contra estos antígenos en el suero de pacientes cancerosos. Su papel en el
rechazo inmunológico del tumor, es sin embargo, controvertido. En experimentos in vitro, estos
anticuerpos hacen posible la activación del complemento y también el mecanismo ADCC
(citotoxicidad mediada por anticuerpos) por parte de células NK.
Los linfocitos T CD8+ citotóxicos (1) parecen ser más efectivos que los anticuerpos en el rechazo
inmunológico de células cancerosas. La especificidad de estos
linfocitos a un determinado tumor no está bien clara ya que
pueden reaccionar también con otras neoplasias malignas que no
presentan la misma antigenicidad.
Las células " Natural Killer" o NK (2) parecen ser las células
efectoras más importantes en la vigilancia inmunológica y en la  
respuesta inmune efectora a células cancerosas. En el primer
caso, las células NK detectan la presencia de células malignas en
forma precoz, eliminándolas por un mecanismo citotóxico antes de
que constituyan una neoplasias clínicamente detectables. Si las
células cancerosas han sobrepasado este rechazo inmunológico y   Ver detalle lámina
han conformado un tumor, las células NK pueden ejercer
citotoxicidad directa de una manera similar a la de los linfocitos T citotóxicos o bien, en conjunto
con anticuerpos, pueden lisar células cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta respuesta es de
vital importancia la presencia de citoquinas que activan la capacidad tumoricida de células NK. Entre
estas, se cuentan los interferones, el factor de necrosis tumoral y la interleuquina 2.
Finalmente, los macrófagos (3) pueden participar en la respuesta frente a células cancerosas a
través del mecanismo ADCC y de la liberación de enzimas lisosómicas y radicales libres. También se
ha descrito la participación de oxido nitroso (NO). Sin embargo, la citoquina más importante en la
reacción de macrófagos ante células cancerosas, es el factor de necrosis tumoral (TNF) cuya unión a
la superficie celular se manifiesta como toxicidad a través de la generación de radicales libres en
ella. Además, el TNF produce alteraciones en la circulación sanguínea las que se traducirían en
trombosis y necrosis isquémica del tumor.
A pesar de la existencia de todos estos mecanismos inespecíficos y específicos, las neoplasias
malignas, una vez alcanzado un tamaño crítico, no son posibles de ser eliminadas por medios
inmunológicos.

Concepto de Inmunopatología

El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene la constancia macromolecular detectando y

eliminando agentes injuriantes exógenos y componentes propios alterados.
Los mecanismos involucrados en las respuestas celulares y humorales pueden sin embargo, bajo
ciertas circunstancias, ser responsables de daño tisular y
disfunción orgánica. Tal es así, que las respuestas inmunes
adaptativas, pueden producir, a través de distintos Mecanismos
de Daño Inmunológico, Hipersensibilidad (1) y Autoinmunidad (2).
En estos casos, el daño tisular es consecuencia de una respuesta
 
inmune frente a antígenos ajenos o propios respectivamente.
Alternativamente, en condiciones denominadas genéricamente
Inmunodeficiencias (3), la respuesta de inmunidad adaptativa
puede estar alterada en sus componentes y/o funciones. En estos
casos, los pacientes sufren de infecciones recurrentes y/o
neoplasias malignas que surgen de la incapacidad de sus distintos  
Ver detalle lámina

componentes de detectar y/o eliminar microorganismos o bien células propias alteradas.

Finalmente, las células del sistema inmune, tanto específicas (linfocitos) como accesorias
(monocitos, granulocitos), pueden sufrir procesos neoplásicos (4), originando Linfomas, Leucemias
y Mielomas principalmente. Inmunodeficiencias y neoplasias producen alteraciones en la respuesta
de inmunidad adaptativa. Sin embargo, en el caso de las neoplasias, las principales consecuencias
para el huésped son aquellas inherentes a los procesos malignos.

24
Mecanismos de daño inmunológico

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

A principios del siglo XX, se había apreciado la importancia de los anticuerpos en las respuestas
inmunes protectoras, habiéndose descrito sus propiedades de opsonina, aglutinina, precipitina, etc.
Se había comprobado también, que una segunda exposición al antígeno en un animal previamente
inmunizado con él, se traducía en una respuesta de anticuerpos más vigorosa. Gradualmente se
llegó al convencimiento que estos anticuerpos podían eventualmente producir efectos deletéreos al
organismo, al participar en reacciones conocidas hoy como Hipersensibilidad. En 1902, Richet y
Portier hablaron de "anafilaxis" para referirse a un frecuente estado de shock inducido en perros
que habían sido inmunizados con pequeñas dosis de antígeno de toxina de tentáculos de Actinaria.
Poco después, en 1906, von Pirquet propuso el término "alergia" para referirse a fenómenos
contrarios al rol protector de la respuesta de inmunidad adaptativa, los que se manifiestan como
daño tisular. Un ejemplo de estos fenómenos es la anafilaxia, otro es la respuesta a la inyección de
tuberculina en la piel de un individuo que tiene o ha tenido tuberculosis.
Posteriormente se inició el estudio de una serie de condiciones que afectan al hombre en las que el
Sistema Inmune participa produciendo daño tisular (figura central). Se describió la hipersensibilidad
inmediata y retardada, de acuerdo al tiempo que transcurre entre la aplicación del antígeno y la
aparición de las manifestaciones clínicas. Utilizando animales experimentales se llegó al
convencimiento de que la hipersensibilidad inmediata está mediada por anticuerpos y que puede ser
transferida de un animal sensibilizado a uno normal mediante el traspaso de suero. En cambio, en la
hipersensibilidad retardada, participan células linfoides y sólo puede ser transferida a un animal
sano al inyectar linfocitos de un animal sensibilizado. En 1963, Gell y Coombs publicaron una
clasificación de las reacciones alérgicas "responsables de hipersensibilidad clinica y enfermedad"
basada en los mecanismos involucrados en el daño tisular observado. Enfatizaron en la necesidad
de demostrar la participación directa de la respuesta inmune en el daño para calificar una entidad
clínica como Hipersensibilidad o Alergia.
Estos autores utilizaron el término alergia para referirse a un estado específicamente alterado de un
huésped, a raíz de la exposición a un alergeno. Describieron cuatro vías o tipos principales de
reacciones " por las cuales el individuo o animal sensibilizado por una experiencia previa con el
antígeno, puede reaccionar y, si la reacción es suficientemente intensa, sufrir daño como resultado
del estado alérgico ". Los cuatro mecanismos básicos de daño inmunológico descritos por estos
autores son: tipo I o anafiláctico-reagínico, tipo II o citotóxico, tipo III o por complejos inmunes y
tipo IV o celular. Posteriormente se vió que estos mecanismos de daño, especialmente los tres
últimos operan en el daño tisular observado en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de daño tipo I está mediado por IgE y células cebadas y es consecuencia de la
exposición a antígenos comunmente llamados alergenos. Las células cebadas liberan mediadores
químicos que alteran la microcirculación y producen fenómenos inflamatorios (1).
En el mecanismo tipo II participan como elementos responsables del daño, la IgG y la IgM las que,
al activar
al sistema complemento, producen lisis celular e inflamación. Este tipo de mecanismo de daño
puede también ocurrir sin la participación del sistema complemento en cuyo caso se produce
acortamiento de la vida media celular por opsonización mediante inmunoglobulinas o bien
estimulación o inhibición de determinadas funciones celulares por anticuerpos (2).
El mecanismo de daño tipo III involucra necesariamente al sistema complemento, el cual es
activado in situ por complejos antígeno- anticuerpo en el interior de pequeños vasos, produciendo
en ellos inflamaciones exudativas (vasculitis) (3).
En el mecanismo de daño tipo IV, el antígeno está unido o forma parte de membranas celulares,
determinando una respuesta citolítica por parte de linfocitos T CD8+ o bien inflamación productiva a

25
raíz de la liberación de linfoquinas por los linfocitos TCD4+ (4).
La hipersensibilidad y la autoinmunidad presentan como factor común, daño tisular provocado por
una respuesta inmune adaptativa.
Es necesario hacer una distinción entre estas patologías y el daño tisular que suele producirse en el
trascurso de respuestas protectoras frente a diversos microorganismos, parásitos y virus. La
persistencia de un agente injuriante o respuestas inmunes e inflamatorias exacerbadas, con gran
liberación de mediadores químicos y citoquinas, pueden conducir a un daño tisular secundario cuyo
origen difiere de aquel encontrado en hipersensibilidad o autoinmunidad. Por otra parte, algunas
respuestas autoinmunes no se manifiestan como daño tisular.
Al observar la sintomatología y evolución clínica de diversos pacientes afectados por
hipersensibilidad o autoinmunidad y al averiguar a través de diversos métodos cuál es la patogenia
de su enfermedad, se puede dilucidar el mecanismo inmunológico responsable. En términos de
frecuencia, la mayoría de los casos de hipersensibilidad son consecuencia de los mecanismos de
daño tipos I y IV mientras que en autoinmunidad participan fundamentalmente los mecanismos de
daño tipos II y III. Sin embargo, en muchas ocaciones ocurre que la patogenia responsable del
daño no corresponde estrictamente a uno de los mecanismos de daño descritos por Gell y Coombs,
sino a una combinación de ellos. Por otra parte, a medida que se avanza en el conocimiento de la
inmunología, se ha postulado la participación de elementos que no fueron conocidos en la época en
la que estos autores plantearon su clasificación. No obstante, el análisis de los mecanismos de daño
inmunológico de acuerdo a la clasificación de estos autores, es de gran valor didáctico.
En la hipersensibilidad, la respuesta inmune produce fenómenos inflamatorios u otras
manifestaciones mórbidas a raíz de la exposición del individuo afectado a antígenos exógenos. El
término hipersensibilidad ha sido históricamente utilizado como sinónimo de respuesta inmune
exagerada frente a antígenos que en condiciones normales deberían producir una respuesta
protectora adecuada. Sin embargo, esta definición merece reparos, ya que en hipersensibilidad, no
siempre existe una respuesta anómala en cuanto a intensidad. Así, en la hipersensibilidad mediada
por mecanismos de daño inmunológico tipos II, III y IV las características cualitativas y
cuantitativas de la respuesta suelen ser normales, sin embargo hay daño a estructuras propias.
Diversas circunstancias, ligadas a la presentación del antígeno, a su naturaleza química y a la
secuencia de eventos que ocurre durante la respuesta, conducen a que se produzca un daño tisular
cuando el sistema inmune intenta eliminar al antígeno. De manera que en estos casos, parece
necesario considerar el papel que juega el azar en este tipo de reacciones. Una excepción a esto es
la hipersensibilidad mediada por un mecanismo de daño tipo I, en la cual existe generalmente una
síntesis exagerada de inmunoglobulina E ante la presencia de antígenos generalmente inocuos para
la gran mayoría de los individuos.
En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde su estado de tolerancia a antígenos propios y
elabora respuestas efectoras frente a ellos las que pueden cumplir un papel fisiológico o bien
producir daño tisular.

Mecanismo de daño inmunológico tipo I o anafiláctico reagínico

En el mecanismo de daño anafiláctico reagínico participan principalmente la inmunoglobulina E y la

célula cebada con sus mediadores. Este mecanismo de daño es responsable de la mayoría de los
cuadros de hipersensibilidad que afectan a la población, sin
embargo no parece tener relevancia en la patogenia de
enfermedades autoinmunitarias.
La respuesta humoral mediada por IgE tiene su origen evolutivo
en la inmunidad protectora frente a parásitos (ver lámina 28).
Este mismo tipo de respuesta puede ser gatillado en presencia de
ciertos antígenos llamados alergenos en individuos atópicos.
Los alergenos son antígenos de origen vegetal, animal,  
alimentario o medicamentoso que producen una reacción
anafiláctica en individuos atópicos.
Los atópicos presentan una predisposición genética a responder
con el mecanismo de daño tipo I, frente a los alergenos. Sin
embargo, individuos sin este trasfondo genético pueden también
desarrollar este tipo de hipersensibilidad, especialmente urticaria
y anafilaxis. Por lo tanto, se ha aplicado la denominacion más   Ver detalle lámina
amplia de "enfermedades de hiperesensibilidad de tipo
inmediato" a estas patologías que incluyen condiciones tales como asma bronquial alérgica, rinitis
alérgica, urticaria, dermatitis excematosa o atópica y shock anafiláctico. El cuadro clínico que se

26
produce depende en gran medida de la vía de acceso del alergeno al organismo, de la naturaleza de
este y del grado de sensibilización del individuo.
El mecanismo de daño tipo I se inicia con una primera exposición al alergeno que induce la síntesis
de grandes cantidades de IgE. Esta inmunoglobulina, por su propiedad homocitotrópica, se une a
células cebadas y basófilos a través de receptores de membrana para su fragmento Fc. Los
receptores para Fc epsilon de la célula cebada ( FCeR ) son de alta afinidad y captan IgE aún
cuando su concentración no sea muy alta. A raíz de esta unión, el individuo queda sensibilizado sin
presentar aún manifestación clínica alguna. Un segundo o posterior contacto con el alergeno se
traduce en su unión al fragmento Fab de la IgE depositada en la membrana de la célula cebada.
Cuando la relación Ag-IgE es de 3:2, se produce un cambio conformacional del receptor, que se
traduce en señales que llevan a la degranulación de la célula cebada. Como se sabe, las células
cebadas se encuentran en abundancia en las cercanías de los vasos que conforman la
microcirculación. Estos vasos, la musculatura lisa y los epitelios de las mucosas, son blanco de la
acción de los mediadores químicos de la inflamación almacenados en sus gránulos o bien
sintetizados durante el proceso. Las consecuencias son básicamente un aumento de la
permeabilidad vascular, formación de exudado inflamatorio, contracción de la musculatura lisa y
aumento de la secresión de mucus.

Concepto de Atopia

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

El término atopia fué acuñado por Coca en 1923 para referirse al estado de hipersensibilidad
anómala que presentan ciertos individuos ante la presencia de sustancias o condiciones que para el
resto de la población son inocuas (1).
Un 65-80% de los enfermos con asma bronquial alérgica y rinitis alérgica presentan antecedentes
familiares de atopia. Los miembros de una familia de atópicos pueden presentar distintos cuadros
clínicos, sin embargo, en todos ellos se detecta niveles elevados de IgE. El modo de herencia de
esta condición es poligénica multifactorial
La condición de atopia está principalmente ligada a la presencia de ciertos alelos especialmente del
sistema MHC (a) y a una síntesis exagerada de IgE (b). Los atópicos se caracterizan por responder
a antígenos denominados alergenos (c) dando origen a diversas manifestaciones clínicas (d).

a) Influencia genética: se ha descrito la participacion de diversos sistemas genéticos independientes

relacionados con atopia:
a.1) Asociación con ciertos alelos MHC clase I: el haplotipo HLA-A1 B8 es más frecuente en
enfermos con dermatitis atópica complicada con rinitis y asma y el haplotipo HLA-A3 B7 lo es en
individuos con rinitis polínica asociada con asma bronquial.
a.2) Asociación a la presencia de ciertos alelos MHC clase II que tendrían una mayor tendencia a
presentar antígenos que no son
normalmente presentados al sistema inmune en todos los individuos.
a.3) Influencia genética sobre aspectos cuali y cuantitativos de linfocitos TCD4+ que regulan la
síntesis de IgE.

b) Sintesis de IgE: la definición de atopia y las características del mecanismo de daño tipo I
suponen una mayor producción de IgE, cuya síntesis está regulada por linfocitos T CD4+ y también
por células cebadas a través de la secresión de diversas citoquinas. Cabe hacer notar sin embargo,
que el valor clínico de la determinación de IgE sérica total es limitada ya que no siempre está
aumentada en los distintos cuadros clínicos mediados por este mecanismo de daño. Así, por

27
ejemplo, sus niveles séricos están elevados en sólo un 30 a 40% de los pacientes con rinitis alérgica
y en un 60% de los pacientes con asma bronquial alérgica. Más aún, existen condiciones no
alérgicas en las que se encuentran aumentados los niveles séricos de IgE. Por lo tanto, los test de
mayor valor diagnóstico son aquellos en que se mide la reacción cutánea a alergenos, la cual,
indirectamente está detectando IgE específica a los antígenos a los que el individuo está
sensibilizado. Una reacción cutánea negativa indica que la patología no es de origen alérgico.

c) Alergenos: existe una gran diversidad de moléculas y estructuras capaces de originar una
respuesta anafiláctica. La vía de ingreso de los alergenos es crucial en cuanto al cuadro clínico que
provocan. Los alergenos que ingresan por inhalación se relacionan con enfermedades respiratorias
tales como rinitis alérgica y asma bronquial alérgica. Derivan de fuentes naturales orgánicas, siendo
los más importantes el polvo de habitaciones (ácaro dermatofagoides), el polen, las esporas de
moho, algunos hongos, las fecas de insectos y la caspa y saliva de diversos animales (perro, gato,
cerdo, caballo, etc). También se incluyen en este grupo, sustancias químicas e irritantes
contaminantes. La forma, el tamaño y el peso de estas partículas es muy variable ( 2 a 60 µm ) y
los antígenos que originan la respuesta son generalmente proteínas de 10000 a 40000 dalton o bien
haptenos. No se conoce aún qué característica fisicoquímica particular le confiere la calidad de
alergenos a estas sustancias. Su mayor o menor poder de penetración a las vías aereas determina
en parte, el sitio anatómico afectado.
Los alergenos que ingresan por ingestión están presentes en algunos alimentos tales como leche de
vaca, chocolate, clara de huevo, maní, plátano, poroto de soya, pescados, camarones y mariscos.
También son alergenos diversos aditivos y colorantes presentes en los alimentos elaborados. La
mayoría son termolábiles y resistentes a la proteolisis. En este caso, los antígenos son
principalmente glicoproteínas entre 10000 y 40000 d.
La piel es una importante vía de ingreso de alergenos presentes en diversos fármacos. De hecho, la
aplicación tópica es la más efectiva ruta de sensibilización a fármacos, sin embargo, la reacción
anafiláctica puede ocurrir a raíz de la anministración del fármaco por cualesquier vía y las
manifestaciones clínicas pueden ser diversas, no afectando necesariamente la piel. Los antígenos de
fármacos que provocan reacciones tipo I tienen un peso molecular inferior a 1000 d, de manera que
la mayoría produce sensibilización en calidad de hapteno, esto es uniéndose a proteínas o
estructuras tisulares del individuo. Cabe hacer notar, que los medicamentos aplicados por la vía
cutánea pueden también dar origen a mecanismos de daño II, III y IV.
Entre los alergenos que ingresan por vía parenteral se cuentan el veneno de insectos especialmente
de himenópteros (abeja, avispa, abejorro y algunos tipos de hormigas), medicamentos (antibióticos
y sulfonamidas) y sustancias biológicas (suero heterólogo, gamma globulina y hormonas).

d) Cuadro clínico: el órgano o sistema afectado depende principalmente de la vía de ingreso del
alergeno, de su naturaleza y del grado de sensibilización del individuo.
Las enfermedades alérgicas por alergenos inhalados pueden ser episódicas, estacionales o
permanentes, dependiendo de la naturaleza de la interacción del individuo con el alergeno.
Las primeras pueden ser provocadas por fertilizantes, insecticidas, fecas de insectos, polvos
dentales, laca para el pelo, etc., cuando son utilizadas sólo ocacionalmente. La alergia estacional se
debe fundamentalmente al polen proveniente de diversas plantas que florecen en determinadas
épocas, al trabajo en el campo, etc. Los estados permanentes se producen ante alergenos
constantemente presentes en el medio ambiente e incluyen ácaros presentes en el polvo de
habitaciones, baratas, hongos, mohos, fibras de lana, caspa, orina o saliva de animales.
El principal cuadro clínico que afecta a la vía aerea superior es la rinitis alérgica. Las
manifestaciones consisten básicamente en estornudos, prurito y congestión nasal. Los cornetes
nasales se ven pálidos, azulosos y edematosos cubiertos con secresión clara y delgada. La
membrana nasal puede presentarse hinchada con presencia de mucus claro que puede obstruir la
vía aerea y en ocaciones conducir a sinusitis. La reacción puede involucrar manifestaciones oculares
tales como lagrimeo y edema en la conjuntiva. En los oídos puede acumularse líquido dificultándose
la audición.
Los síntomas se exacerban en presencia de diversos irritantes inespecíficos tales como humo de
cigarrillo, olores fuertes, contaminación ambiental y cambios climáticos. La reacción anafiláctica
puede complicarse con infecciones que suelen conducir a sinusitis, otitis, faringitis o bronquitis.
El asma bronquial alérgico afecta a la vía aerea inferior. Consiste en una obstrucción incompleta y
recurrente del árbol bronquial que produce dificultad respiratoria, apnea y a veces tos con esputos.
La obstrucción es reversible en forma espontánea o bien como respuesta a medicamentos y se debe
a contracción del músculo liso bronquial (broncoespasmos), edema mucoso, inflamación y secreción
de mucus viscoso.

28
Se produce un aumento en la resistencia de las vías respiratorias lo que hace difícil la salida del aire
inspirado desde el pulmón, llevando a una reducción del volumen expiratorio forzado y del flujo
aereo. Las alteraciones en la perfusión alveolar crea una sensación de dificultad respiratoria y
genera alteraciones en la ventilación y perfusión alveolar produciéndose hipoxemia.
Las alteraciones comprometen las vías aereas (bronquios y especialmente bronquíolos) pero no los
alveolos. En la vía respiratoria se observan alteraciones histopatológicas tales como pérdida de
epitelio, hiperplasia de las células caliciformes, engrosamiento de la membrana basal por depósito
de colágeno e infiltración de la lámina propia con eosinófilos y neutrófilos. Además se observa
hiperplasia y contracción del músculo liso, hiperplasia de las glándulas submucosas con incremento
en su función secretora y aumento en el número de células cebadas.
El cuadro clínico que afecta con mayor frecuencia al tracto gastrointestinal es la hipersensibilidad a
alimentos.
La ingestión de alimentos alergénicos produce una variedad de cuadros clínicos dependiendo del
sitio y grado de degranulación de las células cebadas. Las manifestaciones gastrointestinales
inmediatas consisten en espasmos, hinchazón, vómitos y diarrea.
En el sindrome alérgico oral se observa comezón, prurito, angioedema en los labios y
ocacionalmente obstruccion laringea, rubor facial, ampollas en la mucosa oral y ronquera.
Si el alergeno pasa a la circulación sanguínea o linfática se pueden producir manifestaciones en
otros sitios tales como urticaria y angioedema en piel, asma en pulmón, rinorrea en nariz y
conjuntivitis en los ojos. También se puede desarrollar anafilaxia sistémica en la que se observa
hinchazón y picazón de la lengua, paladar, faringe y laringe, dificultad respiratoria y cianosis, dolor
de pecho, urticaria, angioedema, dolor abdominal, vómitos, diarrea, hipotensión y shock.
El ingreso de alergenos por vía parenteral suele traducirse en shock anafiláctico cuyas
características son relativamente constantes en una misma persona pero suelen ser variables en
distintos individuos. Se inicia segundos o minutos después del contacto con el antígeno e incluye
manifestaciones tales como prurito, rubor, urticaria y angioedema en piel; hipotensión y taquicardia
en el sistema cardiovascular; broncoespasmos, edema laríngeo, disnea en el sistema respitatorio;
espasmos, emesis y diarrea en el sistema gastrointestinal y espasmos uterinos. Finalmente puede
sobrevenir un estado de shock.
Como se ha dicho, este cuadro clínico se puede originar también cuando el antígeno ingresa por
otras vías.
Otros aspectos que han sido relacionados con la condición atópica se refieren a la facilidad de
penetración del alergeno a través de las mucosas. Así, se ha descrito en niños que desarrollan
alergia un déficit de IgA secretora durante sus primeros tres meses de vida. Asimismo, pacientes
con deficiencia selectiva de IgA, con colitis ulcerosa o enteritis regional presentan con frecuencia
anticuerpos para proteínas de leche de vaca, lo que indica que hubo traspaso de ellas a través de la
mucosa intestinal.
Finalmente, se ha postulado que las células cebadas y basófilos de los atópicos presentarían un
mayor susceptibilidad a la degranulación que aquellos de individuos normales. Se ha relacionado
este hecho con la influencia que tiene en sistema nervioso autónomo sobre este proceso. En los
pacientes asmáticos la respuesta exagerada frente a alergenos ambientales se denomina
"hiperreactividad bronquial" y está también asociada a factores emocionales, temperaturas frías,
ejercicio físico, tos, risa, etc. Los determinantes de esta hiperreactividad bronquial incluyen
anormalidades en el sistema nervioso autónomo, aumento de la respuesta a estímulos sensoriales
debido a alteraciones en los neuropéptidos y citoquinas, daño epitelial, alteraciones en la respuesta
del músculo liso e inflamación de las mucosas.

Regulación de la síntesis de IgE

En la respuesta inmune frente a alergenos en los individuos

atópicos es importante la variación isotípica desde la expresión de
IgM a la expresión de IgE. La variación isotípica se puede producir
por recombinaciones génicas que involucran la deleción ordenada
de genes de cadena pesada o por reordenamiento a nivel del RNA.
La variación isotípica está regulada por una serie de citoquinas  
secretadas por linfocitos T CD4+ activados específicamente por el
alergeno. Así, la interleuquina 4 (IL-4) es responsable de la
variación isotípica de las celulas B desde la expresión de cadenas
mu a la expresión de cadenas epsilone.
La variación isotípica de cadenas de inmunoglobulinas requiere   Ver detalle lámina

además de la presencia de señales coestimuladoras por parte de

29
linfocitos TCD4+. La naturaleza de estas señales es desconocida sin embargo se ha observado que
se requiere de interacciones directas entre células TCD4+ y células B (1). Esta interacción estaría
mediada por factor de necrosis tumoral (TNF) ligado a membrana. Interviene también el receptor
idiotípico de celulas T (TCR) y moléculas codificadas por MHC clase II. Además deben estar
presentes algunas moléculas de adhesión celular tales como CD-2, CD-4 y LFA-1. El cambio isotípico
es gradual y va desde IgM a IgG4 y de esta a IgE.
Otras citoquinas tales como el interferón gamma (IFN þ) e interferón alfa (IFNÓ), el factor de
crecimiento transformante beta (TGF ß) y la interleuquina 10 (IL-10) antagonizan la acción de la IL-
4 inhibiendo la variación isotípica. Además la interleuquina 6 (IL-6) estimula la producción de IgE
dependiente de IL-4. Se ha sugerido que los atópicos tendrían un mayor número de linfocitos
liberadores de interleuqina 4 y 5 y muy bajos niveles de producción de interferón gamma.
Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la influencia del linfocito
CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son importantes en la mantención de la respuesta
anafiláctica. Así, la célula cebada secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 las que aumentan aún más la
síntesis de IgE. También liberan interleuquina 4, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulador
de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) que estimulan, en médula ósea, la proliferación y
diferenciación de células cebadas y granulocitos.
La intervención de las citoquinas en el mecanismo de daño tipo I y en otras patologías adquiere
cada día mayor importancia ya que se prevee para el futuro su utilización o la de sus antagonistas
en el tratamiento de estas afecciones.

Liberación de mediadores por la célula cebada

El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la liberación de mediadores por

parte de las células cebadas es de gran importancia, ya que en ellos se basa en parte el tratamiento
actual y futuro de estas afecciones. La activación de la célula
cebada se produce cuando la IgE unida por su fragmento Fc al
receptor FceR se une específicamente al antígeno en el fragmento
Fab.
El receptor está formado por cuatro cadenas polipeptídicas, una
 
alfa, una beta y dos gamma. La primera es codificada por genes
de la superfamilia de inmunoglobulinas y une al fragmento Fc de
la IgE, las restantes se encargan de la transducción de la señal de
activación a través de la proteína G hacia los segundos
mensajeros fosfatidilinositol trifosfato (IP-3), diacilglicerol (DAG) y
Calcio (Ca++). El IP-3 produce la liberación de Ca++ intracelular  
Ver detalle lámina

desde el retículo endoplásmico y el DAG activa la enzima proteínaquinasa C (Pkc). El Ca++ en

conjunto con la calmodulina, activa proteínas responsables de modificaciones del citoesqueleto
produciéndose la exocitosis de los gránulos. De esta manera se liberan los mediadores preformados
hitamina, heparina, triptasa, factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF-A) y de neutrófilos (NCF).
Además, el Ca++ activa la fosfolipasa A2 la cual inicia la secuencia de reacciones que conducen a la
síntesis de leucotrienos, prostaglandinas y factor activador de plaquetas (PAF).

Reacción anafiláctica Inmediata y Tardía

30
 y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

La liberación secuencial de los mediadores liberados por la célula cebada determinan las fases
inmediata (a) y tardía (b) de la reacción anafiláctica. La fase inmediata es responsabilidad de la
histamina y otros mediadores preformados tales como heparina, proteasas, factor quimiotáctico
para eosinófilos ( ECF ) y factor activador de plaquetas ( PAF ). Sus principales efectos son la
vasodilatación, aumento de la permeabilidad y contracción del músculo liso. La histamina es el
mediador de mayor importancia en esta fase. Existen tres receptores para histamina en la
membrana de las células blanco : H1, H2 y H3. La histamina al actuar directamente sobre
receptores H1 produce los siguentes efectos: contracción muscular, aumento de la permeabilidad
vascular, prurito, estimulación de receptores sensoriales, generación de prostaglandinas y aumento
del cGMP. También inicia reacciones parasimpáticas reflejas mediadas por el vago y la descarga de
neuropéptidos.
La estimulación de receptores H2 produce secreción de ácido en la mucosa gástrica, aumento de
cAMP, inhibición de la liberación de histamina en basófilos, inhibición de la liberación de linfoquinas
y de enzimas lisosómicas y reducción de la citotoxicidad mediada por células T.
La estimulación de receptores H3 determina inhibición de la síntesis de histamina y reducción en la
liberación de neuropéptidos. Finalmente, la estimulación simultánea de receptores H1 y H2 conduce
a vasodilatación, hipotensión, rubor y cefalea. Las caracteristicas del cuadro clínico observado en el
paciente dependen del balance de la estimulación de estos tres tipos de receptores.
Posteriomente, 4 a 48 horas después del contacto con el alergeno se inicia la fase tardía en la que
existe una gran afluencia de células inflamatorias, especialmente PMN eosinófilos, neutrófilos y
basófilos y depósitos de fibrina. La fase tardía surge después de la síntesis y liberación de
mediadores derivados del ácido araquidónico especialmente prostaglandinas (PGs) y leucotrienos LT
C4, D4 y E4 (antes denominados Sustancia de Reacción Lenta de la Anafilaxia). Las prostaglandinas
tienen acciones antagónicas dependiendo de su estructura. Así por ejemplo, las prostaglandinas
PGF2Ó, PGD2 y PGG2 y el tromboxano A2 producen obstrucción bronquial en cambio las PGE2 y
PGI2 son broncodilatadoras. Los leucotrienos son importante por su responsabilidad en la
mantención del broncoespasmo.
En la fase tardía intervienen también citoquinas sintetizadas por linfocitos y macrófagos (c) que
determinan la secuencia en la afluencia de las células inflamatorias a la zona. Las más importantes
son el Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-Ó), las interleuquinas IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 y varios
factores estimuladores de colonias ( CSF ). El TNF-alfa es liberado muy precozmente y en conjunto
con las interleuquinas tiene además un papel importante en la regulación de la síntesis de IgE. Los
CSF actúan a nivel de médula ósea estimulando la hematopoyesis, que aporta células inflamatorias
al proceso.
En pacientes continuamente expuestos al alergeno suele producirse además una fase crónica de
prolongada duración (1-2 días) que se caracteriza por infiltración de macrófagos, fibroblastos y
basófilos y por destrucción tisular. La fase crónica se caracteriza por la infiltración del tejido
afectado por diversas células sanguíneas (basófilos, eosinófilos, linfocitos T y monocitos) que son
atraídas al lugar por células cebadas activadas.
Entre los factores que influyen en las características del cuadro clínico provocado por este
mecanismo de daño se cuentan, la vía de ingreso del antígeno, el sistema nervioso autónomo, la

31
cantidad de células cebadas del tejido afectado y su fenotipo y la sensibilidad de los tejidos a la
acción de mediadores.
Los órganos y sistemas más afectados son la piel, vías respiratorias y tracto digestivo.
En la piel ,la reacción temprana se caracteriza por eritema, edema y urticaria y la reacción tardía se
expresa como induración con un infiltrado de células inflamatorias. En las vías aereas se observa
una abundante secresión serosa a nivel nasal en la rinitis alérgica y un aumento de la secresión de
mucus, inflamación y broncoespasmos en el asma bronquial alérgico. En el sistema digestivo la
reacción anafiláctica se manifiesta como aumento del peristaltismo, edema, diarrea, vómitos y
fiebre. Las manifestaciones sistémicas de este cuadro, observadas en el shock anafiláctico son
vasodilatación y exudación en la microcirculación de todo el organismo. Se produce en consecuencia
un shock hipovolémico, y si no se trata oportunamente, puede conducir a la muerte.
Las características de las fases descritas se reflejan en el cuadro clínico que presenta el paciente.
Así, el mecanismo de daño tipo I comprende una etapa asintomática y una etapa sintomática. Esta
última puede presentar tres fases diferentes en cuanto al tiempo de aparición y a sus
características, las fases inmediata, tardía y crónica.
La etapa asintomática o de sensibilización se produce a raíz del encuentro del alergeno con las
células que normalmente participan en la inducción de la respuesta inmune, esto es, células
presentadoras de antigeno (CPA), linfocitos T y linfocitos B. Al ser los alergenos de naturaleza
fundamentalmente protéica, la respuesta que evocan es T dependiente.
Esta etapa presenta algunas características particulares dependiendo de la naturaleza del alergeno y
de su vía de ingreso al organismo. Cuando ella ocurre en mucosas ( respiratoria o gastrointestinal)
o en piel, la sensibilización puede producirse in situ o en ganglios linfáticos cercanos. Si ingresa por
vía parenteral, la sensibilización puede ocurrir en el bazo o ganglios linfáticos. En cualquier caso, el
antígeno es reconocido directamente por linfocitos B y por linfocitos TCD4+ cooperadores luego de
ser captado y procesado por macrófagos que le presentan sus determinantes antigénicos. Se origina
una respuesta humoral con predominio de células plasmáticas productoras de IgE. Este hecho
caracteriza a la reacción anafiláctica, ya que en condiciones normales, las inmunoglobulinas que
predominan en la respuesta humoral primaria son la IgM y la IgG.
La inmunoglobulina E, debido a su propiedad homocitotrópica, se une a receptores de membrana
para su fragmento Fc ubicados principalmente en células cebadas y basófilos, persistiendo en la
superficie de estas células por largo tiempo. Se supone que una vez iniciada la producción de IgE,
ella continúa por meses y aún años, perpetuando la ocupación de receptores en células cebadas y
basófilos. Asi, aún cuando el individuo no ha presentado ningun síntoma, ha quedado sensibilizado
al alergeno que provocó la respuesta inmune.
La etapa sintomática se inicia debido a un nuevo contacto con el alergeno que sensibilizó al
individuo. Sus características e intensidad dependen en parte de la cantidad y ubicación anatómica
de las células cebadas y basófilos con IgE en su superficie .
La estimulación de las células cebadas por el alergeno gatilla la liberación de prostaglandinas,
leucotrienos, PAF y probablemente otras citoquinas que penetran en la microcirculación local
aumentando la expresión de moléculas de adhesión celular en leucocitos circulantes y en células
endoteliales. Los leucocitos se adhieren a la pered del vaso y salen por diapedesis al tejido
circundante.
La acción de citoquinas controla la migración y sobrevida de los leucocitos. Asi, las IL-3 y 5
secretadas por linfocitos T y el GM-CSF facilitan la migración de eosinófilos y basófilos y aumentan
su sobrevida. Las células de este infiltrado exacerban los síntomas tempranos y producen daño
tisular. Por ejemplo, los basófilos liberan histamina y mediadores derivados del ácido araquidónico y
los eosinófilos secretan proteínas tóxicas tales como la proteína básica mayor. Las celulas cebadas y
leucocitos liberan radicales derivados del oxígeno tales como anión superóxido, hidroxilo y peróxido
de hidrógeno que participan en el daño tisular.
La presencia de estas células, especialmente de los eosinófilos tienen valor diagnóstico en relación a
afecciones de origen alérgico ya que no son abundantes en inflamaciones de otro origen salvo en las
parasitarias.
Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la influencia del linfocito
CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son importantes en la mantención de la respuesta
anafiláctica. Así, la célula cebada secreta IL-4, IL-5 e IL-6 las que aumentan aún más la síntesis de
IgE. También liberan IL-4, factor de necrosis tumoral-alfa y GM-CSF que estimulan, en médula
ósea, la proliferación y diferenciación de células cebadas y granulocitos.

Regulación de la célula cebada

32
Las células cebadas se encuentran en el tejido conectivo laxo de todos los órganos, principalmente
cerca de la microcirculacion, de terminaciones nerviosas y de vasos linfáticos. En la mucosa nasal,
estas células se encuentran cerca de la superficie, en los pulmones están por debajo de la
membrana basal de los bronquios, cerca de los vasos sanguíneos en la submucosa, adyacentes a las
glándulas submucosas, a las fibras musculares y en los septos interalveolares. Después de la
exposición al alergeno, se puede encontrar células cebadas en el epitelio bronquial. Su
concentración es de alrededor de 20 000 por mm3 y dan cuenta del 1 a 2 % del total de las células
alveolares. En la mucosa nasal hay alrededor de 5000 por mm3.
Existen dos fenotipos diferentes de células cebadas en el ratón y aparentemente en el hombre. La
celula cebada de mucosas (MMC) y la célula cebada propia del tejido conectivo (CTMC). La primera
es de vida media más corta, tiene más receptores para Fc de IgE, contiene menos histamina y
produce más leucotrienos que prostaglandinas. La CTMC, es de mayor tamaño, libera mayor
cantidad de histamina, tiene menor cantidad de receptores para Fc y sintetiza más prostaglandinas
que leucotrienos. La importancia de la existencia de ambos
fenotipos es que responden de manera diferente a los fármacos
que inhiben la liberación de histamina. Así, el cromoglicato de
sodio y la teofilina inhiben la liberación de histamina en CTMC y no
en MMC.
La actividad de las células cebadas, elementos fundamentales de  
la reacción anafiláctica, está regulada por múltiples mecanismos.
Los linfocitos T CD4+, a través de la IL-4 regulan la liberación de
mediadores quimicos. Las células cebadas activadas liberan PAF
que activa a las plaquetas y el ECF que atrae eosinófilos. Además,
secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 que influyen en linfocitos B   Ver detalle lámina
induciéndolos a sintetizar IgE.
El proceso de degranulación de las células cebadas está también ligado a los receptores
adrenérgicos alfa y beta y a los receptores colinérgicos gamma ubicados en su membrana de
manera que la intensidad de la reacción está regulada por los agonistas de los sistemas simpático y
parasimpático. Estos receptores utilizan como segundos mensajeros al cAMP y cGMP
respectivamente. La estimulación diferencial de estos receptores por fármacos es la base del
tratamiento actual de estas afecciones, ya que además de estar presentes en la célula cebada,
regulan la intensidad de la respuesta a los mediadores químicos de los tejidos blanco,
microcirculación y músculo liso. La presencia de estos receptores da cuenta de la regulación de la
intensidad de la sintomatología clínica por el sistema nervioso autónomo.
Ultimamente se ha descrito la participación de los neuropéptidos sensoriales sustancia P y péptido
liberador de gastrina en la respuesta vascular y secretora.
En asmáticos se ha descrito un desbalance en el sistema nervioso autónomo con una respuesta
beta-adrenérgica débil y un aumento de la capacidad de respuesta de los sistemas alfa-adrenérgico
y colinérgico. Ultimamente se ha descrito una reducción en el péptido intestinal vasoactivo (VIP)
broncodilatador en las vías aereas y un aumento en el péptido broncoobstructor denominado
sustancia P. Esto indica que los asmáticos tienen reducida su capacidad inherente de mantener las
vías aereas abiertas.

Mecanismo de daño tipo II o citotóxico

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

Este mecanismo de daño es responsable de algunos cuadros de hipersensibilidad. Sin embargo, su

participación es más importante en autoinmunidad.
Los antígenos involucrados en hipersensibilidad son sustancias exógenas solubles o de origen

33
bacteriano que se unen a a proteínas de membranas celulares o basales. También pueden ser
antígenos que conforman los grupos sanguíneos en glóbulos rojos como ocurre en las reacciones
post-transfusionales y en la enfermedad hemolítica del recién nacido. En autoinmunidad, los
antígenos son componentes propios o endógenos que forman parte de membranas. Finalmente, el
daño mediado por este mecanismo puede surgir a raíz de reacciones cruzadas entre antígenos
propios y bacterianos.
Las inmunoglobulinas que participan son la IgG y la IgM producto de respuestas primarias o
secundarias ante la presencia de los antígenos mencionados. En algunos casos hay también
participacion del complemento.

El mecanismo de daño tipo II se presenta en cuatro modalidades:

a. Lisis por complemento.

El antígeno o hapteno unido a membrana o formando parte de ésta, origina una respuesta humoral
tradicional de IgG e IgM. Estos anticuerpos se unen al antígeno en la membrana celular y activan al
complemento por vía clásica. Se produce la lisis osmótica de la célula cuando la activación llega
hasta la formación del Complejo de Ataque a Membrana (MAC). Ejemplos en hipersensibilidad:
anemia hemolítica postransfusional por incompatibilidad ABO y algunos tipos de hipersensibilidad a
drogas. La primera, aunque no es frecuente, es de graves consecuencias. La hemólisis es
intravascular, originando hipotensión, hemoglobinuria o hemorragia difusa. Se puede llegar a un
estado de shock, coagulación vascular diseminada, insuficiencia renal y a veces, la muerte.

La anemia hemolítica inducida por penicilina es un ejemplo de este mecanismo de daño. Se requiere
de altos títulos de IgG dirigido contra el determinante antigénico de la droga unido a la membrana
celular de los glóbulos rojos. La hemólisis se inicia generalmente 7 días después de la primera
exposición a la droga o después de un tiempo menor en individuos previamente sensibilizados a
ella. Otras drogas tales como la quinina, quinidina y nitrofurantoína inducen anticuerpos IgG que se
unen a antígenos de ciertos grupos sanguíneos tales como los sistemas Rh, Kidd, Kell y a algunas
proteínas de membrana de plaquetas originando trombocitopenia.

Ejemplos en autoinmunidad: neutropenia en el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) en la cual se

producen auto-anticuerpos contra estructuras de membrana de leucocitos.

b. Opsonización por anticuerpos o complemento.

Las inmunoglobulinas y fragmentos C3b unidos a membrana, producen la opsonización de la célula,

la cual es fagocitada por macrófagos en bazo, ganglios linfáticos e hígado. Se produce de esta
manera un acortamiento de la vida media de las células afectadas.
Ejemplos de hipersensibilidad: algunos tipos de anemias, leucopenias y trombocitopenias inducidas
por drogas y anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad Rh y ABO. La anemia
hemolítica del recién nacido por incompatibilidad Rh se debe a la acción de anticuerpos maternos
IgG anti D que atraviesan la placenta uniéndose a los glóbulos rojos del feto, los que son eliminados
en el bazo. La anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad ABO es más frecuente en
madres de grupo 0 con hijos grupo A ya que estas poseen isoaglutininas IgG naturales. Sin
embargo, dado que los antígenos A y B del feto no están bien desarrollados, las manifestaciones no
suelen revestir mayor gravedad.

Ejemplos en autoinmunidad: anemia hemolítica autoinmune presente en enfermos con Lupus

Eritematoso Sistémico, donde los autoanticuerpos son IgG anti grupo sanguíneo Rh llamados
anticuerpos calientes ya que interactúan con los eritrocitos del paciente a la temperatura corporal.

c. Inflamación en membranas basales.

Cuando el antígeno se une o forma parte de membranas basales, la activación de la vía clásica del
complemento por las inmunoglobulinas unidas a ellos, se traduce en una inflamación exudativa
principalmente por acción de las anafilatoxinas C3a y C5a. Estas moléculas inducen la degranulación
de células cebadas y basófilos liberándose mediadores químicos de la inflamación tales como

34
histamina, leucotrienos y prostaglandinas. Una biopsia del tejido afectado incubada con anticuerpos
anti-IgG o IgM fluorescentes, muestra un patrón continuo de fluorescencia.

So es frecuente encontrar cuadros de hipersensibilidad mediados por esta variedad de mecanismo

de daño tipo II. Como ejemplo en autoinmunidad cabe mencionar al Síndrome de Goodpasture que
se produce a raíz de la presencia de autoanticuerpos anti-membrana basal glomerular y pulmonar
(IgG anti MBG). Su etiología es desconocida, sin embargo se ha descrito asociaciones con terapia
con penicilamina, infección por el virus A2 de la influenza y exposición a solventes orgánicos. La
biopsia renal y pulmonar muestra tinción fluorescente continua cuando se incuba el tejido con
anticuerpos anti IgG y anti-complemento. La mayoría de los pacientes son hombres jóvenes, los
que presentan neumonía hemorrágica y nefritis. Generalmente se inicia con hemoptisis, tos y disnea
y continúa al cabo de unas semanas con nefritis productiva y muerte.

d. Estimulación o interferencia con receptores.

En algunas afecciones autoinmunes, se producen anticuerpos anti-receptores de membrana. Estos

anticuerpos pueden estimular receptores mimetizando la acción de la hormona (ejemplo:
Enfermedad de Basedow-Graves) o bien bloquearlos impidiendo la unión del ligando
correspondiente ( ejemplo: Miastenia Gravis). En la enfermedad de Basedow-Graves se produce un
hipertiroidismo con todas las consecuencias clínicas propias de esta condición.

En la Miastenia Gravis se produce un debilitamiento progresivo de la actividad muscular, al no poder

la acetilcolina ejercer su acción estimuladora en la placa neuromotora. Esto se puede deber por una
parte a que el anticuerpo anti receptor bloquea la zona de fijación de acetilcolina en ellos. Otro
mecanismo posible es la formación de enlaces cruzados entre receptores por los anticuerpos lo que
se traduce en endocitosis y degradación por lisosomas de los complejos receptor-anticuerpo.
Finalmente, la activación del complemento hasta C3 puede acelerar la pérdida de receptores y hasta
C9 destruir la membrana post-sináptica.

Algunos autores incluyen también en este mecanismo de daño inmunológico a la actividad ADCC de
células NK.

Mecanismo de daño tipo III o por Complejos Inmunes

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

Este mecanismo de daño es responsable de algunas condiciones de HS frente a suero heterólogo y

de ciertas enfermedades autoinmunitarias en las cuales se producen respuestas de anticuerpos
frente a autoantígenos tales como DNA, IgG y otras proteínas. La respuesta consiste en la
formación de complejos antígeno-anticuerpo llamados complejos inmunes que circulan en el interior
de vasos sanguíneos. Normalmente los complejos inmunes son eliminados por macrófagos
esplénicos y hepáticos con la participación del complemento. Si ello no ocurre adecuadamente, los
complejos circulantes pueden depositarse en el endotelio de los vasos pequeños, especialmente de
aquellos que cumplen funciones de ultrafiltración (glomérulos renales, membrana sinovial articular).

El depósito de los complejos en las membranas de células endoteliales, se traduce en la activación

del complemento por vía clásica. Se forman los fragmentos C3a y C5a con actividad flogística al
inducir la degranulación de células cebadas y basófilos. La generación de C5b se manifiesta como

35
quimiotaxis. Llegan al lugar gran cantidad de PMNn los que liberan enzimas lisosómicas proteolíticas
y radicales libres. Todos estos fenómenos se traducen finalmente en una inflamación exudativa, que
con la técnica de inmunofluorescencia muestra un patrón discontinuo de fluorescencia.
Los mecanismos involucrados en el depósito de los complejos circulantes son diversos y muchos de
ellos están en el terreno de las hipótesis. El problema por resolver es la razón del depósito de
complejos inmunes sólo en algunos casos, ya que en condiciones normales ellos se están formando
continuamente en el transcurso de cualesquier respuesta inmune. Entre otros causas, se ha descrito
que en el depósito de complejos inmunes influyen el tamaño y cualidades fisicoquímicas de los
complejos, una falla en el sistema del complemento al cumplir su función de contribuir a su
eliminación y las características hemodinámicas de la circulación que hacen posible su acercamiento
a los endotelios (circulación lenta y ultrafiltración). Otro mecanismo descrito se refiere a la
interacción de los complejos solubles con basófilos y plaquetas en la circulación. Estas células, al
liberar mediadores, producen un aumento de permeabilidad que permite la salida de plasma, y con
ello, el contacto de los complejos solubles con el endotelio. Finalmente se ha descrito la
participación de la IgE, la cual unida a basófilos o células cebadas, provoca la liberación de
mediadores con el consecuente aumento de la permeabilidad vascular.

Las formas clínicas del mecanismo de daño tipo III son las siguientes:

Vasculitis en hipersensibilidad.

Bajo este nombre se agrupan una serie de síndromes provocados por estímulos antigénicos
específicos como por ejemplo, suero o proteínas heterólogas, fármacos y agentes infecciosos. Los
más frecuentes son la enfermedad del suero y las vasculitis por penicilina. El primero puede
presentarse en pacientes tratados con gama-globulina antilinfocitaria o en politrasfundidos. Es de
evolución aguda y se caracteriza por vasculitis que afectan principalmente riñon, piel y
articulaciones. Las manifestaciones características son fiebre, velocidad de sedimentación elevada y
síntomas cutáneos tales como púrpura palpable, erupción maculopapular, ulceras y urticaria. Dos o
tres semanas después de iniciado el tratamiento con el suero, puede aparecer linfadenopatía y
artralgia. Es de corta duración y sana espontáneamente a menos que el antígeno sea inyectado
nuevamente. Si el antígeno es administrado en dosis repetidas, se produce la forma crónica de la
enfermedad del suero, caracterizada por la formación de complejos muy pequeños que se depositan
preferentemente en arterias, riñones y pulmones.

Diversos fármacos pueden provocar un cuadro similar al descrito. Entre ellos se cuentan la
penicilina, sulfonamidas, tiouracilo, contrastes colesistográficos, hidantoínas, ácido aminosalicílico y
estreptomicina. Además, fármacos tales como clorhidrato de hidralacina, procaínamida, fenitoína,
isoniazida, propiltiouracilo y clorpromacina pueden inducir un cuadro similar al lupus eritematoso
sistémico, que se diferencia del idiopático por presentar con mayor frecuencia sintomas pleurales y
pericárdicos que renales. El LES inducido por fármacos mejora con la retirada del fármaco causal y
aparentemente no predispone al LES idiopático o autoinmune.

Finalmente existe una forma local de mecanismo de daño tipo III, el fenómeno de Arthus, que surge
cuando se inocula el antígeno por vía subcutánea en un individuo previamente sensibilizado a él.
Los complejos se forman in situ y se depositan en las paredes de pequeñas arterias produciendo
vasculitis cutánea y necrosis.

Vasculitis en enfermedades autoinmunitarias.

El mecanismo de daño tipo III es especialmente importante como elemento patogénico en

enfermedades autoinmunes. Como ejemplos podemos citar la participación de complejos inmunes
en el lupus eritematoso sistémico y en la artritis reumatoide. En el lupus, los autoanticuerpos anti
DNA de doble helice (DS) producen daño renal y del sistema nervioso central. En la artritis, se
encuentran autoanticuerpos anti fragmento Fc de IgG (factor reumatoide) que producen
alteraciones articulares.

36
Mecanismo de daño tipo IV o Celular

Este mecanismo de daño interviene tanto en hipersensibilidad

como en autoinmunidad y está mediado por la respuesta celular
de linfocitos T CD8+ o citotóxicos y linfocitos T CD4+ liberadores
de linfoquinas. Mecanismo de daño tipo IV en hipersensibilidad:
Antígenos bacterianos, de hongos o virus o productos químicos
unidos a células del organismo, inducen una respuesta inmune  
celular. A raíz de esta respuesta quedan en circulación durante
largo tiempo, linfocitos T de memoria. Cuando el antígeno persiste
o bien cuando el individuo es expuesto nuevamente a él, se
produce una respuesta secundaria de mayor intensidad con
liberación de gran cantidad de linfoquinas. Estas atraen y activan   Ver detalle lámina
células inflamatorias, especialmente macrófagos, originando una
inflamación productiva, que por su magnitud, produce daño a los tejidos donde se encuentra el
antígeno. En este mecanismo participan con gran intensidad los linfocitos T CD4+, cumpliendo los
linfocitos T CD8+ un papel secundario ya que estos últimos son altamente específicos al lisar sólo
células que presentan antígenos en moléculas MHC clase I.

De acuerdo al tiempo de aparición de las lesiones y a sus características histopatológicas, se

distinguen cuatro tipos de hipersensibilidad retardada : Reacción de Jones-Mote (1), dermatitis por
contacto (2), hipersensibilidad tipo tuberculina e hipersensibilidad granulomatosa (4).

1. Reacción de Jones-Mote: al inyectar ovoalbumina en Adyuvante Incompleto de Freund se produce

un aumento de volumen en la piel que es máxima a las 24 hrs. Se observa un infiltrado de basófilos
bajo la epidermis. Esta reacción se puede producir con otros antígenos solubles.

2. Dermatitis por contacto: es producida por antígenos tales como níquel, cromatos, cosméticos,
benzoles, etc. y en ella juegan un papel importante las células de Langerhans al presentar el
antígeno con gran eficiencia. Se produce un infiltrado celular perivascular dérmico formado por
linfocitos y macrófagos. Además, hay edema y depósito de fibrina.

3. Hipersensibilidad tipo tuberculina: participan antígenos lipoprotéicos de micobacterias y antígenos

inertes. Se produce un infiltrado linfocitario perivascular a los que se agregan macrófagos. Se
observa una induración de la zona afectada debido a este infiltrado inflamatorio productivo.

4. Hipersensibilidad tipo granulomatosa: se observa una inflamación productiva organizada

constituida por células gigantes, células epitelioideas y una corona de linfocitos que las rodea. Es
difícil establecer la diferencia entre este tipo de hipersensibilidad y la inflamación granulomatosa de
una respuesta protectora la cual tiende a aislar al agente injuriante cuando no puede eliminarlo
eficazmente. En un individuo sensibilizado al antígeno, la reacción es muy intensa y suele producir
necrosis central del granuloma con diseminación bacteriana.

Mecanismo de daño tipo IV en autoinmunidad:

Este mecanismo de daño tiene especial importancia en enfermedades autoinmunes órgano-

específicas. Por ejemplo, en la diabetes tipo I se ha postulado el siguiente esquema patogénico: el
evento que inicia el proceso es una respuesta inmune vigorosa contra un antígeno exógeno que
presenta mimetismo molecular con algún componente normal de las células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas. A raíz de esta respuesta, linfocitos T cooperadores activan células B y
células T citotóxicas. Los anticuerpos generados, se unen a autoantígenos presentes en las células ß

37
dañándolas al activar el complemento o bien por un mecanismo ADCC con participación de células
NK. Los linfocitos T CD8+ reconocen a los autoantígenos presentados por moléculas MHC clase I en
la membrana de las células ß, ejerciendo su efecto citotóxico. Los macrófagos intervienen
amplificando la respuesta a través de la estimulación de linfocitos TCD4+ y aumentando la
expresión de moléculas MHC clase I en los islotes. También aumenta la expresión de moléculas
clase II en los macrófagos los que estimulan más aún la respuesta T CD4+. A medida que el daño
avanza, las células ß liberan sustancias que normalmente están secuestradas dentro de ellas, tal
como la proinsulina, induciéndose respuestas en contra de ellas. El daño se perpetúa hacia la
destrucción de los islotes de Langerhans.

Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

El contacto de un determinante antigénico con un linfocito específico para él puede tener una de dos
consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien originar una respuesta tangible consistente en
células o moléculas que interactúan específicamente con ese antígeno (B). Cuando un antígeno
induce tolerancia se denomina tolerógeno, cuando origina una respuesta consistente en anticuerpos
y/o células efectoras, se denomina inmunógeno. En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de
no responder, esto es, cuando un linfocito tolerante se enfrenta nuevamente al mismo antígeno que
indujo la tolerancia, pero esta vez en calidad de inmunógeno, no origina una respuesta de
anticuerpos y/o células efectoras.

Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel unicelular, es una respuesta no respuesta, a nivel
del individuo, es la falta de respuesta a antígenos propios, vale decir los linfocitos discriminan
adecuadamente entre lo ajeno, lo propio y lo propio alterado por lo ajeno. La tolerancia es un
fenómeno de gran complejidad y como toda respuesta inmune, es específica, transitoria y radica en
linfocitos T y B. Por lo tanto, el hecho que se produzca tolerancia o respuesta inmunogénica a nivel
celular, depende de la interacción entre antígeno y linfocito. La naturaleza de esta interacción está
ligada naturalmente a propiedades intrínsecas del antígeno y del linfocito con el que está
interactuando. Tal es así, que la concentración, las propiedades fisicoquímicas y el modo de
presentación del antígeno determinan si la respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta
como células y moléculas efectoras. Por otro lado, el grado de madurez del linfocito y la naturaleza
de los mensajes químicos intercelulares, intervienen en la decisión de responder positiva o
negativamente a un estímulo antigénico. En concreto, la respuesta inmune que se observa en un
individuo frente a una estimulación antigénica determinada refleja el balance entre tolerancia e
inmunogenicidad.
La tolerancia a antígenos propios, normalmente presente en nuestro organismo, se debe
principalmente a la dilección clonal (1) la cual consiste en la eliminación de clones autorreactivos
durante el proceso de maduración linfocitaria. Dicho de otra manera, la mayoría de los linfocitos con
especificidad para antígenos propios son eliminados antes de salir a poblar los órganos linfáticos
periféricos. Este mecanismo es especialmente importante en relación a linfocitos T. Los linfocitos

38
autorreactivos que no son eliminados por deleción clonal o que surgen a raíz del recambio celular
normal, son mantenidos tolerantes a través de los mecanismos involucrados en la anergia clonal,
que dependen de las propiedades de antígenos y células linfoides (2). Así, antígenos en
concentraciones muy altas o muy bajas, en estado deagregado, con determinantes antigénicos
repetitivos entre otras condiciones, son capaces de mantener en estado de tolerancia a los linfocitos
autorreactivos. Por otro lado, la inmadurez linfocitaria o la ausencia de señales coestimuladoras
también conducen a un estado de tolerancia.

La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas características que las distinguen. La primera es

de inicio precoz y larga duración y se produce en presencia de concentraciones bajas de antígeno;
la segunda requiere de dosis altas de antígeno, se produce en presencia de epitopos repetitivos y es
de corta duración. El conocimiento de los mecanismos de inducción de ambos tipos de tolerancia
permite comprender mejor el origen de las enfermedades autoinmunitarias, en las cuales se pierde
la tolerancia a antigenos propios. En relación a la auto-tolerancia T, uno de los principales
mecanismos corresponde a la deleción clonal postulada por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores
sugirieron que el sistema inmune aprende a discriminar entre lo propio y lo no propio durante la
ontogenia. Mediante este proceso se produce la eliminación de algunos clones linfocitarios
autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales, timo y médula ósea. En el
desarrollo embrionario del sistema inmune y también posteriormente, se produce un proceso de
selección positiva que asegura la permanencia de clones linfocitarios que reconocen MHC propio y
un proceso de selección negativa que elimina aquellos clones que reconocen MHC propio con
péptido propio con alta afinidad. Esta selección es necesaria ya que todo individuo posee la
potencialidad genética para generar linfocitos con receptores que pueden reconocer cualquier
antígeno, propio o no propio en el contexto de cualquier MHC, propio o no propio.
Mediante estos procesos de selección (educación tímica) se logra la restricción del repertorio de
células linfoides T al MHC propio-péptido propio con mediana o baja afinidad. Los linfocitos que
salen a la periferia, por lo tanto, podrán reconocer péptidos ajenos. Esta restricción sin embargo, es
parcial, ya que se ha podido detectar la presencia de numerosos clones linfocitarios autorreactivos
en la periferia, los que son mantenidos en estado de tolerancia inmunológica a través de
mecanismos tales como anergia clonal, bloqueo de receptores y supresión.

En relación a linfocitos B, el proceso es diferente ya que estas células no presentan restricción

genética y maduran en médula ósea. Allí pueden contactar antígenos propios antes de salir a
colonizar órganos linfoides periféricos. Se ha postulado que el contacto de la IgM de membrana con
el antígeno en una etapa de la maduración previa a la aparición de la IgD de membrana, produce
una señal letal o inhibitoria en los linfocitos B. Sin embargo, la deleción clonal es responsable de la
eliminación de un porcentaje relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los cuales persisten
en los órganos linfoides periféricos en el adulto. Esto se comprueba al inyectar activadores
policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar en el suero numerosos anticuerpos
autorreactivos. Estos clones autorreactivos son mantenidos tolerantes o en estado de anergia clonal
a través de mecanismos descritos como aborto clonal y bloqueo de células efectoras..
Finalmente, las células B autorreactivas pueden ser mantenidas en estado de tolerancia por acción
de linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos linfocitos ha sido puesta en duda por
diversos autores, numerosos experimentos avalan su existencia. Sin embargo, el carácter reversible
de la tolerancia inmunológica deja abierta la posibilidad de que ésta se quiebre o se pierda,
surgiendo entonces la autoinmunidad. La otra alternativa de respuesta es la inmunogénica (B), en
la cual los linfocitos, al ser estimulados por el antígeno en estado de inmunógeno, responden
proliferando, diferenciándose y originando respuestas efectoras humorales o celulares.

Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea inmunogénica depende de factores propios
del antígeno y de las células que participan en ella. Los antígenos complejos, especialmento
protéicos, en concentraciones medianas e incorporados al organismo por una vía que permita su
adecuado procesamiento, son en general, buenos inmunógenos. Por otro lado, una respuesta
inmunogénica requiere de la presencia de los diferentes tipos celulares y de las señales
coestimuladoras por parte de citoquinas a las que se ha hecho referencia en láminas anteriores.

39
Pérdida de tolerancia a antígenos propios

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

Las Enfermedades Autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a

antígenos propios. Como se ha dicho, el tipo de respuesta inmune, inmunogénica o de tolerancia,
depende básicamente de la calidad del antígeno y de las interacciones entre células presentadoras
de antígeno, linfocitos T y linfocitos B (figura central).

Los mecanismos de pérdida de la tolerancia a antigenos propios que han sido descritos son
complejos y en gran medida especulativos. En general, la ausencia de tolerancia a antigenos
propios puede deberse a defectos intrínsecos del sistema inmune (1, 2 y 3) o bien a alteraciones
relacionadas con el antígeno y su reconocimiento (4, 5 y 6).

Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la presentación del antígeno por moléculas MHC
durante la deleción clonal en el timo o en la periferia (1), en la regulación por anticuerpos
antiidiotipo (2) y en la actividad supresora de los linfocitos T.

Los principales mecanismos relacionados con el antígeno, incluyen la activación policlonal de células
B por antígenos bacterianos y de células T por superantígenos (4) el mimetismo molecular y
reacciones cruzadas (5), y la liberación de antígenos secuestrados (6).

También se ha estudiado últimamente el papel que les cabe a las citoquinas en la generación de
enfermedades autoinmunes.

A. Defectos intrínsecos del sistema inmune.

1. Alteraciones en la presentación de antígeno por las moléculas codificadas por el MHC:

Se ha postulado que la susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunes estaría más bien

ligada a genes del sistema mayor de histocompatibilidad que a aquellos que codifican el TCR.
Algunas enfermedades autoinmunes se relacionan con genes que codifican las moléculas MHC clase
I (Espondilitis anquilosante y Psoriasis) y otras con alelos del MHC clase II ( Lupus Eritematoso
Sistémico y Poliarteritis Nodosa). La asociación con estos alelos es multifactorial, esto es, con una
combinación de alelos y no con uno de ellos en particular. Por ejemplo, los individuos que heredan
las especificidades definidas serológicamente HLA A1, B8 y DR3 tienen mayor suceptibilidad de
padecer Diabetes tipo I, Miastenia Gravis y Lupus Eritematoso Sistémico. La presencia de estos
alelos determinaría una forma particular de apareamiento de las cadenas alfa y beta del MHC que
influye en el reconocimiento por parte del TCR del complejo MHC-antígeno propio.
Otros autores han postulado que la mayor susceptibilidad que presentan las personas con estos
alelos se debe a cierto grado de homología con algunos virus. Así por ejemplo, al comparar la
estructura del DQ beta de estos alelos con la de genomas virales, se ha visto que el genoma del

40
virus Epstein Barr y de la Rubeola tienen secuencias de alta homología con el DQ 3.2. Este alelo
está presente en el 65% de los pacientes con Diabetes tipo I. De esta manera, una infección viral
podría originar respuestas de anticuerpos que reaccionan con moléculas MHC propias.
La existencia de estas asociaciones entre ciertos alelos MHC y EAI esta siendo intensamente
estudiada, sin embargo, el mecanismo involucrado en el inicio y persistencia de EAI no está aún
claramente establecido. La presencia de determinados alelos MHC podría influir en la presentación
de antígenos propios durante la a) la deleción clonal o b) durante la respuesta inmune.

a) Durante la deleción clonal: utilizando técnicas tales como cultivo de células que conforman
microambientes tímicos y anticuerpos monoclonales, ratones transgénicos y ratones SCID
(incapaces de expresar TCR) se ha avanzado bastante en la comprensión de los mecanismos
involucrados en la deleción clonal. Los ratones transgénicos poseen material genético introducido
artificialmente. Al transferir genes que codifican TCR de una especificidad determinada a huevos
fertilizados de ratón, se obtiene animales que expresan ese TCR entre otros. Si se usa como
receptres de estos genes a ratones SCID ( que padecen de inmunodeficiencia combinada severa y
no expresan TCR ), se obtiene animales transgénicos que expresan una sóla especificidad en todos
los TCR de sus linfocitos T. Utilizando anticuerpos monoclonales, se puede seguir el destino de estos
linfocitos durante su maduración y evaluar los diferentes mecanismos involucrados en la deleción
clonal.
Mediante estas técnicas se ha podido postular que las células T inmaduras estarían programadas
para morir a menos que sean estimuladas adecuadamente por la interacción de su TCR con el
complejo MHC-Ag. Se cree que si esta interacción es de alta afinidad o carece de señales
coestimuladoras, las células sufren apoptosis ( muerte programada). La deleción clonal de clones
autorreactivos podría ser evitada por lo tanto afectando la avidez de los TCR por su ligando o
alterando las señales coestimuladoras entre otros mecanismos. En todo caso, estas y otras ideas
son aún hipotéticas y se puede concluir que los mecanismos que dan cuenta de alteraciones en la
deleción clonal son desconocidos.

b) Durante la presentación de antígenos en la periferia: se ha descrito la presencia de alelos MHC

con secuencias aminoacídicas en su región hipervariable ( cleft ) que tienen especial afinidad por
autoantígenos en los individuos suceptibles. En relación con este tópico, se ha señalado también
que citoquinas generadas en inflamaciones de diversa índole, promueven la expresión de moléculas
MHC clase II en células que normalmente no lo expresan aumentando la probabilidad de activar
linfocitos autorreactivos y generar respuestas autoinmunes.

2. Anticuerpos anti-idiotipo:

La respuesta inmune está normalmente regulada por anticuerpos anti-idiotipo. Desde el punto de
vista de la autoinmunidad, es importante recalcar que el epitopo de un anticuerpo anti-idiotipo
puede ser estructuralmente similar al antígeno que lo originó, de manera que constituye una
imágen interna del antígeno. Por ejemplo, si se inmuniza a un animal con anticuerpos anti-insulina (
Ac-1 ) este responderá con un anticuerpo antiidiotipico a él ( Ac-2 ), el cual al representar la imágen
interna del antígeno que originó al Ac1, se puede unir específicamente al receptor para insulina que
recibe este ligando. Vale decir, se ha producido un autoanticuerpo que puede reaccionar con el
anticuerpo que lo originó pero que también puede mimetizar al antígeno inicial, o sea a la insulina
en este caso. Se ha descrito el mismo mecanismo con anticuerpos anti-tirotropina y otros antígenos
de amplia distribución. Hay evidencias que señalan que tales anticuerpos anti-idiotipo que
reaccionan con antígenos propios pueden surgir espontáneamente en enfermedades autoinmunes a
raíz de la presencia de antígenos exógenos con los cuales presentan reacciones cruzadas. Se
entiende por reacción cruzada aquella situación en la que un anticuerpo tiene la capacidad de
reaccionar con dos antígenos que comparten un epitopo.
Los anticuerpos anti-idiotipo podrían intervenir en la etiología de las enfermedades autoinmunes de
varias maneras, tales como interfiriendo con la tolerización de células B, reaccionando con el
receptor idiotípico en células T supresoras y alterando la regulación de la respuesta inmune.

3. Linfocitos T supresores:

Los linfocitos T CD8+ son capaces, según algunos autores, de generar una actividad supresora
mediante la liberación de productos específicos solubles o de algunas citoquinas (IL-10 e IFN
gamma). La existencia de linfocitos T supresores se apoya en la posibilidad de transferir

41
adoptivamente la tolerancia a diversos antígenos de un animal experimental a otro. Estos linfocitos
parecen tener importancia en la génesis de enfermedades autoinmunes órgano-específicas, ya que
serían los encargados de mantener tolerantes a los clones autorreactivos que no fueron deletados
por encontrarse su antígeno en lugares anatómicos no accequibles para el sistema.

B. Alteraciones relacionadas con el antígeno y su reconocimiento:

4. Activación policlonal de linfocitos T y B:

Los linfocitos T pueden sufrir activación policlonal por moléculas que han sido denominadas
superantígenos. Estos, que pueden ser endógenos (Mls) o exógenos (SEB o enterotoxina
estafilocócica B) activan a linfocitos T uniéndose a la cara lateral del complejo TCR-MHC siempre y
cuando el TCR presente un determinado alelo en la cadena beta. Esta unión, si ocurre en el timo
durante la ontogenia, se traduce en deleción clonal. Cuando se produce en la periferia en un
sistema inmune maduro, se traduce en la activación de todos los linfocitos que comparten ese alelo.
El papel que podrían jugar estos superantígenos en la génesis de enfermedades autoinmunes está
siendo evaluado.

En el caso de la activación policlonal de linfocitos B, las respuestas se producen por acción de

endotoxinas bacterianas y virus Epstein-Barr principalmente. Estas respuestas se manifiestan como
la presencia de anticuerpos con múltiples especificidades que reconocen una gran variedad de
antígenos, tanto propios como ajenos. Entre ellos, se ha encontrado autoanticuerpos anti- DNA,
anti- tiroglobulina y anti-insulina. Ultimamente se ha descrito que estas respuestas policlonales
estarían a cargo de una subpoblación de linfocitos B CD5+ que conforman un 20% de los linfocitos
B periféricos. Se ha encontrado un aumento de estas células en pacientes y animales
experimentales con diversas enfermedades autoinmunes.

5. Mimetismo molecular y reacciones cruzadas:

El mimetismo molecular y las reacciones cruzadas serían, según muchos autores, los principales
mecanismos responsables de la pérdida de la tolerancia a antígenos propios. Existen regiones de
alta homología entre moléculas de virus, bacterias y parásitos con moléculas MHC y otras presentes
en nuestra especie. Las enfermedades autoinmunitarias podrían ser provocadas cuando los epitopos
microbianos son lo suficientemente similares a los propios como para originar reacciones cruzadas.
Por ejemplo, en los pacientes con Espondilitis Anquilosante se ha visto una alta incidencia del alelo
MHC-I B27, el cual comparte en su secuencia aminoacídica 5 a 6 aminoácidos con la nitrogenasa de
la Klebsiella neumoniae. Se ha postulado, que una vez que estos microorganismos provocan daño
tisular en individuos susceptibles, la injuria inicial expone permanentemente antígenos propios que
presentan reacción cruzada con los anticuerpos y perpetúan el daño. Este mecanismo operaría en
diversas enfermedades infecciosas tales como lepra, TBC, infecciones por estreptococos las que se
asocian a enfermedades autoinmunes. Asimismo, la Diabetes tipo I se asocia con infecciones
virales.

6. Liberación de antígenos secuestrados:

Finalmente, otra manera de romper la tolerancia a antígenos propios e inducir enfermedades

autoinmunes es por medio de la liberación de " antígenos secuestrados ". Estos antígenos, por su
ubicación anatómica no han tomado contacto con el sistema inmune y por lo tanto no han inducido
tolerancia a ellos. Si por algún traumatismo o infección se liberan masivamente, existirá una
respuesta inmune frente a ellos que podrá causar o perpetuar el daño tisular.
Se puede concluir entonces, que las enfermedades autoinmunitarias surgen a raíz de una pérdida de
la tolerancia a antígenos propios por los mecanismos (aún hipotéticos) mencionados,lo que se
traduce en la activación de clones linfocitarios autorreactivos. Las consecuentes respuestas
efectoras, producen daño tisular órgano-específico o sistémico a través de los mecanismos de daño
inmunológico tipos II, III y IV.

Existen cerca de cuarenta Enfermedades autoinmunes diferentes que afectan entre un 5 y un 7% de

la población. Considerando que los individuos presentan normalmente un número importante de
células potencialmente autoagresivas y que todos los individuos sanos pueden manifestar

42
respuestas autorreactivas, es necesario explicarse porqué algunos de ellos desarrollan
Enfermedades autoinmunes. Hasta el momento el problema sigue siendo una gran incógnita si bien
hay avances importantes en relación a factores genéticos que determinarían una predisposición a
padecer estas enfermedades.

Autoinmunidad

y
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La autoinmunidad es consecuencia de la activación de clones autorreactivos por parte de antígenos

propios con las subsecuentes respuestas humorales y celulares dirigidas contra ellos. El significado
biológico de estas respuestas es diverso. Así, las respuestas autoinmunitarias son de gran
importancia en la regulación de la respuesta inmune adaptativa (red idiotipo-antiidiotipo) (1) y en la
eliminación de células y antígenos propios derivados del recambio tisular (2).

Por otro lado, existen diversas patologías en las que se produce muerte y daño tisular, tales como
infarto e inflamación, durante las cuales se liberan antígenos tisulares que originan autoanticuerpos
los que participan en su eliminación (3). En todos estos casos, los fenómenos autoinmunitarios son
necesarios y beneficiosos.

En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio, la presencia de autoanticuerpos o linfocitos

efectores autorreactivos se traduce en daño serio y progresivo a estructuras propias.

1. La red idiotipo -antiidiotipo es un mecanismo regulador de la respuesta inmune. Los

idiotipos son los determinantes antigénicos de la región hipervariable de inmunoglobulinas
y receptores para antigeno. El sistema inmune tiene la capacidad de reconocer estos
determinantes antigénicos y montar respuestas humorales frente a ellos denominadas
respuestas anti-idiotipo. Estos anticuerpos anti-idiotipo, además de neutralizar la zona
hipervariable de los anticuerpos o receptores que les dieron origen, estimulan a su vez al
sistema originando anticuerpos anti-antiidiotipo. De esta manera, se conforma una red
idiotipo-antiidiotipo que tiende a regular negativamente la respuesta inmune.
2. Las células propias alteradas por envejecimiento u otros mecanismos cambian su estructura
molecular originando antígenos que normalmente eran reconocidos como propios y por lo
tanto tolerados. Las respuestas inmunes que surgen colaboran en la eliminación de estas
estrucuras a través de una opsonización que aumenta la eficiencia de la fagocitosis o bien
mediante la lisis por complemento.

3. El daño tisular producto de un infarto, proceso inflamatorio u otro mecanismo, se traduce

en la liberación a la circulación de proteínas que no están normalmente en contacto con el
sistema inmune. Estos auto-antígenos, al aumentar en concentración, rompen el estado de
tolerancia que existía para ellos, y generan respuestas autoinmunes transitorias que, en
general no producen daño al organismo.

43
 4. Las enfermedades autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia
a antígenos propios y están mediadas por los mecanismos de daño inmunológico tipos II,
III y IV principalmente. Son de etiologia desconocida, de carácter progresivo o recurrente y
pueden afectar una gran diversidad de órganos o sistemas. De acuerdo a la distribución de
el o los antígenos que provocan estas patologías, se distinguen las enfermedades
autoinmunes órgano-específicas y sistémicas. Entre estos dos extremos, se encuentran una
serie de enfermedades conformando lo que se denomina espectro de enfermedades
autoinmunitarias, el cual, ordenado secuencialmente incluyeprincipalmente a Tiroiditis de
Hashimoto, Mixedema Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa, Gastritis Atrófica
Autoinmune, Enfermedad de Addison, Diabetes tipo I, Sindrome de Goodpasture, Miastenia
Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pénfigo Vulgar, Penfigoide, Oftalmía Simpática,
Esclerosis Múltiple, Anemia Hemolítica Autoinmune, Púrpura Tromobocitopénica Idiopática,
Leucopenia Idiopática, Cirrosis Biliar Primaria, Colitis Ulcerativa, Sindrome de Sjögren,
Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus
Eritematoso Sistémico.
Los antígenos que originan la respuesta inmune responsable del daño en las EAI son muy
diversos en cuanto a su naturaleza y ubicación anatómica. Por ejemplo, en la Esclerosis
Múltiple, el sistema inmune reacciona con la proteína básica de la mielina, en la Miastenia
Gravis, el antígeno es el receptor para acetilcolina en la placa neuromotora. En la Artritis
Reumatoidea,la reacción es contra una inmunoglobulina, en la Diabetes tipo I, el antígeno
está presente en las células ß de los islotes de Langerhans del páncreas. En el Lupus
Eritematoso Sistémico, los antígenos son DNA de una o dos hebras, histonas,
ribonucleoproteínas, proteínas de membrana de eritrocitos, granulocitos y plaquetas y
factores de la coagulación entre otros. En la Enfermedad de Basedow-Graves, el antígeno
es el receptor para TSH en tiroides.
A pesar de que el número de antígenos propios que podrían hipotéticamente originar una
enfermedad autoinmune es enorme, sólo algunos de ellos participan en su etiopatogenia.
La razón de esta selectividad no se conoce, más aún, en muchas enfermedades
autoinmunes, se desconoce la naturaleza del antígeno que las inicia.
Las enfermedades autoinmunes presentan distintos mecanismos efectores responsables del
daño a estructuras propias. Algunas enfermedades órgano-específicas se deben a la acción
de células T CD4+ a través de un mecanismo de daño tipo IV (Diabetes tipo I y Esclerosis
Múltiple). Otras, como la Enfermedad de Graves y la Miastenia Gravis son resultado de
respuestas humorales por un mecanismo de daño tipo II.
En las enfermedades autoinmunes sistémicas suelen coactuar diversos mecanismos de
daño inmunológico. Así, en la Artritis Reumatoídea se observan los tipos III y IV y en el
Lupus Eritematoso Sistémico predominan los tipos II y III.

Inmunodeficiencias primarias

y
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Los sindromes de inmunodeficiencia pueden corresponder a fenómenos congénitos

(inmunodeficiencias primarias) o bien a alteraciones adquiridas o iatrogénicas (inmunodeficiencias
secundarias).
Las inmunodeficencias primarias pueden afectar a uno a más de los distintos componentes
inespecíficos y específicos del Sistema Inmune. La mayoría son defectos genéticos que alteran el
desarrollo, activación o función de las diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta
específica (linfocitos T y/o B ) o de las células o moléculas que participan en mecanismos de
amplificación de la respuesta de la inmunidad adaptativa.

44
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con la etapa del
desarrollo de las células del sistema inmune en que se produjo la alteración.
En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan fenómenos de
determinación y diferenciación a partir de células multi o pluripotentes. En este proceso participan
por una parte la dotación genética celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en
la expresión génica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos órganos y
sistemas están involucradas básicamente la proliferación y la diferenciación celulares. Los factores
etiólogicos que llevan a alteraciones en estos procesos son de diversa naturaleza y de gran
complejidad. Pueden tener su origen en defectos genéticos prexistentes o heredados o bien ser
consecuencia de la interacción de las células en desarrollo con distintos factores externos
denominados genéricamente agentes teratógenos. Entre ellos se encuentran las radiaciones,
algunos virus, medicamentos u otros a los que el individuo en desarrollo puede haber sido
expuesto. En este caso la alteración es de carácter poligénico. En las inmunodeficiencias en
particular, se ha identificado sólo en algunos casos la etiología de las diversas alteraciones que
afectan al ser humano.
Para entender las características y consecuencias de las distintas inmunodeficiencias es necesario
conocer el origen de los diversos componentes del sistema inmune.
Las células que participan en los componentes específico e inespecífico de la Respuesta Inmune
provienen de células multipotentes (1) que dan origen a células madre pluripotentes (2) que son las
precursoras de las series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se
diferencia en el Timo (linfocitos T ) (5) y en la médula ósea ( linfocitos B ) (6). La serie mieloide
madura en médula ósea y origina monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente de estos
tejidos, las células mencionadas adquieren su fenotipo diferenciado para salir posteriormente a
poblar los órganos linfoides periféricos (9) y el resto de los tejidos a través de la circulación
sanguínea y linfática.
Cada uno de los pasos de las células a lo largo del camino hacia la diferenciación puede ser alterado
por las condiciones genéticas o ambientales. Las manifestaciones morfofuncionales y clínicas que
presentan los pacientes inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada.
Mientras más precoz sea la alteración, mayor gravedad presentará el cuadro clínico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan clínicamente entre los seis
meses y dos años de edad y se caracterizan por presentar un aumento en la susceptibilidad a
infecciones. Además, se ha observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento
en la incidencia de cáncer.
Se señalan a continuación algunas inmunodeficiencias ilustrativas de estas patologias.
A. Cuando el defecto involucra la ausencia o disminución importante de células madre, se produce
la disgenesia reticular o Inmunodeficiencia Combinada Severa con Leucopenia. En ella se observa
ausencia total de linfocitos y granulocitos tanto circulantes ycomo en médula ósea. Los niños
mueren a los pocos días después del nacimiento por infecciones masivas. El defecto parece ser de
transmisión autosómica y su causa es desconocida.
B. Cuando el defecto está en la maduración de la linea linfoide afectando a las células precursoras
de linfocitos, se produce la Inmunodeficiencia Combinada Severa que puede ser ligada al
cromosoma X o bien ser autosómica recesiva. Estos pacientes carecen de linfocitos T y B y la
enfermedad suele estar asociada a deficiencias enzimáticas ( adenosina-deaminasa). En otros casos
hay fallas enla expresión de moléculas codificadas por el sistema mayor de histocompatibilidad. Se
observa una depleción importante de linfocitos en el tejido linfoide y en sangre periférica (menos de
1000/mm3). La función fagocítica está normal. Al fallar las respuestas adaptativas celular y
humoral, los niños afectados presentan infecciones recurrentes por hongos y otros microorganismos
y mueren generalmente antes de los dos años de edad. El defecto puede ser subsanado
actualmente mediante trasplante de médula ósea.
C. Las deficiencias de la linea linfática T pueden estar asociadas a aplasia tímica (Sindrome de
diGeorge) o hipoplasia tímica (Sindrome de Nezelof). En el Sindrome de di George existe un
desarrollo embriológico anormal de la tercera y cuarta bolsa faríngea lo que se traduce en aplasia
tímica y de las glándulas paratiroides entre otras alteraciones. Los pacientes, al carecer de
respuesta celular, sufren de infecciones recurrentes por microorganismos oportunistas tales como
hongos, virus y P.carinii. Los niveles de inmunoglobulinas séricas pueden estar normales o
presentar aumento de IgE y disminución de IgA. Además de estas manifestaciones, los niños
presentan las alteraciones propias de la ausencia de paratiroides (crisis hipocalcémicas) o de otros
sistemas afectados. Su etiología no está clara, afecta a los dos sexos por igual y suelen encontrarse
anomalías cromosómicas.
En el sindrome de Nezelof se observa hipoplasia tímica y de órganos linfáticos periféricos, con
linfopenia y respuesta adaptativa celular muy pobre. Los niveles séricos de las cinco clases de
inmunoglobulinas suelen estar normales. Los niños padecen infecciones crónicas pulmonares

45
recurrentes, candidiasis, diarreas crónicas, infecciones cutáneas, sepsis por gramnegativos entre
otras infecciones. Se supone que corresponde a una alteración autosómica recesiva o bien ligada al
cromosoma X.
D. En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton existe una alteración
de linfocitos pre-B en la médula ósea. En este caso se detecta una severa linfopenia B con
disminución importante de IgG y una ausencia casi completa de IgA e IgM lo que se traduce en una
respuesta adaptativa humoral casi ausente. Los síntomas se inician generalmente a partir de los
seis a nueve meses de edad ya que antes cuentan con inmunoglobulinas aportadas por la madre.
Los pacientes sufren de infecciones recurrentes por microorganismos extracelulares piógenos. Su
respuesta celular está normal. Otras inmunodeficiencias que afectan la maduración de linfocitos B
son la agammaglobulinemia variable común y la deficiencia selectiva de IgA. La respuesta humoral
se ve además afectada por otras deficiencias que no involucran a la maduración de linfocitos B.
Entre ellas se cuentan la deficiencia en el componente secretor de la IgA (alteración de epitelio
mucoso) y la deficiencia selectiva de IgM por alteración en linfocitos T cooperadores.
E. Las alteraciones que afectan a las células fagocíticas pueden tener su origen en el precursor
mieloide ( se detecta deficiencia en monocitos y polimorfonucleares) o en una de las líneas en
particular. El primer caso no es común, sin embargo si se ha descrito fallas en el número de
leucocitos (neutropenias hereditarias ) y alteraciones funcionales de ellos. Así, en la Enfermedad
Granulomatosa Crónica de la Infancia existe una incapacidad de los polimorfonucleares de generar
peróxido de hidrógeno y otros radicales derivados del oxígeno pertenecientes a los mecanismos
bactericidas oxígeno dependientes de estas células. Los pacientes sufren graves infecciones
bacterianas especialmente por aquellas catalasa-positivas. En el Sindrome de Chediack-Higashi se
observa, entre otras alteraciones, la existencia de lisosomas gigantes en el citoplasma de
polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos, los que presentan alteraciones funcionales que afectan
la quimiotaxis y la capacidad microbicida.
Finalmente, existen deficiencias genéticas que afectan a prácticamente cada uno de los
componentes del sistema del complemento, uno de los principales mecanismos amplificadores de la
respuesta humoral.

Inmunodeficiencias secundarias

y
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Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen diverso origen y repercusiones clínicas.

Los de menor gravedad son los de anergia inmunológica que suelen ocurrir después de las
enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son transitorias y revierten
espontáneamente debido a la gran capacidad del sistema inmune.
Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia que acompaña al cáncer, su intensidad
aumenta aun como consecuencia de los tratamientos a los que son sometidos estos pacientes.
Una tercera categoría de inmunodeficiencias secundarias
Corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del tratamiento con agentes
inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de
transplantes de órganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Los
agentes inmunosupresores mas utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina
antilinfocítica y como se ha dicho, las drogas y la irradiación utilizadas en el tratamiento del cáncer.
Estos agentes producen distintos efectos sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente
como una deficiencia en la respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del
paciente a padecer enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en la actualidad es el

46
SIDA o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carácter epidémico y curso clínico fatal. Esta
enfermedad surgió alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta
constituir un serio problema que afecta a toda la población mundial.
El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana VIH, también denominado virus
linfotropo de células t humanas tipo III HTLV-III, identificado en la molécula CD4 presente en la
membrana de linfocitos TCD4+ cooperadores y en células presentadoras de antígeno.
El modo de transmisión horizontal del virus, inicialmente mas frecuente, fue la relación homosexual.
Sin embargo, en la actualidad, se ha visto un dramático aumento en la transmisión a través de
relaciones heterosexuales. Tal es así, que la organización mundial de la salud ha efectuado
proyecciones que señalan que el año 2000 el 90% de los contagios se producirán por esta vía. Otra
alternativa de transmisión es la inoculación del virus al efectuar transfusiones sanguíneas o de
plasma contaminadas, siendo los hemofílicos los individuos mas frecuentemente afectados.
Finalmente, el uso de jeringas contaminadas con el virus por drogadictos constituye una vía
frecuente de contagio. La transmisión vertical, de madre a hijo, durante el embarazo o el parto, es
también posible.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genómico, ingresa a los linfocitos y células
presentadoras de antígeno uniéndose al marcador CD4 a través de su proteína de superficie gp 120
(1). Luego, en el citoplasma, se produce la trascripción de su genoma a DNA mediante la enzima
viral trancriptasa reversa (2). Estas hebras complementarias se incorporan al genoma celular en
calidad de provirus DNA (3). La replicación de este material genético se traduce en la generación de
nuevos virus que abandonaran la célula (4) para continuar su actividad infectiva (5).
La presencia del virus en el plasma, en células circulantes y en los tejidos presenta variaciones de
acuerdo a la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende básicamente tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomática en mas del 50% de los pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace
con síntomas similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios
linfáticos). En ellos se observa una disminución transitoria del recuento de linfocitos TCD4+
concomitante con un aumento de la cantidad de células circulantes infectadas por el virus y en la
viremia. Durante este periodo, que suele ser de tres meses, se produce además un aumento
progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+.
Etapa de latencia clínica. Es de 1 a 15 años de duración en la cual los pacientes no presentan
sintomatología relacionada con VIH. Sin embargo, durante este periodo, existe una activa
producción de partículas virales, especialmente en linfocitos TCD4+ ubicados en ganglios linfáticos.
Se observa una disminución leve pero progresiva en el recuento de linfocitos TCD4+ circulantes,
especialmente a expensas de la población con fenotipo Th1. la población TCD8+ mantiene el nivel
alcanzado en la etapa anterior, o sea es 1.5 a 2 veces mayor que en individuos normales.
Etapa clínica. Se inicia con los típicos síntomas de la enfermedad, esto es, diarreas prolongadas,
fiebre, perdida de peso, infecciones oportunistas y desarrollo de neoplacias malignas. Este periodo
tiene una duración de 1 a 4 años y termina con la muerte del paciente. Los principales cambios que
afectan a células del sistema inmune incluyen un aumento progresivo en la viremia y en la cantidad
de células infectadas con el virus tanto en la circulación como en el tejido linfoide. el recuento de
linfocitos TCD4+ y TCD8+ muestra una fuerte disminución, presentando estos últimos una
incapacidad citolítica . en pacientes terminales todas las sub-poblaciones linfocitarias están
reducidas, aun cuando la producción de anticuerpos puede estar aumentada. Los mecanismos
patogénicos que subyacen a los cambios descritos son en parte desconocidos y objeto de intensa
investigación en la actualidad.
En resumen , las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta inmune incluyen
principalmente (Lámina 47a)
1) en monolitos y macrófagos se produce una disminución en la respuesta a factores quimiotacticos,
una menor capacidad paraciticida y una disminución en la expresión de moléculas codificadas por el
MHC.
2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminución en su respuesta a antígenos solubles, una
menor producción de linfoquinas, una incapacidad de respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de
expansión clonal.
3) Los linfocitos TCD8 citotóxicos presentan una disminución en su función y en su capacidad
proliferativa.
4) Las células NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral.
5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de respuesta nuevos antígenos. además, sufren
activación y diferenciación policlonal espontánea y generación de anticuerpos.
Finalmente la función reguladora de los linfocitos TCD4+ esta francamente dañada.

Neoplasias que afectan al Sistema Inmune

47
Las células del componente específico del sistema inmune, los linfocitos T y B , así como aquellas
que participan en calidad de células accesorias a nivel de presentación de antigeno o en los
mecanismos de amplificación de la respuesta, los macrófagos, monocitos y polimorfonucleares,
pueden ser víctimas de transformación maligna constituyendo las neoplasias que afectan al sistema
inmune.
El estudio, diagnóstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en células sanguíneas de
la serie mieloide y linfoide corresponde en general a la especialidad de hematología. Las gamapatias
monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en células plasmáticas suelen ser abordadas por
los inmunólogos clínicos.
Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas originadas en el tejido hematopoyético y
linfoide.
1. Leucemias : neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la médula
ósea. Allí reemplazan paulatinamente al tejido hematopoyético normal, ingresan posteriormente a la
circulación sanguínea e invaden otros tejidos. Según el grado de diferenciación de las células
leucémicas, las leucemias se clasifican como agudas y crónicas. Las leucemias agudas se
caracterizan por la presencia de células muy inmaduras (blastos) y su curso clínico suele ser rápido
y fatal. En las leucemias crónicas, las células son leucocitos más
maduros, al menos inicialmente, y la enfermedad es de curso
clínico más lento.
Las leucemias agudas y crónicas pueden ser mielocíticas o
linfocíticas según el tipo celular en el que surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en  
células residentes en tejidos linfáticos especialmente ganglios.
Forman masas tumorales sólidas. Pueden pertenecer a la
categoría de linfomas no Hodgkin o corresponder a la Enfermedad
de Hodgkin. Las neoplasias malignas que se originan en
macrófagos o histiocitos del tejido linfático suelen denominarse   Ver detalle lámina
histocitosis, sin embargo, generalmente se clasifican en conjunto
con los linfomas.
3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que involucra una proliferación
anormal de células plasmáticas con la subsecuente secresión aumentada de inmunoglobulinas
monoclonales o de sus cadenas pesadas o livianas ( Gammapatías monoclonales). Las principales
afecciones pertenecientes a este grupo son el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, la
enfermedad de cadenas pesadas y la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunológico, se puede generalizar que los pacientes que padecen este u
otro tipo de cáncer son inmunodeprimidos aumentando por lo tanto su susceptibilidad a infecciones.
Sin embargo las repercusiones clínicas de mayor gravedad corresponden al carácter invasivo,
destructor y metastásico característico de las neoplasias malignas.
En la etiología de estos tipos de cáncer esta implícita una alteración estructural o funcional de proto-
oncogenes. Estos genes son responsables de la regulación de la proliferación y diferenciación
celular. En muchas leucemias y linfomas se ha descrito alteraciones cariotípicas, especialmente
traslocaciones, que pueden dar cuenta de la expresión cualitativa o cuantitativamente alterada de
estos genes. Esto se traduce en que las células afectadas tienden a permanecer en activa
proliferación desobedeciendo a los mecanismos intrínsecos y extrínsecos que normalmente regulan
su comportamiento, vale decir, adquieren autonomía proliferativa. Si bien las alteraciones
cromosómicas que afectan a este tipo de neoplasias estan bastante bien identificadas, la causa de
estas translocaciones permanece siendo en muchos casos, una incógnita. Se ha descrito la
participación de mutágenos quimicos, de radiaciones y de virus en la iniciación del proceso maligno.

Bibliografía recomendada:

Textos:

Clinical Aspects of Immunology

Third Edition
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48
(Para conocer los artículos originales acerca de mecanismos de daño inmunológico descritos por
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49
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7. Inmunodeficiencias:

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INDICE
Lámina 1 Agentes injuriantes.
Lámina 2 Inmunidad en sentido amplio.
Lámina 3 Sistema complemento.
Lámina 4 Concepto de inflamación.

55
Lámina 5 Inflamaciones exudativas y productivas.
Lámina 6 Fagocitosis.
Lámina 7 Características de la inmunidad adaptativa.
Lámina 8 Antígenos.
Lámina 9 Individualidad macromolecular : Molécula MHC I.
Lámina 10a
Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa.
Lámina 10b
Lámina 11 Maduración y selección del repertorio idiotípico de linfocitos T en el timo.
Lámina 12 Maduración de linfocitos B.
Lámina 13 Organos linfoides centrales y periféricos.
Lámina 14 Etapas de la respuesta inmune adaptativa.
Lámina 15 Moléculas que participan en el reconocimiento antigénico.
Lámina 16 Teoría de la selección clonal.
Lamina 17 Presentación de antígeno a linfocitos T CD4+.
Lámina 18 Presentación de antígeno a linfocitos T CD8+.
Lámina 19 El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune.
Lámina 20 Tipos de respuesta efectora.
Lamina 21 Clases de inmunoglobulinas y sus funciones.
Lámina 22 Respuesta B primaria y secundaria.
Lámina 23 Respuesta humoral a antígenos timodependientes y timoindependientes.
Lámina 24 Mecanismos semiespecíficos de estimulación linfocitaria.
Lámina 25 Virus Epstein Barr.
Lámina 26 Regulación de la respuesta inmune.
Lámina 27 Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares.
Lámina 28 Respuesta inmune frente a bacterias introcelulares.
Lámina 29 Respuesta inmune frente a parásitos helmintos.
Lámina 30 Respuesta inmune frente a virus.
Lámina 31 Respuesta inmune frente a células cancerosas.
Lámina 32 Concepto de Inmunopatología.
Lámina 33a
Mecanismos de daño inmunológico.
Lámina 33b
Lámina 34 Mecanismo de daño inmunológico tipo I o anafiláctico reagínico.
Lámina 35a
Concepto de Atopia.
Lámina 35b
Lámina 36 Regulación de la síntesis de IgE.
Lámina 37 Liberación de mediadores por la célula cebada.
Lámina 38a
Reacción anafiláctica Inmediata y Tardía.
Lámina 38b
Lámina 39 Regulación de la célula cebada.
Lámina 40a
Mecanismo de daño tipo II o citotóxico.
Lámina 40b
Lámina 41a
Mecanismo de daño tipo III o por Complejos Inmunes.
Lámina 41b
Lámina 42 Mecanismo de daño tipo IV o Celular.
Lámina 43a
Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad.
Lámina 43b
Lámina 44a
Pérdida de tolerancia a antígenos propios.
Lámina 44b
Lámina 45a
Autoinmunidad.
Lámina 45b
Lámina 46a
Inmunodeficiencias primarias.
Lámina 46b

56
Lámina 47a
Inmunodeficiencias secundarias.
Lámina 47b
Lámina 48 Neoplasias que afectan al Sistema Inmune.

57