CAPÍTULO 107 - Leucemia Linfocítica Crónica

Universidad Veracruzana
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 107: Leucemia linfocítica crónica
Jennifer A. Woyach; John C. Byrd
INTRODUCCIÓN
La leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) es una proliferación monoclonal de linfocitos B maduros; se define por el número
absoluto de células neoplásicas en la sangre (5 × 109/L). La presencia de linfocitos B malignos dentro de ese recuento sanguíneo sin afectación
ganglionar, del bazo o del hígado y la ausencia de citopenias constituye una entidad precursora de esta enfermedad, denominada linfocitosis de
linfocitos B monoclonales (MBL, monoclonal B cell lymphocytosis) con una posibilidad anual de alrededor de 1% a 2% de evolucionar y llegar a la
forma de CLL. Esta última es un trastorno heterogéneo en cuanto a su evolución natural; en algunas personas su comienzo es asintomático y no se
necesita tratamiento, en tanto que en otras con comienzo sintomático se debe recurrir a múltiples tratamientos; los enfermos finalmente fallecen. En
los últimos 10 a 15 años se han ampliado de forma exponencial los conocimientos del origen y características biológicas de la CLL, lo cual ha permitido
una definición más refinada del trastorno, sus marcadores pronósticos y, como resultado, la introducción de tratamientos nuevos que han
modificado significativamente la evolución natural del trastorno. En este capítulo se hará una revisión de la epidemiología, las características
biológicas y el tratamiento de la CLL, con atención especial a los nuevos datos que están modificando las normas de su atención.
EPIDEMIOLOGÍA
La CLL es una enfermedad que ataca de forma predominante a personas de la tercera edad, con una mediana de 71 años a partir de la fecha del
diagnóstico; en Estados Unidos su incidencia ajustada a la edad es de 4.5 casos/100 000 personas. La prevalencia de la enfermedad ha aumentado en
las últimas décadas gracias a los progresos en su tratamiento y también a la supervivencia de pacientes de mayor edad con otras afecciones. En 1980,
la supervivencia quinquenal global de los pacientes fue de 69% y aumentó a 87.9% en 2007; es posible que en la actualidad sea mayor. La proporción
de varones:mujeres es de 2:1; sin embargo, conforme los pacientes envejecen, tal proporción tiende a igualarse, y después de los 80 años de vida la
incidencia es la misma entre los dos géneros. El trastorno es más común en personas caucásicas, lo es menos en personas con ascendencia hispana y
en individuos de raza negra; es raro en la población asiática.
A diferencia de otros cánceres, no se han detectado vínculos definitivos entre CLL y el contacto con factores lesivos. De ese modo, es uno de los
escasos tipos de leucemia sin vínculos con la exposición a la radiación. Se ha dicho que existe relación entre el agente naranja y CLL; resultó ser una
enfermedad que surgió a causa del servicio militar en que hubo exposición a dicho agente en la guerra de Vietnam.
La CLL es uno de los cánceres con mayor vínculo familiar que se conocen; el familiar de primer grado de un paciente con CLL tiene un riesgo 8.5 veces
mayor de presentar la enfermedad, en comparación con sujetos de la población general. La MBL es más común en familias con dos parientes en
primer grado que tienen CLL, lo cual es un dato que apoya la predisposición genética de esta enfermedad. A pesar de lo señalado, ha sido difícil
identificar genes específicos que confieran el riesgo de una carga familiar, fuera de grupos específicos. En estudios del genoma en su totalidad (GWAS,
genomewide association studies), se identificaron cerca de 30 polimorfismos de nucleótidos solos (SNP, single nucleotide polymorphisms) que,
según cálculos, comprenden el 19% del riesgo familiar para que surja CLL. En GWAS se ha dicho que intervienen genes que participan en la apoptosis,
la función telomérica, la activación de receptores de antígeno de linfocitos B (BCR, Bcell receptor) y la diferenciación de estas últimas células. En un
pequeño número de familias se han identificado variantes de proteínas del complejo de shelterina que intervienen en la conservación del telómero,
como POT1.
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS Y FISIOPATOLÓGICAS

CÉLULAS DE ORIGEN
No se ha identificado de modo definitivo cuál es la célula de origen de CLL. Los perfiles de la morfología, el inmunofenotipo y la expresión génica de las
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antígeno de las células CLL y la presencia de BCR estereotipadas. Otras posibilidades comprenden un proceso gradual incluida una serie de
fenómenos de transformación en el desarrollo de los linfocitos B, que posiblemente comprenda la desdiferenciación de células más maduras. La
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS Y FISIOPATOLÓGICAS Access Provided by:
CÉLULAS DE ORIGEN
No se ha identificado de modo definitivo cuál es la célula de origen de CLL. Los perfiles de la morfología, el inmunofenotipo y la expresión génica de las
células de CLL corresponden a un linfocito B maduro (fig. 107–1); por todo ello, se supone que la célula iniciadora es él, quizá el linfocito B de
memoria. Sin embargo, muchos datos de las características biológicas de la CLL no refuerzan esta idea, incluidas las características de unión con
antígeno de las células CLL y la presencia de BCR estereotipadas. Otras posibilidades comprenden un proceso gradual incluida una serie de
fenómenos de transformación en el desarrollo de los linfocitos B, que posiblemente comprenda la desdiferenciación de células más maduras. La
célula madre hematopoyética (HSC, hematopoietic stem cell) autorrenovada multipotente también podría constituir la célula de origen de la CLL; ese
planteamiento se basó en estudios en ratones en los que se observó desarrollo de células leucémicas clonales con características diferentes de
leucemia del donante después de trasplante de HSC. Se necesitan más investigaciones para esclarecer el origen de CLL.
FIGURA 107–1
Leucemia linfoide crónica en la sangre periférica. (Tomada de M Lichtman et al. [eds]: Williams Hematology, 7th ed, New York, McGrawHill,
2005.)
ENVÍO DE SEÑALES DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS B EN CLL
Quizá el progreso de mayor importancia en la biología de CLL es identificar la participación de las señales de BCR en la enfermedad. La CLL posee
señales BCR peculiares, en comparación con los linfocitos B normales; se caracteriza por un bajo nivel de expresión de IgM, respuesta variable a la
estimulación antigénica y activación tónica de vías señalizadoras antiapoptóticas que inducen la supervivencia del tumor. Las células de CLL, después
de estudios de perfilamiento de la expresión génica, comparten muchas de sus características con los linfocitos B maduros, lo cual sugiere su
participación en la activación de las señales de BCR en la patogenia de la enfermedad. Los microconjuntos de base histológica han revelado un
incremento en el número de genes de la vía de BCR en los ganglios linfáticos y en la médula ósea, en comparación con lo observado en sangre
periférica, lo cual sugiere la particular importancia que tiene esa vía precisa en el linfotropismo microambiental.
En concordancia con la participación de las señales de BCR en la génesis de CLL, uno de los factores pronósticos de mayor influencia identificados en
tal entidad es el estado mutacional de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHV, immunoglobulin heavy chain variable).
Durante la maduración de los linfocitos B normales la IGHV experimenta sobremutación somática. En el caso de CLL, cerca de 60% de los pacientes
tienen IGHV, lo que presenta una mutación de ≥ 2% o más, a partir de la línea germinativa. Lo anterior podría denotar la intervención de un centro
progenitor posgerminativo más maduro; se acompaña por lo regular de una evolución más indolente de la enfermedad. Por lo contrario, casi 40% de
los enfermos presentarán < 2% de mutación de IGHV respecto a la línea germinativa, situación que se acompaña de una evolución más rápida de la
enfermedad y supervivencia corta antes de la era del tratamiento dirigido a BCR. Entre las propiedades biológicas desfavorables están mayor actividad
de telomerasa, sobreexpresión de la citidina desaminasa inducida por activación, mayor actividad del factor κB nuclear (NFκB, nuclear factor κB),
signos de un genoma de alto riesgo (p. ej., NOTCH1, SF3B1, TP53, ATM), y evolución clonal, relacionados con una enfermedad con IGHV sin
mutaciones.
Al inicio era muy

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9:39 de IGHV; por ello se identificaron factores indirectos; no obstante, ninguno de ellos iguala o supera la
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superficie. La proteína Zap70 es un elemento normal que envía señales en el medio intracelular del linfocito T, pero que se expresa de forma
aberrante en muchas de las células de la CLL con IGHV sin mutaciones. CD38 es un marcador que muestra una expresión muy alta en la superficie de
los enfermos presentarán < 2% de mutación de IGHV respecto a la línea germinativa, situación que se acompaña de una evolución más rápida de la
enfermedad y supervivencia corta antes de la era del tratamiento dirigido a BCR. Entre las propiedades biológicas desfavorables están mayor
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de telomerasa, sobreexpresión de la citidina desaminasa inducida por activación, mayor actividad del factor κB nuclear (NFκB, nuclear factor
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κB),
signos de un genoma de alto riesgo (p. ej., NOTCH1, SF3B1, TP53, ATM), y evolución clonal, relacionados con una enfermedad con IGHV sin
mutaciones.
Al inicio era muy laboriosa la secuenciación de IGHV; por ello se identificaron factores indirectos; no obstante, ninguno de ellos iguala o supera la
secuenciación de IGHV. De los marcadores indirectos prevalentes están la expresión Zap70, la metilación del gen ZAP70 y la expresión de CD38 de la
superficie. La proteína Zap70 es un elemento normal que envía señales en el medio intracelular del linfocito T, pero que se expresa de forma
aberrante en muchas de las células de la CLL con IGHV sin mutaciones. CD38 es un marcador que muestra una expresión muy alta en la superficie de
células de CLL sin mutación de IGHV. Los dos factores pronósticos se utilizan de forma amplia, pero su aplicación es limitada. Es difícil medir el estado
de la proteína Zap70 por medio de la citometría de flujo, pero su reproducibilidad es menor. Es mucho más precisa la medición del estado de
metilación del promotor de ZAP70, pero no se le practica mucho. La expresión de CD38 se puede medir con mayor facilidad por medio de la citometría
de flujo, pero no permite anticipar con certeza los resultados; cambia con facilidad en el transcurso de la enfermedad.
ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS
Además del estado mutacional de IGHV, las alteraciones citogenéticas repetitivas constituyen un factor pronóstico de gran peso en la práctica clínica,
disponibles en caso de CLL. De forma típica, tales anormalidades se identifican por hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ
hybridation); sin embargo, también se puede usar el cariotipo en metafase estimulado. Las anormalidades mejor identificadas comprenden la del(13)
(q14.3), la trisomia 12, del(11)(q22.3) y la del(17)(p13.1) (fig. 107–2). La presencia de la sola deleción 13(q14.3) indica su vínculo con la enfermedad
más indolente, mayor supervivencia y respuestas satisfactorias a los tratamientos tradicionales. Por lo común, dicha anormalidad no se observa en el
análisis del cariotipo en bandas; cuando se le detecta en tal estudio, denota una deleción de mayor magnitud que incluye el gen de retinoblastoma y
anula el pronóstico favorable que brinda tal marcador. La trisomía 12 tiene un pronóstico más bien intermedio. La deleción (11)(q23.3) causa la
deleción del gen ATM y se acompaña de linfadenopatía voluminosa y enfermedad muy agresiva en pacientes jóvenes, con un pronóstico inferior,
evolución más rápida de la forma sintomática y menor supervivencia. La del(17)(p13.1) origina la pérdida de un alelo TP53 oncosupresor; en tal
situación el pronóstico es peor en caso de CLL, con evolución rápida de la enfermedad, poca respuesta a los tratamientos tradicionales y
supervivencia más corta. En estudios de menor escala, se ha demostrado la trascendencia de otras irregularidades, pero no se practican de forma
sistemática estudios idóneos en los centros clínicos. Por último, el impacto del análisis del cariotipo complejo (tres anomalías o más) en metafase
estimulada tiene trascendencia negativa notable en el lapso que media hasta el tratamiento y la supervivencia global, con datos que indican que una
complejidad creciente es incluso más adversa para la respuesta y la supervivencia.
FIGURA 107–2
Resultados entre pacientes con leucemia linfocítica crónica con varias anomalías citogenéticas. (Tomada de H Döhner et al: Genomic
aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343:1910, 2000. Copyright © (2000) Massachusetts Medical Society. Reimpresa
con la autorización de la Massachusetts Medical Society.)
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mutación de IGHV. Ya que la citogenética del tumor
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de cada línea de tratamiento, sobre todo para detectar la adquisición de del(17)(p13.1).
FIGURA 107–2
Resultados entre pacientes con leucemia linfocítica crónica con varias anomalías citogenéticas. (Tomada de H Döhner et al: Genomic
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aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343:1910, 2000. Copyright © (2000) Massachusetts Medical Society. Reimpresa
con la autorización de la Massachusetts Medical Society.)
En CLL es común la evolución clonal o la aparición de anomalías citogenéticas o moleculares, sobre todo en personas con la variante de CLL sin
mutación de IGHV. Ya que la citogenética del tumor puede cambiar con el tiempo, se recomienda verificar la FISH, con o sin estudio citogenético, antes
de cada línea de tratamiento, sobre todo para detectar la adquisición de del(17)(p13.1).
MUTACIONES GÉNICAS Y ALTERACIONES DE MIR
En comparación con otros cánceres, el genoma en CLL es relativamente sencillo; en promedio, porta unas 20 alteraciones no sinónimas y unas cinco
anormalidades estructurales, y a diferencia de otros cánceres de la sangre, no existe una lesión genética unificadora, y aparecen muchas de las
mutaciones impulsoras recurrentes con una frecuencia < 5%. La secuenciación del genoma y del exoma en su totalidad ha identificado que las
mutaciones más comunes en CLL se sitúan en SF3B1, NOTCH1, MYD88, ATM y TP53 (cuadro 107–1). Muchas de las mutaciones identificadas en tales
genes son comunes en diferentes neoplasias, y con la excepción de MYD88, por lo regular se detectan con frecuencia mucho mayor en las
enfermedades sin mutaciones en IGHV.
CUADRO 107–1
Mutaciones recurrentes en CLL
GEN FRECUENCIA DE MUTACIONES (%)
SF3B1 8–14
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NOTCH1 10–13
MYD88 4–8
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POT1 <5
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mutaciones impulsoras recurrentes con una frecuencia < 5%. La secuenciación del genoma y del exoma en su totalidad ha identificado que las
mutaciones más comunes en CLL se sitúan en SF3B1, NOTCH1, MYD88, ATM y TP53 (cuadro 107–1). Muchas de las mutaciones identificadas en tales
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genes son comunes en diferentes neoplasias, y con la excepción de MYD88, por lo regular se detectan con frecuencia mucho mayor en las
enfermedades sin mutaciones en IGHV.
CUADRO 107–1
Mutaciones recurrentes en CLL
GEN FRECUENCIA DE MUTACIONES (%)
SF3B1 8–14
TP53 5–13
NOTCH1 10–13
MYD88 4–8
ATM 8–11
BIRC3 <5
XPO1 <5
FBXW7 <5
POT1 <5
BRAF <5
EGR2 <5
IKZF3 <5
CLL, leucemia linfocítica crónica.
Las mutaciones en NOTCH1 están presentes en casi 15% de los pacientes con CLL y suelen vincularse con la trisomia 12. Se observan mutaciones
diversas y diferentes, pero muchas se sitúan dentro del dominio PEST (prolina, ácido glutámico, serina y treonina); originan señales NOCHT
constitutivas. Las mutaciones del gen NOTCH1 se han relacionado con menor sensibilidad a la administración terapéutica del anticuerpo contra CD20
y un mayor riesgo de transformación en linfoma difuso y agresivo de linfocitos B grandes (DLBCL, transformación de Ritcher), aunque su relevancia en
la era de los tratamientos dirigidos no está clara. SF3B1 es un componente del empalmosoma de RNA; muestra mutación en 10% a 15% de todos los
pacientes con CLL. Al parecer las mutaciones se asocian con enfermedad de riesgo intermedio; desde el punto de vista funcional, SF3B1 puede ser
importante en la respuesta al daño del DNA.
Las mutaciones de TP53, gen oncosupresor, se identifican en cerca del 5% de los sujetos con CLL no tratada, en sus etapas incipientes, y hasta en 40%
de pacientes tratados en etapas ulteriores. En el 70% de los casos, estas mutaciones coexisten con las del(17)(p13.1); ello elimina de forma eficaz la
función de TP53. Como se espera, y como un hecho congruente con lo observado en otras neoplasias, las mutaciones de TP53 conllevan mal
pronóstico y la falta de respuesta predecible a tratamientos que dañan el DNA.
Las mutaciones de ATM, heterogéneas y presentes en todo el gen, se observan en 10% a 15% de los pacientes con CLL. Dicho tipo de mutaciones
suelen coexistir con la del(11)(q22.3); eliminan ATM en el alelo alterno. De forma similar al gen TP53, tienden a alterar la respuesta al daño de DNA, lo
que disminuirá la reactividad a la quimioterapia.
A diferencia de las mutaciones anteriores, las que afectan MYD88 tienden a aparecer en CLL con mutación de IGHV y acompañarse de pronóstico más
indolente. Este gen interviene en las señales del receptor similar a Toll, y la mutación más frecuente, la L265P origina activación constitucional y
actividad del NFκB.
Junto con las107:
CAPÍTULO anomalías
Leucemia de los genes codificadores,
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patogenia de CLL. En células normales, dicho complejo inhibe la expresión de genes antiapoptóticos (incluidos BCL2, CCND1, CCND3 y CDK6); tales
deleciones específicas permiten la sobreexpresión de esos genes para prolongar la supervivencia celular. La pérdida de la expresión de otros miR,
suelen coexistir con la del(11)(q22.3); eliminan ATM en el alelo alterno. De forma similar al gen TP53, tienden a alterar la respuesta al daño de DNA, lo
que disminuirá la reactividad a la quimioterapia. Universidad Veracruzana
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A diferencia de las mutaciones anteriores, las que afectan MYD88 tienden a aparecer en CLL con mutación de IGHV y acompañarse de pronóstico más
indolente. Este gen interviene en las señales del receptor similar a Toll, y la mutación más frecuente, la L265P origina activación constitucional y
actividad del NFκB.
Junto con las anomalías de los genes codificadores, se ha advertido que los genes no codificadores como los microRNA presentan alteraciones
recurrentes en CLL. La del(13)(q14.3), que es la anormalidad citogenética más común, origina la pérdida del complejo miR15/16, importante en la
patogenia de CLL. En células normales, dicho complejo inhibe la expresión de genes antiapoptóticos (incluidos BCL2, CCND1, CCND3 y CDK6); tales
deleciones específicas permiten la sobreexpresión de esos genes para prolongar la supervivencia celular. La pérdida de la expresión de otros miR,
como miR181a induce la sobreexpresión de proteínas como las de los genes antiapoptóticos MCL1 y TCL1. En la mayor parte de los pacientes con
CLL, se ha documentado sobreexpresión de miR155, un oncomiR vinculado con la transformación linfocítica B.
INMUNOLOGÍA
La CLL se caracteriza por la falta de regulación del sistema inmunitario normal, además de la presencia de células inmunitarias malignas. Además de
alteraciones numéricas causadas por la disfunción de la médula ósea, incluso en fases incipientes de la enfermedad, se advierten proporciones
sesgadas de células inmunitarias, además de anormalidades funcionales. Los defectos innatos del sistema inmunitario que aparecen en CLL incluyen
disminución de las proteínas y la actividad del complemento, defectos cualitativos de neutrófilos y defectos funcionales de células citolíticas naturales.
Se ha puesto mayor atención a las deficiencias del sistema inmunitario adaptativo en la enfermedad. Dentro del compartimiento de linfocitos T CD4+,
se advierte un defecto cualitativo similar al de la estimulación crónica de antígeno que induce al agotamiento del fenotipo de linfocitos T que es típico
del observado en infecciones virales crónicas como la hepatitis. Se demostró que lo anterior disminuía la capacidad citotóxica de los linfocitos T,
además de su capacidad proliferativa. Como aspecto adicional, se producen cambios físicos en el citoesqueleto de los linfocitos T, que trastornan la
formación de sinapsis inmunitarias con las células presentadoras de antígeno. Además de que se pierde la capacidad de respuesta a patógenos, el
defecto de los linfocitos T en CLL posiblemente también permite la tolerancia de las células neoplásicas. En el transcurso de la enfermedad, la
polarización de los linfocitos T CD4+ cambia de un fenotipo Th1 (citotóxico), a otro Th2, que induce la expansión de las citocinas inmunosupresoras
como interleucina 10 (IL10). Como aspecto adicional, en esta última etapa de la enfermedad se expanden los linfocitos T reguladores, lo que
contribuye al fenotipo inmunosupresor.
También se alteran otros componentes del microentorno inmunitario para formar otro más que funcione como apoyo para la aparición de células
neoplásicas. Se ha demostrado que los monocitos M2 se diferencian hasta llegar a ser un tipo de macrófago oncorreactivo conocido como célula de
Sertoli en CLL. Esta célula estimula la supervivencia al secretar quimiocinas y citocinas que intensifican la migración y la activación.
Se observa también desregulación del sistema inmunitario humoral en CLL, que es lo que se esperaría de una neoplasia en la cual aparecen muy
pocos linfocitos B normales. La hipogammaglobulinemia es muy común; afecta todas las subclases de inmunoglobulinas y se observa en alrededor de
85% de los pacientes en algún momento de su enfermedad; es más común conforme evoluciona. Se ha establecido una correlación entre las
concentraciones bajas de IgG e IgA y el riesgo de infección, pero al parecer no hay un vínculo de la disminución aislada de IgM con el riesgo excesivo de
infección. De igual forma, las células de CLL secretan IgM monoclonal o IgG en un pequeño número de pacientes, lo cual puede relacionarse con la
evolución de la enfermedad.
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DE CLL

La detección de CLL se realiza muy a menudo de forma accidental al momento de la valoración clínica practicada por otra causa. En ese sentido, por lo
regular CLL se diagnostica en los estudios hematológicos sistemáticos, en los que se demuestra un mayor recuento de leucocitos en personas
asintomáticas, aunque algunos pacientes muestran síntomas precoces y necesitan tratamiento oportuno. Cuando se identifica un incremento en el
recuento total de leucocitos con predominio de linfocitos o una fórmula leucocítica normal con recuento diferencial que indica linfocitosis, la medida
siguiente será practicar una citometría de flujo en sangre periférica. En caso de CLL, dicha técnica mostrará el típico inmunofenotipo que incluye
marcadores característicos de linfocitos B, como son CD19, CD20, CD22, CD23 y el marcador CD5 de linfocitos T (este último marcador se expresa
también en el subgrupo B1 de linfocitos B que no tienen típicamente mutación de inmunoglobulina y responden a antígenos independientes de la
participación de linfocitos T análogos), e inmunoglobulina superficial opaca de tipos kappa o lambda (cuadro 107–2). También se identifican
fenotipos atípicos que casi siempre pueden diferenciarse con base en su morfología, su citogenética o su cuadro clínico inicial. En casos en que el
recuento clonal de linfocitos B, según la citometría de flujo, sea ≥ 5 × 109/L, no se necesitan más estudios para confirmar el diagnóstico de CLL.
CUADRO 107–2
Inmunofenotipo típico de CLL en comparación con otras neoplasias de linfocitos B

CAPÍTULO 107: Leucemia linfocítica crónica,
Enfermedad CD5
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IG DE SUPERFICIE
CLL + − + + (opaca) + − + (opaca)

también en el subgrupo B1 de linfocitos B que no tienen típicamente mutación de inmunoglobulina y responden a antígenos independientes de la
participación de linfocitos T análogos), e inmunoglobulina superficial opaca de tipos kappa o lambda (cuadro 107–2). También se identifican
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fenotipos atípicos que casi siempre pueden diferenciarse con base en su morfología, su citogenética o su cuadro clínico inicial. En casos en que el
recuento clonal de linfocitos B, según la citometría de flujo, sea ≥ 5 × 109/L, no se necesitan más estudios para confirmar el diagnóstico de CLL.
CUADRO 107–2
Inmunofenotipo típico de CLL en comparación con otras neoplasias de linfocitos B
Enfermedad CD5 CD10 CD19 CD20 CD23 CICLINA D1 IG DE SUPERFICIE
CLL + − + + (opaca) + − + (opaca)
Linfoma de células de manto + − + + (mod/brillante) − + + (mod/brillante)
Linfoma de zona marginal −/+ − + + (mod/brillante) −/+ − + (mod/brillante)
Linfoma folicular − + + + + −
El cuadro inicial en algunos pacientes es el de una pequeña proliferación clonal de células de CLL en la sangre periférica, aunque también mostrarán
linfadenopatía o esplenomegalia. En esos casos, el diagnóstico posible es el de linfoma de linfocitos pequeños (microlinfocítico) (SLL, small
lymphocytic lymphoma), designación semántica tomada de CLL que denota la aparición de una enfermedad de origen hístico predominantemente, y
no otra basada en médula ósea/sangre. Las características genéticas y moleculares de SLL son idénticas a las de CLL. La retención de las células en los
tejidos puede depender de la expresión de una molécula particular de adherencia. Sobre tal base, los pacientes con SLL reciben tratamiento idéntico
al que se hace en CLL; con frecuencia en las etapas finales de la enfermedad se observará afectación de la sangre y la médula ósea.
LINFOCITOSIS DE LINFOCITOS B MONOCLONALES

Los pacientes que no satisfacen los criterios diagnósticos de CLL basados en la cuantificación de linfocitos B clonales en sangre periférica y que no
muestran los signos acompañantes de dicha entidad, incluida linfadenopatía, organomegalia o citopenias, tienen una entidad conocida como
linfocitosis de linfocitos B monoclonales (MBL), que, según los criterios actuales, antecede a todos los casos de CLL. Se observa una situación análoga
a la de la gammapatía monoclonal de significación incierta (MGUS, monoclonal gammopathy of uncertain significance) en el mieloma; no todos los
casos de MBL evolucionan hasta llegar a CLL. Al principio, MBL se caracteriza por un inmunofenotipo similar a CLL en casi 75% de los casos, pero
puede aparecer un cuadro atípico (CD23negativo o CD20 brillante) o sin CD5. Para el pronóstico adquiere mayor importancia la definición con base en
el número de células; un recuento bajo de MBL define a los pacientes que tienen < 0.5 × 109 de linfocitos B clonales/L, y un número alto de MBL define a
los que tienen > 0.5 × 109, pero < 5 × 109/L. Los enfermos con recuento bajo de MBL tienen un índice insignificante de evolucionar y llegar a CLL, en
tanto que los que tienen un recuento alto terminan por presentar CLL franca, a razón de 1% a 2% anuales, lo que justifica la monitorización
ininterrumpida. Gracias a los estudios demográficos se ha calculado que la prevalencia de MBL se sitúa hasta en cerca del 12% de la población general;
es más común en los varones de edad avanzada. Es particularmente común en familiares de primer grado de pacientes con CLL, a razón de casi 18%.
El riesgo de evolución de MBL es relativamente pequeño, pero se ha podido advertir que, a pesar de todo, los pacientes pueden presentar
complicaciones que sugieren una disfunción inmunitaria en tal entidad, semejante a la observada en CLL. En MBL al parecer aumenta
significativamente la cifra de infecciones graves que indican la hospitalización, situación similar a la observada con CLL. En un estudio de casos y
testigos, los pacientes con MBL tuvieron 16% de posibilidades de ser hospitalizados en un lapso de cuatro años, en comparación con 18.4% de los
pacientes con CLL recién diagnosticada. Al parecer también aumenta la frecuencia de cánceres secundarios en casos de MBL. Estos datos sugieren que
la etapa de vigilancia en los pacientes de MBL debe orientarse a las vacunaciones y la detección oncológica apropiada a cada grupo de edad, dado que
la probabilidad de complicaciones al parecer es mayor que el riesgo de progresión, en casi todo ese grupo de pacientes. El médico general por lo
común se ocupa de la vigilancia de los pacientes con MBL porque dicho cuadro no representa una neoplasia, en tanto que en el tratamiento de CLL
suelen participar el médico de atención primaria y un hematólogo.
COMPLICACIONES DE CLL
Un número importante de casos de complicaciones y muerte por CLL proviene de morbilidad propia de la enfermedad. En general, en esa categoría se
incluyen, además
Downloaded de la progresión
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CAPÍTULO 107: Leucemia
similar más agresivo desde ellinfocítica
punto decrónica, Jennifer A. Woyach; John C. Byrd
vista clonal. Page 7 / 17
INFECCIONES
suelen participar el médico de atención primaria y un hematólogo.
COMPLICACIONES DE CLL Access Provided by:
Un número importante de casos de complicaciones y muerte por CLL proviene de morbilidad propia de la enfermedad. En general, en esa categoría se
incluyen, además de la progresión del trastorno, infecciones, cánceres secundarios, complicaciones autoinmunitarias y transformación en un linfoma
similar más agresivo desde el punto de vista clonal.
INFECCIONES
Las infecciones constituyen la causa principal de complicaciones y muerte en sujetos con CLL; son causantes de 30% a 50% de los fallecimientos. Ante
la disfunción inmunitaria propia de la enfermedad, los pacientes están expuestos al peligro de mostrar infecciones típicas y también atípicas. Más allá
de este riesgo basal de infecciones, muchos de los tratamientos contra esta forma de leucemia agravan el riesgo de infecciones. En el caso de muchos
regímenes quimioterápicos basados en análogos nucleósidos usados en esta forma de leucemia, está indicada la profilaxis contra la neumonía por
Pneumocystis, durante seis meses como mínimo, después del tratamiento, para permitir la recuperación de linfocitos T funcionales. La profilaxis
antiviral también está indicada en muchos regímenes antineoplásicos y en sujetos con el antecedente de varicela zóster, para disminuir la reactivación
y las complicaciones por dicho virus.
A causa de las alteraciones en la inmunidad humoral y celular, las respuestas vacunales en la CLL muestran limitación en muchos pacientes, en
especial en las etapas tardías de la enfermedad. En un estudio, una dosis de vacuna antineumocócica con 13 valencias produjo una respuesta
adecuada solamente en el 58% de los pacientes, en comparación con 100% de los testigos de igual edad. A pesar de estas limitaciones, se recomienda
la vacunación contra la gripe y la neumonía neumocócica en pacientes con CLL. La vacuna zoster recombinante tiene una respuesta aproximada del
60% en la CLL no tratada antes, es segura y debe considerarse para este grupo de pacientes. En cambio, las vacunas con virus vivos deben evitarse en
caso de CLL por el pequeño riesgo de reactivación viral en el hospedador inmunodeprimido.
Como se expuso antes, en CLL es frecuente la hipogammaglobulinemia y puede acompañarse de un riesgo mayor de infecciones, en particular las de
origen mucocutáneo como la sinusitis y la bronquitis. Además, las mujeres con frecuencia tienen infecciones de las vías urinarias. Se ha demostrado
que la administración del concentrado inmunoglobulínico intravenoso (IVIg, intravenous immunoglobulin) no prolonga la supervivencia, pero sí
disminuye el número de infecciones bacterianas leves o moderadas; por ello está indicado en pacientes con hipogammaglobulinemia que presentan
infecciones recidivantes o bronquiectasia pulmonar. Los autores de este texto acostumbran administrar cuando menos una dosis de dicho
concentrado a personas con CLL que terminan por mostrar influenza con hipogammaglobulinemia coexistente, para disminuir el riesgo de neumonía
neumocócica después de la gripe. Probablemente IVIg también esté indicada para pacientes hospitalizados por alguna infección grave y en quienes
tienen una concentración de IgG < 300 mg/100 mL.
CÁNCERES SECUNDARIOS
Múltiples estudios demográficos han indicado que los pacientes con CLL tienen un riesgo alto de presentar otros cánceres con una frecuencia tres
veces mayor que la de la población general, incluso sin que reciban citotóxicos. Los tipos más comunes de neoplasias observadas en pacientes con
CLL son las cutáneas, la próstata y las mamas, aunque también aparecen otros cánceres. Son en particular comunes los cánceres de piel, con una
frecuencia ocho a 15 veces mayor que la observada en la población general; pueden tener un comportamiento más maligno. Hay que orientar a todos
los pacientes con CLL para que utilicen pantallas solares cuando estén al aire libre, además de someterse a exploraciones cutáneas profilácticas.
En un estudio hecho en un solo centro, factores vinculados con el riesgo excesivo de que surjan otros cánceres incluyeron edad avanzada al momento
del diagnóstico de CLL, género masculino, concentración elevada de microglobulina β2, concentración alta de lactato deshidrogenasa (LDH) y
nefropatías crónicas; no se ha demostrado cómo otros factores de riesgo específico de CLL se relacionan con el riesgo de otros cánceres.
El riesgo de presentar otras neoplasias es mayor, pero no hay recomendaciones específicas que diagnostiquen cánceres en pacientes con CLL. Hay
que recomendar la práctica de estudios de detección sistemática de acuerdo con la edad y el género.
Existen datos contradictorios en relación con el riesgo de que surjan cánceres después del tratamiento específico de CLL. La quimioinmunoterapia, y
en particular los regímenes que contienen alquilantes, al parecer conllevan un mayor riesgo para desarrollar cánceres secundarios. Los cánceres
secundarios también se encuentran cuando se usan los tratamientos dirigidos. Al parecer, los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK, Bruton
tyrosine kinase) conllevan un riesgo de cáncer secundario similar al observado en la población con CLL en general, pero tal vez una tasa más alta de
cánceres cutáneos distintos al melanoma. Con el seguimiento de corto plazo, el riesgo de cánceres secundarios parece un poco más alto con
regímenes basados en venetoclax que con la quimioterapia basada en clorambucilo; en este momento se realiza una mayor evaluación de esta
tendencia.
COMPLICACIONES
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©2024 McGraw
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frecuentes en CLL. of
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lo general, Policy •citopenias
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autoinmunitarias, pero se han señalado complicaciones del
mismo origen en otros órganos como glomerulonefritis, vasculitis y neuropatías. Entre las citopenias autoinmunitarias la más común es la anemia
hemolítica autoinmunitaria (AIHA, autoimmune hemolytic anemia), que es la destrucción de eritrocitos (RBC, red blood cells) autólogos mediada por
tyrosine kinase) conllevan un riesgo de cáncer secundario similar al observado en la población con CLL en general, pero tal vez una tasa más alta de
cánceres cutáneos distintos al melanoma. Con el seguimiento de corto plazo, el riesgo de cánceres secundarios parece un poco más alto con
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regímenes basados en venetoclax que con la quimioterapia basada en clorambucilo; en este momento se realiza una mayor evaluación de esta
tendencia.
COMPLICACIONES AUTOINMUNITARIAS
Este tipo de complicaciones son frecuentes en CLL. Por lo general, incluyen citopenias autoinmunitarias, pero se han señalado complicaciones del
mismo origen en otros órganos como glomerulonefritis, vasculitis y neuropatías. Entre las citopenias autoinmunitarias la más común es la anemia
hemolítica autoinmunitaria (AIHA, autoimmune hemolytic anemia), que es la destrucción de eritrocitos (RBC, red blood cells) autólogos mediada por
anticuerpos. En segundo lugar, está la trombocitopenia inmunitaria (ITP, immune trombocytopenia), que comparte algunas características con AIHA y
posee un mecanismo similar orientado contra las plaquetas. Estos dos síndromes a veces surgen aislados, de forma seriada en el mismo paciente o se
presentan en combinación como síndrome de Evans. Son comparativamente raras la aplasia eritrocítica pura (PRCA, pure red cell aplasia) y la
granulocitopenia autoinmunitaria (AIG, autoimmune granulocytopenia); a veces surgen solas o en combinación con otras AIG. Es difícil diferenciar si
las citopenias autoinmunitarias empeoran el pronóstico de CLL a causa de varios factores de complicación. No obstante, se sabe que pueden
ocasionar complicaciones graves por el propio proceso patológico y también por los tratamientos necesarios para tratarlas.
El cuadro inicial de AIHA es el de una anemia aislada con incremento en el recuento de reticulocitos y signos de hemólisis que incluyen mayor
concentración de bilirrubina y LDH, además de menor concentración de haptoglobina. La detección de termoanticuerpos de tipo IgG en la superficie
eritrocítica identificada por la prueba de Coombs permite afianzar el diagnóstico, aunque se sabe de casos con negatividad a ella. Casi siempre se
necesita tratamiento inmediato, el cual consiste en transfusión e inmunodepresión. Como medidas iniciales a menudo se utilizan los glucocorticoides,
aunque en muchos casos se necesita tratamiento adicional, por respuesta inadecuada o reaparición del cuadro en la etapa de disminución gradual de
dosis. Con el rituximab se pueden obtener buenos resultados y en casos más resistentes al tratamiento suelen ser eficaces las medidas orientadas a
combatir CLL primaria. Hay que recurrir con cautela a la transfusión de sangre en casos de AIHA resistente, dado que a veces surgen reacciones
postransfusionales, por incompatibilidad sanguínea, pero debe considerarse en aquellos con anemia sintomática grave. La muerte por AIHA no
controlada puede ocurrir en ausencia de la atención de apoyo apropiada (cap. 100).
La ITP puede ser más difícil de diagnosticar y puede ser laborioso diferenciar la progresión de la enfermedad por la falta de estudios de laboratorio
que identifiquen la destrucción de plaquetas por dicho mecanismo. Los signos que orientan hacia ITP incluyen trombocitopenia aislada y disminución
rápida de las concentraciones plaquetarias en caso de no haber otra causa. La biopsia de médula ósea señala la presencia de megacariocitos
normales o en mayor número y se puede utilizar para confirmar el diagnóstico, aunque a menudo no es necesaria. En casos de CLL, por lo común se
inicia el tratamiento contra ITP si el número de plaquetas disminuye a 20 000 a 30 000 células o si surgen signos de complicaciones hemorrágicas o se
necesita un método con penetración corporal. Similar a lo observado en AIHA, las medidas iniciales consisten en glucocorticoides y concentrado IVIg,
con el rituximab como forma eficaz de inducir remisiones a largo plazo. Así, romiplostim y eltrompobag, agonistas del receptor de trombopoyetina,
son eficaces en ITP secundaria. En muchos casos se pueden obtener buenos resultados con el tratamiento de ITP sin combatir CLL primaria. En caso
de aparecer anemia o trombocitopenia, es importante conocer el mecanismo, porque es diferente el tratamiento de citopenias autoinmunitarias en
CLL, del que se inicia en las debidas a reemplazo medular (cap. 115).
TRANSFORMACIÓN DE RICHTER
Una de las complicaciones más demoledoras de CLL es la transformación de Richter, es decir, cuando CLL se transforma en un linfoma agresivo, muy a
menudo DLBCL. La Organización Mundial de la Salud también reconoce que el linfoma de Hodkgin (HL, Hodgkin’s lymphoma) es una variante de la
transformación de Richter. En raras ocasiones se identifican otros linfomas graves. Antiguas series incluyeron en esta categoría a la transformación
prolinfocítica, aunque tiene una trascendencia pronóstica mucho menor en los resultados a largo plazo. Es difícil calcular la prevalencia de la
transformación de Richter con base en datos de estudios previos, pero los de una investigación prospectiva por observación calculó una cifra de 0.5%
anual respecto a DLBCL, y de 0.05% por año correspondiente a HL. Entre los factores de riesgo para que surja tal transformación están una
linfadenopatía voluminosa, mutaciones en el gen NOTCH1, del(17)(p13.1) y el uso estereotípico específico de la mutación IGHV. Los linfomas que
nacen en el marco de CLL pueden mostrar un vínculo clonal o no mostrarlo en la fase inicial de la enfermedad; y el pronóstico es significativamente
mejor en el caso de linfomas sin vínculo clonal. Además, los pacientes que muestran la transformación de Hodgkin tienen mejores resultados, sobre
todo en caso de que no se haya administrado fludarabina. Ahora, la leucemia prolinfocítica de linfocitos B (PLL, prolymphocytic leukemia) surgida de
CLL se clasifica también como transformación de Richter; sin embargo, las manifestaciones clínicas y el tratamiento son muy diferentes, por lo que
debe establecerse la diferenciación con fines terapéuticos.
Entre los signos clínicos de la transformación de Richter están la evolución rápida de la adenopatía, a menudo en una zona específica, síntomas de
índole general, fatiga, sudoración nocturna, fiebre y pérdida de peso. La concentración de LDH por lo común es elevada. En casos sospechosos, el
primer estudio es la tomografía de emisión de positrones/fluorodesoxiglucosa en combinación con tomografía computarizada (18FDGPET/CT,
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fluorodeoxyglucosepositron A Your IP is 148.226.24.36
tomography combined with computed tomography) para localizar una zona u obtener un fragmento de tejido
CAPÍTULO
para biopsia. Un elemento compatible con CLL Jennifer
107: Leucemia linfocítica crónica, A. Woyach;
son las cifras John estandarizadas
de captación C. Byrd Page 9 / 17
(SUV) < 5 que permiten descartar en muchos casos la
transformación de Richter. Cifras de SUV > 5 son sospechosas de tal transformación; las cifras de SUV ≥ 10 son muy preocupantes. La biopsia por
escisión es diagnóstica. La biopsia con aguja no se recomienda.
CLL se clasifica también como transformación de Richter; sin embargo, las manifestaciones clínicas y el tratamiento son muy diferentes, por lo que
debe establecerse la diferenciación con fines terapéuticos.
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Entre los signos clínicos de la transformación de Richter están la evolución rápida de la adenopatía, a menudo en una zona específica, síntomas de
índole general, fatiga, sudoración nocturna, fiebre y pérdida de peso. La concentración de LDH por lo común es elevada. En casos sospechosos, el
primer estudio es la tomografía de emisión de positrones/fluorodesoxiglucosa en combinación con tomografía computarizada (18FDGPET/CT,
fluorodeoxyglucosepositron emission tomography combined with computed tomography) para localizar una zona u obtener un fragmento de tejido
para biopsia. Un elemento compatible con CLL son las cifras de captación estandarizadas (SUV) < 5 que permiten descartar en muchos casos la
transformación de Richter. Cifras de SUV > 5 son sospechosas de tal transformación; las cifras de SUV ≥ 10 son muy preocupantes. La biopsia por
escisión es diagnóstica. La biopsia con aguja no se recomienda.
El tratamiento contra la transformación de Richter en DLBCL por lo común incluye quimioinmunoterapia por combinación (p. ej., RCHOP [rituximab,
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona], EPOCHR con dosis ajustada [etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida,
doxorrubicina y rituximab]; cap. 108). Los resultados son insatisfactorios con una mediana de supervivencia de seis a 16 meses en casi todas las
series, en el caso de la enfermedad vinculada con dicha transformación, en comparación con cinco años, aproximadamente, cuando no hay un vínculo
clonal. En el caso de pacientes en buen estado, que logran una respuesta con el tratamiento, el trasplante de células madre tiene la posibilidad de
inducir remisiones a largo plazo y es necesario considerarlo. Además, el tratamiento con linfocitos T con receptor para antígeno quimérico (CART,
chimeric antigen receptor Tcell) produjo resultados prometedores en pequeños grupos de pacientes y se mantiene como un área de investigación
clínica activa. Las personas con enfermedad de Hodgkin se tratarán con base en el algoritmo correspondiente; muchas personas se recuperan.
ESTUDIO DEL PACIENTE CON CLL Y SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO

ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
El estudio de una persona recién diagnosticada con CLL, con base en la inmunotipificación típica, comprende la anamnesis detallada en busca de
infecciones; antecedente familiar de CLL y exploración física minuciosa con atención particular a las características de ganglios linfáticos, bazo e
hígado. En personas que desean conocer la evolución natural prevista de su CLL, se pueden iniciar métodos pronósticos con FISH y el cariotipo
estimulado, además de la secuenciación de TP53 e IGHV. Por lo común, no se necesita CT, salvo que haya síntomas y la preocupación de que exista
afectación de ganglios intraabdominales, que no se relaciona con los ganglios periféricos. Tampoco se iniciará la biopsia de médula ósea hasta que se
haya iniciado el tratamiento, salvo en casos de citopenias inexplicadas.
ESTADIFICACIÓN
En la leucemia linfocítica crónica se utilizan de forma extensa dos sistemas de estadificación: el sistema Rai se utiliza más a menudo en Estados Unidos,
en tanto que el llamado Binet se usa más a menudo en Europa. Ambos pueden identificar CLL con base en el volumen de la enfermedad y la
insuficiencia de la médula ósea (cuadro 107–3). Los dos dependen de datos de la exploración física y de estudios de laboratorio y no necesitan de
estudio de imagen o de análisis de la médula ósea. Los sistemas iniciales de estadificación pueden anticipar con certeza la supervivencia en CLL, pero
los cambios del tratamiento desde la descripción original de las etapas hacen que no haya tanta certeza en la trascendencia de la fase inicial en la
supervivencia. Los métodos citogenéticos y genómicos son útiles para definir con mayor detalle los resultados de tales pruebas de estadificación. La
colaboración internacional integró las estadificaciones clínicas y genómicas para anticipar mejor los datos de los resultados en la fecha del
diagnóstico y el momento del tratamiento inicial, lo que condujo al desarrollo del International Prognostic Index para la CLL (cuadro 107–4). Este
índice ha resultado útil para predecir el tiempo para el primer tratamiento y el resultado con quimioinmunoterapia. No se ha realizado la validación en
el contexto de los nuevos tratamientos dirigidos.
CUADRO 107–3
Estadificación de CLL
Sistema de estadificación Rai
Riesgo bajo (estadio 0) Solamente linfocitosis
Riesgo intermedio (estadio I/II) Linfocitosis con linfadenopatía, con esplenomegalia o hepatomegalia o sin ellas
Riesgo alto (estadio III/IV) Linfocitosis con anemia o trombocitopenia por afectación de la médula ósea
Sistema de estadificación Binet

CAPÍTULO
A 107: Leucemia linfocítica crónica, Jennifer A. linfadenopatía
< 3 áreas de Woyach; John C. Byrd Page 10 / 17
B ≥ 3 áreas de linfadenopatía
colaboración internacional integró las estadificaciones clínicas y genómicas para anticipar mejor los datos de los resultados en la fecha del
diagnóstico y el momento del tratamiento inicial, lo que condujo al desarrollo del International Prognostic Index para la CLL (cuadro 107–4). Este
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índice ha resultado útil para predecir el tiempo para el primer tratamiento y el resultado con quimioinmunoterapia. No se ha realizado la validación en
el contexto de los nuevos tratamientos dirigidos.
CUADRO 107–3
Estadificación de CLL
Sistema de estadificación Rai
Riesgo bajo (estadio 0) Solamente linfocitosis
Riesgo intermedio (estadio I/II) Linfocitosis con linfadenopatía, con esplenomegalia o hepatomegalia o sin ellas
Riesgo alto (estadio III/IV) Linfocitosis con anemia o trombocitopenia por afectación de la médula ósea
Sistema de estadificación Binet
A < 3 áreas de linfadenopatía
B ≥ 3 áreas de linfadenopatía
C Hemoglobina ≤ 10 g/100 mL, < 100 000 plaquetas/μL o ambos elementos
CUADRO 107–4
Índice pronóstico internacional para CLL
Puntuación de riesgo
VARIABLE FACTOR ADVERSO CALIFICACIÓN DE RIESGO
Estado TP53 Eliminado o mutado 4
Estado mutacional IGHV No mutado 2
Concentración de microglobulina > 3.5 mg/L 2

β2
Etapa clínica Rai I–IV o Binet B–C 1
Edad > 65 años 1
Implicaciones de la calificación de riesgo
PUNTUACIÓN DE RIESGO CLASIFICACIÓN DE RIESGO SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS (DATOS DEL CONJUNTO DE ENTRENAMIENTO)
0–1 Bajo 93.2%
2–3 Intermedio 79.3%
4–6 Alto 63.3%
7–10 Muy alto 23.3%

Abreviatura:
©2024 McGraw CLL,Hill.
leucemia linfocítica
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CRITERIOS PARA INICIAR EL TRATAMIENTO

C Hemoglobina ≤ 10 g/100 mL, < 100 000 plaquetas/μL o ambos elementos Universidad Veracruzana
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CUADRO 107–4
Índice pronóstico internacional para CLL
Puntuación de riesgo
VARIABLE FACTOR ADVERSO CALIFICACIÓN DE RIESGO
Estado TP53 Eliminado o mutado 4
Estado mutacional IGHV No mutado 2
Concentración de microglobulina > 3.5 mg/L 2

β2
Etapa clínica Rai I–IV o Binet B–C 1
Edad > 65 años 1
Implicaciones de la calificación de riesgo
PUNTUACIÓN DE RIESGO CLASIFICACIÓN DE RIESGO SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS (DATOS DEL CONJUNTO DE ENTRENAMIENTO)
0–1 Bajo 93.2%
2–3 Intermedio 79.3%
4–6 Alto 63.3%
7–10 Muy alto 23.3%
Abreviatura: CLL, leucemia linfocítica crónica.
CRITERIOS PARA INICIAR EL TRATAMIENTO
En la actualidad, se recurre a la estrategia de conducta expectante para muchos de los pacientes con CLL; se reserva el tratamiento formal para los que
tienen enfermedad sintomática. La recomendación anterior se basa en datos de múltiples investigaciones en las cuales se demuestra que no hay
ventaja en la supervivencia con el tratamiento más inmediato, aunque esta interrogante se mantiene como un foco de investigación activa.
Excepto en pacientes participantes en los estudios de intervención temprana en casos de CLL, en el cuadro 107–5 se incluyen síntomas propios de la
enfermedad que requieren inicio terapéutico. Salvo el caso raro de un paciente con enfermedad que requiere medidas de urgencia, muchas veces los
síntomas se pueden vigilar en lapsos cortos para conocer su relación con CLL y la necesidad de combatirla.
CUADRO 107–5
Criterios para iniciar tratamiento
Los síntomas indican la necesidad de terapéutica en CLL
Pruebas de insuficiencia medular progresiva (empeoramiento de la anemia o la trombocitopenia que no proviene de destrucción autoinmunitaria)
Esplenomegalia masiva (≥ 6 cm debajo del borde costal) progresiva o sintomática

CAPÍTULO 107: Leucemia
Linfadenopatía masivalinfocítica crónica, Jennifer
(≥ 10 cm) progresiva A. Woyach; John C. Byrd
o sintomática Page 12 / 17
Linfocitosis progresiva con aumento ≥ 50% en un periodo de dos meses o tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses
ventaja en la supervivencia con el tratamiento más inmediato, aunque esta interrogante se mantiene como un foco de investigación activa.
Excepto en pacientes participantes en los estudios de intervención temprana en casos de CLL, en el cuadro 107–5 se incluyen síntomas propios de la
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enfermedad que requieren inicio terapéutico. Salvo el caso raro de un paciente con enfermedad que requiere medidas de urgencia, muchas veces los
síntomas se pueden vigilar en lapsos cortos para conocer su relación con CLL y la necesidad de combatirla.
CUADRO 107–5
Criterios para iniciar tratamiento
Los síntomas indican la necesidad de terapéutica en CLL
Pruebas de insuficiencia medular progresiva (empeoramiento de la anemia o la trombocitopenia que no proviene de destrucción autoinmunitaria)
Esplenomegalia masiva (≥ 6 cm debajo del borde costal) progresiva o sintomática
Linfadenopatía masiva (≥ 10 cm) progresiva o sintomática
Linfocitosis progresiva con aumento ≥ 50% en un periodo de dos meses o tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses
Anemia o trombocitopenia autoinmunitaria que no reacciona al tratamiento estándar
Compromiso extraganglionar sintomático o funcional
Síntomas de orden general (uno o más de los siguientes: pérdida de peso involuntario ≥ 10% en un plazo de seis meses; fatiga intensa, fiebre ≥ 38.5 °C
durante más de dos semanas sin infección existente, sudoración nocturna por más de un mes sin infecciones)
TRATAMIENTO INICIAL CONTRA CLL
En la última década ha cambiado de manera drástica el tratamiento inicial de la CLL. Aunque en alguna época la quimioinmunoterapia era la norma
para todos los pacientes, ahora la mayoría es tratada con fármacos orales dirigidos contra BTK o BCL2, con o sin un anticuerpo monoclonal contra
CD20. Esto todavía es un área de investigación, los estándares de atención cambian con rapidez. Aquí se describen las principales clases de estos
tratamientos.
Inhibidores de BTK
La BTK es un blanco atractivo en la CLL porque, a diferencia de otras cinasas en la vía BCR, la BTK no tiene redundancia natural y es relativamente
selectiva para los linfocitos B, por lo que su inhibición conduce a un fenotipo específico de linfocitos B. El inhibidor de BTK de primera clase es el
ibrutinib, que tiene selectividad relativa por la BTK, aunque también inhibe varias cinasas de estructura similar. Como tratamiento inicial, ibrutinib se
comparó en un principio con clorambucilo (estudio RESONATE 2) y se encontró un riesgo 84% menor de progresión o muerte con ibrutinib, el 70% de
los pacientes tratados con ibrutinib permanecían vivos y sin progresión a los cinco años. Estudios posteriores compararon ibrutinib solo o con el
anticuerpo antiCD20 rituximab con la quimioinmunoterapia estándar con fludarabina más ciclofosfamida más rituximab (FCR) en los pacientes más
jóvenes (< 70 años; estudio E1912), o con bendamustina más rituximab (BR) en los pacientes de mayor edad (≥ 65 años; estudio A041202). En los
pacientes más jóvenes, ibrutinib más rituximab (IR) aumentaron la supervivencia sin progresión (PFS, progressionfree survival) y la supervivencia
general (OS, overall survival) en comparación con FCR, con una PFS a tres años de 89% con IR, comparada con 71% con FCR. En los pacientes de edad
más avanzada, ibrutinib solo y con rituximab produjo una mejor PFS que BR, con tasas de PFS a 24 meses de 88% con IR, 87% con ibrutinib solo y 74%
con BR. IR no fue superior a ibrutinib solo, y la OS no fue diferente en este estudio a los 24 meses. Los efectos colaterales particulares de ibrutinib
incluyen artralgias/mialgias, exantema, diarrea, dispepsia, mayor riesgo hemorrágico (en particular cuando se usa un anticoagulante o con cirugía),
hipertensión y fibrilación auricular.
El inhibidor de BTK de segunda generación acalabrutinib es más específico para la BTK que ibrutinib y por consiguiente, tiene mejor tolerabilidad, con
menor incidencia de fibrilación auricular, mialgias/artralgias y cambios cutáneos y ungueales que los informados con ibrutinib. Como primera línea,
acalabrutinib y acalabrutinib más obinutuzumab se compararon con clorambucilo más obinutuzumab. Tanto acalabrutinib solo como acalabrutinib
más obinutuzumab tuvieron una PFS a 30 meses superior que el clorambucilo más obinutuzumab (82%, 90% y 34%, respectivamente), con mejor PFS
con acalabrutinib más obinutuzumab que con acalabrutinib solo en un análisis post hoc no planeado.
Inhibidor de BCL2
El venetoclax es un inhibidor selectivo de la proteína antiapoptósica BCL2, que está incrementada en la CLL. A diferencia de los inhibidores de BTK, con
El inhibidor de BTK de segunda generación acalabrutinib es más específico para la BTK que ibrutinib y por consiguiente, tieneUniversidad Veracruzana
mejor tolerabilidad, con
menor incidencia de fibrilación auricular, mialgias/artralgias y cambios cutáneos y ungueales que los informados con ibrutinib. Como primera línea,
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acalabrutinib y acalabrutinib más obinutuzumab se compararon con clorambucilo más obinutuzumab. Tanto acalabrutinib solo como acalabrutinib
más obinutuzumab tuvieron una PFS a 30 meses superior que el clorambucilo más obinutuzumab (82%, 90% y 34%, respectivamente), con mejor PFS
con acalabrutinib más obinutuzumab que con acalabrutinib solo en un análisis post hoc no planeado.
Inhibidor de BCL2
El venetoclax es un inhibidor selectivo de la proteína antiapoptósica BCL2, que está incrementada en la CLL. A diferencia de los inhibidores de BTK, con
los que muchos estudios de fase 3 respaldan un beneficio sobre la quimioinmunoterapia, solo se ha publicado un estudio con venetoclax. El estudio
CLL14 comparó venetoclax más obinutuzumab (VO) con clorambucilo más obinutuzumab en pacientes sin tratamiento previo con trastornos médicos
concomitantes. A diferencia de los inhibidores de BTK, que se administran en forma continua hasta la progresión de la enfermedad, el tratamiento con
VO se administra por un año como duración fija. A los tres años de seguimiento, la PFS era de 82% en el grupo con VO, comparada con 50% en el grupo
de clorambucilo más obinutuzumab. No se ha observado una diferencia en la OS con este seguimiento. Los efectos colaterales del venetoclax incluyen
síndrome por lisis tumoral, neutropenia y náusea.
Inhibidores de PI3K
Los inhibidores de PI3K δ se han estudiado en la CLL por su especificidad por la isoforma δ para los linfocitos B. Dos fármacos, idelalisib y duvelisib,
están aprobados para uso en la CLL recidivante, pero los estudios de idelalisib como primera línea en la CLL demostraron toxicidad que impidió el
desarrollo ulterior en este contexto. Los efectos tóxicos de idelalisib y duvelisib incluyen neumonitis, diarrea/colitis y aumento de las transaminasas.
En fecha más reciente, el inhibidor de segunda generación de PI3K δ umbralisib se combinó con el anticuerpo antiCD20 ublituximab como primera
línea terapéutica y se comparó con clorambucilo más obinutuzumab. La PFS a 24 meses fue 61% con ublituximab más umbralisib, comparada con 40%
para clorambucilo más obinutuzumab. Los efectos tóxicos específicos del inhibidor de PI3K parecen ser menores con umbralisib que con idelalisib y
duvelisib, pero no hay estudios comparativos. Como el resultado con esta combinación parece inferior al obtenido con inhibidores de BTK o
inhibidores de BCL2, es improbable que este tratamiento se use en la CLL fuera de las circunstancias raras en las que están contraindicadas otras
clases de fármacos.
Quimioinmunoterapia
En gran medida, el tratamiento dirigido ha sustituido a la quimioinmunoterapia en la CLL. Sin embargo, el seguimiento de largo plazo de estudios de
FCR ha demostrado que un subgrupo de pacientes tratados con este régimen puede tener respuestas duraderas durante 10 años, con una curación
probable de la CLL. Tal grupo estuvo compuesto más bien de sujetos con la forma mutada de IGHV y un riesgo citogenético satisfactorio. Sin embargo,
a pesar de la eficacia de dicho régimen, los efectos tóxicos a corto y largo plazos limitan su adaptabilidad a muchos pacientes con enfermedad que
muestra mutación de IGHV. Los efectos tóxicos a corto plazo más bien provienen de la mielosupresión e incluyen neutropenia e infección. Las
citopenias que surgen a largo plazo son menos frecuentes, pero sí se producen. De igual forma, con el tratamiento mencionado hay un riesgo
aproximado de 3% a 5% de que surja una neoplasia mieloide con la terapéutica, que casi siempre es mortal. En el estudio E1912 de FCR frente a IR, en
el seguimiento no se notó diferencia en la PFS ni en la OS entre FCR e IR en pacientes con IGHV mutado, lo que sugiere que podría haber sitio para este
régimen en la práctica clínica. Además, los estudios actuales están enfocados en limitar la quimioterapia, agregar fármacos nuevos o ambas
situaciones, en un esfuerzo por lograr la curación, pero limitando la toxicidad.
TRATAMIENTO DE LA CLL RECIDIVANTE
Hoy en día, las bases del tratamiento para la CLL recidivante son las mismas clases que en el tratamiento inicial. No se ha confirmado la secuencia
óptima de los agentes dirigidos en la CLL; sin embargo, los datos disponibles sugieren que tanto la secuencia de inhibidor de BTK seguido por un
inhibidor de BCL2 como la inversa son aceptables. En un estudio de venetoclax en pacientes con recidiva después del tratamiento con ibrutinib, la tasa
de respuesta general (ORR, overall response rate) fue de 65% con una mediana de PFS cercana a dos años en una población de pacientes con
múltiples tratamientos previos. Los datos retrospectivos del inhibidor de BTK administrado después de venetoclax sugieren que esta secuencia
también es efectiva, con una ORR de 84% y mediana de PFS de 32 meses. Los inhibidores de PI3K también tienen actividad en la CLL recidivante; sin
embargo, es probable que la actividad sea mínima después de ambos tipos de inhibidor, de BTK y de BCL2. Además, hay muchos nuevos fármacos en
desarrollo para la CLL, incluidos nuevos tratamientos dirigidos orales, anticuerpos y fármacos inmunitarios.
Tratamientos inmunitarios
Los tratamientos actuales de esa índole se enfocan en la enfermedad recidivante e incluyen alotrasplante de células madre, tratamiento de linfocitos T
quiméricos contra el receptor de antígeno (CAR, chimeric antigen receptor) y fármacos inmunomoduladores VO como la lenalidomida.
CAPÍTULO
El trasplante107: Leucemia
de células linfocítica
madre crónica, Jennifer
es una estrategia curativaA. Woyach;
para la CLL.John C.muchos
Ya que Byrd pacientes con CLL son adultos mayores, muchos pueden Pagetener
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comorbilidad grave, razón por la cual los trasplantes de mieloablación conllevan cifras elevadas de morbilidad y mortalidad al grado de volverlos
prohibitivos en varios pacientes. Se han incorporado con buenos resultados en el tratamiento de personas incluso de 75 años de edad, trasplantes
desarrollo para la CLL, incluidos nuevos tratamientos dirigidos orales, anticuerpos y fármacos inmunitarios.
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Tratamientos inmunitarios
Los tratamientos actuales de esa índole se enfocan en la enfermedad recidivante e incluyen alotrasplante de células madre, tratamiento de linfocitos T
quiméricos contra el receptor de antígeno (CAR, chimeric antigen receptor) y fármacos inmunomoduladores VO como la lenalidomida.
El trasplante de células madre es una estrategia curativa para la CLL. Ya que muchos pacientes con CLL son adultos mayores, muchos pueden tener
comorbilidad grave, razón por la cual los trasplantes de mieloablación conllevan cifras elevadas de morbilidad y mortalidad al grado de volverlos
prohibitivos en varios pacientes. Se han incorporado con buenos resultados en el tratamiento de personas incluso de 75 años de edad, trasplantes
alógenos condicionantes de menor intensidad (RIC, reduced intensity conditioning), pero aún muestran una frecuencia ≥ 50% de enfermedad crónica
de injerto contra hospedador. Esto aún se considera un tratamiento estándar en la CLL, pero ha caído en desuso con la introducción de los nuevos
fármacos bien tolerados, así como los estudios clínicos con linfocitos T CAR. Los estudios con CART CD19 no han tenido tanto éxito en la CLL como
con otras neoplasias malignas de linfocitos B debido a la inmunosupresión relacionada con la enfermedad. Muchos estudios actuales están enfocados
en optimizar los linfocitos T CAR CD19 con la adición de quimioterapéuticos como los inhibidores de BTK o de PI3K, o con la modificación de la
estructura de CART, y otros estudios están valorando distintos blancos aparte de CD19. Además, estudios recientes mostraron que los linfocitos CAR
citolíticos naturales (NK, natural killer) también pueden inducir una respuesta clínica en pacientes con CLL. Esta área se mantiene como un tema de
intensa investigación en la CLL.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Y ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA EN CLL
Una vez completado el tratamiento o durante el mismo en el caso de fármacos particularizados administrados por un lapso indefinido, por lo común
se valora desde el comienzo la respuesta por medio de la exploración física y estudio de laboratorio (cuadro 107–6). Si con estos métodos no se
detecta enfermedad residual, se recurre a CT para valorar la respuesta. Está indicada la práctica de biopsias de médula ósea con citometría de flujo si
no se detecta la enfermedad, para confirmar la remisión completa.
CUADRO 107–6
Criterios para valorar la respuesta en casos de CLL
RECUENTO GANGLIOS TAMAÑO DEL RECUENTO EN SANGRE

MÉDULA ÓSEAc
LINFOCÍTICO LINFÁTICOSa BAZO/HÍGADOb PERIFÉRICA
CR < 4 000 linfocitos/ Ninguno > 1.5 cm No palpable Normocelular, < 30% de Recuento plaquetario > 100
μL linfocitos; no hay nódulos 000/μL
linfoides B Hemoglobina > 11 g/100 mL
Neutrófilos > 1 500 células/μL
PR Disminución ≥ 50% Disminución ≥ 50% Disminución ≥ 50% Infiltración ≥ 50% de la cifra Uno de los datos siguientes:
de la cifra basal de la cifra basal de la cifra basal basal > 100 000 plaquetas/μL o ≥
50% en relación con la cifra
basal
Hemoglobina > 11 g/100 mL o
≥ 50% respecto a la cifra basal
Neutrófilos > 1 500 células/μL o
≥ 50% en relación con la cifra
basal
Enfermedad No cumple con los No cumple con los No cumple con los No cumple con los criterios de No cumple con los criterios de
estable criterios de criterios de criterios de CR/PR/PD CR/PR/PD
CR/PR/PD CR/PR/PD CR/PR/PD
PD Incremento ≥ 50% Incremento ≥ 50% Incremento ≥ 50% ≤ 50% de plaquetas como cifra
basal, causada por CLL
Disminución de hemoglobina >
2 g/100 mL causada por CLL
a Indica la suma de los productos de múltiples ganglios linfáticos valorados por tomografía computarizada. b Con base en la exploración física. c Solamente se
Una vez completado el tratamiento o durante el mismo en el caso de fármacos particularizados administrados por un lapso indefinido, por lo común
se valora desde el comienzo la respuesta por medio de la exploración física y estudio de laboratorio (cuadro 107–6). Si con estos métodos no se
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detecta enfermedad residual, se recurre a CT para valorar la respuesta. Está indicada la práctica de biopsias de médula ósea con citometría de flujo si
no se detecta la enfermedad, para confirmar la remisión completa.
CUADRO 107–6
Criterios para valorar la respuesta en casos de CLL
RECUENTO GANGLIOS TAMAÑO DEL RECUENTO EN SANGRE

MÉDULA ÓSEAc
LINFOCÍTICO LINFÁTICOSa BAZO/HÍGADOb PERIFÉRICA
CR < 4 000 linfocitos/ Ninguno > 1.5 cm No palpable Normocelular, < 30% de Recuento plaquetario > 100
μL linfocitos; no hay nódulos 000/μL
linfoides B Hemoglobina > 11 g/100 mL
Neutrófilos > 1 500 células/μL
PR Disminución ≥ 50% Disminución ≥ 50% Disminución ≥ 50% Infiltración ≥ 50% de la cifra Uno de los datos siguientes:
de la cifra basal de la cifra basal de la cifra basal basal > 100 000 plaquetas/μL o ≥
50% en relación con la cifra
basal
Hemoglobina > 11 g/100 mL o
≥ 50% respecto a la cifra basal
Neutrófilos > 1 500 células/μL o
≥ 50% en relación con la cifra
basal
Enfermedad No cumple con los No cumple con los No cumple con los No cumple con los criterios de No cumple con los criterios de
estable criterios de criterios de criterios de CR/PR/PD CR/PR/PD
CR/PR/PD CR/PR/PD CR/PR/PD
PD Incremento ≥ 50% Incremento ≥ 50% Incremento ≥ 50% ≤ 50% de plaquetas como cifra
basal, causada por CLL
Disminución de hemoglobina >
2 g/100 mL causada por CLL
a Indica la suma de los productos de múltiples ganglios linfáticos valorados por tomografía computarizada. b Con base en la exploración física. c Solamente se
necesita médula ósea para confirmar CR.
CLL, leucemia linfocítica crónica; CR, respuesta completa; PD, enfermedad progresiva; PR, respuesta parcial.
En diversas neoplasias se ha corroborado que la erradicación completa del tumor se acompaña de prolongación de la supervivencia. En el caso de
CLL, si no se detectan en la médula ósea células cancerosas al nivel de células de 1 CLL en 104 leucocitos (0.01%), se declara que el paciente no tiene
enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual disease). Después de la quimioinmunoterapia por combinación, la erradicación de MRD se
relaciona con la supervivencia a largo plazo y la curación posible en un subgrupo de pacientes que reciben quimioinmunoterapia por medio de FCR.
La MRD indetectable en sangre o en médula ósea también se relaciona con mejora en la PFS con regímenes basados en venetoclax. Sin embargo, no se
ha demostrado que la erradicación de la MRD sea un criterio de valoración significativo con los inhibidores de BTK o de PI3K en monoterapia. Puede
obtenerse una mayor sensibilidad de 1 en 106 leucocitos (0.0001%) usando métodos de secuenciación de siguiente generación, como ClonoSeq. Esta
técnica está disponible en la práctica clínica, aunque por ahora no hay datos que confirmen que el aumento en la sensibilidad tiene relevancia clínica y
hay estudios en curso para respaldar la necesidad de esta mayor sensibilidad con las estrategias combinadas nuevas regímenes con inhibidores de
BTK/BCL2.
CONCLUSIÓN
Downloaded
La CLL se trata2024118
solo si hay9:39 A Your
síntomas. Al IP is 148.226.24.36
momento del tratamiento, la quimioinmunoterapia FCR puede ser curativa en un pequeño subgrupo de
pacientes jóvenes con CLL con un perfil de
©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms riesgo muy favorable.
of Use En la
• Privacy mayor
Policy parte de
• Notice los sujetos restantes con CLL sintomática, el tratamiento
• Accessibility
particularizado orientado por medio de BTK o BCL2 puede inducir remisiones duraderas y proporcionar muchos años de supervivencia sin
enfermedad a los pacientes.
técnica está disponible en la práctica clínica, aunque por ahora no hay datos que confirmen que el aumento en la sensibilidad tiene relevancia clínica y
hay estudios en curso para respaldar la necesidad de esta mayor sensibilidad con las estrategias combinadas nuevas regímenes Universidad Veracruzana
con inhibidores de
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BTK/BCL2.
CONCLUSIÓN
La CLL se trata solo si hay síntomas. Al momento del tratamiento, la quimioinmunoterapia FCR puede ser curativa en un pequeño subgrupo de
pacientes jóvenes con CLL con un perfil de riesgo muy favorable. En la mayor parte de los sujetos restantes con CLL sintomática, el tratamiento
particularizado orientado por medio de BTK o BCL2 puede inducir remisiones duraderas y proporcionar muchos años de supervivencia sin
enfermedad a los pacientes.
LECTURAS ADICIONALES
BURGER JA: Treatment of chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 383:460, 2020. [PubMed: 32726532]
FISCHER K et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380:2225, 2019. [PubMed: 31166681]
HALLEK M et al: iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 131:2745,
2018. [PubMed: 29540348]
OAKES CC et al: DNA methylation dynamics during B cell maturation underlie a continuum of disease phenotypes in chronic lymphocytic leukemia.
Nat Genet 48:253, 2016. [PubMed: 26780610]
PUENTE XS et al: Wholegenome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature 475:101, 2011. [PubMed:
21642962]
SHANAFELT TD et al: Ibrutinibrituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 38:432, 2019.
SHARMAN JP et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatmentnaïve chronic lymphocytic
leukemia (ELEVATE TN): A randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet 395:1278, 2020. [PubMed: 32305093]
THOMPSON PA et al: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves longterm diseasefree survival in IGHVmutated chronic
lymphocytic leukemia. Blood 127:303, 2016. [PubMed: 26492934]
WOYACH JA et al: Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 380:1680, 2018.


CAPÍTULO 107 - Leucemia Linfocítica Crónica

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Universidad Veracruzana

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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e

CAPÍTULO 107: Leucemia linfocítica crónica

Jennifer A. Woyach; John C. Byrd

CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS Y FISIOPATOLÓGICAS

ENVÍO DE SEÑALES DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS B EN CLL

Al inicio era muy

MUTACIONES GÉNICAS Y ALTERACIONES DE MIR

GEN FRECUENCIA DE MUTACIONES (%)

GEN FRECUENCIA DE MUTACIONES (%)

CLL, leucemia linfocítica crónica.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DE CLL

Downloaded 2024­1­18 9:39 A Your IP is 148.226.24.36

CLL + − + + (opaca) + − + (opaca)

Enfermedad CD5 CD10 CD19 CD20 CD23 CICLINA D1 IG DE SUPERFICIE

CLL + − + + (opaca) + − + (opaca)

Linfoma de células de manto + − + + (mod/brillante) − + + (mod/brillante)

Linfoma de zona marginal −/+ − + + (mod/brillante) −/+ − + (mod/brillante)

CLL, leucemia linfocítica crónica.

LINFOCITOSIS DE LINFOCITOS B MONOCLONALES

COMPLICACIONES DE CLL Access Provided by:

ESTUDIO DEL PACIENTE CON CLL Y SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO

Sistema de estadificación Rai

Riesgo bajo (estadio 0) Solamente linfocitosis

Sistema de estadificación Binet

Sistema de estadificación Rai

Riesgo bajo (estadio 0) Solamente linfocitosis

Sistema de estadificación Binet

A < 3 áreas de linfadenopatía

C Hemoglobina ≤ 10 g/100 mL, < 100 000 plaquetas/μL o ambos elementos

CLL, leucemia linfocítica crónica.

VARIABLE FACTOR ADVERSO CALIFICACIÓN DE RIESGO

Estado TP53 Eliminado o mutado 4

Estado mutacional IGHV No mutado 2

Concentración de microglobulina > 3.5 mg/L 2

Etapa clínica Rai I–IV o Binet B–C 1

Edad > 65 años 1

Implicaciones de la calificación de riesgo

0–1 Bajo 93.2%

2–3 Intermedio 79.3%

4–6 Alto 63.3%

7–10 Muy alto 23.3%

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CRITERIOS PARA INICIAR EL TRATAMIENTO

CLL, leucemia linfocítica crónica.

VARIABLE FACTOR ADVERSO CALIFICACIÓN DE RIESGO

Estado TP53 Eliminado o mutado 4

Estado mutacional IGHV No mutado 2

Concentración de microglobulina > 3.5 mg/L 2

Etapa clínica Rai I–IV o Binet B–C 1

Edad > 65 años 1

Implicaciones de la calificación de riesgo

0–1 Bajo 93.2%

2–3 Intermedio 79.3%

4–6 Alto 63.3%

7–10 Muy alto 23.3%

Abreviatura: CLL, leucemia linfocítica crónica.

CRITERIOS PARA INICIAR EL TRATAMIENTO

Los síntomas indican la necesidad de terapéutica en CLL

Esplenomegalia masiva (≥ 6 cm debajo del borde costal) progresiva o sintomática

Los síntomas indican la necesidad de terapéutica en CLL

Esplenomegalia masiva (≥ 6 cm debajo del borde costal) progresiva o sintomática

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